WO2015102282A1 - 안지오텐신-ⅱ 수용체 차단제 및 hmg-coa 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

안지오텐신-ⅱ 수용체 차단제 및 hmg-coa 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDF

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical combinations comprising angiotensin-II receptor blockers and HMG-CoA reductase inhibitors.
  • Hypertension requiring medication is defined as persistent diastolic blood pressure (DBP) of 90 mmHg or more or systolic blood pressure (SBP) of 140 mmHg or more.
  • DBP diastolic blood pressure
  • SBP systolic blood pressure
  • Hypertension is the result of increased tension in peripheral vascular smooth muscle, which increases arterial resistance and decreases the volume of the venous system.
  • Most of these hypertensive patients are asymptomatic, but chronic hypertension can cause congestive heart failure, myocardial infarction, kidney damage, and cerebral hemorrhage in both diastolic and systolic hypertension.
  • Blood pressure is controlled by the receptor reflex and the renin-angiotensin-aldosterone system mediated by the sympathetic nervous system, and most hypertensive agents lower blood pressure by reducing cardiac output or peripheral resistance.
  • the kidneys change blood volume and contribute to long-term control of blood pressure.
  • Seizure receptors in the kidney respond to decreased arterial pressure by releasing renin. It converts angiotensinogen to Angiotnesin I, which is converted to Angiotensin II by an angiotensin converting enzyme.
  • Angiotensin II is the most potent circulatory vasoconstrictor that causes blood pressure rise, stimulates aldosterone secretion, increases sodium resorption in the kidneys, thereby increasing blood volume and thereby contributes to blood pressure rise.
  • Angiotensin-II receptor blockers are a substitute for Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors).
  • Angiotensin-II receptors are potent circulatory vasoconstrictors.Angiotensin-II receptor blockers are Lostan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Olmesartan. (Olmesartan) and candesartan and Olmesartan is known to have the best blood pressure lowering effect.
  • These drugs cause vasodilation by antagonistic action on angiotensin II receptors and block aldosterone secretion to induce a drop in blood pressure.
  • the angiotensin-II receptor blocker is similar to the pharmacological action of the ACE inhibitor, but has the advantage of significantly reducing the risk of cough and angioedema.
  • Dyslipidemia is the leading cause of coronary heart disease (CHD), which causes about half of all deaths in the United States.
  • Dyslipidemia can occur as a simple genetic defect in lipid metabolism or as a combination of genetic factors and lifestyle.
  • the dyslipidemia can reduce the progression of coronary vascular lesions, recurrence of existing lesions and mortality due to CHD by 30-40% with the appropriate lifestyle changes with drug treatment.
  • the incidence of CHD is highly associated with high cholesterol, particularly with elevated levels of low density lipoprotein (LDL) cholesterol in the blood.
  • LDL low density lipoprotein
  • the primary goal of cholesterol-lowering therapies is to reduce LDL levels and, among the various therapies recommended according to the risk level of CHD, HMG-CoA reductase inhibitors, known to be the most effective drugs for treating hyperlipidemia.
  • HMG-CoA reductase inhibitors effectively compete with HMG-CoA reductase, an enzyme that determines the rate of cholesterol synthesis in hepatocytes, and inhibits its activity.When intracellular cholesterol is depleted, HMG-CoA reductase inhibitor lowers cholesterol required for the synthesis of bile acids. To compensate, the drug works by increasing the number of LDL receptors, thereby lowering the concentration of LDL in the blood.
  • Drugs used as HMG-CoA reductase inhibitors include lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin and rosuvastatin. And atorvastatin are known to be the most potent cholesterol-lowering statin drugs.
  • ARBs and HMG-CoA reductase inhibitors are used in combination to reduce the risk of cardiovascular diseases such as atherosclerosis and coronary artery disease in the long term.
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis and coronary artery disease in the long term.
  • Patent Registration No. 10-1129767 The pharmacological benefits of these combination therapies reduce plaque size in the blood vessels, reduce the incidence of nitric oxide (NO), inhibit platelet aggregation, prevent the accumulation of fat in the vessel wall, oxLDL, phospholipase It is known to suppress the development of dyslipidemia by reducing phopholipase activity.
  • NO nitric oxide
  • oxLDL phospholipase
  • HMG-CoA reductase inhibitors exhibit physicochemically unstable properties under acidic and oxidative conditions, and angiotensin-II receptor blockers such as candesartan occur during molding into pharmaceutical compositions, particularly tablet forms, for crystalline forms. It is known that stability decreases rapidly according to changes in physical pressure and temperature applied by compression pressure and exotherm, and therefore, it is urgent to develop a combination preparation having improved stability and content uniformity of both drugs.
  • the present inventors have been able to improve the stability of HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin-II receptor blocker, while improving the content uniformity of both drugs, and The process was confirmed and the present invention was completed.
  • the present invention relates to a pharmaceutical combination formulation comprising an angiotensin-II receptor blocker and an HMG-CoA reductase inhibitor, which improves the stability of the drug by adding an appropriate basic agent, and furthermore, granulation of angiotensin-II receptor blocker and An HMG-CoA reductase inhibitor is isolated and mixed, and an appropriate lubricant is added thereto to provide a pharmaceutical co-formulation that effectively improves stability and processability.
  • the pharmaceutical combination according to the present invention can improve the stability of two drugs, angiotensin-II receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor, by including a base agent that does not affect the stability of the angiotensin-II receptor blocker. .
  • angiotensin-II receptor blocker and the HMG-CoA reductase inhibitor are not granulated at the same time, but are separately mixed and mixed to minimize the stability change of the angiotensin-II receptor blocker during tablet molding.
  • the pharmaceutical combination according to the present invention can improve the stability and formulation uniformity of the two drugs by selecting the appropriate lubricant.
  • 1 is a graph showing the dissolution rate of candesartan cilexetil with time.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution rate over time of Rochevastatin.
  • the present invention is an angiotensin-II receptor blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof; HMG-CoA reductase inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof; And pharmaceutically acceptable basicizing agents.
