WO2015102265A1 - 입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hpmcas) 입자의 제조방법 및 hpmcas 분말 - Google Patents

입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hpmcas) 입자의 제조방법 및 hpmcas 분말 Download PDF

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박경열
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification

Definitions

  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • the HPMCAS powder produced by the above method has a problem that the fraction of particles having a suitable particle size range is low and the dissolution rate in the solvent is slow.
  • One embodiment of the present invention provides a method for preparing hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) particles comprising the step of adding a solution containing hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) to water.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • Another embodiment of the present invention provides an HPMCAS powder prepared by the method for preparing HPMCAS particles.
  • HPMCAS hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
  • the catalyst may include an alkali metal salt of acetic acid, and the alkali metal salt of acetic acid may include at least one of sodium acetate and potassium acetate.
  • the reaction medium may include at least one compound selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid and butyric acid.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose may include a degree of substitution of methoxyl group of 1.6-2.0 and degree of substitution of hydroxypropoxy group of 0.2-0.3.
  • the amount of the acetic anhydride and the amount of the succinic anhydride used in the esterification step may be 140 to 240 parts by weight and 20 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the hydroxypropyl methylcellulose (HPMC).
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • the esterification step may be performed for 3 to 24 hours at 60 ⁇ 100 °C.
  • the method for preparing hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) particles further includes adjusting the temperature of the reaction solution (temperature control step of the reaction solution) between the esterification step and the granulation step. can do.
  • the temperature of the reaction solution and the temperature of the water used in the granulation step may be 45 ⁇ 60 °C and 20 ⁇ 30 °C, respectively.
  • the total content of the water used in the granulation step may be 12 to 20 times the total content of the reaction medium used in the esterification step.
  • the granulation step may be performed by adding the reactant to the water.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate powder (HPMCAS) powder has an acetyl group substitution degree of 0.3 to 0.75, a methoxyl group substitution degree of 1.6 to 2.0, a hydroxypropoxy group substitution degree of 0.2 to 0.3, and a saturation of 0.1 to 0.45.
  • HPP hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate particles having a degree of cynoyl group substitution.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • Example 1 is an IR spectrum of the reaction product prepared in Example 1, Example 3 and Comparative Example 1.
  • FIG. 2 is XRD spectra of reaction products prepared in Example 1, Example 3, and Comparative Example 1.
  • FIG. 2 is XRD spectra of reaction products prepared in Example 1, Example 3, and Comparative Example 1.
  • the degree of substitution of methoxyl group, the degree of substitution of hydroxypropoxyl group and the degree of substitution of other substituents means the average number of hydroxyl groups substituted with each of the above substituents per glucose unit in the cellulose derivative, as shown in the following formula (1). .
  • N is an integer of 1 or more.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is produced by esterifying hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), acetic anhydride and succinic anhydride in a reaction medium in the presence of a catalyst.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • acetic anhydride acetic anhydride
  • succinic anhydride succinic anhydride
  • the catalyst plays a role of promoting the esterification reaction.
  • the catalyst may include an alkali metal salt of acetic acid, and the alkali metal salt of acetic acid may include at least one of sodium acetate and potassium acetate.
  • the content of the catalyst may be 40 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of the HPMC.
  • the reaction medium serves to disperse the catalyst, the HPMC, the acetic anhydride and the succinic anhydride to increase the contact area therebetween.
  • the reaction medium may include at least one compound selected from the group consisting of acetic acid, propionic acid and butyric acid.
  • the amount of the reaction medium used in the esterification step may be 200 to 2,000 parts by weight based on 100 parts by weight of the HPMC.
  • the HPMC may include a degree of substitution of methoxyl group of 1.6 to 2.0 and degree of substitution of hydroxypropoxy group of 0.2 to 0.3.
  • the amount of acetic anhydride and the amount of the succinic anhydride used in the esterification step may be 140 to 240 parts by weight and 20 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the HPMC.
  • the esterification step may be performed for 3 to 24 hours at 60 ⁇ 100 °C.
  • sufficient esterification reaction may proceed at an appropriate energy cost.
  • the manufacturing method of the HPMCAS particles may further include adjusting the temperature of the reaction solution (temperature control step of the reaction solution) between the esterification step and the granulation step.
