WO2015125852A1 - 血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール - Google Patents

血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール Download PDF

Info

Publication number
WO2015125852A1
WO2015125852A1 PCT/JP2015/054562 JP2015054562W WO2015125852A1 WO 2015125852 A1 WO2015125852 A1 WO 2015125852A1 JP 2015054562 W JP2015054562 W JP 2015054562W WO 2015125852 A1 WO2015125852 A1 WO 2015125852A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hollow fiber
fiber membrane
platelet
platelet suspension
membrane module
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/054562
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
史朗 野坂
上野　良之
長部　真博
竜也 岸川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Priority to JP2015510534A priority Critical patent/JP6497318B2/ja
Priority to CA2932440A priority patent/CA2932440C/en
Priority to EP15752439.8A priority patent/EP3108907A4/en
Priority to US15/112,801 priority patent/US20160339159A1/en
Priority to CN201580009462.2A priority patent/CN106102789B/zh
Publication of WO2015125852A1 publication Critical patent/WO2015125852A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/0281—Apparatus for treatment of blood or blood constituents prior to transfusion, e.g. washing, filtering or thawing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0427—Platelets; Thrombocytes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2315/00—Details relating to the membrane module operation
    • B01D2315/08—Fully permeating type; Dead-end filtration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/04—Characteristic thickness
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/36—Hydrophilic membranes

