WO2015096187A1 - 一种稳定的晶i型阿戈美拉汀片剂及其制备方法 - Google Patents

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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, and relates to a stable crystalline type I agomelatine tablet and a preparation method thereof.
  • Agomelatine is a melatonin-type psychotropic drug.
  • Melatonin analogue agomelatine is a melatonin-type psychotropic drug.
  • the first melatonin receptor agonist is a melatonin analogue, which is also a serotonin 2C (5-HT2C) receptor antagonist.
  • the affinity of melatonin to its receptors MT1 and MT2 is 8.85x10 and 2.63x10-", similar to agomelatine, and has a high affinity for cloned human melatonin receptors and MT2 (Ki respectively 6. 15x10- 11 and 2. 68 ⁇ 1 ( ⁇ ). clinical studies have shown that agomelatine has a good effect on patients with depression, and very few adverse reactions.
  • agomelatine may be related to the increase of neuronal plasticity and neuronal proliferation in hippocampus.
  • the proliferation, regeneration and death of adult rat brain neurons were determined by immunostaining. It was found that long-term (3 weeks) administration of agomelatine increased ventral dentate cell proliferation and neuronal regeneration in hippocampus. This part is related to emotional reflection. However, no similar conditions were observed during acute or subacute administration (4 hours or 9 weeks). After prolonged administration, cell proliferation and neuronal regeneration occurred in the entire dentate gyrus, indicating that agomelatine can increase the regeneration of hippocampus in different degrees, resulting in new granulosa cells.
  • agomelatine I ii, m, ⁇ , v, and strontium
  • Agomelatine tablets are commonly used in clinical practice, but the following difficulties exist in the preparation of crystalline form I agomelatine tablets:
  • the crystallized agmelatin drug substance is sensitive to pulverization, grinding, pressure, heat, etc., and is converted into type II crystal to varying degrees.
  • the following is a crystallization, grinding, and tableting of a crystalline Form I material (10 kg pressure) as measured by DSC (see Figure 4).
  • the object of the present invention is to overcome the shortcomings and deficiencies of the prior art and to provide a novel crystalline type I agomelatine tablet and a process for the preparation thereof.
  • the present invention provides the following technical solution: a crystalline type I agomelatine tablet, which is characterized in that it is composed of a crystalline type I agomelatine raw material, a protective agent, and a medicinal auxiliary material.
  • a crystalline type I agomelatine raw material protective agent: the weight ratio of the pharmaceutical excipient is 1: 0. 1-1: 0. 1-10; the protective agent is polyvinylpyrrolidone, a mixture of one or more of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
  • the crystalline type I agomelatine tablet according to the present invention wherein the crystalline type I agomelatine raw material means that the crystalline form I of the agomelatine raw material is at least 85% or more, preferably 95%. the above.
  • a preferred crystalline form of agomelatine tablet of the invention consists of the following parts by weight of starting materials:
  • the protective agent is a mixture of one or more of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose; the pharmaceutical auxiliary is lactose, croscarmellose sodium, and Bipolyvinylpyrrolidone, stearic acid, magnesium stearate or silica.
  • the invention further discloses a method for preparing a crystalline type I agomelatine tablet, which is carried out as follows:
  • the raw material means that the crystalline form I of the agomelatine raw material is 85% or more, preferably 95% or more.
  • the protective agent of the present invention is a mixture of one or more of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone k30 or polyvinylpyrrolidone k90.
  • concentration of the protective agent is generally 5 to 40%, preferably 10 to 30% (w/w). For example, 5- 20% hydroxypropylmethylcellulose, 5-20% light propyl cellulose, 5- 20% polyvinylpyrrolidone k30 or 5- 20% polyvinylpyrrolidone k90.
  • the pharmaceutical excipients of the present invention are lactose, croscarmellose sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, stearic acid, magnesium stearate or silica.
  • the present invention mainly selects pure water as a solvent and adds one or more protective agents such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
  • a protective agent such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
  • protective agents such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy
  • a preferred specific example of the present invention is: sifting the crystalline type I agomelatine (content of 85% or more) for use; and taking hydroxypropylmethylcellulose or polyvinylpyrrolidone k90 after stirring and dissolving in water (about 40 ⁇ ) Cool to room temperature, add crystal form I agomelat and mix well to obtain a protective agent containing agomelatine; then add lactose, part of U/2) croscarmellose sodium to wet method Mixing in a mixing granulator, adding a protective agent containing agomelatine, granulating, granulating by a rocking granulation mechanism; fluidized bed drying, whole grain, calculating yield; adding the remaining pharmaceutical excipients in proportion Mixed hook, tableting.
  • Another preferred specific example of the present invention is to select pure water as a solvent and sieve the crystalline type I agomelatine (content 99%) for use; after taking hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone k30 in water and stirring and dissolving ( About 40 ° C), let cool to room temperature, add crystal form I agomelat and stir to obtain a protective agent containing agomelatine; then lactose, part (1/2) cross-linked polyvinylpyrrole The anthrone is mixed into a wet mixing granulator, and then added with a protective agent containing crystalline type I agomelatine to prepare a soft material, which is subjected to a rocking granulation mechanism; a fluidized bed is dried, and the whole is added in proportion. The other accessories are mixed and pressed.
