WO2015167309A1 - 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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piperidin
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양진
김진웅
이한규
김재현
손창모
이규환
황정운
최형호
김대훈
이재걸
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Hyundai Pharm Co Ltd
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a cyclohexene derivative, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or charging a metabolic disease using the same as an active ingredient.
  • Metabolic disease is a disease that occurs because metabolism of each organ of our body is not smooth, and it is a general term of disease caused by metabolic disorder caused by imbalance of in vivo sugar, lipid, protein, vitamin, mineral, and water.
  • metabolic diseases caused by weakened immunity and lack of nutrition. Most adult diseases are caused by malnutrition or lack of exercise due to poor food intake.
  • Typical metabolic diseases include obesity, type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, and syndrome X. .
  • insulin resistance which is a hormone that sends glucose in the blood to the liver or muscles
  • insulin resistance which is a hormone that sends glucose in the blood to the liver or muscles
  • Diabetes a representative disease of the metabolic disease, is a serious metabolic disease suffered by more than 100 million people worldwide. In the United States, there are more than 12, 000, 000 diabetics and 600, 000 new cases are diagnosed each year. Diabetes etiology is not the same, but all people with diabetes commonly have excessive production of glucose by the liver and lack the ability to move the glucose into cells that use it as the main fuel of the body. People without diabetes rely on insulin hormones produced by the pancreas to move glucose from blood into cells in the body.
  • diabetes people with diabetes do not produce insulin or can not use the insulin they produce efficiently and thus cannot move glucose into their cells. As a result, glucose that remains incapable of moving into cells accumulates in the blood, causing a disease called hyperglycemia, and may cause serious health problems over time. Diabetes is also a syndrome that correlates with metabolic, vascular, and neuropathic factors. In general, metabolic syndromes characterized by hyperglycemia include changes in carbohydrate, fat and protein metabolism caused by lack of insulin secretion or markedly reduced or insulin, but the insulin is ineffective. Vascular syndrome consists of abnormalities in blood vessels that cause cardiovascular, retinal and renal complications. Abnormalities of the peripheral and autonomic nervous system are also part of the diabetes syndrome.
  • diabetes is associated with the development of kidney disease, eye disease and nervous system problems.
  • Cabin disease nephropathy
  • diabetes is also a cause of damage to the retina of the back of the eye and increases the risk of cataracts and glaucoma.
  • Type I diabetes also known as insulin dependent diabetes (IDDM)
  • IDDM insulin dependent diabetes
  • Type II diabetes also known as non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Type II diabetes may be characterized by a deficiency in insulin secretion or by insulin resistance, namely people with type II diabetes who have little or no insulin.
  • current treatments for diabetes include insulin 3 ⁇ 4, insulin secretagogues, glucose lowering effectors, activators of peroxysome proliferator-activated receptors (PPARs), and the like.
  • PPARs peroxysome proliferator-activated receptors
  • problems associated with currently available therapies including hypoglycemia, weight gain, decreased response to treatment over time, gastrointestinal problems and edema.
  • GPR-119CG protein-coupled receptor 119 is mainly expressed in the pancreas, small intestine, colon and adipose tissue.
  • GPCR G protein coupled receptors
  • GPR-119 receptors and isoforms are found in mammalian species including humans, mice, mice, hamsters, chimpanzees, rhesus macaques, cattle and dogs.
  • GPR-119 and expression in pancreatic ⁇ -cells Has the GPR-119 receptor It is known to have an effect on insulin secretion.
  • the activity of GPR-119 stimulates the cAMP single pathway, which increases the intracellular activity of cAMP (Cycl ic adenosine monophosphate) ⁇ cells in these cells.
  • cAMP Cycl ic adenosine monophosphate
  • GIP Gastr ic inhibitory polypeptide
  • GLP-1 Glucagon-ike peptide ⁇ 1
  • PYY Peptide YY
  • the same incretin is a gut hormone that strongly stimulates insulin secretion depending on blood sugar levels after a meal.
  • GPR-119 activators are effective for improving ⁇ -cell function and ⁇ -cell population. Activation of GPR-119 stimulates insulin secretion in a glucose-dependent manner in vitro and in vivo (rodent). The discovery of potent GPR-119 activators can lower plasma glucose and promote glycemic control without the risk of hypoglycemia.
  • Non-Patent Document 1 discloses that GPR-119 activation stimulates cAMP Cyclic adenosine monophosphate) to induce glucose-dependent glucagon-like peptide-1 (KGlucagon-like peptide-1, GLP-1) and insulin secretion. .
  • GLP-1 has been shown to mediate its action through GLP-1R, a specific G protein-binding receptor (GPCR), to regulate glucose homeostasis, to stimulate glucose-dependent insulin secretion, and to increase pancreatic beta cell mass. lost. GLP-1 has also been shown to slow down the rate of gastric emptying and promote satiety.
  • GPCR G protein-binding receptor
  • GLP ⁇ 1 peptide activator has a negative effect on efficacy due to lack of bioavailability during oral administration. Therefore, there is a need to develop a GPR-119 activator that not only has excellent oral bioavailability but also induces secretion of GLP-1 in the blood.
  • the GPR-119 activator disclosed in Patent Literatures 1-2 and Non-Patent Literature 2 causes acute food intake reduction and weight loss in rats after chronic administration. Proven.
  • Patent Document 3 as interest in triple-substituted heteroaryl derivatives increases, metabolic disease treatment using triple-substituted pyrimidine derivatives Independence
  • Patent Document 4 discloses a therapeutic agent for diabetes using an aryl, heteroaryl, or heterocyclyl derivative characterized by activating IC—GPCR2 or GPR-119 as a therapeutic agent for insulin resistance and related type I diabetes.
  • IC—GPCR2 or GPR-119 a therapeutic agent for insulin resistance and related type I diabetes.
  • no compound having a cyclohexene skeleton and its use for treating metabolic diseases are known.
  • the present inventors are studying an activator for GPR-119, the cyclohexene derivative, the optical isomer thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is a GPR-119 (G protein-coupled receptor 119).
  • Activation increases the intracellular activity of Cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP) and induces the release of GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), a neuroendocrine protein, resulting in weight loss and hypoglycemic effects.
  • cAMP Cyclic Adenosine Monophosphate
  • GLP-1 Glucagon-like peptide-1
  • Pharmaceutical for the prevention or treatment of metabolic diseases such as diabetes mellitus, type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, syndrome X It was found useful as a composition and completed the present invention.
  • GPR-119 G protein-coupled receptor 119
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hetero atom selected from the group consisting of -H, -OH, d- K ⁇ straight or branched alkyl, straight or branched alkoxy of -10 , straight or branched alkoxycarbonyl of -10 , or N, 0 and S It is an unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl containing,
  • substituted 5-10 membered heteroaryl is 5-10 membered heteroaryl substituted with at least one linear or branched alkyl of ( ⁇ - ⁇ !;
  • R 2 is -H, -0H, halogen, ( ⁇ -10 Straight chain or branched alkyl of or straight chain or branched alkoxy of;
  • R 7 is —H, or d- 5 linear or branched alkyl
  • R 8 and R 9 may be linked with the nitrogen atom to which they are linked to form an unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S And
  • the substituent is a substituted 5-10 membered heterocycloalkyl, R 10 and R 11 are independently -H, or straight or branched chain alkyl of d- 5 , n, m and p are independently an integer of 1-10 ego;
  • R 4 is —H, unsubstituted or at least one —0H substituted ( ⁇ -10 straight or branched alkyl, or -10 straight or branched alkoxy;
  • Chloralkenyl or a line from the group consisting of N, 0 and S
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently —H or d- 5 , straight or branched alkyl
  • R 16 is —H, —0H, or ds straight or branched alkoxy
  • the fused 3-10 membered heterocycloalkyl is an unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl fused with 6 to 10 aryl, and the substituted, substituted, or fused 3
  • substitutions and fusions can occur simultaneously;
  • the present invention as shown in the following reaction formula 1,
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 6 by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 and the compound represented by Chemical Formula 5 prepared in Step 1 (Step 2);
  • Step 3 Preparing a compound represented by Chemical Formula 7 by reacting the compound represented by Chemical Formula 6 prepared in Step 2 with a base (Step 3); And. ⁇ .
  • Method of preparing a compound represented by the formula (1) comprising the step (4) to obtain a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (7) and the compound represented by the formula (8) prepared in step 3 To provide.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , ⁇ and ⁇ are as defined in Formula 1 above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a G protein-coupled receptor 119 (GPR-119) activator containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • GPR-119 G protein-coupled receptor 119
  • the present invention provides a health functional food for preventing or improving metabolic well ring containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cyclo nucene derivatives, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention activate GPR-119 (G protein-coupled receptor 119) to induce cAMP (Cyclic adenosine monophosphate).
  • GPR-119 G protein-coupled receptor 119
  • cAMP Cyclic adenosine monophosphate
  • Increasing intracellular activity and inducing the release of neuronal endocrine protein GLP-1 results in simultaneous weight loss and hypoglycemic effects.
  • Obesity, type I diabetes, type ⁇ diabetes It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases such as inappropriate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, X syndrome, etc. .
  • Figure 1 is a graph of the weight change of the compounds of Examples 48 and Comparative Examples 3, 4 according to the present invention to DIOCDiet-induced obesity rat model for 4 weeks (Fig. 1 "vehicle") Represents an untreated group of diet-induced obesity (DI0) models; “Lean” represents an untreated group of normal SD rat models, not the pathological model).
  • Figure 2 (A) is a compound of Example 48 and Comparative Example 3 according to the present invention
  • DIOCDiet-induced obesity is a graph evaluating the hypoglycemic efficacy according to the time change when glucose was administered 30 minutes after the administration of the compounds of Example 48 and Comparative Example 3 at the end of 4 weeks of administration to the rat model.
  • FIG. 2 (B) shows the administration of glucose 30 minutes after the administration of the compound of Example 119 at the end of 4 weeks of administration of the compound of Example 119 to the DK Diet-induced obesity rat It is a graph evaluating the hypoglycemic efficacy according to the time change.
  • GLP-1 Glucagon-ike peptide-1
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), an optical isomer of ah, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a -H, -OH, a straight or branched chain alkoxycarbonyl of d- 10 straight or branched chain alkyl, d- 10 straight or branched chain alkoxy, and 10 of the, or a N, 0 and S Unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl containing one or more hetero atoms selected from the group consisting of,
  • substituted 5-10 membered heteroaryl is 5-10 membered heteroaryl substituted with at least one straight or branched chain alkyl of- ⁇ ;
  • R 2 is H, —0H, halogen, straight chain or branched alkyl of du), or straight chain or branched alkoxy of d- 10 ;
  • R 5 and R 6 are independently -H, Or straight or branched chain alkyl of d- 5 ,
  • R 7 is —H, or straight or branched chain alkyl of ds
  • R 8 and R 9 may be linked with the nitrogen atom to which they are linked to form an unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S
  • the substituent is a substituted 5-10 membered heterocycloalkyl, R 10 and R 11 are independently -H or d- 5 or straight or branched alkyl, and n, m and p are independently 1-10 An integer;
  • R 4 is unsubstituted or straight chained or branched alkyl of d- 10 substituted with one or more -0H, or straight chained or branched alkoxy of- ⁇ ;
  • R 3 and R 4 are unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkenyl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0 and S connected with the nitrogen atom to which they are linked, or N, 0
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are independently —H or d- 5 , straight or branched alkyl, R 16 is —H, —0H, or straight or branched alkoxy of
  • the fused 3-10 membered heterocycloalkyl is a 3-10 membered heterocycloalkyl fused with an unsubstituted C 6-10 aryl, and the unsubstituted, substituted, or fused 3- 10-atomic heterocytheic cycle
  • substitution and fusion may occur simultaneously;
  • R 1 is an unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of linear or branched alkoxycarbonyl of N, or N, 0 and S,
  • substituted 5-10 membered heteroaryl is ( 5-10 membered heteroaryl substituted with at least one straight or branched chain alkyl of ⁇ - ⁇ ;
  • R 2 is -H or halogen;
  • R 5 and R 6 are independently -H or )ego
  • R 7 is —H, or d- 5 linear or branched alkyl
  • R 8 and R 9 may be linked with the nitrogen atom to which they are linked to form an unsubstituted or substituted 5-10 membered heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, 0 and S And
  • the substituted 5-10 membered heterocycloalkyl is -CN and -COC ⁇ NR 10 !?
  • At least one substituent selected from the group consisting of 11 is substituted 5-10 membered heterocycloalkyl, wherein R 10 and R 11 are independently -H, n, m and p are independently an integer of 1-5 ;
  • R 4 is H or unsubstituted or substituted at least one -0H (: -10 straight or branched alkyl;
  • R 3 and R 4 is a group consisting of N, 0 and S connected with the nitrogen atom to which they are connected Unsubstituted, substituted, or fused containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of one or more heteroatoms selected from the group consisting of one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0 and S; (fused) 3-10 membered heterocycloalkyl, wherein the substituted 3-10 membered heterocycloalkyl is -
  • a 3-10 membered heterocycloalkyl substituted with one or more -Boc () is a 3-10 membered heterocycloalkyl substituted with a Spiro form.
  • R 12 , R 13 , 14 and R 15 are independently —H, or d— 5 straight or branched alkyl, R 16 is —0H, or d-5 is a straight or branched alkoxy, wherein wherein the fusion (fused) 3-10 membered heteroaryl cyclo alkyl is unsubstituted (: 6 - 10 aryl is fused, and the 3-10 membered heteroaryl cyclo alkyl, the unsubstituted, substituted, or fusion (fused) 3 For a -10 membered heterocycloalkyl, substitutions and fusions can occur simultaneously;
  • R 1 is Or and is -H or -F;
  • R 4 is -H, methyl, ethyl or HX
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • (52) (4- (4-((1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclonux-3 -Enyl) (pyridin-1-yl) methanone;
  • (53) ((S) _3-fluoropyridin-1-yl) (4- (4-((l- (3 ⁇ isopropyl- 1,2,4-oxadiazole-5-yl) pi Ferridin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclonux-3-enyl) methanone;
  • (161) (4- (4 ⁇ ((1- (5_ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclonux-3-enyl) ((S) -3- Fluoropyridin-1-yl) methanone hydrochloride;
  • (162) (4- (4-((1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclonux-3-enyl) (pyridine—1 -Yl) methanone;
  • tert-butyl 4 ((4- (4- (ethyl (2-hydroxyethyl) carbamoyl) cyclonux-1-enyl) phenoxy) methyl) piperidine-1—carboxylate; (200) tert-butyl 4- ((4_ (4- (4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-carbonyl) cyclonux-1-enyl) phenoxy) methyl) piperidine-1 -Carboxylate;
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy hydroxy alkanates And non-toxic organic acids such as alkanedioate aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-lluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid. .
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkan
  • These pharmaceutically nontoxic salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphate chlorides, Bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate , Succinate, suverate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, nucleic acid-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate hydroxide Oxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate , Benzenesulfonate, Tolu
  • the acid addition salt according to the present invention is produced by dissolving a compound represented by Chemical Formula 1 in a conventional method, for example, an organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, and adding an organic or inorganic acid.
  • the precipitate may be prepared by filtration, drying, or distillation under reduced pressure with a solvent and excess acid, and may be dried or prepared under an organic solvent.
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, but also possible solvates, hydrates, optical isomers, and the like, which can be prepared therefrom.
  • the present invention as shown in the following reaction 1,
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 6 by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 and the compound represented by Chemical Formula 5 prepared in Step 1 (Step 2);
  • Step 3 Preparing a compound represented by Chemical Formula 7 by reacting the compound represented by Chemical Formula 6 prepared in Step 2 with a base (Step 3); Method of preparing a compound represented by the formula (1) comprising the step (4) to obtain a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (7) and the compound represented by the formula (8) prepared in step 3 To provide.
  • Step 1 is a step of obtaining a compound represented by Formula 4 by performing a coupling reaction between the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 to be.
  • dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), toluene, acetonitrile, and the like may be used.
  • DMF dimethylformamide
  • DCM dichloromethane
  • toluene acetonitrile
  • acetonitrile acetonitrile
  • dimethylformamide (DMF) is used.
  • cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), potassium hydroxide (K0H), sodium hydroxide (NaOH), lithium hydroxide (LiOH), and the like may be used as the base, and preferably cesium carbonate ( Cs 2 C0 3 ) can be used.
  • Step 2 is represented by Chemical Formula 4 by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 1 with the compound represented by Chemical Formula 5 under a base. It is a step of obtaining the compound. More specifically, a compound represented by Chemical Formula 6 is prepared by performing a Suzuki coupling reaction between the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 1 and the boronate compound represented by Chemical Formula 5. Step.
  • the reaction solvent is dioxane (Dioxane), ethanol, trihydric furan (THF), diethyl ether, diphenyl ether, diisopropyl ether (DIPE), dimethylformamide (DMF), die
  • cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), potassium hydroxide (K0H), sodium hydroxide (NaOH), lithium hydroxide (LiOH), and the like may be used as the base, and preferably cesium carbonate ( Cs 2 C0 3 ) can be used.
  • Step 3 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 7 by reacting the compound represented by Chemical Formula 6 prepared in Step 2 with a base. .
  • the reaction solvent is dioxane (Dioxane), ethane, trihydric furan (THF), diethyl ether, diphenyl ether, diisopropyl ether (DIPE), dimethylformamide (DMF),
  • One or more organic solvents selected from the group consisting of dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMS0), dichloromethane (DCM), chlorobenzene, toluene and benzene can be used in combination with water. .
  • Cs 2 C0 3 cesium carbonate (Cs 2 C0 3 ), potassium hydroxide (K0H), a small hydroxide (NaOH), lithium hydroxide (LiOH) can be used, preferably lithium hydroxide Side (LiOH) can be used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • Step 4 is a compound represented by Formula 7 prepared in Step 3 and the compound represented by Formula 8 to react with This is the step of obtaining compound. '
  • the reaction solvent is dioxane (dioxane), ethane, trihydric furan (THF), diethyl ether, diphenyl ether, diisopropyl ether (DIPE), dimethylformamide (DMF), ⁇
  • organic solvents selected from the group consisting of dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMS0), dichloromethane (DCM), chlorobenzene, toluene and benzene can be used in combination with water. .
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention activates G protein-coupled receptor 119 (GPR-119) to increase the intracellular activity of Cycl ic adenosine monophosphate (cAMP) ⁇ and the neuroendocrine protein GLP-1 (Ghicagon-like peptide).
  • the GPR-119 is a G-protein coupled receptor (GPCR) mainly expressed in pancreatic insulin secreting cells, and the GPR-119 expression profile has potential utility for the treatment of various metabolic diseases including obesity and diabetes.
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • the present invention is a compound represented by the formula (1), its optical It provides a G protein-coupled receptor 119 (GPR-119) activator containing an isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound according to the present invention In the case of 4 weeks oral administration was confirmed to exhibit a steady weight loss effect (see Fig. 1 of Experimental Example 3), 30 minutes after administration of the compound according to the invention after the administration of 4 weeks, glucose As a result of oral administration of 2 g / kg and evaluation of hypoglycemic effect, the compound according to the present invention showed a remarkably excellent hypoglycemic effect (see FIG. 2 of Experimental Example 3), and the compound according to the present invention reduced weight and blood glucose during the administration period.
  • the lowering effect is exhibited at the same time.
  • the compound according to the present invention was shown to have an excellent effect of inducing GLP-1 secretion (Fig. 3 of Experimental Example 4 Reference).
  • the LD 50 value of the female ICR rat was confirmed to be more than 2g / kg, very low toxicity (See Experimental Example 5).
  • the cyclohexene derivative, the optical isomer thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has an effect of promoting cAMP (Cycl ic adenosine monophosphate) by activating GPR-119 (G protein-coupled receptor 119). Not only is it excellent, but also has a weight loss and hypoglycemic effect, so obesity, type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and high cholesterol Like hypertension, dyslipidemia, X syndrome, etc. May be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases.
  • cAMP Cycl ic adenosine monophosphate
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, and when formulated, commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and system activation. It is prepared using diluents or excipients such as agents.
  • Solid formulations for oral administration include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, which may comprise at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ( sucrose) or lactose (lactose) or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate tals were also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspension 7- solution solutions, emulsions or syrups, and may include various excipients, such as lubricants, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used diluents such as fire and liquid paraffin. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, current solvents, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and the current solvent propylene glycol, polyethylene glycol, a physical oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • a suppository base witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, and the like can be used.
  • the effective dosage of the compound of the present invention to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, generally about 0.001-100 mg / kg / day Preferably 0.01-35. mg / kg / day.
  • Halogen-blended mixed cotton 3 ⁇ 4 when based on an adult patient weighing 70 kg, typically 0.07-7000 mg / day, preferably 0.7-2500 mg / day, judged by a physician or pharmacist Depending on the time interval, it may be administered once a day or divided into several times.
  • the present invention provides a health functional food for preventing or improving metabolic diseases containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ethyl 4- (trifluoromethylsulfonyloxy) cyclonux-3-enecarboxylate was dissolved in 1,4-dioxane 300 by stirring in a flask.
  • 41 g of bis (pinacholate) diboron, 9 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and 32 g of potassium acetate were added dropwise sequentially followed by stirring for 5 minutes. The temperature was slowly heated to 90 ° C and then stirred for 4 hours. After completion of reaction, the phase was quenched with silver, added with nucleic acid, and then filtered through a saltite.
  • Distilled water 300 was slowly added, extracted with 500 g of ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and separated by silica column chromatography to prepare a title compound.
  • the title compound was prepared in the same manner as in ⁇ Preparation Example 17>, except that Ridine-1′carboxylate was used.
  • tert-butyl 4-((4- (4- (ethoxycarbonyl) cyclonux-1-enyl) phenoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate instead of using tert-butyl 4-((4- (4- (ethoxycarbonyl) cyclonux-1-enyl) phenoxy) methyl) piperidine-1-carboxylate, tert ⁇ butyl 4- ( ⁇ Preparation 18>, except that (5- (4- (ethoxycarbonyl) cyclonux-1-enyl) pyridin-2-yloxy) methyl) piperidine-1-carboxylate was used. The same procedure was followed to prepare the title compound.
  • a title compound was prepared in the same manner as in ⁇ Example 8> except that a panol was used (amount: 220 mg I yield: 79%).
  • the title compound was prepared in the same manner as in ⁇ Example 17>, except that 1.3-propanediol was used (a yield 175 mg I yield: 79%).
  • Example 52 (4- (4-((l- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl) methoxy) phenyl) cyclonucleus -3-enyl) (pyridine- 1-yl) metabolic preparation
  • Example 65 Azetidin-1-yl (4- (4-((l- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl) Preparation of Phenyl) cyclonux-3-enyl) methanone. .
  • Example 103 4- (4-((1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) methoxy) phenyl) - ⁇ - (2 ⁇ 2, 2-trifluor Loethyl) cyclonux-3—encarboxamide
  • Example 112 4- (3-fluoro-4-((l- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl) methoxy) Phenyl) -N- (2-morpholino-2-oxoethyl) cycle
  • Example 120 4- (3-fluoro-4-((1- (3-isopropyl—1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-yl) methoxy) Phenyl) -N- (2-hydroxyethyl) cyclonucleose-3-
  • the title compound was prepared in the same manner as in ⁇ Example 80>, except that 2-aminoethanol was used instead of 2-amino-1,3-propanedi (yield 180 mg / Yield 76%).
  • ⁇ ⁇ R 400, CDC1 3 ): 7.11 (3H, m), 6.9K1H, m), 6.68 (1H, s) 6.60 (1 ⁇ , m), 6.07 (2 ⁇ , m), 5.43 (1 ⁇ , s), 4.60 (1H, d), 4.22 (2H, d), 4.11 (2H, m), 3.9K2H, d), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.14 (2H m), 2.9K1H, m), 2.35-2.59 (6H, m) '1.83-2.21 (8H, m), 1.49 (2H, m), 1.3K6H, d).

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Abstract

본 발명은 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로, 비만, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

함것이
유의이
【명세서】
【발명의 명칭】
싸이클로 핵센 유도체， 이의 제조방법 및 이를 유효성분 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 싸이클로 핵센 유도체 , 이의 광학 이성질체， 또는 약학적으로 허용가능한 염， 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 차료용 약학적 조성물에 관한
【배경기술】
대사성 질환이란 우리 몸의 각 기관의 신진대사가 원활하지 못 하기 때문에 나타나는 질병으로서， 생체 내 당질， 지질 , 단백질， 비타 민， 미네랄， 수분 등의 불균형에 의한 물질대사 장애로 발생하는 질환 의 총칭이며， 특히 성인병의 경우 99% 이상이 면역력 약화와 영양공급 결여로 발생 되는 대사질환이다. 대부분의 성인병의 경우 잘못된 음식 물 섭취에 의한 영양의 불균형 또는 운동부족 등으로 인하여 야기되어 진다. 대표적인 대사성 질환의 질병으로는 비만， I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병， 부적합한 내당증， 인슐린 내성증， 고혈당증， 고지질혈증， 고 중성지방혈증， 고콜레스테를혈증， 이상지질혈증, X 증후군 등이 있다. 상기 대사성 질환으로 인하여 지방이 몸에 축적되는 경우， 혈액 내 포 도당을 간이나 근육에 보내는 호르몬인 인슐린이 제대로 생성되지 않 거나 기능이 저하되는 인슐린 저항성이 발생하고， 이로 인하여 혈당 증가 및 동맥경화가 유발되어 성인병이 발생하게 되는 원인이 된다. 상기 대사성 질환의 대표적인 질병인 당뇨병은 전 세계적으로 1 억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 대사성 질환이다. 미국에서 는， 12 , 000 , 000명 이상의 당뇨병 환자가 존재하며， 600 , 000명의 새로 운 환자가 매년 진단되고 있다. 당뇨병 병인은 동일하지 않지만， 당뇨 병을 앓는 모든 사람들은 공통적으로 간에 의해 글루코스가 과다 생성 되며， 상기 글루코스를 신체의 주요 연료로 사용하는 세포 내로 이동 시키는 능력이 없다. 당뇨병이 없는 사람들은 췌장에서 생성되는 인슐 린 호르몬에 의존하여， 글루코스를 혈액으로부터 신체의 세포 내로 이 동시킨다. 그러나， 당뇨병을 앓는 사람들은 인슐린을 생성하지 않거나 또는 그들이 생성하는 인슐린을 효율적으로 사용할 수 없으며， 이에 글루코스를 그들의 세포 내로 이동시킬 수 없다. 이에， 세포 내로 이 동하지 못하고 잔류하는 글루코스는 혈액 내에 축적되어 고혈당증이라 불리는 질병을 일으키고， 시간이 지남에 따라 심각한 건강 문제를 일 으킬 수 있다. 또한， 당뇨병은 대사성， 혈관, 및 신경병증 요소와 상호연관되 는 증후군이다. 일반적으로 고혈당증을 특징으로 하는 대사성 증후군 은 .인슐린 분비가 결여되었거나 현저히 감소되었으며 또는 인슐린은 있으나 인슐린이 효과를 나타내지 못하여 유발되는 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변화를 포함한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증올 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계 의 이상 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 나아가， 당뇨병은 신장 질환， 안구 질환 및 신경계 문제의 발생에 연관성이 있다고 보고되어 왔다. 산장 질환 (신병증)은 신장의 "여과 메커니즘"이 손상되고， 단백질이 과량으로 소변 내로 새어 나가， 결국 신장이 약해지는 경우에 발생한 다. 또한， 당뇨병은 안구 후면의 망막에 손상을 유발하는 원인이며， 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 보다 구체적으로， 당뇨병은 I형 및 II형의 2가지 임상 증후군으 로 분류할 수 있다. 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로도 공지된 I형 당 뇨병은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포의 자가면역적인 파괴에 의해 비롯되며 외인성 인슐린의 정기적 투여를 필요로 한다. 비인슐린 의존 성 당뇨병 (NIDDM)으로도 공지된 II형 당뇨병은 혈당 수치를 적절하게 조절하는 능력이 상실됨으로 나타난다. Ιί형 당뇨병은 인슐린 분비에 서의 결함 또는 인슐린 저항 (insulin resistance) , 즉 인슐린이 거의 없거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없는 II형 당뇨병을 앓는 사람 들에 의해 특징이 될 수 있다. 종래， 당뇨병에 대한 현재의 치료에는 인슐 ¾， 인슐린 분비촉진 제， 글루코스 저하 이펙터 (effector)， 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용 체 (PPAR)의 활성화제 등이 있다. 그러나, 저혈당 , 체중 증가， 시간 경 과에 따른 치료에 대한 반웅성 감소， 위장관 문제 및 부종을 포함하여， 현재 이용 가능한 치료법과 관련된 문제들이 있다. 이에 따른 더욱 효과적인 새로운 치료법을 시장에 도입하기 위 해 여러 영역을 목표로 연구가 이루어지고 있으며， 하나의 구체적인 표적이 GPR-119CG protein-coupled receptor 119)이다. GPR-119는 췌장， 소장， 결장 및 지방 조직에서 주로 발현되는
G-단백질 결합 수용체 (G protein coupled recept o(GPCR) ) 중의 하나이 다. 리간드 혹은 길항근 (agonist)이 수용체에 결합 하게 되면 수용체 는 구조가 바뀌게 되고 G-단백질과 연결 되어 세포 또는 기관내의 2차 메신저의 반웅을 촉매하게 된다.
GPR-119 수용체 및 이소폼 (isofornO은 사람， 쥐， 마우스， 햄스 터， 침팬지， 붉은털 원숭이 , 소 및 개를 포함하는 포유류 종에서 발견 된다 . 특히， 췌장의 β -세포에서 GPR-119와 발현은 GPR-119 수용체가 인술린 분비에 영향을 갖는 것으로 알려져 있다. GPR-119의 활성은， 이들 세포에서 2차 데신저인 cAMP(Cycl ic adenosine monophosphate)^ 세포 내 활성을 증가시키는 cAMP 단일 경로를 자극한다. cAMP의 자극 은 효소 또는 유전자 발현 등 많은 다양한 세포 반웅에 관여하게 되고， β—세포 내에서 cAMP(Cycl ic adenosine monophosphate)의 ^"극은 GPR- 119의 활성화를 통해 발생하게 된다. 또한 β _세포 내에서 GIP(Gastr i c inhibitory polypeptide) , GLP-l(Glucagon-l ike peptideᅳ 1)， PYY(Peptide YY) 등은 G-단백질 결합 수용체를 통해 인슐린 분비 작용을 일으킨다. 상기 GIP 및 GLP-1과 같은 인크레틴은 식사 후 혈당 치에 의존적으로 인슐린 분비를 강력하게 자극하는 장 호로몬이다.
GPR-119 활성화제는 β -세포 기능 및 β -세포 집단에서의 개선 에 효과가 있다. GPR-119의 활성화는 시험관 내 및 생체 내 (설치류)에 서 글루코스—의존 방식으로 인슐린 분비를 자극한다. 강력한 GPR-119 활성화제의 발견은 혈장 글루코스를 저하시켜 저혈당증 위험 없이 혈 당 조절을 촉진시킬 수 있다.
최근에는， GPR-119 활성화제가 저혈당증의 위험 없이 당뇨병 설 치류에게서 혈당 수준을 효율적으로 저하시키는 것으로 나타났다. GPR-119 녹아웃 동물 (Knockout animal)들은 GPR-119 활성화제에 의해 유도된 인슐린， 및 인크레틴의 분비 모두가 GPR-119 수용체에 의존하 는 것으로 확인되었다. 또한， GPR-119 활성화제는 음식 섭취를 감소시 켜 스프라그 다우리 랫트 (Sprague Dawley rat)에서의 체중 저하를 유 발하는 것으로 나타났다. 비특허문헌 1은， GPR-119 활성화가 cAMP Cycl ic adenosine monophosphate)를 자극하여 글루코스 의존적인 글루카곤 -유사 펩티드- KGlucagon-like peptide-1, GLP-1) 및 인슐린 분비를 유도하는 내용 을 개시하고 있다. GLP-1은 특정 G 단백질 -결합 수용체 (GPCR)인 GLP- 1R을 통해 그의 작용을 매개하고 글루코스 항상성을 조절하고， 글루코 스-의존성 인슐린 분비를 자극하며， 췌장 베타 세포 질량을 증가시키 는 것으로 밝혀졌다. 또한, GLP-1은 위 배출의 속도를 감속시키고 포 만감을 촉진하는 것으로 밝학졌다.
그러나， 현재 사용되고 있는 GLPᅳ 1 펩티드 활성화제는 경구 투 여시， 생체이용률이 부족하여 효능에 부정적인 영향을 미치고 있다. 따라서， 경구 생체이용률이 우수할 뿐 아니라 혈액에 GLP-1의 분비를 유도하는， GPR-119 활성화제를 개발이 요구되는 실정이다. 상기 연구결과의 일례로， 특허문헌 1-2 및 비특허문헌 2에 개시 되어 있는 GPR-119 활성화제는 랫트 (rat)에서， 만성투여 이후에 급성 음식 섭취의 감소를 일으키고, 체중을 감소시키는 것으로 입증되었다. 또한, 특허문헌 3에서는, 삼중치환된 해테로아릴 유도체에 대한 관심 이 높아지면서 , 삼중치환된 피리미딘 유도체를 이용한 대사질환 치료 는들지에된제
4 를 개시하고 있다. 나아가， 특허문헌 4에서는， 인슐린 저항과 관련 I형 당뇨병에 대한 치료제로서 IC— GPCR2 또는 GPR-119를 활성화하 것을 특징으로 하는 아릴， 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 유도체 을 이용한 당뇨병 치료제에 대하여 개시하고 있다 . 그러나， 현재까 싸이클로 핵센 골격을 갖는 화합물 및 이의 대사성 질환 치료 용도 대하여는 알려진 바가 없다. 이에， 본 발명자들은 GPR-119에 대한 활성화제를 연구하던 중， 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체， 이의 광학이성질체 , 또는 이꾀 약학적으로 허용가능한 염이 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화入]켜 cAMP(Cycl ic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고， 신경 내분비 단백질인 GLP-l(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로， 비만, I형 당뇨병， Π형 당뇨병 , 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스테를혈증， 이상지질혈증， X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
【선행기술문헌】
【특허문헌】
국제공개공보 제 2005/007647호
국제공개공보 제 2005/007658호
국제공개공보 제 2004/065380호
국제공개공보 제 2008/083238호
【비특허문헌】
• T. Soga et al . , Bi ochem . Biophy . Res . Commu . 326 , (2005) 744-751 .
Overton, H.A. et al. , Cell metabolism, 3, (2006) , 167-175
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 싸이클로 핵센 유도체， 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 싸이클로 핵센 유도체의 제조방법 을 제공하는 것이다 . 본 발명의 또 다른 목적은 상기 싸이클로 핵센 유도체를 유효성 분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제 공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 싸이클로 핵센 유도체를 유효성분 으로 함유하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제를 제공하는 것이다. 본 발명꾀 또 다른 목적은 상기 싸이클로 핵센 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시 되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 아의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000007_0001
상기 화학식 1에서，
R1은 -H, -OH, d-K^ 직쇄 또는 측쇄 알킬 , -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 해테로아릴이고，
여기서 , 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 (^-^！의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고; R2는 -H, -0H, 할로겐， (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 에 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 비치환 또는 하나 이상의 -0H 또는 할로겐이 치환된 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d- o의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 ( -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 해테로아릴 d-u)의 직 쇄 또는 측쇄 알킬， -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=0)0R7, 또는 - (CH2)pC(=0)NR8R9이고, R5 및 R6는 독립적으로 -H,
Figure imgf000008_0001
또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고,
R7은 -H， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고，
R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있 고，
여기서， 상기 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -CN, d-5 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 ᅳ C(=0)NR10Rn로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5— 10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 R10 및 R11은 독립적으 로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， n, m 및 p는 독립적으로 1-10의 정수이고;
R4는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ;
이 C택
이되상
상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 상는의의 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이의상 포 함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐， 또는 N, 0 및싸헤치 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하환이테는ᅳ 비치환， 치환, 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형 성할 수 있고， 여기서， 상기 치환된 3-10원자 해테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =0， 할로겐， 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 비치환된 (：3-10의 싸이클로 알킬 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 해테로싸이클로알킬， -C(=0)NR12R13, ― NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나
기가 치환되거나; 비치환된 (：6-10의 아릴이 융합된 (fused)
클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선
로 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나
Boc(
Figure imgf000008_0002
)가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로 (Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 해테로싸이클로알킬이고 ,
상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고， 상기 R16은 -H, -0H， 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， 여기서 , 상기 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비 치환된 (：6-10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고, 상기 바치환， 치환， 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클 로알킬에 있어서， 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;
A 및 E는 독립작으로 -CH=, 또는 -N=이다. 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 ，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제 조하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 와 반웅시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3); 및 . ■ .
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방 법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure imgf000010_0001
상기 반웅식 1에서 ,
R1, R2, R3, R4, Α 및 Ε는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제를 제공한다 . 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 잘환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체， 이의 광학 이성질체， 또 는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-l(Glucagon- 1 ike pept ide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시 에 나타나므로， 비만， I형 당뇨병， Π형 당뇨병， 부적합한 내당증， 인 슐린 내성증， 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스테를혈 증， 이상지질혈증， X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료 용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3, 4의 화합물을 DIOCDiet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여하며 체중변화를 측정한 그래프이다 (도 1에서 "무처리군 (vehicle)"은 고지방 식이 비만 랫트 모델 (diet-induced obesity, DI0)의 무처리군을 나타내고; "Lean"은 병태 모델이 아닌 정상 SD 랫트 모델의 무처리군을 나타낸 다 ).
도 2(A)는 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을
DIOCDiet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점 에， 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 투여한 30분 후， 글루코스를 투여하였을 때 시간변화에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다. 도 2(B)는 본 발명에 따른 실시예 119의 화합물을 DK Diet- induced obesity) 랫 ^ 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점에 , 실시예 119의 화합물을 투여한 30분 후， 글루코스를 투여하였을 때 시간변화 에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다.
도 3은 인간의 장 세포인 NCI-H716 세포에 본 발명에 따른 비교 예 1， 5 및 실시예 48를 처리하여 GLP-l(Glucagon-l ike pept ide-1)의 분비량올 나타낸 그래프이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물， 아의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000011_0001
상기 화학식 1에서，
R1은 -H, -OH, d— 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고 ,
여기서 , 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고;
R2는 H, -0H, 할로겐， d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 d-10 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -0H 또는 할로겐이 치환된 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d- 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 ( - 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로아릴 d-u)의 직 쇄 또는 측쇄 알킬， -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=0)0R7, 또는 - (CH2)PC(=0)NR8R9이고，
R5 및 R6는 독립적으로 -H,
Figure imgf000012_0001
또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고，
R7은 -H, 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고
R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있 여기서， 상기 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬은 _CN, Ci-5 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 - C(=0)NR10Ru로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 R10 및 R11은 독립적으 로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 고 n, m 및 p는 독립적으로 1-10의 정수이고;
R4는 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ; 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포 함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐， 또는 N, 0 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 치환, 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형 성할 수 있고， 여기서， 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =0， 할로겐， 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， C— 5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 비치환된 (：3-10의 싸이클로 알킬 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 C3— 10의 싸이클로알킬 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬， -C(=0)NR12R13, - NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환 기가 치환되거나; 비치환된 (:6-10의 아릴이 융합된 (fused) (：5-10의 싸이 클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테 로 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 -
Boc(
Figure imgf000013_0001
)가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로 (Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 해테로싸이클로알킬이고，
상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고， 상기 R16은 -H, -0H, 또는 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 여기서， 상기 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비 치환된 C6— 10의 아릴이 융합된 3-10원자 해테로싸이클로알킬이고, 상기 비치환， 치환， 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸싸원직이클
,자쇄이 로알킬에 있어서， 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고 ;
A 및 E는 독립적으로 CH=, 또는 N=이다. 바람직하게는，
R1은 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고，
여기서， 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 (^-^의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고; R2는 -H 또는 할로겐이고;
R3는 비치환 또는 하나 이상의 -0H 또는 할로겐이 치환된 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , (^-^의 또는 측쇄 알콕시 d- o의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 (：3-10의 클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 해테로아필 의 직쇄 또 측쇄 알킬， -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=0)0R7, 또는 -(CH2)pC(=0)NR8R9 고 ,
R5 및 R6는 독립적으로 -H 또는
Figure imgf000014_0001
)이고
R7은 -H， 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고，
R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있 고，
여기서， 상기 치환된 5-10원자 해테로싸이클로알킬은 -CN 및 - COC^NR10!?11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 R10 및 R11은 독립적으 로 -H이고, n, m 및 p는 독립적으로 1-5의 정수이고 ; R4는 H, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 (： -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포 함하는 비치환된 3— 10원자 헤테로싸이클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환， 치환， 또는 융합된 (fused) 3-10원자 해테로싸이클로알킬을 형 성할 수 있고， 여기서， 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN,
=0， 할로겐 , 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테 로싸이클로알킬， -C(=0)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 (：6-10의 아 릴이 융합된 (fused) C5— 10의 싸이클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어 지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 O
또는 하나 이상의 -Boc ( )가 치환된 3- 10원자 헤테로싸이클로 알킬이 스피로 (Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 고, .