  • the reaction solution obtained in the esterification step may be heated or cooled.
  • the water used in the granulation step may be purified water.
  • the temperature of the reaction solution used in the granulation step may be 45 ⁇ 60 °C.
  • the viscosity of the reaction solution is appropriate, so that the time for introducing the reaction solution into the water is short, the process efficiency may be increased, and particles having an appropriate size may be generated.
  • the temperature of the water used in the granulation step may be 20 ⁇ 30 °C.
  • residues such as the reaction medium may be dissolved in the water to be efficiently separated from the HPMCAS particles, and the generated HPMCAS particles may not aggregate with each other. Can be.
  • the total content of the water used in the granulation step may be 12 to 20 times the total content of the reaction medium used in the esterification step.
  • the produced HPMCAS particles may be prevented from agglomerating with each other to form a large lump, and process efficiency may be improved due to the use of an appropriate amount of water.
  • the granulation step may be performed by adding the reactant to the water.
  • Another embodiment of the present invention provides an HPMCAS powder prepared by the method for preparing HPMCAS particles.
  • the HPMCAS powder may be a fraction of the particles having a size of 841 ⁇ 1,190 ⁇ m 25% by weight or more, for example, 60% by weight or more. Accordingly, when the HPMCAS powder is dissolved in a solvent, the dissolving velocity may be improved and the dissolution time may be shortened.
  • the solvent may be an aqueous alcohol solution.
  • the solvent may be an aqueous ethanol solution.
  • the HPMCAS powder has hydroxypropyl methyl having an acetyl group substitution degree of 0.3 to 0.75, a methoxyl group substitution degree of 1.6 to 2.0, a hydroxypropoxy group substitution degree of 0.2 to 0.3, and a succinoyl group substitution degree of 0.1 to 0.45.
  • Cellulose acetate succinate (HPMCAS) particles are used.
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose
  • the temperature controlled reaction solution was added to purified water at a predetermined temperature and granulated. As a result, a slurry containing HPMCAS particles was obtained.
  • the slurry was filtered, washed thoroughly with water and then dried at 85 ° C. for 5 hours to give a solid.
  • hydroxypropyl methylcellulose HPMC (having a degree of substitution of methoxyl group of 1.85 and a degree of substitution of hydroxypropoxyl group of 0.27) per glucose unit, 250 g of acetic acid, 50 g of sodium acetate, and 25 g of succinic anhydride And a solid was prepared in the same manner as in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 except for changing the content of the reaction raw material using 75 g of acetic anhydride.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • Solids were prepared in the same manner as in Example 1 of US Pat. No. 4,226,981. That is, in the granulation step, the same method as in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3, except that the purified water was added to the reaction solution at a time instead of adding the reaction solution to the purified water. A solid was obtained.
  • Example 1 Temperature of reaction solution (°C) Purified water temperature (°C) Amount (purified) of purified water (relative to acetic acid usage)
  • Example 1 50 20 x 15
  • Example 2 60 20 x 15
  • Example 3 60 30 x 15
  • Example 4 60 20 x 12
  • Example 5 60 20 x 15
  • Example 6 60 20 x 15
  • Comparative Example 1 70
  • Comparative Example 2 60 40 x 15 Comparative Example 3
  • Comparative Example 4 60 20 x 15
  • Each solid was mixed at a ratio of KBr and 100: 1 (KBr: solid) by weight to obtain a mixture.
  • the mixture was then compressed to give a transparent disc.
  • the disc was then analyzed with an IR analyzer (JASCO, FT-IR 4100) to obtain an IR spectrum.
  • the IR spectrum is shown in FIG. 1.
  • the degree of substitution of each solid was analyzed by HPLC (Agilent 1100 series, Hewlett-Packard-Strasse 8) to obtain the type and content data of the components of the solid, and then measured using the data.
  • Each of the solids was dried in an oven to obtain 500 g of dried solids (water content: less than 1% by weight). Then, the dried solids are stacked on top of each other and stacked on top of the five Sieves (Retsch, Test Sieve No. 16 to 20) mounted on a Sieve shaker (Retsch, AS 200), and then the Sieves are completely It was sealed. Subsequently, the Sieve shaker was operated for 15 minutes, and then the Sieves were separated from each other, and the fraction of solids filtered through each of the Sieves was measured. The results are shown in Table 3 below. In Table 3 below, Test Sieve No. More than 16 is for Test Sieve No. The fraction of solids filtered out of 16 Sieve, Test Sieve No.
