WO2015163689A1 - 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2015163689A1
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ribaroxaban
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polymer
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박준성
신동철
류근호
신호철
황상욱
김관영
김훈택
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SK Chemicals Co Ltd
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention is prepared using melt extrusion and is orally administered 5-chloro-N-( ⁇ (5S) -2-oxo-3 in amorphous and / or thermodynamically metastable crystals.
  • -[4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl] -2-thiophenecarboxamide hereinafter active ingredient (Form I ), An active ingredient (I) or ribaroxaban), a rapid release of the active ingredient (I), and improved stability in a specific melt extrusion process, and a composition for solid oral administration and a method for preparing the same.
  • the active ingredient (Form I) (Active ingredient (I) or Rivaroxaban) of the formula is an orally administered drug, which can be used for various thromboembolic diseases and their secondary treatment and / or prophylaxis.
  • Low molecular weight inhibitors (WO2001 / 147919).
  • active ingredient (I) is designed in formulations that can reach 100% bioavailability with or without meals for 10 mg administration. However, in case of 20 mg can be confirmed that there is a need to take in the middle of the meal. There is a difference in blood concentration depending on whether the food is taken in single and repeated doses, and the cause of food intake is indicated (Xia et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2009, 68: 1, p77). -88). This causes a decrease in the efficacy of patients who eat irregular meals, and is a negative factor that can make the patient feel uncomfortable with the medication.
  • solubility of the active ingredient (I) where the active ingredient (I) having a solubility in water (37 ° C.) of 9 ⁇ g / ml is at least 90% in the generally known eluent volume (900 ml) at 10 mg. It can be seen as the amount dissolved.
  • the active ingredient (I) having a solubility in water (37 ° C.) of 9 ⁇ g / ml is at least 90% in the generally known eluent volume (900 ml) at 10 mg. It can be seen as the amount dissolved.
  • 20 mg only 50% can be dissolved, thereby showing bioavailability of about 66% upon pre-meal administration. Therefore, the remaining insoluble drugs are absorbed by surfactants such as bile acids secreted in the body and the oil components present in the food when taken with the food to reach a bioavailability of 100% (Samama et al. Thrombosis Journal 2013, 11:11, p 1-7).
  • the solubilization of the active ingredient (I) provides a high bioavailability even when taken regardless of meals, thereby providing the patient with the convenience of taking a higher drug, resulting in a higher dosage compliance. It is essential to develop.
  • International Patent Publication No. WO2014 / 016842 discloses a method for preparing and solubilizing an active ingredient (I) in an amorphous form. Specifically, a method of preparing an amorphous by dissolving an excipient, preferably hypromellose phthalate and the active ingredient (I) in a solvent and then evaporating the solvent to coprecipitate the excipient and the active ingredient (I) is mentioned.
  • This method is the most commonly used method for preparing amorphous solid dispersions, but the use of toxic organic solvents is inevitable, the cost of using organic solvents is increased, and there are safety problems in the presence of residual solvents in co-precipitates. Can cause. Therefore, there is a disadvantage that an additional drying process must be included in the manufacturing process.
  • WO2007 / 039122 discloses an active ingredient (I) of amorphous and / or thermodynamic metastable crystalline form.
  • the patent shows the results of the use of polyethylene glycol (PEG6000) in the amorphous process through the melting method and the melt extrusion method, the hydroxypropyl cellulose (HPC) and Polyvinylpyrrolidone (PVP) was used to confirm bioavailability improvement.
  • PEG6000 polyethylene glycol
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • the problem to be solved by the present invention is a bio-availability, the absorption deviation according to the patient's meal is improved, the stability in the manufacturing process, such as a ribaroxaban-containing composition and its manufacturing method having a variety of advantages, such as Is to provide.
  • the present invention is a composition prepared by the melt extrusion method using a ribaroxaban and one or more pharmaceutically acceptable polymers
  • the ribaroxaban is amorphous and / or thermodynamic metastable crystalline form ( riva in the form of a thermodynamically metastable crystal, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymer, or mixtures thereof Roxaban-containing compositions are provided.
  • the ribaroxaban and one or more pharmaceutically acceptable polymers are present in the form of a homogeneously mixed solid dispersion, wherein the ribaroxaban is amorphous and / or in a pharmaceutical formulation. It exists in the form of thermostable metastable crystal modification, and the solid dispersion may further include other additives within a range not impairing the object of the present invention, such as a surfactant described later.
  • the Rivaroxaban is present in an amorphous form of at least about 80% by weight relative to the total weight of Rivaroxaban, more preferably, at least about 90% by weight is present in an amorphous form, even more preferably, at least about 95% It is present in amorphous form, and most preferably, at least about 99% is present in amorphous form.