상기 R12, R13, 14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 d— 5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고， 상기 R16은 -0H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕 시이고， 여기서， 상기 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비 치환된 (：6-10의 아릴이 융합된 ,3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고, 상기 비치환, 치환, 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클 로알킬에 있어서， 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;
A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다 더욱 바람직하 ,
R1은
Figure imgf000015_0001
또는 이고 는 -H 또는 -F이고；
Figure imgf000015_0002
、/이고； R4는 -H, 메틸， 에틸 또는 H오 X이고，
3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께
Figure imgf000016_0001
Α 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-l-히드록시프로판 -2-일카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ; (2) tert-부틸 4-((4-(4- (싸이클로프로필카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(3) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일 )싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카 시레이트；
(4) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일 )싸 아클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(5) tert 부틸 4-((4-(4-((R)-3-히드록시피를리딘 -1—카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(6) tert-부틸 4-((4-(4-((3-히드록시프로필 ) (메틸 )카바모일 )싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(7) tert-부틸 4— ((4-(4- (모르폴린 -4-카보닐)싸이클로핵스 -1-엔 일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(8) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페라딘 -4-일 )메특시 )페 닐 )-N-((R)-l-히드록시프로판 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드； (9) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )-N— (3-히드록사프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드 ;
(10) tert 부틸 4-((6-(4-((R)-2,3—디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(11) tert-부틸 4-((6-(4-((S)_l-히드록시프로판 -2-일카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -3-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(12) N-((R)-2,3-디히드록시프로필 )— 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘- 2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(13) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (모폴리노)메타논 ;
(14) tert-부틸 4-((6-(4-(1，3-디히드록시프로판 -2-일카바모일 ) 싸이클로핵스 -1—엔일 )피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(15) N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드 ;
(16) (4-(4-( (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페라딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3-히드록시피를리딘 -1-일 )메타논 ;
(17) N-((R)-2,3-디히드록시프로필) -4-(4-( (1-(3-이소프로필 - 1， 2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(18) N-((S)-2,3-디히드록시프로필 ) -4-(4-((1-(3-이소프로필- 1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 f ό1- °1 H；
(19) N-((S)-1-히드록시프로판 -2-일 )-4-(4-( (1-(3-이소프로필 -
1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(20) N-((R)-1-히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((1-(3 이소프로필-
1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔 카복스아마이드; (21) 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(2-히드록시에틸 )-N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(22) N-(3-히 ^록시—2 ,2-디메틸프로필) -4-(4-( (1-(3-이소프로필 —1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3- 엔카복스'아마이드；
(23) N-(l ,3-디히드록시프로판 -2-일 )-4-(4-( (1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵 스ᅳ 3-엔 카복스아마이드;
(24) tert-부틸 4-( (5-(4-( (S)_l_히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(25) tert-부틸 4-( ( 5-(4-( (R)-l-히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(26) tert-부틸 4-( (5-(4— ( (S)-2-히드록시프로필카바모일 )싸이 클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(27) tert-부틸 4-( ( 5-( 4-( (R) -2-히드록시프로필카바모일 )싸이 클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2—일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(28) N-((R)-2-히드록시프로필) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2ᅳ4- 옥사디아졸 -5-일.)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스 아마이드;
(29) N-((S)-2—히드록시프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스 아마이드;
(30) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )-N-((R)-2-히드록시프로필 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(31) N-(2—히드록시에틸 )-4-(4-( (1-(3_이소프로필 -1， 2，4-옥사디 아졸— 5—일)피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드 ·
(32) tert-부틸 4-( (5-(4-( (R)-2， 3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트；
(33) tert-부틸 4-( (5-(4— ( (S)-2， 3-디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘— 1-카복시레이트；
(34) ^(2-히드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐) -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드 ;
(35) N-에틸 -N-C2-히드록시에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필- 1,2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘— 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드 ';
(36) N-((R)-1-히드록시프로판 -2-일 ) -4-(5-( (1-(3-이소프로필- 1,2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )피리딘— 2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드;
(37) N-((S)-1—히드록시프로판 -2-일 ) -4-(5— ((1-(3-이소프로필- 1,2， 4ᅳ옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2-일)싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드 ;
(38) N-((R)-2-히드록시프로필 )-4-(5-( (1-(3ᅳ이소프로필 -1，2， 4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3- 엔카복스아마이드 ;
(39) N-((S)-2-히드록시프로필 )-4-(5-( (1-(3ᅳ이소프로필 -1，2， 4- 옥사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3- ¾ ^]- ^ ^ °> o] c ；
(40) N-((R)-2,3-디히드록시프로필 ) -4-(5— ((1ᅳ(3-이소프로필- 1,2，4ᅳ옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )피리딘 -2-일)싸이클로핵 스ᅳ 3-엔카복스아마이드;
(41) N-((S)-2,3-디히드록시프로필 ) -4-(5-((1ᅳ(3-이소프로필- 1,2,4ᅳ옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스 -3—엔카복스아마이드;
(42) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-히드록시피를리딘 -1-카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(43) tertᅳ부틸 4_( ( 5-(4-( (R)-3-히드록시피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(44) tertᅳ부틸 4-( (2-플루오로 -4-(4-( ( S )-3ᅳ히드록시피를리딘- 1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(45) tertᅳ부틸 4— ( (2-플루오로— 4-(4-( (R)-3-히드록시피를리딘- 1-카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트；
(46) N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일 )-4-(5-( (1-(3 이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스ᅳ 3-엔카복스아마이드;
(47) ^^-(3ᅳ히드록시-2,2-디메틸프로필)-4ᅳ(5ᅳ((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2—일 )싸이클로 핵스 -3-엔카복스아마이드;
(48) ((R)-3-히드록시피를리딘 -1-일 ) (4-(4— ((1-(3-이소프로필- 1,2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(49) ((S)-3-히드록시피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘— 4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(50) N-(2,2-디플루오로에틸) -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 ) 피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(51) N-(2,2-디플루오로에틸 )-4-(4-((l-C3-이소프로필— 1，2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘ᅳ4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드;
(52) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘 -1-일 )메타논 ; (53) ((S)_3-플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((l-(3ᅳ이소프로필- 1,2， 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3—엔 일 )메타논 ;
(54) (00-3-풀루오로피를리딘 -1-일 )(4-(4-((1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(55) (4-에틸피페라진 -1-일) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피 페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논;
(56) (4-(4-((1ᅳ(3-이소프로필-1,2,4ᅳ옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(57) tert-부틸 4— ( (2-플루오로— 4-( 4ᅳ( (S)-3-풀루오로피를리딘- 1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(58) tert-부틸 4-( (2-플루오로 -4-(4ᅳ( (R)-3_플루오로괴를리딘- 1-카보닐)싸이클로핵스 - 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 - 1-카복시레이트;
(59) tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((S)-l-히드록시프로판 -2- 일카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트；
(60) tert-부틸 4-((2—플루오로 -4-(4ᅳ(00-1-히드록시프로판 -2- 일카바모일)싸이클로핵스 - 1 -엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 - 1 -카복시레이 트;
(61) tert-부틸 4-((2ᅳ플루오로 -4-(4-((S)-2-히드록시프로필카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘ᅳ 1-카복시레이트；
(62) tert-부틸 4-( (2ᅳ플루오로 -4-(4-( (R)-2_히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트； (63) tert-부틸 4-( (4-(4-( (S)-2， 3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1ᅳ엔일 ) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트;
(64) tert-부틸 4-( (4ᅳ( 4— ( (R)-2， 3 디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1ᅳ엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트 ;
(65) 아제티딘 -1 일 (4— (4-((1-(3-이소프로필ᅳ 1，2，4-옥사디아졸- 5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 )메타논;
(66) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (모폴리노)메타논 ;
(67) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1.3ᅳ디히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트;
(68) tert-부틸 4-((5-(4-(1，3-디히드록시프로판 -2-일카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트； (69) tert-부틸 4-( (2 플루오로 -4-(4- (모르폴린 -4—카보닐)싸이 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트；
(70) tert-부틸 4-((5-(4- (모르폴린 -4-카보닐)싸이클로핵스 -1- 엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(71) tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4- (싸이오모르폴린 -4ᅳ카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(72) tert-부틸 4-( ( 5-(4— (싸이오모르폴린 -4-카보닐)싸이클로핵 스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(73) tert-부틸 4-( ( 2-플루오로 -4-( 4- (싸이오모르폴린 -1， 1ᅳ디옥 사이드—4-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트；
(74) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (싸이오모폴리노)메타논；
(75) N-(2-플루오로에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디 아졸 -5—일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드 ᅳ
(76) tert-부틸 3— (4-(4-( ( 1-(3-이소프로필 -1， 2， 4-옥사디아졸- 5—일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐) -N-메틸싸이클로핵스 -3—엔카복스아미 도)프로필카바메이트;
(77) N-(3-아미노프로필)-4—(4—((l-(3-이소프로필-l,2，4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드;
(78) 4-(4-((1-(3-이소프로필— 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘-
4-일 )메톡시 )페닐 )-N-(2,2,2-트리플루오로에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드 ;
(79) (4-에틸피페라진-1-일 )(4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논；
(80) N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일 )-4-(3-플루오로 -4-((1-(3- 이소프로필 -1， 2 ,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메톡시 )페닐)싸이클 로핵스—3-엔카복스아마이드;
(81) 4— (3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 _1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-(2-히드록시에틸 )— N-메틸싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드;
(82) tert-부틸 4-( (2-플루오로 -4-( 4-(3-히드록시 -2， 2-디메틸프 로필카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트 ; .
(83) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)— N-((S)_1-히드록시프로판 -2-일 )싸이클 로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(84) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )-N-((R)— 1-히드록시프로판 -2-일 )싸이클 로핵스 -3—엔카복스아마이드;
(85) tert-부틸 4-( (4-(4-(2 , 2-디플루오로에틸카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트； (86) tert-부틸 4-( ( 5-(4-(2， 2， 2-트리플루오로에틸카바모일 )싸 이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복사레이트 ;
(87) tert-부틸 4-( ( 5-(4-(2， 2-디플루오로에틸카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(88) tert-부틸 4-((5-(4-(2-플루오로에틸카바모일)싸이클로핵 스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(89) (4ᅳ싸이클로프로필피페라진 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필 ᅳ 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘ᅳ 4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3- 엔일 )메타논 ;
(90) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-플루오로피를리딘 -1-카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(91) tert-부틸 4-((5-(4-((S)— 3-플루오로피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(92) 4-(3-플루오로-4-((1ᅳ(3-이소프로필-1ᅳ2,4-옥사디아졸 -5ᅳ 일)피페리딘 -4—일)메톡시 )페닐 )-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸이클로 핵스 -3-엔카복스아마이드;
(93) N-(2,2-디플투오로에틸) -4— (3-플루오로 -4-((1-(3ᅳ이소프로 필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스- 3ᅳ엔카복스아마이드;
(94) 4-(3-플루오로 -4-((1ᅳ(3-이소프로필 -l，2,4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘-4-일)메특시 )페닐 )-N-(2-플루오로에틸)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(95) (4-(3-플루오로 -4-((1ᅳ(3ᅳ이소프로필ᅳ l,2，4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘-4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스-3-엔일) ( (S)-3-플루오로 피를리딘 -1-일 )메타논;
(96) (4-(3-폴루오로 -4-((1-(3ᅳ이소프로필ᅳ 1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3-플루오로 피롤리딘 _1-일 )메타논;
(97) (4-(3-플루오로 -4-( (1-(3ᅳ이소프로필ᅳ1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 - 4 -일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 - 3 -엔일) (모폴리노)메타 논;
(98) (4-(3-플루오로 -4-((1-(3ᅳ이 소프로필 -1，2,4-옥사디아졸— 5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸아클로핵스 -3-엔일) (싸이오모폴리노) 메타논 ;
(99) N-(2,2-디플루오로에틸) -4-(5-((1— (3-이소프로필 -1,2,4-옥 사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )피리딘 -2-일)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(100) (4-(5-((1— (3-이소프로필 -1， 2，4-옥사디아졸— 5—일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3—엔일 ) (모폴리노)메타논;
(101) ((R)-3-플루오로피를리딘 -1ᅳ일 ) (4-(5-((1-(3-이소프로필-
1,2， 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )피리딘 -2ᅳ일 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ; (102) ((S)-3-플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(5-((1-(3-이소프로필- 1，2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4ᅳ일 )메록시 )피리딘ᅳ 2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(103) 4-(4-( (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-Ν-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(104) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘— 4ᅳ일 )메톡시 )페 닐 )-Ν-(2-플루오로에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(105) (2S)-1— (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피를리딘 -2-카복스아마이드； (106) (2S)-l-(4-(4-((l-(5_에틸피리미딘 -2-일)파페리딘ᅳ 4-일 ) 메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피를리딘 -2-카르보니트릴；
(107) tert-부틸 4-( (4-(4-( ( S)—2-카바모일피를라딘 -1—카보닐) 싸이클로핵스 -1-엔일 ) -2-플루오로페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이 트;
(108) (2S)-l-(4-(3—플루오로ᅳ4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 _4_일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피 를리딘 -2-카복스아마이드;
(109) (메틸 2-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사 디아졸 -5-일)피쩨리딘 -4ᅳ일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아미 도)아세테이트 ;
(110) 에틸 3-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사 디아졸 -5-일)피페리딘 -4ᅳ일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아미 도 )프로파노에이트;
(111) 3-(4-(3ᅳ폴루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아미도)프 로파노익 엑시드;
(112) 4-(3—플루오로ᅳ4-((1-(3-이소프로필 -1，2,4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-(2-모플리노 -2-옥소에틸 )싸이클로핵 스一 3ᅳ엔카복스아마이드；
(113) 4-(3-플루오로ᅳ 4-((1-(3-이소프로필 _1，2，4-옥사디아졸 -5- 일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )-N-(3-모폴리노 -3-옥소프로필 )싸이클로 핵스 -3-엔카복스아마이드;
(114) tert-부틸 4-( (4-(4-( (S) -2-시아노피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일 )ᅳ2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트； (115) (2S)-l- -(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 _4ᅳ일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3_엔카보닐)피 를리딘 -2-카르보니트릴 ;
(116) (2R)-l-(4-(3-플루오로 -4-( (1-(3-이소프로필 -1， 2， 4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피 를리딘 -2-카복스아마이드;
(117) (21?)-1-(4-(3ᅳ플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1ᅳ2,4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔카보닐)피 롤리딘 -2-카르보니트릴 ;
(118) (4-(4-( (1-(5-에틸피리미딘 -2ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)_2- (히드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메타 논;
(119) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로헥스 -3-엔일 ) ((S)-2- (히드록시메틸)피롤리딘 -1-일 )메타 논 ;
(120) 4-(3—플루오로 -4ᅳ ((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-(2-히드록시에틸)싸이클로핵스ᅳ 3-엔 카복스아마이드;
(121) (21^)-1-(2-(4-(3ᅳ플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 미도)아세틸)피를리딘 -2-카복스아마이드；
(122) N-(2-((R)-2-시아노피롤리딘 -1-일 )— 2ᅳ옥소에틸 )— 4-(3-플 루오로 -4-((1-(3-이소프로필— 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(123) (4-싸이클로프로필피페라진 -1-일) (4-(4-((1-(5-에틸피리 미딘 -2-일 )파페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메타논 ;
(124) (4- (싸이클로프로필메틸)피페라진 -1-일) (4-(4-((1-(5-에 틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 )메 타논;
(125) tert 부틸 4-( (3-플루오로 -4-( 4-( ( S)-2-히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스— 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시레이트;
(126) tert-부틸 4-( (3ᅳ플루오로 -4-( 4-( (R)-2-히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(127) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메특시 )페 닐 )-N-((S)-l-히드록시프로판 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(128) N-((S)-2,3-디히드록시프로필) -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔카복스아마이드;
(129) tert-부틸 4— ( ( 3-플루오로 -4- (4-( (R) -1-히드록시프로판-
2-일카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트 ; '
(130) tert-부틸 4-( (3-플루오로 -4-(4-( (S)-l-히드록시프로판- 2 -일카바모일)싸이클로핵스 - 1 -엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 - 1 -카복시레 이트;
(131) tert-부틸 4-( (4-(4-( (R)-2， 3-디히드록시프로팔카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일) -3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트；
(132) tert-부틸 4-( (4-(4-( (S)-2 , 3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일) -3-플루오로페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이 트；
(133) (2S)-1— (2-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스 아미도)아세틸)피를리딘 -2-카복스아마이드;
(134) (2S)-l-(3-(4-(3-플루오로 -4-( (1— (3-이소프로필 -1，2， 4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 미도)프로파노일)피를리딘 -2-카복스아마이드;
(135) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘— 2-일)파페리딘 -4-일 )메특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3—히드록시피를리딘 -1-일 )메타논;
(136) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘— 4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-((S)-2-히드록시프로필 )싸이클로핵스 -3—엔카복스아마이드；
(137) tert-부틸 4-( (4-(4- (싸이클로프로필카바모일)싸이클로핵 스 -1-엔일 )-3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘. -1-카복시레이트 ;
(138) tert-부탈 4-( (3-플루오로— 4-(4— (2-플루오로에틸카바모 일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘— 1—카복시레이트 ;
(139) N-(2-((S)-2-시아노피를리딘 -1-일 ) -2-옥소에틸) -4-(3-플 루오로— 4-((1— (3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(140) N-(3-((S)-2-시아노피를리딘 -1-일 )— 3-옥소프로필 ) -4-(3- 플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(141) tert-부틸 4-( (4-(4-(2 , 2-디플루오로에틸카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일 )-3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(142) tert-부틸 4-( (3-플루오로ᅳ4-( 4-( 2， 2， 2-트리플루오로에틸 카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(143) ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-( (1-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵 스— 3-엔일)메타논 ;
(144) ((S)_3- (디메틸아미노)피를리딘 -1—일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(145) ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2， 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(146) ((S)— 3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5—일)피페리딘 -4—일)메툭시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(147) ((R)-2- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논 ;
(148) ((S)_2- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-( (1-(3-이 소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로, 핵스 -3-엔일)메타논 ;
(149) ((R)-3- (하이드록시메틸 )피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논 ;
(150) ((S)-3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논 ;
(151) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) ((R)-2- (하이드록시메틸)피롤리딘 -1-일 )메 타논 하이드로클로라이드;
(152) (4-(4-((1-(5-에틸파리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) ((S)_3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일)메 타논;
(153) (4-(4-((1— (5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메 타논;
(154) ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논;
(155) ((R)-3_ (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2—일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메타 논；
(156) ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논 하이드로클로라이드;
(157) ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1ᅳ일 ) (4-(4-((1ᅳ(5ᅳ에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸아클로핵스 -3-엔일)메타 논 하이드로클로라이드;
(158) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3- (하아드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메 타논 하이드로클로라이드;
(159) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)_3- (하이드록시메틸)피률리딘 -1—일 )메 타논 하이드로클로라이드;
(160) (4ᅳ(4-((1-(5-에틸피리미딘— 2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3-플루오로피를리딘 -1-일 )메타논 ;
(161) (4-(4ᅳ((1-(5_에틸피리미딘 -2-일)피떼리딘 -4-일)메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3—엔일) ((S)-3-플루오로피를리딘 -1-일 )메타논 하이 드로클로라이드;
(162) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (피를리딘— 1-일 )메타논 ;
(163) (4ᅳ(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (피페리딘 -1-일 )메타논；
(164) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3ᅳ엔일) (4-하이드록시피페리딘 -1-일)메타논 ;
(165) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (하이드록시메틸)피페리딘 -1-일 )메타논;
(166) (4-(4-((1-(5-에틸파리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘 -1ᅳ일 )메타논 하이드로클로라이
(167) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피페리딘 -1-일)메타논 하이드로클로라이 드 *
(168) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스ᅳ 3-엔일) (4-하이드록시피페리딘 -1-일 )메타논 하아드 로클로라이드;
(169) (4-(4-((1-(5—에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스ᅳ 3-엔일) (4- (하이드록시메틸)피페리딘 -1-일 )메타논 하이드로클로라이드; ,
(170) 아제티딘 1-일 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘- 4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(171) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘— 4-일)메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스ᅳ3-엔일) (3-하이드록시아제티딘 -1-일)메타논；
(172) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스ᅳ 3—엔일 ) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1-일 )메타 논;
(173) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스ᅳ3-엔일 ) (4— (2-하이드록시에틸)피페리딘 -1-일 )메타 논;
(174) N-에톡시 -4ᅳ(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(175) N-에틸 -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 록시 )페닐 )-N-(2-하이드록시에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드； (176) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )-N-(2-하이드록시에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(177) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페 닐 )-N-(3-하이드록시 _2，2-디메틸프로필 )싸이클로핵스 -3ᅳ엔카복스아마 이드; '
(178) 1— (4-(4-((1-(5—에틸피리미딘 -2-일 )파페리딘 -4-일 )메툭 시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4-카복스아마이드；
(179) 4-(4-((1-(5_에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페 닐 )-N-(3-메록시프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(180) 4— (4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )-N— (퓨란 -2-일메틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(181) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4—일 )메록시 )페 닐 )-N,N 비스 (2-하이드록시에틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드 ; (182) (4-하이드록시피페리딘 -1-일 ) (4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(183) (4- (하이드록시메틸)피페리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3-이소프 로필 -1， 2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )파페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스
-3-엔일 )메타논 ;
(184) N-싸이클로프로필 -4-(4-((1-(3_이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드■ .
(185) N-(3-하이드록시프로필) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스 아마이드;
(186) (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘 -1-일 )(4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일 )메타논 ;
(187) (4-(2-하이드록시에틸 )피페라진 -1-일 ) (4-(4— ((1-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵 스 -3—엔일)메타논 ;
(188) 4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5—일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N- (메톡시메틸 )싸이클로핵스—3-엔카복스아마이드；
(189) N-싸이클로프로필— 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘— 2-일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(190) tert-부틸 4-( (4-(4-(2—하이드록시에틸카바모일)싸이클로 핵스— 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(191) tert-부틸 4-( (4-(4-(3-하이드록시 -2 , 2-디메틸프로필카바 모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트 ;
(192) tert-부틸 4-( (4-(4- (메톡시메틸카바모일)싸이클로핵스- 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(193) tert-부틸 4-( (4— (4-(4- (피를리딘 -1-일 )피페리딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(194) tert-부틸 4-( (4-( 4- (싸이클로부틸카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(195) tert-부틸 4-( ( 4-(4— (싸이클로펜틸카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(196) tert-부틸 4-( (4-(4-(4-모폴리노피페리딘 -1-카보닐 )싸이 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(197) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )-N-메톡시 -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(198) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페 닐 ) -N-메톡시싸이클로핵스 -3-엔키^복스아마이드 ;
(199) tert-부틸 4— ((4-(4- (에틸 (2-하이드록시에틸)카바모일)싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트； (200) tert-부틸 4-( (4_(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(201) tert-부틸 4-( (4-(4—(4-( 2-하이드록시에틸)피페라진ᅳ 1-카 보닐)싸이클로핵스ᅳ 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트； (202) tert-부틸 4-( (4_(4- (피를리딘 -1-카보닐)싸이클로핵스 -1- 엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(203) tert—부틸 4-( (4-(4-(4-에틸피페라진 -1-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(204) tert-부틸 4-( (4-(4- (피페리딘 -1-카보닐)싸이클로핵스— 1- 엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(205) tert-부틸 4-( ( 4_(4— (3-에특시프로필카바모일)싸이클로핵 스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복사레이트;
(206) tert-부탈 4-( (4-(4 (비스 (2-하이드록시에틸)카바모일)싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트 ;
(207) 1-(4ᅳ(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피폐 리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드; '
(208) (4-(4-((1-(3-이소프로필ᅳ 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ( 4- (파를리딘 -1-일 )피페리 딘— 1-일)메타논;
(209) (4-(4-((1-(3-이소프로필ᅳ1，2,4-옥사디아졸-5-일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔일) ( 4-모폴리노피페리딘— 1-일 ) 메타논 ;
(210) N-싸이클로펜틸 -4-(4— ((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아 졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이
(211) N-싸이클로부틸 4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아 졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드.
(212) (3，4ᅳ디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)-일 ) (4-(4— ((1-(3ᅳ이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(213) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸— 5-일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ( 1-메틸 -3， 4ᅳ디하이드로이 소퀴놀린 -2(1H)_일 )메타논;
(214) 이소인돌린ᅳ 2-일 (4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아 졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(215) 1，4'-바이피페리딘 -Γ-일 (4-(4-((1— (3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메 타논;
(216) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1 , 4 ' -바이피페리딘 -1 ' -카보닐)싸이 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트; (217) (4-(4— ((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (3- (하이드록시이미노)피를리딘 -1-일 )메타 논；
(218) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘—2ᅳ일 )피페리딘 -4-일)메록시') 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4ᅳ (피를리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(219) 1，4'-바이피페리딘 -Γ-일 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(220) (4-(4-((1 (5-에틸피리미딘 -2ᅳ일 )피페리딘— 4-일)메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (4ᅳ모폴리노피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(221) tert-부틸 4-( (4-(4- (퓨란 -2-일메틸카바모일 )싸이클로핵 스 -1—엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(222) tert-부틸 4-( ( 4— ( 4- (메톡시카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔 일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(223) tert-부틸 4-( (4ᅳ (4- (메특시 (메틸)카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복사레이트 ;
(224) tert—부틸 4-( ( 4-( 4-( 2， 5-디하이드로 -1H-피를 -1-카보닐) 싸이클로핵스— 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(225) tert-부틸 4-( ( 4-(4-(4_하이드록시피페리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트 ;
(226) tert-부틸 4-((4ᅳ(4-(4- (하아드록시메틸)피페리딘 -1ᅳ카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(227) 1-(4— (4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4-카보나이트릴 ;
(228) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘—4-일)메특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (스피로 [인덴 -1,4'-피페리딘] -1'-일 )메타 논; '
(229) (4-(4— ((1-(5-에틸피리끼딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (1，4—디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸 -8-일 ) 메타논 ;
(230) N-싸이클로펜틸 -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘
-4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(231) N-싸어클로부틸 -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(232) (3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) (4-(4-( (1-(5-에틸 피리미딘— 2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논;
(233) tert-부틸 4-( (4-(4-(5_하이드록시펜틸카바모일 )싸이클로 핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트;
(234) 4-(4-((1— (5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘— 4-일 )메록시 )페 닐 )-N-(5-하이드록시펜틸)싸이클로핵스—3-엔카복스아마이드 ;
(235) (2, 5-디하이드로 -1H-피를 -1-일 ) (4-(4-((1-(5ᅳ에틸피리미 딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔일)메타논 ; (236) tert-부틸 4-( (4_(4-( (2-하이드록시에틸) (메틸)카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(237) tert-부틸 4— ( (4-(4-( 1， 3_디하이드록시프로관 -2-일카바모 일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(238) tert-부틸 4-( (4-(4-(3 하이드록시프로필카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일)페녹시 )메될)피페리딘— 1-카복시레이트；
(239) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1， 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린- 2ᅳ카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(240) tert-부틸 4-( (4— (4- (이소인돌린 -2-카보닐)싸이클로핵스- 1ᅳ엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(241) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스ᅳ 3-엔일 ) (이소인돌린 -2-일 )메타는 ;
(242) 4ᅳ (4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(3-하이드록시프로필) -N-메틸싸이클로핵스 -3—엔카복스아마이드； (243) N-(3-하이드록시프로필) -4— (4-((1-(3—이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3— 엔카복스아마이드; '
(244) N- (퓨란 -2-일메틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1， 2，4ᅳ옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드;
(245) N-(3-에록시프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4ᅳ옥사 디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드 ;
(246) 4ᅳ(4-((1-(3ᅳ이소프로필-1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐) -N-메록시싸이클로핵스 -3—엔카복스아마이드;
(247) 4ᅳ(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-메톡시 -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드 ·
(248) Ν,Ν-비스 (2ᅳ하이드록시에틸 )-4-(4-( (1-(3-이소프로필ᅳ 1， 2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(249) 1-(4-(4-((1-(3ᅳ이소프로필-1,2，4-옥사디아졸-5-일 )피페 리딘 -4—일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4-카복스아 마이드; ■
(250) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피를리딘 -3-온 ;
(251) 1-(4-(4-((1-(3ᅳ이소프로필 -1， 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페 리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드;
(252) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페 리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드; (253) (Z)-(3, 3ᅳ비스 (하이드록시메틸) -4- (메톡시이미노)피를리 딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘ᅳ 4-일 )메록시 )페닐) 싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(254) (Z)-tert-부틸 6_(4-(4-( ( 1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리 딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3ᅳ엔카보닐) -8- (메톡시이미노) -
2,6-디아자스피로 [3.4]옥탄 -2-카복시레이트；
(255) (Z)-(4— (4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡 시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (8- (메톡시이미노) -2，6—디아자스피로
[3.4]옥탄 -6—일 )메타논 하이드로클로라이드;
(256) tert-부틸 4-( (4-(4— (4- (싸아클로프로필메틸)피페라진 -1- 카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(257) tert-부틸 4-( ( 4— ( 4ᅳ ( 3 , 3—다플루오로피를리딘 -1-카보닐) 싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트
(258) (3,3-디플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸피리미 딘 -2-일 )피페리딘 -4ᅳ일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논;
(259) (3,3-디플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-( (1ᅳ(3-이소프로필 - 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스ᅳ 3—엔 일 )메타논 ;
(260) N-(5-하이드록시펜틸) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥 사디아졸 -5-일)피페리딘 -4—일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드;
(261) tert-부틸 4-( (4-(4-( 2， 2， 2-트리플루오로에틸카바모일 )싸 이클로핵스 -1—엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(262) tert-부틸 4-( (4-(4-(4-시아노싸이클로핵산카보닐)싸이클 로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(263) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1， 4-디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸- 8-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(264) tert-부틸 4-( (4-(4ᅳ (스피로 [인덴 -1， 4 ' -피페리딘] -1 ' -일 카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트； (265) tert-부틸 4-( (4— (4ᅳ(3-옥소피를리딘 -1-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(266) 1-(4—(4-((1-(3-이소프로필-1，2,4ᅳ옥사디아졸—5-일 )피페 리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘ᅳ 4-카보나이 트릴 ;
(267) (4-(4-((1-(3-이소프로필— 1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리 딘ᅳ 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )(1,4ᅳ디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸 -8-일 )메타논 ;.
(268) (2ᅳ 3-디하이드로스피로 [인덴 -1,4' -피페리딘] -Γ-일 ) (4- (4ᅳ( (1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(269) (3ᅳ (에특시이미노)피를리딘 -1-일) (4— (4-((1-(5-에틸피리 미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ; (270) tert-부틸 4-( (4-(4-(4- (메톡시이미노)피페리딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(271) tert-부틸 4-( (4-(4-(4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(272) tert-부틸 4-( ( 4-( 4-( 4-옥소피페리딘 -1-카보닐 )싸이클로 핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(273) tertᅳ부틸 4-( (4_(4-(3_ (메록시이미노)피를리딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(274) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘— 4-일 )메톡 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘— 4-은 ;
(275) 1-(4-(4-( (1-(3_이소프로필 -1， 2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페 리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로헥스 -3-엔카보닐 )피페리딘ᅳ 4ᅳ은 ；
(276) (4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1-일 ) (4ᅳ (4-((1-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(277) (4ᅳ(4— ((1-(5—에틸피리미딘 -2-일)피페리 딘ᅳ 4-일 )메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1ᅳ일 )메타 논；
(278) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4- (메특시이미노)피페리딘
-1-일 )메타논 ;
(279) (4ᅳ(4-((1-(3-이소프로필 -1，2ᅳ4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (메톡시이미노)피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(280) tert-부틸 4-( (4-( 4-(3-옥소아제티딘 -1-카보닐 )싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(281) tert-부틸 4-((4ᅳ(4-(3- (하이드록시이미노)아제티딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(282) tert-부틸 4ᅳ( (4-(4-(3- (메톡시이미노)아제티딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(283) 1-(4-(4ᅳ((1ᅳ(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)아제티딘 -3-온；
(284) 1-(4ᅳ(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸-5-일 )피페 리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)아제티딘 -3—온；
(285) (3- (하이드록시이미노)아제티딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4ᅳ일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵 스 -3—엔일)메타논 ;
(286) (4-(4-( (1-(3ᅳ이소프로필 -1， 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (3- (메특시이미노)아제티딘 -1-일 )메타논 ;
(287) (4-(4-((1-(5ᅳ에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (3- (메록시이미노)아제티딘 -1-일 )메타논 ; (288) tert-부틸 4-( (4-(4_(3ᅳ하이드톡시아제티딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스ᅳ 1 -엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 - 1 -카복시레이트; 및
(289) (3ᅳ하이드록시아제티딘 -1-일 ) (4-(4— ( (1-(3-이소프로필 - 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 . 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산, 인산， 황산， 브름화수소산， 요드화수소산， 아질 산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 히드톡시 알카노에이트 및 알칸디오에이트 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산， 아세 트산， 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글루콘산， 메탄설폰산， 4- 를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러 한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트， 바이설페이 트， 설파이트， 바이설파이트， 니트레이트， 포스페이트， 모노하이드로 겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트 , 피로포스 페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드 , 플루오라이드， 아세테 이트， 프로피오네이트 , 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트, 카프레이트， 헵타노에이트， 프로피올레이 트， 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트， 세바케이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴 -1，4-디오에이트 , 핵산 -1,6-디오에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트 히드록시벤조에이트， 메톡시벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설 포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시 트레이트, 락테이트， β -히드록시부티레이트， 글리콜레이트, 말레이트 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이 트, 나프탈렌 -2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법， 예를 들면 상기 화학 식 1로 표시되는 화합물을 유기용매， 예를 들면 메탄올 , 에탄올， 아세 톤， 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산 을 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조하여 제조되거나， 용매와 과량 의 산올 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 제조할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약 학적으로 허용하는 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물， 수화물， 광학 이성질체 등을 모두 포함한다. 나아가， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제 조하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 와 반웅시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3); 상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방 법을 제공한다 .
Figure imgf000035_0001
상기 반웅식 1에서，
R1, R2, R3, R4, A 및 E는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 을 단계별로 상세히 설명한다 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서 , 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시 되는 화합물의 커플링 반웅을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 상기 반웅 용매로는 다이메틸포름아마이드 (DMF), 테트라 하이드로퓨란 (THF), 다이클로로메탄 (DCM)， 틀루엔， 아세토나이트릴 등 을 사용할 수 있고， 바람직하게는 다이메틸포름아마이드 (DMF)를 사용 할 수 있다.
또한， 상기 염기로는 세슘카보네이트 (Cs2C03), 포타슘하이드록사 이드 (K0H)， 소듐하이드록사이드 (NaOH), 리튬하이드록사이드 (LiOH) 등 을 사용할 수 있으며， 바람직하게는 세슘 카보네이트 (Cs2C03)를 사용 할 수 있다.
나아가， 반웅은도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서， 상기 단계 2은 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합 물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 하에서 반웅시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다. 보다 구체적으로는， 상기 단계 1에 서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 보로네 이트 화합물의 스즈키 커플링 반웅 (Suzuki coupling reaction)을 수행 하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때， 상기 반웅 용매로는 디옥산 (Dioxane) , 에탄올, 트라하이 드로퓨란 (THF), 다이에틸에테르， 다이페닐에테르， 다이이소프로필에테 르 (DIPE), 다이메틸포름아마이드 (DMF)， 다이메틸아세트아마이드 (DMA), 다이메틸설폭사이드 (DMS0)， 다이클로로메탄 (DCM)， 클로로벤젠， 를루엔 : 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물 과 함께 흔합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 세슘카보네이트 (Cs2C03)， 포타슘하이드록사 이드 (K0H), 소듐하이드록사이드 (NaOH)， 리튬하이드록사이드 (LiOH) 등 을 사용할 수 있으며， 바람직하게는 세슘 카보네이트 (Cs2C03)를 사용 할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서， 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화 합물을 염기와 반웅시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 이다. 이때 , 상기 반웅 용매로는 디옥산 (Dioxane)， 에탄을， 트라하이 드로퓨란 (THF) , 다이에틸에테르， 다이페닐에테르， 다이이소프로필에테 르 (DIPE) , 다이메틸포름아마이드 (DMF) , 다이메틸아세트아마이드 (DMA)， 다이메틸설폭사이드 (DMS0)， 다이클로로메탄 (DCM)， 클로로벤젠 , 를루엔， 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물 과 함깨 흔합하여 사용할 수 있다.
또한， 상기 염기로는 세슘카보네이트 (Cs2C03)， 포타슘하이드록사 이드 (K0H) , 소듬하이드록사이드 (NaOH)， 리튬하이드록사이드 (LiOH) 둥 을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 리튬하이드록사이드 (LiOH)를 사용 할 수 있다.
나아가, 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 , 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른.화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서， 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합 물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화 합물을 얻는 단계이다. '
이때， 상기 반웅 용매로는 디옥산 (Dioxane)， 에탄을， 트라하이 드로퓨란 (THF) , 다이에틸에테르， 다이페닐에테르， 다이이소프로필에테 르 (DIPE) , 다이메틸포름아마이드 (DMF)， 다이메틸아세트아마이드 (DMA) , 다이메틸설폭사이드 (DMS0)， 다이클로로메탄 (DCM)， 클로로벤젠， 를루엔， 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 ^종 이상의 유기용매를 물 과 함께 흔합하여 사용할 수 있다.
또한， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cycl ic adenosine monophosphate) ^ 세포 내 활성을 증가시키고， 신경 내분비 단쌕질인 GLP-l(Ghicagon- like peptide-1) 방출을 유도한다. 이때， 상기 GPR-119는 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현 되는 G—단백질에 커플링된 수용체 (GPCR)로， GPR-119 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제를 제공한다 . 이와 관련하여 본 발명에 따른 화합물의 GPR-119 수용체의 자극 으로 인한 cAMP 활성화 정도를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 거의 대부분의 실시예 화합물이 200 ηΜ 이하의 낮은 농도에서 cAMP를 50% 활성화 (EC50)시키는 것으로 확인돠어 그 활성효 과가 우수한 것을 알 수 있었다 (실험예 1의 표 2 참조). 또한， 본 발명에 따른 화합물의 경구당 부하 실험을 수행한 결 과， 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 종래에 알려진 GPR-119 활 성화제 (비교예 1 및 비교예 2)와 비교하여 혈당강하 효과가 우수한 것 으로 나타나 생체 내에서 GPR-119을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어난 것을 알 수 있었다 (실험예 2의 표 3 참조). 나아가， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 체중감소 및 혈 당강하 효과를 동사에 평가하기 위한 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 화합물의 경우 4주간의 경구투여 기간 동안 꾸준한 체중감소 효 과를 나타내는 것으로 확인되었고 (실험예 3의 도 1 참조)， 4주간의 투 여가 종료된 후 본 발명에 따른 화합물을 투여한 30분 후， 글루코스 2g/kg을 경구투여하고 혈당강하 효능을 평가한 결과 본 발명에 따른 화합물은 현저히 우수한 혈당강하 효과를 나타내어 (실험예 3의 도 2 참조)， 본 발명에 따른 화합물은 투여기간 동안 체중감소 및 혈당강하 효과를 동시에 나타내는 것올 알 수 있었다. 또한， 본 발명에 따른 화합물의 GLP-1의 분비유도 능력을 평가 하기 위한 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 화합물은 GLP-1 분비 를 유도하는 효과가 우수한 것으로 나타났다 (실험예 4의 도 3 참조). 나아가， 본 발명에 따른 화합물의 백내장을 지닌 랫트 (Ihara's Cataract Rat , ICR)에 대한 급성 독성 실험을 수행한 결과， ICR 랫트 암컷의 LD50값은 2g/kg 이상으로 확인되어 독성이 매우 낮은 것을 알 수 있었다 (실험예 5 참조). 따라서， 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체， 이의 광학 이성 질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR-119(G protein- coupled receptor 119)의 활성화게로 cAMP(Cycl ic adenosine monophosphate)를 촉진시키는 효과가 현저히 우수할 뿐만 아니라， 체 증감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로， 비만， I형 당뇨병 , Π 형 당뇨병， 부적합한 내당증, 인슐린 내성증， 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스테를혈증， 이상지질혈증， X 증후군 등과 같 은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시돠는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며， 제제화할 경 우에는 보통 사용하는 충진제， 증량제， 결합제， 습윤제， 붕해제， 계 활성화제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제 , 환자， 산제， 과립제， 슐제， 트로키제 등이 포함되며， 이러한 고형 제제는 하나 이상의 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면， 전분， 탄산 슘， 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 ( lactose) 또는 젤라틴 등을 어 조제된다. 또한， 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈 같은 윤활제들도 사용돤다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁7 내용 액제， 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데， 흔히 사용되는 단 희석제인 불 , 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액， 비수성용제， 현 용제 , 유제， 동결건조제제， 좌제 등이 포함된다. 비수성용제， 현 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜， 올리브 오일과 같은 물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol)， 마크로골， 트원 (tween) 61， 카카오지 , 라우린지， 글리세를， 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한， 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자 의 나이， 몸무게， 성별 , 투여형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달 라질 수 있으며， 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며， 바람직하게 는 0.01-35. mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할크습탁식될섞ᅵ순탁본칼면 ¾， 때 , 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며， 바람직하게는 0.7-2500 mg /일이 며 , 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단， 하기 살시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 에틸 4- (트리플루오로메틸설포닐옥시)싸이클로핵스-
3-엔카복시레이트의 제조
Figure imgf000040_0001
질소 하에서 , 1000 1 플라스크에 LiHMDSaithium Hexa메틸 DiSi lazide) (1.0M in THF) 136/«를 THF 100/ ^에 교반하여 용해시킨다 온도를 5°C로 넁각한 후 에틸 -4—싸이클로핵사논 카복시레이트 17.8g 을 천천히 적가한 후 5분 동안 교반하였다. Ν,Ν-비스 (트라플루오로메 탄설포닐)아닐린 41g 을 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반 웅 종결 후， 증류수 를 천천하 가하고 에틸 아세테이트 500 ^로 추출한 다음 브라인 100/^로 세척한 후， 무수황산마그네슘으로 건조하 고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제 조하였다.
XH 醒 R (400, CDCls) ： 3.69(3H, s) , 3.40(4H, m) , 3.20(1Η, m) , 2.57(2Η, d) , 2.48(3Η, m) , 2.27(2Η, d) , 1.47(9Η, s), 1.06 3H, d) .
<제조예 2> 에틸 4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2-디옥사보로렌 -2- 일)싸 레이트의 제조
Figure imgf000040_0002
질소 하에서， 플라스크에 에틸 4— (트리플루오로메틸설포 닐옥시 )싸이클로핵스 -3-엔카복시레이트 48.9g 을 1，4-디옥산 300 에 교반하여 용해시켰다. 비스 (피나콜레이트)디보론 41g, 테트라키스 (트 리페닐포스파인)팔라듐 9g, 포타슘 아세테이트 32g 을 순차적으로 적 가한 후 5분 동안 교반하였다. 온도를 서서히 90°C까지 가열 후 4시간 동안 교반 하였다. 반웅 종결 후, 상은으로 넁각 후 핵산 를 가 한 후 샐라이트 여과한다. 증류수 300 를 천천히 가하고 에틸 아세테 이트 500^로 추출한 다음 브라인 로 세척한 후， 무수황산마그네 슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표 제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDCls) ： 6.56(1H, s) , 4.16(3Η, q) , 2.52(1Η, m) , 2.40-2.0(6Η, m) , 1.63(2Η, m) , 1.29(15Η, m).
<제조예 3> (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메탄을의
Figure imgf000040_0003
질소 하에서， 250 플라스크에 피페리딘 -4-메탄올 6.3g 을 DMF 100/^ 에 용해 시킨 후 교반하였다. Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 13 를 적가한 후 2-클로로 -5ᅳ에틸피리미딘 5.2g 을 적가 하였다. 온도를 서 서히 60°C까지 가열 후 4시간 동안 교반 하였다. 반웅 종료 후 상온으 로 천천히 넁각 후， 증류수 를 천천히 가하고 에틸 아세테이트 로 추출한 다음 브라인 로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDCls) ： 8.21(2H, s), 4.80(2H, d), 3.54(2H, d), 2.94(2H, m) , 2.48(2H, m) , 1.86(2H, d) , 1.81(1H, m) , 1.43(1H, s) , 1.26(2H, m)， 1.20(3H, m) .
<제조예 4> (1-C5-에틸피리미딘 -2-일)피페뫼딘 -4-일)메틸 메탄 설포네이트의 제조
Figure imgf000041_0001
질소 하에서， 플라스크에 (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페 라딘 -4-일 )메탄올 11.4g 을 디클로로메탄 에 용해시킨 후 교반하 였다 . 트리에틸아민 를 적가한 후， 5°C에서 메탄설포닐 클로라이 드 를 천천히 적가 하였다. 30분 동안 교반한 후, 반웅이 종결되 면 증류수 를 천천히 가하고 디클로로메탄 로 추출한 다음 브 라인 로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후， 디 에틸 에테르에서 표제 화합물을 고체 형태로 얻었다.
H 丽 R (400， CDCls) ： 8.18(2H, s), 4.77(2H, d) , 4.10(2H, d), 3.04(3H, s), 2.84(2H, m) , 2.46(2H, m) , 2.07(1H, m), 1.86(2H, d) , 1.27(2H, m) , 1.19(3H, m) .
<제조예 5> (l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘-
4-일 )
Figure imgf000041_0002
질소 하에서， 플라스크에 피페리딘 -4-메탄을 300g 을 AN(Acetonitri le)/water (400/400 / )에 넣고 교반하여 용해시키고 소 듐 바이카보네이트 330g 과 시아노겐 브로마이드 302g 을 넣고 12시간 이상 가열 환류하였다. 반웅이 완료되면 증류수 을 서서히 넣어 주고 MC 로 3회 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하 였다. 잔사 (residue)를 에틸 아세테이트 에 넣고 교반하여 용 해시키고 N-히드록시ᅳ 2-메틸프로판이미드아마이드 175g 을 넣어주고 ΙΜ-Zinc 클로라이드 용액 를 서서히 적가한 후 12시간 이상 교 반하였다. 반웅이 완료되면 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 2000^로 세척하였다. 생성된 고체를 에탄올 1000 에 넣고 교반하여 용해시키고 4N-HC1 수용액 를 적가한 후 4시간 이상 가열 환류 하였다. 반웅이 완료되면 에탄올을 감압증류하여 제거하고 소듐 바이 카보네이트를 이용하여 pH를 염기로 만들고 에틸 아세테이트 1000/ 로 3회 추출하였다. 추출한 용액을 무수황산마그네슘으로 건조하고 농 축하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ NMR (400， CDC13) ： 4.24(2H, d), 3.86(2H, d) , 3.15(2H, m)， 2.9K1H, m) , 1.9K2H, m) , 1.48(2H, m) , 1.43(1H, m) , 1.32(6H, d).
<제조예 6> (l-(3-이소프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘-
4-일)메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure imgf000042_0001
(1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메탄올을 사용하는 대 신， (1ᅳ(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메탄을을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 4>와 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDC13) ： 4.24(2H, d), 3.86C2H, d) , 3.15(2H, m)， 3.04(3H, s) , 2.9K1H, m) 1.9K2H, m) , 1.48(2H, m), 1.32(6H, d) .
<제조예 7> tert-부틸 4- ((메틸설포닐옥시 )메틸)피페리딘 -1-카 복시레
Figure imgf000042_0002
(1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메탄올을 사용하는 대 신， (tert-부틸 4- (히드록시메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화 합물을 제조하였다.
XH 丽 R (400， CDCls) ： 4.20-4.10(2H , m)， 4.04(2H, d)， 2.99(3H s) , 2.70(2H, m), 1.90(1H, m) , 1.70(2H, m) , 1.43(9H, s), 1.10(2H, m).
<제조예 8> 2-(4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-일) -5-에틸 피리미딘의 제조
Figure imgf000043_0001
질소 하에서， 1000 β 플라스크에 (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페 리딘 -4—일 )메틸 메탄설포네이트 50g 을 DMF 300 μϋ 에 용해시킨 후 교 반하였다. 세슘 카보네이트 110g 을 적가한 후 , 4-브로모페놀 30g 을 적가하였다. 60 °C 에서 5시간 동안 교반한 후 , 반웅이 종결되면 상은 으로 천천히 냉각하였다. 0°C에서 증류수 500 ^ 를 천천히 가하여 생 성되는 고체를 여과 후 건조하여 표제 화합물을 고체 형태로 얻었다.
!H NMR (400, CDCls) ： 8.2K2H, s) , 7.32(2H, d), 6.85(2H, d)， 4.80(2H, d) , 3.54(2H, d) , 2.94(2H, m) , 2.48(2H, m) , 1.86(2H, d) , 1.8K1H, m) , 1.26C2H, m) , 1.20(3H, m) .
<제조예 9> 5-(4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페라딘 -1-일 ) -3-이소 프로필 - -옥사디아졸의 제조
Figure imgf000043_0002
(1ᅳ(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘ᅳ 4-일 )메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에， (1_(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸ᅳ 5-일 )피페리딘- 4-일 )메틸 메탄설포네이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.32(2H, d) , 6.85(2H, d) , 4.24(2Η, d) , 3.86(2Η, d) , 3.15(2Η. m)， 2.9K1H, m) , 1.9K2H, m) , 1.48(2Η, m) , 1.32(6Η, d) .
<제조예 10> tert-부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카 복시레이트의 제조
Figure imgf000043_0003
(l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )괴페리딘 -4—일 )메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 4- ((메틸설포닐옥시 )메틸)피페리딘 -1-카 복시레이트를 사용하는 것을 제외하고ᅳ 상기 <제조예 8〉과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDCls) ： 7.32(2H, d )， 6.85(2H, d) , 4.15(2Η, d) 3.85(2Η, d) , 2.78(2Η, m)， 2.12(1Η, m) , 1.87(2Η, m)， 1.48(9Η, s) , 1.32(2Η, m .
<제조예 11> tert-부틸 4-((6-브로모피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페 리딘
Figure imgf000044_0001
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-브로모 -5-히드록시피리딘올 사용하고， (1— (5—에틸피리미딘ᅳ2-일 )피페리딘 -4ᅳ일 )메틸 메탄설포네이 트를 사용하는 대신에 tert-부틸 4- ((메틸설포닐옥시 )메틸)피페리딘- 1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
JH NMR (400， CDCI3) ： 8.2K1H, s) , 7.38(1H, d) , 7.15(1Η, d)， 4.15(2Η, d) , 3.85(2Η, d) , 2.78(2Η, m) , 2.12(1Η, m)， 1.87(2Η, m) , 1.48(9Η, s) , 1.32(2Η, m) .
<제조예 12> tert-부틸 4-((5-브로모피리딘 -2-일옥시)메틸)피페 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000044_0002
질소 하에서， 플라스크에 (tert-부틸 4- (히드록시메틸)피 페리딘—1-카복시레이트 6.6g 을 DMF 100 에 녹여 교반하였다. 소듐 하이드라이드 1.85g 을 0°C에서 적가한 후 30분간 교반하였다. 이후， 2， 5-디브로모피리딘 8g 을 적가한 후 온도를 천천히 상온으로 을렸다. 4시간 후 0°C에서 증류수 를 천천히 적가한 후 생성된 고체를 여 과하여 건조하였다. 얻어진 고체를 핵산에서 재결정하여 표제 화합물 을 제조하였다.
lR NMR (400, CDC 13 ) ： 8.14(1H, s) , 7.63(1H, d) , 6.7K1H, d) , 4.15(2H, d) , 3.85(2H, d) , 2.78(2H, m) , 2.12(1H, m) , 1.87(2H, m)， 1.48(9H, s), 1.32(2H, m)
<제조예 13> 5-(4-((6-클로로피리딘 -3-일옥시)메틸)피페리딘 -1- 일) -3- -1，2，4-옥사디아졸의 제조
Figure imgf000045_0001
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-클로로 -5-히드록시피리딘을 사용하고， (1-(5-에틸피리미딘—2-일 )피페리딘 -4-일 )메틸 메탄설포네이 트를 사용하는 대신에 (1-(3-이소프로필 -1，2，4-쇽사디아졸 -5-일)피페 리딘 -4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제 조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400， CDCI3) ： 8.2K1H, s) , 7.38(1H, d)， 7.15(1H, d) , 4.24(2H, d) , 3.86(2H, d) , 3.15(2H, m)， 2.9K1H, m)， 1.9K2H, m) , 1.48(2H, m) , 1.32(6H. d) . <제조예 14> tert-부틸 4-((4-브로모 -2-플루오로페녹시 )메틸)피 페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000045_0002
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-플루오로 -4—브로모페놀을 사 용하고， (1— (5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메틸 메탄설포네이트 를 사용하는 대신에 tert-부틸 4ᅳ ((메틸설포닐옥시 )메틸)피페리딘 -1- 카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 8〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDC13) ： 7.13(1H, d)， 7.08(1H, d) , 6.89(1H, m)， 4.15(2H, d) , 3.85(2H, d) , 2.78(2H, m) , 2.12(lH, m)( 1.87(2H, m) , 1.48(9H, s)， 1.32(2H, m) .
<제조예 15> tert-부틸 4-((4-브로모 -3-플루오로페녹시 )메틸)피 페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000046_0001
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 3-폴루오로 -4-브로모페놀을 사 용하고 , (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘— 4-일 )메틸 메탄설포네이트 를 사용하는 대신에 tert-부틸 4ᅳ ((메틸설포닐옥시 )메틸)피페리딘 -1- 카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH 匪 R (400, CDC13) ： 7.13(111， m) , 6.65(1H, d) , 6.59(1Η, d) , 4.15(2Η, d), 3.85(2Η, d)， 2.78(2Η, m) , 2.12(1Η, m)， 1.87(2Η, m) , 1.48(9Η, s), 1.32(2Η, m) .
<제조예 16> 5-(4-((4-브로모 -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘-
1-일) 졸의 제조
Figure imgf000046_0002
신에 2-플루오로 -4-브로모페놀을 사 용하고， (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4—일 )메틸 메탄설포네이트 를 사용하는 대신에 (1-(3-이소프로필 -1,2, 4—옥사디아졸— 5-일 )피페리 딘ᅳ 4-일 )메틸 메탄설포네이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조 예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
H NMR (400, CDC13) ： 7.13(1H, d)， 7.08(1H, d)， 6.89( 1H， m)
4.24(2H, d) , 3.86(2H, d) , 3.15(2H, m) , 2.9K1H, m) , 1.9K2H, m) , 1.48(2H, m) , 1.32(6H, d) .
<제조예 17> tert-부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스-
1-에닐)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000047_0001
질소 하에서 500/^ 플라스크에 tert-부틸 4-( ( 4-브로모페녹시 ) 메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 5g 을 디옥산 /물 /에탄을 (100^/20 /10 )에 녹여 교반하였다. 1,1—비스 (디페닐포스피노)페로센-팔라듐 ( Π ) 디클로라이드 550mg, 세슘 카보네이트 llg, 에틸 4-(4，4，5，5-테트라메 틸 1，3，2-디옥사보로렌 -2-일)싸이클로핵스 -3-엔카복시레이트 4.2g 을 순차적으로 적가하였다. 온도를 서서히 80°C 까지 가열한 후 5시간 동 안 교반하였다. 반웅 종결 후 상온으로 서서히 넁각한 뒤 ， 증류수 100 ^를 천천히 가하고 셀라이트 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 300 ^로 추출한 다음 브라인 로 세척한 후， 무수황산마그네슘으 로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화 합물을 제조하였다.
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.32(2H, d) , 6.85(2H, d), 6.02(1Η, s) , 4.19(2Η, m) , 4.15(2Η, d) , 3.85(2Η, d) , 2.6K1H, m), 2.47(4Η, m) , 2.2Κ2Η, m) , 1.98(1Η, m)， 1.86(2Η, m) , 1.6K9H, s), 1.31(2Η, m) , 1.29(3Η, m) .
<제조예 18> 4-(4-((l-(tert-부톡시카보닐 )피페라딘 -4-일 )메특 시)페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000047_0002
질소 하에서 ， 250 플라스크에 tert-부틸 4-( (4-(4- (에록시카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 3.2g 을 THF7물 /에탄올 (100^/50/^/10^)에 녹여 교반하였다. 리튬 히드록 사이드 모노하이드레이트 2.4g을 적가한 후 상온에서 18시간 반웅시켰 다. 반웅 종결 후 농축된 HC1을 이용하여 pH를 1~2로 조절하였다 . 생 성된 고체를 여과 후 건조하여 원하는 표제 화합물을 제조하였다.
H NMR (400, CDCls) 7.32(2H, d) , 6.85(2Η, d), 6.02(1Η 4.15(2H, d) , 3.85(2H, d)， 2.6K1H, m)， 2.47(4H, m) , 2.21(2H 1.98(1H, m) , 1.86C2H, m) , 1.6K9H, s) , 1.3K2H, m) .
<제조예 19> 에틸 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4- 일)메 -3-엔카복시레이트의 제조
Figure imgf000048_0001
tert—부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에 2-(4-( (4-브로모페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-일 )-5-에틸 피리미딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 17>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
^ NMR (400, CDCls) ： 8.21(2H, s) , 7.32(2H, d) 6.85(2H 6.02 1H, s) , 4.80C2H, d) , 4.19(2Η, m) , 3.54(2H, d) , 2.94(2H 2.6K1H, m) .2.48(2Η, m) , 2.47(4Η, m) , 2.2K2H, m) , 1.86(2H 1.8K1H, m) , 1.29(3Η, m) , 1.26(2Η, m), 1.20 3H, m) .
<제조예 20> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시)페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000048_0002
tert-부틸 4-((4-(4ᅳ (에톡시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， 에틸 4-(4-((1- (5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ NMR (400， CDCls) ： 8.21(2H, s) , 7.32(2H, d) , 6.85(2Η, d)， 6.02(1Η, s), 4.80(2Η, d) , 3.54(2Η, d) , 2.94(2Η, m), 2.6K1H, m) ,2.48(2Η, m) , 2.47(4Η, m) , 2.21(2Η, m) , 1.86(2Η, d) , 1.81(1Η, m) , 1.26(2H, m) , 1.20(3H, m) .
<제조예 21> 에틸 4-(4-((l-(3-이소프로필 -l，2,4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복시레이트의 제조
Figure imgf000049_0001
tert-부틸 4-((4—브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트를 사용하는 대신에 , 5-(4-((4-브로모페녹시 )메틸) S 페리딘 -1-일 )— 3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDC13) ： 7.32(2H, d) , 6.85(2Η, d) , 6.02(1Η, s) ,
4.24(2Η, d), 4.19(2Η, m) , 3.86(2Η, d)， 3.15(2Η, m)， 2.9K1H, m) , 2.6K1H, m) , 2.47(4H, m)， 2.21(2H, m) , 1.91(2H, m) , 1.48(2H, m)， 1.32(6H, d)， 1.29(3H, m) . <제조예 22> 4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피 페리딘 복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000049_0002
tert-부틸 4-( (4-(4- (에톡시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， 에틸 _4-(4-((1- (3-이소프로필 -1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸 이클로핵스 -3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조 예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.32(2H, d) , 6.85(2H, d), 6.02(1Η, s), 4.24(2Η, d) , 3.86(2Η, d), 3.15(2Η, m) , 2.9K1H, m) , 2.61(1Η, m)， 2.47(4H , m) , 2.21(2H, m) , 1.91(2H, m)， 1.48(2H, m) , 1.32(6H,
<제조예 23> tert-부틸 4-((6-(4- (에톡시카보닐)싸이클로핵스-
1-에닐)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000050_0001
tert-부틸 4ᅳ ((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 4-((5-브로모피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페 리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ 丽 R (400， CDCls) ： 8.2K1H, s) , 7.38(1H, d) , 7.15(1Η, d) , 6.02(1Η, s) , 4.19(2Η, ιη) , 4.15(2Η, d) , 3.85(2Η, d) , 2.78(2Η, m) , 2.6K1H, m) , 2.47(4Η, m) , 2.2Κ2Η, m) , 2.12(1Η, m), 1.87(2Η, m) , 1.48(9Η, s), 1.32(2Η, m) , 1.29(3Η, m) .
<제조예 24> 4-(5-((l-(tert-부톡시카보닐 )피페리딘 -4-일 )메록 시)피리딘 -2-일)싸이클로핵스—3-엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000050_0002
tert—부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신 , tert-부틸 4ᅳ((6- (4- (에톡시카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리 딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18>과 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ 丽 R (400， CDCla) ： 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d)，
6.02(1H, s), 4.15(2H, d)， 3.85(2H, d)， 2.78(2H, m)， 2.6K1H, m) , 2.47(4H, m) , 2.21(2H, m), 2.12(1H, m)， 1.87(2H, m) , 1.48(9H, s) 1.32(2H, m) .
<제조예 25> 에틸 4-(5-((l-(3-이소프로필 -l，2,4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3-'엔카복시레이트 의 제조
Figure imgf000051_0001
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복사레이트를 사용하는 대신에， 5-(4-((6-클로로피리딘— 3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1- 일) -3—이소프로필 -1,2, 4-옥사다아졸을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
:H NMR (400, CDC13) ： 8.2K1H, s) , 7.38(1H, d), 7.15(1H, d) , 6.02(1H, s) , 4.24C2H, d) , 4.19(2H, m) , 3.86(2H, d)， 3.15(211， m) , 2.9K1H, m) , 2.6K1H, m)， 2.47(4H, m) , 2.21(2H, m) , 1.91(2H, m) , 1.48(2H, m) , 1.32(6H. d)， 1.29(3H, m) .
<제조예 26> 4-(5-((1-(3—이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피 페리딘 -4-일 )메톡시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드의 쎄조
Figure imgf000051_0002
tert-부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에 , 에틸 4-(5-((1- (3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘- 2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다. ¾ NMR (400， CDCls) ： 8.21(1H, s) 7.38(1H, d), 7.15 1H, d) 6.02C1H, s) , 4.24C2H, d) , 3.86(2Η, d) 3.15(2H, m) , 2.9K1H, m) 2.6K1H, m) , 2.47(4Η, m) , 2.21(2Η, m) 1.9K2H, m) , 1.48(2H, m) 1.32C6H. d) .
<제조예 27> tert-부틸 4-( (5-(4- (에톡시카보닐)싸이클로핵스-
1-에닐)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000052_0001
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 사용하는 대신에， tert-부틸 4-((5-브로모피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페 리딘 -1ᅳ카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
匪 R (400， CDC13) 8.14(1H, s), 7.63(1H d) 6.7K1H
6.02(1Η, s), 4.19(2H, m) 4.15(2H, d) , 3.85(2H! d), 2.78(2H 2.6K1H, m), 2.47(4H, m) 2.2Κ2Η, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H 1.48(9Η, s), 1.32(2H, m) 1.29(3Η, m) .
<제조예 28> 4-(6-((l-(tert-부특시카보닐 )피페리딘 -4-일 )메록 시)피리딘 -3-일)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000052_0002
tert-부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에 , tertᅳ부틸 4- ((5-(4- (에톡시카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피 페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18> 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400, CDCI3) ： 8.14(1H, s), 7.63(1H, d) , 6.7K1H, d)， 6.02(1H, s) , 4.15(2H, d), 3.85(2H, d) , 2.78(2H, m) , 2.6K1H, m) , 2.47(4H, m) , 2.21(2H, m)， 2.12(1H, m)， 1.87(2H, m) ' 1.48(9H, s), 1.32(2H, m) .
<제조예 29> tert-부틸 4-((4-(4- (에특시카보닐 )싸이클로핵스-
1-에닐) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000053_0001
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， tert 부틸 4-((4-브로모 -2-플루오로꽤녹시 )메틸 )피 페라딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것올 제외하고 , 상기 <제조예 18> 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400， CDC13) ： 7.13(1H, d) , 7.08(1H, d), 6.89(1Η, m) , 6.02(1Η, s), 4.19(2Η, m)， 4.15(2Η, d) , 3.85(2Η, d) , 2.78(2Η, m) , 2.6K1H, m) , 2.47(4Η, m) , 2.21(2Η, m) , 2.12(1Η, m), 1.87(2Η, m) , 1.48(9Η, s), 1.32(2Η, m)， 1.29(3Η, m) .
<제조예 30> 4-(4-((l-(tert-부톡시카보닐)피페리딘 -4-일)메톡 시 ) -3-풀루오로페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000053_0002
tert-부틸 4-((4-(4- (에톡시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 4ᅳ ((4-(4- (에록시카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 ) -2ᅳ플루오로페녹시 )메틸) 피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
XH NMR (400， CDCI3) :' 7.13(1H, d)， 7.08(1H, d) , 6.89(1H, m) ,
6.02(1H, s) , 4.15(2H, d) , 3.85(2H, d) , 2.78(2H, m)， 2.6K1H, m) , 2.47(4H, m) , 2.21(2H, m)， 2.12(1H, m) , 1.87(2H, m) , 1.48(9H; s) , 32(2H, m)
<제조예 31> 에틸 4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2,4-옥 사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복시레 이트의 제조
Figure imgf000054_0001
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， 5-(4-((4-브로모 -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘- 1-일 ) -3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고， 상 기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였 다.
!H 蘭 R (400, CDCls) 7.13(1H, 7.08(1H, d), 6.89(1H, 6.02(1H, s) , 4.24(2Η, d) 4.19(2H, 3.86(2H, d) , 3.15(2H, 2.9K1H, m), 2.6K1H, m) 2.47(4H, 2.2K2H, m) , 1.9K2H, 1.48(2H, m) , 1.32(6H, d) 1.29(3H,
<제조예 32> 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘 -4ᅳ일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑 시드의 제조
Figure imgf000054_0002
tert-부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹 시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， 에틸 4-(3-플루 오로 -4ᅳ((1-(3-이소프로필— 1，2，4—옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다.
¾ NMR (400， CDC13) ： 7.13(1H, d)， 7.08 1H, d)， 6.89C1H, m) , 6.02(1H, s) ,. 4.24(2Η, d) , 3.86(2Η, d) , 3.15(2H, m) , 2.9K1H, m)， 2.6K1H, m) , 2.47(4Η, m) , 2.21(2Η, m) , 1.9K2H, m) , 1.48(2Η, m) , 1.32(6Η, d) .
<제조예 33> tert-부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스- 1一에닐 )-3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000055_0001
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 4-((4-브로모 -3-플루오로페녹시 )메틸)피 페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 17> 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.13(1H, m) , 6.65(1H, d) , 6.59(1Η, d)， 6.02(1Η, s), 4.19(2Η, m) , 4.15(2Η, d) , 3.85(2Η, d) , 2.78(2Η, m) , 2.6K1H, m) , 2.47(4Η, m) , 2.21(2Η, m) , 2.12(1Η, m) , 1.87(2Η, m) , 1.48(9Η, s) , 1.32(2Η, m) , 1.29(3Η, m) .
<제조예 34> 4-(4-((l-(tert-부톡시카보닐)피페리딘 -4-일)메톡 시 ) -2-플루오로페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure imgf000055_0002
tertᅳ부틸 4-((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹 시 )메털)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 4ᅳ ((4-(4- (에록시카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )-3-플루오로페녹시 )메틸) 피페리딘ᅳ 1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <제조예 18〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR (400, CDCI3) 7.13 1H, m) , 6.65(1H 6.59 1H, 6.02(1H, s)， 4.15(2H, d) 3.85(2H, d) , 2.78(2H, 2.6K1H, 2.47(4H, m) , 2.21(2H/ m) 2.12(1H, m) , 1.87(2H, 1.48C9H, 1.32(2H, m) . ^
<실시예 1> tert-부틸 4-((4-(4-((R)-l-히드록시프로판 -2-일카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000056_0001
질소 하에서， 100 ^ 플라스크에 4-(4-((l-(tert_부톡시카보닐) 피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 200mg 를 DMF 2 id 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt llOmg을 순차적으 로 적가한 후 10분간 추가작으로 교반하였다. (R)ᅳ 2-아미노 -1-프로판 올 72mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반웅 종결 후， 증 류수 50 μί 를 0°C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조 하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다 (수득량 ： 167mg I 수율 ： 73%) 1 醒 R (400， CDCls) ： 7.31 (2H, d)， 6.85 (2H, d) , 6.05 (1H, s) , 5.75 (1H, d) 4.15 (3H, m)， 3.85 (2H, d) , 3.72 (1H, m) , 3.52 (1H, ni) , 2.78 (2H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.95 (1H, m)， 1.88 (2H, m) , 1.52 (9H, s) ' 1.30 (2H, m)， 1.25 (3H, d) .
<실사예 2> tert-부틸 4-((4-(4- (싸이클로프로필카바모일)싸 o 클로핵스 -1- )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000056_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 싸이클로프로필 아민을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 180mg I 수율 ： 80%
¾ NMR (400， CDCI3) ： 7.31 (2H, d) , 6.86 (2H, d) , 6.05 (1Η, ， (3H, m)， 3.45 H, 1.52 (9H, s) , 28 에틸카바모일) 싸이 트의 제조
Figure imgf000057_0001
(R)-2—아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 2，2-디플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 72%)
¾ 丽 R (400， CDCls) ： 7.31 (2H, d) , 6.85 (2H, d) , 6.05 (1Η, s) , 5.87 (1H, m) , 4.15 (2H, m)， 3.85 (2H, d) , 3.68 (2H, m)， 2.78 (2H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.12 (1H, m)， 1.85 (4H, m) , 1.52 (9H, s) , 1.30 (2H, m) .
<실시예 4> tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바 모일)싸이클로핵스ᅳ 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제 조
Figure imgf000057_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)— 3-아미노- 1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 132mg I 수 율 ： 68%).
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 7.32 (2H, d) , 6.82 (2H, d) , 6.04 (2H, s), .4.18 (2H, m) , 3.85 (3H, m)， 3.52 (4H, m) , 2.98 (2H, m)， 2.78 (2H, m) , 2.52 (5H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.95 (1H, m) , 1.88 (2H, m) , 1.52 (9H, s) , 1.30 (2H, m.) . <실시예 5> tert-부틸 4-((4-(4-((R)-3-히드록시피를리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 ~1-카복시레이트의 제
Figure imgf000058_0001
(R)-2-아미노— 1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)-( + )_3-피를리 디놀올 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 1〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 : 130mg I 수율 ： 56%).
XH NMR (400, CDCls) ： 7.31 (2H, d) , 6.85 (2H, d)， 6.05 (1H, s) , 4.60 (1Η, d), 4.15 (2H, m) , 3.85 (2H, d) , 3.62 (4H, m) , 2.72 (3H, m) , 2.58 (3H, m) , 2.34 (1H, m) , 1.98 (8H, m) , 1.52 (9H, s) , 1.30 (2H, m) .
<실시예 6> tert-부틸 4-((4-(4-((3-히드록시프로필) (메틸)카바 모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제
Figure imgf000058_0002
00-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， 3- (메틸아미노) - 1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 1>과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： HOmg / 수율 : 58%) .
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d)， 6.87 (2H, d)， 6.05 (1H, s), 4.18 (2H, m) , 3.95 ( 1H， m) , 3.82 (2H, m), 3.62 (2H, m) , 3.54 (2Η, m) . 3.12 (3Η, s) , 2.78 (3H, m) , 2.50 (3H, m), 2.32 (1H, m)， 1.95 (6H, m) , 1.78 (2H, m) , 1.52 (9H, s), 1.28 (2H, m) .
<실시예 7> tert-부틸 4-((4-(4- (모르폴린 -4-카보닐)싸이클로핵 스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000059_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 모르폴린을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg I 수율 ： 80%).
XH NMR (400, CDC13) ： 7.31 (2H, d) , 6.85 (2H, d)， 6.05 (1H, s) , 4.17 (2H, m) , 3.83 (2H, m) , 3.72 (4H, m) , 3.58 (4H, m)， 2.79 (3H, m) , 2.59 (3H, m) , 2.31 ( 1H， m) , 2.02 (3H, m) , 1.89 (2H, m) , 1.52 (9H, s) , 1.33 (2H, m) .
<실시예 8> 4-(4-((l-(5—에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록 시 )폐닐) -N-((R)-1-히드록시프로판 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드 제조
Figure imgf000059_0002
질소 하에서，
Figure imgf000059_0003
플라스크에 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2- 일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드
250mg 를 DMF 20^ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt HOmg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다 . (R)-2-아미노- 1-프로판올 0.1 을 적가한 후 상은에서 5시간 교반하였다. 반웅 종 결 후 증류수 50 μΐ 를 0°C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과 하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다 (수득량 ： 230mg I 수 율 ： 82%).
:H NMR (400， CDCls) ： 8.19 (2H, s), 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d) , 6.03 (1H, s) , 5.75 (1H, d) , 4.79 (2H, d) , 4.15 (1H, m)， 3.85 (2H, d) , 3.72 (1H, m) , 3.58 (1H, m)， 2.94 (2H, t), 2.82 (1H, m) , 2.48 (7H, m) , 2.14 (2H, m) , 1.88 (3H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.23 (3H, t).
<실시예 9> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록 시)페닐) -N-(3-히드록시프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제 조 ᅵ
Figure imgf000060_0001
판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 220mg I 수율 ： 79%) .
lYi NMR (400, CDC13) ： 8.19 (2H, s) , 7.31 (2H, d) , 6.85 (2Η, d) , 6.05 (1H, s) , 5.95 (1H, t) , 4.75 (2H, d) , 3.85 (2H, d) , 3.68 (2H, m) , 3.48 (2H, m) , 3.14 (1H, m) , 2.94 (2H( m) , 2.42 (7H, m) , 2.12 (2H, m) , 1.98 (3H, m) , 1.72 (2H,m) , 1.38 (2H, m) , 1.21 (3H, t) .
<실시예 10> tert-부틸 4-((6-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스— 1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트
Figure imgf000060_0002
4-(5-((l-(tert-부톡시카보닐)피페리딘ᅳ 4-일 )메록시 )피리딘 -2- 일)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 200mg 를 DMF 25/ϋ 에 녹여 교 반하였다. EDCI 140mg, HOBt llOmg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)— 3-아미노 -1，2-프로판디을 을 적가 한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 50 를 0°C 에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다 (수득량 ： 160mg I 수율 ： 68%) .
:H 匪 R (400， CDCls) ： 8.22 ( 1H， s) , 7.33 (1H, d) , 7.18 (1H, d) , 6.52 (1H, s) , 6.28 (1H, m) , 4.18 (2H, m) , 3.85 (2H, d) , 3.68 (1H, m) , 3.72 (3H, m) , 2.52 (4H, m) , 2.18 (1H, m) , 1.92 (4H, m) , 1.34 (9H, s)， 1.30 (2H, m) . <실시예 11> tert-부틸 4-((6-(4-((S)-l-히드록시프로판 -2-일카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시 레이트 제조
Figure imgf000061_0001
(R)-3-아미노 -1，2-프로판디올을 사용하는 대신에 , (S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 10>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 155mg I 수 율 ： 70%) · .
XH NMR (400， CDCls) ： 8.24 ( 1H， s) , 7.33 (1H, d), 7.16 (1H( d), 6.54 (1H, s) , 5.78 (1H, m)， 4.18 (3H, m) , 3.87 (2H, d) , 3.64 (2H, m) , 2.72 (3H, m) ( 2.52 (4H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.84 (4H m), 1.68 (1H, m) , 1.48 (9H, s), 1.31 (2H, m) , 1.20 (3H, d).
<실시예 12> N-((R)-2,3-디히드록시프로필) -4-(4-((l-(5-에틸피 리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드의 제조
Figure imgf000061_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， (R)-3-아미노- 1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일 한 방법으로 수행하껴 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg / 수 율 ： 85%) .
XH 丽 R (400, DMSO-de) ： 8.23 (2H, s) , 7.81 (1H, m) , 7.33 (2Η d) , 6.86 (2H, d) , 6.05 (1H, s) , 4.73 ( 1H , m) , 4.67 (2H, d) , 4.49 (1H, t) , 3.85 (2H, d) , 3.32 (4H, m) , 2.88 (2H, t) , 2.42 (7H, m) , 1.98 (5H, m) , 1.62 (2H, m) , 1.18 (4H, m) .
<실시예 13> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메 톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (모폴리노)메타논의
Figure imgf000062_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에 , 모르폴린을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 175mg I 수율 ： 65%).
!H NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.33 (2H, d)， 6.87 (2H, d), 6.06 (1H, s), 4.80 (2H, d)， 3.85 (2H, d) , 3.72 (6H, d) , 3.58 (2H, m) , 2.96 (2H, t) , 2.78 (1H, m) , 2.52 (7H, m) , 2.28 (1H, m) , 1.98 (5H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.21 (3H, t) .
<실시예 14> tert-부틸 4-((6-(4-(1，3-디히드록시프로판 -2-일카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복사 레이트 제조
Figure imgf000062_0002
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올올 사용하는 대신에 ， 2-아미노-
1.3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고， 상가 <실시예 10〉과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 195mg / 수 율 ： 85%).
XH NMR (400， CDCI3) ： 8.22 (1H, s) , 7.32 (1H, d)， 7.16 (1H, d) , 6.49 (2H, m) , 4.17 (2H, m)， 4.03 (1H, m) , 3.89 (6H, m) , 2.76 (3H, m) , 2.52 (4H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.99 (3H, m), 1.84 (2H, m), 1.67 (1H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.34 (2H, m) .
<실시예 15> N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((l-(5-에틸 피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드의 제조
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 2-아미노 -1.3-프 로판디올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실사예 8>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 165mg I 수율 ： 72%) .
!H NMR (400, DMS0-d6) ： 8.22 (2H, s) , 7.50 (1H, d)， 7.33 (2H d), 6.88 (2H, d) , 4.63 (4H, m) , 3.84 (2H, d) , 3.73 (1H, m) , 2.86 (2H, t), 2.43 (2H, m) , 2.36 (2H, m) , 1.98 (5H, m) , 1.21 (7H, m) , 1.98 (5H, m) .
<실시예 16> (4-(4-((l-(5-에될피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3-히드록시피를리딘 -1-일)메타논 의 제조
Figure imgf000063_0001
(R)-2-아미노 1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)-( + )-3-피를리 디놀을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 165mg / 수율 : 72%).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s), 7.33 (2H, d) , 6.87 (2Ή, d) , 6.07 (1Η, s) , 4.80 (2H, d) , 4.55 (1H, d), 3.85 (2H, d) , 4.55 (5H, m) , 2.93 (2H, t) , 2.48 (8H, m)， 2.05 (7H, m) , 1.61 (2H, m)， 1.38 (2H, m) , 1.18 (3H, m) .
<실시예 17> N-((R)-2,3-디히드록시프로필) -4-(4-((l-(3-이소프 로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스
-3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000064_0001
4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 ) 메특시.)페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 액시드 200mg 를 DMF 25≠ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt HOmg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)-3-아미노 -1,2-프로판디올
을 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 50 βί 를 0°C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 며과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다 (수득량 ： I87mg I 수율 ： 83%).
JH 丽 R (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.86 (2H, d) , 6.15 (1Η, t) , 6.03 (1H, s) , 4.23 (2H, d) , 3.85 (2H, d) , 3.80 (1H, m) , 3.58 (2H, m) , 3.48 (2H, m) , 3.14 (4H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.49 (5H, m) , 2.09 (2H, m) , 1.94 (3H, m), 1.43 (2H, m)， 1.30 (6H, d) .
<실시예 18> N-((S)-2,3-디히드록시프로필) -4-(4-((l-(3-이소프 로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐)싸이클로핵스
-3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000064_0002
(R)-3—아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， (S)— 3-아미노 -1,2-프로판디을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17〉과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 155mg / 수 율 ： 70%) .
¾ 匪 R (400， CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.83 (2H, d) , 6.21 (1Η, t) , 6.03 (1H, s) , 4.20 (2H, d) , 3.85 (2H, d) , 3.80 (1H, m) , 3.58 (2H, m) , 3.48 (2H, m)ᅳ 3.14 (4H, m) , 2.92 (1H, m)， 2.49 (5H, m)， 2.09 (2H, m) , 1.94 (3H, m), 1.43 (2H, m) , 1.30 (6H, d) . <실시예 19> N— ((S)-l-히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-
Figure imgf000065_0001
(R)— 3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， (S)-2-아미노 -1-프로판을 을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 130mg I 수 율 ： 62%).
¾ 醒 R (400， CDCls) ： 7.33 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.04 (1Η, s) , 5.74 (1H, s) , 4.23 (2H, d), 4.14 (1H, s) , 3.84 (2H, d) , 3.73 (1H, m) , 3.69 (1H, m) , 3.14 (2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.53 (5H, m) , 2.08 (3H, m) , 1.94 (3H, m) , 1.47 (2H, m) , 1.30 (6H, d) , 1.20 (3H, m).
<실시예 20> N-((R)-1-히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1，2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-
Figure imgf000065_0002
00-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에 , (R)-2-아미노 -1-프로판올 을 사용하는 것을 제외하고， 상가 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수 율 ： 71%).
ln NMR (400, CDCla) ： 7.33 (2H, d) , 6.84 (2H, d)， 6.04 (1H, s), 5.74 (1H, s), 4.23 (2H, d) , 4.14 ( 1Η , s), 3.84 (2H, d) , 3.73 (1H, m) , 3.69 (IE, m) , 3.14 (2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.53 (5H, m) , 2.08 (3H, m), 1.94 (3H, m) , 1.47 (2H, m), 1.30 (6H, d) , 1.20 (3Ή, m).
<실시예 21> 4ᅳ(4-((1-(5-에탈피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐) -N-(2-히드록시에틸) -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드의 제조
Figure imgf000066_0001
(R)-2-아미노 -1—프로판을을 사용하는 대신에 , 2- (메틸아미노)에 탄을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 187mg I 수율 ： 81%) .
^ NMR (400， CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.34 (2H, d) , 6.87 (2Η, d), 6.07 (1H, s) , 4.80 (2H, d) , 3.85 (4H, m) , -3.63 (2H, m), 3.18 (3H, s) , 2.96 (2H, t) , 2.89 (1H, m), 2.48 (5H, m) , 2.06 (5H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.21 (3H, m) .
<실시예 22> N-(3-히드록시 -2，2-디메틸프로필 )-4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1,2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔카복스아마이드의 제 :
Figure imgf000066_0002
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 3-아미노- 2，2-디메틸프로판 -1-올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17> 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 195mg / 수율 : 89%).
lH 丽 R (400, MeOD) ： 7.65 (1H, s) , 7.31 (2H, d) , 6.85 (2Η, d) , 6.02 (1H, s), 4.18 (2H, d)， 3.87 (2H, d)， 3.15 (6H, m)， 2.86 (1H, m) , 2.46 (5H, m) , 2.04 (5H, m), 1.48 (2H, m) , 1.28 (6H, d)， 0.89. (6H, s) .
<실시예 23> N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일) -4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000067_0001
(R)-3-아미노 -1，2-프로판디올을 사용하는 대신에 : 2—아미노-
1.3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수 율 ： 79%).
XH 匪 R (400 MeOD) ： 7.27 (3H, d)， 6.85 (2H, d) , 6 (ΊΗ, s), 4.18 (2H, d) , 3.87 (6H, d), 3.18 (3H, m) , 2.86 (1Η, 2.46 (5H, m) , 2.04 (5Η m) , 1.48 (2H, m)， 1.28 (6H, d) .
<실시예 24> tert-부틸 4-((5-(4-((S)-l-히드록시프로판 -2-일카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000067_0002
4-(6—( (1-( tert 부톡시카보닐)피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -3- 이
Ξ )싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25/ί, 에 녹여 교 반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (S)-2-아미노 -1—프로판올 120mg 을 적가한 후 상은에서 5시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 50 를 0°C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체 화합물을 얻었다 (수득량 ： 235mg I 수을 ： 84%).
^ NMR (40으 CDC13) ： 8.14 (1H, s) , 7.62 (1H, d) , 6.70 (1Η, d) , 6.04 (1H, s) , 5.76. (1H, d) 4.16 (5H, m)， 4.15 (2H, m) , 2.79 (3H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.13 (1H, m) , 1.98 (5H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.30 (2H, m) , 1.20 (3H, d) .
<실시예 25> tert-부틸 4-((5-(4-((R)-l-히드록시프로판 -2-일카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트 제조
Figure imgf000068_0001
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)-2-아미노 -1- 프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： Orng I 수율 ： 62%) .
!H NMR (400， CDCls) ： 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, d) , 6.70 (1Η, d) , 6.04 (1H, s) , 5.76 (1H, d) 4.16 (5H, m), 4.15 (2H, m), 2.79 (3H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.13 ( 1H ' m) , 1.98 (5H, m)， 1.48 (9H, s) , 1.30 (2H, m) , 1.20 (3H, d) .
<실시예 26> tert-부틸 4-((5-(4-((S)-2-히드록시프로필카바모 일)싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트의 제조
Figure imgf000068_0002
(S)-2-아미노— 1-프로판을을 사용하는 대신에， (S)-l-아미노 -2- 프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 155mg I 수율 ： 67%) .
^ 匪 R (400, CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.61 ( 1H， d) , 6.70 (1H, d) , 6.05 (2Η, s), 4.16 (4H, m) , 3.97 (1H, m) , 3.35 (2H, m)， 2.79 (2H, m) , 2.51 (6H, m)， 2.14 (1H, m) , 1.98 (4H, m)， 1.48 (9H, s) , 1.30 (2H, m) , 1.21 (3H, d)
<실시예 27> tert-부틸 4-((5-(4-((R)-2-히드록시프로필카바모 일 )싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트의 제조
Figure imgf000069_0001
(S)-2-아미노 -1ᅳ프로판올을 사용하는 대신에， (R)— 1-아미노 -2- 프로판올을 사용하는 ᅵ것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 ： 150mg / 수율 ： 65%) .
LH 匪 R (400, CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.61 (1H, d) , 6.70 ( 1Η , d) , 6.05 (2H, s) , 4.16 (4H, m) , 3.97 (1H, m)， 3.35 (2H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.51 (6H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.98 (4H, m) , 1.48 (9H, s), 1.30 (2H, ra) , 1.21 (3H, d) .
<실시예 28> N-((R)-2-히드록시프로필) -4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000069_0002
(R)-3-아미노ᅳ 1,2-프로판디을을 사용하는 대신에， (R)— 1-아미노 -2-프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： lOOmg I 수 율 ： 43%) .
¾ 匪 R (400， CDCls) ： 7.53 (2H, d) , 6.86 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.23 (1H, m) , 3.90 (2H, d)， 3.50 ( 1H , m) , 3.17 (3H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.14 (2H, m) , 1.94 (3H, m) , 1.50 (2H, m) , 1.32 (6H, d) , 1.21 (3Η' d)
<실시예 29> N-((S)-2-히드록시프로필) -4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000070_0001
(R)-3-아미노 -1， 2-프로판디올을 사용하는 대신에， (S)-l-아미노 -2-프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 3mg I 수 율 ： 62%).
JH NMR (400, CDCI3) ： 7.53 (2H, d)， 6.86 (2H, d) , 6.04 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.90 (2H, d) , 3.50 (1H, m)， 3.17 (3H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.14 (2Η, m) , 1.94 (3H, m) , 1.50 (2H, m) , 1.32 (6H, d) , 1.21 (3H, d).
<실시예 30> 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐) -N-((R)-2-히드록시프로필 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드의 제조
Figure imgf000070_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , (R)-l-아미노 -2- 프로판올을 사용하는. 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 180mg I 수율 ： 79%) .
¾ NMR (400, CDCI3) ： 8.19 (2H, s) , 7.32 (2H, d) , 6.87 (2H, d) , 6.04 (2H, s), 4.80 (2H, d), 3.96 (1H, m) , 3.85 (2H, d) , 3.52 (1H, m) , 3.20 (1Η m), 2.92 (2H, t) , 2.53 (8H, m) , 2.13 (2H, m) , 1.96 (3H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.28 (6H, m) .
<실시예 31> N-(2-히드록시에틸 )-4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸아클로핵스 -3-엔 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000071_0001
00-3-아미노 -1,2-프로판다을을 사용하는 대신에 , 2-아미노에탄 올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 22Omg I 수율 ： 94%).
LH 丽 R (400, CDCls) ： 7.33 (2H, d) , 6.86 (2H, d)， 6.07 (2H, m) , 4.23 (2Η, m) , 3.86 (2H, d) , 3.79 (1H, m) ,3.51 (1H, m) , 3.15 (2H, m), 2.95 (1H, m) , 2.51 (1H, m) , 2.46 (4H, m) , 2.06 (5H, m) , 1.50 (2H, m) , 1.30 (6H, d) .
<실시예 32> tert-부틸 4-((5-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000071_0002
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)-3-아미노— 1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24〉와 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 176mg I 수 율 ： 80%).
JH 匪 R (400, CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.62 (1H, d)， 6.71 (1H, d) , 6.06 (2Η, m) , 5.32 (5H, m) , 3.80 ( 1H , m) , 3.58 (2H, m) , 3.46 (2H, m) , 2.93 (1H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.50 (5H, m) , 1.98 (5H, s), 1.49 (9H, m) , 1.27 (2H, m) . <실시예 33> tert-부틸 4-((5-(4-((S)-2,3-디히드록시프로필카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2—일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000072_0001
(S)_2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (S)-3-아미노- 1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24〉와 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 20Omg I 수 율 ： 87%).
XH 匪 R (400， CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.62 (1H, d)， 6.71 (1H, d) , 6.06 (2Η, m) , 5.32 (5H, m) , 3.80 (1H, m)， 3.58 (2H, m) , 3.46 (2H, m) , 2.93 (1H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.50 (5H, m) , 1.98 (5H, s), 1.49 (9H, m) , 1.27 (2H, m) .
<실시예 34> N-(2-히드록시에틸 )-4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000072_0002
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 2- (메틸아미 노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 190mg I 수율 ： 82%).
¾ 丽 R (400， CDC13) ： 7.34 (2Hᅳ d) , 6.86 (2H, d) , 6.07 (2H, m) , 4.23 (2Η, m)， 3.86 (4H, m)， 3.63 (2H, m) , 3.18 (3Η, s) , 3.15 (2Η, m) , 2.92 (2Η, m)， 2.50 (4Η, m)， 2.03 (5H, m) , 1.92 (2H, m)， 1.30 (6H, m) . <실시예 35> N-에틸 -N-(2-히드록시에틸 )-4-(4-((l-(3-이소프로 필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스— 3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000073_0001
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 2- (에틸 1아미 노)에탄을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 184mg I 수을 ： 80%) .
^ 丽 R (400， CDC13) ： 7.34 (2H, d) , 6.87 (2H, d) , 6.08 (1Η, m) , 4.24 (2H, m) , 3.86 (4H, m) , 3.59 (2H, m) , 3.49 (2H, m), 3.11 (2H, m) , 2.94 ( 1H， m) , 2.59 (5H, m), 1.98 (5H, m) , 1.51 (2H, m)， 1.31 (6H, m) , 1.14 (3H, m).
<실시예 36> N-((R)-1—히드록시프로판 -2-일 ) -4-(5-((l-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )피리딘 -2-일 )싸 이클로 — 3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000073_0002
4-(5-((1-(3-이소프로필—1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )피리딘 -2-일)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25^ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적 가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (FO-2-아미노 -1-프로판올 120mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 50 μί 를 0°C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다 (수득량 ： 280mg / 수율 ： 82%).
XH NMR (400, CDC13) ： 8.25 (1H, s), 7.35 (1H, d) , 7.15 (1Η, d), 6.57 (1H, m) , 5.82 (1H, m) , 4.25 (2H, d), 4.13 (1H, m) , 3.90 (2H, d) , 3.70 (2H, m) , 3.14 (2H, m) , 2.94 (1H, m) , 2.53 (5H, m) , 2.03 (5H, m) , 1.50 (2H, m) , 1.32 (6H, d)， 1.20 (3H, d) .
<실시예 37> N-((S)-1-히드록시프로판 -2-일 ) -4-(5-((l-(3-이소 프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )피리딘 -2-일 )싸 이클로
Figure imgf000074_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (S)— 2-아미노 -1- 프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 160mg I 수율 ： 70%) .
XH NMR (400, CDCI3) ： 8.25 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.15 (1H, d) , 6.57 (1H, .m) , 5.82 (1H, m) , 4.25 (2H, d) , 4.13 (1H, m) , 3.90 (2H, d) , 3.70 (2H, m) , 3.14 (2H, m) , 2.94 (1H, m) , 2.53 (5H, m) , 2.03 (5H, m), 1.50 (2H, m)， 1.32 (6H, d)， 1.20 (3H, d) .
<실시예 38> N-((R)-2—히드록시프로필) -4-(5-((l-(3-이소프로필
-1， 2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로 핵스 -
Figure imgf000074_0002
00-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , (R)-l-아미노 -2- 프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 180mg I 수율 ： 81%) .
:H NMR (400, CDCI3) ： 8.24 (1H, s) , 7.34 (1H, d)， 7.17 (1H, d) , 6.54 (1Η, m) , 6.12 (1H, m)， 4.25 (2H, d), 3.96 (1H, m) , 3.90 (2H, d), 3.51 (1H, m) , 3.16 (3H, m) , 2.93 (1H, m) , 2.51 (5H, m) , 2.03 (5H, m) , 1.49 (2H, m) ' 1.31 (6H, d) , 1.21 (3H, d) .
<실시예 39> N-((S)-2-히드록시프로필) -4-(5-((l-(3-아소프로필 -1,2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )피리딘 -2-일 )싸이클로 핵스 -
Figure imgf000075_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (S)-l-아미노 -2- 프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 185mg / 수율 : 76%) .
XH NMR (400， CDCI3) ： 8.24 (1H, s), 7.34 (1H, d) , 7.17 ( 1H， d) , 6.54 (1H, m) , 6.12 (1H, m)， 4.25 (2H, d) , 3.96 (1H, m) , 3.90 (2H, d), 3.51 (1H, m) , 3.16 (3H, m) , 2.93 (1H, m), 2.51 (5H, m)， 2.03 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.31 (6H, d)， 1.21 (3H, d) .
<실시예 40> N-((R)-2,3-디히드록시프로필) -4-(5-((l-(3-이소프 로필 -1,2,4-옥사디아졸ᅳ 5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일)싸이 클로핵스 -3ᅳ엔카복스아마이드의 제조
0 (R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)-3-아미노- 1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36〉과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 160mg I 수 율 ： 기 ¾).
¾ NMR (400, CDC13) ： 8.24 (1H, s) , 7.34 (1H, d) , 7.17 (1H, d), 6.52 (1H, m) , 6.16 (1H, m)， 4.25 (2H, d) , 3.90 (2H, d) , 3.81 (1H, m) , 3.59 (3H, m)， 3.15 (3H, m) , 2.93 (1H, m) , 2.51 (5H, m) , 2.09 (5H, m) , 1.53 (2H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 41> N-((S)-2,3-디히드록시프로필) -4-(5-((l-(3-이소프 로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이 클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000076_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (S)-3-아미노ᅳ1，2- 프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 176mg 수 율 ： 77%).
:H NMR (400， CDCls) ： 8.24 (1H, s), 7.34 (1H, d) , 7.17 (1Ή, d) , 6.52 (1H, m), 6.16 ( 1H , m) , 4.25 (2H, d) , 3.90 (2H, d) , 3.81 (1H, m), 3.59 (3H, m) , 3.15 (3H, m) , 2.93 (1H, m), 2.51 (5H, m) , 2.09 (5H, m) , 1.53 (2H, m)， 1.31 (6H, d).
<실시예 42> tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-히드록시피를리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스ᅳ1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트의 제조
Figure imgf000076_0002
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , (S)-(_)-3-피를리 디놀을 사용하는 것을 제의하고 , 상기 <실시예 24>와 동일한 ,방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 145mg I 수율 ： 65%). ln NMR (400， CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.63 (1H, d) , 6.70 (1Η, d) , 6.07 (1H, s) , 4.58 ( 1H， d) , 4.16 (4H, m) , 3.76 (4H, m) , 2.75 (7H, m) , 1.98 (8H, m) , 1.52 (9H, m) , 1.29 (2H, m) .
<실시예 43> tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-히드록시피를리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스ᅳ1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트의 제조 '
Figure imgf000077_0001
(S)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， (R)-( + )-3-피를리 디놀을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 162mg I 수율 : 70%).
¾ NMR (400， CDC13) ： 8.14 (1H, s) , 7.63 (1H, d)， 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s) , 4.58 (1H, d)， 4.16 (4H, m) , 3.76 (4H, m) , 2.75 (7H, m) , 1.98 (8H, m) , 1.52 (9H, m)， 1.29 (2H, m) .
<실시예 44> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((S)-3-히드록시피 롤리딘 -1-카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000077_0002
4-(4-((1-( tert-부톡시카보닐 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )-3-플루오 로페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 액시드 300mg 를 DMF 25^ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (S)_(— )-3-피를리디놀 lOOmg 을 적가한 후 상 온에서 12시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 50 i 를 0°C에서 천 천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화 합물을 얻었다 (수득량 ： 195 I 수율 ： 58%). XH 應 R (400, CDCls) ： 7.28 (2H, m) , 6.91 (1H, t), 6.10 (1H, s) , 4.58 (1H, d) , 4.16 (4H, m) , 3.88 (2H, d) , 3.69 (4H, m) , 2.75 (7Hᅳ m) , 1.98 (8H, m) , 1.52 (9H, m), 1.30 (2H, m) .
<실시예 45> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((R)-3-히드록시피 를리딘 -1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000078_0001
(S)-(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에， (R)-( + )-3-피를리디 놀을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 44〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 52%).
¾ 丽 R (400, CDCls) ： 7.28 (2H, m) , 6.91 (1H, t) , 6.10 (1H, s), 4.58 (1H, d) , 4.16 (4H, m)， 3.88 (2H, d) , 3.69 (4H, m) , 2.75 (7H, m) , 1.98 (8H, m) , 1.52 (9H, m), 1.30 (2H, m) .
<실시예 46> N-(l,3—디히드록시프로판 -2-일 ) -4-(5-((l-(3-이소 프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸 이클로
Figure imgf000078_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판을올 사용하는 대신에， 2ᅳ아미노 -1，3-프 로판디올을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 36>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 185mg I 수율 ： 52%) .
^ NMR (400, CDCls) ： 8.23 (1H, s) , 7.34 (1H, d), 7.16 (1H, d) , 6.48 (2H, m), 4.25 (2H, d)， 4.03 (1H, m) , 3.90 (2H, d) , 3.81 (4H, m) , 3.12 (2H, m)， 2.94 ( 1H， m) , 2.56 (1H, m) , 2.49 (5H, m) 2.11 (3H, m) , 1.98 (2H, m) , 1.45 (2H, m)， 1.30 (6H, d) -
<실시예 47> N-(3-히드록시 -2,2-디메틸프로필 )-4-(5-((l-(3-o 소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2-일 ) 싸이클로핵스—3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000079_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 3-아미노 2，2-디 메틸프로판 -1-올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36〉과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수 율 ： 65%).
XH 匪 R (400, CDC13) ： 8.25 ( 1H , s), 7.34 ( 1H， d) , 7.17 (1H, d) , 6.55 (1Η, m) , 6.05 (1H, m) , 4.25 (2H, d), 3.90 (2H, d), 3.15 (6H, m) , 2.93 (1H, m) , 2.71 (1H, m) , 2.47 (4H, m) , 2.14 (2H, m) , 1.98 (3H, m) , 1.51 (2H, m) , 1.31 (6H, m) , 0.90 (6H, s) .
<실시예 48> ((R)-3-히; £■톡시피를리딘 -1-일) (4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000079_0002
(R)-3-아미노 -1，2-프로판디을을 사용하는 대신에， (R)-( + )-3-피 를리디놀을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17〉과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 175mg I 수율 ： 77%) .
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d)， 6.07 (1H, m)， 4.53 (1H, m) , 4.23 (2H, d) , 3.85 (2H, d), 3.68 (4H, m) , 3 (2H, m) , 2.90 ( 1Ή m), 2.52 (6Η, m) , 1.99 (7H, m)， 1.43 (2H, 1.29 (6H, d) .
<실시예 49> ((S)-3-히드록시피를리딘 -1-일 ) (4ᅳ(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵 스 -3-엔일 )메타논의 제조
Figure imgf000080_0001
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， (S)-(-)-3-피 를리디놀을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 52%) .
丽 R (400, CDC13) ： 7.33 (2H, d) , 6.86 (2H, d)， 6.07 (1H, m) , 4.53 (1Η, m) , 4.23 (2H, d)， 3.85 (2H, d) , 3.68 (4H, m) , 3.11 (2H, m) , 2.90 (1H, m) , 2.52 (6H, m) , 1.99 (7H, m), 1.43 (2H, m) , 1.29 (6H, d) .
<실시예 50> N-(2,2-디풀루오로에틸) -4-(4-((l-(5-에틸피리미딘
-2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000080_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 2,2-디플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 170mg / 수율 ： 74%) ¾ 丽 R (400, CDCls) ： 8.22 (2H, s) , 7.32 (2H, d)， 6.87 (2H, d) , 6.04 (1Η, s) , 5.91 (1.5H, m) , 5.88 (0.5H, t), 4.80 (2H, d) , 3.85 (2H, d) , 3.72 (2H, m) , 2.98 (2H, t) , 2.56 (8H, m) , 2.12 (2H m) , 1.94 (3H, m) , 1.41 (2H, m)， 1.21 (3H, t) .
<실시예 51> N-(2,2-디플루오로에틸) -4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000081_0001
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 2,2-디플루오 로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 175mg I 수 율 ： 76%).
XH NMR (400, CDC13) ： 7.33 (2H, d)， 6.86 (2H, d)， 6.04 (1H, m) , 5.88 (2H, m) , 4.23 (2Η, d) , 3.84 (2H, d) , 3.70 (2H, m) , 3.14 (2H, t) , 2.91 (1H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.10 (2H, m) , 2.05 (3H, m) , 1.43 (2H, m) , 1.30 (6H, d) .
<실시예 52> (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘— 1-일 )메타 논의 제조
Figure imgf000081_0002
(R)-3-아미노 -1，2-프로판디올을 사용하는 대신에， 피를리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg / 수율 : 87%).
XH 匪 R (400， CDCls) ： 7.34 (2H, d) , 6.86 (2H, d)， 6.07 ( 1H , m) , 4.24 (2H, d) , 3.84 (2H, d) , 3.53 (4H, m) , 3.08 (2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.34 (5H, m)， 1.98 (9H, m) , 1.47 (2H, m) , 1.25 (6H, d) .
<실시예 53> ((S)-3-플루오로피롤리딘 -1-일) (4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵 스 -3—엔일)메타논의 제조
Figure imgf000082_0001
(R)-3—아미노 -1，2ᅳ프로판디올을 사용하는 대신에 (S)-3-플루오 로피를리딘 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수 율 ： 76%) .
XH 匪 R (400, CDC13) ： 7.34 (2H, d)， 6.87 (2H, 5.36 (1H, m), 4.24 (2H, d) , 3.75 (6Η, m)， 3.14 (2H, t), 2.89 m), 2.50 (7H, m) , 2.00 (5H, m)， 1.50 (2H, m) , 1.30 (6H, d) .
<실시예 54> ((R)-3-플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵 스ᅳ 3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000082_0002
(R)-3-아미노 -1，2ᅳ프로판디올을 사용하는 대신에， (R)-3-플루오 로피를리딘 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수 율 ： 77%).
XH NMR (400， CDCh) ： 7.34 (2H, d), 6.87 (2H, d)， 5.36 ( 1H m) , 4.24 (2H, d) , 3.75 (6H, m), 3.14 (2H, t) , 2.89 (1H, m) , 2.50 (7H, m) , 2.00 (5H, m) , 1.50 (2H, m) , 1.30 (6H, d) .
<실시예 55> (4-에틸피페라진 -1-일) (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘-
2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000083_0001
00-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 1-에틸 피페라진 올 사용하는 것올 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg I 수율 ： 87%).
XH NMR (400， CDC13) ： 8.19 (2H, s) , 7.32 (2H, d)， 6.87 (2H, d), 6.05 (1H, s) , 4.80 (2H, d), 3.76 (6H, m) , 2.50 (13H, m)ᅳ 1.99 (6H, m), 1.27 (8Ή, m) .
<실시예 56> (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (피페리딘 - 1-일 )메타 논의 제조
Figure imgf000083_0002
(R)— 3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 170mg / 수율 ： 74%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.34 (2H, d)， 6.86 (2H, d) , 6.07 ( 1H , m) , 4.23 (2Η, d) , 3.84 (2H, d)， 3.59 (4H, m) ' 3.11 (2H, t) , 2.84 (2H, m) , 2.49 (3H, m) , 2.31 ( 1H , m) , 1.98 (5H, m) , 1.67 (6H, m)， 1.44 (2H, m) , 1.30 (6H, d) .
<실시예 57> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((S)-3-플루오로피 를리딘 -1-카보닐)싸이클로핵스 •1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 ' 레이트의 제조
Figure imgf000084_0001
(S)-(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에， (S)-3-폴루오로피를 리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <샬시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 175mg I 수율 ： 76%). ιϋ NM (400， CDCls) ： 7.15 (2H, m)， 6.92 (1H, t), 6.10 (1H, s) , 5.23 (1Η, m) , 4.17 (2H, m) , 3.75 (6H, m) , 2.73 (3H, m) , 2.39 (5H, m) , 2.02 (6H, m)， 1.48 (9H, m) , 1.27 (2H, m). R)-3-플루오로피 를리딘 페리딘ᅳ 1-카복시 레이트
Figure imgf000084_0002
(S)-(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에， (R)-3-플루오로피를 리딘을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 44〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 ： 195mg / 수율 : 85%).
JH NMR (400， CDCI3) ： 7.15 (2H, m)， 6.92 (1H, t), 6.10 (1H, s) , 5.23 (1H, m) , 4.17 (2H, m) , 3.75 (6H, m) , 2.73 (3H, m) , 2.39 (5H, m) , 2.02 (6H, m) , 1.48 (9H, m) , 1.27 (2H, m) .
<실시예 59> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((S)-l-히드록시프 로판 -2-일카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 시레이트의 제조
Figure imgf000085_0001
(S)-(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에， (S)-2-아미노 -1-프로 판올을 사용하는 것올 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수횅하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg / 수율 ： 87%).
匪 R (400， CDC13) ： 7.14 (2H, m) , 6.89 (1H, t), 6.06 (1H, s), 5.80 (1H, m) , 4.16 (3H, m) , 3.88 (2H. d) , 2.63 (2H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.41 (6H, m) , 2.02 (5H, m) , 1.48 (9H, m) , 1.26 (5H, m) .
<실시예 60> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((R)-l-히드록사프 로판 -2-일카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1ᅳ카복 시레
Figure imgf000085_0002
(S)— (-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대산에， (R)-2-아미노 -1ᅳ프로 판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 174mg / 수율 : 75%).
!H 匪 R (400, CDCls) ： 7.14 (2H, m)， 6.89 ( 1H , t) , 6.06 ( 1H , s), 5.80 (1H, m), 4.16 (3H, m) , 3.88 (2Η, d) , 2.63 (2Η, m) , 2.76 (2Η, m) , 2.41 (6Η, m)， 2.02 (5Η, m)， 1.48 (9H, m)， 1.26 (5H, m) .
<실시예 61> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((S)-2-히드록시프 로필카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레 이트의 제조
Figure imgf000086_0001
(S)-(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에， (S)— 1-아미노 -2ᅳ프로 판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동밀한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 53%) .
¾ 丽 R (400， CDC13) ： 7.14 (2H, m)， 6.89 (1H, t) , 6.07 (1H, s) , 4.15 (2Η, m) , 3.96 (1H, m)， 3.86 (2H, d) , 3.52 (1H, m) , 3.17 (1H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.49 (6H, m) , 2.02 (5H, m) , 1.48 (9H, m)， 1.27 (5H, m) .
<실시예 62> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((R)-2-히드록시프 로필카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1—카복시레 이트의 제조
Figure imgf000086_0002
(S)-(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에， (I -1-아미노 -2-프로 판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량' ： 138mg I 수율 ： 6OT).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 7.14 (2H, m)， 6.89 (1H, t) , 6.07 (1H, s), 4.15 (2H, m) , 3.96 (1Η, m)， 3.86 (2H, d) , 3.52 (1H, m) , 3.17 (1H, m) , 2.76 (2Hᅳ m) , 2.49 (6H, m)， 2.02 (5H, m), 1.48 (9H, m)， 1.27 (5H, m) .
<실시예 63> tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2,3—디히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )ᅳ2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 시레이트의 제조
Figure imgf000087_0001
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에， (S)-3-아미노 -1，2-프 로판디올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 185mg I 수율 ： 80%) .
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.18 (2H, m) , 6.93 (1H, t) , 6.11 (2H, m), 4.21 (2H, m)， 3.91 (3H, m)， 3.61 (4H, m) , 3.03 (2H, m) , 2.83 (2H, m), 2.16 (5H, m) , 2.03 (6H, m) , 1.50 (9H, m)， 1.31 (2H, m) .
<실시예 64> tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 시레이
Figure imgf000087_0002
(S)-(-)-3-피를라디놀을 사용하는 대신에， (R)-3-아미노 -1,2-프 로판디올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 177mg I 수율 ： 77%) .
XH NMR (400, CDCls) ： 7.18 (2H, m) , 6.93 (1Η, t) , 6.11 (2H, m), 4.21 (2H, m) , 3.91 (3H, m) , 3.61 (4H, m) , 3.03 (2H, m) , 2.83 (2H, m) , 2.16 (5H, m)， 2.03 (6H, m) , 1.50 (9H, m) , 1.31 (2H, m) .
<실시예 65> 아제티딘 -1-일 (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메타논 의 제조 . .
Figure imgf000088_0001
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 아제티딘올 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 90mg / 수율 ： 40%).
¾ 醒 R (400， CDCls) ： 7.34 (2H, d)， 6.85 (2H, d)， 6.06 (1H, m) , 4.24 (4H, m) , 4.07 (2H, m)， 3.84 (2H, m) , 3.11 (2Η, t), 2.91 (1H, m) , 2.50 (4H, m) , 2.31 (3H, m) , 1.97 (5H, m) , 1.47 (2H, m) , 1.31 (6H, m) .
<실시예 66> (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1， ,4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 )'(모폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000088_0002
대신에 , 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합.물을 제조하였다 (수득량 ： 190mg / 수율 : 83%) .
!H 匪 R (400, CDCls) ： 7.33 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.06 (1Η, m) , 4.20 (2H, d)， 3.84 (2H, d), 3.72 (8H, m)， 3.11 (2H, t), 2.91 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 2.52 (3H, m) , 2.31 (1H, m) , 1.98 (5H, m) , 1.50 (2H, m) , 1.31 (6H, d).
<실시예 67> tert-부틸 4-((4-(4-(l,3-디히드록시프로판 -2-일카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 시레이트의 제조
Figure imgf000089_0001
(S)-(-)-3ᅳ피를리디놀을 사용하는 대신에， 2-아미노 -1，3-프로판 디을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 115mg / 수율 ： 53%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.10 (2H, m)， 6.88 (1H, t) , 6.41 (1H, m) , 6.06 (1H, m) , 4.15 (2H, m)， 3.91 (7H, m) , 2.77 (3H, m) , 2.45 (6H, m) , 2.02 (4H, m) , 1.32 (9H, m) , 1.26 (2H, m) .
<실시예 68> tert-부틸 4-((5-(4-(1，3_디히드록시프로판 -2-일카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트 제조
Figure imgf000089_0002
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 2-아미노 -1，3-프 로판디올을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 24>와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： U2mg I 수율 ： 63%) .
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.61 (1H, d)， 6.70 (1H, d) , 6.40 (1Η, d), 6.04 (1H, s) , 4.16 (4H, m) , 4.01 (1H, m) , 3.90 (4H, m), 2.76 (4H, m) , 2.12 ( 1H , m )， 1.93 (2H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.48 (9H, m)' 1.26 (2H, m) .
<실시예 69> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4- (모르폴린 -4-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000090_0001
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에， 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 ： 192mg I 수율 ： 83%).
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 7.14 (2H, m) ( 6.89 (1H, t)； 6.09 (1H, m) , 4.16 (2H, m), 3.88 (2H, d) , 3.69 (6Η, m) , 3.58 (2Η, m) , 2.78 (3Η, m) , 2.48 (4H, m) , 1.91 (5H, m) , 1.48 (9Ή, s), 1.28 (2H, m).
<실시예 70> tert-부틸 4-((5-(4- (모르풀린 -4-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000090_0002
(S)_2-아미노 -1-프로관올을 사용하는 대신에， 모르폴린을 사용 하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 210mg I 수율 ： 91%).
XH NMR (400, CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.63 (1H, d)， 6.68 (1H, d) , 6.05 (1Η, s) , 4.15 (4H, m) , 3.71 (6H, m) , 3.58 (2H, m) , 2.77 (3H, m), 2.52 (3H, m)， 2.30 (1H, m), 1.98 (3H, m) , 1.84 (2H, d) , 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m) .
<실시예 71> tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4- (싸이오모르폴린-
4-카보닐 )싸이클로핵스ᅳ1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 의 제조
(S)-(-)— 3ᅳ피를리디놀을 사용하는 대신에 , 싸이오모르폴린을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 210mg / 수율 : 87%) .
^ NMR (400, CDC13) ： 7.14 (2H, m) , 6.89 ( 1H , t) , 6.07 (1H, m) , 4.16 (2H, m) , 3.98 (1H, m) , 3.88 (5H, d), 2.79 (2H, m), 2.66 (4H, m) , 2.31 (3H, m) , 2.01 (1H, m) , 1.91 (5H, m) , 1.48 (9Ή, s), 1.26 (2H, m) ·
<실시예 72> tert-부틸 4-((5-(4- (싸이오모르폴린 -4-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000091_0002
(S)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， 싸이오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 180mg / 수율 : 79¾).
¾ 匪 R (400， CDCls) ： 8.14 (1H, s) , 7.62 (1H, d)， 6.71 (1H, d), 6.06 (1H, s), 4.16 (4H, m)， 3.85 (4H, m), 2.78 (2H, m) , 2.67- (4H, m) , 2.55 (3H, m) , 2.31 (1H, m) , 1.99 (3H, m) , 1.84 (2H, d)， 1.48 (9H, s)， 1.27 (2H, m) .
<실시예 73> tert-부탈 4-((2-플루오로 -4-(4- (싸이오모르폴린- 1,1-디옥사이드 -4-카보닐)싸이클로핵스 -1ᅳ엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘- 1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000092_0001
tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4- (싸이오모르폴린 -4-카보닐)싸이 클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)괴페리딘— 1-카복시레이트 120mg 를 THF7 물 (50^/25^)에 녹여 교반하였다. 옥손 (Oxone) 360mg 을 적가한 후 30분간 교반하였다. 반응 종결 후 에틸아세테이트 150 로 추출한 다 음 브라인 100 μΐ 로 세척한 후， 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： lOOmg I 수율 ： 72%).
!H 匪 R (400, CDCls) ： 7.14 (2H, m)， 6.90 (1H, t), 6.07 (1H, m) , 4.19 (6Η, m)， 3.89 (2H, d), 3.09 (4H, d), 2.77 (3H, m), 2.54 (3H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.00 (3Hᅳ m), 1.87 (2H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.27 (2H, m).
<실시예 74> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (싸이오모폴리노)메 타논의 제조
Figure imgf000092_0002
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디을을 사용하는 대신에 , 싸이오모르폴 린을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 165mg I 수율 ： 63%). l NMR (400， CDCls) ： 7.33 (2H, d) , 6.84 (2H, d)， 6.05 ( 1H， s), 4.23 (2H, m) , 3.97 (6H, m), 3.08 (2H, t) , 2.91 (1Η, m) , 2.78 (2H, m) , 2.66 (4H, m) , 2.51 (2H, m) , 2.31 (1H, m) , 2.03 (5H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32 (6H, d) .
<실시예 75> N-(2-플루오로에틸 )-4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000093_0001
(R)-3-아미노 -1，2-프로판디을을 사용하는 대신에， 2-플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실사예 17>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 174mg I 수율 ： 75%).
¾ 丽 R (400， CDC13) ： 7.33 (2H, d)， 6.87 (2H, d)， 6.04 (2H, m) , 4.53 (1H, m)， 4.27 (2H, d) , 3.86 (2Η, d) , 3.66 (2H, m), 3.21 (8H, m) , 2.01 (5H, m) , 1.45 (1H, m) , 1.31 (6H, m) .
<실시예 76> tert-부틸 3-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카 복스아미도)프로필카바메이트의 제조
BocHN씌 ^
Figure imgf000093_0002
(R)-3—아미노 1,2-프로판디을을 사용하는 대신에， tert-부틸 3- (메틸아미노)프로필카바메이트을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시 예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득 량 ： 160mg / 수율 ： 53%) .
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.34 (2H, d) , 6.86 (2H, d), 6.07 ( 1H， m), 5.01 (1H, m) , 4.21 (2H, d)， 3.86 (2H, d), 3.56 (2H, m) 3.33 (2H, m) , 3.11 (5H, m) , 2.93 (1H, m)， 2.80 (1H, m) , 2.51 (2H, m) , 2.98 (1H, m) , 2.01 (5H, m) , 1.48 (11H, m) , 1.32 (6H, d) .
<실시예 77> N-(3-아미노프로필 )-4-(4-((l-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐) -N-메틸싸이클로핵 스 -3-
Figure imgf000094_0001
tert-부틸 3ᅳ(4ᅳ(4-((1-(3ᅳ이소프로필 -1，2，4—옥사디아졸 -5-일 ) 피페리딘—4-일 )메록시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아미도) 로필카바메이트 loomg 를 DCM 25^에 녹여 교반하였다 . 디옥산 2βί 용해된 4N-HC1을 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반웅 종결 생성되는 고체를 여과한 후 DCM 50 로 씻어준 후 건조하여 원하는 색 고체화합물을 얻었다 (수득량 ： 30mg I 수율 ： 34%).
χΥί 匪 R (400, DMS0) ： 7.34 (2Ή, d) , 6.86 (2H, d) , 6.07 (1H, m), 5.01 (1H, m) , 4.21 (2H, d) , 3.86 (2H, d) , 3.56 (2H, m) , 3.33 (2H, m) , 3.11 (5H, m) , 2.93 (1H, m)， 2.80 (1H, m)， 2.51 (2Hᅳ m)， 2.98 (1H, m), 2.01 (5H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32 (6H, d) .
<실시예 78> 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피 페리딘 -4-일)메특시 )페닐) -N-(2,2, 2—트리플루오로에틸)싸이클로핵스- 3-엔카복스아마이드의 제조
프후에흰
Figure imgf000094_0002
(R)-3-아미노 -1，2-프로판디올을 사용하는 대신에， 2，2，2-트리플 루오로에틸 아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17〉과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 195mg I 수 율 ： 85%).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 7.33 (2H, d) , 6.86 (2H, d) , 6.04 ( 1Η， m), 5.96 (1H, m) , 4.23 (2H, d) , 3.99 (2H, m) , 3.84 (2Hᅳ d) , 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m) , 2.48 (5H, m) , 2.01 (5H, m) , 1.46 (2H, m) , 1.29 (6H, d) .
<실시예 79> (4-에틸피페라진 -1-일 ) (4-(4-((l-(3-이소프로필- 1，2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸아클로핵스 -3-엔 일)메타논의 제조
Figure imgf000095_0001
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， N-에틸피페라 진을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수율 ： 65%). xYi 丽 R (400， CDCls) ： 7.33 (2H, d)， 6.86 (2H, d) , 6.05 (1H, m) , 4.23 (2Η, d) , 3.85 (2H, d)， 3.70 (2H, m) . 3.59 (2H, m)， 3.08 (2H, t), 2.92 (1H, m) , 2.89 (1H, m) , 2.50 (9H, m), 2.24 (1H, m) , 1.98 (5H, m), 1.48 (2H, m) , 1.31 (6H, d) , 1.11 (3H, t) .
<실시예 80> -(1，3-디히드록시프로판-2-일)-4-(3-플루오로-4- ((1-(3-이소프로필-1,2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐)싸
Figure imgf000095_0002
4-(3-플루오로 -4-((1-(3ᅳ이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피 페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔카복살릭 엑시드 250mg 를 DMF 25 에 녹여 교반하였다. EDCI 200mg, HOBt 150mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. 2-아미노 -1,3-프로판디올 lOOmg 을 적가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류 수 50 βί 를 0 °C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하 여 원하는 흰색 고체화합물올 얻었다 (수득량 ： 210mg I 수율 ： 71%).
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.14 (2H, m) , 6.91 (1H, t) , 6.37 (1H, m) , 6.07 (1H, m) , 4.24 (2H, d) , 4.01 ( 1H， m)， 3.91 (2H, m) , 3.81 (4H, m) , 3.15 (2Ή, t) , 2.94 (1H, m) , 2.64 (2H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.14 (2H, m) , 1.92 (2H, d) , 1.88 (1H, m) , 1.45 (2H, m) , 1.30 (6H, d).
〈실시예 81> 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘—4-일 )메록시 )페닐 )-N-(2-히드록시에틸 )-N-메틸싸 이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000096_0001
2-아미노 -1， 3-프로판디올을 사용하는 대신에， 2- (메틸아미노)에 탄올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 168mg I 수율 ： 73%) .
^ NMR (400, CDC13) ： 7.15 (1H, d)， 7.11(1H, d) , 6.9K1H, m)
6.11 (1H, s) , 4.26 (2H, d), 3.94 (2H, d) , 3.84 (2H, m) , 3.61 (2H, m) , 3.21 (3H, s) , 3.16 (2H, m) , 3.05 (1H, s) , 2.91 (1H, m) , 2.87 (1H, m) , 2.25-2.61 (4H, m) , 1.85-2.19 (5H, m) , 1.43 (2H, m) , 1.30 (6H, d).
<실시예 82> tertᅳ부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-(3-히드록시 -2,2- 디메틸프로필카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure imgf000096_0002
(S)_(-)-3-피를리디놀을 사용하는 대신에 , 3-아미노 -2,2-디메틸 프로판 -1-올 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수 율 ： 65%).
匪 R (400, CDC13) ： 7.15 (1H, d), 7.11(1H, d) , 6.9K1H, m) , 6.11 (1H, s) , 6.00 (1H, m) , 4.19 (2H, m) , 3.89 (3H, m) , 3.18 (4H, m) , 2.81 (2H, m) , 2.45-2.61 (5H, m) , 1.85-2.19 (4H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.34 (2H, m) , 0.89 (6H, d) .
<실시예 83> 4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메톡시 )페닐 )-N-((S)— 1—히드톡시프로판ᅳ 2ᅳ 일)싸이클로핵스ᅳ3ᅳ엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000097_0001
2-아미노 -1，3-프로판디올을 사용하는 대신에 , (S)-2-아미노ᅳ1- 프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 95mg I 수율 : 48%) .
Έ 匪 R (400， CDC13)- ： 7.15 (1H, d) , 7.11(1H, d)， 6.9K1H, m)
6.11 (1H, s)ᅳ 5.71 (1Hᅳ d) , 4.25 (2H, d) , 4.16 (1H, m)， 3.92 (2H, d) , 3.65 (2H, m) , 3.16 (2H, m)， 2.91 (1H, m)， 2.35-2.61 (5H, m)，
2.12 (2H, m) , 1.98 (2H, d) , 1.48 (2H, m)， 1.36(6H, d)， 1.2K3H, d) .
<실시예 84> 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )-N-((R)-l-히드록시프로관 -2- 일)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000098_0001
2-아미노ᅳ1，3-프로판다올을 사용하는 대신에， (R)-2-아미노 -1- 프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 53%) .
!H 匪 R (400， CDCls) ： 7.15 (1H, d) , 7.11(111， d)., 6.9K1H, m)
6.11 (1H, s) , 5.71 (1H, d) , 4.25 (2H, d) , 4.16 (1H, m) , 3.92 (2H, d) , 3.65 (2H, m) , 3.16 (2H, m)， 2.91 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m) ,
2.12 (2H, m), 1.98 (2H, d) , 1.48 (2H, m)， 1.36(6H, d)， 1.21(3H, d).
<실시예 85> tert-부틸 4-((4ᅳ (4-(2，2-디플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일)ᅳ 2-폴루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트의 제조 .
Figure imgf000098_0002
(S)-(-)-3-피를라디놀을 사용하는 대신에， 2，2-디폴루오로에틸 아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수율 ： 65%) .
^ 丽 R (400, CDCls) : 7.15 (1H, d)， 7.11(1H, d) , 6.9K1H, m) 6.11 (1Η, s) , 5.88 (1H, m) , 5.85 (1H, m) , 4.16 (2H, m) , 3.87 ,(2H, d) , 3.69 (2H, m) , 2.77 (2H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 2.12 (2H, m) , 2.02 (1H, m) , 1.89 (3H, m) , 1.46(9H, s), 1.25(3H, m) .
<실시예 86> tert-부틸 4-((5ᅳ(4-(2,2,2-트리를루오로에틸카바 모일)싸아클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레 이트의 제조
Figure imgf000099_0001
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 2,2,2-트리플루오 로에탈아민 을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： llOmg I 수 율 ： 48%) .
!H NMR (400, CDC13) ： 8.14 (1H, d)， 7.61(1H, d) , 6.70(1H, d) 6.05 1H, s) , 5.86 (1H, m) , 4.16 (4H, d) , 3.99 (2H, m) , 2.76 (2H, m) ,2.35-2.61 (5H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.89 (2H, m) , 1.81(2H, d), 1.48(9H, s) , 1.33(2H, m) .
<실시예 87> tert-부될 4-((5-(4-(2,2-다플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로핵스— 1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트 의 제
Figure imgf000099_0002
(S)_2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , 2，2-디플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수율 : 65%).
XH NMR (400, CDCI3) ： 8.14 (1H, d) , 7.6K1H, d)， 6.70(1H, d), 6.05 (1H, s), 5.88 (1H, m) , 5.85 (1H, m) , 4.16 (4H, (1)， 3.70 (2H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.35-2.61 (5H, m)， 2.12 (1H, m) , 1.98 (2H, m)， 1.82 (2H, d) , 1.48(9H, s) , 1.29(3H, m) .
<실시예 88> tert-부틸 4-( (5-(4-(2-플루오로에틸카바모일)싸 o 클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘ᅳ 1ᅳ카복시레이트의 제 조
Figure imgf000100_0001
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , 2-플루오로에틸아 민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 52%).
!H 匪 R (400， CDCls) ： 8.14 (1H, d) , 7.6K1H, d)， 6.70C1H, d) 6.05 (1H, s) , 5.93 (1H, m) , 4.55 (2H, m) , 4.16 (4H, d) , 3,67 (2H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.98 (2H, m)， 1.82 (2H, d) , 1.48(9H, s) , 1.29(3H, m) .
<실시예 89> (4-싸이클로프로필피페라진 -1-일 ) (4-(4-((l-(3-이 소프로 톡시 )페닐)싸이클로 핵스 -3
Figure imgf000100_0002
(R)-3-아미노 -1,2-프로판디올을 사용하는 대신에， 싸이클로프로 필피페라진 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 210mg I 수 율 ： 87%),
XH NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.85(2H, d) , 6.05(1Η, d) 4.22 (2Η, d) , 3.85 (2Η, d)， 3.66 (2Η, m)， 3.53 (2H, m), 3.12 (3H, m) , 2.81 (3H,. m) , 2.35-2.61 (8H, m), 1.91-2.14 (6H, m)， 1.68 (1H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32(6H, d), 1.15(1H, m), 0.48(4H, m) .
<실시예 90> tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-플루오로피를리딘 -1-카 보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시레 이트의 제조
Figure imgf000101_0001
(S)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (R)-3—플루오로피 를리딘을 사용하는 것을 제외하고 상기 <실시예 24〉와 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 165mg / 수율 ： 72%).
XH NMR (400, CDCls) ： 8.15 (1H, s)ᅳ 7.63(1H, d), 6.70(1H, d) , 6.08 (1H, s ) , 5.31 (1H, m)， 4.16 (4H, m) , 3.53-4.01(2H , m) , 2.76 (2H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 1.80-2.16 (6H, m )， 1.48(9H, s) , 1.29(3H, m) . <실시예 91> tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-플루오로피를리딘 -1-카 보닐)싸이클로헥스 - 1 -엔일)피리딘ᅳ 2 -일옥시 )메틸)피페리딘 - 1 -카복시레 이트의 제조
Figure imgf000101_0002
(S)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， (S)-3-플루오로피 를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 24〉와 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg I 수율 ： 53%).
^ NMR (400, CDCls) ： 8.15 (1H, s), 7.63(1H, d) , 6.70(1Η, d) , 6.08 (1Η, s) , 5.31 (1Η, m) , 4.16 (4Η, m) , 3.53-4.01 (2Η , m)， 2.76 (2Η, m) , 2.35-2.61 (5Η, m) , 1.80-2.16 (6Η, m) , 1.48(9Η, s) , 1.29(3Η, m) .
<실시예 92> 4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2，4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐) -Ν-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸 이클로핵스 -3ᅳ엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000102_0001
2-아미노 -1，3-프로판디올을 사용하는 대신에， 2，2，2-트리플루오 로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 140nig I 수 율 ： 62%).
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.11 (2H, m)， 6.91(1H, m)， 6.07(1H, d) 5.80 (1H, m) , 4.22 (2H, d) , 3.99 (1H, m) , 3.92 (2H, d) , 3.12 (2H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m)， 1.48 (2H, m) , 1.32C6H, d) .
<실시예 93> N-(2,2-디플루오로에틸) -4-(3-플루오로 -4-((l-(3- 이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클 로핵스
Figure imgf000102_0002
2-아미노 -1,3-프로판디올을 사용하는 대신에， 2, 2-디플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 110mg 7 수율 ： 49%).
:H 匪 R (400, CDC13) ： 7.11 (2H, m) , 6.91(1H, m)， 6.07(1H, d) , 5.89 (1Η, m) , 5.81 (1H, m) , 4.22(2H, d) , 3.99 (1H, m) , 3.69 (2H, m), 3.12 (2H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32(6H, d) .
<실시예 94> 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메톡시 )페닐 )-N-(2ᅳ플루오로에틸 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000103_0001
2-아미노 -1,3-프로판디을을 사용하는 대신에， 폴루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 120mg / 수율 ： 53%).
¾ 丽 R (400， CDCls) ： 7.11 (2H, m) , 6.91(1H, m)， 6.07(1H, d) 5.94 (1H, s) , 4.55(2H, m) , 4.22 (2H, d)， 3.99 (1H, m), 3.63 (2H, m) , 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32(6H, d) .
<실시예 95> (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3-플 루오로피를리딘 -1-일)메타논의 제조
Figure imgf000103_0002
2-아미노 -1,3-프로판디올을 사용하는 대신에 , (S)— 3ᅳ플루오로피 를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 185mg / 수율 ： 78%).
¾ 丽 R (400, CDCls) ： 7.11 (2H, m) , 6.91 ( 1H， ' m)， 6.10(1H, s) , 5.30 (1H, m), 4.22(2H, d) , 3.95 (2H, d) , 3.75 (4H, m) , 3.12 (2H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32(6H, d) .
<실시예 96> (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ 3-엔일 ) ( (R)-3-플 루오로피를리딘 -1-일)메타논의 제조
Figure imgf000104_0001
2-아미노 -1，3-프로판디을을 사용하는 대신에， (R>-3-플루오로피 를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 150mg I 수율 ： 64%).
!H 匪 R (400, CDCls) ： 7.11 (2H, m)， 6.9K1H, m) , 6.10(1H, s) , 5.30 (1Η, m) , 4.22(2H, d) , 3,95 (2H, d)， 3.75 (4H, m)， 3.12 (2H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.35-2.61 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m)， 1.48 (2H,
Figure imgf000104_0002
<실시예 97> (4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (모폴리 노)메타논의 제조
Figure imgf000104_0003
2—아미노 -1,3-프로판디올을 사용하는 대신에， 모르폴린을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 190mg I 수율 ： 83%).
匪 R (400， CDCls) ： 7.11 (2H, m) , 6.91(1H, m)， 6.09(1H, s), 4.21 (2H, d), 3.9K2H, d) , 3.72 (6H, m) , 3.59 (2H, m) , 3.13 (2H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.78(1H, m) , 2.35-2.61 (3H, m), 2.30 (1H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.48 (2H, m) , 1.32(6H, d) .
<실시예 98> (4-(3-폴루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (싸이오모 폴리노)메타논의 제조
Figure imgf000105_0001
2-아미노ᅳ 1， 3-프로판디올을 사용하는 대신에， 싸이오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg I 수율 : 78%).
XH NMR (400, CDCls) ： 7.11 (2H, m) , 6.9K1H, ni) , 6.09(1H, s) 4.21 (2Η, d) , 3.9K6H, m)， 3.13 (2Ή, m)， 2.92 (1H, m) , 2.78(1H, m) , 2.65(4H, m) , 2.35-2.61 (5H, m)， 1.83-2.21 (5H, m) , 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d) .
<실시예 99> Nᅳ (2,2-디플루오로에틸) -4-(5-((l-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000105_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에 . 2，2-디플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 쎄외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 : 165mg / 수율 : 기 ¾).
¾ 丽 R (400， CDC13) ： 8.25 (1H, d) , 7.34(1H, d)， 7.16(1H, d), 6.56 (1H, s) , 5.89 (1H, m)， 5.83 (1H, m) , 4.24 (2H, d) , 3.89(2H, d) ( 3.7K2H, m) , 3.12(2H, m) , 2.92(1H, m) , 2.75(1H, m) , 2.51(4H, m), 1.83-2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.32(6H, d) .
<실시예 100> (4-(5-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디아졸-5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔일) (모폴리노)메 타논의
Figure imgf000106_0001
(R)— 2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， 모르폴린을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ： 200mg / 수율 : 87%).
l\{ NMR.(400, CDC13) ： 8.25 (1H, d) , 7.34(1H, d) , 7.16(1Η, d) 6.56 (1H, s) , 4.24 (2H, d) , 3.90 (2H, d) , 3.72 (6H, m) , 3.58(211， m) , 3.12(2H, m)， 2.92(1H, m) , 2.78(2H, m) , 2.57(2H, m) , 2.37(1H, m) , 1.83-2.21 (5H, m)， 1.49 (2H, m) , 1.32(6H, d) .
<실시예 101> (00-3-플루오로피를리딘 -1-일) (4-(5-((l-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘— 2-일)싸 이클로 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000106_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， (R)-3-플루오로피 를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 210mg I 수을 86%).
XH 匪 R (400， CDCls) ： 8.25 (1H, d) , 7.34(1H, m) , 7.16(1Η, m) 6.58 (1Η, s), 5.30 (1H, m) , 4.23 (2H, d)， 3.55-3.99 (6H, m) , 3.12(2H, m) , 2.92(1H, m) , 2.25-2.83 (6H, m) , 1.83-2.21 (6H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 102> ((S)-3-플루오로피를리딘 -1-일) (4-(5-((l-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2-일 )싸 로핵스—3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000107_0001
(R)-2-아미노 -1—프로판올을 사용하 대신에， (S)-3-플루오로피 롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 220mg I 수율 81%).
^ 匪 R (400， CDCls) 8.25 (1H, d) , 7.34(1H, m)， 7.16(1H, 6.58 (1H, s), 5.30 (1H, m) , 4.23 (2Η, d) , 3.55-3.99 (6Η, 3.12(2H, m) , 2.92(1Η, m) 2.25-2.83 (6Η, m) , 1.83-2.21 (6H, 1.49 (2Η, m) , 1.3K6H, d)
<실시예 103> 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐) -Ν- (2ᅳ 2， 2-트리플루오로에틸 )싸이클로핵스 -3—엔카복스아마 이드의
Figure imgf000107_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 2，2，2-트리플루오 로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8〉과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 190mg I 수율 77%)
:H 匪 R (400, CDC13) ： 8.19 (2H, s) , 7.3K2H, d) , 6.86(2H, d) 6.03 (1Η, s) , 4.58 (1H, m) , 4.79 (2H, d), 3.99 (2H, m), 3.84(2H, d) , 2.96(2H, m) , 2.51 (7H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.39 (2H, m)， 1.2K3H, m) .
<실시예 104> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메 특시 )페닐) -N-(2ᅳ플루오로에틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제 조
Figure imgf000108_0001
(R)-2—아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， 플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고， 상가 <실시예 8〉과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 72%).
!H NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.3K2H, d) , 6.86(2H, d) 6.03 (1Η, s) , 4.58 (1H, m)， 4.48 (1H, m) , 4.59 (1H, m) , 3.85 (2H, d) , 3.63(2H, m) , 2.96(2H, m) , 2.51 (7H, m) , 1.83-2.21 (5， m)， 1.39 (2H, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 105> (2S)-l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘
-4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피를리딘— 2-카복스아마이 드의
Figure imgf000108_0002
(R)— 2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (S)-피를리딘 -2- 카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 160mg I 수율 81%) .
:H NMR (400, CDCla) ： 8.21 (2H, s), 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d) 6.06 (1H, s) , 5.32 ( 1H , s) , 4.79 (2H, d)， 4.67 (1H, d) , 3.85 (2H, d) , 3.68(1H, m) , 3.58(1H, m) , 2.95 (2H, m) , 2.74 (1H, m)， 2.27- 2.62 (7H, m) , 1.83-2.21 (10H, m) , 1.39 (2H, m)， 1.2K3H, m) .
<실시예 106> (2S)-l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘
-4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스—3-엔카보닐)피를리딘 -2-카르보니트릴 의 제조
Figure imgf000109_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대선에ᅳ (S)-피를리딘 -2- 카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수 득량 220mg I 수율 83%).
2H NMR (400, CDCls) ： 8.23 ( 2Ή , s)， 7.32(2H, d)， 6.86(2Ή, d) 6.06 (1H, s) , 4.79 (3H, m)， 3.85 (2Ή, d) , 3.75 (1H, m), 3.59 (1H, m) , 2.99C2H, m) , 2.4-2.71(7H, m)， 1.83-2.38 (10H, m) . 1.39 (2H, m) , 1.2K3H, m) . .
<실시예 107> tert-부틸 4-( (4-(4-( (S)-2-카바모일피를리딘 -1- 카보닐)싸이클로핵스 -1—엔일) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 시레이
Figure imgf000109_0002
(S) 피를리딘 -2-카복 스아마이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 44〉와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 210mg I 수율 82%) ¾ NMR (400, CDCls) ： 7.11 (3H, m)， 6.9K1H, m) , 6.09 (1H, s), 5.32 (1Hᅳ s), 4.67 (1H, d)， 4.17 (2H, d) , 3.88 (2H, d) , 3.62(2H, m) , 2.29-2.82 (5H, m) , 1.83-2.21 (8H, m)， 1.49 (9H, s) , 1.29(2H, m) .
<실시예 108> (2S)-l-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카보닐)피를리딘ᅳ 2ᅳ카복스아마이드의 제조
2-아미노 -1，3-프로판디올을 사용하는 대신에， (S)-피를리딘 -2- 카복스아마이드를 사용하는 것을 제와하고, 상기 <실시예 80〉과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 79%) .
!H NMR (400, CDCls) ： 7.11 (3H, m) , 6.9K1H, m) , 6.10 (1Η, s) , 5.32 (1H, s) , 4.67 (1H, d) , 4.22 (2H, d) , 3.92 (2H, d) , 3.62(2H, m) , 3.12(2H, m) , 2.91 ( 1H , m) , 2.29-2.82 (6H, m) , 1.83- 2.21 (7H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 109> (메틸 2-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3ᅳ엔 카복스아미도)아세테이트의 제조
Figure imgf000110_0001
2—아미노 -1,3-프로판디을을 사용하는 대신에 , 메틸 2—아미노아 세테이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 80>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 850mg I 수율 83%) .
Υί NMR (400, CDCI3) : 7.11 (2H, m)， 6.90(1H, m) , 6.08 (1H, s) , 4.21 (2H, d) , 4.11 (2H, d) , 3.91 (2H, d) , 3.80 (3H, s) , 3.12(2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.49 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 no 에틸 3-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1，2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카복
Figure imgf000111_0001
2-아미노 -1,3-프로판디을을 사용하는 대신에， 에틸 3-아미노프 로파노에이트을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 940mg I 수율 86%) .
- 丽 R (400, CDCls) ： 7.11 (2H, m)， 6.90(1H, m) , 6.08 (1Η, s) , 4.21 (4H, m) , 3.91 (2H, d) , 3.58 (2H, m) , 3.12(2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.58(2H, m) , 2.49 (5H, ra) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) , 1.29C3H, m) .
<실시예 111> 3-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥 사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아
Figure imgf000111_0002
질소 하에서， 플라스크에 에틸 3-(4-(3-플루오로 -4-((1-
(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸 이클로핵스 -3-엔카복스아미도)프로파노에이트 2000mg 을 THF7물 /에탄 올 (100 /50^/10/^)에 녹여 교반하였다. 리튬 하이드록사이드 모노하 이드레이트 1.4g 을 적가후 상은에서 18시간 반응시켰다. 반웅 종결 후 농축된 HC1을 사용하여 pH를 1~2로 조절하였다. 생성된 고체를 여 과 후 건조하여 원하는 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 660mg I 수 율 88%).
H NMR (400， CDCls) (2H, m), 6.90 1H, m) , 6.08 ( 1H s), 4.21 (2H, m) , 3.91 (2H, d) , 3.58 (2Η, m) , 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m) , 2.58(2H, m) , 2.49 (5H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1 :31(6H, d) .
<실시예 112> 4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐) -N-(2-모폴리노 -2-옥소에틸)싸 이클
Figure imgf000112_0001
질소 하에서 , 플라스크에 2-(4-(3-플루오로ᅳ 4— ((1-(3_이 소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔카복스아미도)아세틱 엑시드 250mg 를 DMF 20,μί 에 녹여 교 반하였다. EDCI 140mg, HOBt llOmg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. 모르폴린 0.1/ 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 50 fd 를 0°C에서 천천히 가하고 생 성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다 (수득량 160mg I 수율 72%) .
XH 匪 R (400, CDC13) ： 7.11 (2H, m)， 6.90(1H, m) , 6.71(1H, m)
6.07 (1Η, s) , 4.21 (2H, m)， 4.11(2H, d) , 3.91 (2H, d) , 3.7K6H, m) , 3.48 (2H, m) , 3.12(2H, m)， 2.91 (1H, m) , 2.49 (5H, m) , 1.83- 2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m)， 1.3K6H, d) . <실시예 113> 4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘 -4ᅳ일 )메록시 )페닐) -N-(3-모폴리노 -3-옥소프로필) 싸이클 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000112_0002
2-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 ) 피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아미도)아세틱 액 시드를 사용하는 대신， 3ᅳ (4ᅳ(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스 아미도)프로파노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 155mg I 수율 74%) .
:H NMR (400， CDC13) ： 7.11 (2H, m) , 6.90(1H, m) , 6.50(1Η, m) 6.06 (1Η, s) , 4.22 (2H, d) , 3.91 (2H, d) , 3.71(6H, m) , 3.48 (2H, m) , 3.12(2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.55(2H, m) , 2.49 (5H, m) , 1.83- 2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 114> tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2-시아노피를리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )-2ᅳ플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000113_0001
(S)-(-)-3-피롤리디놀올 사용하는 대신에， (S)-피를리딘 -2-카보 나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시 예 44〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 76%) .
1H NMR (400, CDCI3) ： 7.11 (3H, m) , 6.91(1H, m) , 6.09 (1Η, s) , 4.67 (1H, d), 4.17 (2H, d) , 3.88 (2H, d) , 3.62(2H, m) , 2.29- 2.82 ( 5H , m) , 1.83-2.21 (8H, m) , 1.49 (9H, s) , 1.29(2H, m) .
<실시예 115> (2S)-l-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카보 -2-카르보니트릴의 제조
Figure imgf000113_0002
2-아미노 -1，3ᅳ프로판디을을 사용하는 대신에， (S)-피를리딘 -2- 카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수 득량 190mg I 수율 82%).
l NMR (400， CDCls) ： 7.11 (3H, m) , 6.91(1H, m) , 6.10 (1Η, s), 4.67 (1H, d) , 4.22 (2H, d) , 3.92 (2H, d) , 3.62(2H, m) , 3.12(2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.29-2.82 (6H, m) , 1.83-2.21 (7H, m)， 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d).
<실시예 116> (2R)-l-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카보닐 -2—카 스아마이드의 제조
Figure imgf000114_0001
2-아미노— 1,3-프로판디올을 사용하는 대신에， (R)-피를리딘 -2- 카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 80>과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 210mg / 수율 79%) .
匪 R (400, CDC13) ： 7.11 (3H, m)， 6.91(1H, m) , 6.10 (1H, s), 5.32 (1H, s) , 4.67 (1H, d)， 4.22 (2H, d) , 3.92 (2H, d), 3.62(2H, m) , 3.12(2H, m)， 2.91 (1H, m) , 2.29-2.82 (6H, m)， 1.83- 2.21 (7H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 117> (2R)-l-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카보닐 )피를리딘 -2-카르보니트릴의 제조
Figure imgf000115_0001
2-아미노 -1，3-프로판디올을 사용하는 대신에， (R)-피를라딘 -2- 카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수 득량 165mg I 수율 73%).
:H NMR (400， CDC 13 ) ： 7.11 (3H, m) , 6.9K1H, m) , 6.10 (1H, s), 4.67 (1H, d) , 4.22 (2H, d) , 3.92 (2H, d)， 3.62(2H, m)， 3.12(2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.29-2.82 (6H, m) , 1.83-2.21 (7H, m) , 1.49 (2H,— m)， 1.3K6H, d) .
<실시예 118> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-2- (히드록시메틸)피를리딘 -1- 일 )메 논의 제조 "
Figure imgf000115_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , (R)_피를리딘 -2- 일메탄을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 240nig I 수율 86%).
JH 丽 R (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.32(1H, d) , 6.86 (1Η, d) , 6.06 (1H, s) , 5.19 (1H, m) , 4.88 (2H, d), 4.30(1H, m) , 3.85(2H, d) , 3.62 (4H, m)， 2.92 (2H, m) , 2.25-2.78(7H , m) , 1.83- 2.21 (9H, m) , 1.61 (1H, m) , 1.3K2H, m) , 1.22(3H, m) .
<실시예 119> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-2- (히드록시메틸)피를리딘 -1- 일 )메타논의 제조
(R)-2-아미노 -1—프로판을을 사용하는 대신에 , (S)-피롤리딘 -2- 일메탄올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 220mg I 수율 83%).
^ NMR (400, CDC13) ： 8.19 (2H, s), 7.32(1H, d) , 6.86 (1Η, d) , 6.06 (1H, s), 5.19 (1H, m)， 4.88 (2H, d) , 4.30(1H, m) , 3.85(2H, d), 3.62 (4H, m) , 2.92 (2H, m) , 2.25-2.78( 7Ή , m) , 1.83- 2.21 (9H, m) , 1.61 (1H, m) , 1.3K2H, m) , 1.22(3H, m) .
<실시예 120> 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필—1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 ) -N- ( 2-히드록시에틸 )싸이클로핵 스 -3-
Figure imgf000116_0001
2-아미노 -1，3-프로판디을을 사용하는 대신에， 2-아미노에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80〉과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg / 수율 76%).
XH 丽 R (400, CDCls) ： 7.11 (3H, m)， 6.9K1H, m) , 6.05 (2H, m) , 4.19 (2Η, d) , 3.91 (2H, d) , 3.79 (2H, m) , 3.49(2H, m)， 3.12(2H, m) , 2.91 (1H, m)， 2.35-2.59 (6H, m) , 1.83-2.21 (5H, m) , 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 121> (2R)-l-(2-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1,2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘— 4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아미도)아세틸)피를리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure imgf000117_0001
모르폴린을 사용하는 대신에， (R)-피를리딘 -2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 160mg I 수율 74%) .
^ 匪 R (400, CDC13) ： 7.11 (3H, m) , 6.9K1H, m) , 6.68(1H, s) 6.60(1Η, m) , 6.07(2Η, m) , 5.43 (1Η, s) , 4.60 (1H, d) , 4.22 (2H, d) , 4.11(2H, m) , 3.9K2H, d) , 3.65 (1H, m)， 3.49 (1H, m)， 3.14(2H m) , 2.9K1H, m) , 2.35-2.59 (6H, m) ' 1.83-2.21 (8H, m)， 1.49 (2H, m) , 1.3K6H, d) .
<실시예 122> N-(2-((R)-2-시아노피롤리딘 -1-일 ) -2-옥소에틸) - 4-(3-플루오로 -4— ((1-(3-이소프로필ᅳ 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘- 4-일 ) -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000117_0002
모르폴린을 사용하는 대신에 (R)-피를리딘 -2-카보나이트릴 하 이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 112>와 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 190mg I 수 율 77%).
XH NMR (400, CDCls) ： 7.11 (3H, m) , 6.91(1H, m) , 6.60(1H, m) 6.07(2Η, m) , 4.60 (1Η, d)， 4.22 (2H, d)， 4.11(2H, m)， 3.91(2H, d) 3.65 (1H, m) , 3.49 (1H, m)， 3.14(2H, m)， 2.9K1H, m) , 2.35-2.59 (6H, m) , 1.83-2.21 (8H, m) , 1.49 (2H, m)， 1.3K6H, d) . <실시예 123> (4-싸이클로프로필피쩨라진 -1-일) (4-(4-((l-(5-에 틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메 타논의 제조
Figure imgf000118_0001
(R)-2-아마노 -1-프로판올을 사용하는 대신에 , 싸이클로프로필피 페라진을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 205mg I 수율 79%).
匪 R (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s)， 7.32(2H d) , 6.86 (2H d) , 6.05 (1H, m), 4.79 ( 2Ή , d) , 3.85 (2H, d) 3.64(2H, m) 3.53(2H, m), 2.93 (2H, m) 2.80 (1H, m) , 2.55 (9H m) , 2.30 (1H m) , 2.0K5H, m) , 1.65(1H, m) , 1.33(2H, m) , 1.20(3H m) , 0.49 (4H m).
<실시예 124> (4- (싸이클로프로필메틸)피페라진 -1-일 ) (4-(4- ( (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스- 3-엔일
Figure imgf000118_0002
(R)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， 1- (싸이클로프로 필메틸)피페라진을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 185mg I 수율 77%)..
XH 匪 R (400， CDCls) ： 8.19 (2H, s), 7.32(2H, d) , 6.86 (2Η, d), 6.05 (1Η, m), 4.79 (2H, d)， 3.85 (2H, d) , 3.64(2H, m)，
3.53C2H, m) , 2.93 (2H, m) , 2.80 (1H, m)， 2.55 (9H, m) , 2.30 (3H, m) , 2.0K5H, m), 1.35(2H, m) , 1.20(3H, m) , 0.89 (1H, m) , 0.55 (2H m) , 0.14 (2H, m) .
<실시예 125> tert-부틸 4-((3-플루오로 -4-(4-((S)-2-히드록시 프로필카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트 제조
Figure imgf000119_0001
4-(4-((1ᅳ (tert-부톡시카보닐 )피쩨리딘 -4-일 )메록시 )-2-플루오 로페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25μΙ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (S)-l-아미노 -2-프로판올 120mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반웅 종결 후 증류수 5Ό 를 0°C에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체 화합물을 얻었다 (수득량 230mg I 수율 82%) .
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 7.13 (1H, m) , 6.60(2H, m) , 6.11 (1Η, s) , 5.89 (1H, m) ' 4.17 (2H, s) , 3.96 (1H, s) , 3.79 (2H, d) , 3.51 (1H, m) , 3.19 (1H, m) , 2.78 (2H, m)， 2.63 (1H, s) , 2.48(5H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.96 (2H, m) , 1.81 (2H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.28(2H, m) , 1.21 (3H, d) .
<실시예 126> tert-부틸 4-((3-플루오로 -4-(4-((.R)-2-히드록시 프로필카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트의 제조
Figure imgf000119_0002
(S)-l-아미노 -2-프로판을을 사용하는 대신에 , (R)-l-아미노 -2- 프로판을을 사용하는 것을 제와하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 210mg I 수율 80%) .
XH 丽 R (400, CDC13) ： 7.13 (1H, m) , 6.60(2H, m) , 6.11 (1Η, s) , 5.89 (1H, m) , 4.17 (2H, s) , 3.96 (1H, s) , 3.79 (2H, d) , 3.51 (1H, m) , 3.19 (1H, m)， 2.78 (2H, m)， 2.63 (1H, s) , 2.48(5H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.96 (2H, m) , 1.81 (2H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.28(2H, m) , 1.21 (3H, d) . <실시예 127> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 록시 )폐닐) -N-((S)-1-히드록시프로판 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드의 제조
Figure imgf000120_0001
(R)-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에 , (S)ᅳ 2-아미노 -1- 프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율 771).
¾ NMR (400, CDCls) : 8.19 (2H, s), 7.3K2H, d) , 6.86 (2Η, d) , 6.04 (1Η, s), 5.73 (1H, d)， 4.79 (2H, d) , 4.15 (1H, m) , 3.84 (2H, d) , 3.72 (1H, m) , 3.57 (1H, m) , 2.92 (2H, m), 2.80 (1H, s) , 2.49 (7H, m), 2.11 (2H( m) , 1.91 (3Ή, m), 1.38 (2H, m) , 1.28(2H, m), 1.21 (3H, d) .
<실시예 128> N-((S)-2,3-디히드록시프로필) -4-(4-((l-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드의 제조
Figure imgf000120_0002
00-2-아미노 -1-프로판을을 사용하는 대신에， (S)— 3-아미노- 1ᅳ 2-프로판디을 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 74%) .
¾ NMR (400， DMS0-d6) ： 8.23 (2H, s) , 7.85 (1H, t) , 7.33 (2H d), 6.88 (2H, d) , 6.05 ( 1H , s), 4.76 ( 1H， d) , 4.68 (2H, d) , 4.53 (1H, t) , 3.84 (2H, d) , 3.49 (1H, m) , 3.34 (2H, m) , 3.10 (2H, m) , 2.89 (2H, m) , 2.21 (7H, m) , 1.91 (2H,d) , 1.65 (1H, m) , 1.18 (5H, m).
<실시예 129> tert-부틸 4-((3-플루오로 -4-(4-((R)-l-히드록시 프로판 -2-일카바모일 )싸이클로핵스 -1ᅳ엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카 복시레이트의 제조
Figure imgf000121_0001
(S)-l-아미노 -2-프로판을을 사용하는 대신에， (R)-2-아미노 -1- 프로판올올 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 125>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 80%)
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 7.15 (1H, t) , 6.64 (2H, m) , .5.89 (1Η, s) , 5.80 (1H, s), 4.15 (3H, m)， 3.79 (2H, d) , 3.59 (1H, d) , 3.45 (1H, m) , 2.87 (1H, s) , 2.75 (2H, m) , 2.48 (5H, m) , 1.94 (5H, m) , 1.48 (9H, s), 1.26 (5H, m) .
<실시예 130> tert-부틸 4-((3-플루오로 -4-(4-((S)-l-히드록시 프로판 -2-일카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카 복시레이트의 제조
Figure imgf000121_0002
(S)-l-아미노 -2-프로판올을 사용하는 대신에， (S)— 2-아미노 -1- 프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 125>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율 74%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.15 (1H, t) , 6.62 (2H, m)， 5.89 (1H, s), 5.83 (1H, s)， 4.16 (3H, m) , 3.79 (2H, d) , 3.69 (1Η, d) , 2.95 (1H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.49 (5H, m) , 1.98 (5H, m) , 1.49 (9H, s) , 1.26 (5H, m). 、
<실시예 131> tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )—3—플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복 시레이트의 제조
Figure imgf000122_0001
(S)-l-아미노 -2-프로판올을 사용하는 대신에， (R)— 3-아미노- 1，2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 125>와 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 205mg I 수 율 81%).
!H NMR (400, CDCls) ： 7.13 (1H, 0， 6.63 (2H, m) , 6.55 ( 1H , m) , 5.88 (1Η, s) , 4.18 (3H, m) , 3.81 (3H, m) , 3.61 (4H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.45 (5H, m) , 1.82 (7H, m) , 1.47 (9H, m) , 1.25 (2H, m) .
<실시예 132> tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2,3-디히드록시프로필카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )-3—플루오로페녹시 )메틸 )피페리던 -1ᅳ카복 시레이
Figure imgf000122_0002
(S)-l-아미노 -2—프로판을을 사용하는 대신에， (S)_3-아미노- 1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고ᅳ 상기 <실시예 125>와 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 165mg I 수 율 74%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.13 (1H, t) , 6.63 (2H, m)， 6.55 (1H, m) , 5.88 (1H, s) , 4.18 (3H, m)， 3.81 (3H, m) , 3.61 (4H, m) , 2.78 (2H( m), 2.45 (5H, m)， 1.82 (7H, m) , 1.47 (9H, m) , 1.25 (2H, m) .
<실시예 133> (2S)-l-(2-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아미도)아세틸)피를리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure imgf000123_0001
모르폴린을 사용하는 대신에， (S)-피롤리딘 -2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 160mg / 수율 71%).
l NMR (400, CDCls) ： 7.15 ( 1H， t)ᅳ 6.92 (1H, m)， 6.67 (1H, m) , 6.07 (1H, s) , 5.34 (1H, s) , 4.61 (1H, m) , 4.24 (2H, d), 4.11 (2H, m) , 3.92 (2H, d), 3.64 (1H, m) , 3.58 (1H, m)， 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.48 (6H, m) , 2.14 (4H, m) , 1.91 (3H, m) , 1.42 (2H, m) , 1.32 (6H, d) .
<실시예 134> (2S)-l-(3-(4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스 도)프로파노일)피를리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure imgf000123_0002
3-(4-(3—플루오로-4ᅳ((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸-5-일 ) 피페리 딘ᅳ 4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아미도)프로파노 익 엑시드와 (S)-파를리딘 -2-카복스아마이드를 사용하여， 상기 <실시 예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득 량 210mg I 수율 80%).
!H NMR (400， CDC13) ： 7.15 (1H, t) , 6.92 (1H, m) , 6.67 (1H, m) , 6.07 (1H, s) , 5.34 (1H, s), 4.61 (1H, m) , 4.24 (2H, d) , 4.11 (2H, m), 3.92 (2H, d) , 3.64 (1H, m) , 3.58 (1H, m) , 3.14 (2H, t) , 2.91 (1H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.48 (6H, m) , 2.14 (4H, m) , 1.91 (3H, m), 1.42 (2H, m) , 1.32 (6H, d) . <실시예 135> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일) 메톡시)페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3-히드록시피를리딘 -1-일 )메타 논의 제조
Figure imgf000124_0001
(R)-2-아미노프로판— 1-을을 사용하는 대신에， (S)-( + )-3-피를리 디놀을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 22Omg I 수율 81%).
^ NMR (400, CDC13) ： 8.19 (2H, s) , 7.33 (2H, d) , 6.87 (2Η, d) , 6.07 (1H, s), 4.80 (2H, d) , 4： 55 ( 1Ή , d), 3.85 (2H, d), 3.65 (4H, m), 2.94 (2H, t) , 2.4 & (7H, m) , 2.00 ( 7H , m)， 1.40 (2H, m) , 1.18 (3H, m) .
<실시예 136> 4-(4-((l-(5-에틸피리찌딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 특시 )페닐) N-((S)-2-히드록시프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드의
Figure imgf000124_0002
(R)-2—아머노 -1-프로판올을 사용하는 대신에， (S)-l-아미노 -2- 프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 8>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 215mg I 수율 82%).
!H NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.87 (2H, d) , 6.04 (2H, s), 4.80 (2H, d) , 3.96 (1H, m), 3.85 (2H, d) , 3.52 (1H, m), 3.14 (1H, m)， 2.9 & (2H, t) , 2.46 (8H, m) , 2.18 (2H, m) , 1.96 (3H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.24 (6H, m) .
<실시예 137> tert-부틸 4-((4-(4- (싸이클로프로필카바모일)싸 이클로핵스 -1-엔일 )-3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 의 제조
(S)-lᅳ아미노ᅳ 2-프로판올을 사용하는 대신에 , 싸이클로프로필아 만을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 74%).
¾ 匪 R (400， CDC13) ： 7.14 (1H, t) , 6.64 (2H, m) , 5.88 (1H, s) , 5.74 (1H, s), 4.17 (2H, m) , 3.79 (2H, d) , 2.78 (3H, m) , 2.46 (5H, m) , 1.87. (5H, m)， 1.48 (9H, s), 1.28 (2H; m), 0.78 (2H, m) , 0.48 (2H, m) . <실시예 138> tert-부틸 4-((3-플루오로 -4-(4-(2-플루오로에틸 카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸 ')피페리딘 -1-카복시레이트 의 제
Figure imgf000125_0001
(S)-l-아미노 -2-프로판올을 사용하는 대신에， 2-플루오로에틸아 민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로. 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 160mg I 수율 71%).
¾ 丽 R (400， CDC13) ： 7.15 (1H, t) , 6.64 (2H, m)， 6.04 (1H, m) , 5.89 (1Η, s) ' 4.57 (2H, m) , 3.79 (2H, d) , 3.58 (2H, m) , 2.78 (2H, m), 2.54 (5H, m)， 1.92 (5H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.28 (2H, m) .
<실시예 139> N-(2-((S)-2-시아노피를리딘 -1-일) -2-옥소에틸) - 4-(3-플루오로ᅳ4-( (1-(3ᅳ이소프로필 -1，2，4—옥사디아졸 -5-일 )피페리딘ᅳ 4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ 3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000126_0001
모르폴린을 사용하는 대신에， (S)—피를리딘 -2-카보나이트릴 하 이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 112>와 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 190mg / 수 율 83%).
:H NMR (400， CDC13) ： 7.15 (1H, t) , 6.92 ( 1H， m)， 6.67 (1H, m) , 6.07 (1H, s), 4.61 (1H, m) , 4.24 (2Ή, d)， 4.11 (2H, m) , 3.92 (2H, d) , 3.64 (1H, m)， 3.58 (1H, m) , 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m)， 2.48 (6H, m) , 2.14 (4Ή, m) r 1.91 (3H, m), 1.42 (2H, m) , 1.32 (6H, d).
<실시예 140> N-(3-((S)-2-시아노피를리딘 -1-일) -3-옥소프로 필 ) -4-(3-플루오로ᅳ4-( (1-(3-이소프로필 -1, 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페 리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000126_0002
3-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필— 1，2,4-옥사디아졸 -5—일 ) 피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔카복스아미도)프로파노 익 엑시드와 (S)-피를리딘 -2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용 하여 , 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 145mg I 수율 77%).
ln NMR (400, CDCI3) ： 7.15 (1H, t), 6.92 ( 1H， m) , 6.67 (1H, m), 6.07 (1H, s), 4.61 (1H, m) , 4.24 (2H, d) , 4.11 (2H, m) , 3.92 (2H, d) , 3.64 (1H, m), 3： 58 (1H, m)， 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.48 (6H,. m) , 2.14 (4H, m) , 1.91 (3H, m) , 1.42 (2H, m), 1.32 (6H, d) . <실시예 I4i> tert-부틸 4-((4-(4-(2，2-디플루오로에틸카바모 일)싸이클로핵스 -1-엔일) -3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트의 제조
Figure imgf000127_0001
(S)-l-아미노 -2-프로판올을 사용하는 대신에， 2，2-디플루오로에 틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 125〉와 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 190mg / 수율 73%).
XH 匪 R (400, CDCls) ： 7.15 (1H, t) , 6.64 (2H, m)， 6.04 (1H, m) , 5.89 (2Η, s), 4.28 ( 2H , m)， 3.79 (2H, d) , 3.70 (2H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.54 (5H, m)， 1.92 (5M, m)， 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m) .
<실시예 142> tert-부틸 4-((3-플루오로 -4-(4-(2，2,2-트뫼플루 오로에틸카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복
Λ 레이트의 제조
Figure imgf000127_0002
(S)-l-아미노 -2-프로판올을 사용하는 대신에， 플루오 로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실入
Figure imgf000127_0003
동일한 방법 ^로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수율 77%)
¾ 匪 R (400， CDCls) ： 7.15 (1H, t) , 6.64 (2H, m) , 6.04 (1H, m) , 5,89 (ΙΗ' s), 4.28 (2H, m) , 3.99 (1H, m) , 3.79 (2H d), 2.78 (2H, m) , 2.54 (5H, m) , 1.92 (5H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.28 (2H, m) . <실시예 143> ((R)-3- (디메틸아미노)피롤리딘 -1-일) (4-(4-((l-
(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메툭시 )페닐)싸 이클로핵스— 3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000128_0001
100 mL 플라스크에 4-(4-((l-(3-이소프로필ᅳ 1，2，4-옥사디아졸- 5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 400 mg을 DMF 30 mL 에 용해시키고， 질소환경 하에 교반하였다. TEA 0.4 mL, (R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드 215 mg을 순차적으로 적가한 후， 10분 동안 추가적으로 교반하였다. HATU(1- [비 스 (디메틸아미노)메틸렌] -1H-1,2,3-트리아졸 [4,5-b]피리디늄 3-옥 핵사플루오로포스페이트) 400 mg을 적가한 후， 상온에서 1시간 교 였다. 반웅 종결 후， 증류수 50 mL를 0°C에서 천천히 가하고 , 생 는 고체를 여과한 후， 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 하였다 (수득량 450mg I 수율 69%).
^ NMR (400， CDCls) ： 7.32(2H, d) , 6.85(2H, d) , 6.02(1Η, s) 4.24(2Η, d) , 3.86(4Η, m) , 3.44(2Η, m) , 3.12(2Η, m) , 2.85(2Η, m) 2.69-1.85(19Η, m) , 1.47(2Η, m) , 1.32(6Η, d) .
<실시예 144> ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1- 시반제성
(3-이소프로필— 1,2,4-옥사디아졸— 5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸조하드되 이클로 -3ᅳ엔일)메타논의 제조
Figure imgf000128_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘— 3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 (S)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하 는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 470mg I 수율 70%).
ln NMR (400， CDCls) ： 7.32(2H, d) , 6.85(2H, d) , 6.02(1Η, s) , 4.24(2Η, d) , 3.86(4Η, m)， 3.44(2Η, m) , 3.12(2Η, m)， 2.85(2Η? m)， 2.69-1.85(19Η, m), 1.47(2Η, m)， 1.32(6H, d) . <실시예 145> ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-
(3-이소프로필 -1， 2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸
-3ᅳ엔일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000129_0001
100 mL 플라스크에 (CR)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4- ((1-(3-아소프로필 -1，2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페 닐)싸이클로핵스—3ᅳ엔일)메타논 150 mg올 디클로로메탄 20 mL에 용해 시킨 후， 질소환경 하에 교반하였다. 디옥산에 용해돤 4N-HC1 0.08 mL 를 적가한 후， 상은에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후， 아세톤 30 mL를 천천히 적가하였다. 생성되는 고체를 여과한 후， 에틸 아세테이트 10 mL로 세척하고， 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형 태로 제조하였다 (수득량 220mg I 수율 84%).
匪 R (400， D20) ： 7.07(2H, d)， 6.55(2H, d)， 5.81 ( 1H， s )， 4.12-3.28 11H, m)， 2.93-2.62( 11H， m)， 2.44(2H, m) , 2.12(5Η, m)， 2.8K1H, m), 1.52(4H, m)， 1.08(6H, d)， 0.95(2H, s) .
<실시예 146> ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일) (4-(4-((l-
(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4ᅳ일)메록시 )페닐)싸
Figure imgf000129_0002
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘— 1- 일) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 일)피페리딘 -4-일)메 특시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ3-엔일)메타논을 사용하는 것을 제외하고 , 상 기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조 다 (수득량 210mg I 수율 83%).
¾ 丽 R (400， D20) ： 7.07(2H, d)， 6.55(2H, d) , 5.8K1H, 4.12-3.28(11Η„ m)， 2.93-2.62( 11Η , m)， 2.44(2H, m)， 2.12(5H, 2.8K1H, m) , 1.52(4H, m) , 1.08(6H, d)， 0.95(2H, s) .
<실시예 147> ((R)-2- (하이드록시메틸)피롤리딘 -1-일 ) (4-(4-
((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )싸
로클로라이드를 사용하는 대신에
Figure imgf000130_0001
것을 제외하고， 상기 <실 시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수 득량 220mg / 수율 76%).
lE NMR (400， CDC13) 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) 6.06C1H, s) , 5.16(1H, m) 4.29(1H, m) , 4.22(2H, d) , 3.86(2H, d) 4.65(4H, m) , 3.13(2H, m) 2.9K1H, m), 2.77-2.28(5H, m) , 2.0Κ8Ή m) , 1.6K1H, m) , 1.46(2H m) , 1.32(6H, d).
<실시예 148> ((S)-2- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일) (4-(4- ((1-(3-이소프로필-1， 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000130_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘— 3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 L-프를리놀 (L-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실 시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수 득량 180mg I 수율. 74%) .
XH NMR (400， CDCls) 7.33(2H, d) 6.86C2H, d), 6.06 1H, s) , 5.16(1H, m) , 4.29(1H, m) 4.22(2H, d) , 3.86(2H, d) , 4.65(4H, m) , 3.13(2H, m) , 2.9K1H, m) 2.77-2.28(5H m) , 2.0K8H, m), 1.6K1H, m), 1.46(2H, m) , 1.32(6H d).
<실시예 149> (00-3-(하이드록시메틸 )피를라딘-1-일 )(4-(4- ((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐)싸 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000131_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘ᅳ3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 D-베타-프롤리놀 (D— beta-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다 (수득량 175mg I 수율 77%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) , 6.06(1Η, s) ,
4.22(2Η, d), 3.86C2H, d) , 3.81-3.24(6Η , m) , 3.13(2Η, m) , 2.9K1H, m), 2.77-2.28(6Η, m) , 2.0Κ6Η, m)， 1.6K1H, m)， 1.46(2H„ m)， 1.32(6H, d) . <실시예 150> ((S)-3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일) (4-(4一
((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5—일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페 닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000131_0002
(R)-N,N_디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로과이드를 사용하는 대신에 L-베타-프를리놀 (L-beta-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고ᅳ 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다 (수득량 210mg I 수율 74%).
JH NMR (400， CDC13) ： 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(111， s), 4.22C2H, d) , 3.86(2H( d)， 3.81-3.24(6H , m)， 3.13(2H, m)， 2.9K1H, m) , 2.77-2.28(6H, m) , 2.0K6H, m) , 1.6K1H, m) , 1.46(2H, m) , 1.32(6H, d).
<실시예 151> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일) 메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-2— (하이드록시메틸)피를리딘- 1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000132_0001
(00-3- (디메틸아미노)피롤리딘 -1-일.) (4-(4-((1-(3ᅳ이소프로필-
1,2， 4-윽사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘ᅳ2-일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ( (R)-2- (하이드록시메틸 )피 롤리딘ᅳ 1-일 )메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 85mg I 수율 72%)..
XH 匪 R (400, CDCls) ： 8.4K2H, s) , 7.33(2H, d), 6.86(2H, d)， 6.06(1H, s) , 5.02(2H, d) , 4.29(1H, m) , 3.86(2H, d) , 3.79-3.24(6H , m) , 2.75-1.89(17H, m) , 1.65(1H, m), 1.35(2H, m)， 1.2K3H, m).
<실시예 152> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피떼리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일 ) ((S)-3- (하이드록시메틸)피를리딘- 1-일 )
Figure imgf000132_0002
100 mL 플라스크에 4— (4-((1-(5_에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4- 일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 300 mg을 DMF 30 mL에 용해시키고 질소환경 하에 교반하였다. TEA 0.2 mL , L-베타 -프를 리놀 110 mg을 순차적으로 적가한 후， 10분간 추가적으로 교반하였다. HATU 300 mg을 적가한 후， 상온에서 1시간 교반하였다. 반웅 종결 후， 증류수 50 mL를 0°C에서 천천히 가하고， 생성되는 고체를 여과한 후 건조하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 230mg I 수을 74%).
XH 匪 R (400, CDC13) ： 8.18(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H( d) , 6.06(1H, s) , 4.78C2H, d) , 3.86(2H, d) , 3.79-3.24(6H , m) , 2.92(2H, m) , 2.77-2.28(8H, m)， 2.19-1.65( 10H , m) , 1.35(2H, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 153> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일) 메록시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ3-엔일) (CR)ᅳ 3- (하이드록시메틸)피를리딘- 1-일 ) 조
Figure imgf000133_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 D-베타 -프를리놀을 사용하 는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 240mg I 수율 82%).
:H NMR (400， CDCls) ： 8.18(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d)， 6.06 1H, s) , 4.78 2H' d) , 3.86(2H, d) , 3.79-3.24(6H , m)， 2.92(2H, m) , 2.77-2.28(8H, m) , 2.19-1.65( lOH , ,m) , 1.3'5(2H, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 154> ((S)-3- (디메틸아미노)피롤리딘 -1-일) (4-(4-((l-
(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메
Figure imgf000133_0002
L-베타ᅳ프를리놀을 사용하는 대신에 (S)-N,N-디메틸피를리딘 -3- 아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 470mg / 수율 80%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 8.18(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d) , 6.06 1H, s), 4.78C2H, d)， 3.93-3.71(4H , m) , 3.59-3.18(2H , m) 2.92(2H, m), 2.86-2._41(7H , m) , 2.30(6H, s) , 2.22-1.71(8H , m) 1.35(2H, m) , 1.21(3H, m) . <실시예 155> ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일) (4-(4-((l-
( 5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논의 제조
Figure imgf000134_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 (R)-N,N-디메틸피를리딘 -3- 아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 440mg I 수율 76%).
lE 画 R (400, CDCls) ： 8.18(2H, s), 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d)， 6.06(111， s), 4.78(2H, d)， 3.93-3.71(4H , m) , 3.59-3.18(2H, m) , 2.92(2H, m) , 2.86-2.41(7H , m) , 2.30(6H, s), 2.22-1.71 (8H , m) , 1.35(2H, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 156> ((S)-3- (디메틸아미^ )피를리딘 -1-일 ).(4-(4-((1-
(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000134_0002
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 ((S)— 3- (디메틸아미노)피를리딘 -1- 일) (4-(4-((1-(5-에틸파리미딘— 2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이 클로핵스ᅳ 3ᅳ엔일)메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 76%). ¾ NMR (400， D20) ： 8.28(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) , 6.06(1H, s), 4.3K1H, d) , 3.95-3.31(4H , m)， 3.14(2H, m) , 2.86(6H, s) , 2.72(1H, m), 2.53-1.87( 12H , m) , 1.63(1H, m), 1.31(2H, m) , 1.09C3H, m) .
<실시예 157> ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((l-
(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔 일)메 드로클로라이드의 제조
Figure imgf000135_0001
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘ᅳ1ᅳ일 ) (4-(4-( (1-(3-이소프로필ᅳ 1， 2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논올 사용하는 대신에 ((R)_3- (디메틸아미노)피를리딘 -1- 일) (4ᅳ(4-((1— (5ᅳ에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이 클로핵스 -3-엔일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg / 수율 71%).
¾ NMR (400， D20) ： 8.28(2H, s) , 7.33(2H, d) : 6.86(2H, d) , 6.06 1H, s) , 4.3K1H, d) , 3..95-3.31(4H , m), 3.14(2H m) , 2.86(6H, s), 2.72(1H, m) , 2.53-1.87( 12H , m), 1.63(1H, m) , 1.3K2H, m) , 1.09C3H, m) .
<실시예 158> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3- (하이드록시메틸)피를리딘- 1-일)메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000135_0002
((R)-3ᅳ (디메틸아미노)피롤리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3ᅳ이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸— 5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4ᅳ((1ᅳ(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리 딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3- (하이드록시메틸)피 를리딘 -1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 95mg I 수율 71%).
JH NMR (400， CDCls) ： 8.43(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86C2H, d) , 6.06(1Η, s), 4.78C2H, d), 3.86(2Η, d)， 3.79-3.24(6Η , m) , 2.92(2Η, m), 2.77-2.28(8Η, m) , 2.19-1.65( 10H , m) , 1.35(2Η, m) , 1.21(3Η, m) .
<실시예 159> (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 - 3 -엔일) (( R ) - 3 - (하이드록시메틸)피를리딘- 1-일 )메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000136_0001
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘— 1-일 ) (4— (4-( (1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리 딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일 ) ( (R)-3— (하이드록시메틸)피 를리딘ᅳ 1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 85mg I 수율 Ί2Λ) .
¾ NMR (400, CDCls) ： 8.43(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) ,
6.06C1H, s) , 4.78(2H, d) , 3.86(2H, d) , 3.79-3.24( 6H , m)， 2.92(2H, m) , 2.77-2.28C8H, m) , 2.19— 1.65( 10H， m) , 1.35(2H, m)， 1.2K3H, m)
<실시예 160> (4— (4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3-플루오로피를리딘 -1-일)메타 논의 제조
Figure imgf000136_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 (S)_3-플루오로피를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 195mg /. 수율 76%).
¾ NMR (400， CDC13) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d)， 6.06(1Η, s), 5.3K1H, m)， 4.78(2H, d) , 4.01-3.51(6H , m) , 2.92(2H, m) , 2.77— 1.87(14H, m) , 1.35(2H, m) , 1.21(3H, m) .
<실시예 161> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시)페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3-플루오로피를리딘— 1-일)메타 논 하이 로클로라이드의 제조
Figure imgf000137_0001
((R)-3- (디메틸아미노)피롤리딘—1ᅳ일 ) (4-(4-( (1-(3-이소프로필 - 1,2，4-옥사다아졸 -5-일 )파페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘ᅳ2-일)피페리 딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일) ((S)-3-플루오로피롤리딘- 1-일 )메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 105mg I 수율 73%) .
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 8.4K2H, s), 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d) , 6.06 1H, s) , 5.3K1H, m) , 5.0Κ2Η, d) , 4.01-3.5K6H, m) , 2.92(2Η, m) , 2.77-1.87(14Η, m)， 1.35(2Η, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 162> (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘 -1-일 )메타논의 제조
Figure imgf000137_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 피를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합 물을 제조하였다 (수득량 250mg I 수을 84¾ .
¾ NMR (400, CDCls) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d)， 6.06C1H, s) , 4.78(2H, d) , 3.85(2H, d) , 3.52(4H, m) , 2.92(2H, m) , 2.71-2.28(7H, m) , 2.17-1.85(9H , m) , 1.35(2H, m)， 1.21(3H, m) .
<실시예 163> (4-(4— ((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피페리딘 -1-일 )메타논의 제조
Figure imgf000138_0001
L-베타—프를리놀을 사용하는 대신에 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합 물을 제조하였다 (수득량 250mg I 수율 83%).
XH 匪 R (400, CDC13) ： 8.19(2H, s), 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d)，
6.06(1H, s) , 4.78(2H, d)， 3.85(2H, d) , 3.67-3.52(4H , m)， 2.92(2H, m) , 2.80(1H, m) , 2.61-1.85( 11H , m) , 1.74-1.54(6H , m) , 1.35(2H , m) 1.2K3H, m) . <실시예 164> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4-하이드록시피페리딘 -1-일)메타논 의 제조
Figure imgf000138_0002
L-베타ᅳ프를리놀을 사용하는 대신에 4-하이드록시 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 15mg I 수율 77%).
¾ 丽 R (400, CDC13) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d)， 6.06(1H, s) , 4.78C2H, d)ᅳ 4.18(1H, m) , 3.89(2H, m) , 3.85(2H, d), 3.28(2H, m) , 2.92(2H, m)， 2.80(1H, m) , 2.61-2.28( 6H , m) , 2.09(1H, m) , 1.98(6H, m)， 1.55(2H, m) , 1.35(2H, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 165> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (하이드록시메틸)피페리딘 -1ᅳ일 ) 메타논의 제조
Figure imgf000139_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 4-피페리딘메탄올을 사용하 는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 225mg I. 수율 75%).
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d)， 6.06C1H, s) , 4.78C3H, m) , 4.Θ8(1Ή, d) , 3.85(2Η, d) , 3.55(2Η, m)， 3.09(1Η, m) , 2.92(2Η, m) , 2.81(1Η, m) , 2.65-2.28( 7Η , m)， 2.11(1Η, m) , 2.04-1.75(7Η, m) , 1.35(2Η, m) , 1.21(3Η, m) .
<실시예 166> (4-(4-(( 1-( 5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘 -1-일 )메타논 하이드로클 로라이드의 제조
Figure imgf000139_0002
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필-
1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리 딘ᅳ 4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘 -1-일 )메타논올 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 lOOmg I 수율 74%).
XH NMR (400， CDCI3) ： 8.4K2H, s) , 7.33(2Ή, d)， 6.86(2H; d) ,
6.06(1H, s) , 5.03(2H, d) , 3.85(2H, d) , 3.52(4H, m), 2.92(2H, m)， 2.71-2.28(7H, m) , 2.17-1.85(9H , m) , 1.35(2H, m) , 1.21(3H, m) . <실시예 167> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (피페리딘ᅳ 1-일 )메타논 하이드로클 로라이드의 제조
Figure imgf000140_0001
((R)-3- (디메틸아미노)피롤리딘— 1-일) (4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5—일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5ᅳ에틸피리미딘 -2-일)피페리 딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔일) (피페리딘 -1—일 )메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145〉와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 85mg I 수율 71%).
XH NMR (400, CDC13) ： 8.4K2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d) , 6.06(1Η, s), 5.03(2Η, d) , 3.85(211， d) , 3.67-3.52(4Η , m) , 2.92(2Η, m), 2.80(1Η, m) , 2.61-1.85( 11H , m) , 1.74-1.54(6Η, m) , 1.35(2Η, m) 1.2K3H, m) .
<실시예 168> (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔일) (4-하이드록시피쩨리딘— 1-일)메타논 하이드로를로라이드의 제조
Figure imgf000140_0002
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-( (1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5—일 )파페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리 딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4-하이드록시피페리딘— 1- 일)메타논을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 145>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 85mg I 수율 77%). rH NMR (400, CDCI3) ： 8.4K2H, s) , 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d)， 6.06(1H, s)ᅳ 5.03(2H, d) , 4.18 1H, m) , 3.89(2H, m) , 3.85(2H, d), 3.28(2H, m) , 2.92(2H, m) , 2.80(1H, m) , 2.61-2.28(6H, m) , 2.09(1H, m) , 1.98(6H, m)， 1.55(2H, m) , 1.35(2H, m) , 1.21(3H, m) .
<실시예 169> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘— 4-일 ) 메록시)페닐)싸이클로핵스 - 3 -엔일) ( 4 - (하이드록시메틸)피페리딘 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000141_0001
((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3—이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ 3-엔 일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리 딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) ( 4- (하이드록시메틸)피페리 딘 -1-일 )메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실사예 145>와 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 95mg I 수율 76%) .
¾ 匪 R (400， CDCls) ： 8.4K2.H, s) , 7.33(2Ή, d) , 6.86(2Η, d) , 6.06 1Hᅳ s), 5.03(2Ή, m) , 4.72(1Η, d) , 4.08(1Η, d) , 3.85(2Η, d) , 3.55C2H, m) , 3.09(1Η, ra) , 2.92(2Η, m)， 2.8K1H, m) , 2.65-2.28(7Η , m) , 2.1K1H, m) , 2.04-1.75( 7Η , m) , 1.35(2Η, m) , 1.21(3Η, m) .
<실시예 170> 아제티딘 -1-일 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피 페리 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일)메타논의 제조
Figure imgf000141_0002
L-베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 아제티딘 (Azetidine)을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180ing I 수율 76%).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d)， 6.06(1Η, s) , 4.78C3H, m)， 4.15(4H, m) , 3.85(2H, d) , 2.9K2H, m) , 2.61-1.8K14H, m) , 1.35(2H, m) , 1.21(3H, m) .
<실시예 171> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (3-하이드록시아제티딘 -1-일 )메타논 의 제조
Figure imgf000142_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 3ᅳ하이드록시 아제티딘 (Azetidine)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152〉와 동일한 방법으로 수행하여 표쎄 화합물을 제조하였다 (수득량 200mg I 수율 81%) .
!H 醒 R (400， CDCls) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d) , 6.06(1H, s) , 4.78(2H, m) , 4.35(4H, m) , 3.85(2H, d) , 2.9K2H, m) , 2.71-1.8K13H, m) , 1.35(2H, m)， 1.21(3HS m) .
<실시예 172> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1- 일 )메
Figure imgf000142_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 4-하이드록시에틸피페라진 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 220mg I 수율 79%).
XH 匪 R (400， CDC13) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d), 6.86(2H, d) , 6.06 1H, s) , 4.78C2H, m) , 3.85(2H, d) , 3.65(6H, m)， 2.9K2H, m)， 2.86-1.8K12H, m) , 1.35(2H, m) , 1.21(3H, m) .
<실시예 173> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘 -1- 일 )메타논의 제조
Figure imgf000143_0001
L-베타ᅳ프를리 사용하는 대신에 4-피페리딘 에탄올을 사용 하 것올 제외하고 기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 230mg , 수율 77%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 8.19(2H, s) 7.33(2H, d), 6.86(2H, d) , 6.06 1H, s) , 4.78(2Η, m)， 3.69(1H( d)' 3.99(1H, d) , 3.85(2H, d) , 3.75(2H, m) , 3.09(1H, m) , 2.9K2H, m) , 2.86-1.4K17H, m) , 1.35(2H m), 1.2K3H, m) .
<실시예 174> Nᅳ에톡시 -4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
하동수 율이일
Figure imgf000143_0002
L-베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 으에틸하이드록실아민 드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 152>와 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 230mg / 81%) .
XH NMR (400, CDCI3) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d)， 6.06(1H, s) , 4.78(2H, m) , 4.0K2H, m) , 3.85(2H, d) , 2.9K2H, m)， 2.71-1.8K12H, m) , 1.35(5H, m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 175> N-에틸 -4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘-
4-일)메특시 )페닐 )-N-(2-하이드록시에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드의 제조
Figure imgf000144_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 2- (에틸아미노)에탄을을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 205mg I 수율 82%).
rH NMR (400， CDC13) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d), 6.06 1H, s) , 4.78(2Η' m) , 3.85(4H, m) ' 3.71(1H, s), 3.52(4H, m) , 2.9K2H, m) , 2.81-1.8K12H, m)， 1.35(2Ή, m) , 1.2K6H, m) .
<실시예 176> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2—일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐) -N-(2-하이드톡시에틸)싸이클로핵스 -3ᅳ엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000144_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 2-아미노에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 '표제 화합물을 제조하였다 (수득량 260mg I 수율 85%).
XH NMR (400， CDCI3) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2Η, d)， 6.86(2Η, d)， 6.06(2H, m) , 4.78(2H, m) , 3.85(2H, d)， 3.78(2H, m)， 3.51(2H, m) , 2.9K2H, m) , 2.48(7H, m)， 2 · 21-1.81(5H , m) , 1.35(2H, m) , 1.2K3H, m).
<실시예 177> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메 톡시 )페닐) -Nᅳ (3-하이드록시 -2， 2-디메틸프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드의 제조
Figure imgf000145_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 3-아미노 -2, 2-디메틸프로판 올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 265mg I 수율 85%).
:H 匪 R (400， CDCls) ： 8.19(2H, s), 7.33(2Ή, d), 6.86(2H, d)， 6.06C1H, s) , 5.98(1H, m) , 4.78(2H, m) , 3.85(2H, d) , 3.49(2H, m) , 3.16(4H, m) , 2.91(2H, m) , 2.48(7H, m) , 2.21-1.81 ( 5H , m) , 1.35(2H, m) ' 1.2K3H, m)， 0.89(6H, d) .
<실시예 178> l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4- 일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )파페리딘 -4-카복스아마이드 의 제조
Figure imgf000145_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 이소니페코트아망이드 (Isonipecotamide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 240mg I 수율 79%).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d) , 6.06(1Η, s) , 5.39(2Η, m) , 4.78(2Η, m) , 4.68(1Η, m), 4.02(1Η, d) , 3.85(2Η, d), 3.65C6H, m)， 3.14(1Η, m) , 2.9Κ2Η, m) , 2.86-2.18(9Η, m), 2.15-1.59(13Η, m) , 1.35(2Η, m) , 1.21(3Η, m) .
<실시예 179> 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 록시 )페닐) -Ν-(3-메톡시프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제 조
Figure imgf000146_0001
Lᅳ베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 3-에특시프로필아민을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 240mg I 수율 78%).
丽 R (400, CDC13) ： 8.19(2H, s), 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d), 6.3K1H, m), 6.06(1H, s) , 4.78(2H, m)， 3.85(2H, d) , 3.48(6H, m) , 2.9K2H, m) , 2.86-1.79(14H, m) , 1.35(2H, m) , 1.21(6Ή, m) .
<실시예 180> 4-(4-((l-(5—에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메 특시 )페닐) -N- (퓨란 -2-알메틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제 조
Figure imgf000146_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 퍼퓨릴아민 (Furfurylamine) 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg / 수을 76%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 8.19(2H, s), 7.37(1H, s), 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) , 6.3K2H, m) , 6.06(1H, s), 5.89(1H, m) , 4.78(2H, m)， 4.5K2H, d), 3.85(2H, d) , 2.9K2H, m) , 2.59-1.81( 12H , m)， 1.35(2H m) , 1.2K3H, m) .
<실시예 181> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메 톡시 )페닐 )-N,N-비스 (2-하이드록시에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드의 제조
Figure imgf000147_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 디에탄을아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 〈실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 185mg I 수율 77%).
^ NMR (400， CDCls) ： 8.19(2H, s), 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d) , 6.06C1H, s), 4.78(2H, m) , 3.88(6H, m)， 3.69(4H, m) , 3.15(2H, d)， 2.9K3H, m) , 2.59-1.83(llH, m)， 1.35(2H, m)， 1.21(3H, m) .
<실시예 182> (4-하이드록시피페리딘 -1-일) (4-(4-((l-(3-이소프 로필 -1，2，4-옥사디아졸ᅳ 5ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔
Figure imgf000147_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시 예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득 량 230mg / 수율 80%) .
^ NMR (400， CDCls) ： 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) , 6.06(1Η, s) , 5.16C1H, m) , 4.19(3Η, m)， 3.98(1Η, s), 3.85(3Η, m) , 3.21(4Η, m) , 2.88(2Η, m), 2.62-1.85( 11H , m) , 1.59(6Η, m) , 1.32(6Η, d) .
<실시예 183> (4- (하이드톡시메틸)피페리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3- 이소 Η로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘ᅳ 4ᅳ일 )메톡시 )페닐)싸이클 로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000148_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-피페리딘 메탄올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 240mg I 수율 82%) .
^ NMR (400, CDC13) ： 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) , 6.06(1Η, s) , 4.72(1Η, s) , 4.22(2Η, d) , 4.04(1Η, d) , 3.85(2Η, d) , 3.56(2Η, m) , 3.1K3H, m) , 2.88(2Η, m) , 2.62-1.75( 13H , m) , 1.45(3Η, m) , 1.32(6Η d).
<실시예 184> Ν-싸이클로프로필 -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스 아마이
Figure imgf000148_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 싸이클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 235mg / 수율 81%).
:H NMR (400, CDCls) ： 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s) , 5.70C1H, s) , 4.2K2H, d) , 3.85(2H, d) , 3.11(2H, m) , 2.9K1H, m) , 2.76C1H, m) , 2.42(5H, m) , 1.98(5H, m)， 1.59(6H, m) , 1.32(6H, d) , 0.8K2H, m)， 0.5K2H, m) .
<실시예 185> N-(3-하이드록시프로필) -4-(4-((l-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔 카복스아마이드의 제조 수匪 m m m
Figure imgf000149_0001
(R)-N,N—디메틸피를리딘ᅳ 3—아민 하이드로클.로라이드를 사용하는 대신에 3-아미노프로판을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량
220mg I 79%) .
(400， CDCls) ： 7.33C2H, (0， 6.86(2Ή, d), 6.Ό6(1Ή
5.96(1H 4.2K2H, m) , 3.85(2Η, m)， 3.66(2Η, m) 3.48(2H
3.20(1H; 3.11(2H, 2.89(1Η, m)， 2.48(5H, m) , 2.0K5H
1.71(2H: 1.59(6H, 1.32(6H, d) .
<실시예 186> (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘 -1-일 ) (4-(4-((l-
(3-이소프로필 -1，2，4—옥사디아졸 -5-일 )피페리딘ᅳ 4-일 )메톡시 )페닐 )싸 이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000149_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-피페리딘 에탄을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 205mg / 수율 77%) .
- XH NMR (400, CDCls) ： 7.33(2H, d)， 6.86(2H, d) , 6.06(1Η, s) , 4.69(1H, d) , 4.2Κ2Η, m), 3.99(1Η, d) , 3.85(2Η, d)， 3.74(2Η, m) , 3.20(3Η, m) , 2.89(1Η, m) , 2.8K1H, m)， 2.64-2.24(5Η , m) , 2.12- 1.69(8Η, m) , 1.66(2Η, m) , 1.46(2Η, m) , 1.32(6Η, d) , 1.19(2Η, m) .
<실시예 187> (4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1-일 ) (4-(4-((1- (3-이소프로필 _1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸 이클로핵스— 3ᅳ엔일)메타논의 제조
Figure imgf000150_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-하이드록시에틸 피페라진을 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 72%).
i NMR (400， CDC13) ： 7.33(2H, d), 6.86(2H, d) , 6.06(1H, s), 4.2K2H, m) , 3.85(2H, d)， 3.7K6H, m) , 3.12(2H, m) , 2.89(1H, m) , 2.81-2.24(12H, m) , 2.12-1.85(5H , m) , 1.46(2H, m), 1.32(6H, d) .
<실시예 188> 4-( 4- ( ( l- ( 3-이소프로필 -1 , 2， 4-옥사디아졸 -5-일 ) 피페리딘 -4-일)메록시 )페닐) -Ν- (메톡시메틸)싸이클로핵스—3-엔카복스 아마이
Figure imgf000150_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-에틸하이드톡실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율 71%) . .
¾ NMR (400, CDCls) 8.14(1H, s) , 7.33(2Η, d) , 6.86(2Η, d)， 6.06(1Η, s) , 4.2Κ2Η, m) , 3.99(2Η, m)， 3.85(2Η, d), 3.12(2Η, m) , 2.89(1Η, m) , 2.62-2.28( 5Η , m), 2.14-1.87( 5Η , m)， 1.46(2Η, m) , 1.32(6Η, d) .
<실시예 189> Ν-싸이클로프로필 -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2- 일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ 3ᅳ엔카복스아마이드의 제 조
Figure imgf000151_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 싸이클로프로필아민을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg / 수율 76%).
¾ NMR (400， CDCls) ： 8.19(2H, s) , 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d) , 6.06(1Η, s), 5.66 1H, s) , 4.78(3Η, m) , 3.85(2Η, d)， 2.91(2Η, m) , 2.76(1Η, s), 2.61-2.30(7Η, m) , 2.09(2Η, m) , 1.91(3Ή, m) , 1.35(2Η, m) , 1.2K3H, m) , 0.8Κ2Η, m) , 0.50(2Η, m) .
<실시예 190> tert-부틸 4-((4-(4-(2-하이드록시에틸카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 - 1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000151_0002
툭시카보닐 )피페리딘 -4- 일)메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복실릭 엑시드 400 mg을 DMF 30 mL에 용해시킨 후， 질소환경 하 교반하였다. TEA 0.3 mL를 적가한 후， 2-아미노에탄을 90 mg을 순차적으로 적가하고， 10분 동안 추가적으로 교반하였다. HATU 400 mg을 적가한 후， 상은에서 1시간 동안 교반하였 다. 반웅 종결 후， 증류수 50 mL를 0°C에서 천천히 가하고， 생성되는 고체를 여과한 후， 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 제조하 였다 (수득량 190mg I 수율 77%).
XH NMR (400， CDCls) ： 7.33(2H, d) , 6.86(2Η, d) , 6.14(1Η, m) , 6.04(1Η, s) , 4.18(2Η, s), 3,79(4Η, m)， 3.48(2Η, m) , 2.75(3Η, m)， 2.48(5Η, m), 2.11(1Η, m)， 1.89(4Η, m)， 1.48(9H, s), 1.29(2H, m) .
<실시예 191> tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시 -2,2-디메틸프 로필카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트의 제조
Figure imgf000152_0001
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 3-아미노 -2, 2-디메틸프로판 올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 230mg / 수율 84%) .
^ NMR (400, CDCls) ： 7.33(2H, d) , 6.86(2H, d) , 6.04(1H, s) , 5.99(1H, m) , 4.18(2H, s) , 4.01(1H, m)ᅳ 3.80(2H, d) , 3.16(4H, m) , 2.75(2H, m) , 2.48(5H, m) , 2.11(1H, m) , 1.89(4H, m) , 1.48(9H, s) , 1.29(2H, m) , 0.89(6H, d) .
<실시예 192> tert-부틸 4-( (4-(4- (메록시메틸카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000152_0002
2-아미노에탄올을 사용하 하동수
7ΰΓ 대신에 0-에틸하이드록실아민
율이일 드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 220nig I 81%) .
¾ 薩 (400, CDCls) 8.15(1Η 7.33(2H 6.86(2H 6.04C1H, s) , 4.18(2H, s) , 4.00C2H, 3.8K2H 3.48(2H 2.75(2H, m) , 2.48(5Η, m) , 2.1K1H, 1.89(4H: 1.48(9H 1.29(5H, m) .
<실시예 193> tert-부틸 4-((4-(4-(4- (피를리딘 -1-일 )피페리딘- 1-카보닐)싸이 !■로핵스— 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 의 제조
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 4- (피를리딘 -1-일 )피페리딘 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg / 수율 76%).
^ NMR (400, CDC13) ： 7.31 (3H, d)， 6.82 (2H, d), 6.04 ( 1H， s) , 4.59 (1H, s), 4.15 (2H, s), 3.95 (1H, d), 3.81 (1H, s), 3.09 (1H, m) , 2.75-2.48 (11H, m) , 2.29 (2H, d), 2.05-1.82 (11H, m)， 1.47 (11H, s) , 1.31 (2H, m) .
<실시예 194> tert-부틸 4-((4-(4- (싸이클로부틸카바모일 )싸이 클로핵 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000153_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 싸이클로부틸아민 하이드로 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율
71%) .
ιη 匪 R (400， CDC13) ： 7.32 (2H, d)， 6.85 (2H, d) , 6.04 (1H, m) , 5.69 (1Η, d) , 4.46 ( 1H , m)， 4.18 (2H, s), 3.82 (2H, d) , 2.75 (2H, t) , 2.44-2.34 (7H, m) , 2.12-1.71 (9H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.29 (2H, m) .
<실시예 195> tert-부틸 4-((4-(4- (싸이클로펜틸카바모일)싸。' 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조 2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 싸이클로펜틸아민을 사용하 는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 195mg I 수율 79%).
!H 匪 R (400， CDCls) ： 7.31 (2H, d)， 6.85 (2H, d) , 6.04 ( 1H， m), 5.54 (1H, m), 4.30-4.18 (3H, m) , 3.81 (2H, d)， 2.81 (2H, m)， 2.56-2.32 (5H, m) , 2.10-1.58 (12H, m) , 1.48 (9Η, s) , 1.41-1.22 (4Η, m) .
<실시예 196> tert-부틸 4-((4-(4-(4-모폴리노피페리딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000154_0001
하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 805mg I 수율 77%).
:H 丽 R (400， CDC13) ： 7.33 (2H, m)， 6.86 (2H, m) , 6.05 (1H, m) , 4.72 (1H, m) , 4.16-4.02 (3H, m) , 4.16-4.02 ( 3H , m) , 3.82-3.74 (6H, m) , 3.12 (1H, m) , 2.83-2.26 (13H, -m) , 1.98—1.82 (7H, m)， 1.48 (9H, s) , 1.33 (2H, m) .
<실시예 197> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2—일 )피페리딘 -4-일 )메 흑시 ) -N-메록시 -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000154_0002
L-베타ᅳ프를리놀을 사용하는 대신에 Ν,Ο-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 220mg I 수율 79%).
¾ NMR (400， CDC13) ： 8.19 (2H, s), 7.34 (2H, m) , 6.88 (2Η, m) , 6.07 (1H, m), 4.80 (2H, m)， 3.85 (2H, d) , 3.74 (3H, s) , 3.24 (3H, s), 2.99-2.88 (3H, m)， 2.54-2.33 (6H, m) , 2.13-1.83 (5H, m) , 1.41 ( 2H, m) , 1.22 (3H, m) .
<실시예 198> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 특시 )페닐) -N-메록시싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000155_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 으메틸하이드록실아민 하이 드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 152>와 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 240mg I 수율 83%) .
¾ 丽 R (400, CDCls) ： 8.24 (2H, s) , 7.33 (2H, m) , 6.87 (2Η, m), 6.03 (1H, s), 4.80 (2H, m) , 3.84 (5H, m) , 2.96 (2Ή, m) , 2.57— 1.93 (13H, m) , 1.41 (2H, m) , 1.20 (3H, m) .
<실시예 199> tert-부틸 4-((4-(4- (에틸 (2-하이드록시에틸)카바 모일 )싸이클로핵스 -1ᅳ엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제 조
Figure imgf000155_0002
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 2- (에틸아미노)에탄을을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율 72%).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 7.32 (2H, m)， 6.85 (2H, m)， 6.05 (1H, s) , 4.16 (2H, s) , 3,80 (3Η, m) , 3.73 (1H, m) , 3.57-3.44 (4H, m) , 2.87-1.71 (12H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.31-1.13 (5H, m) .
<실시예 200> tert-부틸 4-( (4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리 딘 -1-카보닐 )싸이클로핵스ᅳ1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트의 제조
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 4-하이드록시에틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 343mg / 수율
¾ NMR (400， CDCb) ： 7.32 (2H, m) , 6.84 (2H, m) , 6.04 ( 1H , m) , 4.68 (1Η, m) , 4.16 (2H, s) , 3.99 ( 1H , m) , 3.81 (4H, m) , 3.09
(1H, m) , 2.78 (3H, m)., 2.60 (4H, m) , 2.29 (1H, m) , 1.97-1.47 (20H m) , 2.31 (4H, m) .
<실시예 201> tert-부틸 4-( (4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라 진 -1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피쩨리딘 -1-카복시레이 트의
Figure imgf000156_0001
록시에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 331mg I 수율 68%).
:H NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, m) , 6.85 (2H, m) , 6.04 (1H, m), 4.16 (2H, s) , 3.81-3.59 ( 8H, m) , 2.78-2.49 (14H, m)， 1.98- 1.84 (5H, m) , 1.47 (9H, s), 1.28 (2H, m) .
<실시예 202> tert-부틸 4-( (4— (4- (피를리딘 -1-카보닐)싸이클로 핵스 - 시레이트의 제조
Figure imgf000156_0002
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피를리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합 물을 제조하였다 (수득량 357mg I 수율 74%).
XH NMR (400, CDC13) ： 7.32 (2H, m) , 6.85 (2H, m), 6.06 ( 1H , m) , 4.16 (2H, s) , 3.81 (2H, m) , 3.54 (4H, m) , 2.75-2.28 (7H, m)， 2.00-1.81 (8H, m) , 1.48 (9H, s), 1.31 (2H, m) .
<실시예 203> tert-부틸 4-((4-(4-(4-에틸피페라진 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000157_0001
것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 330mg I 수율 59%).
NMR (400, CDC13) ： 7.32 (2H, m) ,6.85 (2H, m), 6.04 (1H, m) , 4.16 (2H, s) , 3.81-3.59 (6H, m) , 2.78 (3H, m) , 2.52-2.26 (10H m) , 1.98-1.81 (6H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.31 (2H, m) , 1.141 (3H, m) . 피페리딘 -1-카보닐)싸이클로 핵스 - 시레이트의 제조
H을합 ),,
Figure imgf000157_0002
22--아아미미노노에에탄탄을올을을 사용하는 대신에 피페리딘을 사용하는 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 물을 제조하였다 (수득량 345mg / 수율 67%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 7.32 (2H, m) , 6.85 (2H, m)， 6.05 m) , 4.15 (2Η, s) , 3.81 (2H, m) , 3.62-3.49 (4H, m) , 2.79 (3H:
2.52 (3H, m) , 2.31 (1H, m) , 1.98-1.58 (11H, m) , 1.47 (9H, 1.28 (2H, m) .
<실시예 205> tert-부틸 4-((4-(4-(3-에록시프로필카바모일)싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000158_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 3-에록시프로판 -1-아민을 사 용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 338mg I 수율 64%).
:H 薩 R (400, CDC13) ： 7.33 (2H, m) , 6.86 (2H, m)， 6.36 (1H, m) , 6.04 (1Η, m) , 4.17 (2H, s), 3.81 (2H, d) , 3.57-3.40 (6H, m)， 2.78 (2H, m) , 2.52-2.36 (5H, m) , 2.13 (1H, m)， 1.97 (1H, m) , 1.85-1.77 (5H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.31—1.21 (5H, m) .
<실시예 206> tert-부틸 4-((4-(4- (비스 (2-하이드록시에틸)카바 모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제 조
Figure imgf000158_0002
탄올아민을 사용하는 것 을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화 합물을 제조하였다 (수득량 351mg I 수율 70%).
:H NMR (400， CDCls) ： 7.32 (2H, m)， 6.86 (2H, m) , 6.05 ( 1H , m), 4.16 (2H, m) , 3.91 (2H, m) , 3.84 (4H, m) , 3.63 (4H, m) , 3.31 (2H, s) , 2.90-2.30 (7H, m) , 2.04-1.82 (5H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.32 (2H, m) .
<실시예 207> l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -l,2，4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘-4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔카보닐)피페리딘 -4— 카복스아마이드의 제조
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 이소니페코트아마이드 (Isonipecotamide)를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 142mg I 수율 53%) .
XH 丽 R (400， CDCls) ： 7.32 (2H, m) , 6.86 (2H, m) . 6.05 ( 1H， m) , 5.68 (2Η, m) , 4.67 (1Η, m) , 4.16-3.98 (3H, m) , 3.81 (2H, m) , 3.17 (1H, m), 2.89-2.40 (8H, m)， 1.99-1.63 (丽， m) , 1.47 (9Ή, m) 1.29 (2H, m) .
<실시예 208> (4-(4-((1-(3-아소프로필-1，2,4-옥사디아졸-5-일) 피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (괴를리딘— 1-일) 피페리 -1-일 )메타논의 제조
Figure imgf000159_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4- (피를리딘- i -일)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 159mg I 수율 51%).
^ NMR (400, CDCls) ： 7.54 (2H, m)， 6.86 (2H, m) , 6.05 (1H, m) 4.67 (1H, m) , 4.23 (2H, m) , 4.05 (2H, m), 3.85 (2H, m) , 3.14 (3H, m) , 2.94-2.46 (12H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.10-1.94 (12Hᅳ m), 1.62-1.51 (4H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 209> (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4-모폴리노피페리딘 ᅳ 1ᅳ일 )메타논의 제조
Figure imgf000160_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-모폴리노피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 155mg I 수율 58%) .
麗 R (400， CDCls) ： 7.33 (2H, m) , 6.86 (2H, m)， 6.05 (1H, m) , 4.75 (1Η, m), 4.23 (2H, m) , 4.02 (1H, m)， 3.85 (2H, d) , 3.52 (4H, m) , 3.14 (3H, m)， 2.97 (1H, s), 2.94-2.80 (3H, m)， 2.59-2.47 (9H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.07-1.91 (7H, m) , 1.50 (4H, m) , 1.29 (6H, d).
<실시예 210> N-싸이클로펜틸 -4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥 사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드의 제조
Figure imgf000160_0002
(R)-N,N—디메틸피롤리딘 -3-아민 하어드로클로라이드를 사용하는 대신에 싸이클로펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 171mg I 수율 65%).
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.33 (2H, m) , 6.86 (2H, m) , 6.04 (1Η, m) , 5.51 (1H, m) , 4.26-4.20 (3H, m), 3.85 (2H, d) , 3.14 (2H, m)， 2.92 (ΙΗ' m) , 2.46-2.37 (5H, m) , 2.06-1.94 (7H, m) , 1.68—1.61 (5H m) , 1.47-1.36 (4H, m) , 1.32 (6H, d) .
<실시예 211> N-싸이클로부틸 -4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3ᅳ엔카복스아
Figure imgf000161_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하 o 드로클로라이드를 사용하는 대신에 싸이클로부틸아민 하이드로클로라 o 드를 사용하는 것을 제외하 고， 상기 <실시예 143〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제 조하였다 (수득량 170mg I 수율 63%) .
^ NMR (400, CDC13) ： 7.33 (2H, m)， 6.68 (2H, m) , 6.04 (1H, m), 5.71 (1H, m) , 4.45 (1Η, m) , 4.23 (2H, m) , 3.85 (2Ή, m)， 3.13 (2H, m) , 2.92 (1H, m)， 2.42-2.34 (7H, m) , 2.07-1.72 (9H, m) , 1.47 (2H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 212> (3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1Η)-일) (4-(4-((1-
(3-이소프로필 -1， 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸 이클로핵스 -3-엔일 )메타논의 제조
Figure imgf000161_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3—아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 쎄조하 였다 (수득량 183mg / 수율 65%) .
1H NMR (400, CDC13) ： 7.32 (2H, m) , 7.23-7.12 (4H, m)， 6.87 (2H, m) , 6.08 (1Η， m)， 4.80-4.74 (2H, m)， 4.23 (2H, m) , 3.91-3.78 (4H, m) , 3.15 (2H, m)， 3.08-2.87 (4H, m) , 2.60 (3H, m) , 2.36 (1H, m) , 2.08-1.91 (5H, m)， 1.60 (2H, m), 1.31 (6H, d) .
<실시예 213> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일 ) ( 1-메틸 -3 , 4-디하이
동수대
신율일 160 로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )메타논의
Figure imgf000162_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1-메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 을 제조하였다 (수득량 174mg / 수을 60%).
LH NMR (400, CDCls) ： 7.35 (2H, m) , 7.24-7.12 (4H, m) , 6.89 (2H, m) , 6.12 (1Η, m) , 5.74-5.16 (1H, m) , 4.79-3.56 (6H, m) , 3.15-1.90 (15H, m) , 1.62 (2H, m) , 1.51-1.40 (4H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 214> 이소인돌린 -2-일 (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메 타논의 제조
Figure imgf000162_0002
(R)—N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는
]} 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 '} 방법으로 수행하쪄 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg I 69%) .
XH 匪 R (400, CDCI3) ： 7.33-7.28 (7H, m) , 6.88 (2Η, m) , 6.10 (1H, m) , 4.95 (4H, d) , 4.24 (2H, m) , 3.92 (2H, m) , 3.15 (2H, m) , 2.94 (1H, m) , 2.79 (1H, m) , 2.64-2.37 (4H, m) , 2.12-1.93 (5H, m), 1.51 (2H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 215> 1,4'-바이피페리딘 -1'-일 (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3- 엔일)메타논의 제조
Figure imgf000163_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1，4'-바이피페리딘올 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 165mg I 수율
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.33 (2M, m)， 6.87 (2H, m) , 6.05 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.23 (2H, m)， 4.07 (1H, m) , 3.85 (2H, m) , 3.14 (3H, m), 2.94 (1H, m) , 2.79 (1H, m)， 2.56-2.25 (9H, m) , 2.07-1.40 (18H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 216> tert-부틸 4-((4-(4-(1,4'-바이피페리딘 -1'-카보 닐 )싸 -카복시레이트의 제조
Figure imgf000163_0002
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 1，4'-바이피페리딘을 사용하 는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 168mg / 수율 75%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.33 (2H, m)， 6.86 (2H, ηι) , 6.05 (1H, m) , 4.76 (1H, m)， 4.16-4.05 (3H, m)， 3.81 (2H, m)， 3.08 (1H, m) , 2.83 (3H, m) , 2.57-2.51 (9H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.00-1.82 (7H, m) , 1.63 (4H, m) , 1.45 (13H, m) , 1.31 (2H, m) .
<실시예 217> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (3- (하이드록시이미노)피를리딘 -1- 일 )메타논의 제조
Figure imgf000164_0001
100 mL 플라스크에 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4—옥사디아 졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리 딘 -4-카복스아마이드 600 mg을 THF/물 = 30 mL/10 mL에 용해시키고 질 소 하에 교반하였다. 소듬 바이카보네이트 200 mg을 적가한 후， 하이 드록실아민 하이드로클로라이드 170 mg을 순차적으로 적가하고， 상온 에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅 종결 후， 갑압 증류하여 용매를 제 거하고， 증류수 50 mL를 0°C에서 천천히 가한 후， 생성되는 고체를 여 과하여 E-form 및 Z-form을 각각 3:1 비율의 흔합물 (Mixture)로 얻었 다 (수득량 485mg I 수율 68%).
<실시예 218> (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (피를리딘 -1-일 )파페리딘— 1-일 )
Figure imgf000164_0002
L-베타ᅳ프를리놀을 사용하는 대신에 4- (피를리딘 -1-일 )피페리딘 을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 171mg I 수율 69%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 8.23 (2H, s) , 7.32 (2H, m)， 6.87 (2H, m) , 6.05 (1H, m) , 4.79 (2H, m) , 4.59 (1H, m) , 4.02 (1H, m) , 3.84 (2H, d) , 3.16 (1H, m), 2.95 (2H, m) , 2.82-2.94 (11H, m) , 2.29 (2H m) , 2.12-1.82 (11H, m) , 1.51 (2H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.31 (3H, m) .
<실시예 219> 1,4'-바이피페리딘 -Γ-일 (4-(4-((l-(5-에틸피리미 딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제 조
Figure imgf000165_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 1,4' -바이피페리딘을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 77%).
ln 丽 R (400， CDC13) ： 8.18 (2H, s), 7.33 (2H, m) , 6.87 (2H, m) , 6.05 (1H, m) , 4.79 (3H, m)， 4.05 (1H, m) , 3.84 (2H, d)， 3.08 (1H, m) , 2.95 (2Η, m), 2.83 (1H, m) , 2.58-2.44 (11H, m)， 2.30 ( 1H m) 2.12-1.87 (7H, m)， 1.61 (4H, m)， 1.52-1.30 (6H, m), 1.22 (3H, m)
<실시예 220> C4-(4— ( ( l-( 5 에틸피리미딘 2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔일) (4-모폴리노파페리딘 -1-일 )데타논의 제조 .
Figure imgf000165_0002
L-베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 4-모폴리노피페리딘을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 162mg I 수율 58%).
XH 匪 R (400, CDCls) ： 8.18 (2H, s) , 7.33 (2H, m) , 6.87 (2Η, m) , 6.05 (1H, m) , 4.80-4.69 (3H, m) , 4.05 (1H, m) , 3.84 (2H, d) , 3.76 (4H, m) , 3.12 (1H, m) , 2.95 (2H, m)， 2.82 (1H, m) , 2.65-2.44 (11H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.13 (1H, m) , 1.96-1.93 (7H, m) , 1.48- 1.30 (4H, m) , 1.22 (3H, m) .
<실시예 221> tert-부틸 4-( (4-(4- (퓨란 -2-일메틸카바모일)싸이 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 퍼퓨릴아민 (Furfurylamine) 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 168mg I 수율 70%).
XH NMR (400, CDCI3) ： 7.36 (1H, m)， 7.31 (2H, m) , 6.85 (2H, m) , 6.34 (1H, m)， 6.24 ( 1H , m) , 6.03 ( 1H， m)， 5.97 (1H, m) , 4.49 (2H, m) , 4.16 (2H, s), 3.81 (2H, m) , 2.97 (1H, m), 2.78 (2H, m) , 2.55-2.39 (5H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.99-1.81 (4H, m) , 1.47 (9H, s) , 2.31 (2H, m) .
<실시예 222> tert-부틸 4-((4-(4- (메톡시카바모일 )싸이클로핵 스-'卜엔일 )페녹시 )메틸 )꾀페리딘 -1-카복시레이트의 제조
동하수 율이일
Figure imgf000166_0001
0-메틸하이드록실아민 드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 166tng I 72%) . .
ΛΕ NMR (400， CDCI3) ： 8.24 ( 1H , m) , 7.33 (2Ηᅳ m) , 6.86 (2H, m) , 6.03 (1H, m) , 4.17 (2H, m) , 3.85-3.80 (5H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.57-2.35 (5H, m)， 2.09 (1H, m) , 2.01-1.82 (4H, m) , 1.59 (1H, m)， 1.47 (9H, s), 1.32 (2H, m).
<실시예 223> tert-부틸 4-((4-(4- (메톡시 (메틸 )카바모일 )싸 o 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조 동수하
율일이 165
Figure imgf000167_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 Ν,Ο-디메틸하이드록실아민 드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 190>과 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 171mg I 74%).
¾ NMR (400， CDCI3) ： 7.34 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.07 (1H, m) , 4.16 (2H, s), 3.82 (2H, m)， 3.74 (3H, s) , 3.24 (3H, s) , 2.99- 2.73 (4H, m) , 2.52-2.33 (4H., m)， 2.07-1.82 (5H, m) , 1.47 (9H, s) , 2.33 (2H, m) .
<실시예 224> tert-부틸 4-((4-(4-(2，5-디하이드로 -1H-피를 -1 카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 ) '메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000167_0002
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 2，5ᅳ디하이드로 -1H-피를을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 167mg Ί 수율 63%) .
lR 丽 R (400, CDC13) ： 7.34 (2H, m) , 6.87 (2H, m) , 6.08 (1Η, m) , 5.93 (1H, m) , 5.85 (1H, m)， 4.37 (2H, m) , 4.60 (2H, m) , 4.17 (2H, s) , 3.82 (2H, d)， 3.53 (1H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.66-2.47 (4H, m) , 2.36 (1H, m) , 2.05-1.82 (6H, m) , 1.47 (9H, s), 1.32 (2H, m) .
<실시예 225> tert-부틸 4-((4-(4-(4-하이드록시피페리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레아트의 제 조
Figure imgf000168_0001
이드록시피페리딘을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 174mg I 수율 70%).
¾ 匪 R (400， CDCls) ： 7.33 (2H, m) , 6.86 (2H, m) , 6.05 (1H, m) , 4.16 (3H, m) , 3.97 (1H, m) , 3.87-3.80 (3H, m) , 3.32-3.20 (2H, m) , 2.97-2.72 (4H, m), 2.54-2.47 (3H, m) , 2.31 (1H, m) , 2.01-2.56 (8H, m) , 1.56-1.51 (2H, m) , 1.47 (9Ή, s), 1.32 (2H, m) .
<실시예 226> tert-부틸 4-((4-(4-(4- (하이드록시메틸)피페리딘
-1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 의 제조
Figure imgf000168_0002
딘메탄올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 167mg I 수율 65%).
!H NMR (400， CDCls) ： 7.33 (2Hᅳ m) , 6.86 (2H, m) , 6.05 (1Η, m), 4.73 (1H, m) , 4.16 (2H, s), 4.04 (1H, m) , 3.81 (2H, d) , 3.54
(2H, m) , 3.07 (1H, m) , 2.80 (3H, m) , 2.59-2.46 (4H, m)， 2.30 (1H, m) , 2.00-1.70 (10H, m)， 1.47 (9H, m) , 1.31 (4H, m) .
<실시예 227> l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4- 일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카보나이트랄의 제조
Figure imgf000169_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 피페리딘— 4-카보나이트릴을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 165mg I 수율 62%).
^ NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.32 (2H, m) , 6.87 (2Η, m) , 6.04 (1H, m) , 4.80 (2H, m) , 3.85-3.55 (6H, m) , 2.95 (3H, m) , 2.82 (1H, m) , 2.58-2.44 (5H, m) , 2.28 ( 1Ή , m')， 2.11— 1.89 (·9Η, m) , 1.41 (2H, m) , 1.22 (3Ή, m) .
<실시예 228> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐)싸이클로헥스 -3-엔일) (스꾀로 [인덴— 1，4'-피페리딘
일 )메 조
동하수
Figure imgf000169_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 4-스파로인덴-피페리딘 이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 152>와 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 183mg I 율 74%).
¾ NMR (400， CDCls) ： 8.19 (2H, s), 7.37-7.22 (7H m) , 6.91- 6.83 (4H, m) , 6.08 (1H, m)， 4.80 (3H m), 4.13 (1H, m) 3.85 (2H, d) , 3.50 (1H, m) , 3.19-2.87 (4H, m) , 2.62-2.37 (6H, m) 2.10-1.93 (7H, m) , 1.48-1.31 (4H, m) , 1.23 (3H m).
<실시예 229> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일 )(1，4-디옥사 -8—아자스피로 [4.5]데칸 -8-일 )메타논의 제조
Figure imgf000170_0001
Lᅳ베 타 -프를리놀을 사용하는 대신에 1,4-디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 152>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 쩨조하였다 (수득량 175mg I 수율 69%).
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 8.19 (2H, s) , 7.32 (2H, m) , 6.87 (2H, m) , 6.05 (1Η, m) , 4.80 (2H, m) , 4.01 (4H, s) . 3.84-3.63 (6H, m) , 2.95-2.82 (3H, m) , 2.58-2.46 (5H, m) , 2.31 (1H, m), 2.11-1.88 (5H, m) , 1.75-1.70 (5H, m)， 1.40 (2H, m) , 1.22 (3H, m) . '
<실시예 230> N-싸이클로펜틸 -4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일) 피페리 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000170_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합 물을 제조하였다 (수득량 153mg I 수율 58%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 8.23 (2H, s) , 7.33 (2H, m)， 6.87 (2H, m) , 6.03 (1Ηᅳ m) . 5.55 (2H, m) , 4.79 (2H, d) , 4.26 (1H, m)， 3.84 (2H, d) , 2.95 (2H, m) , 2.50-2.36 (7H, m) , 2.09-1.92 (7H, m)， 1.68-1.61 (4H, m) , 1.40-1.33 (4H, m) , 2.12 (3H, m) .
<실시예 231> N-싸이클로부틸 -4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 ) 피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ 3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000171_0001
L-베타ᅳ프를리놀을 사용하는 대신에 싸이클로부틸아민 하이드로 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 165mg / 수율 68%) .
ln 麵 R (400, CDCls) ： 8.18 (2H, m) , 7.31 (2H, m) , 6.86 (2Η, m) , 6.04 (1H, m) , 5.74 (1H, m) , 4.79 (2Ή, d) , 4.47 ( IH , m) , 3.84 (2H, d) , 2.95 (2H,m) , 2.51-2.35 (9H, m) , 2.09—2.06 (2H, m) , 1.96— 1.80 (5H, m) , 1.75-1.69 (2H, m) , 1.39 (2H, m) , 1.22 (3H, m) .
<실시예 232> (3,4-디하쩌드로이소퀴놀린-2(110-일)(4-(4-((1-
( 5-에틸피리미딘ᅳ 2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔
Figure imgf000171_0002
L-베타ᅳ프를리놀을 사용하는 대신에 1，2，3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 173mg I 수율 69%) .
:H 匪 R (400, CDC13) ： 8.19 (2H, m) , 7.34 (2H, m) , 7.24-7.12
(4Η, m) , 6.87 (2H, m) , 6.07 (1H, m) , 4.74-4.73 (4H, m)， 3.91-3.78 (4H, m), 2.97-2.89 (5H, m)， 2.60-2.44 (5H, m) , 2.36 (1H, m) , 2.13-1.93 (5H, m)， 1.41 (2H, m) , 1.24 (3H, m) .
<실시예 233> tert-부틸 4-((4-(4-(5-하이드록시펜틸카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000172_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 5—아미노펜탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 ,166mg I 수율 67%).
¾ 薩 R (400, CDCls) ： 7.31 (2H, m) , 6.84 (2H, m) , 6.03 ( 1Η， m) , 5.73 (1H, m) , 4.15 (2H, s) , 3.81 (2H, d) , 3.66 (2H, m) , 3.32 (2H, m) , 2.97 (2H, d) , 2.78 (2H, m) , 2.50-2.38 (5H, m) , 2.09 (1H, m) , 1.96-1.73 (5H, m) , 1.58-1.52 (5H 1.47 (9Ή, s), 1.44-1.22 (5H. m) .
<실시예 234> 4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 록시 )페닐 )-N-(5-하이드톡시펜틸 )싸이클로핵스 -3 엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000172_0002
L-베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 5-아미노펜탄올을 사용하는 갓을 제외하고, 상기 <실시예 152〉와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 172mg I 수율 71%) .
XH NMR (400， CDC13) ： 8.18 (2H, s) , 7.32 (2H, m)， 6.86 (2H, m) , 6.03 (1Η, m) , 5.66 (1H, m) , 4.79 (2H, d) , 3.84 (2H, d) , 3.67 (2H, m), 3.33 (2H, m) , 2.95 (2H, m) , 2.50-2.38 (7H, m) , 2.09-1.87 (5H, m), 1.69-1.30 ( 1 Η , m) , 1.22 (3H, m) .
<실시예 235> (2,5-디하이드로 -1H-피롤 -1-일) (4-(4-((l-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논의 제조
Figure imgf000173_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 2,5-디하이드로-111-피를을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 184mg I 수율 85%).
:H NMR (400， CDC13) ： 8.18 (2H, s) , 7.34 (2H, m) , 6.88 (2Η, m) , 6.08 (1H, m), 5.93-5.84 (2H, m) , 4.80 (2H, d) , 4.37 (3H, m) , 3.85 (2H, d) , 3.53 ( 1H , m)， 2.95 (2Ή, m) , 2.65-2.32 (7H, m) , 2.10-1.88 (6H, m) , 1.37 (2H, m) , 1.22 (3H, m) .
<실시예 236> tert-부틸 4-((4-(4-((2-하이드록시에틸) (메틸)카 바모일)싸이클로핵스 - 1-옌일)페녹시 )메틸 )피페리딘 - 1-카복시레이트의 .
Figure imgf000173_0002
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2- (메틸아미노)에탄올을 사 용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 162mg I 수율 64%).
:H NMR (400， CDCI3) ： 7.33 (2H, m)， 6.86 (2H, m)， 6.07 (1H, m) , 4.16 (2Η, s), 3.84 (4H, m)， 3.63-3.57 (2H, m)， 3.18 (3H, s) , 2.83-2.73 (3H, m)， 2.54-2.46 (3H, m) , 2.36 (1H, m) , 2.03-1.82 (5H m) , 1.48 (9H, s) , 1.32 (2H, m) .
<실시예 237> tert-부틸 4-((4-(4-(1，3-디하이드록시프로판 -2- 일카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시레이 트의 제조
퀴레
½이 172
Figure imgf000174_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2-아미노 -1,3ᅳ프로판디을을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 166tng I 수율 68%).
XH 丽 R (400, DMS0-d6) ： 7.50 (1H, d) , 7.35 (2H, m) , 6.88 (2Η m) , 6.04 (1H, m), 4.61 (2Η, m) , 4.03 (2H, m) , 3.9.7 (2H, m) , 3.82 (2H, d) , 3.74 (1H, m) , 3.41 (4H, m) , 2.72 ( 2Ή , m )， 2.44-2.19 (5H m), 1.92-1.89 (2H, m) , 1.74 (2Η, m) , 1.66 (1Η, m) , 1.39 (9H, s), 1.23 (2H, m) .
<실시예 238> t er t -부틸 4- ( ( 4-^4- ( 3 하이드록시프로필카바모 일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000174_0002
노프로판을을 사용하 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물을 제조하였다 (수득량 172mg I 수율 69%).
¾ NMR (400， CDCls) ： 7.32 (2H, m) , 6.85 (2H, m)， 6.03 (2H, m )， 4.16 (2H, s)， 3.81 (2H, d) , 3.67 (2H, m) , 3.50 (2Η, m) , 3.27 (1H, m) , 2.78 (2Η, m) , 2.53-2.41 (5H, m)， 2.12 (1H, m) , 1.98-1.82 (氣 m) , 1.73 (2H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.31 (2H, m) .
<실시예 239> tert-부틸 4-( (4-(4-( 1, 2, 3， 4-테트라하이드로이소 린 -2-카보넣 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 의 쩨조
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1,2 ,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 185mg I 수율 81%) .
!H 蘭 R (400， CDC13) ： 7.35 (2H, ηι) , 7.25-7.12 (4H, m) , 6.86 (2H, m) , 6.07 (1H, m) 4.84 (2Η, m) , 4.18 (2H, s) , 3.91-3,78 (4H, m) , 2.97-2.88 (3Η, m) 2.79 (2H, m) , 2.60-2.50 (3H, m)， 2.33 (1H, m) , 2.06-1.93 (3H, m) 1.86 (2H, m) , 1.59 (1H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.33 (2H, m) .
<실시예 240> tert-부틸 4-((4-(4- (이소인돌린 -2-카보닐 )싸이클 로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000175_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실사예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합 물을 제조하였다 (수득량 181mg I 수율 77%) .
l\i 匪 R (400, CDCls) ： 7.36-7.29 (6H, m) , 6.88 (2H, m) , 6.10
(1H, m) , 4.95 (2H, s) , 4.86 (2H, s), 4.17 (2H, s) , 3.83 (2H, d) ,
2.82-2.73 (3H, m) , 2.63-2.37 (4H, m) , 2.12 (1H, m)， 2.02 (2H, m) ,
1. & 6 (2H, m) , 1.64 (1H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.33 (2H, m) .
<실시예 241> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘ᅳ 2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (이소인돌린 -2-일 )메타논의 제조
Figure imgf000176_0001
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 이소인돌린을 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화 합물을 제조하였다 (수득량 180mg I 수율 76%).
2H NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.64-7.23 (6H, m), 6.89 (2H, m), 6.10 (1H( m)， 4.95 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.80 (2H, d) , 3.86 (2H, d), 2.96 (2H, m) , 2/82 (1H, m) , 2.63-2.36 (6H, m) , 2.12-2.09 (2H, m) , 2.02-1.93 (3H, m) , 1.42-4.31 (2H, m) , 1.22 (3H m).
<실시예 242> 4- ( 4- ( ( 1- ( 5-에틸꾀리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐 )-N-(3-하이드록시프로필) -N-메틸싸이클로핵스— 3-엔카복스아 마이드의 제조
Figure imgf000176_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 3-메틸아미노프로판올을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175nig I 수율 73%).
¾ NMR (400, CDC13) ： 8.18 (2H, s) , 7.31 (2H, d) , 6.86 (2Η, d), 6.05 (1H, d), 4.76 (2H, d), 4.03 (1H, s), 3.84 (2H, d) , 3.58 (2H, t) , 3.50 (2H, s) , 3.09 (3H, s) , 2.96-2.80 (4H, m) , 2.88-2.82 (5H, m) , 2.55-2.44 (1H, m) , 2.10-2.00 (2H, m)， 1.99—1.89 (3H, m) , 1.75 (2H, m), 1.38-1.31 (2H, m) , 1.22 (3H, t).
<실시예 243> N-(3-하이드록시프로필 ) -4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure imgf000177_0001
(R)ᅳ Ν,Ν-디메틸피를리딘 -3ᅳ아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3—메틸아미노프로판올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시 예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득 량 174mg I 수율 71%).
XH NMR (400, CDCI3) ： 7.31 (2H, d) , 6.84 (2Η, d) , 6.05 (1H, m) , 4.21 (2H, d) , 4.01 (1H, t) , 3.84 (2H, d) , 3.52 (2H, t), 3.50 (2H, m) , 3.11 (5H, m) , 2.90 (2H, m) , 2.55-2.48 (3H, m) , 2.34 (1H, m) , 2.06-1.90 (5H, m) , 1.73 (2H, m) , 1.47 (2H, m), 1.31 (6H, d) .
<실시예 244> N- (퓨란 -2-일메틸 )-4-(4-((l-(3-이소프로필- 1,2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로헥스 -3ᅳ엔 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000177_0002
하는 대신에 퍼퓨릴아민 (Furfurylamine)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물올 제조하였다 (수득량 159mg I 수율 62%) .