  • the term 'angiotensin-II receptor blocker' is a drug that antagonizes angiotensin-II receptor due to potent contraction of blood vessel walls, and specifically, for example, losartan, candesartan. (Candesartan), telmisartan, Valsartan, Ibersatan (Irbesartan), Olmesartan and the like can be selected from among the pharmaceutically acceptable salts thereof, but is not limited to the above examples. .
  • the angiotensin-II receptor blocker may be candesartan cilexetil.
  • Angiotensin-II-receptor blockers may be included in the co-formulations of the invention in amounts of 5 to 1200 mg. In addition, in the case of candesartan, it may be included in the co-formulation of the present invention in an amount of preferably 8 to 32 mg, but is not limited thereto.
  • the term 'HMG-CoA' is an abbreviation of '3-hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A' and means a precursor of sterol oil biosynthesis including cholesterol.
  • the term 'HMG-CoA reductase inhibitor' refers to total cholesterol in the body by inhibiting the activity of HMG-CoA reductase involved in the initial stage of HMG-CoA conversion to mevalonate during cholesterol biosynthesis. By compounds that provide the effect of lowering LDL-cholesterol.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is rosuvastatin, atorvastatin, atorvastatin, pitavastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, fluvastatin Or any one or more selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof, but is not limited thereto.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor according to the invention is preferably roschvastatin.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor may be included in the combination formulation of the present invention in an amount of 5 to 160 mg.
  • Rochevastatin may be included in the co-formulation of the present invention in an amount of preferably 5 mg to 40 mg, but is not limited thereto.
  • the term 'basic agent' is also referred to as 'alkaliating agent', and means a compound or the like used to provide an alkaline medium for the stability of the product.
  • the basicizing agent of the present invention is, for example, calcium salt (calcium carbonate, calcium hydroxide, anhydrous calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, tricalcium phosphate and its hydrate), magnesium salt (magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium oxide, Magnesium aluminate, magnesium aluminum hydroxide), lithium salt (lithium hydroxide), potassium salt (potassium hydroxide), or sodium salt (sodium bicarbonate, sodium borate, sodium carbonate, sodium hydroxide) and the like.
  • the basicizing agent may be included as 0.001 to 40.0% by weight, preferably 0.3 to 10.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical co-formulation, but is not limited thereto.
  • the term 'pharmaceutically acceptable salt' refers to a formulation that does not impair the biological activity and physical properties of an angiotensin-II receptor blocker or HMG-CoA reductase inhibitor compound administered without causing severe irritation to the organism. do.
  • the pharmaceutically acceptable salts are acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and tartaric acid.
  • Organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfate Acid addition salts formed by sulfonic acids such as phonic acid and the like.
  • carboxylic acid salts include metal salts or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, amino acid salts such as lysine, arginine, guanidine, dicyclohexylamine, N Organic salts such as -methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline and triethylamine and the like.
  • the co-formulation of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable lubricant for the purpose of improving stability.
  • a pharmaceutically acceptable lubricant for the purpose of improving stability.
  • the term 'lubricant' refers to a substance that improves the flow characteristics of a mixture during tableting, and specific examples thereof include talc, silicon dioxide, hard silicic anhydride, and silica gel (Cab-O-Sil ®). , Syloid ® , Aerosil ® ), starch, calcium silicate, or polyethylene glycol (macrogol) may be used.
  • polyethylene glycol (macrogol) 6000 may be used, but is not limited thereto.
  • the lubricant may be included in an amount of 0.001 to 20% by weight, preferably 0.3 to 5.0% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical co-formulation, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical combination according to the invention may further comprise a film layer on the outer surface.
  • the film layer may be, for example, a light blocking film layer, a moisture proof film layer, or a sugar film layer.
  • the outer film layer is formed of a water-soluble material, and as the water-soluble film layer forming material, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC), cellulose acetate phthalate ( CAP), ethyl cellulose (EC), methyl cellulose (MC), polymethacrylate, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat®; BASF, Germany), polyvinyl alcohol ( PVA) (Opadry®; Colorcon, USA) and mixtures thereof may be used, but is not limited thereto.
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • CAP
  • the pharmaceutical combination preparation of the present invention may further include conventionally used additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, antifoaming agents, dissolution aids and the like within the scope of not impairing the effects of the present invention. It can be formulated using.
  • the pharmaceutical combinations of the present invention can be prepared in various formulations, for example, tablets, powders, granules or capsules, such as uncoated tablets, film coated tablets, single-layered tablets, double-layered tablets, multi-layered tablets or nucleated tablets, and the like. Can be mad.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a granule by mixing an angiotensin-II receptor blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the binding solution; (b) mixing the granules with an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And (c) preparing a tablet comprising the mixture of step (b).
  • Step (a) is a step of preparing a granule comprising an angiotensin-II receptor blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the granules may be prepared by mixing angiotensin-II receptor blocker or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the binding solution.
  • binder is a substance that imparts cohesion to pharmaceutical preparations, which allows the composition to remain intact, especially in the case of tablets after compression.
  • Other binders may be used depending on the consolidation technique used (direct compression, dry granulation or wet granulation), i) Examples of suitable binders for dry consolidation techniques (direct compression and dry granulation) include lactose, sucrose, Mannitol, sorbitol, saccharose, starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the binder in the wet granulation process is a solution
  • suitable binders include polyvinylpyrrolidone, dispersible cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methylcellulose, starch, pregelatinized starch, partially Pregelatinized starch, gum arabic, dextrin, pullulan and the like can be used.
  • hydroxypropyl cellulose such as ethanol and dried as in the embodiment of the present invention can be used, but is not limited thereto.
  • Step (b) is a step of mixing the granules with HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a mixture is prepared by mixing HMG-CoA reductase inhibitor with granules containing angiotensin-II receptor blocker.
  • the mixture may further include a lubricant such as polyethylene glycol.
  • Step (c) is to prepare a tablet comprising the mixture of step (b).
  • the process involved in the preparation of the pharmaceutical combination according to the invention can be carried out in accordance with conventional processes in the pharmaceutical art. As a specific example, it may be prepared by a method such as compression molding as in the embodiment of the present invention, but is not limited thereto.
  • Step 1 Candesartan cilexetil 3.2 g, microcrystalline cellulose 12.5 g, lactose 12.8 g, carboxymethyl cellulose calcium 0.5 g, hydroxypropyl cellulose 0.7 g was mixed.