Definitions

  • the present invention relates to a hollow fiber membrane module for washing and removing proteins in platelet suspension.
  • Platelet preparations are manufactured by removing blood cell components from blood by centrifuging blood components collected from donor blood donors to form a platelet suspension in which platelets float in plasma. Since foreign substances such as proteins remain in the plasma of the preparation, when the platelet preparation is transfused, the protein in the plasma may be one of the causes, which may cause non-hemolytic transfusion side effects. In order to reduce the occurrence frequency of this non-hemolytic transfusion side effect, it is recommended to use washed platelets (washed platelets) by removing contaminants such as proteins. Washed platelets are produced by physically separating and removing contaminants such as proteins from the platelet suspension, and methods for separating and removing proteins from the platelet suspension include centrifugation and membrane filtration.
  • centrifugal separation is used for the production of washed platelets.
  • Centrifugation is a method in which a platelet suspension as a raw material is centrifuged to remove a supernatant containing protein, and then a preservation solution is added to the concentrated platelets.
  • the membrane filtration method is a method of removing proteins by filtering a platelet suspension.
  • Patent Document 1 a plasma separation membrane module used for membrane filtration by extracorporeal circulation has been reported.
  • Patent Documents 2 and 3 there have been reported a method of removing proteins from a platelet suspension by crossflow filtration and a method of filtering the whole amount of platelet suspension with a membrane.
  • the conventional centrifugal separation method used for producing washed platelets has a large damage to the platelets due to the centrifugal separation, and there are problems such as activation and generation of aggregates.
  • it is difficult to completely remove the supernatant it is necessary to perform separation several times in order to sufficiently reduce the total protein amount, the operation is complicated, the processing time is long, and the platelet recovery rate is low. There is a problem.
  • the membrane filtration method by crossflow filtration described in Patent Documents 1 and 2 removes proteins by crossflow filtration in which a flow parallel to the membrane and a flow that filters the membrane are flowed at an arbitrary ratio. Proteins are not removed from parallel streams. Therefore, in order to sufficiently reduce the total protein amount, it is necessary to perform separation several times, and there are problems that the operation is complicated, the processing time is long, platelet activation is increased, and the platelet recovery rate is low.
  • the method of filtering the whole amount of the platelet suspension described in Patent Document 3 with a membrane is a method with a high protein removal rate, but the platelets are easily clogged and the clogged platelets are not recovered. There is a problem that the platelet recovery rate is lowered. Although it is described that the clogged blood component is peeled off, the filtration amount of the membrane is reduced to 20% or less, the clogging suppression effect is not sufficient, and the recovery rate is not mentioned.
  • the present invention provides a hollow fiber membrane module for washing platelet suspension that can increase both the protein removal rate and the platelet recovery rate by suppressing clogging of platelets into the hollow fiber membrane. Objective.
  • a hollow fiber membrane module for removing contaminants from platelet suspension to wash platelets a housing having a platelet suspension inlet, a washed platelet outlet and a filtrate outlet, and the platelets do not pass through
  • the foreign substance has a hole to pass through, and is disposed inside the housing, and includes a hollow fiber membrane for filtering the platelet suspension, communicated with the platelet suspension inlet, and the hollow in the housing.
  • a hollow fiber membrane module wherein the volume of the inflow side space for storing the platelet suspension before being filtered through the yarn membrane is 30 to 400 mL, and the module water permeability is 50 to 300 mL / Pa / hr.
  • the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the cross-sectional area (A) of the inflow space perpendicular to the longitudinal direction of the housing is 250 to 1300 m ⁇ 1 .
  • a platelet suspension comprising: the hollow fiber membrane module according to any one of (1) to (7) above; and an air chamber having a volume of 1 to 30 mL disposed upstream of the platelet suspension inlet. Liquid cleaning device. (9) The platelet suspension washing device according to (8), wherein a roller pump is disposed on the upstream side of the flow of the platelet suspension with respect to the air chamber.
  • the present invention by using a hollow fiber membrane module in which both the protein removal rate and the platelet recovery rate are increased, it is possible to produce washed platelets having a low total protein amount and a high total platelet count.
  • FIG. 1 is a longitudinal sectional view of a hollow fiber membrane module for internal pressure type according to a first embodiment of the present invention. It is sectional drawing perpendicular
  • FIG. 1 is a schematic view of a platelet suspension washing device using an internal pressure type hollow fiber membrane module according to a first embodiment of the present invention.
  • the hollow fiber membrane module of the present invention is a hollow fiber membrane module that removes impurities from a platelet suspension to wash platelets, a housing having a platelet suspension inlet, a washed platelet outlet, and a filtrate outlet, Platelets do not pass but the contaminants have holes to pass through, and are disposed inside the housing, and include a hollow fiber membrane that filters the platelet suspension, and communicates with the platelet suspension inlet,
  • the volume of the inflow side space containing the platelet suspension before being filtered by the hollow fiber membrane in the housing is 30 to 400 mL
  • the module water permeability is 50 to 300 mL / Pa / hr. It is characterized by that.
  • FIG. 1 is a longitudinal sectional view of a hollow fiber membrane module 1 for internal pressure
  • FIG. 2 is a sectional view perpendicular to the longitudinal direction of the hollow fiber membrane module 1 for internal pressure.
  • the platelet suspension is passed through the hollow part of the hollow fiber membrane for filtration.
  • An internal pressure type hollow fiber membrane module 1 includes a tubular member 2, a housing having headers 3 and 4 that are liquid-tightly connected and fixed to both ends of the tubular member 2, and a hollow fiber membrane 5 accommodated inside the housing. It consists of a bundle of.
  • a platelet suspension flow inlet 6 for introducing the platelet suspension into the hollow fiber membrane module protrudes from the top of the header 3, and a bundle 5 of hollow fiber membranes is formed on the top of the header 4.
  • the washed platelet outlet 7 for discharging the liquid containing the washed platelets separated from the platelet suspension is formed to protrude.
  • a filtrate outlet 8 for discharging a filtrate containing impurities such as proteins separated from the platelet suspension is formed on the side of the tubular member 2 on the header 4 side.
  • the bundle of hollow fiber membranes 5 is arranged over the entire length in the long axis direction in the cylindrical member 2, and both ends of the hollow fiber membranes 5 are the hollow fiber membrane hollow portions 13 that are the lumens of the hollow fiber membranes 5.
  • the opening is not blocked, and is fixed inside the cylindrical member 2 by a partition wall 9 on the header 3 side and a partition wall 10 on the header 4 side formed by a hardened potting agent.
  • the inflow side space 11 is a space through which the platelet suspension before filtration flows.
  • the inflow side space 11 includes a space surrounded by the header 3 and the partition wall 9 shown in FIG. 1, a space surrounded by the header 4 and the partition wall 10, and a hollow fiber shown in FIG. It refers to a space in which the spaces in the membrane hollow portion 13 are collected.
  • the inflow side space 11 communicates with the platelet suspension inlet 6 and the washed platelet outlet 7. Furthermore, the inflow side space can also be referred to as a platelet side space.
  • the platelet suspension flowing in the inflow side space 11 is filtered by passing through the pores present on the surface of the hollow fiber membrane 5, and the filtrate containing contaminants such as proteins permeates the pores and passes through the filtration side space. 12 flows.
  • the filtration-side space 12 is a space into which a filtrate containing impurities such as proteins that have passed through the pores of the hollow fiber membrane flows.
  • the filtration side space 12 is a space excluding the hollow fiber membrane 5 and the hollow fiber membrane hollow portion 13 among the spaces sandwiched between the tubular member 2 and the partition walls 9 and 10. Point to. Further, the filtration side space 12 communicates with the filtrate discharge port 8.
  • FIG. 3 is a longitudinal sectional view of the hollow fiber membrane module 14 for external pressure type
  • FIG. 4 is a sectional view perpendicular to the longitudinal direction of the hollow fiber membrane module 14 for external pressure type.
  • a hollow fiber membrane module for external pressure type filtration is performed by flowing a platelet suspension into a space outside the hollow fiber membrane.
  • the external pressure type hollow fiber membrane module which is 2nd Embodiment, what has the same function is demonstrated using the same numbering.
  • the hollow fiber membrane module 14 for external pressure type includes a tubular member 2, a housing having headers 3 and 4 that are liquid-tightly connected and fixed to both ends of the tubular member 2, and a hollow fiber membrane 5 that is housed inside the housing. It consists of a bundle of.
  • a platelet suspension inlet 6 for introducing the platelet suspension into the hollow fiber membrane module is formed on the side of the tubular member 2 on the header 3 side, and on the header 4 side of the tubular member 2.
  • a washed platelet outlet 7 for discharging a liquid containing washed platelets separated from the platelet suspension by being filtered by the bundle 5 of hollow fiber membranes is formed so as to protrude.
  • a filtrate outlet 8 is formed at the top of the header 4 for discharging the filtrate containing unnecessary protein separated from the platelet suspension.
  • the bundle of hollow fiber membranes 5 is arranged over the entire length in the long axis direction in the cylindrical member 2, and both ends of the hollow fiber membranes 5 are the hollow fiber membrane hollow portions 13 that are the lumens of the hollow fiber membranes 5.
  • the opening is not blocked, and is fixed inside the cylindrical member 2 by a partition wall 9 on the header 3 side and a partition wall 10 on the header 4 side formed by a hardened potting agent.
  • the hollow fiber membrane 5 at the end far from the filtrate outlet 8 is used, but in the external pressure type hollow fiber membrane module, the hollow fiber far from the filtrate outlet 8 is used.
  • the end of the membrane 5 may be closed or may be folded back into a U shape.
  • the inflow side space 11 is a space in which the platelet suspension before filtration stays.
  • the inflow side space 11 is a space excluding the hollow fiber membrane 5 and the hollow fiber membrane hollow portion 13 among the spaces sandwiched between the tubular member 2 and the partition walls 9 and 10. Point to.
  • the inflow side space 11 communicates with the platelet suspension inlet 6 and the washed platelet outlet 7.
  • the filtration side space 12 includes a space surrounded by the header 3 and the partition wall 9, a space surrounded by the header 4 and the partition wall 10, and a space in the hollow fiber membrane hollow portion 13. It refers to the space where Further, the filtration side space 12 communicates with the filtrate discharge port 8.
  • FIG. 5 is a schematic diagram of a platelet suspension washing device using the internal pressure type hollow fiber membrane module according to the first embodiment of the present invention.
  • a bag for storing platelet suspension and a bag for storing preservation solution are arranged in parallel in the uppermost stream of the circuit connected to the platelet suspension inlet 6 and a tube clamp 17 is arranged downstream so that connection to the circuit can be switched.
  • a pump 16 for sending the platelet suspension and the preservation solution and a gas are supplied to the internal pressure type hollow fiber membrane module 1.
  • An air chamber 15 is arranged for preventing the contamination.
  • a bag for storing the filtrate is arranged downstream of the circuit connected to the filtrate outlet 8, and a bag for storing the washed platelets is arranged downstream of the circuit connected to the washed platelet outlet 7, so that the connection to the circuit can be switched.
  • a tube clamp 17 is arranged upstream of the bag.
  • the platelet suspension is a liquid obtained by removing blood cell components from blood and separating and collecting platelets and plasma.
  • This platelet suspension may be added with an anticoagulant such as citric acid or a preservation solution.
  • the preservation solution is a liquid that stably suspends platelets in the liquid.
  • a liquid containing bicarbonate is preferably used.
  • the washing liquid is a liquid for washing platelets stably.
  • a liquid containing bicarbonate is preferably used in the same manner as the storage liquid in order to perform stable cleaning.
  • the method for producing washed platelets from the platelet suspension using the hollow fiber membrane module of the present invention is not particularly limited, but as a specific example, producing washed platelets by the method described below. Can do.
  • the platelet suspension is completely filtered from the inflow side space of the hollow fiber membrane module to the filtration side space, and the filtrate containing contaminants such as proteins is allowed to permeate the filtration side space.
  • the washing liquid is allowed to flow from the inflow side space to the filtration side space, and the protein and other contaminants remaining in the platelet-containing liquid are passed to the filtration side space. It has a washing process for permeating and removing contaminants such as proteins, and a collecting process for collecting a liquid containing washed platelets by flowing a preservation solution into the inflow side space.
  • the platelet suspension is introduced from the platelet suspension inlet of the hollow fiber membrane module, and the whole amount is filtered from the inflow side space to the filtration side space.
  • the filtrate containing contaminants such as proteins in the platelet suspension flows through the hollow fiber membrane, flows into the filtration side space, and is discharged from the communicating filtrate outlet.
  • platelets in the platelet suspension cannot pass through the hollow fiber membrane and remain in the inflow side space.
  • the washing liquid is filtered in the same manner, so that contaminants such as proteins remaining in the inflow side space permeate the hollow fiber membrane and flow into the filtration side space, and communicate with the filtrate. It is discharged from the outlet as a filtrate containing contaminants such as proteins.
  • the preservation solution is introduced into the inflow side space from the platelet suspension inlet, so that the preservation solution and the platelet are mixed and released from the washed platelet outlet as a liquid containing platelets.
  • washed platelets having the same platelet concentration as before the treatment can be obtained by making the amount of the platelet suspension used as the raw material the same as the amount of the preservation solution.
  • the amount of liquid that is filtered in the filtration step increases, so the amount of contaminants such as proteins remaining in the inflow side space can be reduced.
  • the washing efficiency is improved, and the removal rate of contaminants such as proteins can be increased with a small amount of washing solution.
  • the amount of the preservation solution used for recovery relative to the amount of the liquid in the inflow side space is reduced, so the platelet recovery rate is lowered.
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module needs to be 30 mL or more, and preferably 70 mL or more. Moreover, 400 mL or less is required and it is preferable that it is 200 mL or less.
  • platelets clog the surface of the hollow fiber membrane during the process of filtering the platelet suspension by the total filtration method, and the filtration pressure rises. Clogging further proceeds by agglomeration due to strong pressing against the membrane.
  • platelets aggregate, they adhere to the surface of the hollow fiber membrane and remain on the surface of the hollow fiber membrane without being peeled off even when a storage solution is passed for platelet recovery. descend.
  • the aggregated platelets block the hollow portion.
  • it is difficult to pass through the hollow portion of the hollow fiber membrane so that the platelet recovery rate decreases.
  • platelet suspensions used for blood transfusion often have a platelet concentration that is three times or more concentrated in the body, so that clogging is likely to occur during filtration.
  • the water permeability performance of the hollow fiber membrane module is determined by the water permeability performance and membrane area of the built-in hollow fiber membrane, so increasing the water permeability performance involves increasing the membrane area and the water permeability performance of the hollow fiber membrane.
  • the membrane area of the hollow fiber membrane is increased, the hollow fiber membrane module becomes large, and there are problems such as deterioration in handleability and an increase in the amount of washing liquid before use of the hollow fiber membrane module.
  • the optimum water permeability of the hollow fiber membrane was found to increase the platelet recovery rate while maintaining the handleability of the hollow fiber membrane module.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module needs to be 2.5 mL / Pa / hr or more, and preferably 4 mL / Pa / hr or more.
  • 15 mL / Pa / hr or less is required, and 13 mL / Pa / hr or less is preferable.
  • the porosity of the hollow fiber membrane surface in the inflow side space is preferably 10% or more, and more preferably 12% or more.
  • the hole area ratio is preferably 30% or less, and more preferably 20% or less.
  • the open area ratio is the ratio of the total area of pores on the surface of the hollow fiber membrane to the area of the membrane surface of the hollow fiber membrane.
  • the filtration pressure in the filtration step is preferably 30 kPa or less.
  • a raw material for washed platelets 5, 10, 15, and 20 units of platelet suspension are generally used. Among them, 10 units of platelet suspension are most used.
  • the platelet concentration of 10 units is a platelet concentration of 8.3 ⁇ 10 8 cells / mL or more and 1.8 ⁇ 10 9 cells / mL or less, and the liquid volume is 160 mL or more and 240 mL or less. .
  • the hollow fiber membrane module of the present invention has a maximum filtration pressure of 30 kPa or less when 200 mL of a 1.25 ⁇ 10 9 platelet / mL platelet suspension, which is a 10-unit platelet preparation, is filtered at a flow rate of 50 mL / min. It is preferable that the pressure is 20 kPa or less.
  • the filtration step stress due to shear is applied to the platelets due to contact with the surface of the hollow fiber membrane on the supply space side. It is known that platelets are activated when a strong shear stress is applied to platelets. Therefore, by reducing the shear stress applied to platelets in the filtration process, platelet aggregation is suppressed and the platelet recovery rate is increased. be able to. On the other hand, in the recovery step, increasing the shear stress applied to the platelets makes it easier for the platelets adhering to the hollow fiber membrane surface to be peeled off, thereby increasing the platelet recovery rate.