  • Still another preferred specific example of the present invention is: selecting pure water as a solvent, and sieving the crystalline type I agomelatine (content: 95% or more) for use; taking hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyethylene After the pyrrolidone k30 is stirred and dissolved in water (about 40 ⁇ ), it is allowed to cool to room temperature, and added to the crystal type I agomelatine, and the mixture is obtained.
  • Gomeratin's protective agent is used; then lactose, part (1/2) of cross-linked polyvinylpyrrolidone is added to the wet mixing granulator for mixing, and then added with the protection of crystalline type I agomelatine Agent, soft material, swaying granulation mechanism granules; fluidized bed drying, whole granules, proportionately added to other auxiliary materials, and compressed.
  • the present invention focuses on the following key issues -
  • Solvent selection - Crystal Form I type agomelatine is almost insoluble in water and easily soluble in methanol, ethanol, acetonitrile, DMS0, etc., further bringing about changes in crystal form. Therefore, the optimum ratio of preparation is preferably 0.5 to 4 times of the raw material;
  • Crystalline type I agomelatine is sensitive to heat and pressure and unstable under high temperature and high pressure conditions.
  • the present inventors examined lactose, mannitol, calcium hydrogen phosphate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polyethylene glycol 4000, polyvinylpyrrolidone k30, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose.
  • Polyvinylpyrrolidone k30, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, hydroxypropylcellulose were selected.
  • Test method According to the prescription in the following table, take the appropriate amount of protective agent to make 5% solution; as a protective agent for granulation; mix with crystal type I agomelatine and lactose, add protective agent to soft material, pass 20 Mesh granulation, fluidized bed (inlet air temperature 45 ° C, boiling bed temperature 30 ° C) dry, calculate the yield; add cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, stearic acid, dioxide according to the prescription amount Silicon; ⁇ 7. 5mm stamping sheet. The tablets were scanned by DSC and the purity of Form I was calculated by normalization.
  • Method 1 The protective agent is mixed with agomelatine and then added with lactose.
  • Method 2 Agomelatine is mixed with lactose and then added with a protective agent.
  • Tablets were prepared according to methods 1 and 2; the results of determining the crystal form I purity of the tablets were as follows:
  • Test 1 Select polyvinylpyrrolidone k30 as a protective agent to investigate the protective effects of different concentrations. According to the above prescription, the amount of polyvinylpyrrolidone k30 was taken to be 10%, 15%, 20°/. A solution was prepared as described above. The results of determining the crystal form I purity of the tablet are as follows -
  • Test 2 Hydroxypropyl cellulose was selected as a protective agent to examine the protective effects at different concentrations. According to the above prescription, A suitable amount of hydroxypropylcellulose was prepared and placed in a 5%, 10%, 15%, 20% solution, and tablets were prepared as described above. The results of determining the crystal form I purity of the tablets are as follows:
  • Test 3 Hydroxypropylmethylcellulose was selected as a protective agent to examine the protective effects at different concentrations. According to the above prescription, an appropriate amount of hydroxypropylmethylcellulose was prepared and placed in a 5%, 10%, 15%, 20% solution, and tablets were prepared as described above. The results of determining the crystal form I purity of the tablet are as follows -
  • Test 4 Polyvinylpyrrolidone k30 and hydroxypropylcellulose were selected as protective agents to investigate the protective effects of different concentrations. According to the above prescription, take the appropriate amount of polyvinylpyrrolidone k30 and hydroxypropylcellulose (in a ratio of 1:1), and configure it to 5%, 10%, and 15°/. , 20% solution, tablets were prepared as described above. The results of determining the purity of the tablet crystal type I are as follows:
  • Test 5 Hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose were selected as protective agents to examine the protective effects at different concentrations. According to the above prescription, take hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose in an appropriate amount (in a ratio of 1:1), and configure it to 5%.
  • mixed protective agents is the best, of which hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone k30 are the best choice.
  • the use of 15% concentration, 20% concentration (too much viscosity) soft material preparation is relatively easy, more conducive to industrial production.
  • the two dissolution curves are considered to be similar, so the foreign sample and the self-made sample are in water, 0.1 mol/L hydrochloric acid solution, pH 4.5 buffer solution, pH 6.8 phosphoric acid.
  • the dissolution profiles in the salt buffer are similar.
  • tablets were prepared according to a prescription process using hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone k30 as a protective agent at a concentration of 15%.
  • the protective agent selected for use in the present invention is selected from the auxiliary materials commonly used in general preparations: hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • the method for adding the protective agent selected in the present invention is: firstly, the crystalline type I agomelatine is sufficiently stirred with a certain concentration of the protective agent aqueous solution to obtain a protective agent containing the crystalline type agomelatine.
  • the crystalline type I agomelatine tablet prepared by the present invention can sufficiently ensure that the crystal form I does not change during the preparation of the tablet.
  • the tablet form and the related substance have good stability in the tablet preparation process disclosed in the present invention.
  • FIG. 1 A crystal type I raw material DSC chart
  • Fig. 5 DSC diagram of the AG crystal after the protection of the type I protective material
  • FIG. 6 crystal type I raw material (including heterocrystal) DSC chart
  • agomelatine crystal type I content of 85% or more
  • Chinese patent CN101704763A other excipients used are commercially available.
  • Crystallized type I agomelatine is sieved according to the above weight; hydroxypropyl cellulose and polyvinylpyrrolidone k30 are stirred and dissolved in water (about 40 ⁇ ), allowed to cool to room temperature, and added to crystal form I.