  • Step 2 The mixture of Step 1 was sieved using a sieve of about 18 mesh, and then 0.3 g of magnesium stearate was mixed to prepare a mixture.
  • Step 1 A binder solution was prepared by dissolving 0.7 g of hydroxypropyl cellulose in 5.0 g of ethanol.
  • Step 2 3.2 g of candesartan cilcetil, 12.5 g of microcrystalline cellulose, 12.8 g of lactose, and 0.5 g of carboxymethyl cellulose calcium were mixed.
  • Step 3 The mixture of step 1 was added to the mixture of step 2, mixed, dried at 50 ° C. for 2 hours, and sieved using an about 18 mesh sieve.
  • Step 4 The granules were prepared by mixing 0.3 g of magnesium stearate with the granules of step 3.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 1-2, except that purified water was used instead of ethanol as the binding liquid in Step 1 of Example 1-2.
  • Step 1 Candesartan cilexetil 3.2 g, microcrystalline cellulose 12.5 g, lactose 12.8 g, carboxymethyl cellulose calcium 0.5 g, hydroxypropyl cellulose 0.7 g was mixed.
  • Step 2 After the compression molding of the mixture of step 1 and the sieve using a sieve of about 18 mesh.
  • Step 3 The granules were prepared by mixing 0.3 g of magnesium stearate with the granules of Step 3.
  • Example 1 Candesartan cilexetil content uniformity Content 1 Content 2 Content 3 Content 4 Content 5 Content 6 Average Standard Deviation Example 1-1 111.2% 89.7% 93.3% 87.3% 109.5% 83.2% 95.7% 0.118
  • Example 1-2 100.4% 101.2% 99.2% 100.6% 100.9% 100.8% 100.8% 0.007
  • Example 1-3 100.8% 97.8% 101.2% 100.3% 100.5% 97.3% 99.7% 0.017
  • Example 1-4 95.0% 94.5% 93.0% 94.0% 96.5% 98.9% 95.3% 0.021
  • candesartan cilexetil granules prepared in Examples 1-1 to 1-4 were stored at 60 ° C. for one week, and the amount of change of the candesartan cilexetil content and the total cast material with time was measured. Table 2 shows.
  • the content uniformity of the mixture is not good when the binder solution is not used, and the content uniformity of the granules is improved when the binder is used or the granules are formed through compression molding.
  • Example 2 when the granules were formed through compression molding, the stability of the main component candesartan cilexetil is lower than that of other granules, and the granules of Example 1-1 were the most stable. Then, the granules of Example 1-2 formed using ethanol as a binding solution were shown to be stably maintained.
  • Step 1 A binder solution was prepared by dissolving 0.7 g of hydroxypropyl cellulose in 5.0 g of ethanol.
  • Step 2 3.2 g of candesartan cilcetil, 12.5 g of microcrystalline cellulose, 12.8 g of lactose, and 0.5 g of carboxymethyl cellulose calcium were mixed.
  • Step 3 The mixture of step 1 was added to the mixture of step 2, mixed, dried at 50 ° C. for 2 hours, and then sieved to prepare granules.
  • Step 4 0.3 g of magnesium stearate was mixed with the granules of Step 3.
  • Step 5 A tablet was prepared after compression molding the mixture of step 4, wherein the tablet defined tablet mass was 150.0 mg.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 2-1, except that 11.8 g of lactose was used in Step 1 of Example 2-1, and 1.0 g of sodium hydrogencarbonate was added as a basicizing agent. It was.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 2-2, except that calcium carbonate instead of sodium hydrogen carbonate was used as the basicizing agent in Step 1 of Example 2-2.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 2-2, except that magnesium carbonate was used instead of sodium hydrogen carbonate as the base agent in Step 1 of Example 2-2.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 2-2, except that calcium hydrogen phosphate hydrate was used instead of sodium hydrogen carbonate as the basicizing agent in Step 1 of Example 2-2.
  • the candesartan cilexetil tablets prepared in Examples 2-1 to 2-5 were stored at 60 ° C. for 1 week, and the amount of change in the content of candesartan cilexetil and the total related substances was measured over time. Shown in
  • Example 2-1 101.3% 99.1% 0.32% 2.13%
  • Example 2-2 100.9% 97.9% 0.33% 2.62%
  • Example 2-3 100.1% 99.4% 0.32% 1.51%
  • Example 2-4 99.8% 97.8% 0.33% 2.14%
  • Example 2-5 100.7% 95.4% 0.33% 3.28%
  • Example 3 Preparation of candesartan cilexetil and roschvastatin complex formulation according to the mixing method
  • Step 1 A binder solution was prepared by dissolving 0.7 g of hydroxypropyl cellulose in 5.0 g of ethanol.
  • Step 2 3.2 g of candesartan cilexetil, 2.08 g of roshuvastatin calcium, 12.5 g of microcrystalline cellulose, 12.8 g of lactose, and 0.4 g of carboxymethylcellulose calcium were mixed.
  • Step 3 The mixture of step 1 was added to the mixture of step 2, mixed, dried at 50 ° C. for 2 hours, and then sieved to prepare granules.
  • Step 4 0.32 g of magnesium stearate was mixed with the granule of Step 3.
  • Step 5 A tablet was prepared after compression molding the mixture of step 4, wherein the tablet defined tablet mass was 160.0 mg.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 3-1, except that 11.8 g of lactose was used in Step 1 of Example 3-1, and 1.0 g of calcium carbonate was added as a basic agent. .
  • Step 1 A binder solution was prepared by dissolving 0.7 g of hydroxypropyl cellulose in 5.0 g of ethanol.
  • Step 2 Candesartan cilexetil 3.2 g, microcrystalline cellulose 12.5 g, lactose 12.8 g, and carboxymethyl cellulose calcium 0.4 g were mixed.
  • Step 3 The mixture of step 1 was added to the mixture of step 2, mixed, dried at 50 ° C. for 2 hours, and then sieved to prepare granules.
  • Step 4 The granules of Step 3 were mixed with 2.08 g of Rochevastatin calcium and 0.32 g of magnesium stearate.