  • the shear stress applied to the platelets is proportional to the linear velocity flowing through the hollow fiber membrane module.
  • L / A is 250 m ⁇ 1 or more in order to increase the linear velocity and peel the platelets adhering to the hollow fiber membrane to increase the platelet recovery rate.
  • 500 m ⁇ 1 or more is more preferable.
  • L / A is preferably 1300 m -1 or less, more preferably 700 meters -1 or less.
  • the effective length of the hollow fiber membrane is the length of the hollow fiber membrane that can be substantially filtered, and is the length excluding the partition wall of the hollow fiber membrane and the portion buried in the partition wall.
  • the membrane area of the hollow fiber membrane module is also calculated based on this effective length.
  • the area (A) of the cross section of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing is the area of the cross section of the hollow portion of the hollow fiber membrane in the internal pressure type hollow fiber membrane module, and is calculated by Equation 1.
  • the hollow fiber membrane built in the hollow fiber membrane module is composed of two or more types of hollow fiber membranes having different hollow fiber inner diameters
  • the values obtained by using Equation 1 are integrated for each hollow fiber membrane.
  • the cross-sectional area (A) of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing is calculated.
  • the area (A) of the cross section of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing is the cross section of the housing without the platelet suspension inlet and the washed platelet outlet in the external pressure type hollow fiber membrane module. This is a value obtained by subtracting the area of the cross section of the hollow fiber membrane from the area of.
  • the hollow fiber membrane built in the hollow fiber membrane module is composed of two or more types of hollow fiber membranes having different hollow fiber outer diameters
  • the values obtained by using Equation 2 for each hollow fiber membrane are integrated.
  • the cross-sectional area (A M ) of the hollow fiber membrane is calculated.
  • the area of the cross section of the housing is an average value in the same section as the effective length of the hollow fiber membrane in the longitudinal direction of the housing. For example, when the shape of the housing changes continuously in the longitudinal direction, the cross-sectional area at a total of 5 points at equal intervals from one end to the other end in the same section as the effective length of the hollow fiber membrane in the longitudinal direction. To calculate the arithmetic average.
  • the cross-sectional area is measured for each part having a different shape, and the proportion of each part in the same section as the effective length of the hollow fiber membrane in the longitudinal direction is determined. Multiply and add together to determine the average cross-sectional area of the housing.
  • the hollow fiber membrane used in the hollow fiber membrane module is not particularly limited as long as it is a hollow fiber membrane made of a material having so-called blood compatibility that suppresses the activation of platelets.
  • a hollow fiber membrane used in a known method for producing washed platelets for example, a hollow fiber membrane described in Patent Documents 2 and 3 can be preferably used.
  • the material for the hollow fiber membrane include, but are not limited to, a polysulfone polymer, polystyrene, polyurethane, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyvinylidene fluoride, polyacrylonitrile, and the like.
  • hollow fiber membranes made mainly of so-called polysulfone polymers such as polysulfone and polyethersulfone are known to be excellent in water permeability and fractionation performance.
  • a polysulfone polymer is suitably used as the material to be used.
  • the polysulfone polymer refers to a polymer having an aromatic ring, a sulfonyl group, and an ether group in its main chain.
  • polysulfone-based polymer examples include polysulfone represented by the general formula (I), polysulfone represented by the general formula (II), polyether sulfone, and polyallyl ether sulfone.
  • the general formula (I ) and a polysulfone represented by the general formula (II) are preferable, and those having an n number of 50 to 80 are more preferable.
  • the polysulfone-derived structure in the block copolymer of the polysulfone represented by the general formula (I) or (II) and another monomer is preferably 90% by mass or more based on the entire block copolymer.
  • the inner diameter and thickness of the hollow fiber membrane are not particularly limited, but those having an inner diameter of about 100 to 500 ⁇ m and a thickness of about 30 to 200 ⁇ m can be preferably used.
  • the average pore diameter of the pores of the hollow fiber membrane may be any diameter as long as platelets do not pass through but contaminants pass through, but the size of platelets to be washed, particularly human platelets, is 2 to 2 Since it is 4 ⁇ m, it is 1.5 ⁇ m or less, preferably 1 ⁇ m or less.
  • the hollow fiber membrane constituting the hollow fiber membrane bundle has at least a surface on the side in contact with platelets (for example, if filtration is performed with an internal pressure method, at least the hollow fiber membrane to prevent activation of platelets in contact therewith) It is preferable that a hydrophilic component is contained in the lumen-side surface.
  • the “hydrophilic component” refers to a substance that is easily soluble in water and has a solubility of 10 g / 100 g or more with respect to pure water at 20 ° C. More preferably, a hydrophilic polymer is preferably used among the hydrophilic components.
  • the abundance ratio of the hydrophilic polymer with respect to all molecules from the surface of the hollow fiber membrane surface in the inflow side space to a depth of 10 nm is preferably 40% by mass or more.
  • the hydrophilic polymer is present in excess, there is a concern that the hydrophilic polymer is eluted from the hollow fiber membrane and mixed into the washed blood product, and the pores of the hollow fiber membrane are caused by swelling on the surface of the hollow fiber membrane. There is a concern that the water transmission performance will be reduced. Therefore, the abundance ratio of the hydrophilic polymer with respect to all molecules from the surface of the hollow fiber membrane surface in the inflow side space to a depth of 10 nm is preferably 60% by mass or less.
  • the hydrophilic polymer is a water-soluble polymer compound, or a polymer that interacts with water molecules by electrostatic interaction or hydrogen bonding even if it is water-insoluble.
  • the hydrophilic polymer refers to a polymer that dissolves in pure water at 25 ° C. at a rate of 1000 ppm or more.
  • Specific examples of hydrophilic polymers include, but are not limited to, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol or polypropylene glycol, nonionic substances such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetic acid, polyvinyl caprolactam, hydroxyethyl methacrylate, or methyl methacrylate.
  • examples include hydrophilic polymers or ionic hydrophilic polymers such as dextran sulfate, polyacrylic acid, polyethyleneimine, and polyallylamine.
  • Examples of the method of incorporating a hydrophilic polymer on the surface of the hollow fiber membrane include a coating method using physical adsorption, a crosslinking method using heat or radiation, or a chemical bonding method using a chemical reaction.
  • the injection solution is flowed inward when the membrane forming raw solution is discharged from the double annular die, and a hydrophilic polymer may be added to this injection solution. In this way, before the hollow fiber membrane is phase-separated and the membrane structure is determined, the hydrophilic polymer in the injection solution diffuses to the membrane forming stock solution side. Can be localized.
  • the abundance ratio of the hydrophilic polymer with respect to all molecules from the surface of the hollow fiber membrane surface in the inflow side space to a depth of 10 nm is measured by X-ray electron spectroscopy (hereinafter “ESCA”) at a measurement angle of 90 °. It can be calculated by examining the abundance ratio of elements from the surface of the hollow fiber membrane to a depth of 10 nm. More specifically, it can be measured and calculated by the following method.
  • ESA X-ray electron spectroscopy
  • the hollow fiber membrane module used for the internal pressure type when measuring the depth of 10 nm from the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space, first the inner surface of the hollow fiber membrane is exposed by cutting it into a semi-cylindrical shape with a single blade. . After rinsing with ultrapure water, a sample dried for 10 hours at room temperature and 0.5 Torr is used as a measurement sample. The sample is set in the apparatus, and the measurement is performed at an angle of 90 ° by adjusting the angle of the detector with respect to the incident angle of X-rays. The abundance ratio of carbon atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms is determined from the area intensity of each spectrum of C1s, N1s and S2p obtained and the relative sensitivity coefficient attached to the apparatus.
  • the abundance ratio of polyvinylpyrrolidone on the surface is calculated by the following formula 4.
  • the first pathway is a pathway in which platelets are activated at the same time as they contact the surface of the hollow fiber membrane and aggregate and adhere.
  • the second pathway is a pathway in which proteins such as fibrinogen involved in blood coagulation adhere to the surface of the hollow membrane to activate platelets and induce platelet adhesion. For this reason, in order to suppress platelet adhesion to the hollow fiber membrane surface, it is necessary to prevent platelets from approaching the hollow fiber membrane surface and adhesion of proteins such as fibrinogen to the hollow fiber membrane surface.
  • the diffuse layer As a means for preventing platelets from approaching the surface of the hollow fiber membrane, it is effective to form a diffuse layer with a hydrophilic polymer on the surface of the hollow fiber membrane. Due to the excluded volume effect of this diffuse layer, platelets do not approach the surface of the hollow fiber membrane. Formation of the diffuse layer can also prevent adhesion of proteins such as fibrinogen to the surface of the hollow fiber membrane. However, if the hydrophilicity of the diffuse layer is too strong, the binding water around the protein is trapped in the diffuse layer, causing a structural change of the protein and causing adhesion to the hollow fiber membrane surface. The protein adhesion inhibitory effect is reduced.
  • the bound water refers to water that exists around the protein and whose mobility is restricted by hydrogen bonds. The bound water is said to stabilize the protein structure.
  • the hydrophilic polymer suitable for the formation of this diffuse layer is preferably a water-insoluble polymer having a slightly hydrophobic unit such as vinyl caprolactam, propylene glycol, vinyl acetate, hydroxyethyl methacrylate or methyl methacrylate, and has an ester group.
  • the polymer having a side chain type ester group such as a vinyl acetate group or a methyl acrylate group is more preferable.
  • a side chain ester group such as a vinyl acetate group or a methyl acrylate group is presumed not to trap bound water because its hydrophilicity is appropriate.
  • a polymer such as polyethylene terephthalate having strong hydrophobicity is not preferable.
  • the copolymer is preferably a hydrophilic polymer, and has a good balance between water solubility and hydrophobicity, a copolymer of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, a copolymer of vinyl pyrrolidone and methyl methacrylate, ethylene glycol and acetic acid More preferably, a copolymer of vinyl or a copolymer of ethylene glycol and methyl methacrylate is a hydrophilic polymer.
  • hydrophilic polymer suitable for the formation of the diffuse layer those having a balance between hydrophilicity and hydrophobicity in one molecule are preferable, and a random copolymer or an alternating copolymer is preferable.
  • these copolymers have ester groups, the molar ratio of ester group units is preferably 0.3 to 0.7.
  • the abundance of carbon atoms derived from ester groups with respect to all carbon atoms from the surface to the depth of 10 nm from the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is measured by ESCA at a measurement angle of 90 °, and is about 10 nm from the surface of the hollow fiber membrane. It can be calculated by dividing the peak of the component derived from the ester group from the entire peak of C1s up to the depth of.
  • the peak of the component derived from the ester group appears at +4.0 to 4.2 eV from the main peak (around 285 eV) of the component derived from CHx or the like.
  • Ester group-derived peak area ratio (measured at three locations, and the average value (rounded to the first decimal place) is calculated for C1s carbon content (number of atoms%). Ester group-derived peak area ratio is 0.4%.
  • the value obtained by multiplying by the detection limit or less) is the abundance ratio of the ester group-derived carbon atoms with respect to all the carbon atoms on the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space.
  • the abundance of carbon atoms derived from the ester group is preferably 0.1 atomic percent or more, and more preferably 0.5 atomic percent or more.
  • 10 atomic% or less is preferable, 5 atomic% or more is more preferable, 1 atomic% or more is further more preferable.
  • the hydrophilic polymer in order to retain the hydrophilic polymer on the surface of the hollow fiber membrane, it is advantageous to have a large number of crosslinking points, that is, a polymer having a large weight average molecular weight.
  • the weight average molecular weight is too high, it becomes difficult to maintain the membrane surface in a uniform state on the surface of the hollow fiber membrane due to high viscosity or gelation, and a swollen diffuse layer is not formed.
  • the weight average molecular weight of the hydrophilic polymer is preferably 5000 to 1500,000, more preferably 10,000 to 1000000.
  • the hydrophilic polymer may be of a single weight average molecular weight or may be a mixture of a plurality of different weight average molecular weights. Moreover, you may use what refine
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • K15 to K120 are preferred.
  • the weight average molecular weight of PVP is preferably 10,000 or more, and more preferably 40000 or more.
  • PVP is a water-soluble polymer obtained by vinyl polymerization of N-vinylpyrrolidone, for example, Rubitec (registered trademark) manufactured by BASF, Plasdon (registered trademark) manufactured by ISP, Pittscall manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. Products of various molecular weights are commercially available under the trade name (registered trademark).
  • the weight ratio of PVP: vinyl acetate is (7: 3), (6: 4), (5: 5) or (3: 7).
  • the method for controlling the abundance of the hydrophilic polymer on the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is not particularly limited. There are a method of bringing a polymer solution into contact with the surface, a method of coating the surface with a hydrophilic polymer, and the like. Furthermore, after imparting a hydrophilic polymer to the surface by these methods, the hydrophilic polymer polymer may be cross-linked to the hollow fiber membrane by radiation or heat treatment, thereby increasing the hydrophilicity from the hollow fiber surface. Molecular elution can be suppressed. Alternatively, the hydrophilic polymer and the hollow fiber membrane may be immobilized by a chemical reaction.
  • hydrophilic polymers existing on the surface of the hollow fiber membrane are crosslinked.
  • the temperature for heat crosslinking is preferably 120 to 250 ° C., more preferably 130 to 200 ° C. so that no decomposition reaction occurs while the hydrophilic polymers are crosslinked.
  • the heat crosslinking time is preferably 1 to 10 hours, and more preferably 3 to 8 hours.
  • the hydrophilic polymer and the polysulfone polymer are crosslinked.
  • the irradiation dose of the radiation crosslinking is preferably 5 to 75 kGy, more preferably 10 to 50 kGy.
  • ⁇ rays, ⁇ rays, X rays, ⁇ rays, or electron beams are used, and among them, ⁇ rays or electron beams are preferable.
  • a preservation solution with high preservation stability of platelet function In washed platelets, platelets are suspended in a preservation solution with high preservation stability of platelet function, instead of plasma removed during production.
  • a storage solution containing bicarbonate is preferably used as a storage solution for recovering platelets in the hollow fiber membrane module.
  • the volume of the air chamber is preferably 1 mL or more.
  • the volume of the air chamber is preferably 30 mL or less.
  • a constant pressure filtration method in which the solution is sent at a constant pressure
  • a constant speed filtration method in which the solution is sent at a constant speed.
  • a syringe pump and a roller pump as a liquid feeding means for flowing the platelet suspension at a constant speed.
  • a roller pump is preferable because a large amount of platelet suspension can be fed.
  • the ironing of the roller pump facilitates the generation of bubbles from the preservation solution containing bicarbonate. Therefore, it is preferable to arrange the roller pump, the air chamber, and the hollow fiber membrane module in this order from the upstream side of feeding the platelet suspension. .
  • a hollow fiber membrane module for internal pressure because it is difficult to cause uneven speed of the platelet suspension, the hollow fiber membrane can be used uniformly, and platelet retention is also suppressed.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module is calculated by measuring the water permeability per membrane area of the hollow fiber membrane cut out from the hollow fiber membrane module and multiplying by the membrane area of the hollow fiber membrane incorporated in the hollow fiber membrane module.
  • the First, the water permeability per membrane area can be measured by the following method.
  • a hollow fiber membrane built in the hollow fiber membrane module is cut out.
  • a hollow fiber membrane was inserted into the plastic tube, and both ends of the hollow fiber membrane were potted on the inner walls of both ends of the plastic tube to produce a mini module having an effective length of 10 cm.
  • the number of hollow fiber membranes was adjusted so that the membrane area of the minimodule was 0.003 m 2 .
  • the membrane area is the membrane area based on the inner diameter when the hollow fiber membrane module is used in the internal pressure type, and the membrane area based on the outer diameter when the hollow fiber membrane module is used in the external pressure type.
  • the membrane area of the mini module was calculated by the following formula 5.
  • the hollow fiber membrane module contains two or more types of hollow fiber membranes
  • the hollow fiber membrane module and the mini module have the same number ratio of the hollow fiber membranes, and the calculation of the membrane area also applies to each hollow fiber membrane.
  • the values calculated by Equation 5 were integrated.
  • a mini D ⁇ ⁇ ⁇ L ⁇ n Equation 5
  • a mini Mini module membrane area (m 2 )
  • D Hollow fiber diameter (m) (inner diameter for internal pressure type; outer diameter for external pressure type)
  • ⁇ Circumference ratio
  • L Effective length (m)
  • n number of hollow fiber membranes
  • a water pressure of 1.3 ⁇ 10 4 Pa was applied to the produced minimodule, and the amount of water per unit time released to the surface side where the filtrate of the hollow fiber membrane was obtained was measured.
  • the water pressure is applied to the mini module with internal pressure.