H NMR (400， CDC13) ： 7.37 (1H, s), 7.30 (2H, d)， 6.83 (2H, d) , 6.34 (1H, t), 6.25 (1H, d) , 6.03 (1H, s) , 5.88 (1H, t) , 4.48 (2H, d) , 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.10 (2H, t) , 2.90 (1H, m) , 2.46 (2H, m) , 2.06 (2H, m) , 1.89 (3H, m)， 1.49 (2H, m) , 1.31 (6H,, d). ' <실시예 245> N-(3-에록시프로필 )-4-(4-((l-(3-이소프로필-
1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔 카복
Figure imgf000178_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이 \ 사용하는 대신에 3ᅳ에톡시프로필아민을 사용하는 것을 제외하고， 기 <실시예
143>과 동일한 방 ！으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 167mg I 수율 64%) .
JH NMR (400， CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.04 (1H, s), 4.21 (2H, d) , 3.84 (2H, d) , 3.55 (2H, t) , 3.47 (2H q) , 3.40 (2Η, q) , 3.11 (2H, m) , 2.90 (1H, m) , 2.52-2.36 (5H, m), 2.13-2.05 (2Η, m) , 1.97 (2H, d) , 1.85-1.77 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (6Η, d) , 1.23 (3H, t) .
<실시예 246> 4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )-Nᅳ메톡시싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 0 드의
Figure imgf000178_0002
(R)ᅳ Ν,Ν-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하껴 표제 화합물 을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율 67%).
XH NMR (400, CDCls) ： 8.39 (1H, s), 7.30 (2H, d)， 6.83 (2H, d), 6.03 (1H, s) , 4.22 (2H, d) , 3.84 (2H, d) , 3.80 (3H, s) , 3.10 (2H, t) , 2.90 (1H, m) , 2.56-2.35 (5H, m) , 2.05 (2H, m) , 1.93 (2H, d) , 1.43 (2H, m) , 1.31 (6H, d) .
〈실시예 247> 4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)
수동대
신율일 177 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐) 메톡시 메틸싸이클로핵스ᅳ 3ᅳ엔카복스 아마이드의 제조
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 Ν,Ο-디메틸하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 176mg I 수율 73%).
匪 R (400, CDCls) ： 7.33 (2H, d) , 6.85 (2H, d) , 6.07 (1Η, d) , 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d) , 3.74 (3H, s) , 3.24 (3H, s) , 3.07 (2H, m) , 2.89 (1H, m) , 2.52-2.33 (4H, .m) , 2.04 (4H, m) , 1.97 (2H, d) , 1.83 (1H, m) , 1.46 (2H, m) , 1.30 (6H, s).
<실시예 248> N,N-비스 (2-하이드록시에틸) -4-(4-((l-(3-이소프 로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드의 제조
0
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 에 디에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 157mg I 55%) .
TH NMR (400, CDCls) ： 7.31 (2H, d), 6.84 (2H, d) ' 6.05 (1H, d), 4.20 (2H, d) , 3.90 (2H, s), 3.84 (4H, m) , 3.60 (4H, m), 3.27 (2H, s) , 3.10 (4H, m), 2.92 (2H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.30 (2H, m) , 2.05-1.87 (5H, m) , 1.44 (2H, m)， 1.30 (6H, d).
<실시예 249> l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -l,2,4-옥사디아졸-5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리 딘ᅳ 4ᅳ 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000180_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 이소니페코트아마이드 (Isonipecotamide)를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 167mg I 수율ᅳ& 5%) .
^ NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d)， 6.85 (2H, d)， 6.05 (1H, d) , 5.49 (1H, s) , 5.36 (1H, s) , 4.67 (1H, m) , 4.21 (2Η' d) , 4.04 (1Η, d) , 3.85 (2H, d) , 3.11 ( 2Ή , m) , 2.89 H, m)， 2.77-2.53 (2H, m) , 2.50-2.31 (4H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.06—1.94 (7H, m) , 1.66 (2Ή, m)， 1.41 (2H, m)， 1.23 (6H, d) .
<실시예 250> l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4- 일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피를뫼딘 -3-온의 제조
Figure imgf000180_0002
L-베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 피를리딘 -3-온 하이드로클 로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152〉와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 188mg I 수율 81%) .
^ NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.31 (2H, m) , 6.86 (2Η, d) , 6.04 (1H, t ) , 4.77 (2H, d)， 3.99 (4H, m) , 3.83 (2H, d) , 2.92 (2H, t) , 2.75 (2H, t) , 2.66 (2H, t) , 2.57 (2H, m) , 2.48 (2H, q) , 2.36 (1H, m) , 2.10 (2H, m) , 1.95 (2H, d) , 1.40 (2H, m) , 1.28 (6H, d) .
<실시예 251> l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4- 카복스
Figure imgf000181_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 피를리딘 -3—온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다 (수득량 177mg I 수율 65%).
!H 蘭 R (400， CDCls) ： 7.32 (2H, m) , 6.85 (2Ή, d)， 6.33 (1H, t) , 6.05 (1H, t) , 4.21 (2Ή, d) , 4.04-3.95 (4H, m) , 3.84 (2H, d)， 3.14 (2H, t) , 2.89 (1H, q) , 2.77 (2H, t) , 2.68 (2H, t) , 2.55 (3H, t) , 2.60-2.33 (3H, m) , 2.06 (3H, m) , 1.94 (2Ή, d) , 1.44 (2H, m) , 1.35 (6H, s) .
<실시예 252> l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4— 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000181_0002
하이드록살아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기
<실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 170mg I 수율 56%) .
XH 匪 R (400， CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.86 (2H, d)， 6.05 (1H, s) , 4.23 (4H, m) , 3.91 (3Η, s) , 3.82-3.77 (4H, m) , 3.11 (2H, t) , 2.94 (2H, q) , 2.89-2.45 (5H, m)， 2.30 (1H, m) , 2.05-1.90 (5H, m)， 1.46 (2H, m) , 1.30 (6H, s) .
<실시예 253> (Z)-(3, 3-비스 (하이드록시메틸) -4- (메톡시이미노) 피를리딘 -1-일) (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡 시 )페 로핵스 -3-엔일)메타논와 제조
Figure imgf000182_0001
L-베타—프를리놀을 사용하는 대신에 (Z)— 4，4-비스 (하이드록시메 틸 )피를리딘 -3-온 0-메틸 옥심을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시 예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득 량 190mg / 수율 79%).
:H 丽 R (400, CDC13) ： 8.18 (2H, s) 7.30 (2H, d) , 6.85 (2Η, d) , 6.03 (1H, s), 4.77 (2H, d) , 4.32 (2H, d) , 3.92-3.67 (11H, m) , 2.91 (2H, t) , 2.80 (1H, s) , 2.70-2.46 (7H, m) , 2.32 (1H, m) , 2.09-1.88 (3H, m) , 1.36 (2Ή, m) , 1.19 (2Ή, t) .
<실시예 254> (Z)-tert-부틸 6-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2- 일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐) -8- (메록시이 미노) - ᅳ디아자스피로 [3.4]옥탄— 2—카복시레이트의 제초
Figure imgf000182_0002
L-베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 (Z)-tert-부틸 8ᅳ (메록시이 미노) -2,6-디아자스피로 [3.4]옥탄 -2-카복시레이트를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 을 제조하였다 (수득량 177mg I 수율 68%). ᅳ
2H NMR (400, CDC13) ： 8.18 (2H, s) 7.29 (2H, d)， 6.85 (2H, d) , 6.03 (1Η, s) , 4.77 (2H, d) , 4.32 (2Η, d) , 4.20 (2H, m) , 3.95- 3.89 (7H, m)， 3.83 (2H, d) , 2.92 (2H, t) , 2.59-2.44 (6H, m) , 2.32 (1H, d) , 2.10 (1H, s) , 1.96 (氣 m) , 1.47 (9Η, s) , 1.36-1.28 (4Η, m)) .
<실시예 255> (Ζ)-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4- 일 )메특시 )페닐)싸아클로핵스 -3-엔일 ) (8ᅳ (메톡시이미노) _2 6ᅳ디아자스 피로 [ 제조
Figure imgf000183_0001
100 mL 플라스크에 상가 <실시예 254>에서 제조한 (Z)-tert-부 틸 6ᅳ(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸 이클로핵스 -3-엔카보닐 )— 8- (메톡시이미노) -2, 6-디아자스피로 [3.4]옥탄 ᅳ 2-카복시레이트 150 mg을 에틸아세테이트 20 mL에 용해사킨 후， 질소 환경 하 교반하였다. 디옥산에 용해된 4N-HC1 0.08 mL를 적가한 후 , 상온에서 3시간 교반하였다. 생성되는 고체를 여과한 후， 에틸 아세테 이트 10 mL로 세척하고， 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 제 조하였다 (수득량 130mg I 수율 73%).
^ NMR (400, MeGD) ： 8.50 (2Ή, s) , 7.34 (2H, d) , 6.87 (2Η, d) , 6.06 (1H, s) , 4.61 (2H, d)， 3.99 (3H, s) , 3.63 (8H, s) , 3.49 (2H, m) , 2.67 (2H, q) , 2.54 (1H, s) , 2.43 (1H, s) , 2.16 (3H, m) , 1.79 (1H, m) , 1.52 (2H, q) , 1.30 (4H, m) .
<실시예 256> tert-부틸 4-(.(4-(4-(4- (싸이클로프로필메틸)피페 라진 -1-카보닐 )싸이클로핵스— 1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이트의
Figure imgf000183_0002
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 1-싸이클로프로필메틸 피페 라진을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물을 쩨조하였다 (수득량 168mg I 수을 71%).
XH 匪 R (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d)， 6.84 (2H, d) , 6.05 (1H, d) , 4.17 (2Η, s), 3.82 (2H, d), 3.72 (2H, s) , 3.61 (2H, s) , 2.77 (3H, m) , 2.57-2.46 (7H, m) , 2.28 (3H, m)， 2.00-1.82 (5H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.28 (2H, m) , 0.89 (1H, m) , 0.55 (2H, q) . 0.12 (2H, q) .
<실시예 257> tert-부틸 4-((4-(4-(3，3-디플루오로피롤리딘 -1- 카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리 딘ᅳ 1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000184_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 3，3-디플루오로피를리딘 하 이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190〉과 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 174mg I 수 율 76%) .
¾ 匪 R (400, CDC13) ： 7.30 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.05 ( 1Η , d) , 4.16 (2H, s) , 3.92-3.73 (2H, m) , 2.78 (2H, t) , 2.56 (1H, m)， 2.49-2.29 (6H, m) , 2.04-1.97 (3H, m) , 1.82 (2H, d), 1.47 (9H, s), 1.25 (2H, m) .
<실시예 258> (3,3-디폴루오-로꾀를리딘 1-일)(4-(4-((1 (5-에틸 피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논의 조
Figure imgf000184_0002
Lᅳ베타 -프를리놀을 사용하는 대신에 3,3-디플루오로피 "리딘 하 이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동 일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수 율. 73%) .
XH 匪 R (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.32 (2H, d)， 6.85 (2H, d) , 6.05 (1Η, d) , 4.77 (2H, d)， 3.92-3.74 (6H, m) , 2.92 (2H, m)， 2.56-2.32 (9H, m) , 2.11-1.88 (5H, m) , 1.37 (2H, m)， 1.22 (3H, t) .
<실시예 259> (3,3-디플루오로피를리딘 -1-일) (4-(4-((l-(3-이소 프로필 -1,2,4—옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로헥 스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000185_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3,3-디플루오로피를리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합 물을 제조하였다 (수득량 182mg I 수율 77%).
XH NMR (400， CDC13) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d)， 6.05 ( 1H , d), 4.21 (2Η, d), 3.92-3.74 (6H, m), 3.11 (2H, m), 2.94 (1H, m) , 2.56-2.33 (7H, m) , 2.06-1.94 (5H, m) , 1.47 (2H, m)， 1.31 (6H, d) .
<실시예 260> N- ( 5-하이드톡시펜틸 ) -4 (4- (( 1- (3-이소프로필 - 1， 2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드의 제조
Figure imgf000185_0002
(R)-N,N—디메탈피를리딘— 3—아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 5-아미노펜탄올을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143> 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 185mg / 수율 78%).
XH NMR (400, CDCI3) ： 7.30 (2H, d)， 6.84 (2H, d) , 6.04 (1Η, d) , 5.67 (1H, t), 4.19 (2H, d) , 3.85 (2H, d) , 3.65 (2H, t) , 3.31 (2H, q) , 3.07 (2H, m), 2.90 (1H, m) , 2.51-2.38 (5H, m) , 2.03 (2H, m) , 1.85 (3H, m) , 1.58 (5H, m) , 1.43 (5H, m) , 1.30 (6H, d) .
<실시예 261> tert-부틸 4-((4-(4-(2，2，2-트리플루오로에틸카바 모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1ᅳ카복시레이트의 제 조
Figure imgf000186_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2，2，2-트리플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득 :량 164mg I 수율 70%) .
XH NMR (400, CDCls) : 7.31 (2H, d) , 6.84 (2Η, d)， 6.03 (1H, d) , 5.90 (1H, t) , 4.17 (2H, s), 3.97 (2H, m)； 3.81 (2H, d) , 2.76 (2H, t) , 2.57-2.42 (5H, m) , 2.13-2.09 (1H, m) , 1.99-1.85 (2H, m) , 1.84 (2H, d) , 1.47 (9H, s) , 1,24 (2H, m) .
262> tert-부틸 4— ((4-(4-(4-시아노싸이클로핵산카보
— 1-카복시레이트의 제조
2ᅳ트리플루오로에틸아민 을 사
Figure imgf000186_0002
>과 동일한 방법으로 수 행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 165mg I 수율 67%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.30 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.04 (1Η, s), 4.17 (2H, s), 3.87-3.76 (4H, m)， 3.63-3.50 (2H, m)， 2.93 ( 1H , m) , 2.82-2.73 (3H, m)， 2.73-2.47 (3H, m) , 2.28 (1H, m) , 1.97—1.82 (9H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.23 (2H, m).
<실시예 263> tert-부틸 4-((4-(4-(1，4-디옥사 -8-아자스파로
[4.5]데칸 -8-카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카 복시레이트의 제조
Figure imgf000187_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1，4—디옥사— 8-아자스피로 [4.5]데칸을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 177mg I 수율 74¾>)
:H 麵 R (400, CDC13) ： 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d)， 6.05 (1H, d) , 4.17 (2Η, s) , 4.ΌΚ4Η, s), 3.82—3.70 (4Ή, m) , 3.63 (2H, t) , 2.83-2.76 (3H, m) , 2.53—2.47 (2H, m) , 2.31 (1H, m), 2.02-1.90 (3H m)' 1.81 (2H, d), 1.73 (4H, m) 7 1.48 (9H, s) , 1.25 (2H, m) . <실시예 264> t er t -부될 4- ( ( 4- (4쪠꾀로 [인펜 -1， 4 ' 피페리 딘] - 1 ' -일카보닐)싸이클로핵스ᅳ 1 -엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 - 1 -카복시 레이트
Figure imgf000187_0002
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 2，3-디하이드로스피로 [인덴- 1，4'-피페리딘]을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 183mg I 수율 75%) .
¾ 蘭 R (400， CDCls) ： 7.37-7.31 (4H, m) , 7.29-7.22 (2H, m) , 6.91 (1Η, dd) , 6.87-6.83 (3H, m) , 6.08 ( 1H， t) , 4.76 (2H, d)， 4.10 (3H, m) , 3.8K2H, d)， 3.47 (2H, t) , 3.05 (1H, t), 2.89 (1H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.73-2.52 (3H, m) , 2.37 (1H, m)， 2.11-1.93 (5H, m) , 1.83 (2H, d) , 1.47-1.32 (11H, m) . 1.23 (2H, m) .
<실시예 265> tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소피를리딘 -1-카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘ᅳ 1-카복시레이트의 제조
d 2시득 (대
H 186
Figure imgf000188_0001
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피롤리딘 -3-온 하이드로클로 라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법 으로 수행하여 표쩨 화합물을 제조하였다 <수득량 158mg I 수율 64%) .
匪 R (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.06 (1Η, d), 4.17 (2H, s), 3.99 (4H, m)， 3.81 (2H, d) , 2.75 (5H, m)， 2.60- 2.42 (5H, m) , 2.33-2.30 (1H, m) , 2.06—1.94 (33H, m) , 1.89 (2H, d) 1.48 (9H, s)， 1.27 (2H, m) .
<실시예 266> l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4- 카보나이트릴의 제조 ·
Figure imgf000188_0002
(R)-N,N-디메틸피롤리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 신에 피페리딘 -4-카보나이트릴을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실 예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수 량 174mg I 수율 70%).
XH 丽 R (400， CDC13) ： 7.31 (2H, d) , 6.86 (2H, d)， 6.05 (1H, ， 4.20 (2H, d) , 3.84-3.50 (6H, m) , 2.11 (2Η, m) , 2.93 (2H, m) , 78 (1H, m) , 2.52 (3H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.05-1.89 (9H, m) , 1.43 m 29 (9H
<실시예 267> (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (1，4-디옥사 -8-아자 스피로 [4.5]데칸 -8-일 )메타논의 제조
Figure imgf000189_0001
(R)-N,N-디쩨틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1，4-디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다 (수득량 180mg I 수율 76%).
JH NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d)， 6.84 (2H, d)， 6.05 (1H, d) , 4.20 (2H, d) , 4.01 (4Η, s) , 3.85 (2H, d) , 3.75 (2H, m) , 3.63 (2H, t), 3.11 (2H,m) , 2.94-2.83 (2H, m) , 2.51 (3Ή, m) , 2.31 (1H, m), 2.06-1.90 (5H, m)， 1.73 (4H, m)， 1.44 (2H, m) , 1.31 (6.H, d) .
<실시예 268> (2，3-디하이드로스피로 [인덴 -1，4'-피페리딘] -1'- 일) (4-(4-((1-(3_이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메 특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메타논의 제조
Figure imgf000189_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3-디하이드로스피로 [인덴 -1,4'-피페리딘]올 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 을 제조하였다 (수득량 194mg I 수율 82%).
^ NMR (400, CDCls) ： 7.35-7.22 (8H, m) , 6.91-6.84 (4H, m)， 6.09 (1H, t) , 4.75 (1H, d)， 4.20 (2H, d) , 4.10 (1H, d)， 3.84 (2H, d) , 3.49 (1H, m) , 3.08 (3H, m), 2.89 (2H, m) , 2.62-2.34 (4H, m)， 2.19-1.94 (7H, m) , 1.46 (4H, m) , 1.31 (6H, d) .
<실시예 269> (3- (에톡시이미노)피를리딘 -1—일 ) (4-(4-((l-(5-에 틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메 타논의 제조
Figure imgf000190_0001
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기
<실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 177mg I 수율 71%).
^ NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d) , 6.86 (2Η, d) , 6.05 (1H, d) , 4.77 (2H, d)， 4.24 (2H, d), 4.12 (2H, m) , 3.85- 3.77 (4H, m) , 2.95 (3H, m) , 2.78-2.45 (7H, m) , 2.34 (1H, m) , 2.10-1.90 (5H, m) , 1.36 (2H, m) , 1.29 (3H, t), -1.20 (3H, t).
<실시예 270> tert-부틸 4-((4-(4-(4- (메록시이미노)피페리딘-
1-카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 0 의 제
Figure imgf000190_0002
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기
<실시예 217〉과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 173mg / 수율 75%).
JH NMR (400， CDCls) ： 7.30 (2H, d) , 6.84 (2Η, d) , 6.05 (1Η, d) , 4.17 (2H, s) , 3.86 (3H, s), 3.80-3.70 (6H, m) , 2.82-2.48 (10H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.02-1.91 (3H, m) , 1.82 (2H, d) , 1.48 (9H, s) , 1.25 (2H, m) .
<실시예 271> tert-부틸 4-((4-(4-(4- (하이드록시이미노)피페리 딘 -1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트의 제조 O
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2,4ᅳ옥사디아졸— 5—일 )피페리딘 -4- 일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아마이드 를 사용하는 대신에 tertᅳ부틸 4-((4-(4-(4-옥소피페리딘 -1-카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 161mg I 수율 66%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d)， 6.05 (1H, d) , 4.16 (2H, s), 3.93-3.76 (6Η, m) , 2.83-2.73 (5H, m) , 2.66—2.41 (5H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.04-1.91 (3H, m) , 1.82 (2H, d) , 1.48 (9H, s) , 1.22 (2H, m) .
<실시예 272> tert-부틸 4-((4-(4-(4-옥소피페리딘 -1-카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure imgf000191_0001
2-아미노에탄을을 사용하는 대신에 피페리딘 -4-온 하이드로클로 라ᄋ' 를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 172mg I 수율 75%)
¾ NMR (400, CDCls) ： 7 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.06 (1H, d) , 4.16 (2H, s), 3.99-3.87 m) , 2.89 (1H, m) , 2.85 (2H, m) , 2.61-2.56 (7H, m) , 2.35 (1Η, 2.07-1.98 (3H, m) , 1.84 (2H, d) , 1:48 (9Η' s) , 1.24 (2H, m) . <실시예 273> tert-부틸 4-( (4-(4-(3- (메톡시이미노)피를리딘-
1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 의 제조 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기
<실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 i68mg I 수율 69%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d)， 6.06 (1H, d), 4.26 (2H, d) , 4.16 (2Η, s) , 3.90 (3Η, s) , 3.77 (4Η, m) , 2.86- 2.49 (8Η, m), 2.32 (1Η, m) , 2.04-1.85 (5H, m)， 1.48 (9H, s) , 1.23 (2H, m) .
<실시예 274> l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4- 일)메 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-온의 제조
Figure imgf000192_0001
L-베타ᅳ프롤리놀을 사용하는 대신에 피페리딘 -4ᅳ은 하이드로클 로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 180mg / 수율 77%).
¾ 匪 R (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.31 (2H, d)， 6.86 (2H, d) , 6.06 (1Η, d) , 4.76 (2H, d) , 3.96-3.83 (6H, m)， 2.96-2.89 (3H, m) , 2.61-2.45 (9H, m) , 2.36 (1H, m) , 2.11-2.03 (2H, m) , 1.95 (2H, d), 1.34 (2H, m) , 1.21 (3H, t) .
<실시예 275> l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -l,2,4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘-4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4- 온의 제조
Figure imgf000193_0001
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3ᅳ아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 피페리딘 -4-온 하이드로클로과이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다 (수득량 184mg I 수율 77%).
XH NMR (400, CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.85 (2H, d)， 6.06 ( 1H , d), 4.21 (2H, d) , 3.98-3.84 (6Η, m)， 3.14 (2H, m) , 2.90 (2Η, m) , 2.61-2.53 (7Η, m)， 2.35 (1H, m) , 2.07-1.92 (5H, m) , 1.51 (2H, m) , 1.41 (6H, d) .
<실시예 276> (4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-
(3-이소프로필 -1,2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸 이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000193_0002
1-(4-(4-((1-(3ᅳ이소프로필ᅳ1，2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4- 일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘— 4ᅳ카복스아마이드 를 사용하는 대신에 1ᅳ(4-(4-((1— (3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4- 온을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 183mg I 수율 76%).
!H 丽 R (400, CDC13) ： 7.51 (1H, m)， 7.31 (2H, d)， 6.86 (2H, d) , 6.06 (1H, d), 4.51 (2H, s), 3.84 (2H, d), 3.79-3.66 (4H, m) , 3.11 (2H, m) , 2.92 (2H, m) , 2.87 (2H, m) , 2.58-2.42 (5H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.05 (2H, m) , 1.94 (3H, m) , 1.45 (2H, m)， 1.43 (9H, s) .
<실시예 277> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스ᅳ 3-엔일) (4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1- 일 )메 조
Figure imgf000194_0001
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필— 1，2，4ᅳ옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4- 일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4-카복스아마이드 를 사용하는 대신에 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4- 일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘— 4-온을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 166mg I 수율 65%).
¾ NMR (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 8.14 (lH,d) , 7.31 (2H, d) , 6.85 (2Η, d) , 6.05 (1Η, cl), 4.76 (2:H, d), 3.84-3.70 ( 6H , m) , 2.95 (2H, m) , 2.84 (1H, m) , 2.70 (2H, m) , 2.67-2.42 (7H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.10-1.91 (5H, m) , 1.34 (2H, m)ᅳ 1.20 (3H, t) .
<실시예 278> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 피페리딘 -4-일 )메톡시：)페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (메톡시이미노)피 페리딘 -1-일)메타논의 제조
Figure imgf000194_0002
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 179mg I 수율 73%).
XH NMR (400， CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.85 (2Η, d), 6.05 (1H, d) , 4.21 (2H, d) , 3.86 (3H, s), 3.83-3.70 (5H, m) , 3.63 (1H, m) , 3.11 (2H, m) , 2.92 (2H, m) , 2.62-2.45 (7H, m) , 2.40 (1H, m) , 2.05-1.93 (5H, m), 1.44 (2H, m) , 1.29 (6H, d) . <실시예 279> (4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일) 피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔일 ) (4- (메톡시이미노 )피 페리딘 -1- 조
Figure imgf000195_0001
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 173mg I 수율 69%).
!H 匪 R (400, CDCls) ： 8.19 (2H, s) , 7.31 (2H, d)， 6.85 (2H, d) ,6.05 (1H, d) , 4.77 (2H, d) , 3.87 (3H, s) , 3.85-3.70 (5H, m) , 3.63 (1H, m) , 2.95 (2H, m) , 2.88 (IH, m) , 2.65-2.39 (9H, m)， 2.40 (1H, m) , 2.00-1.93 (5H, m) , 1.33 (2H, m) , 1.18 (3H, t).
<실시예 280> tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘 -1-카보닐)싸 이클로 복시레이트의 제조
Figure imgf000195_0002
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 아제티딘 -3-온 하이드로클로 라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 190>과 동일한 방법 으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 172mg I 수율 75%).
H NMR (400， CDCls) 7.32 (2H, d) , 6.84 (2Η, d)， 6.05 ( 1H d) , 4.85 (4H, d), 4.16 (2Hᅳ s), 3.81 (2H, d) , 2.78 (2Η, t) , 2.63- 2.37 (5Η, m) , 2.10-1.82 (5Η, m)， 1.48 (9H, s) , 1.24 (2Η, m) .
<실시예 281> tert-부틸 4-((4-(4-(3- (하이드록시이미노)아제티 딘 -1-카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트의 제조
Figure imgf000196_0001
l-(4-(4-((l-(3-이소프로필 -1,2，4—옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4- 일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아마이드 를 사용하는 대신에 tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 167mg 7 수율 66%).
XH NMR (400, CDCls) ： 7. '80 (ΓΗ, s )， 7 · 31 (2H , d)， 6.84 (2H, d) , 6.04 (1H, d) , 4.89 (2Η, d) , 4.74 (2Ή, d) , 4.15 (2H, s), 3.87 (2H, d) , 2.76 (2H, t) , 2.58-2.29 (5H, m) , 2.06-1.82 (6H, m)， 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
<실시예 282> tert-부틸 4-((4-(4-(3- (메록시이미노)아제티딘-
1-카보닐 )싸이클로핵스ᅳ 1ᅳ엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 의 제조
Figure imgf000196_0002
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0—메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기
<실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수율 73%).
XH NMR (400， CDC13) ： 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d)， 6.04 (1H, d) , 4.85 (2Η, m) , 4.69 (2H, d) , 4.17 (2H, s) , 3.91 (3H, s) , 3.82 (2H, d) , 2.76 (3H, m) , 2.53-2.47 (5H, m) , 2.29 (2H, m)， 2.09-1.82 (9H, m) , 1.48 (9H, s)， 1.27 (2H, m) .
<실사예 283> l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4- 일)메록시)페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)아제티딘ᅳ 3-은의 제조
Figure imgf000197_0001
L-베타 -프롤리놀을 사용하는 대신에 아제티딘 -3-온 하이드로클 로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 152>와 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 175mg I 수율 77%)
!H NMR (400, CDC13) :8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d) , 6.85 (2H, d) , 6.05 (1H, d), 5.02-4.76 (2H, m) , 3.85 (2H, d) , 2.95 (2H, m) , 2.63-2.59 (3H, m) , 2.58-2.48 (3H, m) , 2.36 (1Ή, m) , 2.11-2.06 (2H m) , 1.98-1.91 (3H, m) , 1.34 (2H, m)， 1.20 (3H, t) .
<실시예 284> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디아졸一5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로훽스 -3-엔카보닐 )아제티딘 -3- 온의 제조 -
Figure imgf000197_0002
(R)-N,N-디메틸피를리딘 -3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 아제티딘ᅳ 3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하 였다 (수득량 180nig I 수을 75%).
JH NMR (400， CDCls) ： 7.32 (2H, d)， 6.85 (2H, d)， 6.06 (1H, d) , 4.88 (2H, s) , 4. 83 (2Η, s) , 4.21 (2Η, d) , 3.84 (2Η, d) , 3.12 (2Η, m) , 2.92 (1Η, m)， 2.63-2.53 (4H, m) , 2.38 (1H, m) , 2.07 (2H, m) , 1.97-2.91 (3H, m) , 1.44 (2H, m) , 1.41 (9H, d) .
<실시예 285> (3- (하이드톡시이미노)아제티딘 -1-일 ) (4-(4-((l-
(3-이소프로필 -1，2，4—옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸 이클로핵스 -3-엔일 )메타논의 제조
1-(4-(4-((1ᅳ(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4- 일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아마이드 를 사용하는 대신에 1ᅳ(4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )파페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)아제티딘 -3- 온을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 184mg I 수율 78%).
XH NMR (400, CDCI3) ： 8.11 (1H, s) , 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d) , 6.04 (1Η, d) , 4.87 (2H, d)， 4.75 (2H, d) , 4.21 (2H, d) , 3.84 (2H, d) , 3.11 (2H, m) , 2.93 (1H, m)， 2.58-2.42 (.4Ή, m) , 2.30 (1H, m), 2.09-2.02 (2Hᅳ m) , 1.97-1.89 (3H, m) , 1.43 (2H, m) , 1.30(6H, d).
<실시예 286> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디아졸-5-일) 피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (3- (메록시이미노)아 제티딘 -
Figure imgf000198_0001
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 178mg I 수율 71%) .
:H 匪 R (400， CDCls) ： 7.32 (2H, d) , 6.84 (2H, d)， 4.85 (2H, m), 4.69 (2H, m)， 4.21 (2H, d)， 3.96 (3H, s), 3.84 (2H, d) , 3.11 (2H, m) , 2.89 (ΊΗ, m) , 2.59-5.47 (4Η, m) , 2.29 (1Η, m) , 2.07-1.89 (5H, m), 1.46 (2H, m) , 1.36 (6H, d) . <실시예 287> (4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (3- (메톡시이미노)아제티딘 -1-일 )메 타논의 조
Figure imgf000199_0001
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기
<실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 체조하였다 (수득량 177mg I 수율 73%).
^ NMR (400, CDGls) ： 8.20 (2H,s) , 7.29 (2H, d) , 6.85 (2Η, d) , 6.04 (1H, d) , 4.85 (2H, s) , 4.79 (2Ή, d) , 4.72 (2H, d) , 3.96 (3H, s) , 3.84 (2H, d)， 2.92 (2H, m) , 2.55-2. 1 (6H, 'rti), 2.28 (1H, m) , 2.14-1.92 (5H, m) , 1.39 (2H, m) , 1.20 (3H, t) . .
<실시예 288> tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시아제티딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트의 제 조
Figure imgf000199_0002
1000 mL 플라스크에 tert-부틸 4-( (4— (4-(3-옥소아제티딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 470 mg을 THF 100 mL 에 교반하여 질소 하에 용해사켰다. 온도를 5°C로 넁 각한 후， 소듐보로하이드라아드(30< 111)01"01 (11"1(^) 80 mg 을 천천히 적가하고， 5분 동안 교반하였다. 반웅 종결 후 , 증류수 300 mL를 천천 히 가하고 에틸 아세테이트 500 mL로 추출한 후， 브라인 100 mL로 세 척하고， 무수황산마그네슘으로 건조한 후， 농축하고， 실리카 컬럼 크 로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다 (수득량 432mg / 수율 71%).
¾ NMR (400, CDC13) '· 7.30 (2H, d)， 6.84 (2H, d) , 6.03 ( 1Η , d), 4.71 (1H, m) , 4.42 (1H, t) , 4.28-4.07 (4H, m) , 3.92 (1H, dd) , 3.81 (2H, d) , 2.76 (2H, t) , 2.63 (1H, d)， 2.52-2.43 (4H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.01-1.82 (5H, m) , 1.48 (9H, s), 1.26 (2H, m) .
<실시예 289> (3-하이드록시아제티딘 -1-일) (4-(4-((l-(3-이소프 로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논의 제조
Figure imgf000200_0001
tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘 -1-카보닐 )싸이클로핵스 -1- 엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트를 사용하는 대신에 1-(4- (4ᅳ((1-(3-이소프로필 _1，2，4-옥사디아졸ᅳ 5-일)피페리딘 -4-일)메특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3ᅳ엔카보닐)아제티던ᅳ3-은을 사용하는 것을 제외하 고， 상기 <실시예 288>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제 조하였다 (수득량 402mg / 수율 66%).
!H NMR (400, CDCls) ： 7.30 (2H, d) , 6.84 (2H, d)ᅳ 6.04 (1H, d) , 4.70 (1Η, m) , 4.43 (1H, t) , 4.30 (1H, dd) , 4.23 (2H, d)， 4.09 (1H, m), 3.92 (1H, dd) , 3.84 (2H, m) , 3.14 (2H, m) , 2.97 (2H, d) , 2.88 (1H, m), 2.55 ( 1H , m) , 2.53-2.43 (3H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.07-2.02 (1H, m) , 1.94 (3H, m)， 1.84 (1H m)， 1.44 (2H, m)， 1.31 (6H, d).
<비교예 1> Λ 2-플루오로 -4-메틸설포닐페닐) -5-나이트로 -6-[4-
(3-프로판 -2-일— 1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -1-일]피리미딘 -4-아 민 제조
Figure imgf000200_0002
Λ 2-플루오로 -4-메틸설포닐페닐 ) 5-나이트로 -6-[4-(3ᅳ프로판- 2-일 -1 , 2， 4-옥사디아졸ᅳ5-일 )피페리딘 -1-일 ]피리미딘 -4-아민은 국제공 개특허 제 TO 2004/065380호에 공지된 방법으로 제조하였다. 비교예 2> 2-(4-메탄설포닐페닐) -5-({1-[3- (프로판 -2-일) - 1,2 ,4- -5-일]피페리딘 -4-일}메록시 )피리딘의
Figure imgf000201_0001
2-(4-메탄설포닐페닐 )-5-({1-[3- (프로판 -2ᅳ일 )-1，2，4-옥사디아 졸 -5-일]피페리딘 -4-일}메록시 )피리딘은 국제공개특허 제 W0 2008/070692호에 공지된 방법으로 제조하였다.
：비교예 3> 메트포민 (Met form in)의 제조
Figure imgf000201_0002
메트포민 (Metformin)은 국제공개특허 제 W0 2010/146604 A2호에 공지된 방법으로 제조하였다. tramine)의
Figure imgf000201_0003
시부트라민 (Sibutramine)은 국제공개특허 제 W0 2002/083631 A1 호에 공지된 방법으로 제조하였다.
<비교예 5> 포스콜린 (Forskolin)의 제조
Figure imgf000202_0001
포스콜린 (Forskolin)은 국제공개특허 제 1991/017154 A1호에 지된 방법으로 제조하였다. 하기 표 1에 실시예 1-28 조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었으며， -BQC는
Figure imgf000202_0002
.
【표 1】
Figure imgf000202_0003
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
60C.9l/ST0Z OAV
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
60C.9T/ST01 OAV
Figure imgf000206_0002
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
60C.9T/ST01 OAV
Figure imgf000208_0001
90Z
60C.9l/ST0Z OAV 207
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
60C/.91/S10Z ΟΛ\
Figure imgf000211_0001
60Z
60CZ.91/S10Z OAV
Figure imgf000212_0001
60C.9l/ST0Z OAV 6S0//SS2M1:2/ 60ε/-9ϊ£ϊο OίAV
Figure imgf000214_0001
^ttOO/SlOZHM/13d 60£.9l/≤lOZ OW
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
nz
60C.9l/ST0Z OAV
Figure imgf000217_0001
60C.9l/ST0Z OAV
Figure imgf000218_0001
91Ζ
60fZ,9T/ST0Z OAV
Figure imgf000219_0001
LIZ
60C.9l/ST0Z OAV
Figure imgf000220_0001
21Z
^7l700/SlOZaM/X3d 60C.9l/ST0Z OAV OAV/SSNP 60:/1£/2MSSS06
Figure imgf000221_0001
다성처베이
자트화타음리 극를세날하에
Figure imgf000222_0001
<실험예 1> cAMP 활성 평가
본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체들의 cAMP Cyclic adenosine monophosphate) 활성화를 확인하기 위하여 하기와 같은 실 험을 수행하였다. 구체적으로 , GPR-119(G protein-coupled receptor 119)의 으로 인한 세포 내 cAMP(Cycl ic adenosine monophosphate) 활 측정하기 위하여， GPR-119를 함유하고 있는 햄스터에서 유래된 포인 HIT-T15 세포 (한국세포주은행 )를 사용하였다. 96-웰 플레 웰 당 60 ,000개의 HIT-T15 세포를 플레이팅하였다. 플레이팅한 상기 세포를， 다양한 농도의 본 발명에 따른 실시예 화합물을
고 1시간 동안 37°C에서 배양하였다. 이때， 처리되는 화합물은 0.0032 내지 10 μ M의 범위에서 6가지의 농도로 처리하였다. cAMP(Cyc 1 i c adenosine monophosphate) 활성은 Ci s Bio(Bedf ord MA)로부터의 cAMP 다이나믹 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측 정하였다. 세포를 용해하고 D2 표지된 cAMP 및 크립테이트 표지된 항 cAMP 항체를 사용하여 경쟁적 면역분석법에 의해 cAMP 수준을 측정하 였다. 형광은 플렉스 스테이션 (Flex Station, Molecular Devices)으로 판독하였다. D2와 크립테이트는 매우 근접했을 때 형광공명에너지전이 (FRET)를 나타냈으며， 665 nm/620 鍾의 형광비로 측정하였다. 세포 용 해물 내의 미표지된 cAMP는 크립테이트 표지된 항체에 대하여 D2 표지 된 cAMP와 경쟁하였다. 측정된 형광공명에너지전이 (FRET) 신호감소는 세포 내 cAMP 수준을 나타내므로， 화합물의 활성을 다이메틸설폭사이 드 (DMS0)의 양 조절을 통한 형광공명에너지전이 (FRET) 신호변화 정도 로 계산하였다. 계산된 EC50값을 하기 표 2에 나타내었다.
【표 2】
실시예 EC50 (nM) 실시예 EC50 (nM)
1 65 111 1500
2 40 112 70
3 34 ' 113 68
4 150 114 14
5 29 115 15
6 38 116 28
7 13 117 11
8 90 118 31
9 75 119 6.8
10 500 120 80
11 110 121 500
12 80 122 130
13 13 123 35
14 650 124 100
15 370 125 70
16 13 126 130
17 85 127 83
18 170 128 200
19 110 129 140
20 90 130 90
21 16 131 150
22 41 132 210
23 160 133 400
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
^7l700/SlOZaM/X3d 60C.9T/S10Z OAV
Figure imgf000226_0001
½2
OO/SIOZaM/I d 60C.9l/ST0Z ΟΛ\ 상기 표 2에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 화합물들은 매우 낮 은 농도에서 cAMP를 활성화하는 것으로 나타났다 . 본 발명에 따른 화 합물 중 대부분의 화합물들은 200nM 이하의 EC50값을 갖는 것으로 나 타났으며， 보다 구체적으로는， 실시예 2， 3, 5-7， 13， 16， 21， 22, 34， 35, 44, 45， 48, 49， 53. 54, 56—58， 60, 61, 64-66, 69-74, 76, 77, 79, 81, 82， 84， 85， 89-91, 93, 95-98, 105-107, 114-119, 123, 135， 147-150, 152, 158-169, 172， 173, 175, 177, 181—183， 186， 195, 197， 199， 200, 202-204, 213, 217， 220, 223-229, 235， 236, 239， 242, 243, 247, 250-254, 256-259, 262-279, 286 및 289의 화합물들이 50nM 이하의 우수한 EC50값을 가지는 것으로 나타났다. 이로부터， 본 발명 에 따른 싸이클로 핵센 유도체는 GPRᅳ 119 수용체를 자극함으로써， cAMP를 활성화하는 효과가 우수한 것을 알 수 있다 . 따라서， 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체는 cAMP를 활성화 시키는 효과가 우수하므로, GPR-119를 활성화시킴으로써 비만， I형 당 뇨병， II형 당뇨병， 부적합한 내당증 , 인슐린 내성증， 고혈당증, 고지 질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스테를혈증， 이상지질혈증， X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 경구 당 부하 검사 (Oral Glucose Tolerance Test；
OGTT)
본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체들의 생.체 내의 유효효과 를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로 , 8 내지 10 주령의 수컷 고지방식 모델인 C57BL/6J(C57 black 6) 랫트를 이용하여 최소 7일간의 순화기간을 가 진 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구 당 부하 검사를 수행하였다. 12-15시간 동안 절식시킨 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 , 본 발명에 따른 실시예 1， 14, 48, 69, 80， 118, 139, 147， 148， 169, 190, 199， 200, 204, 227， 277, 비교예 1 및 비교예 2의 화합물을 각 각 20 mg/kg 용량으로 투여하였다. 이때， 무처리군으로 부형제 (0.5%, Carboxy메틸 Celluluse, CMC)를 투여하였으며， 부형제와 함께 투여된 화합물의 투여량은 10 ml/kg으로 경구 투여하였다. 투여한 지 30분 후 에， 글루코스 (2 g/kg)를 10 ml/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 혈당 은 아큐책 액티브 (Rosche diagnostic Co.)를 이용하여 측정하였으며， 측정시간은 글루코스를 투여한 시간을 기준으로 -30, 0， 20, 40, 60 및 120분에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나 타내었다.
5 【표 3】
Figure imgf000228_0001
상기 표 3에서 ,
AUC(Area Und e r t he c urve )는 혈당강하 정도를 나타낸다 상기 표 3에 나타낼 바와 같이 본 발명에 따른 ^성예 화합물 들은 무처리군 대비 평균 20.0%의 혈당강하 효과를 가지며 생체 내 유 효 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로， 종래에 GPR-119 단백질 활성화제로 알려져 있는 비교예 1의 경우 13.5%, 비교예 2의 경우 15.3%의 혈당강하 효과가 있는 것으로 확인되지만， 본 발명에 따 른 실시예 화합물은 이보다 현저히 우수한 혈당강하 효과 (19.1% 이상) 가 있는 것으로 나타났다. - 따라서 , 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체는 GPR-119 단백 질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유 하는 약학적 조성물은 비만， I 형 당뇨병， Π형 당뇨병 , 부적합한 내 당증， 인슐린 내성증, 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레 스테를혈증， 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학 적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> DIOCDiet-induced obesity) 모델을 통한 체중감소 및 혈당강하 동시 효과 평가 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체의 체중감소 및 혈당강하 동시 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로， 약 4주령의 식이성 비만 모델 (diet-induced obesity)인 수컷 SD 랫트 (Sprague Dawley rat)에 약 10주간의 고지방 식이 (Lab. Diet co.)의 급여를 통해 고지방 식이 비만 랫트 모델 (diet-induced obesity, DI0)을 유도하였다. 고지방 식이를 거친 랫트 들 중 무작위로 선별하여 각각의 투여를 위한 군 분리 (n=8)를 실시하 였다. 군 분리가 완료된 DI0 랫트들에 각 군별로 비교예 3， 4 및 실 시예 48， 119를 4주간 투여하였다.
4주간의 투여 기간 중 1주 2회의 체중 측정을 수행하여 체중 변 화추이를 기록하였으며， 그 결과를 도 1에 나타내었고， 4주간의 투여 가 종료되는 시점에 0GTT(oral glucose tolerance test)를 통한 혈당 강하 효과를 하기의 방법으로 평가하였다.