  • Step 5 A tablet was prepared after compression molding the mixture of step 4, wherein the tablet defined tablet mass was 160.0 mg.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 3-3, except that 11.8 g of lactose was used in Step 1 of Example 3-3, and 1.0 g of calcium carbonate was added as a basicizing agent. .
  • the candesartan cilexetil and rochevastatin complex formulations prepared in Examples 3-1 to 3-4 were stored at 60 ° C. for 1 week to measure the change in the two main components over time, and the results are shown in Table 4 and Table. 5 is shown.
  • Example 3-1 99.2% 97.4% 0.47% 2.59%
  • Example 3-2 100.9% 97.8% 0.49% 2.50%
  • Example 3-3 100.1% 98.8% 0.32% 1.86%
  • Example 3-4 99.9% 99.2% 0.32% 1.64%
  • Example 3-1 98.7% 97.6% 0.03% 1.61%
  • Example 3-2 99.2% 98.7% 0.03% 1.31%
  • Example 3-3 98.9% 99.3% 0.03% 0.20%
  • Example 3-4 99.5% 99.8% 0.03% 0.12%
  • Step 1 A binder solution was prepared by dissolving 0.7 g of hydroxypropyl cellulose in 5.0 g of ethanol.
  • Step 2 3.2 g of candesartan cilcetil, 12.5 g of microcrystalline cellulose, 11.0 g of lactose, 0.4 g of carboxymethylcellulose calcium and 1.0 g of calcium carbonate were mixed.
  • Step 3 The mixture of step 1 was added to the mixture of step 2, mixed, dried at 50 ° C. for 2 hours, and then sieved to prepare granules.
  • Step 4 2.08 g of Rochevastatin calcium, 0.8 g of talc, and 0.32 g of magnesium stearate were mixed with the granule of Step 3.
  • Step 5 A tablet was prepared after compression molding the mixture of step 4, wherein the tablet defined tablet mass was 160.0 mg.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 4-1, except that light silicic anhydride was used instead of talc as a lubricant in Step 4 of Example 4-1.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared in the same manner as in Example 4-1, except that Macrogol (polyethylene glycol) 6000 was used instead of talc as a lubricant in Step 4 of Example 4-1.
  • Macrogol polyethylene glycol
  • Example 4 123.7% 100.3% 84.2% 77.5% 110.8% 100.2% 99.5% 0.169
  • Example 4-1 95.7% 88.2% 104.4% 101.0% 110.3% 96.4% 99.3% 0.077
  • Example 4-2 102.6% 100.4% 101.0% 102.0% 102.1% 100.2% 101.4% 0.010
  • Example 4-3 96.3% 103.1% 98.2% 95.0% 95.0% 103.4% 99.1% 0.034
  • candesartan cilexetil and rochevastatin composite formulations prepared in Examples 3-4 and Examples 4-1 to 4-3 were stored at 60 ° C. for 1 week, and the contents and total flexibility of the two main components over time. The amount of change in the material was measured, and the results are shown in Tables 7 and 8 below.
  • Example 4 Candesartan Silecetyl Content Total lead Day 0 Day 7 Day 0 Day 7
  • Example 3-4 99.5% 99.8% 0.03% 0.12%
  • Example 4-1 99.3% 98.7% 0.04% 0.57%
  • Example 4-2 101.4% 97.2% 0.04% 1.28%
  • Example 4-3 99.1% 99.9% 0.03% 0.09%
  • Example 5 Preparation of candesartan cilexetil and roschvastatin complex formulation according to disintegrant
  • Step 1 A binder solution was prepared by dissolving 0.7 g of hydroxypropyl cellulose in 5.0 g of ethanol.
  • Step 2 3.2 g of candesartan cilcetil, 12.5 g of microcrystalline cellulose, 11.0 g of lactose, 0.2 g of carboxymethylcellulose calcium, and 1.0 g of calcium carbonate were mixed.
  • Step 3 The mixture of step 1 was added to the mixture of step 2, mixed, dried at 50 ° C. for 2 hours, and then sieved to prepare granules.
  • Step 4 The granules of step 3 were mixed with 2.08 g of Rochevastatin calcium, 0.2 g of carboxymethylcellulose calcium, 0.8 g of polyethylene glycol 6000 and 0.32 g of magnesium stearate.
  • Step 5 A tablet was prepared after compression molding the mixture of step 4, wherein the tablet defined tablet mass was 160.0 mg.
  • Example 5-1 The same method as in Example 5-1, except that carboxymethyl cellulose calcium was not used as the disintegrant in Step 2 of Example 5-1, and 0.4 g of carboxymethyl cellulose calcium was used as the disintegrant in Step 4.
  • Candesartan cilexetil tablets were prepared.
  • Candesartan cilexetil and rochevastatin complex formulations prepared in Examples 4-3 and 5-1 to 5-3 were eluted with water + 1% PSB and pH 6.6, 900 ml, 50 rpm, paddle method. The test was carried out, and the results are shown in Tables 9 and 10 below.
  • the dissolution rate of the main component is affected by the amount of disintegrants mixed during granulation of candesartan cilexetil, and mixed together when roschvastatin is mixed. It was confirmed that the dissolution rate of the main component (Roschvastatin) was influenced by the amount of the disintegrant, which allows the independent dissolution of the two main components.

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Abstract

본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제(AngiotensinⅡ receptor blocker) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 보다 상세하세는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 염기화제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 과립화하는 공정과, HMG-CoA 환원효소 저해제를 이후에 혼합하여 제조한 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

Description

안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-COA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제
본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
약물치료를 필요로 하는 고혈압은 지속적인 이완기 혈압(DBP)이 90 mmHg이상 또는 수축기 혈압(SBP)이 140 mmHg 이상으로 정의한다. 고혈압은 말초 혈관 평활근의 긴장도 증가의 결과로 나타나며, 이는 세동맥 저항을 증가시키고, 정맥계의 용적을 감소시킨다. 이들 고혈압 환자의 대부분은 증상이 없지만, 만성 고혈압은 이완기나 수축기 고혈압 모두에서 울혈성 심부전, 심근경색, 신장손상, 뇌출혈 등을 일으킬 수 있다. 혈압은 교감신경계에 의해 매개되는 압수용체 반사 및 레닌-안지오텐신-알도스테론(renin-angiotensin-aldosterone)계에 의해서 조절되며, 대부분의 고혈압제는 심박출량을 줄이거나 말초저항을 줄임으로써 혈압을 낮춘다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 계에서 신장은 혈액량을 변화시켜 혈압의 장기간 조절에 기여한다. 신장에 있는 압수용체는 레닌(renin)을 유리함으로써 동맥압감소에 반응한다. 이는 안지오텐시노겐(Angiotensinogen)을 안지오텐신 Ⅰ(AngiotnesinⅠ)으로, 이는 안지오텐신 전환 효소에 의해 안지오텐신 Ⅱ(AngiotensinⅡ)로 전환된다. 안지오텐신 Ⅱ는 가장 강력한 순환 혈관수축제로서 혈압상승을 일으키며, 알도스테론 분비를 자극하여, 신장에서 나트륨 재흡수를 증가시켜 혈액용적을 증가시키고 이로써 혈압상승에 기여한다.