  • Polymers for preparing the solid dispersions of the invention include vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (eg PVPVA64), polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymers (eg Soluplus) Or a mixture thereof is used, and only such polymer (s) could efficiently achieve the purpose of improving the dissolution rate, securing content uniformity, securing ease of manufacture, and securing the stability of the drug during manufacture.
  • vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers eg PVPVA64
  • polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymers eg Soluplus
  • a mixture thereof is used, and only such polymer (s) could efficiently achieve the purpose of improving the dissolution rate, securing content uniformity, securing ease of manufacture, and securing the stability of the drug during manufacture.
  • the present invention has developed a composition that can take the drug regardless of the meal.
  • Ribarroxaban containing composition according to the present invention is a variety of in In vitro experiments, in particular eluents without addition of surfactants, can typically exhibit greater than 80% (preferably 85%, more preferably 90%) of active ingredient (I) release within 2 hours.
  • solubilization improves bioavailability, allowing the drug to be taken regardless of the meal, eliminating various effects caused by or by the patient.
  • the composition when using the melt extrusion method which can make a uniform mixture through complete melting of the mixture, the composition can be prepared by excluding the influence of the initial particle size of the active component (I), and the active component (I) It is possible to prepare a composition having a uniform distribution of, and does not require a drying process because it does not use a solvent, a formulation of a size that will not burden the patient during the manufacture of tablets and capsules using a minimum amount of water-soluble polymers The design will allow for greater patient compliance with the medication, and will allow for greater convenience in the process, since formulations can be prepared using direct stroke through simple capsule filling and simple mixing. In addition, the composition according to the present invention has a great advantage that it is possible to ensure the stability of Rivaroxaban during the production using the melt extrusion method.
  • Rivaroxaban contained in the composition according to the invention has a solubility of at least 18 ⁇ g / ml based on distilled water at 37 ° C.
  • the polymer comprises a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer.
  • the vinylpyrrolidone to vinyl acetate ratio is not limited thereto, but is preferably 60:40 (vinylpyrrolidone: vinyl acetate).
  • the polymer is a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, it is more preferable for the purpose of the present invention, such as elution and stability.
  • the proportion of polymer in the melt extrudate according to the invention is at least 30% by weight of the total weight of the melt extrudate.
  • the higher the amount of the polymer used, the higher the solubility, so that the ratio can be controlled until a mixture having a desired solubility level is obtained. Therefore, preferably, the content (weight) ratio of ribavaxan and the polymer in the composition according to the present invention is 1: 0.5 to 1: 5 (ribaroxaban: total polymer content).
  • the melt extrusion should be carried out at 160 to 230 °C, more preferably at 180 to 210 °C.
  • the ribaroxaban contained in the composition may be in the form of an amorphous or thermodynamically metastable crystal, and at the same time, the stability of the ribaroxaban may be ensured.
  • the melt extrusion temperature means the highest temperature of the surface of the melt extrusion apparatus in which the mixture of Rivaroxaban and the polymer is in process contact.
  • composition according to the present invention may comprise additional ingredients other than ribaroxaban and polymers in the melt extrudates within the scope of not impairing the object of the present invention, for example, the active ingredient ( To further increase the solubility of I), a surfactant is mixed to prepare a melt extrudate.
  • such surfactants comprise up to 30% by weight, preferably up to 20%, more preferably up to 10%, most preferably up to 5% by weight of the total weight of ribaroxaban and the polymer.
  • Such surfactants include, for example, poloxamers that are nonionic surfactants, polyethoxylated castor oils (Cremophor), vitamin E-TPGS, and lauroyl polyoxylglycerides (Gelucire).
  • Sodium dodecyl sulfate, which is an anionic surfactant, may be used, but the present invention is not limited to these kinds of surfactants.
  • the ribaroxaban in the composition according to the present invention employs 900 ml of water (preferably distilled water) as the elution medium and rotates the paddle at 75 rpm (other conditions according to the US Pharmacopeal Elution 2 method). At least 60%, at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 85% is released within 2 hours, more preferably such active ingredient (I) has elution finished between 2 and 4 hours The elution rate is maintained without being precipitated until then.
  • water preferably distilled water
  • the extrudate comprising the active ingredient (I) according to the invention obtained by melt extrusion, is optionally cut, rounded and / or coated if necessary, for example processed into a sachet formulation or Can be filled with capsules.
  • a sachet formulation or Can be filled with capsules When made into capsules it may be mixed prior to filling the capsule with other additives which are usually mixed to make capsules.
  • melt extrudates can be refined using an air jet mill, ball mill or high pressure homogenizer and then used as conventional additives (eg, Disintegrants, excipients, lubricants, etc.) may be mixed into tablets.