  • the mini module is external with pressure. Water pressure was applied.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane was calculated according to the following formula 6.
  • F M Q / (T ⁇ P ⁇ A mini ) Equation 6
  • F M Water permeability of hollow fiber membrane (mL / hr / Pa / m 2 )
  • Q Amount of water released (mL)
  • T Time for applying water pressure (hr)
  • P Water pressure (Pa)
  • a mini Mini module membrane area (m 2 )
  • Equation 7 the membrane area of the hollow fiber membrane module was calculated by Equation 7.
  • the values calculated by Equation 7 for each hollow fiber membrane were integrated.
  • the water permeation performance of the hollow fiber membrane module was calculated by the following formula 8.
  • a MD D ⁇ ⁇ ⁇ L ⁇ n Expression 7
  • a MD Membrane area of the hollow fiber membrane module (m 2 )
  • D Hollow fiber diameter (m) (inner diameter for internal pressure type; outer diameter for external pressure type)
  • ⁇ Circumference ratio
  • L Effective length (m)
  • n number of hollow fiber membranes
  • F MD F M ⁇ A MD Expression 8
  • F MD Water permeability of hollow fiber membrane module (mL / Pa / hr)
  • F M Water permeability of hollow fiber membrane (mL / hr / Pa / m 2 )
  • a MD Membrane area of the hollow fiber membrane module (m 2 )
  • Measurement of filtration pressure of platelet suspension The concentration of the platelet suspension was measured, and a platelet suspension was prepared so as to be 1.25 ⁇ 10 9 cells / mL. When the platelet concentration was low, the platelets were sedimented by centrifugation, and the supernatant was removed and concentrated. When the platelet concentration was high, a part of the platelet suspension was aliquoted, centrifuged to precipitate the platelets, and the supernatant was added to the original platelet suspension for dilution.
  • the washed platelet outlet was closed, the platelet suspension inlet and the filtrate outlet were opened, and 200 mL of platelet suspension adjusted in concentration to the platelet suspension inlet was flowed at 50 mL / min, and the whole amount was filtered.
  • the pressure P1 at the platelet suspension inlet, the pressure P2 at the washed platelet outlet, and the pressure Po at the filtrate outlet were measured.
  • the filtration pressure was calculated from Equation 9 below.
  • the shooting conditions for the 1000 ⁇ image are as follows.
  • Measurement of the abundance of hydrophilic polymer to all molecules on the surface of the hollow fiber membrane The surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is exposed, rinsed with ultrapure water, and then dried at room temperature and 0.5 Torr for 10 hours as a measurement sample. Set the sample in an X-ray photoelectron spectrometer (for example, ESCALAB220i-XL manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. can be used), adjust the detector angle with respect to the X-ray incident angle, and set the measurement angle to 90 ° Measure.
  • X-ray photoelectron spectrometer for example, ESCALAB220i-XL manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. can be used
  • the membrane material is a polysulfone-based polymer and polyvinylpyrrolidone
  • the measurement angle is 90 °
  • the measurement is performed by XPS
  • carbon atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms at a depth of 10 nm from the membrane surface are measured.
  • the abundance ratio of the hydrophilic polymer can be calculated with respect to all molecules from the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space to a depth of 10 nm by the following equation 12.
  • Abundance ratio of hydrophilic polymer with respect to all molecules N ⁇ 111 / (N ⁇ 111 + S ⁇ 442)
  • N Abundance ratio of nitrogen atom
  • S Abundance ratio of sulfur atom
  • 111 Number of repeating units of polyvinylpyrrolidone 442: Number of repeating units of polysulfone polymer
  • Measurement of the abundance of ester-derived carbon atoms relative to all carbon atoms on the surface of the hollow fiber membrane Similar to the measurement of the abundance of the hydrophilic polymer on the surface of the hollow fiber membrane, measurement is performed with ESCA at a measurement angle of 90 °, and the entire C1s peak from the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space to a depth of 10 nm is measured. From the above, by dividing the peak of the component derived from the ester group, the abundance of the carbon derived from the ester group was calculated for all the carbon atoms.
  • the peak of the component derived from the ester group appears at +4.0 to 4.2 eV from the main peak (around 285 eV) of the component derived from CHx or the like.
  • Ester group-derived peak area ratio (measured at three locations and calculated the average value (rounded to the first decimal place)) to the carbon amount of C1s (number of atoms%); ester group-derived peak area ratio is 0.4%
  • the value obtained by multiplying by the value below the detection limit is the abundance ratio of the ester group-derived carbon atoms to the total carbon atoms from the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space to a depth of 10 nm.
  • Protein concentration measurement The protein concentration was measured by BCA method using BCA PROTEIN ASSAY KIT (manufactured by THERMO SCIENTIFIC). As a measurement sample, platelet suspension or washed platelets were centrifuged at 2000 ⁇ g for 10 minutes, and the supernatant was used. For measurement, first, a BCA reagent and a sample for a calibration curve were prepared. For sample dilution, M-sol, which is a stock solution used for the production of washed platelets, was used. According to the specification of the kit, the BCA reagent was added to the calibration curve sample or the measurement sample, and stirred at room temperature for 10 seconds using a micromixer. Then, it incubated at 37 degreeC for 30 minutes.
  • the absorbance of the sample at a wavelength of 562 nm was measured.
  • the wavelength at which the absorbance is measured is not strictly the same, but may be in the vicinity of the wavelength around ⁇ 20 nm.
  • the protein concentration of the measurement sample was determined by drawing a calibration curve of protein concentration and absorbance from the calibration curve sample and substituting the absorbance of the measurement sample into the equation of the calibration curve.
  • washed platelets Ten units of platelet suspension contains 2 ⁇ 10 11 to 3 ⁇ 10 11 platelets, and the volume is about 200 mL. The number of platelets in the platelet suspension was measured with a multi-item automatic blood cell counter XT1800i (manufactured by Sysmec). The protein concentration of the platelet suspension was measured.
  • Terome Soletet F (registered trademark) 746.2 mL, Otsuka Pharmaceutical Meylon (registered trademark) 52.2 mL, Terumo ACD-A solution 126.8 mL, Otsuka Pharmaceutical Mg sulfate correction solution (1 mEq / mL) 3.2 mL and 71.6 mL of distilled water manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. were added and mixed to prepare 1 L of M-sol as an artificial preservation solution.
  • the platelet suspension was filtered by the hollow fiber membrane through the inflow side space of the hollow fiber membrane module, and the filtrate was discharged from the filtrate outlet through the filtration side space of the hollow fiber membrane module.
  • the filtrate was discharged from the filtrate outlet through the filtration side space of the hollow fiber membrane module.
  • platelets do not permeate the hollow fiber membrane, they remain in the inflow side space of the hollow fiber membrane module, and protein and water that permeate the hollow fiber membrane are discharged as a filtrate.
  • 1000 mL of M-sol was washed at 50 mL / min as a washing solution through the same route.
  • the filtrate outlet is closed, the platelet suspension inlet and the washed platelet outlet are opened, and 200 mL of M-sol as a preservation solution is added from the platelet suspension inlet to the hollow fiber membrane module at a flow rate of 250 mL / min. Poured into the inflow side space and released from the washed platelet outlet. The platelet concentration and protein concentration of the obtained washed platelets were measured. From the concentration and amount of platelet suspension and washed platelets, the protein removal rate was calculated using Equation 13, and the platelet recovery rate was calculated using Equation 14.
  • Protein removal rate (%) (1 ⁇ (Co1 ⁇ Vo) / (Ci1 ⁇ Vi)) ⁇ 100 Equation 13
  • Co1 Protein concentration of washed platelets (mg / mL)
  • Ci1 Protein concentration of platelet suspension (mg / mL)
  • Vo Volume of washed platelets (mL)
  • Vi Volume of platelet suspension (mL)
  • Platelet recovery rate (%) ((Co2 ⁇ Vo) / (Ci2 ⁇ Vi)) ⁇ 100 (14)
  • Co2 Platelet concentration of washed platelets (pieces / mL)
  • Ci2 Platelet concentration of platelet suspension (pieces / mL)
  • Vo Volume of washed platelets (mL)
  • Vi Volume of platelet suspension (mL)
  • Example 1 After mixing a mixture of 15 parts Udel® polysulfone (P3500; Solvay), 8 parts PVP (K90; ISP), 75 parts DMAC and 2 parts water at 90 ° C., 50 The one kept at °C was used as a film forming stock solution. Further, a core solution was prepared by adding 30 parts of PVP (K30; ISP) to a mixed solution composed of 80 parts of DMAC and 20 parts of water and mixing and dissolving them.
  • a film-forming stock solution was discharged from the outer cylinder and a core liquid was simultaneously discharged from the inner cylinder, and the length was set to 30 ° C. After passing through a 70 mm dry part, it is solidified by dipping in a 90 ° C. coagulation bath containing a mixed solution of 85 parts of water and 15 parts of DMAC, and further washed with warm water in an 80 ° C. hot water bath. Was wound around a cassette frame to obtain a wet hollow fiber membrane. When the film forming speed was 40 m / min, the inner diameter of the hollow fiber membrane was 300 ⁇ m, and the film thickness of the hollow fiber membrane was 80 ⁇ m.
  • the wet hollow fiber membrane thus obtained was cut into 0.4 m lengths and subdivided, immersed in a 90 ° C. warm water bath for 50 minutes and washed with warm water, and then subjected to a drying treatment at 100 ° C. for 10 hours, Further, a heat-crosslinking treatment was performed at 170 ° C. for 5 hours with a dry heat dryer to obtain a hollow fiber membrane.
  • a hollow fiber membrane module was produced from the obtained hollow fiber membrane as follows. First, a cylindrical member having an inner diameter of 50 mm and a length of 290 mm, the filtrate discharge port was provided at a location 21 mm from the end surface of the cylindrical member, that is, at a location 7% from the end surface length of the cylindrical member. A bundle of 6864 hollow fiber membranes obtained by the above film forming operation is inserted into a cylindrical plastic member, and the end portion is sealed with a potting agent made of polyurethane resin to provide a partition wall. Cut the potting agent along the direction parallel to the cross-section of the tubular member so that both sides of the hollow fiber membrane open toward the outside, and enter the platelet suspension at the end of the tubular member far from the filtrate outlet.
  • the hollow fiber membrane module is filled with a VA64 1000ppm aqueous solution in which 0.1% by mass of ethanol is dissolved in a housing containing a hollow fiber membrane and irradiated with ⁇ rays 25kGy from the outside of the housing for radiation irradiation crosslinking treatment.
  • the obtained hollow fiber membrane module is for internal pressure type, and the inflow side space of the hollow fiber membrane module is the inside of both headers and the hollow part of the hollow fiber membrane.
  • the effective length (L) of the hollow fiber membrane is 255 mm, and the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane (the cross-sectional area of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing) is 0.00049 m 2 . there were. Therefore, the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane was 520 m ⁇ 1 .
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module was 155 mL.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module was 125 mL / Pa / hr.
  • the porosity of the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is 17.3%
  • the abundance of the hydrophilic polymer from the surface in the hollow fiber membrane of the inflow side space to a depth of 10 nm is 54.2%
  • the peak area percentage of carbon atoms derived from ester groups with respect to all carbon atoms from the surface to the depth of 10 nm on the surface of the hollow fiber membrane was 0.5 atomic%.
  • the maximum pressure was 5 kPa.
  • the platelet recovery rate was 97.5% and the protein removal rate was 93.5%. Since the water permeability of the hollow fiber membrane module was high and the filtration pressure was difficult to increase, the platelet recovery rate in the whole volume filtration method was high. Washed platelets with high platelet concentration and low protein concentration could be produced. The results are shown in Table 1 as Example 1.
  • Example 2 A hollow fiber membrane module was produced in the same manner as in Example 1 except that the inner diameter of the tubular member was 44 mm, the header volume was 6.4 mL, and the number of hollow fiber membranes to be inserted was 5243.
  • the effective length (L) of the hollow fiber membrane is 255 mm, and the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane (the cross-sectional area of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing) is 0.00037 m 2. It was. Therefore, the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the area (A) of the cross section of the hollow portion of the hollow fiber membrane was 689 m ⁇ 1 .
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module was 118 mL.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module was 95 mL / Pa / hr.
  • the porosity of the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is 17.3%
  • the abundance of the hydrophilic polymer from the surface in the hollow fiber membrane of the inflow side space to a depth of 10 nm is 54.2%
  • the peak area percentage of carbon atoms derived from ester groups with respect to all carbon atoms from the surface to a depth of 10 nm in the hollow fiber membrane was 0.5 atomic%.
  • the maximum pressure was 7 kPa.
  • Example 3 A hollow fiber membrane module was prepared in the same manner as in Example 1 except that the inner diameter of the cylindrical member was 40 mm, the header volume was 5.3 mL, and the number of hollow fiber membranes to be inserted was 4494.
  • the effective length (L) of the hollow fiber membrane is 255 mm, and the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane (the cross-sectional area of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing) is 0.00032 m 2. It was. Therefore, the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane was 796 m ⁇ 1 .
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module was 101 mL.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module was 82 mL / Pa / hr.
  • the porosity of the hollow fiber membrane surface in the inflow side space is 17.3%, the abundance of hydrophilic polymer from the surface of the hollow fiber membrane surface in the inflow side space to a depth of 10 nm is 54.2%, the inflow side space
  • the percentage of the peak area of carbon atoms derived from the ester group with respect to all the carbon atoms from the surface to the depth of 10 nm in the hollow fiber membrane was 0.5 atomic%. In the measurement of the filtration pressure, the maximum pressure was 7 kPa.
  • Example 4 A hollow fiber membrane module was produced in the same manner as in Example 1 except that the inner diameter of the cylindrical member was 38 mm, the header volume was 4.8 mL, and the number of hollow fiber membranes to be inserted was 3955.
  • the effective length (L) of the hollow fiber membrane is 255 mm, and the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane (the cross-sectional area of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing) is 0.00028 m 2. It was. Therefore, the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane was 910 m ⁇ 1 .
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module was 90 mL.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module was 72 mL / Pa / hr.
  • the porosity of the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is 17.3%
  • the abundance of the hydrophilic polymer from the surface in the hollow fiber membrane of the inflow side space to a depth of 10 nm is 54.2%
  • the peak area percentage of carbon atoms derived from ester groups with respect to all carbon atoms from the surface to a depth of 10 nm in the hollow fiber membrane was 0.5 atomic%.
  • the maximum pressure was 20 kPa.
  • Example 5 A hollow fiber membrane module was produced in the same manner as in Example 1 except that the length of the cylindrical member was 220 mm and the number of hollow fiber membranes to be inserted was 4600.
  • the effective length (L) of the hollow fiber membrane is 198 mm, and the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane (the cross-sectional area of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing) is 0.00032 m 2. It was. Therefore, the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane was 614 m ⁇ 1 .
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module was 88 mL.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module was 85 mL / Pa / hr.
  • the porosity of the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is 17.3%
  • the abundance of the hydrophilic polymer from the surface in the hollow fiber membrane of the inflow side space to a depth of 10 nm is 54.2%
  • the peak area percentage of carbon atoms derived from ester groups with respect to all carbon atoms from the surface to a depth of 10 nm in the hollow fiber membrane was 0.5 atomic%.
  • the maximum pressure was 6 kPa.
  • Example 1 A hollow fiber membrane module was produced in the same manner as in Example 1 except that the inner diameter of the cylindrical member was 19 mm, the header volume was 1.2 mL, and the number of hollow fiber membranes to be inserted was 1000.
  • the effective length (L) of the hollow fiber membrane is 255 mm, and the cross-sectional area (A) of the hollow portion of the hollow fiber membrane (the cross-sectional area of the inflow side space perpendicular to the longitudinal direction of the housing) is 0.00007 m 2. It was. Therefore, the ratio (L / A) of the effective length (L) of the hollow fiber membrane to the area (A) of the cross section of the hollow portion of the hollow fiber membrane was 3642 m ⁇ 1 .
  • the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module was 23 mL.
  • the water permeability of the hollow fiber membrane module was 19 mL / Pa / hr.
  • the porosity of the surface of the hollow fiber membrane in the inflow side space is 17.3%
  • the abundance of the hydrophilic polymer from the surface in the hollow fiber membrane of the inflow side space to a depth of 10 nm is 54.2%
  • the peak area percentage of carbon atoms derived from ester groups with respect to all carbon atoms from the surface to a depth of 10 nm in the hollow fiber membrane was 0.5 atomic%.
  • the maximum pressure was 64 kPa.
  • the platelet recovery rate was 32% and the protein removal rate was 98.2%.
  • the hollow fiber membrane has a low water permeability, L / A is large, and the volume of the inflow side space of the hollow fiber membrane module is small. Platelet recovery rate decreased. The results are shown in Table 1.
  • the hollow fiber membrane module of the present invention it is possible to remove impurities such as proteins at a high rate from the platelet suspension without lowering the platelet concentration, the protein concentration is low, and the platelet concentration is low. High wash platelets can be produced.
  • SYMBOLS 1 Hollow fiber membrane module for internal pressure types, 2 ... Cylindrical member, 3 ... Header, 4 ... Header, 5 ... Hollow fiber membrane, 6 ... Platelet floating liquid inflow port 7 ... Washing platelet outlet, 8 ... Filtrate outlet, 9 ... Partition, 10 ... Partition, 11 ... Inflow side space, 12 ... Filtration side space, 13 ... Hollow fiber membrane hollow part, 14 ... hollow fiber membrane module for external pressure type, 15 ... air chamber, 16 ... roller pump, 17 ... tube clamp