안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제(ARBs)는 Angiotensin 전환 효소 억제제(ACE 억제제)에 대한 대용약이다. 안지오텐신-Ⅱ 수용체는 강력한 순환 혈관수축제로, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제로는 로사탄(Losartan), 칸데사탄(Candesartan), 발사탄(Valsartan), 텔미사탄(Telmisartan), 이베사탄(Irbesartan), 올메사탄(Olmesartan) 등이 있으며 칸데사탄(Candesartan)과 올메사탄(Olmesartan)의 혈압 강하효과가 가장 우수한 것으로 알려져있다. 이들 약물은 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항작용으로 혈관확장을 일으키고, 알도스테론 분비를 차단하여 혈압강하를 유도한다. 또한 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 ACE 억제제의 약리작용과 유사하지만, 기침 및 혈관부종 등의 위험성이 현저히 감소하는 장점이 있다.
이상지질혈증은 관상동맥심장질환(coronary heart disease, CHD)의 주원인으로, 미국에서 발생하는 모든 사망자 중 약 절반의 원인이 되는 질환이다. 이상지질혈증은 지질 대사의 단순한 유전적인 유전자 결함 또는 유전적인 요인과 생활방식의 병합 요인으로 발생할 수 있다. 상기 이상지질혈증은 약물 치료와 함께 적절한 생활방식의 변화로 관상혈관죽반의 진행, 기존 병소의 재발 및 CHD에 의한 사망률을 30~40%까지 감소시킬 수 있다. CHD의 발병은 고콜레스테롤과 연관성이 높으며, 특히 혈액 중 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL) 콜레스테롤의 상승과 강한 연관성이 있다. 따라서, 콜레스테롤 저하 치료법의 일차 목표는 LDL 농도의 감소이며 CHD의 위험수준에 따라 추천되는 여러 가지 치료법 중 콜레스테롤 합성 억제제인 HMG-CoA 환원효소 저해제는 고지혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제는 간세포 내에서 콜레스테롤 합성의 속도 결정 단계 효소인 HMG-CoA 환원효소를 효과적으로 경쟁하여 그 활성을 억제시키며, 세포내 콜레스테롤이 고갈되면 담즙산 등의 합성에 필요한 콜레스테롤을 저하시켜 이를 보상하기 위해 LDL 수용체 수를 증가시켜 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다. HMG-CoA 환원효소 저해제로 사용되는 약물은 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 및 로슈바스타틴(rosuvastatin) 등이 있으며 로슈바스타틴과 아토르바스타틴이 이들 중 가장 강력한 콜레스테롤 저하 스타틴 약물로 알려져 있다.
특히, 이상지질혈증을 동반한 고혈압 환자에 있어, 장기적으로 죽상동맥경화, 관상동맥질환 등 심혈관계 질환의 위험성을 감소시키기 위하여, ARBs와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 병용하는 사례가 많이 있다(대한민국 등록특허 제10-1129767호). 이들 병합 요법의 약리학적 이점은, 혈관 내 플라그(plaque) 크기를 줄여주고, 산화질소(NO)의 발생을 줄여 혈소판 응집을 억제하며, 혈관벽에 지방이 축적되는 것을 방지하고, oxLDL, 포스포리파아제 활성(phopholipase activity) 등을 줄여줌으로서, 이상지질혈증 발생을 억제하는 것으로 알려져 있다.
그러나, HMG-CoA 환원효소 저해제 대부분이 산성 및 산화 조건에서 물리 화학적으로 불안정한 특성을 나타내고, 칸데사탄과 같은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 결정형에 대한 약제학적 조성물, 특히 정제 형태로 성형하는 과정에서 발생하는 타정압 및 발열 등에 의해 가해지는 물리적인 압력 및 온도의 변화에 따라 안정성이 급격히 떨어지는 것으로 알려져 있어, 양 약물의 안정성 및 함량균일성이 모두 향상된 복합제제의 개발이 시급하다.
본 발명자들은 안정적이고, 효과적인 복합제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, HMG-CoA 환원효소 저해제와 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성을 동시에 향상시키면서, 두 약물의 함량균일성을 향상시킬 수 있는 약제학적 조성물 및 공정을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 적절한 염기화제를 첨가함으로써 상기 약물의 안정성을 향상시키고, 나아가 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 과립화와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 분리하여 혼합하고, 여기에 적절한 활택제를 첨가함으로써 안정성 및 가공성을 효과적으로 개선한 약제학적 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성에 영향을 주지 않는 염기화제를 포함함으로써, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 두 약물의 안정성을 향상시킬 수 있다.