  • Agomelatine is stirred to obtain a protective agent containing crystalline type I agomelatine; then lactose, part (1/2) of croscarmellose sodium is added to the wet mixing granulator Evenly, add the protective agent containing crystal type I agomelatine, granulate 2niin, pass the granulation mechanism granules (833um pore size sieve); fluidized bed drying (inlet air temperature boiling bed temperature 30 ⁇ ), whole grain, 5 ⁇ The yield was calculated;
  • Crystallized type I agomelatine is sieved according to the above weight; after taking hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone k30 and stirring and dissolving in water (about 40 ⁇ ), let cool to room temperature, add crystal type I Gomeratin is stirred; a protective agent containing crystalline type I agomelatine is obtained; then lactose, part (1/2) of cross-linked polyvinylpyrrolidone is added to a wet mixing granulator, and then added.
  • Crystallized type I agomelatine is sieved according to the above weight; after taking hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose to stir and dissolve in water (about 40 ° C), let cool to room temperature, add crystal Type I agomelatine is stirred; a protective agent containing crystalline type I agomelatine is obtained; then lactose, part (1/2) of croscarmellose sodium is added to the wet mixing granulator Mix well, add the protective agent containing crystal type I agomelatine, granulate for 2min, pass the swing granulation mechanism (833um pore size sieve); fluidized bed drying (inlet air temperature 45 ⁇ , boiling bed temperature 30°) 5 ⁇ C), the whole grain, the calculated yield;
  • Crystallized type I agomelatine is sieved for use according to the above weight; after hydroxypropylmethylcellulose is stirred and dissolved in water (about 4 (TC), let cool to room temperature, add crystal type I agomela Stir well; obtain crystal-containing type I Description
  • Gomeratin's protective agent is used; then lactose, part (1/2) of cross-linked polyvinylpyrrolidone is added to the wet mixing granulator, and then added with the protection of crystalline type I agomelatine.
  • Agent granulation for 2min, swaying granulation mechanism (833um pore size sieve); fluidized bed drying (inlet air temperature 45 °C, boiling bed temperature 30 °C), whole grain, calculation of yield; 5 ⁇ Using a diameter of 7. 5mm punch tablet.
  • the crystal type I agomelatine is sieved according to the above weight; after the polyvinylpyrrolidone k90 is stirred and dissolved in water (about 40 ° C), it is allowed to cool to room temperature, and the crystal type I Agome is added.
  • Crystallized type I agomelatine is sieved for use according to the above weight; after hydroxypropyl cellulose is stirred and dissolved in water (about 4 CTC), it is allowed to cool to room temperature, and crystallized type I agomelatine is added.
  • Crystallized type I agomelatine is sieved according to the above weight; hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone K30 is stirred and dissolved in water (about 40 ⁇ ), let cool To room temperature, add crystal form I agomelatine and mix well; to obtain a protective agent containing crystalline type I agomelatine; then add lactose, part (1/2) of croscarmellose sodium to wet Mixing in a mixed granulator, adding a protective agent containing crystalline type I agomelatine, granulating for 2 min, swaying granulation mechanism (833 um pore size); fluidized bed drying (inlet air temperature 45°) 5 ⁇ C, the temperature of the bed is 30 ° C), the whole grain, the calculated yield;