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

　本発明は血小板浮遊液から、総タンパク質量が低く、総血小板数が多い洗浄血小板を製造することができる中空糸膜モジュールを提供することを目的とする。本発明は、血小板浮遊液から夾雑物を除去して血小板を洗浄する中空糸膜モジュールであり、血小板浮遊液流入口、洗浄血小板流出口及び濾液排出口を有するハウジングと、上記血小板は通過しないが上記夾雑物は通過する孔を有し、上記ハウジングの内部に配置されて、上記血小板浮遊液を濾過する中空糸膜と、を備え、上記血小板浮遊液流入口と連通し、上記ハウジング内における上記中空糸膜で濾過される前の上記血小板浮遊液を収容する流入側空間の容積が、３０～４００ｍＬであり、かつ、モジュール透水性能が、５０～３００ｍＬ／Ｐａ／ｈｒである、中空糸膜モジュールを提供する。

Description

血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール
　本発明は、血小板浮遊液中のタンパク質を洗浄除去するための中空糸膜モジュールに関する。
　血小板製剤は、献血ドナーから採取した血液成分を遠心分離することで血液から血球成分を取り除いて、血漿中に血小板が浮遊した血小板浮遊液の状態にすることで製造されているが、通常の血小板製剤は血漿中にタンパク質等の夾雑物が残存しているため、血小板製剤を輸血する際、血漿中のタンパク質が原因の一つとなって、非溶血性の輸血副作用が起きる場合がある。この非溶血性の輸血副作用の発生頻度を減らすためには、タンパク質等の夾雑物を除去することにより、洗浄された血小板（洗浄血小板）の使用が推奨されている。洗浄血小板は、血小板浮遊液から物理的にタンパク質等の夾雑物を分離除去することで製造され、血小板浮遊液からタンパク質を分離除去する方法としては、遠心分離法と膜濾過法がある。
　従来、洗浄血小板の製造には遠心分離法が使われている。遠心分離法は、原料となる血小板浮遊液を遠心分離して、タンパク質を含む上澄みを除去した後に、濃縮された血小板に保存液を添加する方法である。一方で、膜濾過法は、血小板浮遊液を濾過することでタンパク質を除去する方法である。例えば、体外循環による膜濾過法に用いられる血漿分離膜モジュールが報告されている（特許文献１）。また、膜濾過法の具体的な方法として、クロスフロー濾過により、血小板浮遊液からタンパク質を除去する方法や、血小板浮遊液を膜で全量濾過する方法が報告されている（特許文献２及び３）。
特開平１－１７１５６６号公報 特開２０１２－１４３５５４号公報 特開２０１２－１７６０８１号公報
　しかしながら、従来、洗浄血小板の製造に使用されてきた遠心分離法は、遠心分離による血小板へのダメージが大きく、活性化や凝集塊の発生などが問題となる。また、上澄みを完全に除去することが難しいため、総タンパク質量を充分に低下させるためには、複数回分離を行うことが必要であり、操作が煩雑で処理時間も長く、血小板回収率が低いという問題がある。
　また、特許文献１及び２に記載されるクロスフロー濾過による膜濾過法は、膜に並行の流れと膜を濾過する流れを任意の比率で流すクロスフロー濾過でタンパク質を除去しており、膜に並行の流れからはタンパク質は除去されない。そのため、総タンパク質量を充分に低下させるには、複数回分離を行うことが必要であり、操作が煩雑で処理時間も長く、血小板の活性化の亢進や血小板回収率が低いという問題がある。
　さらに、特許文献３に記載される、血小板浮遊液を膜で全量濾過する方法は、タンパク質除去率が高い方法だが、血小板の膜への目詰まりがおこりやすく、目詰まりした血小板が回収されずに血小板回収率が低くなるという問題がある。目詰まりした血液成分を剥離することが記載されているが、膜の濾過量が２割以下に低下しており、その目詰まりの抑制効果は充分ではなく、回収率については言及されていない。
　このように、血小板浮遊液からタンパク質等の夾雑物を除去して血小板を洗浄し、洗浄血小板を製造するには、タンパク質除去率と血小板回収率が高いことが必要であるが、従来では、タンパク質除去率と血小板回収率の両方が高い、洗浄血小板を製造するためのモジュールは存在しなかった。
　本発明は、中空糸膜への血小板の目詰まりを抑えることで、タンパク質除去率と血小板回収率の両方を高くすることが可能な、血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュールを提供することを目的とする。
　本発明は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、以下の（１）～（９）の発明を見出した。 
（１）　血小板浮遊液から夾雑物を除去して血小板を洗浄する中空糸膜モジュールであり、　血小板浮遊液流入口、洗浄血小板流出口及び濾液排出口を有するハウジングと、上記血小板は通過しないが上記夾雑物は通過する孔を有し、上記ハウジングの内部に配置されて、上記血小板浮遊液を濾過する中空糸膜と、を備え、上記血小板浮遊液流入口と連通し、上記ハウジング内における上記中空糸膜で濾過される前の上記血小板浮遊液を収容する流入側空間の容積が、３０～４００ｍＬであり、かつ、モジュール透水性能が、５０～３００ｍＬ／Ｐａ／ｈｒである、中空糸膜モジュール。
（２）　上記ハウジングの長手方向に対して垂直な上記流入側空間の断面の面積（Ａ）に対する上記中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）が、２５０～１３００ｍ－１である、上記（１）記載の中空糸膜モジュール。
（３）　１．２５×１０９個／ｍＬの血小板浮遊液の２００ｍＬを５０ｍＬ／分の流速で全量濾過したときの濾過圧力の最大圧力が、３０ｋＰａ以下である、上記（１）又は（２）記載の中空糸膜モジュール。
（４）　上記流入側空間に面する中空糸膜の表面の開孔率が、１０～３０％である、上記（１）～（３）のいずれか記載の中空糸膜モジュール。
（５）　上記中空糸膜は、ポリスルホン系高分子からなる膜である、上記（１）～（４）のいずれか記載の中空糸膜モジュール。
（６）　上記流入側空間に面する中空糸膜の表面から１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子の存在率が、４０～６０質量％である、上記（１）～（５）のいずれか記載の中空糸膜モジュール。
（７）　上記流入側空間に面する中空糸膜の表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子の存在率が、０．１～１０原子数％である、上記（１）～（６）のいずれか記載の中空糸膜モジュール。
（８）　上記（１）～（７）のいずれか記載の中空糸膜モジュールと、血小板浮遊液流入口の上流側に配置され、容積が１～３０ｍＬであるエアーチャンバーと、を備える、血小板浮遊液洗浄用デバイス。
（９）　ローラーポンプが、上記エアーチャンバーに対して上記血小板浮遊液の液流の上流側に配置されている、上記（８）記載の血小板浮遊液洗浄用デバイス。
　本発明によれば、タンパク除去率と血小板回収率の両方を高めた中空糸膜モジュールを使用することで、総タンパク質量が低く、総血小板数の多い洗浄血小板を製造することができる。
本発明の第１の実施形態に係る内圧式用の中空糸膜モジュールの長手方向断面図である。 本発明の第１の実施形態に係る内圧式用の中空糸膜モジュールの長手方向に対して垂直の断面図である。 本発明の第２の実施形態に係る外圧式用の中空糸膜モジュールの長手方向断面図である。 本発明の第２の実施形態に係る外圧式用の中空糸膜モジュールの長手方向に対して垂直の断面図である。 本発明の第１の実施形態に係る内圧式用の中空糸膜モジュールを用いた血小板浮遊液洗浄用デバイスの概略図である。
　本発明の中空糸膜モジュールは、血小板浮遊液から夾雑物を除去して血小板を洗浄する中空糸膜モジュールであり、血小板浮遊液流入口、洗浄血小板流出口及び濾液排出口を有するハウジングと、上記血小板は通過しないが上記夾雑物は通過する孔を有し、上記ハウジングの内部に配置されて、上記血小板浮遊液を濾過する中空糸膜と、を備え、上記血小板浮遊液流入口と連通し、上記ハウジング内における上記中空糸膜で濾過される前の上記血小板浮遊液を収容する流入側空間の容積が、３０～４００ｍＬであり、かつ、モジュール透水性能が、５０～３００ｍＬ／Ｐａ／ｈｒであることを特徴としている。
　以下、図面を参照して、本発明の好適な実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれらの態様に限定されるものではない。また、図面の比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
　本発明に係る第１の実施形態として、内圧式用の中空糸膜モジュールを図１及び図２を用いて示す。図１は内圧式用の中空糸膜モジュール１の長手方向断面図であり、図２は内圧式用の中空糸膜モジュール１の長手方向に対して垂直の断面図である。内圧式用の中空糸膜モジュールの場合、血小板浮遊液を中空糸膜の中空部に流して濾過を行う。
　内圧式用の中空糸膜モジュール１は、筒状部材２と、筒状部材２の両端に液密に接続固定されたヘッダー３及び４を有するハウジングと、ハウジング内部に収容される中空糸膜５の束からなる構成となっている。また、ヘッダー３の頂部には、血小板浮遊液を中空糸膜モジュールに導入するための血小板浮遊液流入口６が突出して形成されており、ヘッダー４の頂部には、中空糸膜の束５により濾過されることで、血小板浮遊液から分離された洗浄血小板を含む液を放出するための洗浄血小板流出口７が突出して成形されている。さらに、筒状部材２のヘッダー４側の側部には、血小板浮遊液から分離されたタンパク質等の夾雑物を含む濾液を排出するための濾液排出口８が形成されている。
　中空糸膜５の束は、筒状部材２内の長軸方向の全長にわたって配置されており、中空糸膜５の両端部は、中空糸膜５の内腔である中空糸膜中空部１３の開口部が閉塞されないようにして、硬化したポッティング剤によって形成されたヘッダー３側の隔壁９及びヘッダー４側の隔壁１０により、筒状部材２の内部に固定されている。
　血小板浮遊液流入口６から血小板浮遊液を導入すると、血小板浮遊液は流入側空間１１に流れ込む。この流入側空間１１とは、濾過前の血小板浮遊液が流れる空間のことである。内圧式用の中空糸膜モジュール１では、流入側空間１１は、図１に示すヘッダー３と隔壁９とで囲まれる空間及びヘッダー４と隔壁１０とで囲まれる空間、並びに図２に示す中空糸膜中空部１３内の空間を纏めた空間を指す。また、流入側空間１１は、血小板浮遊液流入口６及び洗浄血小板流出口７と連通している。さらに、流入側空間は、血小板側空間と呼ぶこともできる。
　流入側空間１１に流れる血小板浮遊液は、中空糸膜５の表面に存在する細孔を通過することにより濾過が行われ、タンパク質等の夾雑物を含む濾液は細孔を透過して濾過側空間１２に流れ込む。濾過側空間１２とは、中空糸膜の細孔を透過した、タンパク質等の夾雑物を含む濾液が流れ込む空間のことである。内圧式用の中空糸膜モジュール１では、濾過側空間１２は、筒状部材２と隔壁９及び１０とに挟まれた空間のうち、中空糸膜５及び中空糸膜中空部１３を除く空間を指す。また、濾過側空間１２は濾液排出口８と連通している。
　本発明に係る第２の実施形態として、外圧式用の中空糸膜モジュールを図３及び図４を用いて示す。図３は外圧式用の中空糸膜モジュール１４の長手方向断面図であり、図４は外圧式用の中空糸膜モジュール１４の長手方向に対して垂直の断面図である。外圧式用の中空糸膜モジュールの場合、血小板浮遊液を中空糸膜の外側の空間に流して濾過を行う。なお、第２の実施形態である外圧式用の中空糸膜モジュールについて、同様の機能を持つものは同じ付番を用いて説明する。
　外圧式用の中空糸膜モジュール１４は、筒状部材２と、筒状部材２の両端に液密に接続固定されたヘッダー３及び４を有するハウジングと、ハウジング内部に収納される中空糸膜５の束からなる構成となっている。また、筒状部材２のヘッダー３側の側部には、血小板浮遊液を中空糸膜モジュールに導入するための血小板浮遊液流入口６が形成されており、筒状部材２のヘッダー４側の側部には、中空糸膜の束５により濾過されることで、血小板浮遊液から分離された洗浄血小板を含む液を放出するための洗浄血小板流出口７が突出して成形されている。さらに、ヘッダー４の頂部には、血小板浮遊液から分離された不要なタンパク質を含む濾液を排出するための濾液排出口８が形成されている。
　中空糸膜５の束は、筒状部材２内の長軸方向の全長にわたって配置されており、中空糸膜５の両端部は、中空糸膜５の内腔である中空糸膜中空部１３の開口部が閉塞されないようにして、硬化したポッティング剤によって形成されたヘッダー３側の隔壁９及びヘッダー４側の隔壁１０により、筒状部材２の内部に固定されている。
　第１の実施形態では、濾液排出口８から遠い側の中空糸膜５の末端が開口したものを用いたが、外圧式用の中空糸膜モジュールでは、濾液排出口８から遠い側の中空糸膜５の末端は、閉口していてもよく、Ｕ字に折り返していてもよい。
　血小板浮遊液流入口６から血小板浮遊液を導入すると、血小板浮遊液は流入側空間１１に流れ込む。この流入側空間１１とは、濾過前の血小板浮遊液が滞留する空間のことである。外圧式用の中空糸膜モジュール１４では、流入側空間１１は、筒状部材２と隔壁９及び１０とに挟まれた空間のうち、中空糸膜５及び中空糸膜中空部１３を除く空間を指す。また、流入側空間１１は、血小板浮遊液流入口６及び洗浄血小板流出口７と連通している。
　さらに、外圧式用の中空糸膜モジュール１４では、濾過側空間１２は、ヘッダー３と隔壁９とで囲まれる空間、ヘッダー４と隔壁１０とで囲まれる空間及び中空糸膜中空部１３内の空間を纏めた空間を指す。また、濾過側空間１２は濾液排出口８と連通している。
　また、本発明の中空糸膜モジュールを用いた血小板浮遊液洗浄用デバイスについて、図５を用いて示す。図５は本発明の第１の実施形態に係る内圧式用の中空糸膜モジュールを用いた血小板浮遊液洗浄用デバイスの概略図である。血小板浮遊液流入口６に繋がる回路の最上流に血小板浮遊液を入れるバッグおよび保存液を入れるバッグが並列で配置されており、回路への接続を切り替えられるよう、その下流にチューブクランプ１７が配置されている。血小板浮遊液をおよび保存液と内圧式用の中空糸膜モジュール１との間には、血小板浮遊液および保存液を送液するためのポンプ１６及び気体が内圧式用の中空糸膜モジュール１に混入するのを防ぐためのエアーチャンバー１５が配置されている。濾液排出口８に繋がる回路の下流に濾液を入れるバッグが配置され、洗浄血小板流出口７に繋がる回路の下流に洗浄血小板を入れるバッグが配置されており、回路への接続を切り替えられるようそれぞれのバッグの上流にチューブクランプ１７が配置されている。
　ここで、血小板浮遊液とは、血液中の血球成分が除去され、血小板と血漿が分離採取された液体のことである。この血小板浮遊液は、クエン酸等の抗凝固剤や保存液が添加されていてもよい。
　ここで、保存液とは、血小板を安定的に液中に浮遊させる液体のことである。この保存液は、重炭酸を含んだ液体が好適に用いられる。
　ここで、洗浄液とは、血小板を安定的に洗浄するための液体のことである。洗浄液としては安定して洗浄するため、保存液と同様に重炭酸を含んだ液体が好適に用いられる。
　本発明の中空糸膜モジュールを用いて、血小板浮遊液から洗浄血小板を製造する方法は、特に限定されるものではないが、具体的な例として、以下に記載した方法により洗浄血小板を製造することができる。
　血小板浮遊液から洗浄血小板を製造する方法は、中空糸膜モジュールの流入側空間から濾過側空間へ血小板浮遊液を全量濾過で流し、タンパク質等の夾雑物を含む濾液を濾過側空間に透過させることで、血小板を含む液とタンパク質等の夾雑物を含む濾液を分離する濾過工程、流入側空間から濾過側空間へ洗浄液を流し、血小板を含む液に残存するタンパク質等の夾雑物を濾過側空間に透過させて、タンパク質等の夾雑物を除去する洗浄工程、流入側空間に保存液を流して洗浄血小板を含む液を回収する回収工程を有している。
　濾過工程では、血小板浮遊液を中空糸膜モジュールの血小板浮遊液流入口から導入し、流入側空間から濾過側空間にむけて全量濾過を行う。血小板浮遊液中のタンパク質等の夾雑物を含む濾液は、中空糸膜を透過して濾過側空間に流れ込み、連通する濾液排出口から排出される。一方、血小板浮遊液中の血小板は、中空糸膜を透過できず、流入側空間に残る。
　次に、洗浄工程では、洗浄液を同様に全量濾過することで、流入側空間内に残存していたタンパク質等の夾雑物は、中空糸膜を透過して濾過側空間に流れ込み、連通する濾液排出口からタンパク質等の夾雑物を含む濾液として排出される。
　その後、回収工程では、保存液を血小板浮遊液流入口から流入側空間に導入することにより、保存液と血小板を混和させて、洗浄血小板流出口から血小板を含む液体として放出させる。このとき、原料として用いた血小板浮遊液の液量と保存液の液量を同じにすることで、処理前と同じ血小板濃度の洗浄血小板が得られる。
　流入側空間の容積を小さくすることで、濾過工程において濾過される液量が増えるため、流入側空間に残るタンパク質等の夾雑物の量を減らすことができる。また、洗浄工程において流入側空間の血小板浮遊液の液量が減るため、洗浄効率が上がり、少ない洗浄液の液量でタンパク質等の夾雑物の除去率を上げることができる。回収工程においても、流入側空間の液量に対する回収に用いる保存液の液量が減るため、血小板の回収率が低くなる。一方で、流入側空間の容積が小さすぎると、濾過工程における、流入側空間に残存する血小板が高濃度となるため、血小板同士の相互作用によって血小板の活性化や凝集が発生しやすくなる。そのため、中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は、３０ｍＬ以上が必要であり、７０ｍＬ以上が好ましい。また、４００ｍＬ以下が必要であり、２００ｍＬ以下であることが好ましい。
　また、従来の中空糸膜モジュールでは、全量濾過法で血小板浮遊液を濾過する過程で血小板が中空糸膜の表面で目詰まりを起こして濾過圧力が上昇していき、濾過圧力の上昇により血小板が膜に強く押し付けられるために凝集がおこることで、更に目詰まりが進行する。血小板が凝集してしまうと、中空糸膜の表面に粘着し、血小板の回収のために保存液を流しても剥離されずに中空糸膜の表面に残存してしまうため、血小板の回収率が低下する。また、中空糸膜中空部に血小板浮遊液を流す内圧式で濾過を行った場合、凝集した血小板が中空部を閉塞してしまうため、血小板の回収のために保存液を流しても、保存液が中空糸膜中空部を通りづらくなるため、血小板の回収率が低下する。特に、輸血に用いられる血小板浮遊液は、体内に比べて血小板濃度が３倍以上に濃縮されていることが多いため、濾過を行う際目詰まりが発生しやすい。
　全量濾過法による血小板浮遊液の濾過では、目詰まりを抑制すると共に血小板の回収率を上げるためには、濾過圧力が低く血小板の凝集を抑制した状態を保つことが必要である。中空糸膜モジュールの透水性能が低いと、濾過圧力が高くなるため、血小板回収率が低くなる。
　中空糸膜モジュールの透水性能は、内蔵する中空糸膜の透水性能と膜面積によって決まるため、透水性能を大きくするには、膜面積の増加や中空糸膜の透水性能の増加を伴う。一方、中空糸膜の膜面積を増加させると、中空糸膜モジュールが大型になり、取り扱い性の悪化や、中空糸膜モジュールの使用前の洗浄の液量が増加するなどの問題がある。また、中空糸膜の透水性能を増加するには、中空糸膜の孔径を拡大するのが一般的だが、孔径を拡大すると血小板も膜を透過しやすくなる。
　そこで、実験を行った結果、中空糸膜モジュールの取り扱い性を維持しつつ、血小板回収率を高くするために最適な中空糸膜の透水性能を見出した。具体的には、中空糸膜モジュールの透水性能は２．５ｍＬ／Ｐａ／ｈｒ以上が必要であり、４ｍＬ／Ｐａ／ｈｒ以上が好ましい。また、１５ｍＬ／Ｐａ／ｈｒ以下が必要であり、１３ｍＬ／Ｐａ／ｈｒ以下が好ましい。
　また、実験を行った結果、目詰まりによる濾過圧力の上昇を抑制するためには、流入側空間の中空糸膜表面の開孔率を大きくすることが好ましいことが分かった。具体的には、流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は、１０％以上が好ましく、１２％以上がより好ましい。一方で、開孔率が高すぎると膜の強度が不足するため、開孔率は３０％以下が好ましく、２０％以下がより好ましい。開孔率とは、中空糸膜の膜表面の面積における、中空糸膜表面の孔の面積の総和の割合である。膜表面の開孔率の測定方法の詳細については後述するが、電子顕微鏡で１０００倍に拡大した画像をａｔｒｏｘ　Ｉｎｓｐｅｃｔｏｒ２．２（Ｍａｔｒｏｘ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌｔｄ．）等の公知のソフトウェアで画像処理することによって得ることができる。
　また、血小板の凝集を抑制して血小板回収率を高くするためには、濾過工程における濾過圧力を３０ｋＰａ以下にすることが好ましい。洗浄血小板の原料としては、一般的に５、１０、１５、２０単位の血小板浮遊液が用いられるが、その中でも最も用いられるのが１０単位の血小板浮遊液である。１０単位の血小板浮遊液とは、その規格では血小板濃度は８．３×１０８個／ｍＬ以上、１．８×１０９個／ｍＬ以下、であり、液量は１６０ｍＬ以上、２４０ｍＬ以下である。本発明における中空糸膜モジュールは、１０単位の血小板製剤である１．２５×１０９個／ｍＬの血小板浮遊液２００ｍＬを５０ｍＬ／ｍｉｎの流速で全量濾過したときの濾過圧力の最大圧力が３０ｋＰａ以下となることが好ましく、２０ｋＰａ以下となることがより好ましい。
　濾過工程では、供給空間側の中空糸膜の表面との接触により、血小板にせん断による応力がかかる。血小板に強いせん断応力をかけると血小板が活性化することが知られており、そのため、濾過工程における、血小板にかかるせん断応力を小さくすることで、血小板の凝集を抑制して血小板回収率を高くすることができる。一方で、回収工程では、血小板にかかるせん断応力を上げることで、中空糸膜表面に付着した血小板が剥離されやすくなるため、血小板回収率が高くなる。血小板にかかるせん断応力は、中空糸膜モジュールを流れる線速度に比例する。
　ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）を大きくすることで線速度が上がり、Ｌ／Ａを小さくすることで線速度が下がる。例えば、流量を５０ｍＬ／ｍｉｎから５００ｍＬ／ｍｉｎの範囲とする場合、線速度を上げて中空糸膜に付着した血小板を剥離して血小板回収率を高くするため、Ｌ／Ａは２５０ｍ－１以上が好ましく、５００ｍ－１以上がより好ましい。一方で、線速度を下げて血小板の凝集を抑制して血小板回収率を高くするため、Ｌ／Ａは１３００ｍ－１以下が好ましく、７００ｍ－１以下がより好ましい。