  • the invention also provides a polymer (preferably selected from (S1) (a) ribaroxaban and (b) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymers, or mixtures thereof.
  • a polymer preferably selected from (S1) (a) ribaroxaban and (b) vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyethylene glycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate copolymers, or mixtures thereof.
  • the polypyrrolidone-vinyl acetate copolymer is mixed, and (S2) melt extruding the mixture, wherein the Rivaroxaban is amorphous and / or thermodynamic metastable crystalline form. It provides a method for producing a composition comprising in the form of.
  • the content (weight) ratio of Rivaroxaban and the polymer is characterized in that 1: 0.5 to 1: 5 (Rivaroxaban: total polymer content).
  • the melt extrusion is carried out at 160 to 230 °C, more preferably 180 to 210 °C.
  • melt extrudate may be subjected to additional processing steps such as cutting, coating, etc. after melt extrusion.
  • Melt extrudates may also be mixed with other additives (eg, excipients, glidants, fillers, disintegrants) that are typically added to such formulations for manufacture into capsules, tablets, and the like.
  • the present invention provides a ribaroxaban-containing composition and a method for preparing the same, which have a variety of advantages such as dissolution rate and bioavailability, improvement in absorption variation according to a patient's meal, and stability in a manufacturing process.
  • Example 1 is a comparative evaluation results of elution (37 ° C., 900 ml, 75 rpm) in distilled water, evaluated using one example and Comparative Example 2 (jarelto 20mg tablet) according to the present invention.
  • FIG. 2 is a PXRD result of the micronized active ingredient (I) of Comparative Example 1.
  • Example 3 is a PXRD result of Example 12.
  • Example 4 is a PXRD result of Example 16.
  • Example 5 is a PXRD result of Example 22.
  • Example 6 is a graph showing changes in blood concentration after taking Comparative Example 2 and Example 16 according to the present invention.
  • Comparative Example 1 Active Ingredient (I) (Rivaroxaban) Refined Particle Raw Material (The particle size (d90) corresponding to 90% of the maximum particle size in the particle size accumulation distribution is 15 ⁇ m or less)
  • Comparative Example 3 Formulation 2 of International Patent Publication No. WO2007 / 039122 (active ingredient (I) + hydroxypropylcellulose (HPC) + Xylitol)
  • Comparative Example 4 Formulation 3 of International Patent Publication No. WO2007 / 039122 (active ingredient (I) + polyvinylpyrrolidone (PVP) + Xylitol)
  • PVPVA64 Cremophor A25 mixture in several% by weight relative to the total weight of Rivaroxaban (3: 1) (process temperature 210 ° C.) Unit: ⁇ g / ml 0% Mixed Example 11 5% Mixed Example 12 Solubility (37 °C, 24 hours) 37 37
  • PVPVA64 Solubility according to process temperature of vitamin E-TPGS mixture of 5% by weight of Rivaroxaban (3: 1) Unit: ⁇ g / ml 180 ° C. Example 13 190 ° C. Example 14 200 ° C. Example 15 210 ° C. Example 16 Solubility (37 °C, 24 hours) 39.60 41.69 46.98 47.75
  • the solubilized solid dispersions had a difference in initial dissolution rate in 900 ml of distilled water, but all of them showed an elution rate of 85% or more in 30 minutes.
  • Crystalline analysis of one embodiment according to the present invention confirmed that it is present in the form of amorphous and / or thermodynamic metastable crystalline forms. The results are shown in FIGS. 2 to 5.
  • Example 16 of the solubilized active ingredient (I) was found to have the same level of Cmax and AUC as Comparative Example 2, which must be administered with meals, despite being administered on an empty stomach It became.

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Abstract

본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸]-2-티오펜카르복스아미드를 유효 성분으로 포함하는, 용융 압출법으로 제조된 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 유효 성분의 용출률 및 생체이용률이 확보되고, 환자의 식사 여부에 따른 흡수 편차가 개선되며, 제조 과정에서의 안정성이 확보되는 등 매우 다양한 장점을 가진다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조할 수 있는 제조 방법을 제공한다.

Description

활성 성분 (I) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 용융 압출법을 이용하여 제조되며, 경구적으로 투여되는, 무정형 및/또는 열역학적 준안정의 결정형(thermodynamically metastable crystal)의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸]-2-티오펜카르복스아미드(이하, 활성 성분 (Form I), 활성 성분 (I) 또는 리바록사반)를 포함하고, 활성 성분 (I)을 신속 방출하며, 특이 용융 압출 제조 과정에서의 안정성이 개선된 고형 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2014년 4월 22에 출원된 한국특허출원 제10-2014-0048064호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
하기 화학식의 활성 성분 (Form I)(활성 성분 (I) 또는 리바록사반)는 경구적으로 투여되는 약물로서, 다양한 혈전색전성 질병 및 이들의 이차적 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 응고인자 Xa의 저분자량 억제제이다 (국제특허공보 제WO2001/147919호).