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Abstract

一种稳定的晶I型阿戈美拉汀片剂及其制备方法。其制备方法包括将一种或多种保护剂加入纯水中，搅拌，加热到35-40°C溶解至清，放冷至室温，加入晶I型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶I型阿戈美拉汀的保护剂；然后将部分药用辅料混合均匀，再加入含有晶I型阿戈美拉汀的保护剂，经湿法混合制粒和干燥后，得到含晶I型阿戈美拉汀的颗粒；最后按比例加入其余药用辅料混匀，压片。

Description

一种稳定的晶 I型阿戈美拉汀片剂及其制备方法 技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种稳定的晶 I型阿戈美拉汀片剂及其制备方 法。
技术背景
阿戈美拉汀一褪黑激素类精神疾病类药物。 褪黑素类似物阿戈美拉汀
(agomelatine )，既是首个褪黑素受体激动剂，也是 5-羟色胺 2C (5- HT2C)受体拮抗剂。 动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、 抗焦虑、 调整睡眠节律及调节生物钟作用，同 时其不良反应少， 对性功能无不良影响， 也未见撤药反应。
首个褪黑素受体激动剂 agomelatine (Valdoxan)为褪黑素类似物，它同时也是 5一 羟色胺 2C (5- HT2C)受体拮抗剂。 褪黑素与其受体 MT1和 MT2的亲和力 Ki分别为 8. 85x10 及 2. 63x10—"， 阿戈美拉汀与其相似，对克隆的人褪黑素受体 ΜΠ和 MT2也有 高度的亲和力（Ki分别为 6. 15x10— 11及 2. 68Χ1(Τ)。 临床研究表明， 阿戈美拉汀对抑郁 症患者有较好的疗效， 且不良反应非常少。
阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确。 单纯的 5- HT2C受体阻断剂并无抗抑 郁作用。 阿戈美拉汀能阻断 5- HT2C受体， 然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁 作用，并有研究发现应激与褪黑素分泌有关，但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作 用。
另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神 经元增生有关。 以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、 再生及死亡，结 果发现， 阿戈美拉汀长期 (3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而 这一部位与情绪反映有关。 但在急性或亚急性给药时 (4小时或 9周）未见类似情况。继 续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同 程度地增加海马的祌经再生， 从而产生新的颗粒细胞。
阿戈美拉汀由 Servier公司开发研制， 目前已上市销售。 化学结构： CH
Figure imgf000003_0001
目前已发现了阿戈美拉汀 I、 ii、 m、 ιν、 v、 χ等多种晶型。 阿戈美拉汀片剂为 临床上常用的剂型， 但在晶 I型的阿戈美拉汀片剂制备过程中存在如下的难点：
( 1 )晶工型阿戈美拉汀原料药， 对粉碎、 研磨、 压力、 热等敏感， 均有不同程度的 转变为 II型结晶。 以下是晶 I型原料粉碎、 研磨、 压片 （10kg压力）通过 DSC测定其 变化（见附图广 4) 。
Figure imgf000003_0002
结果表明： 晶 I型阿戈美拉汀原料在粉碎、研磨、压片的过程中晶型有明显的变化， 转化为 II型结晶。
(2)辅料选择面窄： 像常用辅料微晶纤维素、预胶化淀粉等均不可用， 主要原因在 于， 上述辅料能加速阿戈美拉汀晶型的转变； 转化为 Π型。 因此， 采用常规制粒压片 工艺均不能保证晶 I型稳定。原料和辅料直接压片或干法制粒压片， 晶型立即会发生转 变； 用普通湿法制粒工艺， 转变更为明显。
另外， 法国瑟维尔实验室的专利申请 CN200510071611. 6 ， 其中关于晶 II型的合成 工艺及药物组合 在 2007年获得中国专利授权，其晶 II型阿戈美拉汀得到保护。中国 专利 CN101704763A介绍了晶 I型制备方法。通过此方法制备得到的晶 I型阿戈美拉汀， 在实际的片剂制备过程中晶 I型极易转化成 II型， 进一步稳定性试验也存在进一步转 化为 II型的可能 （我们制备的样品片剂在加速 2个月后经粉末衍射检查： 原料药几乎 全部转化为 II型） 。 晶型的变化， 一方面可能造成侵权， 另一方面可能进一步带来药 物在生物利用度上的不一致。因此，解决晶型在片剂制备过程及保存中的稳定性是非常 说 明 书
重要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足， 提供了一种新型的晶 I型阿戈美 拉汀片剂及其该片剂的制备方法。 为实现此目的， 本发明提供了如下的技术方案： 一种晶 I型阿戈美拉汀片剂， 其特征在于它是由晶 I型阿戈美拉汀原料、 保护剂、 药用辅料组成;其中晶 I型阿戈美拉汀原料:保护剂：药用辅料的重量份数比为 1 : 0. 1-1： 0. 1-10； 所述的保护剂为聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多 种的混合物。
本发明所述的晶 I型阿戈美拉汀片剂，其中的晶 I型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美 拉汀原料中晶 I型至少为 85%以上， 优选在 95%以上。
本发明优选的晶 I型阿戈美拉汀片剂， 它是由下述重量份数的原料组成：
晶 I型阿戈美拉汀 1份
纯水 0. 5-10份
保护剂 0. 1-1份
药用辅料 0. 1- 10份;
所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素一种或多种 的混合物； 所述的药用辅料为乳糖、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 硬 脂酸、 硬脂酸镁或二氧化硅。
本发明进一步公开晶 I型阿戈美拉汀片剂的制备方法， 按如下的步骤进行：
(a) 选择一种或多种保护剂加入纯水中， 搅拌， 加热到 35-4CTC溶解至清， 放冷 至室温，加入晶 I型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 其中晶 I型阿戈美拉汀原料与保护剂的重量份数比为 1 : 0. 1-1； 水的加入量为晶 I型 阿戈美拉汀重量的 0. 5- 4倍；