구체적으로， 비교예 3(300 mg/kg) 및 실시예 48， 실시예 119(10 20， 50 mg/kg)의 화합물을 투여 30분 후， 글루코스 2 g/kg을 경구 투 여하였다. 혈당은 Accu-c'he-k active str ip(Roche diagnostic Co.)를 이용하여 측정하였으며 , 측정시간은 글루코스 투여 시기를 기준으로 하여 -30， 0, 20， 40， 60 및 120분에 미정맥을 천자하여 각각 측정하 였다. 각 시점의 혈당값을 근거로 한 결과의 각 군별 AUC(%)(area under curve)값을 산출하여 혈당강하 효능 여부를 평가하였으며 , 그 결과를 도 2(A) 및 도 2CB ᅵ 나타내었다. [도 2(A) ： 실시예 48， 도 2(B) ： 실시예 119]· 도 1은 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3, 4의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4추간 투여하며 체중변화를 측정한 그래프이다 (도 1에서 "무처리군 (vehicle)"은 고지방 식이 비만 랫트 모델 (diet-induced obesity, DI0)의 무처리군을 나타내고; "Lean"은 병태 모델이 아닌 정상 SD 랫트 모델의 무처리군을 나타낸 다). 도 2(A)는 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 DKKDiet— induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점 에， 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 투여한 30분 후， 글루코스를 투여하였을 때 시간변화에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다. 도 2(B)는 본 발명에 따른 실시예 119의 화합물을 DKKDiet- induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점에， 실시예 119의 화합물을 투여한 30분 후， 글루코스를 투여하였을 때 시간변화 에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다. 체중감소 효과는 도 1에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실 시예 48을 각각 10, 20， 50 mg/kg 투여한 경우， 비교예 3(300 mg/kg) 및 바교예 4(5 mg/kg)를 투여한 경우보다 높은 체중감소 효과가 나타 나는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 비교예 3(300 mg/kg) 및 비교예 4(5 mg/kg)의 경우， 경구 투여한 후 2주 동안 체중감소를 보였 지만， 2주 후 체중이 오히려 증가하는 것으로 나타났다. 반면에， 본 발명에 따른 실시예 48(10， 20， 50 mg/kg)의 경우， 경구 투여한 후 4 주 동안 지속적인 체중감소가 관찰되었다. 혈당강하 효과는 도 2(A)에 나타난 바와 같이 ， 본 발명에 따른 실시예 48을 각각 10， 20, 50 mg/kg 투여하였을 경우， 약 18-25%의 혈 당강하 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 비교예 3을 300 mg/kg 투여량으로 경구 투여한 경우， 약 22%의 혈당강하를 보 이지만， 본 발명에 따른 실시예 48을 50 mg/kg 경구 투여한 경우， 약 25%의 혈당강하 효과를 보임으로써 ， 비교예 3보다 현저히 우수한 혈당 강하 효과를 갖는 것으로 확인되았다. 또한， 도 2(B)에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 119를 각각 10， 20， 50 mg/kg 투여하였 을 경우， 무처리군의 효과를 0으로 보았을 때 약 10-15%의 혈당강하 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 따라서， 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체는 경구투여 기간 중 체중감소 및 혈당강하 효과가 우수할 뿐만 아니라， 이들 효과가 동 시에 발현되므로， 이를 휴효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만， I 형 당뇨병， Π형 당뇨병， 부적합한 내당증， 인슐린 내성증， 고혈당 증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스테를혈증， 이상지질혈증， X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 4> GLP-KGlucagon-like peptide一 1) 분비촉진 평가 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체의 GLP-1 분비촉진 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 인간의 장 세포인 NCI-H716 세포를 12 웰에 1X106/웰로 플레이 팅 (plating) 하였다. 48시간 후， 무혈청 배지 (ser画 free media)로 2 시간 동안의 차단 (starvation)올 한 후에 DPP-I V(Dipept i dy 1 Peptidase-IV) 억제제인 시프타글립틴 (siptagl ipt in)과 비교예 1(1， 10, 30 μ M) , 비교예 5(10 μ Μ) 및 실시예 48(1， 10, 30 μ Μ)을 농도 별로 처리하였고 1시간 후에 상층액을 회수하여 분비된 GLP- KGlucagon-like peptide-1)의 양을 측정하였다. GLP-1 측정을 위하여 ELISA(enzyme-l inked immunosorbent assay) (Mi 11 i pore， EGLPᅳ 35K)를 사용하여 진행하였으며 분비된 GLP-1 양은 pM 단위로 나타내었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 인간의 장 세포인 NCI-H716 세포에 본 발명에 따른 비교 예 1， 5 및 실시예 48를 처리하여 GLP-l(Glucagon-like peptide-1)의 분비량을 나타낸 그래프이다. 도 3에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 48올 각각 1， 10， 30 μΜ 농도로 처리하였을 경우， 약 340-470 ρΜ의 GLP-1이 분비되 는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로， 비교예 1과 실시예 48의 처 리 농도에 따른 GLP-1 분비량을 비교하였을 경우， 1， 10， 30μΜ의 처 리 군 모두에서 살시예 48이 비교예 1보다 우수한 GLP-1 분비를 유도 하는 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체는 GPR-119의 활 성화에 따른 GLP-1의 분비를 유도하는 효능이 우수하므로， 이를 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만， I 형 당뇨병， Π형 당뇨병， 부적합한 내당증， 인슐린 내성증, 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방 혈증， i콜레스테를혈증， 이상지질혈증， X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용.하게 사용될 수 었다. <실험예 5> 급성 득성 실험
본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체의 급성독성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 생후 7주령된 백내장을 지닌 랫트 (Ihara's Cataract Rat , ICR) 암컷 5마리를 나라 바이오텍으로부터 공급받아 사육장에서 수용하며 일반 고형사료와 물을 주며 환경에 적웅시켰으며， 8주령이 되었을 때 실험을 수행하였다. 환경조건은 설정온도는 23 士 3°C , 습도는 55 士 15%, 조도는 150-300 Lux, 환기 횟수는 10-20 회 /시간， 조명시간은 12 시간 (명암주기 : 아침 8시 점등 -오후 8시 소등)으로 일정하게 유지하였 다. 사료는 방사선조사로 멸균한 실험동물용 고형사료 (5L79 Lab Diet , Purina Mi lis, Rich- mond , IN, USA)를 오리엔트 바이오로부터 공급받 아 자유롭게 섭취하도록 하고 , 물은 상수도수를 자외선 살균기 및 미 세여과장치로 소독한 후， 물병을 이용하여 자유롭게 섭취하도록 하였 다 . 물과 사료의 오염물질에 대한 검사는 (주)켐온의 관련 SOP에 따라 실시하였다. 본 발명에 따른 실시예 48 및 119에서 제조한 화합물을 각각 2000 mg/kg의 농도로 부형제 (1% PEG)에 희석하여 개체수 5마리에 랫트용 존대 (zonde)를 이용해서 시험물질을 하루에 한번， 위 내 투여 하고 시험기간 중에 1일 2회씩 동물의 일반상태， 중독증상 및 사망 유 무에 대해서 관찰하였다. 그 결과, 상기 ICR 랫트 암컷의 LD50(Lethal Dose 50 percent)값 은 2 g/kg 이상으로 확인되었으며， 이로부터， 본 발명에 따른 싸이클
성써고혈 230
물증아혈, "
로 핵센 유도체는 독성이 매우 낮은 것을 알 수 있었다. 따라서， 본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체는 GPR- 119를 활 성화하여 , cAMP를 촉진시키는 효과가 우수할 뿐만 아니라 세포독성이 인체에 안정도가 상당히 우수하므로， GPR- 119를 활성화시킴으로 만， I형 당뇨병， I I형 당뇨병， 부적합한 내당증, 인슐린 내성증， 당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스테를혈증， 이상지질 ， X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조 로 유용하게 사용할 수 있다. 한편， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적 에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제쎄화 방 법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정꾀는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조 .
화학식 1의 화합물 500 nig
유당 100 nig
탈크 10 nig 상기의 성분들을 흔합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 nig
옥수수전분 100 nig
유당 100 nig
스테아린산 마그네슘 2 nig 상기의 성분들을 흔합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물
옥수수전분
유당
스테아린산 마그네슘 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
-4. 주사제의 제조 화학식 1의 화합물
주사용 멸균 증류수
H 조절제 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 me) 상기의 함량 로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 nig
이성화당 10 g
만니를 5 g
정제수 적량 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 흔합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다
【산업상 이용가능성 ] 5
본 발명에 따른 싸이클로 핵센 유도체， 이의 광 o o적적학 이성질체， 또 는 아의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR-119(G pr ^량량otein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic. adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증자시키교， 신경 내분비 단백질인 G:LP-l(Glucagon- 1 ike pept ide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시 에 나타나므로， 비만.， I형 당뇨병 , Π형 당.뇨병， 부적합한 내당증， 인 슐린 내성증, 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방 i증， 고콜레스테를혈 증， 이상지질혈증， X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료 용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】 [청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 , 또 이의 약학적으로 허용가능한 염 : [화학식 1] (상기 화학식 1에서 R1은 -H, -OH, Cno의 직쇄 또는 측쇄 알킬， (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐， 또는 N, 0 및 ≤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고， 여기서， 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬아 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고; R2는 -0H, 할로겐， (^-^의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 d-10 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ; R3는 -H， 비치환 또는 하나 이상의 -0H 또는 할로겐이 치환된 d- 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5— 10원자 헤테로아릴 <： -10의 직 쇄 또는 측쇄 알킬， - CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=0)0R7, 또는 - (CH2)pC(=0)NR8R9이고， R5 및 R6는 독립적으로 -H, -Boc( , 또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고， R7은 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어기는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있 여.기서， 상기 치환된 5-10원자 해테로싸이클로알킬은 -CN, d-5 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 - C(=0)NR10Ru로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 R10 및 R11은 독립적으 로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， n, m 및 p는 독립적으로 1-10의 정수이고; R4는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -擁가 치환된 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 또는 ( -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ; 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 어상 포 함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐， 또는 N, 0. 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환， 치환， 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형 성할 수 있고， 여기서， 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =0, 할로겐， 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， 비치환된 C3ᅳ 10의 싸이클로 알킬 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， '비치환된 :(：3-10의 싸이클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3- 10원자 혜테로싸이클로알 _¾， -C( =0 ) NR12R13， - NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환 기가 치환되거나; 비치환된 (：6-10의 아릴이 융합된 (fused) (：5-10의 싸이 클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테 로 나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 - Boc( )가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로 (Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 d-5의 직쇄 또 는 측쇄 알킬이고， 상기 R16은 -H, -0H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고， 여기서， 상기 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비 치환된 (：6-10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 비치환， 치환, 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클 로알킬에 있어서， 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고; A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다) 【청구항 2】 제 1항에 있어서， R1은 ( -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5— 10원자 헤테로아릴이고， 여기서， 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 ( -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5— 10원자 헤테로아'렬이고； R2는 -H 또는 할로겐이고; R3는 비치환 또는 하나 이상의 -0H 또는 할로겐이 치환된 의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d— 10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비차환된 (：3-10의 싸이 클로알킬， Nᅳ 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-1Ό원자 헤퉤로아릴 직쇄 또 는 측쇄 알킬， -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=0)0R7, 또는 -(CH2)pC(=0)NR8R9 이고， 0 R5 및 R6는 독립적으로 -H 또는 -60(：( 우 )이고， R7은 -H, 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있 고 , 여기서， 상기 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -CN 및 - C(=0)NR10Rn로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 아상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 상기 R10 및 R11은 독립적으 로 -H이고， n, m 및 p는 독립적으로 1—5의 정수이고; R4는 -H, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포 함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환， 치환， 또는 융합된 (fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형 성할 수 있고， 여기서， 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =0， 할로겐， 비치환 또는 하나 이상의 -0H가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬 C -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 (：3-10의 싸이클로알킬， N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테 로싸이클로알킬ᅳ C(=0)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 (：6-10의 아 릴이 융합된 (fused) (：5-10의 싸이클로알케닐， 또는 N, 0 및 S로 어루어 지는 군으로부터 선택되 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 —Bo c )가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로 알킬이 스피로 (Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H 또 는 측쇄 알킬이고， 상기 R16은 -0H, 또는 d-5의 직쇄 쇄직 쇄 여기서， 상 7} 융합된 .Uused) .3-1.0원자 헤테로싸이클로알킬은 I알비 치환된 (6-10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고， 또콕 상기 비치환， 치환， 또는 융합된 (fused) 3-10원자 해테로싸이클 로알킬에 있어서， 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고; A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 =인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . [청구항 3】 R 또는 N^k^/이고； 는 -H 또는 -F이고; 、 또는 He f、이고 ; R4는 -H, 메틸 에틸 또는 Hcr^i이고， 기서 , 상기 R3 및 4는 이들이 연결된 질소 원자 함께 형성할 수 있고; A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 =인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표서되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 4】 제 1항에 있어서， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질쎄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
(1) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-l-히드록시프로판 -2-일카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시^메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(2) tert-부틸 4— ((4-(4- (싸이클로프로필카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸 ,)피페리딘 -1-카볶시레이트 ;
(3) tert-부틸 4-((4— (4— (2,2-디플루오로에틸카바모일 )싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(4) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일 )싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(5) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-3-히드록시피를리딘 -1-카보닐 )싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(6) tert-부틸 4-((4-(4-((3-히드록시프로필 ) (메틸 )카바모일 )싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(7) tert-부틸 4-((4-(4- (모르폴린 -4—카보닐)싸이클로핵스 -1-엔 일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(8) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메특시 )페 닐 )-N— ((R)-l 히드록시프로판 -2—일 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(9) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리,딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(3-히드록시프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(10) tert-부틸 4-((6-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(11) tert-부틸 4— ((6-(4-((S)-l-히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1 카복시레아트 ;
(12) N-((R)— 2，3-디히드록시프로필 ) -4-(4-((1— (5-에틸피리미딘- 2-일 )피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(13) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페 닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (모폴리노)메타논;
(14) tert-부틸 4-((6-(4-(1，3-디히드록시프로판 -2-일카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일 )피리딘— 3-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(15) N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔카복스아마이드；
(16) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페 닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3_히드록시피를리딘 -1-일 )메타논 ;
(17) N-((R)-2,3-디히드록시프로필 ) -4-(4-((1-(3-이소프로필- 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔 카복스아마이드;
(18) N-((S)-2,3-디히드록시프로필 ) -4-(4-((1— (3-이소프로필-
1,2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘— 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(19) N-((S)-1-히드록시프로판 -2-일 ) -4-(4-((1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(20) N-((R)-1-히드록시프로판 -2-일 )-4— (4-((1-(3-이소프로필- 1，2,4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스—3-엔 카복스아마아드;
(21) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )파페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 ) -N- ( 2-히드록시에틸) -N-데틸싼이 로핵스 -.3-엔카복스아마이드；
(22) N-(3-히드록시 -2,2-디메틸프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3- 엔카복스아마이드 ;
(23) N-(lᅳ 3—디히드툭시프로판 -2-일 ) -4-(4-((1-(3-이소프로필-
1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(24) tert-부틸 4- ( ( 5- (4-( (S 히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스— 1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(25). tert-부틸 4— ( ( 5-(4- ( (R) -1-히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘—2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(26) tert-부틸 4-( (5-(4-( (S)-2-히드록시프로필카바모일 )싸이 클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(27) tert-부틸 4-( (5_(4— ( (R)-2-히드록시프로필카바모일 )싸이 클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸 )피페리딘— 1-카복시레이트；
(28) N-((R)-2-히드록시프로필 )-4-(4-((1-(3_이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4_일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스—3-엔카복스 아마이드 ;'
(29) N-((S)-2-히드록시프로필) -4-(4-((1— (3-이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스 아마이드;
(30) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-((R)-2-히드록시프로필 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(31) N- 2-히드록시에틸) -4-(4-((1-(3-이소프로필 _1，2,4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘— 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이
(32) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(33) tert—부틸 4-( (5-(4-( (S)-2， 3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트；
(34) N-(2-히드록시쎄틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드 ;
(35) N-에틸 -N-(2-히드록시에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피쩨리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔 카복스아마이드;
(36) N-((R)-1-히드록시프로판 -2—일 ) -4-(5-((1-(3-이소프로필-
1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드 ;
(37) N— ((S)-l-히드록시프로판 -2-일 )-4-(5-((1-(3-이소프로필- 1,2， 4-옥사디아졸 -5—일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔 ^!" 스0 !■口.1"01드;
(38) N-((R)-2-히드록시프로필) -4-(5-((1— (3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3- 엔카복스아마이드;
(39) N-((S)-2-히드록시프로필) -4-(5-((1-(3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )피리딘 -2-일)싸이클로핵스 -3— 엔카복스아마이드;
(40) N-((R)-2,3-디히드톡시프로필 ) -4-(5-((1-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )피리딘 -2—일 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드;
(41) N-((S)-2,3-디히드록시프로필 ) -4-(5— ((1-(3-이소프로필-
1，2，4ᅳ옥사디아졸 -5—일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드；
(42) tert-부틸 4-( (5-(4-( (S)_3_히드록시피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(43) tert-부틸 4-( (5_(4-( (R)-3-히드록시피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(44) tert-부틸 4-( (2-플루오로 -4-( 4-( (S)-3-히드록시피를리딘- 1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(45) tert-부틸 4- ( (2-플루오로ᅳ4-(4-( (R) -3—히드록시피롤리딘- 1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(46) N-(l,3-디히드록시프로관 -2-일 ) -4-(5-((1-(3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5—일)피페리딘 -4-일)메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵 스ᅳ 3—엔카복스아마이드；
(47) N-(3-히드록시 -2ᅳ 2-디메틸프로필) -4-(5-( (1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )피리딘 -2-일 )싸이클로 핵스 -3-엔카복스아마이드;
(48) ((R)-3-히드록시피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1ᅳ (3—이소프로필-
1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(49) ((S)-3-히드록시피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3—이소프로필- 1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(50) N-(2,2-디플루오로에틸 )-4-(4-( (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 ) 피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(51) N-(2,2-디플루오로에틸) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드; ■
(52) (4-(4-( (1-(3-이소프로필 -1ᅳ 2 ,4-옥사디아졸 -5—일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (피를리딘 -1-일 )메타논 ;
(53) ((S)-3-폴루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1— (3-이소프로필- 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메틈시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(54) ((R)-3_플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3_이소프로필ᅳ 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3_엔 일 )메타논 ;
(55) (4-에틸피페라진 -1-일) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피 페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(56) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(57) tert-부틸 4-( (2-플루오로 -4-(4-( (S)-3-플루오로피를리딘ᅳ 1-카보닐)싸이클로핵스 -1—엔일)페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트;
(58) tert-부틸 4-( ( 2-플루오로 -4-(4-( (R)-3-플루오로피를리딘ᅳ 1-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(59) tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((S)-l-히드록시프로판 2- 일카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트；
(60) tertᅳ부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((R)-l-히드록시프로판 -2- 일카바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트; ' ■
(61) tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4— ((S)_2-히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트；
(62) tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4-((R)-2ᅳ히드록시프로필카 바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 1-카복시레이트；
(63) tert-부틸 4-( (4-(4-( ( S)-2， 3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이 트；
(64) tert-부틸 4-( (4-(4-( (R)-2， 3-디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로핵스 -1-엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트; '
(65) 아제티딘 -1—일 (4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸- 5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(66) (4-(4-((1-(3-이소프로필— 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (모폴리노)메타논;
(67) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1， 3-디히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트；
(68) tert 부틸 4-( (5— (4-( 1， 3-디히드록시프로판 -2-일카바모일) 싸이클로핵스 -1—엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(69) tert-부틸 4-( (2-플루오로 -4-(4- (모르폴린 -4-카보닐)싸이 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(70) tert-부틸 4-((5-(4- (모르폴린 -4-카보닐)싸어클로핵스 -1- 엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트;
(71) tert-부틸 4-( ( 2-플루오로 -4- _ (싸이오모,르폴린 -4-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(72) tert-부틸 4-( (5-(4- (싸이오모르폴린 -4-카보닐)싸이클로핵 스 -1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트；
(73) tert-부틸 4-( (2-플루오로 -4-(4- (싸이오모르폴린— 1， 1-디옥 사이드 -4-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시 레이트;
(74) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (싸이오모폴리노)메타논；
(75) N-(2-플루오로에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필—1，2,4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이
(76) tert-부틸 3_(4-(4-( ( 1-(3-이소프로필 -1， 2， 4-옥사디아졸- 5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3—엔카복스아미 도)프로필카바메이트;
(77) N-(3—아미노프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필— 1，2，4-옥사디 아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드 ;
(78) 4-(4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘-
4-일)메톡시 )페닐 )-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸이클로핵스 -3-엔카복 스아마이드 ;
(79) (4-에틸피페라진 -1-일 ) (4-(4-((1-(3—이소프로필 -1,2,4-옥 사디아졸— 5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타
"논"，
(80) . N-(l,3-디히드록시프로판 -2-일 ) -4-(3-플루오로 -4-((1-(3- 이소프로필 -1, 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클 로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(81) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3—이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )-N-(2-히드록시에틸 )-N—메틸싸이클로핵 스 -3-엔카복스아마이드;
(82) tert-부틸 4-((2-플루오로 -4-(4ᅳ(3-히드록시 2，2-디메틸프 로필카바모일)싸이클로핵스 '엔일 )페녹시 ')메틸 )피페리딘 -1-카복시레 이트;
(83) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -l，2,4—옥사디아졸-5- 일)피페리딘 -4—일 )메록시 )페닐 )-N-((S)-l_히드록시프로판 -2-일 )싸이클 로핵스 -3-엔카복스아마이 '드 ;
(84) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일)피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐；) -N-((R)-1—히드록시프로판 -2-일 )싸이클 로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(85) tert-부틸 4-( (4-(4-(2， 2-디플루오로에틸카바모일)싸이클 로핵스— 1-엔일) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트 ;
(86) tert-부틸 4-( (5-(4-(2， 2， 2-트리플루오로에틸카바모일)싸 이클로핵스 -1—엔일 )피 ¾딘 -2-일옥시 )데틸 λ피페 .리딘 -1-카복시레이트；
(87) tert 부틸 4— ( (5-(4-(2， 2-디플루오로에틸카바모일)싸이클 로핵스— 1-엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(88) tert-부틸 4-( (5-(4-(2-플루오로에틸카바모일)싸이클로핵 스 -1-엔일 )피리딘— 2-일옥시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(89) (4-싸이클로프로필피페라진— 1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필
— 1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3- 엔일)메타논 ;
(90) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-플루오로피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1—엔일 )피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(91) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-플루오로피를리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일)피리딘 -2-일옥시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(92) 4-(3—플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4—옥사디아졸— 5- 일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )-N-(2,2,2-트리플루오로에틸 )싸이클로 핵스 -3-엔카복스아마이드;
(93) N-(2,2-디플루오로에틸) -4— (3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로 필 -1,2,4-옥사디아졸 -5ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스-
3ᅳ엔카복스아마이드;
(94) 4-(3-플루오로 -4-((l-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일)피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )-N-(2-플루오로에틸 )싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드; .
(95) (4-(3-플루오로 -4-((1-(3ᅳ이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) ((S)-3-플루오로 피를리딘 -1-일)메타논;
(96) (4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3-플루오로 피를리딘 -1-일)메타논;
(97) (4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -l,2，4-옥사디아졸-5- 일)피페리딘-4-일)메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (모폴리노)메타 논;
(98) (4-(3-플루오로ᅳ 4-((1-(3-이소프로필 -1,2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일■) (싸이오모폴리노 ) 메타논 ;
(99) N-(2,2-디플루오로에틸 )— 4ᅳ(5-((1_(3-이소프로필 -1，2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드；
(100) (4-(5-( (1-(3-이소프로필 -1， 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일 )메록시 )피리딘 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔일) (모폴리노)메타논 ;
(101) ((R)-3-플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(5-( (1— (3-이소프로필 - 1,2, 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )피리딘— 2-일 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(102) ((S)-3-플루오로피를리딘 -1—일 ) (4-(5-((1-(3-이소프로필- 1,2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )피의딘 -2-1 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
.
(103) 4-(4— ((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(2,2,2-트리플루오로에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(104) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(2-플루오로에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드 ;
(105) (2S)-l-(4-(4-((l-(5-에틸피라미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피를리딘 -2-카복스아마이드；
(106) (2S)-l-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피를리딘 -2-카르보니트릴；
(107) tert-부틸 4-( (4-(4-( (S)-2-카바모일피를리딘 -1-카보닐) 싸이클로핵스 -1-엔일 )-2-플루오로페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이 트; ' ■
(108) (2S)-l-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1 ,2，4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피 를리딘 -2-카복스아마이드;
(109) (메틸 2-(4-(3—플루오로 -4-((1— (3-이소프로필— 1，2，4-옥사 디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아미 도 )아세테이트;
(110) 에틸 3-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아미 도)프로파노에이트;
(111) 3-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3_이소프로필 -1，2,4-옥사디아졸
-5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아미도)프 로파노익 엑시드;
(112) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-(2-모폴리노 -2-옥소에틸 )싸이클로핵 스 -3ᅳ엔카복스아마이드;
(113) 4-(3-플루오로 -4-((1ᅳ(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )-N-(3-모폴리노 -3-옥소프로필)싸이클로 핵스— 3-엔ᅳ카복스아마이드; ―
(114) tert-부틸 4-( (4-(4-( (S)-2-시아노피를리딘 1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일) -2-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레이트 ;
(115) (2S)— l-(4-(3-플루오로 -4-( (1-(3-이소프로필 -1， 2， 4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피 를리딘 -2-카르보니트릴 ;
(116) (2R)— 1-(4-(3ᅳ플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1ᅳ 2,4-옥사 디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피 를리딘 -2-카복스아마이드;
(117) (21?)-1-(4-(3-플루오로—4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사 디아졸 -5-일 ')피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐 ')피 를리딘 -2-카르보니트릴 ;
(118) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 피페,리딘 -4-.일)데특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-2- (히드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메타 '논; ' ' '
(119) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-2- (히드록시메틸)피를리딘— 1-일 )메타 논；
(120) 4-(3-플루오로 -4-((1-(3_이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5- 일 )피페리딘— 4-일 )메톡시 )페닐) -^(2_히드록시에틸)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(121) (2R)-1— (2-(4-(3-플루오로 -4-( (1-(3-이소프로필 -1ᅳ2，4-옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아 미도)아세틸)피를리딘 -2-카복스아마이드;
(122) N-(2-((R)-2-시아노피를리딘 -1-일 )-2-옥소에틸 )-4-(3-플 루오로-4-( (1-(3-이소프로필 -1， 2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메 록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드; '
(123) (4-싸이클로프로필피페라진 -1-일 ) (4-(4-((1-(5ᅳ에틸피리 미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타논；
(124) (4- (싸이클로프로필메틸)피페라진 -1-일) (4-(4-((1-(5-에 틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메 타논 ;
(125) tert-부틸 4-( (3-플루오로 _4-(4-( (S)-2-히드록시프로필카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘- ;L-카복시레이트；
(126) tert-부틸 4-( (3-플루오로ᅳ4-( 4-( (R)-2-히드록시프로필카 바모일 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(127) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2ᅳ일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페 닐 )-N-((S)-l-히드록시프로판 -2-일 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(128) N-((S)-2,3-디히드톡시프로필 ) -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )싸이클로헥스 -3-엔카복스아마이드；
(129) tert-부틸 4-( (3-플루오로 -4-(4-( (R) -1-히드록시프로판-
2-일카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1—카복시레 이트;
(130) tert-부틸 4-( ( 3-플루오로 -4- (4-( (S)-l-히드록시프로판- 2-일카바모일 )싸이클로핵스ᅳ1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레 이.트;
(131) tert-부묄 4-( (4-(4-( (R)— 2 , 3-디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스ᅳ1-엔일 )-3-플루오로쩨녹시 )메틸 )피페뫼딘 -1-카복시레이
■ 트; ' ■
(132) tert-부틸 4-( (4-(4-( ( S)-2， 3—디히드록시프로필카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일 )-3-풀루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이 트; '
(133) (2S)— 1— (2-(4-(3-플루오로 -4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스 아미도)아세틸)피를리딘 -2-카복스아마이드;
(134) (2S)— 1-(3-(4-(3-플루오로 -4-( (1-(3-이소프로필 -1，2，4ᅳ옥 사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아 미도)프로파노일)피를리딘 -2-카복스아마이드;
(135) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) ((S)-3-히드록시피를리딘 -1-일)메타논 ;
(136) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 ) -N-( (S)— 2-히드록시프로필 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(137) tert-부틸 4— ((4-(4- (싸이클로프로필카바모일 )싸이클로핵 스 -1-엔일 )-3-플루오로페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(138) tert-부틸 4-( (3-플루오로 -4-(4-(2-플루오로에틸카바모 일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(139) N-(2-((S)-2-시아노피를리딘 -1-일 )-2-옥소에틸 )— 4-(3-플 루오로 -4-( (1-(3-이소프로필 -1， 2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(140) N-(3-((S)-2ᅳ시아노피를리딘— 1-일 ) -3-옥소프로필) -4-(3ᅳ 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필ᅳ1，2，4—옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 ) 메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(141) tert-부틸 4-( (4-(4-(2 , 2-디플루오로에틸카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일 )-3-플루오로페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(142) tert-부틸 4-( (3-플루오로 -4-(4-(2 , 2， 2-트리폴루오로에틸 카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(143) ( )-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4— ( (1-(3—이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논；
(144) ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(145) ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(146) ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘— 1-얼 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2 ,4-옥사디아졸— 5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(147) ((R)-2- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피쩨리던 -4-일)메특시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논 ;
(148) ((S)-2- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1,2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논;
(149) ((R)-3- (하이드록시-메틸)피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1， 2， 4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 4-일)메톡시 )페닐)싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논 ; .
(150) ((S)-3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-(3-이 소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘— 4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로 핵스 -3-엔일)메타논 ;
(151) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘— 4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)_2- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메 타논 하이드로클로라이드;
(152) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메특시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3—엔일) ((S)-3— (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일)메 타논 ;
(153) (4-(4-(( 1-(5-에틸피리미딘 -2—일)피페리딘 -4-일)메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메 타논;
(154) ((S)_3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논；
(155) ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘— 4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논;
(156) ((S)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-(( l-(5-에틸 피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논 하이드로클로라이드;
(157) ((R)-3- (디메틸아미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )메타 논 하이드로클로라이드 ;
(158) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) ( (S)— 3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메 타논 하이드로클로라이드;
(159) (4-(4-((1-(5-에틸꾀리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((R)-3- (하이드록시메틸)피를리딘 -1-일 )메 타논 하이드로클로라이드;
(160) (4-(4-((1-(5-에틸피리머딘 -2-일)피페리딘 -4ᅳ일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) ((S)-3—플루오로피를리딘 -1-일 )메타논 ;
(161) (4-(4-((1-(5ᅳ에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) ((S)-3-플루오로피를리딘 -1-일 )메타논 하이 드로클로라이드;
(162) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (피를리딘 -1-일 )메타논 ;
(163) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피페리딘 -1-일 )메타논；
(164) (4-(4-((1-(5-에틸꾀리데딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 )(4-하이드록시피페리딘 -1-일)메타논；
(165) (4-(4-(( 1-.(5—에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4- (하이드록시메틸)피페리딘 -1—일 )메타논 ;
(166) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (피를리딘 -1-일 )메타논 하이드로클로라이 드■
(167) (4— (4-(( 1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (피페리딘 -1-일 )메타논 하이드로클로라이 드ᅳ
(168) (4-(4-((1-(5_에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐 )싸아클로핵스 -3-엔일 ) (4-하이드록시피페리딘 -1-일 )메타논 하이드 로클로라이드;
(169) (4-(4-((1-(5—에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4- (하이드록시메틸)피페리딘 -1-일 )메타논 하이드로클로라이드;
(170) 아제티딘 -1-일 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘- 4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논;
(171) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (3-하이드톡시아제티딘 -1-일)메타논；
(172) (4ᅳ(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1-일 )메타 논；
(173) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4-(2ᅳ하이드록시에틸)피페리딘 -1-일 )메타 논；
(174) N-에톡시 -4-(4-((1-(5ᅳ에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 ) 메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(175) N-에틸 -4-(4-((1ᅳ(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메 톡시 )페닐) -N-(2-하이드록시에틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(176) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리단 -4-일 )메톡시 )페 닐 ) -N-( 2-하이드톡시에틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(177) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(3-하이드록시 -2, 2-디메틸프로필)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드;
(178) 1- (4- (4- ((1- (5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡 시 )페닐 )싸이클로핵스ᅳ3_엔카보닐 )피페리딘 -4-카복스아마이드；
(179) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )페 닐 )-N-( 3-메특시프로필 )싸이클로핵스 -3-엔카복스마마이드；
(180) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2ᅳ일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N- (퓨란 -2-일메틸 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(181) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2—일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페 닐 )-N,N-비스 (2-하이드록시에틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(182) (4-하이드록시피페리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필- 1,2, 4ᅳ옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(183) (4- (하이드톡시메틸)피페리딘 -1-일 ) (4— (4-( (1-(3-이소프 로필 -1， 2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타논;
(184) N-싸이클로프로필 -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디 아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이
(185) N-(3-하이드록시프로필) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘3-4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스 아마이드;
(186) (4-(2-하이드톡시에틸)피페리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2，4ᅳ옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(187) (4— (2-하이드록시에틸 )피페라진 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1,2,4-옥사디아졸— 5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논;
(188) 4-(4-( (1-(3-이소프로필 -1，2， 4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐) -N- (메톡시메틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(189) N-싸이클로프로필 -4-(4-( (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리 딘 -4—일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(190) tert-부틸 4-( (4_(4-(2-하이드록시에틸카바모일)싸이클로 핵스 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(191) tert-부틸 4-( (4-(4-(3_하이드록시 -2 , 2-디메틸프로필카바 모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(192) tert-부틸 4-( (4-(4- (메톡시메틸카바모일)싸이클로핵스- 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레아트；
(193) tert-부틸 4-( (4-(4-(4- (괴를리딘 -1-일)피페리딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(194) tert-부틸 4-( (4-(4- (싸이클로부틸카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(195) tert-부틸 4-( (4-(4- (싸이클로펜틸카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(196) tert-부틸 4-( (4-(4-(4-모폴리노피페리딘 -1-카보닐)싸이 클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(197) 4-(4-((1-(5-에틸피려미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-데톡시 -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(198) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 2-일 )피페리딘— 4-일 )메톡시 )페 닐 ) -N-메특시싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(199) tert-부틸 4-( (4-( 4- (에틸 (2-하이드록시에틸)카바모일)싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(200) tert-부틸 4-( (4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 - 1-엔일)페녹시 )데틸)피페리딘 -1-카복시 .레이트；
(201) tert-부틸 4— ((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(202) tert-부틸 4-( (4-(4- (피를리딘 -1-카보닐)싸이클로핵스 -1- 엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(203) tert-부틸 4-( (4-(4_(4-에틸피페라진 -1-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘— 1-카복시레이트；
(204) tert-부틸 4-( (4-(4- (피페리딘 -1-카보닐)싸이클로핵스 - 1- 엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(205) tert-부틸 4— ( (4-(4-(3 에톡시프로필카바모일 )싸이클로핵 스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(206) tert-부틸 4-( (4ᅳ(4- (비스 (2-하이드록시에틸)카바모일)싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(207) 1-(4-(4-((1-(3ᅳ이 소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페 리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드 ;
(208) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1， 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (피를리딘 -1-일 )피페리 딘 -1-일 )메타논 ;
(209) (4-(4-((1-(3-이소프로필— 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4-모폴리노피페리딘 -1-일 ) 메타논 ;
(210) N-싸이클로펜틸 -4— (4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아 졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드 ᅳ
(211) N-싸이클로부틸 -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1， 2，4-옥사디아 졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드
(212) (3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) (4-(4-( (1-(3-이소 프로필 -1,2 ,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4—일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(213) (4-(4-( (1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (1-메틸 -3ᅳ 4-디하이드로이 소퀴놀린 -2(1H)-일)메타논 ;
(214) 이소인돌린 -2-일 (4-(4-((1-(3-어소프로필-1，2，4-옥사디아 졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로웩스 -3-엔일 )메타논 ;
(215) 1，4'-바이피페리딘 -Γ-일 (4-(4-((1-(3—이소프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메 타논;
(216) tert-부틸 4-((4-(4-(1，4'—바이피페리딘 -Γ-카보닐 )싸이 클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(217) (4— (4-( (1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (3- (하이드록시이미노)피를리딘 -1-일 )메타 논！
(218) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (피를리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(219) 1，4'-바이피페리딘 -Γ-일 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2- 일 )피페라딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔일)메타논 ;
(220) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4-모폴리노피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(221) tert-부틸 4-( (4-(4- (퓨란 -2-일메틸카바모일)싸이클로핵 스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(222) tert-부틸 4-( (4-(4- (메록시카바모일)싸이클로핵스 -1-엔 일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(223) tert-부틸 4-( (4-(4- (메톡시 (메틸 )카바모일)싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(224) tert-부틸 4— ( (4_(4-(2， 5-디하이드로 -1H-피를 -1-카보닐) 싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(225) tert-부틸 4_( (4-(4-(4-하이드록시피페리딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(226) tert-부틸 4-( (4-(4-(4- (하이드록시메틸)피페리딘— 1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(227) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡 시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐 )피페리딘 -4-카보나이트릴；
(228) (4-(4-(( 1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (스피로 [인덴 -1 , 4 '-피페리딘] -1 일 )메타 논；
(229) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘—2-¾ )피페리딘— 4-일)메록시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 )(1，4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 -8-일 ) 메타논 ;
(230) N-싸이클로펜틸 -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드；
(231) N-싸이클로부틸 -4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸미클로핵스 -3-엔카복스아마어드 ;
(232) (3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸 피리미딘 -2-일 )피페리딘—4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일)메타 논；
(233) tert-부틸 4-( (4-,(4-( 5-하이드록시펜틸카바모일 )싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(234) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2—일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페 닐 )-N-(5-하이드록시펜틸)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(235) (2 ,5-디하이드로 -1H-피를 -1-일 ) (4-(4-( (1— (5-에틸피리미 딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3—엔일)메타논 ;
(236) tert-부틸 4-( (4— (4-( ( 2-하이드록시에틸) (메틸)카바모일) 싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -,1-카복시레이트;
(237) tert-부틸 4-( ( 4-( 4-( 1， 3-디하이드록시프로판 -2-일카바모 일 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(238) tert-부틸 4-( (4-(4-( 3-하이드록시프로필카바모일)싸이클 로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(239) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1ᅳ 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린-
2-카보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레아트；
(240) tert-부틸 4-( (4-(4- (이소인돌린 -2-카보닐)싸이클로핵스- 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(241) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메록시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (이소인돌린 -2-일)메타논;
(242) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페 닐 ) -N- ( 3-하이드록시프로필) -N-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드;
(243) N-(3-하이드록시프로필) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )-N-메틸싸이클로핵스 -3- 엔카복스아마이드;
(244) N- (퓨란 -2-일메틸) -4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2ᅳ 4-옥사다 아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이
(245) N-(3-에록시프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사 디아졸ᅳ5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카복스아마 이드 ;
(246) 4-(4-((1-(3ᅳ이소프로필 -1，2，4—옥사디아졸 -5-일)피페리딘
-4-일 )메톡시 )페닐 )-Ν-메톡시싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이드 ;
(247) 4-(4-((1-(3-이소프로필— 1，2，4-옥사디아졸 -5—일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐 )-Ν-메톡시 -Ν-메틸싸이클로핵스 -3-엔카복스아마이 드 *
(248) Ν,Ν—비스 (2-하이드록시에털) -4-(4-((1-(3-이소프로필-
1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 카복스아마이드;
(249) 1-(4-(4-((1-(3-,이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일)피페 리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드;
(250) 1-(4-(4— ((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피를리딘 -3-은 ;
(251) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2,4-옥사디아졸-5-일)피페 리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드； ' .
(252) 1ᅳ(4-(4-((1-(3-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5-일 )피페 리딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-카복스아 마이드;
(253) (Ζ)-(3, 3-비스 (하이드록시메틸) -4- (메톡시이미노)피를리 딘 -1-일) (4-(4— ((1-(5-에틸피리미딘 - -일)피페리딘 -4-일-)메특시 )페닐) 싸이클로핵스—3-엔일)메타논 ;
(254) (Z)-tert-부틸 6_(4-(4-( ( 1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피쩨리 딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐) -8- (메톡시이미노) - 2，6-디아자스피로 [3.4]옥탄 -2-카복시레이트;
(255) (Z)-(4-(4-((l-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일)메톡 시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 ) (8- (메톡시이미노) -2， 6_디아자스피로
[3.4]옥탄 -6-일)메타논 하이드로클로라이드;
(256) tert-부틸 4-( (4-(4-(4- (싸이클로프로필메틸)피페라진 -1- 카보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(257) tert-부틸 4-( (4-(4-(3， 3-디풀루오로피를리딘 -1-카보닐) 싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트
(258) (3,3-디플루오로피를리딘 -1-일) (4-(4-((1-(5-에틸피리미 딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타논 ;
(259) (3,3-디플루오로피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필- 1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 ;
(260) -N-(5-하이드록시펜틸) -4— (4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥 사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카복스아 마이드； :
(261) tert-부틸 4-((4-(4-(2，2,2-트리플루오로에틸카바모일 )싸 이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트 ;
(262) tert-부틸 4-((4-(4-(4-시아노싸이클로핵산카보닐 )싸이클 로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(263) tert-부틸 4-( (4-(4-( 1 , 4-디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸- 8-카보닐 )싸이클로핵스— 1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(264) tert-부틸 4-( ( 4-( 4- (스피로 [인덴 -1， 4 ' -피페리딘] -Γ -일 카보닐)싸어클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피쩨리딘 -1-카복시레이트;
(265) tert-부틸 4-( (4-(4-(3-옥소피를리딘 -1-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(266) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페 리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리던 -4-카보나이 트릴 ;
(267) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일)메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔얼) (1,4-디옥사 -8-아자스피로 [4.5]데칸 -8-일 )메타논 ;
(268) (2,3-디하이드로스피로 [인덴— 1，4'-피페리딘] -Γ-일 ) (4- (4-((1-(3_이소프로필 -1,2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메특시 ) 페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일)메타논；
(269) (3- (에톡시이미노)피를리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(5-에틸피리 미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔일 )메타논；
(270) tert-부틸 4-( (4-(4-(4- (메록시이미노)피페리딘ᅳ 1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피훼리딘—1_카복시레이트.;
(271) tert-부틸 4-((4-(4-(4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1-카 보닐)싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트；
(272) tert-부탈 4-( (4-(4-(4-옥소피페리딘 -1-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(273) tert-부틸 4-( (4-(4- (3- (메특시이미노)피를리딘— 1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메 -틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(274) 1— (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메록 시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-온；
(275) 1-(4-(4-((1-(3_이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -5—일 )피페 리딘 -4-일)메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)피페리딘 -4-온；
(276) (4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리딘 -4-일)메록시 )페닐)싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(277) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일)피페리딘 -4-일 )메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일 ) (4- (하이드록시이미노)피페리딘 -1-일 )메타 논; '
(278) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리 딘 - 4 -일)메특시 )페닐)싸이클로핵스 - 3 -엔일) ( 4 - (메톡시이미노)피페리딘
— 1-일 )메타논 ;
(279) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리 딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (4- (메록시이미노)피페리딘 -1-일 )메타논 ;
(280) tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘 -1-카보닐)싸이클로 핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(281) tert 부틸 4-( (4-(4-(3- (하이드록시이미노)아제티딘 -1-카 보닐 )싸이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페리딘 -1-카복시레이트；
(282) tert-부틸 4-( (4-(4-(3_ (메톡시이미노)아제티딘 -1-카보 닐 )싸이클로핵스 -1-엔일)페녹시 )메틸)피페리딘 -1-카복시레이트;
(283) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일 )메톡 시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)아제티딘 -3-온;
(284) l-(4-(4-(U-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸— 5-일 )피페 리딘 -4-일 )메톡시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔카보닐)아제티딘 -3-온；
(285) (3- (하이드록시이미노)아제티딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소 프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메록시 )페닐)싸이클로핵 스 -3-엔일)메타논 ;
(286) (4-(4-((1-(3-이소프로필 -1，2，4-옥사디아졸 -5-일)피페리 딘 -4-일 )메특시 )페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (3- (메톡시이미노)아제티딘
— 1-일 )메타논 ;
(287) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘 -2-일 )피페리딘 -4-일)메톡시 ) 페닐)싸이클로핵스 -3-엔일) (3-(메톡시이미노 )아제티딘 -1-일 )메타논 ;
(288) tert-부틸 4-((4-(4— (3-하이드록시아제티딘 -1-카보닐)싸 이클로핵스 -1-엔일 )페녹시 )메틸 )피페 ^딘 -1-카복시레이트 ; 및
(289) (3-하이드록시아제티딘 -1-일 ) (4-(4-((1-(3-이소프로필- 1ᅳ 2，4-옥사디아졸 -5-일 )피페리딘 -4-일 )메톡시 )페닐 )싸이클로핵스 -3-엔 일 )메타논 . [청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 4로 표시되는 화합물올 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제 조하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 와 반웅시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식
8로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물올 얻는 단계 (단계 4);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제 조방법 :
Figure imgf000257_0001
(상기 반웅식 1에서，
R1, R2, R3, R4, A 및 E는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
【청구항 6】
제 5항에 있어서，
상기 단계 3의 염기는 세슘카보네미트 (Cs2C03), 포타슘하이드록 사이드 (K0H), 소듐하이드록사이드 (NaOH) '및 리튬하이드톡사이드 (LiOH) 로 이루어자는 군으로부터 선.택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 . 【청구항 7】
제 1항의 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료 용 약학적 조성물 . 【청구항 8】
제 7항에 있어서，
상기 화합물은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활 성화시켜 cAMPCCyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증 가시키고， 신경 내분비 단백질인 GLP-l(Glucagon-l ike peptide-1) 방 출을 유도하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 . 【청구항 9】
제 7항에 있어서 , .
상기 대사성 질환은 비만, I 형 당뇨병， Π형 당뇨병 , 부적합한 내당증， 인슐린 내성증， 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜 레스테를혈증， 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치 료용 약학적 조성물.
[청구항 10】
제 1항의 화합물, 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제 .
【청구항 11】
제 1항의 화합물， 이의 광학 어성질체， 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선 용 건강기능식품.
【청구항 12】
제 11항에 있어서，
상기 대사성 질환은 비만， I 형 당뇨병， Π형 당뇨병 , 부적합한 내당 증， 인슐린 내성증， 고혈당증， 고지질혈증， 고중성지방혈증， 고콜레스 테를혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되 는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
PCT/KR2015/004449 2014-05-02 2015-05-01 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Ceased WO2015167309A1 (ko)

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