Figure PCTKR2015004021-appb-I000001
시중에 출시되어 있는 활성 성분 (I)은 10 mg의 투여의 경우 식사와 상관없이 100%의 생체이용률에 도달할 수 있는 제형으로 설계되어 있다. 그러나, 20 mg의 경우 식사 중간에 복용해야 하는 번거로움이 존재하는 것을 확인할 수 있다. 단 회 투여와 반복 투여에 있어서 음식의 복용 여부에 따라 혈중농도의 차이가 존재하고 이의 원인으로 음식물의 섭취가 지목되고 있다 (Xia et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2009, 68:1, p77-88). 이는 불규칙적인 식사를 섭취하는 환자들에게는 약효를 감소시키는 원인이 되고, 환자로 하여금 약물 복용에 있어서 불편함을 느끼게 할 수 있는 부정적인 요인이다. 이는 활성 성분 (I)의 용해도 차이에 의한 것으로, 물에서의 용해도 (37℃)가 9 μg/ml인 활성 성분 (I)은 10 mg의 경우 일반적으로 알려진 용출액 부피 (900 ml)에 90% 이상 용해되는 양으로 볼 수 있다. 반면, 20 mg의 경우 50%만 용해될 수 있는 조건으로, 이로부터 식전 투여 시 약 66%의 생체이용률을 보여준다. 따라서, 음식물과 함께 복용하여 음식물에 존재하는 기름성분 및 체내에서 분비되는 담즙산과 같은 계면활성제에 의하여 나머지 녹지 않는 약물들이 흡수되어 생체이용률 100%에 도달하게 되는 것이다(Samama et al. Thrombosis Journal 2013, 11:11, p1-7).
이로써 이러한 문제점을 해결하기 위해서는 활성 성분 (I)의 가용화를 통해 식사와 상관없이 복용하더라도 높은 생체이용률을 갖도록 제조함으로써 환자에게 보다 높은 약물 복용의 편의성을 제공하고, 결과적으로 보다 높은 복약 순응도를 갖는 제형을 개발하는 것이 반드시 필요하다.
이러한 난용성 활성 성분 (I), 즉, 리바록사반을 가용화시키기 위하여 다양한 방법이 시도되고 있다.
국제특허공보 제WO2010/003641호는 활성 성분 (I), 계면활성제, 및 pseudo-emulsifier 3가지 모두를 필수 구성요소로 한 용융 압출법 제제를 개시하고 있다. 그러나, 예시의 공정 조건인 70~160℃에서는 본 발명이 목적으로 하는 수준의 용해도 및 결정변화를 일으키기 힘들다.
또, 국제특허공보 제WO2014/016842호에는 활성 성분 (I)을 무정형으로 제조하여 가용화시키는 방법을 개시하고 있다. 구체적으로, 용매에 부형제, 바람직하게는 hypromellose phthalate와 활성 성분 (I)을 용해시킨 후 용매를 증발시켜 부형제와 활성 성분 (I)을 공침하여 무정형을 제조하는 방법이 언급되어 있다. 이 방법은 무정형 고체분산체를 제조하기 위해 가장 일반적으로 사용하는 방법이지만, 독성 유기용매의 사용이 불가피하고, 유기용매의 사용에 따른 비용이 추가되며, 공침물에 잔류용매가 있을 경우 안전성 문제를 일으킬 수 있다. 그렇기 때문에 추가적인 건조공정이 제조공정에 포함되어야 하는 단점이 존재한다.
또, 국제특허공보 제WO2011/042156호에서는 필수 구성요소로 활성 성분 (I), 수용성 고분자, 및 붕해제를 사용하고, 필요에 따라 과립에 공극을 형성하여 용출액이 과립 내로 침투할 수 있게 하는 물질을 추가하여 용융 압출을 통해 조성물을 제조하였다. 이 특허에서는 공정 온도를 90~160℃로 조절하여 활성 성분 (I)의 형태가 결정형으로 유지될 수 있도록 하였다. 즉, 제조된 과립 내에 무정형의 활성 성분 (I)이 전혀 없도록 제조를 한 것으로 무정형 및/또는 열역학적으로 준안정형의 활성 성분 (I)을 포함하는 약제학적 제형을 제공하고자 하는 본 발명과는 확연한 차이를 보여주고 있다. 뿐만 아니라, 붕해제와 같이 용융되지 않는 물질을 용융 압출법에 같이 사용할 경우, 특히 대량생산 시에 혼합 불균일성을 초래할 위험성이 매우 높다.