(b)将部分药用辅料混勾， 然后加入含有晶 I型阿戈美拉汀的粘合剂， 混合制粒， 得到含晶 I型阿戈美拉汀的颗粒；所述的部分药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠或 交联聚乙烯吡咯烷酮；
( c )按比例加入其余药用辅料混勾， 压片； 其中所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素一种或多种的混合物。其中所述的晶 I型阿戈美拉汀 说 明 书
原料指的是阿戈美拉汀原料中晶 I型为 85%以上， 优选 95%以上。
本发明所述的保护剂为羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮 k30或 聚乙烯吡咯垸酮 k90的一种或多种的混合物。保护剂的浓度一般为 5-40%，优选 10-30% (w/w) 。 例如 5- 20%的羟丙甲基纤维素、 5— 20%轻丙基纤维素、 5- 20%聚乙烯吡咯垸酮 k30或 5- 20%聚乙烯吡咯垸酮 k90。
本发明所述的药用辅料为乳糖、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯垸酮、 硬 脂酸、 硬脂酸镁或二氧化硅。
本发明主要选择纯水为溶剂， 加入一种或多种保护剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙 基甲基纤维素、 羟丙基纤维素。 搅拌， 加热到 35- 40Ό溶解至清， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀， 搅拌均匀， 得到含有晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将部分药 用辅料混匀， 例如乳糖、 交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯垸酮， 再加入含有晶 I 型阿戈美拉汀的保护剂， 湿法混合制粒， 干燥， 得到含晶 I型阿戈美拉汀的颗粒； 最后 按比例加入其余药用辅料混匀， 压片。
本发明一个优选的特例是： 将晶 I型阿戈美拉汀 （含量 85%以上） 过筛备用；取 羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯垸酮 k90在水中搅拌溶解后（约 40Ό )，放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀， 得到含有阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分 U/2 )交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀， 再加入含有阿戈美 拉汀的保护剂， 制粒， 经摇摆制粒机制粒； 流化床千燥， 整粒， 计算收率； 按比例 加入其余药用辅料混勾， 压片。
本发明另一个优选的特例是选择纯水为溶剂， 将晶 I型阿戈美拉汀 （含量 99%) 过筛备用；取羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮 k30在水中搅拌溶解后（约 40°C )， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀， 得到含有阿戈美拉汀的保护剂备用；然 后将乳糖、 部分（1/2 ) 交联聚乙烯吡咯垸酮加入湿法混合制粒机中混匀， 再加入 含有晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制软材， 经摇摆制粒机制粒； 流化床干燥，整粒， 按比例加入其余辅料混勾， 压片。
本发明再一个优选的特例是： 选择纯水为溶剂， 将晶 I型阿戈美拉汀 （含量 95% 以上） 过筛备用； 取羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚乙烯吡咯垸酮 k30在水 中搅拌溶解后 （约 40Ό ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀， 得到含有阿 说 明 书
戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分（1/2 )交联聚乙烯吡咯垸酮加入湿法 混合制粒机中混匀， 再加入含有晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制软材， 经摇摆制 粒机制粒； 流化床干燥， 整粒， 按比例加入其余辅料混匀， 压片。
本发明重点考察了如下的关键问题-
( 1 ) 溶剂选择- 晶 I型阿戈美拉汀几乎不溶于水， 在甲醇、 乙醇、 乙腈、 DMS0等中易溶， 进一步 带来晶型的变化。 因此， 选择在水中制备最佳， 最佳比例加入量约为原料的 0. 5- 4倍；
(2 ) 药用辅料的选择：
晶 I型阿戈美拉汀对热与压力较为敏感， 在高温和高压条件下不稳定。
为此， 本发明人考察了乳糖、 甘露醇、 磷酸氢钙、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 聚乙 二醇 4000、 聚乙烯吡咯烷酮 k30、 羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、交 联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯垸酮、硬脂酸镁、硬脂酸、 二氧化硅、滑石粉等辅 料与晶 I型阿: ^拉汀混合 (1 : 1 );晶 I型阿 ¾ ^拉汀原料同时在高温 60°C、高湿 RH92. 5%、 光照 4500±500Lx照度下放置 15天后，采用 DSC测定其晶型变化。
结果： 预胶化淀粉对测定干扰， 其中微晶纤维素有明显的晶型转变促进作用。 结合 上市品使用的辅料，我们选用乳糖、聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、硬脂酸、硬脂酸镁、 二氧化硅等作为试验 用的辅料。
( 3)保护剂的选择：
选择聚乙烯吡咯垸酮 k30、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇、 羟丙基纤维素。
试验方法： 按照以下表中处方， 取保护剂适量， 制成 5%的溶液； 作为制粒用的保 护剂； 晶 I型阿戈美拉汀和乳糖混合， 加入保护剂制软材， 经 20目筛制粒， 流化床 (进 风温度 45°C , 沸床温度 30°C)干燥， 计算收率； 按照处方量加入交联聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 二氧化硅； Φ 7. 5mm冲压片。 片剂经 DSC扫描， 归一法计算晶 I型 的纯度。
处 方表
Figure imgf000006_0001
乳糖 92
保护剂 纯水或 5°/。保护剂， 20ml
交联聚乙烯吡咯垸酮 9
硬脂酸镁 1. 3
硬脂酸 2. 6
二氧化硅 0. 3
结果如下表:
Figure imgf000007_0001
结果表明： 聚乙烯吡咯烷酮 k30、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素均有保护作用; 聚乙二醇 4000有促进晶型转化作用。