  • 16-20 is the Test Sieve No. Test Sieve No. 16 through Sieve. The fraction of solids filtered out of any one of 17 to 20 Sieves, Test Sieve No. Less than 20 is Test Sieve No. The fraction of solids that passed through 20 Sieve. In Table 3 below, Test Sieve No. If 16-20 is expressed as actual particle size, it is 841-1,190 ⁇ m. That is, Test Sieve No. 16 has a mesh size of 1,190 ⁇ m and Test Sieve No. 16; The mesh size of 20 is 841 ⁇ m.
  • Test Sieve No. The particle size distribution of only the solid that passed 20 was analyzed by a particle size analyzer (HORIBA, LA-950 Laser Particle Size Analyzer), and the results are shown in Table 4 below.
  • D10, D50 (average particle size) and D90 mean particle diameters corresponding to 10%, 50%, and 90% of the total volume when the volume is accumulated from the small particles by measuring the particle diameter of the solid particles, respectively.
  • the 80% span value was calculated by Equation 1 below.
  • the median size means the size of the particle corresponding to a cumulative particle size distribution value of 50% in the particle size distribution of the solid.
  • the solids (ie, HPMCAS) prepared in Examples 1 to 6, Comparative Example 1 and Comparative Example 4 was found to have a D50 greater than 150 ⁇ m. Based on the experience of the present inventors, when the solid D50 is 150 ⁇ m or less, the surface of the microparticles in the solid rapidly dissolves and becomes sticky while the solid is dissolved in a solvent, and then aggregates with the surrounding particles to form a large mass. There is a problem to form.
  • the solids prepared in Examples 1 to 6 have a shorter dissolution time of the total solids compared to the solids prepared in Comparative Examples 1 and 4 (ie, HPMCAS).
  • Test Sieve No. Dissolution times of solids with a particle size of less than 20 were found to be similar or short.

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Abstract

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자가 개시된다. 개시된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법은 촉매의 존재하에 반응매질 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물을 에스테르화 반응시켜 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 반응액을 얻는 단계(에스테르 반응단계), 및 상기 반응액을 물에 연속적 또는 간헐적으로 투입하여 입자를 생성시키는 단계(입자화 단계)를 포함한다.

Description

입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법 및 HPMCAS 분말
입도분포가 조절된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법 및 HPMCAS 분말이 개시된다. 보다 상세하게는, 적합 입도 범위를 갖는 입자의 분율이 높고 용매에의 용해속도가 빠른 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법 및 HPMCAS 분말이 개시된다.
종래의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)의 제조방법은 아세트산나트륨과 같은 촉매의 존재하에 아세트산과 같은 반응매질 내에서 3종의 반응원료들(즉, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물)을 에스테르화 반응시켜 반응액을 제조한 후, 상기 반응액에 소정 비율의 정제수를 투입하여 HPMCAS 입자를 생성시키는 방식이었다.
그러나, 상기 방법에 의해 제조된 HPMCAS 분말은 적합 입도 범위를 갖는 입자의 분율이 낮고 용매에의 용해속도가 느린 문제점이 있다.
본 발명의 일 구현예는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 용액을 물에 투입하는 단계를 포함하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 HPMCAS 입자의 제조방법에 의해 제조된 HPMCAS 분말을 제공한다.
본 발명의 일 측면은,
촉매의 존재하에 반응매질 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물을 에스테르화 반응시켜 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 반응액을 얻는 단계(에스테르 반응단계); 및
상기 반응액을 물에 연속적 또는 간헐적으로 투입하여 입자를 생성시키는 단계(입자화 단계)를 포함하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법을 제공한다.
상기 촉매는 아세트산의 알칼리금속염을 포함하고, 상기 아세트산의 알칼리금속염은 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 반응매질은 아세트산, 프로피온산 및 부티르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 1.6~2.0의 메톡실기 치환도 및 0.2~0.3의 히드록시프로폭실기 치환도를 포함할 수 있다.
상기 에스테르화 반응단계에서 상기 아세트산 무수물의 사용량 및 상기 숙신산 무수물의 사용량은 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)의 사용량 100중량부에 대하여 각각 140~240중량부 및 20~60중량부일 수 있다.
상기 에스테르화 반응단계는 60~100℃에서 3~24시간 동안 수행될 수 있다.
상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법은 상기 에스테르화 반응단계와 상기 입자화 단계 사이에, 상기 반응액의 온도를 조절하는 단계(반응액의 온도 조절단계)를 더 포함할 수 있다.
상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 반응액의 온도 및 상기 물의 온도는 각각 45~60℃ 및 20~30℃일 수 있다.
상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 물의 총 함량은 상기 에스테르화 반응단계에서 사용되는 상기 반응매질의 총 함량의 12~20배일 수 있다.
상기 입자화 단계는 상기 반응물을 상기 물에 투입함에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 방법에 따라 제조된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)로서, 841~1,190㎛의 크기를 갖는 입자의 분율이 25중량% 이상인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 분말을 제공한다.
상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 분말은 0.3~0.75의 아세틸기 치환도, 1.6~2.0의 메톡실기 치환도, 0.2~0.3의 히드록시프로폭실기 치환도, 및 0.1~0.45의 숙시노일기 치환도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법에 의하면, 적합 입도 범위를 갖는 입자의 분율이 높고 용매에의 용해속도가 빠른 HPMCAS 분말을 얻을 수 있다.
도 1은 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 1에서 제조된 반응 생성물의 IR 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 1에서 제조된 반응 생성물의 XRD 스펙트럼이다.
본 명세서에서, 메톡실기의 치환도, 히드록시프로폭실기의 치환도 및 기타 치환기의 치환도란, 하기 화학식 1에서와 같이, 셀룰로오스 유도체에서 글루코오스 단위당 상기 각 치환기로 치환된 수산기의 평균 개수를 의미한다.
화학식 1
Figure PCTKR2014012307-appb-C000001
상기 화학식에서 n은 1 이상의 정수이다.
이하, 본 발명의 일 구현예에 따른 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법(이하, 간단히 「HPMCAS 입자의 제조방법」이라고 함)을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 HPMCAS 입자의 제조방법은, 촉매의 존재하에 반응매질 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물을 에스테르화 반응시켜 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 반응액을 얻는 단계(에스테르 반응단계), 및 상기 반응액을 물에 연속적 또는 간헐적으로 투입하여 입자를 생성시키는 단계(입자화 단계)를 포함한다.
상기 촉매는 상기 에스테르화 반응을 촉진시키는 역할을 수행한다.
상기 촉매는 아세트산의 알칼리금속염을 포함하고, 상기 아세트산의 알칼리금속염은 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 촉매의 함량은 상기 HPMC 100중량부에 대하여 40~200중량부일 수 있다.
상기 반응매질은 상기 촉매, 상기 HPMC, 상기 아세트산 무수물 및 상기 숙신산 무수물을 분산시켜 이들 간의 접촉면적을 증가시키는 역할을 수행한다.
상기 반응매질은 아세트산, 프로피온산 및 부티르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 에스테르화 반응단계에서 상기 반응매질의 사용량은 상기 HPMC의 사용량 100중량부에 대하여 200~2,000중량부일 수 있다.
상기 HPMC는 1.6~2.0의 메톡실기 치환도 및 0.2~0.3의 히드록시프로폭실기 치환도를 포함할 수 있다.
상기 에스테르화 반응단계에서 상기 아세트산 무수물의 사용량 및 상기 숙신산 무수물의 사용량은 상기 HPMC의 사용량 100중량부에 대하여 각각 140~240중량부 및 20~60중량부일 수 있다.
상기 에스테르화 반응단계는 60~100℃에서 3~24시간 동안 수행될 수 있다. 상기 에스테르화 반응단계가 상기 온도범위에서 상기 시간범위 동안 수행되면, 적당한 에너지 비용으로 충분한 에스테르화 반응이 진행될 수 있다.
상기 HPMCAS 입자의 제조방법은 상기 에스테르화 반응단계와 상기 입자화 단계 사이에, 상기 반응액의 온도를 조절하는 단계(반응액의 온도 조절단계)를 더 포함할 수 있다.
상기 반응액의 온도 조절단계에서는 상기 에스테르화 반응단계에서 얻어진 반응액을 가열하거나 냉각할 수 있다.
상기 입자화 단계에서 사용되는 물은 정제수일 수 있다.
상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 반응액의 온도는 45~60℃일 수 있다. 상기 반응액의 온도가 상기 범위이내이면, 상기 반응액의 점도가 적당하여 상기 반응액을 상기 물에 투입하는 시간이 짧아 공정 효율이 증가할 뿐만 아니라, 적당한 크기를 갖는 입자가 생성될 수 있다.
상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 물의 온도는 20~30℃일 수 있다. 상기 물의 온도가 상기 범위이내이면, 상기 HPMCAS 입자가 생성된 후 상기 반응매질 등의 잔류물이 상기 물에 용해되어 상기 HPMCAS 입자와 효율적으로 분리될 수 있으며, 상기 생성된 HPMCAS 입자들이 서로 응집되지 않을 수 있다.
상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 물의 총 함량은 상기 에스테르화 반응단계에서 사용되는 상기 반응매질의 총 함량의 12~20배일 수 있다. 상기 물의 총 사용량이 상기 범위이내이면, 생성된 HPMCAS 입자들이 서로 응집하여 거대 덩어리(lump)를 형성하는 것을 방지할 수 있으며 적당량의 물의 사용으로 인하여 공정 효율이 향상될 수 있다.
상기 입자화 단계는 상기 반응물을 상기 물에 투입함에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 HPMCAS 입자의 제조방법에 의해 제조된 HPMCAS 분말을 제공한다.
상기 HPMCAS 분말은 841~1,190㎛의 크기를 갖는 입자의 분율이 25중량% 이상, 예를 들어, 60중량% 이상일 수 있다. 이에 따라, 상기 HPMCAS 분말이 용매에 용해될 경우, 용해속도(dissolving velocity)가 향상되어 용해시간이 단축될 수 있다. 상기 용매는 알코올 수용액일 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 에탄올 수용액일 수 있다.
동일 중량의 HPMCAS 분말을 용매에 용해시킨다고 가정할 경우, 상기 HPMCAS 분말의 평균입도(mean particle size)가 증가할수록, 상기 HPMCAS 분말에 포함된 HPMCAS 입자들의 총 표면적이 감소하기 때문에, 총 용해시간이 증가할 가능성이 있다.
한편, 상기 HPMCAS 분말의 평균입도(mean particle size)가 150㎛ 이하로 감소하게 되면, 미세 입자들의 표면이 급속히 용해되어 순식간에 끈적거리는(sticky) 성질을 띄게 되고, 이러한 성질의 표면은 주변 입자들과의 뭉침(aggregation) 현상을 유발하여 거대 덩어리를 발생시킬 가능성이 있다.
상기 HPMCAS 분말은 0.3~0.75의 아세틸기 치환도, 1.6~2.0의 메톡실기 치환도, 0.2~0.3의 히드록시프로폭실기 치환도, 및 0.1~0.45의 숙시노일기 치환도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자를 포함할 수 있다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1~4 및 비교예 1~3
(에스테르화 반응단계)
교반기가 장착된 1 Liter 용량의 반응기에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(글루코오스 단위당, 1.85의 메톡실기 치환도 및 0.27의 히드록시프로폭실기 치환도를 가짐) 50g, 아세트산 250g, 아세트산나트륨 50g, 숙신산 무수물 20g 및 아세트산 무수물 120g을 투입하였다. 결과로서, 제1 혼합물을 얻었다. 이후, 상기 제1 혼합물을 교반하면서 85℃에서 3시간 동안 가열하여 에스테르화 반응을 진행시켰다. 결과로서, HPMCAS를 함유하는 제2 혼합물(이를 「반응액」이라고도 함)을 얻었다.
(입자화 단계)
상기 반응액의 온도를 조절한 후, 이렇게 온도 조절된 상기 반응액을 소정 온도의 정제수에 투입하여 입자화하였다. 결과로서, HPMCAS 입자를 포함하는 슬러리를 얻었다.
(후처리단계)
상기 슬러리를 여과하고, 물로 완전히 세척한 다음, 85℃에서 5시간 동안 건조하여 고형물을 얻었다.
실시예 5~6
상기 에스테르화 반응단계에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(글루코오스 단위당, 1.85의 메톡실기 치환도 및 0.27의 히드록시프로폭실기 치환도를 가짐) 50g, 아세트산 250g, 아세트산나트륨 50g, 숙신산 무수물 25g 및 아세트산 무수물 75g을 사용하여 반응 원료의 함량을 변경한 것을 제외하고는, 상기 상기 실시예 1~4 및 비교예 1~3과 동일한 방법으로 고형물을 제조하였다.
비교예 4
US 4,226,981의 실시예 1과 동일한 방법으로 고형물을 제조하였다. 즉, 입자화 단계에서, 상기 반응액을 상기 정제수에 투입하는 대신에 상기 정제수를 상기 반응액에 일시에 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1~4 및 비교예 1~3과 동일한 방법으로 고형물을 얻었다.
상기 각 실시예 및 비교예에서 온도 조절 후 반응액의 온도, 정제수의 온도 및 정제수의 양을 하기 표 1에 각각 나타내었다.
표 1
반응액의 온도(℃) 정제수의 온도(℃) 정제수의 양(배)(아세트산 사용량 대비)
실시예 1 50 20 x 15
실시예 2 60 20 x 15
실시예 3 60 30 x 15
실시예 4 60 20 x 12
실시예 5 60 20 x 15
실시예 6 60 20 x 15
비교예 1 70 20 x 15
비교예 2 60 40 x 15
비교예 3 60 20 x 8
비교예 4 60 20 x 15
평가예
평가예 1
상기 실시예 1, 실시예 3 및 비교예 1에서 제조된 고형물의 화학적 구조를 아래와 같은 방법으로 분석하여, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
(IR 분석: Infrared spectroscopy analysis)
상기 각 고형물을 KBr과 중량 기준으로 100:1(KBr:고형물)의 비율로 혼합하여 혼합물을 얻었다. 이후, 상기 혼합물을 압축하여 투명한 디스크를 얻었다. 이어서, 상기 디스크를 IR 분석기(JASCO, FT-IR 4100)로 분석하여 IR 스펙트럼을 얻었다. 상기 IR 스펙트럼을 도 1에 나타내었다.
(XRD 분석: X-ray diffraction analysis)
상기 각 고형물을 XRD(Bruker AXS GmbH, D8 ADVANCE)로 분석하여, XRD 스펙트럼을 얻었다. 상기 XRD 스펙트럼을 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 실시예 1~2에서 제조된 고형물은 비교예 1에서 제조된 고형물과 동일한 물질임을 확인할 수 있다. 비교예 1에서 제조된 물질은 US 4,226,981의 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 것이므로, HPMCAS임을 알 수 있다. 이에 따라, 실시예 1~2에서 제조된 고형물 역시 HPMCAS임을 간접적으로 확인할 수 있다.
평가예 2
상기 실시예 1~6, 비교예 1 및 비교예 4에서 제조된 각 고형물의 치환도 및 점도를 아래와 같은 방법으로 측정하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 비교예 2 및 3에서 제조된 고형물은 육안 관찰 결과 입자들이 서로 완전히 응집되어 있는 것으로 나타나, 상업적 의미가 없으므로 평가예 2에서 제외하였다.
(치환도 측정)
상기 각 고형물의 치환도는 상기 각 고형물을 HPLC(Agilent 1100 series, Hewlett-Packard-Strasse 8)로 분석하여 상기 고형물의 구성성분들의 종류 및 함량 데이터를 얻은 후, 상기 데이터를 이용하여 측정하였다.
(점도 측정)
먼저, 수산화나트륨 4.3g을 탄소 불포함 정제수에 용해시켜 1,000mL의 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 이후, 상기 각 고형물 2g과 상기 수산화나트륨 용액을 혼합하여 100g의 고형물 용액을 제조하였다. 이어서, 상기 고형물 용액을 30분간 흔들어 상기 각 고형물을 완전히 용해시킨 후 상기 고형물 용액의 온도를 20±0.1℃로 조절하였다. 이후, 상기 고형물 용액의 점도를 Ubbelohde viscometer　(Cannon instrument company, Glass capillary viscometer)로 측정하였다.
표 2
점도(cps) 글루코오스 단위당 치환도
아세틸기 숙시노일기 메톡실기 히드록시프로폭실기
실시예 1 2.92 0.37 0.23 1.79 0.23
실시예 2 2.90 0.39 0.23 1.79 0.23
실시예 3 2.89 0.40 0.23 1.81 0.23
실시예 4 2.93 0.38 0.23 1.80 0.23
실시예 5 2.92 0.36 0.36 1.64 0.21
실시예 6 2.87 0.34 0.37 1.77 0.22
비교예 1 2.89 0.38 0.23 1.81 0.23
비교예 4 2.94 0.39 0.23 1.80 0.23
평가예 3
상기 실시예 1~6, 비교예 1 및 비교예 4에서 제조된 각 고형물의 입도분포 및 용매에의 용해시간을 측정하여, 그 결과를 하기 표 3~5에 각각 나타내었다. 비교예 2 및 3에서 제조된 고형물은 육안 관찰 결과 입자들이 서로 완전히 응집되어 있는 것으로 나타나, 상업적 의미가 없으므로 평가예 3에서 제외하였다.
(전체 고형물의 입도분포 측정)
상기 각 고형물을 오븐에서 건조하여 500g의 건조된 고형물(수분 함량: 1중량% 미만)을 얻었다. 이후, 상기 각 건조된 고형물을, 서로 적층되어 Sieve shaker(Retsch, AS 200)에 장착된 5종의 Sieve들(Retsch, Test Sieve No. 16~20) 중 최상단 Sieve에 부운 후, 상기 Sieve들을 완전히 밀폐시켰다. 이어서, 상기 Sieve shaker를 15분간 작동시킨 다음, 상기 Sieve들을 서로 분리한 후, 각 Sieve들에 걸러진 고형물의 분율을 측정하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 하기 표 3에서, Test Sieve No. 16 초과는 Test Sieve No. 16의 Sieve에 걸러진 고형물의 분율이고, Test Sieve No. 16-20은 Test Sieve No. 16의 Sieve를 통과하여 Test Sieve No. 17~20의 Sieve들 중 어느 하나에 걸러진 고형물의 분율이고, Test Sieve No. 20 미만은 Test Sieve No. 20의 Sieve를 통과한 고형물의 분율이다. 하기 표 3에서, Test Sieve No. 16-20을 실제 입자크기로 표시하면 841~1,190㎛이다. 즉, Test Sieve No. 16의 메쉬 크기는 1,190㎛이고, Test Sieve No. 20의 메쉬 크기는 841㎛이다.
표 3
입도분포(중량%)
Test Sieve No.
16 초과 16-20 20 미만
실시예 1 27.8 62.1 10.1
실시예 2 12.3 72.4 15.3
실시예 3 28.3 60.8 10.9
실시예 4 23.6 67.0 9.4
실시예 5 9.2 58.6 32.2
실시예 6 10.5 64.8 24.7
비교예 1 71.4 24.5 4.1
비교예 2 응집됨 - -
비교예 3 응집됨 - -
비교예 4 82.3 15.8 1.9
상기 표 3을 참조하면, 실시예 1~6에서 제조된 각 고형물은 비교예 1 및 4에서 제조된 고형물에 비해 Test Sieve No. 16-20(즉, 841~1,190㎛)에 해당하는 입자크기를 갖는 고형물의 분율이 높은 것으로 나타났다.
(Test Sieve No. 20 미만의 입자크기를 갖는 고형물의 입도분포 측정)
Test Sieve No. 20을 통과한 고형물만의 입도분포를 입도분석기(HORIBA, LA-950 Laser Particle Size Analyzer)로 분석하여, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 하기 표 4에서, D10, D50(평균입자크기) 및 D90은 각각 고형물 입자의 입경을 측정하여 작은 입자부터 부피를 누적할 경우 총 부피의 10%, 50% 및 90%에 해당하는 입경을 의미한다. 또한 하기 표 4에서, 80% 스팬값은 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
[수학식 1]
80% 스팬값 = (D90-D10)/D50
또한 하기 표 4에서, 중간크기(median size)는 상기 고형물의 입도분포에서 50%의 적산 입도분포(cumulative particle size distribution) 값에 대응하는 입자의 크기를 의미한다.
표 4
D50(㎛) 중간크기(㎛) 80% 스팬값 D10(㎛) D90(㎛)
실시예 1 357.67 318.13 1.49 138.44 612.45
실시예 2 342.15 317.06 1.38 136.91 574.45
실시예 3 357.13 320.60 1.47 137.52 608.80
실시예 4 345.23 322.90 1.48 135.89 613.97
실시예 5 330.09 259.50 1.64 120.21 545.57
실시예 6 343.00 277.86 1.55 130.72 560.18
비교예 1 380.14 349.85 1.40 153.68 642.56
비교예 4 437.18 411.52 1.21 191.79 691.32
상기 표 4를 참조하면, 실시예 1~6, 비교예 1 및 비교예 4에서 제조된 각 고형물(즉, HPMCAS)은 D50이 150㎛ 보다 큰 것으로 나타났다. 본 발명자들의 경험에 비추어 볼 때, 고형물의 D50이 150㎛ 이하인 경우에는, 상기 고형물이 용매에 용해되는 동안 상기 고형물 중의 미세입자들의 표면이 급속히 용해되어 끈적이는 성질을 띠게 되어 주변 입자들과 뭉쳐서 거대 덩어리를 형성하는 문제점이 있다.
(용매에의 용해시간 측정)
상기 각 고형물 전체 및 상기 각 고형물 중 Test Sieve No. 20 미만의 입자크기를 갖는 고형물을 용매에 용해시킬 경우, 상기 각 고형물이 완전히 용해되는 시간(즉, 용해시간)을 측정하여, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 구체적으로, 상기 각 고형물을 오븐에서 건조하여 30g의 건조된 고형물(수분 함량: 1중량% 미만)을 얻었다. 이후, 혼합용매(에탄올 80중량% 및 물 20중량%)를 준비하였다. 이어서, 상기 혼합용매를 200rpm의 교반속도로 교반하면서, 상기 각 건조된 고형물을 상기 혼합용매에 천천히 투입하였다. 이 과정에서 상기 각 고형물이 상기 혼합용매에 용해되는 과정을 면밀히 관찰하여, 상기 용해시간을 측정하였다.
표 5
용해시간(min)
고형물 전체 Test Sieve No. 20 미만의 입자크기를 갖는 고형물
실시예 1 27.3 15.4
실시예 2 25.3 14.6
실시예 3 33.5 15.4
실시예 4 27.5 15.3
실시예 5 23.7 14.2
실시예 6 24.3 14.4
비교예 1 89.9 15.5
비교예 4 107.5 15.6
상기 표 5를 참조하면, 실시예 1~6에서 제조된 각 고형물(즉, HPMCAS)은 비교예 1 및 비교예 4에서 제조된 각 고형물(즉, HPMCAS)에 비해 고형물 전체의 용해시간은 짧은 반면에, Test Sieve No. 20 미만의 입자크기를 갖는 고형물의 용해시간은 비슷하거나 짧은 것으로 나타났다.
이상에서 도면 및 실시예를 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예가 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 정해져야 할 것이다.

Claims (5)

  1. 촉매의 존재하에 반응매질 내에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물을 에스테르화 반응시켜 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 반응액을 얻는 단계(에스테르 반응단계); 및
    상기 반응액을 물에 연속적 또는 간헐적으로 투입하여 입자를 생성시키는 단계(입자화 단계)를 포함하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 반응액의 온도 및 상기 물의 온도는 각각 45~60℃ 및 20~30℃인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 입자화 단계에서 사용되는 상기 물의 총 함량은 상기 에스테르화 반응단계에서 사용되는 상기 반응매질의 총 함량의 12~20배인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)로서, 841~1,190㎛의 크기를 갖는 입자의 분율이 25중량% 이상인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 분말.
  5. 제4항에 있어서,
    글루코오스 단위당, 0.3~0.75의 아세틸기 치환도, 1.6~2.0의 메톡실기 치환도, 0.2~0.3의 히드록시프로폭실기 치환도, 및 0.1~0.45의 숙시노일기 치환도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 입자를 포함하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 분말.
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