또, 국제특허공보 제WO2007/039122호에서는 무정형 및/또는 열역학상 준안정 결정형의 활성 성분 (I)에 대해 개시하고 있다. 특히, 해당 특허에서는 용융법 및 용융 압출법을 통한 무정형 제조에 있어서, 용융법에서는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG6000)을 사용한 결과를 제시하고 있고, 용융 압출법을 통한 제조 시에는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)를 사용하여 생체 이용률 개선을 확인하였다. 특히 상기 특허의 경우 본 발명과 유사한 용융법 및 용융 압출법을 사용하였지만, 활성 성분 (I)의 무정형화를 위해 필수적인 특정 공정온도 범위에 대한 설명이 없다. 또한 상세한 설명에 있어서 활성 성분 (I)과 수용성 고분자의 사용량이 1:9의 비율로 이를 정제 등의 제형으로 만들기 위해서는 고용량의 추가적인 부형제들이 첨가되어야만 하며, 이로 인하여 정제의 크기가 커지기 때문에, 이는 환자들의 복용 편의성을 감소시키게 될 것이다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 생체이용률이 확보되고, 환자의 식사 여부에 따른 흡수 편차가 개선되며, 제조 과정에서의 안정성이 확보되는 등 매우 다양한 장점을 가진 리바록사반 함유 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 고분자를 사용하여 용융 압출법으로 제조되는 조성물에 있어서, 상기 리바록사반은 무정형 및/또는 열역학적 준안정의 결정형(thermodynamically metastable crystal)의 형태이며, 상기 약제학적으로 허용 가능한 고분자는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물에 있어, 리바록사반과 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 고분자는 균일하게 혼합된 고체분산체(solid dispersion)의 형태로 존재하며, 리바록사반은 약제학적 제제 내에 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변성의 형태로 존재하며, 이러한 고체분산체 내에는 후술하는 계면활성제 등 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 기타의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 리바록사반은 리바록사반 총 중량 대비 약 80 중량% 이상이 무정형으로 존재하며, 보다 바람직하게, 약 90 중량% 이상이 무정형으로 존재하고, 더욱 더 바람직하게는, 약 95% 이상이 무정형으로 존재하며, 가장 바람직하게는, 약 99% 이상이 무정형으로 존재한다.
본 발명의 고체분산체를 제조하기 위한 고분자로는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 (예를 들어, PVPVA64), 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체 (예를 들어, Soluplus) 또는 이들의 혼합물이 사용되며, 이러한 고분자(들)만이 본 발명에서 목적하는 용출률 향상, 함량 균일성 확보, 제조 용이성 확보, 제조 중 약물의 안정성 확보 등의 목적을 효율적으로 달성할 수 있었다.
본 발명은 식사와 상관없이 약물을 복용할 수 있는 조성물을 개발하였다. 본 발명에 따른 리바록사반 함유 조성물은 다양한 in vitro 실험, 특히 계면활성제가 첨가되지 않은 용출액, 대표적으로 증류수에서 2시간 이내에 80% (바람직하게는 85%, 더욱 바람직하게는 90%) 이상의 활성 성분 (I) 방출을 나타낼 수 있다. 또, in vivo 실험 결과를 바탕으로 고려할 때, 가용화가 생체이용률을 향상시켜 식사와 상관 없이 약물을 복용할 수 있게 되어, 환자에 의해 또는 환자로 인해 야기되는 다양한 영향들을 제거할 수 있게 되었다. 뿐만 아니라, 혼합물에 대한 완전한 용융을 통한 균일한 혼합물을 만들 수 있는 용융 압출법을 사용할 경우, 활성 성분 (I)의 초기 입자크기의 영향을 배제하여 조성물을 제조할 수 있고, 활성 성분 (I)의 균일한 분포를 갖는 조성물을 제조할 수 있으며, 용매를 사용하지 않기 때문에 건조공정이 별도로 필요하지 않고, 최소량의 수용성 고분자를 사용하여 정제 및 캡슐 제조 시 환자로 하여금 부담을 느끼지 않을 크기의 제형을 설계할 수 있게 되어 환자의 복약 순응도를 높을 수 있고, 단순 캡슐 충진 및 단순 혼합을 통한 직타를 사용하여 제형을 제조할 수 있기 때문에, 공정상 편리성도 크게 증대될 것이다. 또한, 본 발명에 따른 조성물을 용융 압출법을 이용한 제조 시에 리바록사반의 안정성을 확보할 수 있다는 큰 장점이 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물 내에 포함된 리바록사반은 37℃의 증류수를 기준으로 18 μg/ml 이상의 용해도를 갖는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 리바록사반 함유 조성물에 있어서 상기 고분자는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다. 상기 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체에 있어서, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트 비율은 이에 제한되지 않지만, 60:40 (비닐피롤리돈 : 비닐 아세테이트)인 것이 바람직하다. 고분자가 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체일 경우 용출성, 안정성 등 본 발명의 목적에 더욱 바람직하다.
바람직하게, 본 발명에 따른 용융 압출물에서 고분자의 비율은 용융 압출물의 총 중량의 적어도 30 중량% 이상이다. 추가적으로 사용되는 고분자는 그 양이 많아질수록 높은 용해도를 갖기 때문에 원하는 용해도 수준의 혼합물을 얻기까지 비율을 조절할 수 있다. 따라서, 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물에 있어 리바록사반과 고분자의 함량(중량) 비율은 1:0.5 내지 1:5 (리바록사반 : 고분자 총 함량)이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 목적을 달성하기 위해서, 상기 용융 압출은 160 내지 230 ℃에서 수행되어야 하며, 더욱 바람직하게는 180 내지 210 ℃에서 수행된다. 이러한 온도에서 수행될 경우 조성물 내에 함유된 리바록사반이 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형(thermodynamically metastable crystal)의 형태가 되며, 동시에 리바록사반의 안정성이 확보될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 용융 압출 온도는 리바록사반과 고분자의 혼합물이 공정상 접촉하는 용융 압출 기기의 표면의 최고 온도를 의미한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 용융 압출물 내에 리바록사반과 고분자 이외의 다른 추가적인 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 활성 성분 (I)의 용해도를 추가적으로 증가시키기 위하여 계면활성제를 혼합하여 용융 압출물을 제조한다.
바람직하게, 이러한 계면활성제는 리바록사반과 고분자의 총 중량 대비 30 중량% 이하, 바람직하게 20% 이하, 더욱 바람직하게 10% 이하, 가장 바람직하게 5% 이하로 포함된다.
이러한 계면활성제로는, 예를 들어, 비이온성 계면활성제인 폴록사머류 (poloxamer), 폴리에톡시화된 카스터오일류 (Cremophor), vitamin E-TPGS, 라우로일 폴리오실글리세라이드류 (Gelucire), 음이온성 계면활성제인 도데실 황산 나트륨 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 계면활성제의 종류에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물 내의 리바록사반은 용출 매질로 물(바람직하게는, 증류수) 900 ml를 이용하고, 패들을 75 rpm으로 회전시키는 조건 (기타 조건은 미국약전 용출 2법에 따름)에서 2 시간 이내에 60% 이상, 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상이 방출되며, 더욱 바람직하게, 이러한 활성 성분 (I)은 2시간 내지 4시간의 용출이 종료되는 시점까지 석출되지 않고 용출률을 유지한다.
본 발명에 따라 활성 성분 (I)을 포함하며, 용융 압출법에 의해서 수득되는 압출물은 선택적으로 절단하고, 필요한 경우에 둥글게 하고/하거나 코팅하고, 예를 들어, 새쉬 (sachet) 제제로 가공하거나 캡슐제로 충진할 수 있다. 캡슐제로 제조할 경우 캡슐제를 제조하기 위해 통상적으로 혼합되는 기타의 첨가제와 캡슐 충진 전에 혼합될 수 있다. 또한, 용융 압출물은 제트밀 (air jet mill), 볼밀 (ball-mill) 또는 고압균질기 (high pressure homogenizer)를 사용하여 미세화한 후 정제를 제조하기 위해 사용되는 통상적인 첨가제(예를 들어, 붕해제, 부형제, 활택제 등)와 혼합하여 정제로 압축할 수 있다.
본 발명은 또한 (S1) (a) 리바록사반 및 (b) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 고분자(바람직하게는, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체)를 혼합하는 단계, 및 (S2) 상기 혼합물을 용융 압출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 리바록사반을 무정형 및/또는 열역학적 준안정의 결정형의 형태로 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 제조 방법에 있어, 리바록사반과 고분자의 함량(중량) 비율은 1:0.5 내지 1:5 (리바록사반 : 고분자 총 함량)인 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 제조 방법에 있어, 용융 압출은 160 내지 230 ℃, 더욱 바람직하게는 180 내지 210 ℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 제조 방법에 있어, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 선택적으로 상기 (S1) 단계의 혼합물에 리바록사반과 고분자를 이외의 기타 첨가제 (예를 들어, 계면활성제)가 첨가될 수 있으며, 상기 용융 압출물은 용융 압출 후에 절단, 코팅 등 추가적인 가공 단계를 거칠 수 있다. 또한 용융 압출물은 캡슐제, 정제 등으로 제조하기 위하여 이러한 제형에 통상적으로 첨가되는 기타 첨가제 (예를 들어, 부형제, 활택제, 충진제, 붕해제)와 혼합될 수 있다.
본 발명은 용출률 및 생체이용률이 확보되고, 환자의 식사 여부에 따른 흡수 편차가 개선되며, 제조 과정에서의 안정성이 확보되는 등 매우 다양한 장점을 가진 리바록사반 함유 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 실시예들과 비교예 2(자렐토 20mg 정제)를 이용하여 평가한, 증류수에서의 용출(37℃, 900 ml, 75 rpm) 비교 평가 결과이다.
도 2는 비교예 1인 미분화된 활성 성분 (I)의 PXRD 결과이다.
도 3은 실시예 12의 PXRD 결과이다.
도 4는 실시예 16의 PXRD 결과이다.
도 5는 실시예 22의 PXRD 결과이다.
도 6은 비교예 2 및 본 발명에 따른 일 실시예인 실시예 16을 복용 후 나타나는 혈중 농도 변화를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
비교예 1: 활성 성분 (I) (리바록사반) 미세화 입자 원료 (입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 15 μm 이하임)
비교예 2: 자렐토TM 20 mg 정제
비교예 3: 국제특허공보 제WO2007/039122호의 formulation 2 (활성 성분 (I) + 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC) + Xylitol)
비교예 4: 국제특허공보 제WO2007/039122호의 formulation 3 (활성 성분 (I) + 폴리비닐피롤리돈(PVP) + Xylitol)
실험예 1 : 용해도실험 (증류수, 37℃, 24시간)
- 실험 방법: 활성 성분 (I)로써 약 20 mg에 해당하는 고체분산체를 200 ml의 증류수에 넣고, 24시간 동안 37℃에서 100 rpm으로 보관 후 약물의 용해도를 관찰하였다. 활성 성분 (I)로써 5 mg에 해당하는 고체분산체에는 다량의 공중합체와 소량의 계면활성제가 존재하지만, 이는 약물의 용해도에 영향을 주는 수준이 아님을 실험을 통해 확인하였다. 하기 실시예에서 특정한 공정온도는 혼합물이 공정상 접촉하는 용융 압출 기기의 표면의 최고 온도를 의미한다.
표 1 비교예 1의 용해도
비교예 1
용해도 (37℃, 24시간) 9.86 μg/ml
표 2 비교예 1의 다양한 pH에서의 용해도
단위: μg/ml pH1.2 pH4.0 pH6.0 pH6.8 pH7.4
용해도 (37℃ 24시간) 10.77 10.89 10.34 8.06 8.69
표 3 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVPVA64):리바록사반의 다양한 혼합 비율에 따른 용해도 (공정온도 230℃)
단위: μg/ml 0.5:1실시예 1 1:1실시예 2 2:1실시예 3 3:1실시예 4 5:1실시예 5
용해도 (37℃ 24시간) 28.58 33.10 45.41 52.22 47.50
표 4 PVPVA64:리바록사반 (2:1) 조성물의 공정 온도에 따른 용해도 변화
단위: μg/ml 180℃실시예 6 190℃실시예 7 200℃실시예 8 210℃실시예 9 230℃실시예 10
용해도 (37℃, 24시간) 17.73 21.15 26.52 39.75 45.41
표 5 PVPVA64:리바록사반 (3:1)의 총 중량 대비 수 중량%의 Cremophor A25 혼합물 (공정온도 210℃)
단위: μg/ml 0% 혼합실시예 11 5% 혼합실시예 12
용해도 (37℃, 24시간) 37 37
표 6 PVPVA64:리바록사반 (3:1) 총 중량의 5 중량%의 vitamin E-TPGS 혼합물의 공정온도에 따른 용해도
단위: μg/ml 180°C실시예 13 190°C실시예 14 200°C실시예 15 210°C실시예 16
용해도 (37℃, 24시간) 39.60 41.69 46.98 47.75
표 7 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체 (Soluplus):리바록사반 (3:1)의 총 중량의 5 중량%의 vitamin E-TPGS 혼합물의 공정온도에 따른 용해도
단위: μg/ml 180°C실시예 17 190°C실시예 18 200°C실시예 19 210°C실시예 20
용해도 (37℃, 24시간) 24.43 28.86 38.80 33.07
표 8 PVPVA64: 리바록사반 (5:1) 혼합물의 공정온도에 따른 용해도
(단위: ug/ml) 200°C실시예 21 210°C실시예 22
용해도 (37℃ 24시간) 45.85 50.21
실험예 2: 용출 실험 (증류수 900 ml)
- 실험 방법: 37℃의 증류수 (900 ml)에서 용융 압출법으로 제조된 고체분산체 (리바록사반으로써 20 mg)를 용출액에 넣고 75 rpm (패들)으로 회전시키면서 약물 방출 정도를 평가하였다 (기타 조건은 미국약전 용출 2법에 따름).