1 )保护剂加入方法试验：
方法 1 : 保护剂与阿戈美拉汀混合均匀后再加入乳糖。
方法 2: 阿戈美拉汀与乳糖混合后再加入保护剂。
照方法 1、 2制备得到片剂； 测定片剂的晶 I型纯度结果如下：
Figure imgf000007_0002
结果表明： 方法 1的效果更好， 因此选择方法 1。
2)保护剂用量用法试验- 试验 1: 选取聚乙烯吡咯垸酮 k30作为保护剂， 考察不同浓度的保护作用。 按照上 述处方， 取聚乙烯吡咯垸酮 k30适量， 配置成 10%、 15%、 20°/。溶液， 照上述方法制备片 剂。 测定片剂的晶 I型纯度结果如下-
Figure imgf000007_0003
结果表明： 随着聚乙烯吡咯垸酮 k30的浓度提高， 晶型的变化减少。
试验 2:选取羟丙基纤维素作为保护剂，考察不同浓度的保护作用。按照上述处方， 取羟丙基纤维素适量， 配置成 5%、 10%. 15%、 20%溶液， 照上述方法制备片剂。 测定片 剂的晶 I型纯度结果如下：
Figure imgf000008_0001
结果表明： 随着羟丙基纤维素的浓度提高， 晶型的变化减少。
试验 3: 选取羟丙甲基纤维素作为保护剂， 考察不同浓度的保护作用。 按照上述处方， 取羟丙甲基纤维素适量， 配置成 5%、 10%、 15%、 20%溶液， 照上述方法制备片剂。 测定 片剂的晶 I型纯度结果如下-
Figure imgf000008_0002
结果表明： 羟丙基基纤维素保护作用最强， 5%的浓度就能达到 90%以上随着羟丙甲 基纤维素的浓度提高， 晶型的变化减少。
试验 4: 选取聚乙烯吡咯烷酮 k30、 羟丙基纤维素作为保护剂， 考察不同浓度的保 护作用。 按照上述处方， 取聚乙烯吡咯垸酮 k30、 羟丙基纤维素适量 （比例为 1 : 1 ) ， 配置成 5%、 10%、 15°/。、 20%溶液， 照上述方法制备片剂。测定片剂晶 I型纯度结果如下：
Figure imgf000008_0003
结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮 k30和羟丙基纤维素的浓度提高，晶型的变化减少。 试验 5: 选取羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素作为保护剂， 考察不同浓度的保护作 用。按照上述处方， 取羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素适量（比例为 1 : 1 )， 配置成 5%、
10%、 15%、 20%溶液， 照上述方法制备片剂。 测定片剂的晶 I型纯度结果如下:
Figure imgf000008_0004
结果表明： 随着羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的浓度提高， 晶型的变化减少。 试验 6: 选取羟丙甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮 k30作为保护剂， 考察不同浓度的保护 作用。 按照上述处方， 取羟丙甲基纤维素、 聚乙烯吡咯院酮 k30适量 （比例为 1 : 1 ) ， 配置成 5%、 10%、 15%、 20%溶液， 照上述方法制备片剂。测定片剂晶 I型纯度结果如下:
Figure imgf000009_0001
结果表明：随着聚乙烯吡咯烷酮 k30和羟丙甲基纤维素的浓度提高，
少， 当浓度达到 15%时， 晶 I型阿戈美拉汀几乎没有改变。
综上所述，采用混合保护剂效果最好，其中最优选择羟丙甲基纤维素与聚乙烯吡咯 烷酮 k30。 其中， 采用 15%的浓度， 较 20%浓度 （粘度太大） 软材制备相对容易， 更利 于工业化大生产。
(4)体外溶出度比较
照中国药典 2010版附录 XC第二法 （桨法） ， 我们分别采用分别以水、 0. lmol/L 盐酸、 PH4. 5醋酸盐缓冲液、 pH6. 8磷酸盐缓冲液、 0. 5%SDS溶液 900ml为溶出介质， 转速为 50转 /分，测定阿戈美拉汀溶出曲线，与国外上市品进行溶出比较，其结果如下： 阿戈美拉汀片在水中的溶出度 (%)
Figure imgf000009_0002
阿戈美拉汀片在 0. lmol/L盐酸中的溶出度(％) 时间 (min) 1 2 3 4 5 6 均值
5 32.0 35.1 33.2 34.9 34.1 32.8 33.7
10 62.5 67.5 63.5 64.8 63.7 65.7 64.6
15 82.3 85.7 82.3 83.3 83.6 80.7 83.0
20 90.7 94.2 92.2 92.9 91.4 93.1 92.4
30 96.0 98.3 98.1 97.4 98.5 97.7 97.7
45 97.5 98.8 98.9 99.1 99.1 98.6 98.7 阿戈美拉汀片在 PH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度 (％)
Figure imgf000010_0001
阿戈美拉汀片在 PH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度(％)
Figure imgf000010_0002
阿戈美拉汀片在 0.5%SDS溶液中的溶出度 (％) 时间 (min) 1 2 3 4 5 6 均值
5 78.5 76.6 78.0 77.2 76.6 74.2 76.8
10 98.1 99.9 97.6 96.7 97.3 97.7 97.9
15 100.6 101.6 99.7 99.3 100.0 99.8 100.2
20 102.5 100.6 99.5 100.9 100.6 100.2 100.7
30 102.0 100.4 101.2 101.5 100.4 101.2 101.1
45 102.3 101.0 100.2 101.5 101.0 101.7 101.3 上市品在水中的溶出度（％)
Figure imgf000011_0001
市品在 0. lmol/L盐酸中的溶出度（％)
Figure imgf000011_0002
在 PH4.5缓冲液中的溶出度（％)
Figure imgf000011_0003
说 明 书
Figure imgf000012_0001
结果： 在水、 0. Imol/L盐酸溶液、 pH4. 5醋酸盐缓冲液 、 pH6.磷酸盐缓冲液、 0. 5%SDS 五种溶出介质中比较自制品与国外样品， 其相似因子结果：
国外样品与自制品溶出曲线比较结果
Figure imgf000012_0002
当 f2值在 50〜100范围内则认为两条溶出曲线是相似的， 因此国外样品与自制样品 在水、 0. Imol/L盐酸溶液、 pH4. 5醋酸盐缓冲液 、 pH6. 8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线 相似。
(5 )稳定性考察：
参照上述试验 6: 采用羟丙甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮 k30作为保护剂， 浓度为 15%， 按照处方工艺制备片剂。 说 明 书
1 )工艺过程中稳定性： 以晶型和有关物质为评价指标， 采用 DSC法测定片剂的 型纯度； 有关物质的测定： 采用进口药品标准， HPLC法； 其结果如下：
本发明制备的 I型结晶阿戈美拉汀片结果 (%)
Figure imgf000013_0001
结果表明： 制剂过程中晶型和有关物质几乎没有变化， 工艺过程良好。
2) 影响因素试验： 我们结合本发明的制剂考察： 在高温 60°C、 高湿 RH92%、 高温 髙湿 （40°C、 RH75%) 敞口放置 30天， 其结果如下：
影响因素试验结果 （％)
Figure imgf000013_0002
结果表明： 有关物质没有增加； 晶 I型制剂与单纯原料相比， 晶型的稳定性明显提高。
(3)加速试验：包装使用聚乙烯瓶，内加干燥剂。放置在 RH75%， 40°C条件和 RH60%, 30°C条件。 以晶型为评价指标。 结果如下：
Figure imgf000013_0003
结果表明： 在 RH75%， 40°C条件下， 晶型发生改变； RH60%， 30°C条件下， 晶型稳 定， 提示片剂应在阴凉处放置。
本发明所公开的晶 I型阿戈美拉汀片剂与现有技术相比所具有的特点在于：
( 1 )本发明所选用的保护剂选自于一般的制剂中常用的辅料：羟丙基纤维素、羟丙 甲基纤维素、 聚乙烯比咯烷酮。
(2)本发明所选用保护剂的加入方法是：先将晶 I型阿戈美拉汀与一定浓度的保护 剂水溶液充分搅拌均匀， 得到含有晶 ί型阿戈美拉汀的保护剂。 说 明 书
(3)本发明所制备的晶 I型阿戈美拉汀片剂能充分保证晶 I型在片剂制备过程中不 发生变化。
(4)本发明所公开的片剂制备工艺完全能够适应大规模工业化生产的需要。
( 5)本发明所公开的片剂制备工艺中片剂的晶型和有关物质的稳定性良好。
附图说明：
图 1 AG晶 I型原料 DSC图；
图 2 AG晶 I型原料粉碎后 DSC图；
图 3 AG晶 I型原料研磨后 DSC图；
图 4 AG晶 I型原料压片后 DSC图；
图 5 AG晶 I型保护后原料压片后 DSC图；
图 6 AG晶 I型原料 （含杂晶） DSC图；
图 7 AG晶 I型 （含杂晶）保护后原料压片后 DSC图；
图 8.在水中溶出曲线对比；
图 9.在盐酸中溶出曲线对比；
图 10.在 pH4. 5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比；
图 11.在 pH6. 8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比；
图 12.在 0. 5%十二烷基硫酸钠中溶出曲线对比。
具体实施方式：
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述， 以免那些不必要的细 节影响对本技术方案的描述。 以下结合实例对本发明做进一步的说明。 其中阿戈美拉 汀 （晶 I型含量为 85%以上） 的制备参考中国专利 CN101704763A; 所用其它辅料均有 市售。
实施例 1
阿戈美拉汀 （晶 I型 99%) 25g
水 20ml
乳糖 102g
羟丙基纤维素 3g
聚乙烯吡咯垸酮 k30 3g 说 明 书
交联羧甲基纤维素钠 13g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取羟丙基纤维素、 聚乙烯吡 咯垸酮 k30在水中搅拌溶解后 （约 40Ό ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅 匀， 得到含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分 （1/2 ) 交联羧甲 基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀， 再加入含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制粒 2niin， 经摇摆制粒机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥 （进风温度 沸 床温度 30Ό ) ， 整粒， 计算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直径为 7. 5mm冲 头压片。
实施例 2
阿戈美拉汀 （晶 I型 90%以上） 25g
水 30ml
乳糖 102g
羟丙甲基纤维素 4. 5g
聚乙烯吡咯烷酮 k30 4. 5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 13g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取羟丙甲基纤维素、 聚乙烯 吡咯烷酮 k30在水中搅拌溶解后 （约 40Ό ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀 搅匀； 得到含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分 （1/2 ) 交联聚 乙烯吡咯烷酮加入湿法混合制粒机中混匀， 再加入含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制粒 2min， 经摇摆制粒机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥 （进风温度 45Ό， 沸 床温度 3(TC ) ， 整粒， 计算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直径为 7. 5mm冲 头压片。 说 明 书 阿戈美拉汀 （晶 I型 85%以上）
水 30ml
乳糖 99g
羟丙甲基纤维素 4. 5g
羟丙基纤维素 4. 5g
交联羧甲基纤维素钠 13g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取羟丙甲基纤维素、 羟丙基 纤维素在水中搅拌溶解后 （约 40°C ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀； 得到含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分 （1/2 ) 交联羧甲基纤 维素钠加入湿法混合制粒机中混匀， 再加入含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制粒 2min , 经摇摆制粒机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥 （进风温度 45Ό， 沸床温 度 30°C ) ， 整粒， 计算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直径为 7. 5mm冲头压 片。
实施例 4
阿戈美拉汀 （晶 I型 85%以上） 25g
水 20ml
乳糖 99g
羟丙甲基纤维素 9g
交联羧聚乙烯吡咯垸酮 13g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取羟丙甲基纤维素在水中搅 拌溶解后 （约 4(TC ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀； 得到含晶 I型阿 说 明 书
戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分（1/2 ) 交联聚乙烯吡咯垸酮加入湿法 混合制粒机中混勾， 再加入含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制粒 2min， 经摇摆制 粒机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥 （进风温度 45°C， 沸床温度 30°C ) ， 整粒， 计算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直径为 7. 5mm冲头压片。
实施例 5
阿戈美拉汀 （晶 I型 95%) 25g
水 20ml
乳糖 99g
聚乙烯吡咯垸酮 k90 9g
交联羧甲基纤维素钠 13g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取聚乙烯吡咯垸酮 k90在水 中搅拌溶解后 （约 40°C ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀， 得到含晶 I 型阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分（1/2 ) 交联羧甲基纤维素钠加入 湿法混合制粒机中混匀， 再加入含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制粒 2min， 经摇 摆制粒机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥 （进风温度 45°C， 沸床温度 3CTC ) ， 整粒， 计算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直径为 7. 5mm冲头压片。
实施例 6
阿戈美拉汀 （晶 I型 95%) 25g
水 20ml
乳糖 99g
羟丙基纤维素 9g
交联羧甲基纤维素钠 13g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g 说 明 书
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取羟丙基纤维素在水中搅拌 溶解后 （约 4CTC ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅勾， 得到含晶 I型阿戈 美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分 （1/2 ) 交联羧甲基纤维素钠加入湿法混 合制粒机中混匀， 再加入含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 制粒 2rain， 经摇摆制粒 机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥 （进风温度 45Ό， 沸床温度 30°C ) ， 整粒，计 算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直径为 7. 5mm冲头压片。
实施例 7
阿戈美拉汀 （晶 I型 85%以上） 25g
水 30ml
乳糖 99g
羟丙甲基纤维素 3g
羟丙基纤维素 3g
聚乙烯吡咯垸酮 K30 3g
交联聚乙烯吡咯垸酮 I 3g
硬脂酸镁 1. 3g
硬脂酸 2. 6g
二氧化硅 0. 3g
工艺： 按上述重量将晶 I型阿戈美拉汀过筛备用； 取羟丙甲基纤维素、 羟丙基 纤维素、 聚乙烯吡咯垸酮 K30在水中搅拌溶解后 （约 40Ό ) ， 放冷至室温， 加入晶 I型阿戈美拉汀搅匀； 得到含晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 然后将乳糖、 部分 ( 1/2 )交联羧甲基纤维素钠加入湿法混合制粒机中混匀， 再加入含晶 I型阿戈美 拉汀的保护剂， 制粒 2min， 经摇摆制粒机制粒 （833um孔径筛） ； 流化床干燥（进 风温度 45°C， 沸床温度 30°C ) ， 整粒， 计算收率； 按比例加入其余辅料混匀； 使用直 径为 7. 5mm冲头压片。

Claims

1、一种稳定的晶 I型阿戈美拉汀片剂，其特征在于它是由晶 I型阿戈美拉汀原料、 保护剂、药用辅料组成； 其中晶 I型阿戈美拉汀原料： 保护剂： 药用辅料的重量份数比 为 1 : 0. 1-1： 0. 1-10·, 所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基 纤维素一种或多种的混合物。
2、 权利要求 1所述的晶 I型阿戈美拉汀片剂， 其中所述的晶 I型阿戈美拉汀原料 指的是阿戈美拉汀原料中晶 I型至少为 85%以上。
3、 权利要求 1所述的晶 I型阿戈美拉汀片剂， 其中所述的晶 I型阿戈美拉汀原料 指的是阿戈美拉汀原料中晶 I型至少为 95%以上。
4、 权利要求 1所述的晶 I型阿戈美拉汀片剂， 它是由下述重量份数的原料组成- 晶 I型阿戈美拉汀 1份
纯水 0. 5-10份
保护剂 0. 1-1份
药用辅料 0. 1-10份；
所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素一种或多种 的混合物； 所述的药用辅料为乳糖、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 硬 脂酸、 硬脂酸镁或二氧化硅。
5、 权利要求 1-4任一项所述晶 I型阿戈美拉汀片剂的制备方法， 其特征在于 按如下的步骤进行：
(a)选择一种或多种保护剂加入纯水中， 搅拌， 加热到 35- 4CTC溶解至清， 放冷 至室温，加入晶 I型阿戈美拉汀，搅拌均匀，得到含有晶 I型阿戈美拉汀的保护剂备用； 其中晶 I型阿戈美拉汀原料与保护剂的重量份数比为 1 : 0. 1-1 ; 水的加入量为晶 I型 阿戈美拉汀重量的 0. 5- 4倍；
(b)将部分药用辅料混匀， 然后加入含有晶 I型阿戈美拉汀的保护剂， 混合制粒， 得到含晶 I型阿戈美拉汀的颗粒；所述的部分药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素钠或 交联聚乙烯吡咯垸酮；
( c )按比例加入其余药用辅料混匀， 压片； 其中所述的保护剂为聚乙烯吡咯垸酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素一种或多种的混合物。 权 利 要 求 书
6、 权利要求 5所述的制备方法， 其中所述的晶 I型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美 拉汀原料中晶 I型为 85%以上。
7、 权利要求 5所述的制备方法， 其中所述的晶 I型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美 拉汀原料中晶 I型为 95%以上。
8、权利要求 5所述的制备方法， 其中的保护剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮 k30或聚乙烯吡咯烷酮 k90的一种或多种的混合物。
9、 权利要求 8所述的制备方法， 其中的保护剂浓度为 5- 40% (w/w) 。
10、权利要求 5所述的制备方法， 其中所述的药用辅料为乳糖、交联羧甲基纤维素 钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸、 硬脂酸镁或二氧化硅。
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