　中空糸膜の有効長とは、実質的に濾過が可能な中空糸膜の長さのことであり、中空糸膜の隔壁および隔壁に埋没した部分を除いた長さである。中空糸膜モジュールの膜面積も、この有効長を基準に算出される。
　ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積（Ａ）は、内圧式用の中空糸膜モジュールでは中空糸膜中空部の断面の面積であり、式１により算出される。
　　Ａ＝（ＩＤ／２）２×π×ｎ　　・・・式１
　　Ａ　　：　ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積（ｍ２）
　　ＩＤ　：　中空糸内径（ｍ）
　　π　　：　円周率
　　ｎ　　：　中空糸膜の本数
　ここで、中空糸膜モジュールに内蔵する中空糸膜が、中空糸内径の異なる２種類以上の中空糸膜からなる場合、それぞれの中空糸膜について式１を用いて得られた値を積算してハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積（Ａ）を算出する。
　また、ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積（Ａ）は、外圧式用の中空糸膜モジュールでは、ハウジングの血小板浮遊液流入口および洗浄血小板流出口のない箇所の断面の面積から中空糸膜の断面の面積を引いた値であり、式２及び式３により算出される。
　　ＡＭ＝（ＯＤ／２）２×π×ｎ　　・・・式２
　　Ａ＝ＡＨ－ＡＭ　　・・・式３　　Ａ　　：　ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積（ｍ２）
　　ＡＨ　：　ハウジングの断面の面積
　　ＡＭ　：　中空糸膜の断面の面積
　　ＯＤ　：　中空糸外径（ｍ）
　　π　　：　円周率
　　ｎ　　：　中空糸膜の本数
　ここで、中空糸膜モジュールに内蔵する中空糸膜が、中空糸外径の異なる２種類以上の中空糸膜からなる場合、それぞれの中空糸膜について式２を用いて得られた値を積算して中空糸膜の断面の面積（ＡＭ）を算出する。また、ハウジングの断面の面積は、ハウジングの長手方向において中空糸膜の有効長と同じ区間内での平均値である。例えば、ハウジングの形状が長手方向に連続的に変化する場合は、長手方向における中空糸膜の有効長と同じ区間で一方の端部からもう一方の端部に等間隔に計５点で断面積を測定して算術平均を求める。また、ハウジングの形状が長手方向に不連続的に変化する場合は、形状の異なる各部位についてそれぞれ断面積を測定し、長手方向における中空糸膜の有効長と同じ区間における各部位の占める割合を乗じて、足し合わせることにより、ハウジングの断面の面積の平均を求める。
　本発明において、中空糸膜モジュールに使用する中空糸膜は、血小板の活性化を抑制する、いわゆる血液適合性を有する素材で製造された中空糸膜であれば特に限定されず、膜濾過法により洗浄血小板を製造する公知の手法で用いられる中空糸膜、例えば特許文献２、３に記載される中空糸膜を好ましく用いることができる。
　中空糸膜の素材としては、具体的にポリスルホン系高分子、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。なかでも、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンといったいわゆるポリスルホン系高分子を主たる原料とした中空糸膜は、透水性能や分画性能に優れていることが知られている。本発明では、使用する素材としてはポリスルホン系高分子が好適に用いられる。ポリスルホン系高分子とは、その主鎖に芳香環、スルフォニル基及びエーテル基を有する高分子をいう。
　ポリスルホン系高分子としては、例えば、一般式（Ｉ）で示されるポリスルホン、一般式（ＩＩ）で示されるポリスルホン、ポリエーテルスルホン及びポリアリルエーテルスルホン等が挙げられるが、これらの中でも一般式（Ｉ）で示されるポリスルホン及び一般式（ＩＩ）で示されるポリスルホンが好ましく、さらにｎ数が５０～８０であるものがより好ましい。なお、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるポリスルホンと、他のモノマーとのブロック共重合体や、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるポリスルホンの変性体を用いてもよい。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるポリスルホンと他のモノマーとのブロック共重合体におけるポリスルホン由来の構造は、ブロック共重合体全体に対して９０質量％以上であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　中空糸膜の内径及び膜厚は、特に限定されないが、内径１００～５００μｍ程度、膜厚３０～２００μｍ程度のものを好ましく用いることができる。
　中空糸膜の細孔の平均孔径は、血小板は通過しないが夾雑物は通過する孔径であればどのような径でもよいが、洗浄処理の対象となる血小板、中でもヒト血小板の大きさが２～４μｍであることから、１．５μｍ以下、好ましくは１μｍ以下である。
　中空糸膜束を構成する中空糸膜は、これと接触した血小板の活性化を防ぐために、少なくとも血小板に接触する側の表面（例えば、内圧式で濾過を行なう場合であれば、少なくとも中空糸膜内腔側の表面）に親水性成分を含有していることが好ましい。ここで、「親水性成分」とは、水に易溶な物質であって、かつ、２０℃の純水に対して１０ｇ／１００ｇ以上の溶解度を有するものをいう。また、より好ましくは親水性成分の中でも親水性高分子を用いることが好ましい。
　中空糸膜の表面に親水性高分子を含有させることで、血液への適合性が高まり、血小板の凝集が抑制される。血小板の凝集を抑制するためには、流入側空間の中空糸膜表面における表面から１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子の存在率は、４０質量％以上であることが好ましい。一方で、親水性高分子が過剰に存在すると、中空糸膜から親水性高分子が溶出して洗浄血液製剤に混入する懸念があり、中空糸膜表面で膨潤することで中空糸膜の孔が狭まって透水性能の低下も懸念される。そのため、流入側空間の中空糸膜表面における表面から１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子の存在率は、６０質量％以下であることが好ましい。
　ここで、親水性高分子とは、水溶性の高分子化合物であるか、又は非水溶性であっても静電相互作用や水素結合により水分子と相互作用する高分子をいう。ここで親水性高分子とは、２５℃の純水中に１０００ｐｐｍ以上の割合で溶解する高分子をいう。特に限定しないが、親水性高分子の具体例としては、ポリエチレングリコール若しくはポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニル酢酸、ポリビニルカプロラクタム、ヒドロキシエチルメタクリレート若しくはメチルメタクリレート等の非イオン性親水性高分子又はデキストラン硫酸、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン若しくはポリアリルアミン等のイオン性親水性高分子が挙げられる。
　中空糸膜の表面に親水性高分子を含有させる方法としては、例えば、物理的吸着によるコーティング法、熱若しくは放射線による架橋法又は化学反応による化学結合法が挙げられる。また、中空糸膜を製造する工程では、二重環状口金から製膜原液を吐出する際に内側に注入液を流すが、この注入液に親水性高分子を添加しても良い。このようにすると、中空糸膜が相分離し、膜構造が決定する前に、注入液中の親水性高分子が製膜原液側に拡散するため、中空糸膜の表面に親水性高分子を局在化させることができる。
　流入側空間の中空糸膜表面における表面から１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子の存在率は、Ｘ線電子分光法（以下、「ＥＳＣＡ」）で測定角を９０°として測定を行い、中空糸膜の表面から１０ｎｍの深さまでにおける元素の存在比率を調べることによって算出することができる。より具体的には、以下の方法により測定及び算出することができる。
　内圧式に用いる中空糸膜モジュールの場合、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さを測定する場合、まず片刃で半円筒状にそぎ切ることで中空糸膜の内表面を露出させる。超純水でリンスした後、室温、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させたものを測定サンプルとする。サンプルを装置にセットし、Ｘ線の入射角に対する検出器の角度を調整して測定角を９０°として測定をする。得られたＣ１ｓ、Ｎ１ｓ及びＳ２ｐのそれぞれのスペクトルの面積強度並びに装置付属の相対感度係数から、炭素原子、窒素原子及び硫黄原子の存在比率を求める。
　ここで、例えば、中空糸膜の素材がポリスルホンと親水性高分子のポリビニルピロリドンである場合には、以下の式４により、表面におけるポリビニルピロリドンの存在率を算出する。
　表面におけるポリビニルピロリドンの存在率（質量％）＝Ｎ×１１１／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）　・・・式４
　　Ｎ　　：　窒素原子の存在比率
　　Ｓ　　：　硫黄原子の存在比率
　　１１１：　ポリビニルピロリドンの繰り返し単位数
　　４４２：　ポリスルホン系高分子の繰り返し単位数
　中空糸膜の表面に血小板が付着するメカニズムとしては、２つの経路が存在する。第１の経路は、血小板が中空糸膜の表面に接触すると同時に活性化され、凝集して付着する経路である。第２の経路は、血液凝固に関与するフィブリノーゲン等のタンパク質が中空膜の表面に付着して血小板を活性化し、血小板の付着を誘発する経路である。このため、中空糸膜表面への血小板付着を抑制するためには、中空糸膜表面への血小板の接近及びフィブリノーゲン等のタンパク質の中空糸膜表面への付着を防ぐ必要がある。
　中空糸膜の表面への血小板の接近を防ぐ手段としては、中空糸膜の表面に、親水性高分子による散漫層を形成することが有効である。この散漫層による排除体積効果により、血小板は中空糸膜の表面に近づけない。散漫層の形成により、フィブリノーゲン等のタンパク質の中空糸膜表面への付着も防ぐことができる。しかしながら、散漫層の親水性が強すぎると、タンパク質の周囲の結合水が散漫層にトラップされることでタンパク質の構造変化が引き起こされ、中空糸膜表面への付着が惹起されるため、フィブリノーゲン等のタンパク質の付着抑制効果は低下する。ここで結合水とは、タンパク質の周囲に存在し、水素結合により運動性が束縛された水をいう。結合水は、タンパク質の構造を安定化するとされている。
　この散漫層の形成に好適な親水性高分子としては、ビニルカプロラクタム、プロピレングリコール、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート又はメチルメタクリレート等、やや疎水的なユニットを有する非水溶性高分子が好ましく、エステル基を有する高分子がより好ましく、酢酸ビニル基又はアクリル酸メチル基等の側鎖型のエステル基を有する高分子がさらに好ましい。酢酸ビニル基又はアクリル酸メチル基等の側鎖型のエステル基はその親水性が適度であるため、結合水をトラップしないと推察される。一方でエステル基を有していても、疎水性が強いポリエチレンテレフタレートのような高分子は好ましくない。
　ビニルカプロラクタム、プロピレングリコール、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート又はメチルメタクリレート等のユニットのホモ重合体は、膨潤した散漫層を形成しにくいことから、これらユニットと、ビニルピロリドン、エチレングリコール又ビニルアルコールユニットとの共重合体を親水性高分子とすることが好ましく、水溶性と疎水性のバランスがよい、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ビニルピロリドンとメチルメタクリレートとの共重合体、エチレングリコールと酢酸ビニルとの共重合体又はエチレングリコールとメチルメタクリレートとの共重合体を親水性高分子とすることがより好ましい。
　散漫層の形成に好適な親水性高分子としては、１分子の中で親水性と疎水性のバランスが好適なものがよく、ランダム共重合体又は交互共重合体が好ましい。これら共重合体がエステル基を有する場合、エステル基ユニットのモル比は０．３～０．７が好ましい。
　流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子の存在率は、ＥＳＣＡで測定角を９０°として測定を行い、中空糸膜の表面から約１０ｎｍの深さまでにおけるＣ１ｓのピーク全体から、エステル基由来の成分のピークを分割することによって算出することができる。より具体的には、Ｃ１ｓを構成する、主にＣＨｘ、Ｃ－Ｃ、Ｃ＝Ｃ及びＣ－Ｓ由来の成分、主にＣ－Ｏ及びＣ－Ｎ由来の成分、π－π＊サテライト由来の成分、Ｃ＝Ｏ由来の成分及びエステル基由来の成分の５つの成分のピーク全体から、エステル基由来の成分のピークを分割して、Ｃ１ｓのピーク全体の面積に対するエステル基由来の成分のピーク面積比（以下、「エステル基由来ピーク面積比」）を求めることで算出することができる。なお、エステル基由来の成分のピークは、ＣＨｘ等由来の成分のメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０～４．２ｅＶに現れる。Ｃ１ｓの炭素量（原子数％）にエステル基由来ピーク面積比（３箇所について測定をし、その平均値（小数第一位を四捨五入）を算出する。エステル基由来ピーク面積比が０．４％以下の場合には、検出限界以下として扱う）を乗じた値が、流入側空間の中空糸膜の表面における全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子の存在率となる。エステル基由来の炭素原子の存在率は、０．１原子数％以上が好ましく、０．５原子数％以上がより好ましい。また、１０原子数％以下が好ましく、５原子数％以上がより好ましく、１原子数％以上がさらに好ましい。
　また、親水性高分子が中空糸膜の表面に保持されるためには架橋点が多い、すなわち重量平均分子量が大きいものが有利である。しかしながら、重量平均分子量が高すぎると、高粘性やゲル化によって中空糸膜の表面における均一な状態で膜表面を保持することが困難となり、膨潤した散漫層が形成されなくなる。一方で、重量平均分子量が低すぎると、その溶出につながりかねない。そのため、親水性高分子の重量平均分子量は、５０００～１５０００００が好ましく、１００００～１００００００がより好ましい。
　親水性高分子は単一の重量平均分子量のものを用いても、重量平均分子量の異なるものを複数混合して用いても構わない。また、市販の製品を精製して重量平均分子量分布を狭くしたものを用いても構わない。
　親水性高分子としてポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと記載する）を用いる場合、Ｋ１５～Ｋ１２０といわれるものが好ましい。親水性を向上させるため、ＰＶＰの重量平均分子量は、１００００以上が好ましく、４００００以上がより好ましい。ＰＶＰはＮ－ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性高分子であり、例えば、ＢＡＳＦ社製のルビテック（登録商標）、ＩＳＰ社製のプラスドン（登録商標）、第一工業製薬株式会社製のピッツコール（登録商標）の商品名で、各種の分子量の製品が市販されている。
　ＰＶＰと酢酸ビニルとの共重合体としては、その重量比率がＰＶＰ：酢酸ビニルの比率で（７：３）、（６：４）、（５：５）又は（３：７）等のものが市販されているが、重量比率が６／４であるＢＡＳＦ社製のコリドン（登録商標）のＶＡ６４や、ＶＡ７３、ＶＡ５５、ＶＡ３７又はＰＶＣ５５等を用いることが好ましい。
　流入側空間の中空糸膜の表面の親水性高分子の存在率を制御する方法としては、特に限定しないが、中空糸膜の製造プロセスにて製膜原液に混入させる方法、製膜時に親水性高分子溶液を表面に接触させる方法、表面に親水性高分子をコーティングする方法等がある。さらに、これらの方法で表面に親水性高分子を付与した後に、放射線や熱処理等によって親水性高分子高分子を中空糸膜に架橋させてもよく、これにより、中空糸表面からの親水性高分子の溶出を抑制することができる。また、親水性高分子と中空糸膜を化学反応によって固定化しても良い。
　得られた中空糸膜を加熱する加熱架橋では、中空糸膜表面に存在する、親水性高分子同士が架橋される。親水性高分子同士を架橋させつつも分解反応が生じないよう、加熱架橋の温度は、１２０～２５０℃が好ましく、１３０～２００℃がより好ましい。一また、加熱架橋の時間は、１～１０時間が好ましく、３～８時間がより好ましい。
　得られた中空糸膜に放射線を照射する放射線架橋では、親水性高分子と、ポリスルホン系高分子とが架橋される。架橋反応を進行させつつも分解反応が生じないようにするためには、放射線架橋の照射線量は、５～７５ｋＧｙが好ましく、１０～５０ｋＧｙがより好ましい。照射する放射線としては、α線、β線、Ｘ線、γ線又は電子線が用いられるが、なかでもγ線又は電子線が好ましい。なお、架橋反応を進行し易くするためには、放射線架橋に供する中空糸膜に水を含ませることが好ましい。
　洗浄血小板では、製造時に除去した血漿の代わりに、血小板機能の保存安定性の高い保存液に血小板が浮遊している。回収工程では、中空糸膜モジュール内の血小板を回収するための保存液として、重炭酸を含む保存液が好適に用いられる。濾過工程又は洗浄工程では、血小板との親和性が高いことから、重炭酸を含む保存液を用いることが好ましい。
　重炭酸からは炭酸ガスが発生するため、重炭酸を含む保存液を中空糸膜モジュールに流すと、中空糸膜モジュールへの気泡の混入が問題となる。気泡が中空糸膜モジュールに混入すると、気泡と血小板の接触による血小板の凝集が発生しやすくなり、血小板回収率が低下する。また、中空糸膜モジュールの流入側空間の流路を気泡が閉塞することで液が流れなくなり、洗浄や回収が困難となり、タンパク質の除去率や血小板回収率が低下する。そこで、血小板浮遊液流入口の上流にエアーチャンバーを有する回路を接続することで、保存液から発生する気泡が中空糸膜モジュール内に入るのを抑制することができる。保存液から発生する気泡を充分に除去するためには、エアーチャンバーの容積は１ｍＬ以上が好ましい。一方でエアーチャンバーの容積を小さくすると、チャンバー内の血小板の滞留が抑制されて血小板回収率が向上することから、エアーチャンバーの容積は３０ｍＬ以下が好ましい。
　血小板浮遊液を中空糸膜モジュールで全量濾過する方法としては、一定圧力で送液する定圧濾過法と一定速度で送液する定速濾過法がある。前述の通り、血小板浮遊液の流れる線速度が血小板回収率に影響を与えるため、流速を制御できる定速濾過法で全量濾過することが好ましい。血小板浮遊液を一定速度で流すための送液手段としてが、シリンジポンプやローラーポンプがある。ローラーポンプは大量の血小板浮遊液を送液可能であるため好ましい。一方、ローラーポンプのしごきによって、重炭酸を含む保存液から気泡が発生しやすくなるため、血小板浮遊液を送液する上流から、ローラーポンプ、エアーチャンバー、中空糸膜モジュールの順に配置することが好ましい。
　本発明では、特に内圧式用の中空糸膜モジュールを用いることが、血小板浮遊液の速度ムラが発生しにくく、中空糸膜を均一に使うことができ、血小板の滞留も抑制されるため好ましい。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　透水性能の測定：
　中空糸膜モジュールの透水性能は、中空糸膜モジュールから切り出した中空糸膜の膜面積あたりの透水性能を測定し、中空糸膜モジュールに内蔵される中空糸膜の膜面積を乗ずることで算出される。まず、膜面積あたりの透水性は以下の方法により測定することができる。中空糸膜モジュールに内蔵される中空糸膜を切り出す。プラスチック管に中空糸膜を挿入し、中空糸膜の両端をプラスチック管両端部の内壁にポッティングして、有効長１０ｃｍのミニモジュールを作製した。中空糸膜の本数は、ミニモジュールの膜面積が０．００３ｍ２になるように調整した。膜面積は、中空糸膜モジュールが内圧式で用いられる場合には、内径ベースの膜面積であり、中空糸膜モジュールが外圧式で用いられる場合には、外径ベースの膜面積である。ミニモジュールの膜面積を、以下の式５により算出した。ここで、中空糸膜モジュールが２種類以上の中空糸膜を内蔵する場合、中空糸膜モジュールとミニモジュールの各中空糸膜の本数比率を同じにし、膜面積の計算においても各中空糸膜について式５により算出した値を積算した。
　Ａｍｉｎｉ＝Ｄ×π×Ｌ×ｎ　・・・式５
　　Ａｍｉｎｉ　：　ミニモジュールの膜面積（ｍ２）
　　Ｄ　：　中空糸直径（ｍ）（内圧式の場合は内径。外圧式の場合は外径）
　　π　：　円周率
　　Ｌ　：　有効長（ｍ）
　　ｎ　：　中空糸膜の本数
　作製したミニモジュールに、１．３×１０４Ｐａの水圧をかけ、中空糸膜の濾液が得られる表面側に放出してくる単位時間当たりの水の量を測定した。水圧をかける方向は、中空糸膜モジュールが内圧式で用いられる場合には、ミニモジュールに内圧式で水圧をかけ、中空糸膜モジュールが外圧式で用いられる場合には、ミニモジュールに外圧式で水圧をかけた。以下の式６により中空糸膜の透水性能を算出した。
　ＦＭ＝Ｑ／（Ｔ×Ｐ×Ａmini）　・・・式６
　　ＦＭ　：　中空糸膜の透水性能（ｍＬ／ｈｒ／Ｐａ／ｍ２）
　　Ｑ　：　放出した水の量（ｍＬ）
　　Ｔ　：　水圧をかけた時間（ｈｒ）
　　Ｐ　：　水圧（Ｐａ）
　　Ａｍｉｎｉ　：　ミニモジュールの膜面積（ｍ２）
　次に、中空糸膜モジュールの膜面積を式７で算出した。ここで、中空糸膜モジュールが２種類以上の中空糸膜を内蔵する場合、各中空糸膜について式７により算出した値を積算した。中空糸膜モジュールの透水性能を以下の式８によって算出した。
　ＡＭＤ＝Ｄ×π×Ｌ×ｎ　・・・式７
　　ＡＭＤ　：　中空糸膜モジュールの膜面積（ｍ２）
　　Ｄ　：　中空糸直径（ｍ）（内圧式の場合は内径。外圧式の場合は外径）
　　π　：　円周率
　　Ｌ　：　有効長（ｍ）
　　ｎ　：　中空糸膜の本数
　　ＦＭＤ＝ＦＭ×ＡMD　・・・式８
　　ＦＭＤ　：　中空糸膜モジュールの透水性能（ｍＬ／Ｐａ／ｈｒ）