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타나듯이, 가용화된 고체분산체들은 증류수 900 ml에서 초기 용해 속도의 차이가 존재하지만, 30분에 모두 85% 이상의 용출률을 보여주고 있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 결정형 평가
본 발명에 따른 일 실시예에 대한 결정형 분석을 통하여 무정형 및/또는 열역학적 준안정의 결정형의 형태로 존재하는 것을 확인하였다. 그 결과를 도 2 내지 5에 나타내었다.
상기 도 3 내지 5에서 나타나 있듯이, 다양한 공정조건 및 조성에서 활성 성분 (I)은 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정형 형태로 존재하는 것을 확인하였다.
실험예 4: 유연물질 생성량 비교를 통한 안정성 비교
본 발명에 따른 용융 압출법을 사용하여 리바록사반 함유 조성물의 제조 시 2개의 유연물질이 생성되는 것을 확인할 수 있다. Relative Retention Time (RRT)에 따라 0.50 (Impurity A) 및 1.29 (Impurity B)로 구분할 수 있다. 동일한 공정 및 조건으로 제조하였을 때, 비교예 3 및 4는 실시예 11에 비해 높은 수준의 유연물질이 생성되는 것을 확인할 수 있었다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
표 9
비교예 3 비교예 4 실시예 11
Impurity A 1.01% 2.08% 0.17%
Impurity B 1.66% 0.29% 0.20%
상기 표 9의 결과로부터, 동일한 용융 압출 공정 조건에서 PVPVA64는 HPC와 PVP 보다 유연물질의 생성량이 낮아 용융 압출 공정에 보다 바람직한 고분자임을 알 수 있다. 특히 해당 1% 이상의 높은 유연물질의 발생량은 ICH guideline에 의거하여 해당 유연물질에 대한 qualification을 진행하여 안전성을 입증해야 하며, 나아가 상업적인 의약품으로서의 사용에 부적합할 가능성이 매우 높다.
실험예 5: 약물동력학적 평가
비교예 2 및 실시예 16를 가지고 제조한 제형에 대하여 약물동력학적 평가를 하였다. 군당 3명씩 2군으로 나누어 비교예 2는 식간에, 실시예 16는 공복에 약물을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하여, 각각의 약물동력학적 프로파일 (pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 하기 도 6 및 표 10 에 나타내었다. 참고로 활성 성분 (I)의 함량이 20 mg인 비교예 2는 공복 투여 시, 66%의 낮은 생체이용률을 보이기 때문에 반드시 식사와 함께 투약하기를 권장하고 있다 (The Journal of Clinical Pharmacology, 46, 549-558, 2006).
표 10
Cmax (ng/ml) AUClast (hr*ng/ml)
비교예 2 516.5 4048.4
실시예 16 559.2 4020.9
상기 도 6 및 표 10의 결과로부터, 가용화된 활성 성분 (I)의 실시예 16는 공복에 투약 하였음에도 불구하고, 반드시 식사와 함께 투약해야 하는 비교예 2와 동등한 수준의 Cmax와 AUC를 갖는 것으로 확인되었다.

Claims (9)

  1. 리바록사반 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 고분자를 사용하여 용융 압출법으로 제조되는 조성물에 있어서,
    상기 리바록사반은 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형의 형태이며,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 고분자는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 리바록사반 함유 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 고분자는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 리바록사반과 고분자의 함량(중량) 비율은 1:0.5 내지 1:5 (리바록사반 : 고분자 총 함량)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 용융 압출은 160 내지 230 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 용융 압출은 180 내지 210 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 리바록사반과 고분자의 총 중량 대비 30 중량% 이하의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 리바록사반은 용출 매질로 물 900 ml를 이용하고, 패들을 75 rpm으로 회전시킨 용출 시험 조건에서 2 시간 이내에 70% 이상이 방출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물 내에 포함된 리바록사반은 37℃의 증류수를 기준으로 18 μg/ml 이상의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. (S1) (a) 리바록사반 및 (b) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 고분자를 혼합하는 단계, 및
    (S2) 상기 혼합물을 용융 압출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    리바록사반을 무정형 또는 열역학적 준안정의 결정형의 형태로 포함하는 조성물의 제조 방법.
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