또한, 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 동시에 과립화하지 않고, 따로 분리하여 혼합함으로서 정제 성형시 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성 변화를 최소화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 적절한 활택제를 선택함으로써 두 약물의 안정성 및 제제균일성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 칸데사탄 실렉세틸의 시간에 따른 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 로슈바스타틴의 시간에 따른 용출율을 나타낸 그래프이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 염기화제를 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, '안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제'는 혈관벽의 강력한 수축작용에 기인하는 안지오텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 약물로서, 구체적으로 예를 들면, 로사탄(Losartan), 칸데사탄(Candesartan), 텔미사탄(telmisartan), 발사탄(Valsartan), 이베사탄(Irbesartan), 올메사탄(Olmesartan) 등과 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택하여 사용할 수 있으며, 상기 예에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 칸데사탄 실렉세틸(Candesartan Cilexetil)일 수 있다. 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 5 내지 1200 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있다. 또한, 칸데사탄의 경우에는 바람직하게는 8 내지 32 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, 'HMG-CoA'는 '3-하이드록시-메틸글루타릴-코엔자임 에이'의 약칭으로서, 콜레스테롤을 비롯한 스테롤유 생합성의 전구체를 의미한다. 본 발명에서 사용된 용어, 'HMG-CoA 환원효소 억제제'란 콜레스테롤 생합성 과정 중 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 초기 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써, 체내 총 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 효과를 제공하는 화합물들을 의미한다. 예컨대, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로슈바스타틴(rosuvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제는 바람직하게는 로슈바스타틴이다. 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제는 5 내지 160 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있다. 또한, 로슈바스타틴의 경우에는 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, '염기화제'는 '알칼리화제'라고도 하며, 생성물의 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물 등을 의미한다. 본 발명의 염기화제는 예를 들어 칼슘염(탄산칼슘, 수산화칼슘, 무수인산수소칼슘, 인산이수소칼슘, 인산삼칼슘 및 이의 수화물), 마그네슘염(탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루미늄산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘), 리튬염(수산화리튬), 칼륨염(수산화칼륨), 또는 나트륨염(탄산수소나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨) 등일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또는, 상기 안정화제에 추가로 또는 대신하여 메글루민, 아르기닌 등의 염기성 첨가제를 사용하는 것도 가능하다. 상기 염기화제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.001 내지 40.0 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 10.0 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 '약학적으로 허용가능한 염'이란 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 투여되는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함될 수 있다. 예를 들어,약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 안정성 향상을 목적으로 약학적으로 허용 가능한 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, '활택제'는 타정(打錠)시 혼합물의 유동 특성을 개선시키는 물질을 총칭하며, 구체적인 예로는 탈크, 이산화규소, 경질무수규산, 실리카겔(Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), 녹말, 칼슘 실리케이트, 또는 폴리에틸렌글리콜(마크로골) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(마크로골) 6000이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.001 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 5.0 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 외부 표면상에 필름층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름층은 예를 들어, 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층 등일 수 있다. 상기의 외부 필름층은 수용성 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 수용성 필름층 형성 물질로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat(등록상표); 바스프, 독일)), 폴리비닐알코올(PVA)(오파드라이(Opadry(등록상표); 컬러콘(Colorcon), 미국) 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 약제학적 복합제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 실시예 및 실험예에서는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제인 칸데사탄과 HMG-CoA 환원효소 저해제인 로슈바스타틴을 혼합한 복합제제에 있어, 상기 두 약물을 동시에 과립화하는 경우(칸데사탄 유연물질 2.50%, 로슈바스타틴 유연물질 1.31%)보다, 결합액을 이용하여 과립화한 콘데사탄에 로슈바스타틴 원료를 혼합한 경우, 즉 두 약물을 분리하여 혼합한 경우(칸데사탄 유연물질 1.41%, 로슈바스타틴 유연물질 0.05%)에 제조된 복합제제의 안정성이 현저히 우수함을 확인하였으며(실시예 3), 나아가 활택제로서 폴리에틸렌글리콜을 첨가한 경우에도 제제의 안정성이 보다 우수함을 확인하였다(실험예 4).
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (a) 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 결합액에 혼합하여 과립물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 과립물을 제조하는 단계이다.
본 발명에서 상기 과립물은 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 결합액에 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 '결합액'은 결합제라고도 하며, 이는 약학적 조제물에 응집성을 부여하는 물질로서, 상기 응집성은 조성물이 특히 압축 후 정제의 경우에서 온전히 남도록 한다. 사용되는 압밀 기술(직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화)에 따라 다른 결합제가 사용될 수 있으며, i) 건식 압밀 기술(직접 압축 및 건식 과립화)을 위한 적합한 결합제의 예로는 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 사카로스, 녹말, 전호화분 녹말, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 어떤 조합이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. ii) 습식 과립화 공정에서 결합제는 용액으로서, 적합한 결합제의 예로는, 폴리비닐피롤리돈, 분산가능 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 녹말, 전호화분 녹말, 부분적으로 전호화분 녹말, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 실시예에서와 같이 에탄올 등에 하이드록시프로필 셀룰로스를 용해시킨 후 건조시킨 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (b) 단계는 상기 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계이다.
안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제와 HMG-CoA 환원효소 저해제를 동시에 과립화하지 않고, 따로 혼합함으로써 정제 성형 시 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제의 안정성 변화를 최소화할 수 있다. 따라서 본 발명의 (b) 단계에서는 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제를 포함하는 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제를 혼합하여 혼합물을 제조한다. 바람직하게는 상기 혼합물은 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 (c) 단계는 상기 (b) 단계의 혼합물을 포함하는 정제를 제조하는 단계이다. 본 발명의 따른 약제학적 복합제제의 제조에 수반되는 공정은 제약 분야의 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 구체적인 예로, 본 발명의 실시예에서와 같이 압축 성형 등의 방법으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 칸데사탄 실렉세틸 과립의 제조
실시예 1-1
단계 1: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 12.8 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5 g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 혼합물을 18 mesh 정도의 체를 이용하여 체과한 후, 스테아르산 마그네슘 0.3 g을 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
실시예 1-2
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 에탄올 5.0 g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 12.8 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5 g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 18 mesh 정도의 체를 이용하여 체과하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.3 g을 혼합하여 과립을 제조하였다.
실시예 1-3
실시예 1-2의 단계 1에서 결합액으로 에탄올 대신 정제수를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 1-4
단계 1: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 12.8 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5 g, 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 혼합물을 압축성형한 후 18 mesh 정도의 체를 이용하여 체과하였다.
단계 3: 단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.3 g을 혼합하여 과립을 제조하였다.
실험예 1: 칸데사탄 실렉세틸 과립의 물성 평가
상기 실시예 1-1 내지 1-4로 제조한 칸데사탄 실렉세틸 과립의 함량균일성을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
칸데사탄 실렉세틸 함량균일성
함량1 함량2 함량3 함량4 함량5 함량 6 평균 표준편차
실시예 1-1 111.2% 89.7% 93.3% 87.3% 109.5% 83.2% 95.7% 0.118
실시예 1-2 100.4% 101.2% 99.2% 100.6% 100.9% 100.8% 100.8% 0.007
실시예 1-3 100.8% 97.8% 101.2% 100.3% 100.5% 97.3% 99.7% 0.017
실시예 1-4 95.0% 94.5% 93.0% 94.0% 96.5% 98.9% 95.3% 0.021
또한, 실시예 1-1 내지 1-4로 제조한 칸데사탄 실렉세틸 과립을 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 칸데사탄 실렉세틸 함량 및 총 유연물질의 변화량을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 1-1 95.7% 98.3% 0.27% 0.43%
실시예 1-2 100.8% 99.2% 0.26% 0.67%
실시예 1-3 99.7% 97.9% 0.27% 0.71%
실시예 1-4 95.3% 92.3% 0.47% 2.01%
그 결과, 상기 표 1에서와 같이, 결합액을 사용하지 않은 경우 혼합물의 함량균일성이 좋지 못하며, 결합액을 사용하거나 압축성형을 통하여 과립을 형성한 경우 과립의 함량균일성이 향상되었다.
또한, 상기 표 2에서와 같이, 압축성형을 통하여 과립을 형성한 경우 주성분인 칸데사탄 실렉세틸의 안정성이 다른 과립에 비하여 낮으며, 과립의 안정성은 실시예 1-1의 과립물이 가장 우수하며, 뒤이어 에탄올을 결합액으로 이용하여 형성한 실시예 1-2의 과립물이 안정적으로 유지되는 결과를 나타내었다.
실시예 2: 염기화제에 따른 칸데사탄 실렉세틸 정제의 제조
실시예 2-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 에탄올 5.0 g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 12.8 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.5 g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4 :단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.3 g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 150.0 mg으로 하였다.
실시예 2-2
상기 실시예 2-1의 단계 1에서 유당을 11.8 g 사용하고, 염기화제로서 탄산수소나트륨 1.0 g을 추가하여 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 2-3
상기 실시예 2-2의 단계 1에서 염기화제로서 탄산수소나트륨 대신 탄산칼슘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 2-4
상기 실시예 2-2의 단계 1에서 염기화제로서 탄산수소나트륨 대신 탄산마그네슘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 2-5
상기 실시예 2-2의 단계 1에서 염기화제로서 탄산수소나트륨 대신 인산수소칼슘수화물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 2-2와 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 2: 염기화제에 따른 칸데사탄 실렉세틸 정제의 안정성 평가
상기 실시예 2-1 내지 2-5로 제조한 칸데사탄 실렉세틸 정제를 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 칸데사탄 실렉세틸 함량 및 총 유연물질의 변화량을 측정하였고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 2-1 101.3% 99.1% 0.32% 2.13%
실시예 2-2 100.9% 97.9% 0.33% 2.62%
실시예 2-3 100.1% 99.4% 0.32% 1.51%
실시예 2-4 99.8% 97.8% 0.33% 2.14%
실시예 2-5 100.7% 95.4% 0.33% 3.28%
그 결과, 상기 표 3에서와 같이, 염기화제 첨가 시 일반적으로 주성분(칸데사탄 실렉세틸)의 안정성이 저하되나, 탄산칼슘을 사용한 경우 염기화제를 사용하지 않는 경우보다 안정성이 향상됨을 확인하였다.
실시예 3: 혼합방식에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 제조
실시예 3-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 에탄올 5.0 g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 로슈바스타틴 칼슘 2.08 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 12.8 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.4 g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 스테아르산 마그네슘 0.32 g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0 mg으로 하였다.
실시예 3-2
상기 실시예 3-1의 단계 1에서 유당을 11.8 g 사용하고, 염기화제로서 탄산칼슘 1.0 g을 추가하여 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 3-3
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 에탄올 5.0 g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 12.8 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.4 g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 로슈바스타틴 칼슘 2.08 g, 스테아르산 마그네슘 0.32 g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0 mg으로 하였다.
실시예 3-4
상기 실시예 3-3의 단계 1에서 유당을 11.8 g 사용하고, 염기화제로서 탄산칼슘 1.0 g을 추가하여 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3-3과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 3: 혼합방식에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 안정성 평가
상기 실시예 3-1 내지 3-4로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형을 60℃에서 1주일간 보관하여 시간에 따른 두 주성분의 변화를 측정하였고, 그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
표 4
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-1 99.2% 97.4% 0.47% 2.59%
실시예 3-2 100.9% 97.8% 0.49% 2.50%
실시예 3-3 100.1% 98.8% 0.32% 1.86%
실시예 3-4 99.9% 99.2% 0.32% 1.64%
표 5
로슈바스타틴 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-1 98.7% 97.6% 0.03% 1.61%
실시예 3-2 99.2% 98.7% 0.03% 1.31%
실시예 3-3 98.9% 99.3% 0.03% 0.20%
실시예 3-4 99.5% 99.8% 0.03% 0.12%
그 결과, 상기 표 4 및 표 5에서와 같이, 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴의 복합제형 제조 시, 두 주성분을 결합액을 이용한 동시혼합 한 실험예에서 두 주성분의 안정성이 모두 낮아진 반면, 분리하여 혼합한 실험예의 경우, 두 주성분의 안정성이 향상됨을 확인하였다. 또한, 염기화제로 탄산칼슘을 사용한 실험예에서 두 주성분의 안정성이 향상됨을 확인하였다.
실시예 4: 활택제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 제조
실시예 4-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 에탄올 5.0 g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 11.0 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.4 g, 탄산칼슘 1.0 g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 로슈바스타틴 칼슘 2.08 g, 탈크 0.8 g, 스테아르산 마그네슘 0.32 g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0 mg으로 하였다.
실시예 4-2
상기 실시예 4-1의 단계 4에서 활택제로서 탈크 대신 경질무수규산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 4-3
상기 실시예 4-1의 단계 4에서 활택제로서 탈크 대신 마크로골(폴리에틸렌글리콜)6000을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 4: 활택제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형의 제제균일성 평가
상기 실시예 3-4와 실시예 4-1내지 4-3으로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형의 함량균일성을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
로슈바스타틴 함량균일성
함량1 함량2 함량3 함량4 함량5 함량6 평균 표준편차
실시예 3-4 123.7% 100.3% 84.2% 77.5% 110.8% 100.2% 99.5% 0.169
실시예 4-1 95.7% 88.2% 104.4% 101.0% 110.3% 96.4% 99.3% 0.077
실시예 4-2 102.6% 100.4% 101.0% 102.0% 102.1% 100.2% 101.4% 0.010
실시예 4-3 96.3% 103.1% 98.2% 95.0% 95.0% 103.4% 99.1% 0.034
또한, 상기 실시예 3-4와 실시예 4-1 내지 4-3으로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형을 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 두 주성분의 함량 및 총 유연물질의 변화량을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 7 및 표 8에 나타내었다.
표 7
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-4 99.9% 99.2% 0.32% 1.64%
실시예 4-1 99.8% 97.2% 0.33% 1.99%
실시예 4-2 100.7% 96.3% 0.37% 2.94%
실시예 4-3 100.4% 99.5% 0.32% 0.70%
표 8
칸데사탄 실렉세틸 함량 총 유연물질
0일차 7일차 0일차 7일차
실시예 3-4 99.5% 99.8% 0.03% 0.12%
실시예 4-1 99.3% 98.7% 0.04% 0.57%
실시예 4-2 101.4% 97.2% 0.04% 1.28%
실시예 4-3 99.1% 99.9% 0.03% 0.09%
그 결과, 상기 표 6에서와 같이, 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴의 복합제형 제조에서 로슈바스타틴 혼합 시, 활택제를 함께 혼합하지 않는 경우 주성분(로슈바스타틴)의 제제균일성이 떨어진 반면, 활택제를 함께 혼합할 경우 제제균일성이 향상되는 결과를 나타낸다.
또한 상기 표 7 및 표 8에서와 같이, 활택제로서 경질무수규산을 사용할 경우, 두 주성분의 안정성이 매우 떨어지는 결과를 나타낸 반면, 폴리에틸렌글리콜 6000을 사용할 경우 두 주성분의 안정성이 향상됨을 확인하였다.
실시예 5: 붕해제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형 제조
실시예 5-1
단계 1: 히드록시프로필셀룰로오스 0.7 g을 에탄올 5.0 g에 용해시켜 결합액을 제조하였다.
단계 2: 칸데사탄 실렉세틸 3.2 g, 미결정셀룰로오스 12.5 g, 유당 11.0 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.2 g, 탄산칼슘 1.0 g 을 혼합하였다.
단계 3: 단계 2의 혼합물에 단계 1의 결합액을 넣고 혼합하여 50℃에서 2시간 건조한 후 체과하여 과립물을 제조하였다.
단계 4: 단계 3의 과립물에 로슈바스타틴 칼슘 2.08 g, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 0.2 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.8 g, 스테아르산 마그네슘 0.32 g을 혼합하였다.
단계 5: 단계 4의 혼합물을 압축 성형한 후 정제를 제조하였으며, 이때 정제 한 정의 질량은 160.0 mg으로 하였다.
실시예 5-2
상기 실시예 5-1의 단계 2에서 붕해제로서 카복시메틸셀룰로오스 칼슘을 사용하지 않고, 단계 4에서 붕해제로서 카복시메틸셀룰로오스 칼슘을 0.4 g을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실시예 5-3
상기 실시예 5-1의 단계 2에서 미결정셀룰로오스를 11.7 g 사용하고, 단계 4에서 붕해제로서 카복시메틸셀룰로오스 칼슘을 1.0 g 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 칸데사탄 실렉세틸 정제를 제조하였다.
실험예 5: 붕해제에 따른 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형의 용출영향 평가
상기 실시예 4-3과 실시예 5-1 내지 5-3으로 제조한 칸데사탄 실렉세틸과 로슈바스타틴 복합제형을 물+1% PSB 과 pH 6.6, 900 ㎖, 50 rpm, 패들법 조건으로 용출시험을 진행하였고, 그 결과는 하기 표 9 및 표 10과 같다.
표 9
칸데사탄 실렉세틸 용출시험 (물+1% PSB)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 4-3 14.45% 33.4% 52.8% 88.4% 96.5% 99.6%
실시예 5-1 5.5% 15.2% 30.0% 65.7% 87.4% 93.6%
실시예 5-2 7.5% 10.3% 20.1% 44.4% 68.7% 81.9%
실시예 5-3 24.6% 56.1% 82.5% 95.6% 97.8% 99.3%
표 10
로슈바스타틴 용출시험 (pH 6.6)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
실시예 4-3 95% 31.4% 54.4% 90.4% 92.1% 92.7%
실시예 5-1 24.0% 53.0% 76.4% 90.8% 91.7% 92.4%
실시예 5-2 33.9% 71.2% 88.3% 95.1% 92.2% 95.3%
실시예 5-3 65.0% 101.1% 101.3% 102.2% 100.6% 101.7%
그 결과, 상기 표 9 및 표 10에서와 같이, 칸데사탄 실렉세틸의 과립조제 시 혼합되는 붕해제의 양에 따라 주성분(칸데사탄 실렉세틸)의 용출율이 영향을 받고, 로슈바스타틴 혼합 시 함께 혼합하는 붕해제의 양에 따라 주성분(로슈바스타틴)의 용출율이 영향을 받아, 두 주성분의 독립적인 용출양상 조절이 가능함을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    약학적으로 허용 가능한 염기화제를 포함하는
    약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제는 로사탄, 칸데사탄, 텔미사탄, 발사탄, 이베사탄 및 올메사탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로바스타틴, 심바스타틴. 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 로슈바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염기화제는 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 인산수소칼슘 수화물 및 탄산칼슘으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염기화제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.3 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 활택제는 상기 약제학적 복합제제 총 중량 대비 0.3 내지 5.0 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 활택제는 폴리에틸렌글리콜인 것인, 약제학적 복합제제.
  9. (a) 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 결합액에 혼합하여 과립물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 과립물에 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, (b) 단계의 혼합물은 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제의 제조방법.
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