　　ＦＭ　：　中空糸膜の透水性能（ｍＬ／ｈｒ／Ｐａ／ｍ２）
　　ＡＭＤ　：　中空糸膜モジュールの膜面積（ｍ２）
　血小板浮遊液の濾過圧力の測定：
　血小板浮遊液の濃度を測定し、１．２５×１０９個／ｍＬとなるように、血小板浮遊液を調製した。血小板濃度が低い場合は遠心分離で血小板を沈降させて上澄みを除去して濃縮した。血小板濃度が高い場合は血小板浮遊液の一部を小分けし、遠心分離して血小板を沈降させ、上澄みを元の血小板浮遊液に添加して希釈した。洗浄血小板流出口を閉止して、血小板浮遊液流入口および濾液排出口を開放し、血小板浮遊液流入口に濃度調整した血小板浮遊液２００ｍＬを、５０ｍＬ／ｍｉｎで流し、全量濾過した。血小板浮遊液流入口の圧力Ｐ１、洗浄血小板流出口の圧力Ｐ２、濾液排出口の圧力Ｐｏを測定した。以下の式９より、濾過圧力を算出した。
　濾過圧力＝（Ｐ１＋Ｐ２）／２－Ｐｏ　・・・式９
　膜表面の開孔率の測定：
　走査型電子顕微鏡で、血小板浮遊液と接触する側である、流入側空間の中空糸膜の膜表面の１０００倍画像を撮影した。次に、Ｍａｔｒｏｘ　Ｉｎｓｐｅｃｔｏｒ２．２（Ｍａｔｒｏｘ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌｔｄ．）で、孔の部分を白く、それ以外の部分を黒く反転させる画像処理を行い、白い孔の個数（以下、「総開孔数」）及び白い孔の部分のピクセル数の総和（以下、「総開孔面積」）を求め、以下の式１０及び式１１により、画像１枚当たりの開孔率及び平均孔径を算出する。これらの測定作業を中空糸膜５本につきそれぞれランダムに１０箇所ずつ、計５０回繰り返し、全５０枚の画像についての平均値を、流入側空間の中空糸膜表面の開孔率とする。なお、上記の１０００倍画像の撮影条件は以下のとおりである。
　画像サイズ：　６５５×７４０ピクセル
　画像解像度：　０．１４０８４５μｍ／ピクセル
　画像面積Ｓ：　９６１５．２μｍ２　（縦９２．３μｍ×横１０４．２μｍ角）
　開孔率（％）＝総開孔面積／画像サイズ×１００　　　　・・・式１０
　平均孔径（μｍ）＝総開孔数×（総開孔面積／π）０．５　・・・式１１
　中空糸膜表面の全分子に対する親水性高分子の存在率の測定：
　流入側空間の中空糸膜の表面を露出させ、超純水でリンスした後、室温、０．５　Ｔｏｒｒにて１０時間乾燥させたものを測定サンプルとする。サンプルをＸ線光電子分光装置（例えば、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製のＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉ－ＸＬ等を使用可能）にセットし、Ｘ線の入射角に対する検出器の角度を調整して測定角を９０°として測定を行なう。得られたＣ１ｓ、Ｎ１ｓ及びＳ２ｐのそれぞれのスペクトルの面積強度、並びに装置付属の相対感度係数から、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでにおける炭素原子、窒素原子及び硫黄原子の存在比率を求める。
　ここで、例えば、膜素材がポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンの場合には、測定角を９０°としてＸＰＳで測定をして、膜表面から１０ｎｍの深さまでにおける炭素原子、窒素原子及び硫黄原子の存在比率を調べ、以下の式１２により、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子高分子の存在率を算出することができる。
　全分子に対する親水性高分子の存在率（質量％）＝Ｎ×１１１／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）　・・・式１２
　　Ｎ　　：　窒素原子の存在比率
　　Ｓ　　：　硫黄原子の存在比率
　　１１１　：　ポリビニルピロリドンの繰り返し単位数
　　４４２　：　ポリスルホン系高分子の繰り返し単位数
中空糸膜の表面の全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子の存在率の測定：
　中空糸膜の表面の親水性高分子の存在率の測定と同様に、ＥＳＣＡで測定角を９０°として測定を行い、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでのＣ１ｓのピーク全体から、エステル基由来の成分のピークを分割することによって全炭素原子にエステル基由来の炭素の存在率を算出した。
　より具体的には、Ｃ１ｓを構成する、主にＣＨｘ、Ｃ－Ｃ、Ｃ＝Ｃ及びＣ－Ｓ由来の成分、主にＣ－Ｏ及びＣ－Ｎ由来の成分、π－π＊サテライト由来の成分、Ｃ＝Ｏ由来の成分及びエステル基由来の成分の５つの成分のピーク全体から、エステル基由来の成分のピークを分割して、Ｃ１ｓのピーク全体の面積に対するエステル基由来の成分のピーク面積比（以下、「エステル基由来ピーク面積比」）を求めることで算出することができる。なお、エステル基由来の成分のピークは、ＣＨｘ等由来の成分のメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０～４．２ｅＶに現れる。Ｃ１ｓの炭素量（原子数％）にエステル基由来ピーク面積比（３箇所について測定をし、その平均値（小数第一位を四捨五入）を算出する；エステル基由来ピーク面積比が０．４％以下の場合には、検出限界以下として扱う）を乗じた値が、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子の存在率となる。
　タンパク質濃度測定：
　タンパク質濃度測定は、ＢＣＡ法にて、ＢＣＡ　ＰＲＯＴＥＩＮ　ＡＳＳＡＹ　ＫＩＴ（ＴＨＥＲＭＯ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ製）を用いて行った。測定サンプルには、血小板浮遊液又は洗浄血小板を２０００×ｇ、１０分間の条件で遠心分離し、その上澄みを用いた。測定については、初めにＢＣＡ試薬と検量線用のサンプルを調製した。サンプルの希釈には、洗浄血小板の製造に用いた保存液であるＭ－ｓｏｌを用いた。キットの仕様に従い、検量線用サンプル又は測定サンプルに対してＢＣＡ試薬を加え、室温で１０秒間ミクロミキサーを用いて撹拌した。その後、３７℃で３０分間インキュベートした。サンプルを室温まで下げた後、波長５６２ｎｍにおけるサンプルの吸光度を測定した。吸光度を測定する波長は、厳密に同じでなくても、その近辺の波長±２０ｎｍ程度の範囲内であればよい。検量線サンプルから、タンパク質濃度と吸光度の検量線を引き、検量線の式に測定サンプルの吸光度を代入することで、測定サンプルのタンパク質濃度を求めた。
　洗浄血小板の調製：
　１０単位の血小板浮遊液は、２×１０１１から３×１０１１個の血小板を含有しており、液量は約２００ｍＬである。血小板浮遊液中の血小板の個数を、多項目自動血球計数装置ＸＴ１８００ｉ（シスメック社製）で測定した。血小板浮遊液のタンパク質濃度を測定した。
　テルモ社製Ｓｏｌａｃｅｔ　Ｆ（登録商標）　７４６．２ｍＬに大塚製薬社製Ｍｅｙｌｏｎ（登録商標）　５２．２ｍＬ、テルモ社製ＡＣＤ－Ａ液１２６．８ｍＬ、大塚製薬社製硫酸Ｍｇ補正液（１ｍＥｑ／ｍＬ）３．２ｍＬ、大塚製薬社製蒸留水７１．６ｍＬを加えて混合し、人工保存液としてＭ－ｓｏｌ　１Ｌを調製した。
　１０単位の血小板浮遊液２００ｍＬを、その２倍量のＭ－ｓｏｌ４００ｍＬで希釈した。回路チューブ内をＭ－ｓｏｌで液密にし、中空糸膜モジュールの血小板浮遊液流入口に接続した。さらに回路中に、ローラーポンプと中空糸膜モジュールの間に容量１３ｍＬのエアーチャンバーを設置した。中空糸膜モジュールにＭ－ｓｏｌを流し、中空糸膜モジュール内の液をＭ－ｓｏｌに置換した。洗浄血小板流出口を閉止し、血小板浮遊液流入口と濾液排出口を開放し、希釈済みの血小板浮遊液を中空糸膜モジュールの血小板浮遊液流入口から流量５０ｍＬ／ｍｉｎで入れた。血小板浮遊液は中空糸膜モジュールの流入側空間を経て中空糸膜で濾過され、濾液は中空糸膜モジュールの濾過側空間を通して、濾液排出口から放出させた。このとき、血小板は中空糸膜を透過しないので中空糸膜モジュールの流入側空間に留まり、中空糸膜を透過するタンパク質と水分が濾液として排出される。血小板浮遊液を全量流した後に、洗浄液としてＭ－ｓｏｌ　１０００ｍＬを同様の経路で、５０ｍＬ／ｍｉｎで流した。次に、濾液排出口を閉止し、血小板浮遊液流入口と洗浄血小板流出口を開放して、保存液としてＭ－ｓｏｌ　２００ｍＬを、流速２５０ｍＬ／ｍｉｎで血小板浮遊液流入口から中空糸膜モジュールの流入側空間に流しこみ、洗浄血小板流出口から放出させた。得られた洗浄血小板の血小板濃度とタンパク質濃度を測定した。血小板浮遊液及び洗浄血小板の濃度と液量から、式１３を用いてタンパク質除去率を算出し、式１４を用いて血小板回収率を算出した。
　タンパク質除去率（％）＝（１－（Ｃｏ１×Ｖｏ）／（Ｃｉ１×Ｖｉ））×１００　・・・式１３
　　　Ｃｏ１：洗浄血小板のタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）
　　　Ｃｉ１：血小板浮遊液のタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）
　　　Ｖｏ：洗浄血小板の液量（ｍＬ）
　　　Ｖｉ：血小板浮遊液の液量（ｍＬ）
　血小板回収率（％）＝（（Ｃｏ２×Ｖｏ）／（Ｃｉ２×Ｖｉ））×１００　・・・式１４
　　　Ｃｏ２：洗浄血小板の血小板濃度（個／ｍＬ）
　　　Ｃｉ２：血小板浮遊液の血小板濃度（個／ｍＬ）
　　　Ｖｏ：洗浄血小板の液量（ｍＬ）
　　　Ｖｉ：血小板浮遊液の液量（ｍＬ）
（実施例１）
　１５部のユーデル（登録商標）ポリスルホン（Ｐ３５００；ソルベイ社）、８部のＰＶＰ（Ｋ９０；ＩＳＰ社）、７５部のＤＭＡＣ及び２部の水からなる混合物を、９０℃で混合溶解した後に、５０℃に保温したものを製膜原液とした。また、８０部のＤＭＡＣ及び２０部の水からなる混合溶液に、３０部のＰＶＰ（Ｋ３０；ＩＳＰ社）を加え混合溶解したものを芯液とした。
　外径１．０ｍｍ／内径０．７ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金を用いて、外側の筒から製膜原液を、内側の筒から芯液を、それぞれ同時に吐出し、３０℃に設定した長さ７０ｍｍの乾式部を通過させた後、８５部の水及び１５部のＤＭＡＣからなる混合溶液を入れた９０℃の凝固浴に浸漬して凝固させ、さらに８０℃の温水浴で温水洗浄してからカセ枠に巻き取り、湿潤状態の中空糸膜を得た。なお、製膜速度を４０ｍ／分としたところ、中空糸膜内径は３００μｍ、中空糸膜の膜厚は８０μｍとなった。
　得られた湿潤状態の中空糸膜を０．４ｍの長さに切断して小分けし、９０℃の温水浴に５０分間浸漬して温水洗浄した後、１００℃で１０時間の乾燥処理を行い、さらに乾熱乾燥機により１７０℃で５時間の加熱架橋処理を行って、中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜から、以下のようにして中空糸膜モジュールを作製した。まず、内径５０ｍｍ長さ２９０ｍｍのサイズの筒状の部材であって、濾液排出口が筒状部材端面から２１ｍｍの箇所、すなわち筒状部材端面から端面長に対して７％の箇所に設けられた筒状のプラスチック製の部材に、上記製膜操作により得られた６８６４本の中空糸膜の束を挿入し、端部をポリウレタン樹脂からなるポッティング剤によって封止して隔壁を設け、端部における中空糸膜が両面とも外側に向かって開口するようにポッティング剤を筒状部材の断面と平行な方向に沿ってカットし、濾液排出口から遠い側の筒状部材端部に血小板浮遊液流入口を有する容積８．２ｍＬのヘッダーを取り付け、もう一方に洗浄血小板流出口を有する容積８．２ｍＬのヘッダーを取り付けた。中空糸膜を内蔵したハウジング内に、０．１質量％のエタノールを溶解したＶＡ６４　１０００ｐｐｍ水溶液を充填し、ハウジングの外側からγ線２５ｋＧｙを照射して放射線照射架橋処理をして、中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜モジュールは内圧式用であり、中空糸膜モジュールの流入側空間は、両方のヘッダーの内側及び中空糸膜の中空部である。
　中空糸膜の有効長（Ｌ）は２５５ｍｍであり、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）（ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積）は０．０００４９ｍ２であった。そのため、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）の値は５２０ｍ－１だった。中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は１５５ｍＬだった。中空糸膜モジュールの透水性能は１２５ｍＬ／Ｐａ／ｈｒだった。流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は１７．３％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの親水性高分子の存在率は５４．２％、流入側空間の中空糸膜表面における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子のピーク面積百分率は０．５原子数％であった。濾過圧力の測定では、最大圧力は５ｋＰａだった。
　洗浄血小板の調製を行うと、血小板回収率は９７．５％で、タンパク質除去率は９３．５％だった。中空糸膜モジュールの透水性能が高く、濾過圧力が上がりにくいため、全量濾過法における血小板回収率が高かった。血小板濃度が高く、タンパク質濃度の低い洗浄血小板を製造することができた。上記の結果を実施例１として表１に示した。
（実施例２）
　筒状部材の内径を４４ｍｍ、ヘッダーの容積を６．４ｍＬ、挿入する中空糸膜の本数を５２４３本にした以外は、実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製した。
　中空糸膜の有効長（Ｌ）は２５５ｍｍであり、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）（ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積）は０．０００３７ｍ２だった。そのため、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）の値は６８９ｍ－１だった。中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は１１８ｍＬだった。中空糸膜モジュールの透水性能は９５ｍＬ／Ｐａ／ｈｒだった。流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は１７．３％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの親水性高分子の存在率は５４．２％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子のピーク面積百分率は０．５原子数％であった。濾過圧力の測定では、最大圧力は７ｋＰａだった。
　洗浄血小板の調製を行うと、血小板回収率は９６．５％で、タンパク質除去率は９８．６％だった。上記の結果を実施例２として表１に示した。
（実施例３）
　筒状部材の内径を４０ｍｍ、ヘッダーの容積を５．３ｍＬとし、挿入する中空糸膜の本数を４４９４本にした以外は、実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製した。
　中空糸膜の有効長（Ｌ）は２５５ｍｍであり、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）（ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積）は０．０００３２ｍ２だった。そのため、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）の値は７９６ｍ－１だった。中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は１０１ｍＬだった。中空糸膜モジュールの透水性能は８２ｍＬ／Ｐａ／ｈｒだった。流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は１７．３％、流入側空間の中空糸膜表面における表面から１０ｎｍの深さまでの親水性高分子の存在率は５４．２％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子のピーク面積百分率は０．５原子数％であった。濾過圧力の測定では、最大圧力は７ｋＰａだった。
　洗浄血小板の調製を行うと、血小板回収率は８２．９％で、タンパク質除去率は９８．１％だった。上記の結果を実施例３として表１に示した。
（実施例４）
　筒状部材の内径を３８ｍｍ、ヘッダー容積を４．８ｍＬとし、挿入する中空糸膜の本数を３９９５本にした以外は、実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製した。
　中空糸膜の有効長（Ｌ）は２５５ｍｍであり、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）（ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積）は０．０００２８ｍ２だった。そのため、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）の値は９１０ｍ－１だった。中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は９０ｍＬだった。中空糸膜モジュールの透水性能は７２ｍＬ／Ｐａ／ｈｒだった。流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は１７．３％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの親水性高分子の存在率は５４．２％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子のピーク面積百分率は０．５原子数％であった。濾過圧力の測定では、最大圧力は２０ｋＰａだった。
　洗浄血小板の調製を行うと、血小板回収率は６９．９％で、タンパク質除去率は９７．０％だった。上記の結果を表１に示した。
（実施例５）
　筒状部材の長さを２２０ｍｍとし、挿入する中空糸膜の本数を４６００本にした以外は、実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製した。
　中空糸膜の有効長（Ｌ）は１９８ｍｍであり、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）（ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積）は０．０００３２ｍ２だった。そのため、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）の値は６１４ｍ－１だった。中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は８８ｍＬだった。中空糸膜モジュールの透水性能は８５ｍＬ／Ｐａ／ｈｒだった。流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は１７．３％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの親水性高分子の存在率は５４．２％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子のピーク面積百分率は０．５原子数％であった。濾過圧力の測定では、最大圧力は６ｋＰａだった。
　洗浄血小板の調製を行うと、血小板回収率は９６．７％で、タンパク質除去率は９８．２％だった。上記の結果を表１に示した。
（比較例１）
　筒状部材の内径を１９ｍｍ、ヘッダー容積を１．２ｍＬとし、挿入する中空糸膜の本数を１０００本にした以外は、実施例１と同様に中空糸膜モジュールを作製した。
　中空糸膜の有効長（Ｌ）は２５５ｍｍであり、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）（ハウジングの長手方向に対して垂直な流入側空間の断面の面積）は０．００００７ｍ２だった。そのため、中空糸膜中空部の断面の面積（Ａ）に対する中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）の値は３６４２ｍ－１だった。中空糸膜モジュールの流入側空間の容積は２３ｍＬだった。中空糸膜モジュールの透水性能は１９ｍＬ／Ｐａ／ｈｒだった。流入側空間の中空糸膜表面の開孔率は１７．３％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの親水性高分子の存在率は５４．２％、流入側空間の中空糸膜における表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子のピーク面積百分率は０．５原子数％であった。濾過圧力の測定では、最大圧力は６４ｋＰａだった。
　洗浄血小板の調製を行うと、血小板回収率は３２％で、タンパク質除去率は９８．２％だった。実施例１に比較して、中空糸膜の透水性が低く、Ｌ／Ａが大きく、中空糸膜モジュールの流入側空間の容積が小さいため、全量濾過時に血小板の凝集による圧力上昇がおこりやすく、血小板回収率が低下した。上記の結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本発明の中空糸膜モジュールを用いることで、血小板浮遊液から、血小板濃度を低下させることなく、タンパク質等の夾雑物を高率に除去することが可能であり、タンパク質濃度が低く、血小板濃度が高い洗浄血小板を製造することができる。
　１・・・内圧式用の中空糸膜モジュール、２・・・筒状部材、３・・・ヘッダー、４・・・ヘッダー、５・・・中空糸膜、６・・・血小板浮遊液流入口、７・・・洗浄血小板流出口、８・・・濾液排出口、９・・・隔壁、１０・・・隔壁、１１・・・流入側空間、１２・・・濾過側空間、１３・・・中空糸膜中空部、１４・・・外圧式用の中空糸膜モジュール、１５・・・エアーチャンバー、１６・・・ローラーポンプ、１７・・・チューブクランプ
 

Claims (9)

  1. 　血小板浮遊液から夾雑物を除去して血小板を洗浄する中空糸膜モジュールであり、
    　血小板浮遊液流入口、洗浄血小板流出口及び濾液排出口を有するハウジングと、
    　前記血小板は通過しないが前記夾雑物は通過する孔を有し、前記ハウジングの内部に配置されて、前記血小板浮遊液を濾過する中空糸膜と、
    を備え、
    　前記血小板浮遊液流入口と連通し、前記ハウジング内における前記中空糸膜で濾過される前の前記血小板浮遊液を収容する流入側空間の容積が、３０～４００ｍＬであり、かつ、モジュール透水性能が、５０～３００ｍＬ／Ｐａ／ｈｒである、中空糸膜モジュール。
  2. 　前記ハウジングの長手方向に対して垂直な前記流入側空間の断面の面積（Ａ）に対する前記中空糸膜の有効長（Ｌ）の比（Ｌ／Ａ）が、２５０～１３００ｍ－１である、請求項１記載中空糸膜モジュール。
  3. 　１．２５×１０９個／ｍＬの血小板浮遊液の２００ｍＬを５０ｍＬ／分の流速で全量濾過したときの濾過圧力の最大圧力が、３０ｋＰａ以下である、請求項１又は２記載の中空糸膜モジュール。
  4. 　前記流入側空間に面する中空糸膜の表面の開孔率が、１０～３０％である、請求項１～３のいずれか一項記載の中空糸膜モジュール。
  5. 　前記中空糸膜は、ポリスルホン系高分子からなる膜である、請求項１～４のいずれか一項記載の中空糸膜モジュール。
  6. 　前記流入側空間に面する中空糸膜の表面から１０ｎｍの深さまでの全分子に対する親水性高分子の存在率が、４０～６０質量％である、請求項１～５のいずれか一項記載の中空糸膜モジュール。
  7. 　前記流入側空間に面する中空糸膜の表面から１０ｎｍの深さまでの全炭素原子に対するエステル基由来の炭素原子の存在率が、０．１～１０原子数％である、請求項１～６のいずれか一項記載の中空糸膜モジュール。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項記載の中空糸膜モジュールと、
    　血小板浮遊液流入口の上流側に配置され、容積が１～３０ｍＬであるエアーチャンバーと、
    を備える、血小板浮遊液洗浄用デバイス。
  9. 　ローラーポンプが、前記エアーチャンバーに対して前記血小板浮遊液の液流の上流側に配置されている、請求項８記載の血小板浮遊液洗浄用デバイス。
     
PCT/JP2015/054562 2014-02-19 2015-02-19 血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール Ceased WO2015125852A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015510534A JP6497318B2 (ja) 2014-02-19 2015-02-19 血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール
CA2932440A CA2932440C (en) 2014-02-19 2015-02-19 Hollow fiber membrane module for cleaning platelet suspension
EP15752439.8A EP3108907A4 (en) 2014-02-19 2015-02-19 Hollow fiber membrane module for cleaning platelet suspension
US15/112,801 US20160339159A1 (en) 2014-02-19 2015-02-19 Hollow fiber membrane module for cleaning platelet suspension
CN201580009462.2A CN106102789B (zh) 2014-02-19 2015-02-19 血小板浮游液清洗用的中空纤维膜模块

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014029496 2014-02-19
JP2014-029496 2014-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015125852A1 true WO2015125852A1 (ja) 2015-08-27

Family

ID=53878351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/054562 Ceased WO2015125852A1 (ja) 2014-02-19 2015-02-19 血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160339159A1 (ja)
EP (1) EP3108907A4 (ja)
JP (1) JP6497318B2 (ja)
CN (1) CN106102789B (ja)
CA (1) CA2932440C (ja)
WO (1) WO2015125852A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018050502A (ja) * 2016-09-27 2018-04-05 米満　吉和 懸濁液を無菌的に処理するための器具
JPWO2018062073A1 (ja) * 2016-09-30 2019-07-11 東レ株式会社 培養血小板濃縮モジュールおよびそれを用いた血小板製剤の製造方法
CN110052168A (zh) * 2018-12-27 2019-07-26 天津膜天膜科技股份有限公司 中空纤维膜组件浇注装置

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11305236B2 (en) * 2014-06-13 2022-04-19 Gattaco Inc. Surface tension driven filtration
CN112055601B (zh) 2017-12-28 2024-08-20 艾赛普公司 用于处理出血流体以便自体输注的系统和方法
JP2019188275A (ja) * 2018-04-19 2019-10-31 住友電気工業株式会社 濾過装置
FR3097770B1 (fr) 2019-06-27 2024-03-01 I Sep Système et procédé de traitement de liquide hémorragique pour de l’autotransfusion
GB2596611B (en) * 2020-07-01 2025-04-02 Awak Tech Pte Ltd A filter device for dialysis applications
TW202206129A (zh) * 2020-07-01 2022-02-16 新加坡商阿瓦克科技私人有限公司 透析應用之過濾裝置
JP7526635B2 (ja) * 2020-10-09 2024-08-01 旭化成メディカル株式会社 体腔液処理システム及び体腔液処理システムの使用方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0347268A (ja) * 1989-01-13 1991-02-28 Terumo Corp 流体処理装置及びその駆動方法
JPH09108338A (ja) * 1995-10-16 1997-04-28 Toray Ind Inc 血液ポートおよびそれを用いた血液処理装置
JP2006255261A (ja) * 2005-03-18 2006-09-28 Kuraray Medical Inc 血液処理装置

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0750938B1 (en) * 1995-06-30 2005-02-16 Toray Industries, Inc. Manufacture of a polysulfone hollow fiber semipermeable membrane
JPH09187628A (ja) * 1995-10-31 1997-07-22 Nikkiso Co Ltd 中空糸型モジュール及びその製造方法
US6383158B1 (en) * 1998-12-01 2002-05-07 Dsu Medical Corporation Dialysis pressure monitoring with clot suppression
JP3992185B2 (ja) * 2001-10-05 2007-10-17 旭化成メディカル株式会社 中空糸状膜の製造方法
JP4678063B2 (ja) * 2001-12-19 2011-04-27 東レ株式会社 中空糸膜モジュール
JP4103037B2 (ja) * 2002-10-03 2008-06-18 東洋紡績株式会社 透析液清浄化用中空糸膜およびその製造方法
EP1795254B1 (en) * 2004-08-10 2014-05-21 Nipro Corporation Process for production of a polysulfone type selectively permeable hollow fiber membrane module
JP4953579B2 (ja) * 2005-02-23 2012-06-13 日機装株式会社 中空糸型モジュール、その製造方法、及びポッティング部形成用治具
US20100000936A1 (en) * 2007-01-30 2010-01-07 Toray Industries, Inc Hollow-fiber membrane and hollow-fiber membrane module having the same included therein
JP5407713B2 (ja) * 2008-09-30 2014-02-05 東レ株式会社 ポリスルホン系中空糸膜モジュールおよび製造方法
US20130288370A1 (en) * 2010-10-15 2013-10-31 Cytopherx, Inc. Cytopheresis cartridges and use thereof
CN103151361B (zh) * 2011-12-07 2016-05-11 原相科技股份有限公司 晶圆级图像芯片封装及光学结构
TWI549744B (zh) * 2012-03-28 2016-09-21 東麗股份有限公司 血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0347268A (ja) * 1989-01-13 1991-02-28 Terumo Corp 流体処理装置及びその駆動方法
JPH09108338A (ja) * 1995-10-16 1997-04-28 Toray Ind Inc 血液ポートおよびそれを用いた血液処理装置
JP2006255261A (ja) * 2005-03-18 2006-09-28 Kuraray Medical Inc 血液処理装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3108907A4 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018050502A (ja) * 2016-09-27 2018-04-05 米満　吉和 懸濁液を無菌的に処理するための器具
WO2018062075A1 (ja) * 2016-09-27 2018-04-05 米満　吉和 懸濁液を無菌的に処理するための器具
EP3521412A4 (en) * 2016-09-27 2020-03-25 Yoshikazu Yonemitsu ASEPTICALLY TREATED SUSPENSION TOOL
TWI741033B (zh) * 2016-09-27 2021-10-01 米満吉和 用以無菌處理懸濁液之器具、細胞製備用套組及細胞之製備方法
JP6989907B2 (ja) 2016-09-27 2022-02-15 吉和 米満 懸濁液を無菌的に処理するための器具
JPWO2018062073A1 (ja) * 2016-09-30 2019-07-11 東レ株式会社 培養血小板濃縮モジュールおよびそれを用いた血小板製剤の製造方法
EP3520883A4 (en) * 2016-09-30 2020-05-27 Toray Industries, Inc. MODULE FOR CONCENTRATING INCUBED THROMBOYCYTES AND METHOD FOR PRODUCING A THROMBOYCYTE PREPARATION THEREFOR
US11155785B2 (en) 2016-09-30 2021-10-26 Toray Industries, Inc. Incubated platelet concentration module and method for producing platelet preparation using same
JP7139604B2 (ja) 2016-09-30 2022-09-21 東レ株式会社 培養血小板濃縮モジュールおよびそれを用いた血小板製剤の製造方法
CN110052168A (zh) * 2018-12-27 2019-07-26 天津膜天膜科技股份有限公司 中空纤维膜组件浇注装置

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2015125852A1 (ja) 2017-03-30
US20160339159A1 (en) 2016-11-24
CN106102789A (zh) 2016-11-09
CA2932440A1 (en) 2015-08-27
CN106102789B (zh) 2018-09-18
EP3108907A4 (en) 2017-10-25
JP6497318B2 (ja) 2019-04-10
EP3108907A1 (en) 2016-12-28
CA2932440C (en) 2018-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6497318B2 (ja) 血小板浮遊液洗浄用の中空糸膜モジュール
KR102144703B1 (ko) 중공사막 모듈, 중공사막의 제조 방법 및 중공사막 모듈의 제조 방법
TWI683933B (zh) 中空絲膜模組及其製造方法
US9446074B2 (en) Method of preparing platelet solution replaced with artificial preservation solution
JP6298649B2 (ja) 洗浄血小板の製造方法
JP6171931B2 (ja) 血液製剤浄化用のポリスルホン系中空糸膜及び中空糸膜モジュール
JP4190079B2 (ja) 血液浄化用中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓
WO2015046411A1 (ja) 多孔質膜、多孔質膜を内蔵する血液浄化用モジュールおよび多孔質膜の製造方法
JP2012143554A (ja) ポリスルホン系中空糸膜及び血小板浮遊液浄化用中空糸膜モジュール並びに血小板浮遊液の浄化方法
JP3934340B2 (ja) 血液浄化器
JP6770807B2 (ja) 中空糸膜
JP5633277B2 (ja) 分離膜モジュール
JP2007215569A (ja) 血漿成分分離器及び二重濾過血液浄化装置
JP5696527B2 (ja) 血漿分離膜モジュールを用いた血漿の分離方法
JP5644328B2 (ja) 中空糸膜モジュールおよび中空糸膜モジュールの製造方法
JP6558063B2 (ja) 中空糸膜モジュールおよびその製造方法
JP2012019891A (ja) 血液処理用の中空糸膜の製造方法
JP7139604B2 (ja) 培養血小板濃縮モジュールおよびそれを用いた血小板製剤の製造方法
JP7490867B1 (ja) 中空糸膜モジュール
JP2012019890A (ja) 血液処理用中空糸膜、及び、中空糸膜型血液処理器
JP2005261601A (ja) 蛋白吸着量が少ない中空糸型血漿成分分離器
JP2024065468A (ja) ウイルス除去膜並びにその製造方法及び使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015510534

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15752439

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2932440

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15112801

Country of ref document: US

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015752439

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015752439

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE