WO2015168963A1 - 一种绿原酸晶型及其制备方法 - Google Patents

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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to a new crystalline form of chlorogenic acid.
  • Chlorogenic acid also known as 3- 0-caffeoylquinnic acid, is a polyphenolic compound widely found in plants, including honeysuckle, eucommia, and coffee. The content in plants is higher. Chlorogenic acid has strong anti-allergic reaction, regulates blood sugar in the body, eliminates oxygen free radicals, and fights against cancer and anti-HIV. It has been widely studied due to its remarkable curative effect and small side effects.
  • the invention provides a crystal form of chlorogenic acid, the crystal form is an orthorhombic system, and the space group is
  • the present invention also provides a method for preparing the above crystal form, which comprises one of the following methods:
  • Method 1 chlorogenic acid with a purity of 98% or more is dissolved in water, filtered, and the filtrate is freeze-dried to obtain a crystalline form of chlorogenic acid;
  • Method 2 Take chlorogenic acid with a purity of more than 90%, dissolve with water, filter once, and freeze the filtrate to 5 °C-20 °C below ambient temperature, and filter it twice. The filter residue is lyophilized to obtain green.
  • the chlorogenic acid raw material of the second method has a purity of more than 90%, and comprises the chlorogenic acid raw material having a purity of 98% or more in the first method, that is, the chlorogenic acid having a purity of 98% or more can also be obtained by the method 2 to obtain the green original of the invention.
  • the chlorogenic acid raw material selected in the present invention can be obtained by purchasing a commercially available product, or can be obtained by purifying according to the prior art, as long as the purity of the chlorogenic acid is within the range required by the present invention.
  • the filtrate is frozen to 5 °C - -20 °C below ambient temperature 0 °C.
  • the freezing function of the refrigerator can be used, or other methods such as ice water bath, liquid nitrogen, etc. can be used.
  • the temperature at which water is dissolved is 5 ° C - 70 ° C.
  • water is added to dissolve the chlorogenic acid concentration to 10 m g /ml - 2 g / ml; in the second method, water is added to dissolve the chlorogenic acid concentration to 20 m g /ml -2 g / ml.
  • the filter used for filtering has a pore size of 0.22 m-200 m.
  • the filter used in the present invention refers to an apparatus for filtering a liquid, which is a porous article or substance (such as cloth, paper, film, etc.) as a medium for separating suspended matter or dissolving from the passed liquid. Impurities or pigment substances, etc., the filter form may be a common filter or filter element, but the above two forms are not excluded.
  • the filter used for filtering is a filter or a filter element
  • the filter used for the primary filtration is a filter or a filter element
  • the filter used for the secondary filtration is a filter.
  • the filtration temperature is 5 ° C - 70 ° C; in the second method, the temperature of the primary filtration is 5 ° C - 70 ° C, and the temperature of the secondary filtration is 0 ° C - 25 ° C.
  • the conditions of freeze-drying are: pre-freezing temperature is -20 ° C -50 ° C, pre-freezing time is lh-8 h, and drying temperature is raised from -20-° C 50 ° C to 30 °C, heating time 8h_48h, drying time at 30 °C for lh-12h, vacuum degree during freeze-drying is 5Pa-40 Pa ;
  • the conditions of freeze-drying are: pre-freezing temperature is -10 ° C - 30 ° C, pre-freezing time is lh - 5 h, drying temperature is raised from -10 ° C 30 ° C to 30 ° C, heating time 8h_48h, drying time at 30 ° C for lh-12h, the degree of vacuum during lyophilization is 5Pa-40 Pa.
  • the purity of the raw materials used in the first method and the second method may be different, and the conditions such as the filtration method and the freeze-drying are also different. Therefore, in the absence of corresponding data comparison, It is also unpredictable whether the crystal structures prepared by the two methods are the same.
  • the present invention compares the crystal forms obtained by the two methods by X-ray powder diffraction data, and as a result, it is unexpectedly found that the crystal forms obtained by the two methods have the same crystal structure and belong to the same crystal form.
  • the present invention also provides a method for purifying chlorogenic acid, which comprises the following operations:
  • the crude chlorogenic acid with a purity of more than 90% and less than 98% is dissolved in water, filtered once, and the filtrate is frozen to 5 ° C - 20 ° C below ambient temperature 0 ° C, secondary filtration, and the filter residue is freeze-dried. That is, a pure chlorogenic acid having a purity of 98% or more is obtained.
  • the water is dissolved at a temperature of 5 ° C to 70 ° C.
  • the filter used for filtration has a pore size of 0.22 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the filter used for primary filtration is a filter or a filter
  • the filter used for secondary filtration is a filter
  • the temperature of one filtration is 5 ° C - 70 ° C
  • the temperature of secondary filtration is 0 ° C - 25 ° C.
  • the conditions of freeze-drying are: pre-freezing temperature is -10 ° C - 30 ° C, pre-freezing time is lh - 5 h, drying temperature is raised from -10 ° C 30 ° C to 30 ° C, heating time 8h_48h, drying time at 30 ° C for lh-12h, the degree of vacuum during lyophilization is 5Pa-40 Pa.
  • the chlorogenic acid crystal form provided by the invention has good product stability, and has no obvious change in storage in a cool and dark place for 48 months, and all the indexes meet the relevant requirements of the raw material medicine;
  • the crystallization process provided by the present invention can not only prepare the same chlorogenic acid crystal form of the raw materials of different purities, but also significantly reduce the solvent residue in the raw material and improve the safety of the product.
  • the second method can also preferably be a method for preparing a chlorogenic acid crystal form.
  • the method for purifying chlorogenic acid provided by the present invention can significantly increase the purity of chlorogenic acid to 98% or more by freezing, filtering, etc., and provides a new choice for the preparation of high-purity chlorogenic acid.
  • the present invention will be described in detail below with reference to the preferred embodiments of the present invention. The scope of the claims. DRAWINGS
  • Liquor Take chlorogenic acid with a purity of 98% or more, add purified water or water for injection to prepare a chlorogenic acid concentration of 10m g /m 2g /ml solution, the dissolution temperature is 5 °C_70 °C ;
  • Test conditions target material Cu/graphite; tube voltage: 40 kV; tube current 30 mA ; range 0. 00-60. OO (Deg); scanning speed: 2Deg/min
  • Dissolution Take chlorogenic acid with a purity of more than 90%, add purified water or water for injection to prepare a chlorogenic acid concentration of 20m g /m 2g / ml solution, the dissolution temperature is 5 ° C _ 70 ° C ⁇ '
  • Freeze-drying The filter residue is placed in a lyophilizer for freeze-drying.
  • the pre-freezing temperature is -10 °C - -30 °C
  • the pre-freezing time is lh-5h
  • the drying temperature is -10 °C - 30 °C. It is raised to 30 ° C
  • the degree of vacuum is 5 Pa_40 Pa
  • the heating time is 8 h - 48 h
  • the chlorogenic acid crystal form of the present invention is obtained.
  • Test conditions target material Cu/graphite; tube voltage: 40 kV; tube current 30 mA ; range 0. 00-60. OO (Deg); scanning speed: 2Deg/min
  • the residue obtained by the freezing and re-filtration operation is an intermediate of the crystal form obtained by freeze-drying.
  • the drying time can be shorter than that of the first embodiment, and the drying cost can be made lower.
  • Example 1 The chlorogenic acid crystal form prepared in Example 1 was packaged in a commercial package at 18 ⁇ 2 ° C, relative humidity of 60 ⁇ 10%, in March, June, September, December, and August. Samples were taken at the end of April, 36, and 48, and were examined by microscopy at the end of December, 24, 36, and 48. The results are shown in the table below.

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Abstract

本发明提供了一种绿原酸晶型，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为a=7.7291(2)Å，b=10.9808(2)Å，c=36.5334(7)Å，α=β=γ=90.00°，Ζ=8，晶胞体积为3100.65(11)Å3。本发明还提供了该晶型的制备方法。本发明晶型稳定性良好，在凉暗处贮存48个月内无明显变化，各项指标均符合原料药相关要求。本发明提供的结晶工艺，不仅能够将不同纯度的原料制备得到相同的绿原酸晶型，并且还能显著降低原料中的溶剂残留，提高产品的安全性。

Description

一种绿原酸晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种绿原酸新晶型。
背景技术
绿原酸 (chlorogenic acid)， 又名 3- 0 -咖啡酰奎宁酸 (3- 0 -caffeoylquinnic acid), 是广泛存在于植物中的一种多酚类化合物， 其中在忍冬类、 杜仲、 咖 啡等植物中的含量较高。 绿原酸具有较强的抗变态反应、 调节体内血糖、 清 除氧自由基及抗癌抗 HIV等作用， 由于其疗效显著、 毒副作用小而引起广泛 研究。
对于同一种化合物来说， 通常会有两种或多种不同的结晶状态， 而不同 的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、 溶出度、 溶解速率、 稳定性、 熔 点、 颜色、 可滤性、 密度和流动性等。 因此， 对于药物而言， 研制出溶解性 和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
吴玲玲等以中国药品生物制品检定所购买的绿原酸对照品为原料， 进行 了晶体结构研究， 发现批号 110753的绿原酸对照品属于斜方晶系， Pna21空 间群， 晶胞参数为 a=36.132 A、 b=l l. 709 A、 c=8. 152 A， α = β = γ =90° ， 晶胞内分子数 （Z ) =4， 晶胞体积为 3448. 86 A3 (吴玲玲， 等， X射线衍射的 绿原酸晶体结构解析， 中国实验方剂学杂志， 2010年 16卷 17期） 。 该文献 中并未进一歩说明该晶型的有益效果以及制备方法等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿原酸晶型。 本发明的另一目的在于提供该 晶型的制备方法。
本发明提供了一种绿原酸晶型， 该晶型为正交晶系， 空间群为
晶胞参数为 a=7. 7291 (2) A， b=10. 9808 (2) A， c=36. 5334 (7) Α， α = β = y =90° ， Z=8， 晶胞体积为 3100. 65 (11) A3。
更进一歩地， 所述晶型的 X-射线粉末衍射图如图 1或 2所示。
上述晶型目前还未见相关的制备方法， 基于此， 本发明还提供了上述晶 型的制备方法， 它包括如下方法之一：
方法一： 取纯度在 98%以上的绿原酸， 加水溶解， 过滤， 滤液经冷冻干 燥， 即得绿原酸晶型；
方法二： 取纯度在 90%以上的绿原酸， 加水溶解， 一次过滤， 滤液在环 境温度 0°C以下冷冻至 5°C-20°C， 二次过滤， 滤渣经冷冻干燥， 即得绿原酸 晶型。 方法二的绿原酸原料纯度在 90%以上， 它包括了方法一中纯度 98%以上 的绿原酸原料， 即纯度在 98%以上的绿原酸也能够通过方法二制备得到本发 明绿原酸晶型。 本发明选用的绿原酸原料， 可以通过购买市售商品得到， 也 可以根据现有技术纯化得到， 只要保证绿原酸纯度在本发明要求的范围内即 可。
"滤液在环境温度 0°C以下冷冻至 5°C--20°C "， 这一操作中， 可以使用 冰箱的冷冻功能， 也可以使用其他方式， 如冰水浴、 液氮等。
进一歩地， 方法一或二中， 加水溶解的温度为 5°C-70°C。
进一歩地， 方法一中， 加水溶解至绿原酸浓度为 10mg/ml-2g /ml; 方法 二中， 加水溶解至绿原酸浓度为 20mg/ml-2g /ml。
进一歩地， 方法一或二中， 过滤所用滤器的孔径为 0.22 m-200 m。 本发明所用滤器， 指对液体进行过滤的器具， 它是一种多孔性物品或物 质 (如布、 纸、 膜等)， 作为一种介质用来从所通过的液体中分离出悬浮物质 或溶解杂质或色素物质等， 其滤器形式可以是常见的滤膜或者滤芯， 但不排 除上述两种以外形式。
进一歩地， 方法一中， 过滤所用滤器为滤膜或滤芯； 方法二中， 一次过 滤所用滤器为滤膜或滤芯， 二次过滤所用滤器为滤膜。
进一歩地， 方法一中， 过滤温度为 5°C-70°C ; 方法二中， 一次过滤的温 度为 5°C-70°C， 二次过滤的温度为 0°C-25°C。
进一歩地， 方法一中， 冷冻干燥的条件为： 预冻温度在 -20°C--50°C， 预 冻时间为 lh-8h， 干燥温度由 -20-°C 50°C升至 30°C， 升温时间 8h_48h， 在 30°C下再干燥时间 lh-12h， 冻干期间真空度为 5Pa-40 Pa;
方法二中， 冷冻干燥的条件为： 预冻温度为 -10°C--30°C， 预冻时间为 lh-5h， 干燥温度由 -10°C 30°C升至 30°C， 升温时间 8h_48h， 在 30°C下再干 燥时间 lh-12h， 冻干期间真空度为 5Pa-40 Pa。
众所周知， 相同化学药物， 在相同的重结晶溶剂条件下， 由于结晶时的 温度参数变化而产生不同的晶型固体物质； 相同化学药物， 在不同的重结晶 溶剂条件下， 晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化、 晶体中所含有 的结晶水数量与位置参数变化、 晶体中所含有药物分子立体手性参数变化以 及晶体中所含药物分子自身构象参数变化，都可能产生不同的晶型（《晶型药 物》， 吕扬， 人民卫生出版社， 2009年第 1版， 第 24~25页）。 由此可见， 即 便是相同的原料， 不同结晶方法、 参数条件等制备得到的晶型结构是无法预 期的。
对于本发明而言， 方法一、 方法二使用的原料纯度可能不同， 并且， 过 滤方法、冷冻干燥等条件也存在差异， 因此， 在没有相应数据比较的情况下， 两种方法制备的晶型结构是否相同也是无法预知的。本发明通过 X-射线粉末 衍射数据对两种方法所得晶型进行了比较， 结果意外地发现， 两种方法所得 晶型结构相同， 属于同一晶型。
另外， 在方法二制备晶型过程中， 意外地发现， 将第一次过滤液在 5°C -20°C冷冻后，再经二次滤过，可以有效提高绿原酸产品纯度，将纯度在 90% 以上且低于 98%的绿原酸粗品， 纯化至纯度高达 98%以上的纯品， 因此， 本 发明还提供了一种绿原酸的纯化方法， 它包括如下操作：
取纯度在 90%以上且低于 98%的绿原酸粗品， 加水溶解， 一次过滤， 滤 液在环境温度 0°C以下冷冻至 5°C--20°C， 二次过滤， 滤渣经冷冻干燥， 即得 纯度在 98%以上的绿原酸纯品。
进一歩地， 加水溶解的温度为 5°C-70°C。
进一歩地， 加水溶解至绿原酸浓度为 20mg/ml-2g /ml。
进一歩地， 过滤所用滤器的孔径为 0.22 μ m-200 μ m。
进一歩地， 一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯， 二次过滤所用滤器为滤 膜。
进一歩地， 一次过滤的温度为 5°C-70°C， 二次过滤的温度为 0°C-25°C。 进一歩地， 冷冻干燥的条件为： 预冻温度为 -10°C--30°C， 预冻时间为 lh-5h， 干燥温度由 -10°C 30°C升至 30°C， 升温时间 8h_48h， 在 30°C下再干 燥时间 lh-12h， 冻干期间真空度为 5Pa-40 Pa。 本发明的优点在于：
( 1 ) 本发明提供的绿原酸晶型， 产品稳定性良好， 在凉暗处贮存 48个 月内无明显变化， 各项指标均符合原料药相关要求；
(2)本发明提供的结晶工艺，不仅能够将不同纯度的原料制备得到相同 的绿原酸晶型， 并且还能显著降低原料中的溶剂残留， 提高产品的安全性。
(3 )在方法二制备晶型过程中，意外地发现，将第一次过滤液在 5 --20 °〇冷冻后， 再经二次滤过， 可以有效提高绿原酸产品纯度， 将纯度在 90%以 上且低于 98%的绿原酸粗品， 纯化至纯度高达 98%以上的纯品。 另外， 二次 过滤时， 通过将滤渣和滤液分离的方式， 有效除去了大量水分， 后期在冷冻 干燥时， 其干燥时间可以比方法一更短， 干燥成本也可以更为低廉， 同时， 方法二所用原料纯度可以更低， 适用性更广， 因此， 本发明中也可以优选方 法二为绿原酸晶型的制备方法。
(4)本发明提供的绿原酸纯化方法， 通过冷冻、 过滤等操作， 就能够显 著提高绿原酸纯度至 98%以上， 为高纯度绿原酸的制备提供了新的选择。 以下通过具体实施方式对本发明作进一歩的详细描述， 但并不限制本发 明， 本领域技术人员根据本发明作出各种改变和替换， 只要不脱离本发明的 精神， 均应属于本发明所附权利要求的范围。 附图说明
图 1 实施例 1制备的绿原酸晶型的 X-射线粉末衍射图
图 2 实施例 2制备的绿原酸晶型的 X-射线粉末衍射图
具体实施方式
实施例 1 本发明绿原酸晶型的制备方法
工艺路线： 配液一过滤一冻干
( 1 ) 配液： 取纯度在 98%以上的绿原酸， 加纯化水或注射用水配制成绿原 酸浓度为 10mg/m卜 2g /ml溶液， 溶解温度为 5 °C_70°C ;
(2 )过滤： 将配制好的绿原酸水液用孔径为 0.22 μ m-200 μ m的滤膜或滤芯 过滤， 过滤温度 5 °C-70°C， 收集滤液；
(3 )冷冻干燥： 取滤液置冻干机中进行冷冻干燥， 预冻温度在 -20°C--50°C， 预冻时间为 lh-8h， 真空度 5Pa-40 Pa, 干燥温度由 -20-°C-50°C升至 30°C， 升温时间 8h-48h， 在 30°C下再干燥时间 lh-12h。 冷冻干燥后， 即得本发明绿原酸晶型。
将实施例 1制备的晶型进行检测， 其相关数据如下：
一、 单晶 X射线衍射
Figure imgf000005_0001
二、 粉末 X射线衍射
仪器型号： Philips MRD X射线衍射仪 (英国）
检测依据： 国际衍射数据中心（ ICDD)发行的粉末衍射依据
测试条件： 靶材料 Cu/石墨； 管电压： 40KV ; 管电流 30mA ; 范围 0. 00-60. OO (Deg)； 扫描速度： 2Deg/min
检测结果如图 1所示。 实施例 2 本发明晶型的制备方法
工艺路线： 溶解——过滤——冷冻一一过滤一一收集滤渣——冻干
( 1 ) 溶解： 取纯度在 90%以上的绿原酸， 加纯化水或注射用水配制成绿原 酸浓度为 20mg/m 2g/ml溶液， 溶解温度为 5°C_70°C ·'
(3 )过滤： 将配制好的绿原酸水液， 用孔径为 0.22 μ πι-200 μ πι滤膜或滤芯 过滤， 过滤温度 5°C-70°C， 收集滤液；
(4) 冷冻： 将滤液在环境温度 0°C以下冷冻至 5°C--20°C ;
(5 )过滤： 将冷冻后的滤液用孔径为 0.22 m-200 m滤膜过滤， 过滤温度
0°C-25°C , 收集滤渣；
(6)冷冻干燥： 取滤渣置于冻干机中进行冷冻干燥， 预冻温度 -10°C--30°C， 预冻时间为 lh-5h， 干燥温度由 -10°C-30°C升至 30°C， 真空度 5Pa_40Pa， 升 温时间 8h-48h， 在 30°C下再干燥 lh-12h，； 冷冻干燥后， 即得本发明绿原酸 晶型。
将实施例 2制备的晶型进行检测， 其相关数据如下：
粉末 X射线衍射
仪器型号： Philips MRD X射线衍射仪 (英国）
检测依据： 国际衍射数据中心（ICDD)发行的粉末衍射依据
测试条件： 靶材料 Cu/石墨； 管电压： 40KV ; 管电流 30mA ; 范围 0. 00-60. OO (Deg)； 扫描速度： 2Deg/min
检测结果如图 2所示。 将图 1、 2对比可知， 其粉末衍射图中的衍射峰所在 2 Θ角度基本相同， 证明实施例 1、 2所得晶型相同。 同时， 经 HPLC检测， 实施例 2所得晶型中， 绿原酸纯度在 98%以上。 基于这一纯度结果， 发明人反复分析发现， 只要样品纯度达到 90%以上， 经 过两次过滤后， 其滤渣干燥后的产品中绿原酸纯度均可以达到 98%以上， 这 就表明， 实施例 2中经冷冻、 再过滤操作， 可以有效除去杂质含量， 提高绿 原酸纯度。 另外， 实施例 2制备方法中， 经过冷冻、 再过滤操作所得的滤渣， 即为 冷冻干燥所得晶型的中间体。 二次过滤时， 通过将滤渣和滤液分离的方式， 有效除去了大量水分，后期在冷冻干燥时，其干燥时间可以比实施例 1更短， 干燥成本也可以更为低廉。 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例 1本发明绿原酸晶型的稳定性考察
1、 长期稳定性实验
取实施例 1制备的绿原酸晶型， 按市售包装， 于 18±2°C， 相对湿度 60 ±10%的条件下， 于 3月、 6月、 9月、 12月、 18月、 24月、 36月和 48月末 取样检测， 并于 12月、 24月、 36月和 48月末用显微镜法进行晶型检査。 结 果见下表。
表 2长期稳定性实验结果 (0〜 12月） 比旋度 干燥 有关物质 (％)
时 实施 含量 性状 失重 其它 总计 间 例 ([ ） 哪 FI¾ (%)
(%) 1 2 3 4 (%) 实施例 类白色结
-35.29 2.31 0.076 0.099 0.137 0.214 0.049 0.499 99.56 1 晶性粉末
0 实施例 类白色结
-35.22 2.29 0.085 0.101 0.144 0.218 0.048 0.511 99.49 月 1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.25 2.32 0.081 0.098 0.14D 0.205 0.045 0.488 99.50
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.30 0.089 0.102 0.142 0.230 0.049 0.523 99.47
1 晶性粉末
3 实施例 类白色结
-35.22 2.31 0.097 0.105 0.151 0.237 0.050 0.543 99.41 月 1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.29 0.093 0.103 0.148 0.228 0.046 0.525 99.43
1 晶性粉末
6 实施例 类白色结
-35.18 2.31 0.101 0.107 0.146 0.234 0.054 0.541 99.44 月 1 晶性粉末 实施例 类白色结
-35.22 2.29 0.108 0.113 0.154 0.240 0.056 0.563 99.38
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.28 0.104 0.109 0.155 0.231 0.053 0.548 99.42 1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.18 2.32 0.108 0.116 0.162 0.255 0.058 0.591 99.38 1 晶性粉末
9 实施例 类白色结
-35.22 2.31 0.116 0.122 0.167 0.261 0.061 0.611 99.30 月 1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.32 0.111 0.119 0.165 0.252 0.060 0.595 99.33
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.28 0.115 0.121 0.163 0.260 0.062 0.606 99.32
1 晶性粉末
12 实施例 类白色结
-35.24 2.31 0.121 0.128 0.168 0.264 0.063 0.623 99.27 月 1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.18 2.29 0.118 0.130 0.169 0.265 0.063 0.627 99.23
1 晶性粉末
表 3 长期稳定性实验结果（18 〜48月） 比旋度 干燥 有关物质 (％)
时 含量 批号 性状 失重 其它 总计 间 ([ ） 咖啡酸- (%)
(%) 1 2 3 4 (%) 实施例 类白色结
-35.22 2.29 0.124 0.132 0.174 0.270 0.067 0.643 99.26
1 晶性粉末
18 实施例 类白色结
-35.20 2.28 0.133 0.136 0.174 0.272 0.065 0.647 99.24 月 1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.26 2.30 0.129 0.137 0.179 0.279 0.065 0.660 99.18
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.32 0.130 0.14D 0.178 0.278 0.070 0.666 99.17
1 晶性粉末
24
实施例 类白色结
月 -35.22 2.30 0.141 0.144 0.187 0.292 0.074 0.697 99.10
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.31 0.136 0.142 0.185 0.286 0.072 0.685 99.14
1 晶性粉末
36 实施例 类白色结
-35.20 2.32 0.139 0.148 0.190 0.299 0.076 0.713 99.13 月 1 晶性粉末 实施例 类白色结
-35.24 2.31 0.150 0.150 0.194 0.301 0.074 0.719 99.05
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.18 2.32 0.142 0.156 0.196 0.302 0.078 0.732 99.02
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.20 2.34 0.149 0.156 0.219 0.303 0.092 0.770 98.85
1 晶性粉末
48
实施例 类白色结
月 -35.24 2.38 0.161 0.161 0.222 0.309 0.095 0.787 98.74
1 晶性粉末
实施例 类白色结
-35.18 2.36 0.153 0.157 0.218 0.306 0.091 0.772 98.80
1 晶性粉末
此外， 3月、 6月、 9月、 12月、 18月、 24月、 36月和 48月取样时观 察了铝塑复合膜内外表面性状， 结果均无明显变化； 12月、 24月、 36月和 48月末用显微镜法进行晶型检査， 结果各时间点均为单一片状晶体。
由上述数据可以看出： 本发明绿原酸晶型比旋度基本无变化； 干燥失重 无明显变化； 有关物质含量逐渐略有增加， 但幅度不大； 绿原酸含量逐渐略 有所降低， 但仍在 98%以上。 上述结果表明， 本发明制备的绿原酸晶型稳定 性良好 试验例 2本发明绿原酸晶型的溶残实验考察
取乙腈适量， 精密称定， 加 N， N-二甲基甲酰胺制成每 lml含 5mg的溶 液， 作为内标溶液； 取乙酸乙酯适量， 精密称定， 力 B N， N-二甲基甲酰胺制 成每 ml含乙酸乙酯 5mg的溶液， 精密量取 lml, 置 10ml量瓶中， 精密加入 内标溶液 lml, 加 N， N-二甲基甲酰胺稀释至刻度， 摇匀， 作为对照溶液； 取 取实施例 1 及 2 制备的绿原酸晶型约 0.5g 以及各实施例制备前样品各约 0.5g， 精密称定， 置 10ml量瓶中， 精密加入内标溶液 lml, 加 N， N-二甲基 甲酰胺溶解并稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液。 照气相色谱法（《中国药 典》 2010年版二部附录 VE)， 用 30m毛细管柱， 以 50%苯基甲基聚硅氧垸为 固定液，涂布厚度为 Ιμιη,柱温 80°C，精密量取对照溶液和供试品溶液各 Ιμΐ, 注入气相色谱仪， 记录色谱图。 按内标法以峰高比计算， 结果见下表： 制备前后溶残实验结果
Figure imgf000010_0001
实施例 1制备前样品 1. 764
实施例 2制备前样品 2. 314
0. 5
实施例 1制备后样品 0. 254
实施例 2制备后样品 0. 252
由表 4实验数据可以看出， 本发明绿原酸晶型的制备方法能够有效除去 样品中的溶剂残留， 并使制备后样品中的溶残符合中国药典标准。

Claims

权 利 要 求 书
1、一种绿原酸晶型，其特征在于：该晶型为正交晶系，空间群为？2 ， 晶胞参数为 a=7. 7291 (2) A， b=10. 9808 (2) A， c=36. 5334 (7) Α， α = β = y =90° ， Z=8， 晶胞体积为 3100. 65 (11) A3。
2、 根据权利要求 1所述的晶型， 其特征在于： 所述晶型的 X-射线粉末 衍射图如图 1或 2所示。
3、权利要求 1或 2所述晶型的制备方法， 其特征在于： 它包括如下方法 之一：
方法一： 取纯度在 98%以上的绿原酸， 加水溶解， 过滤， 滤液经冷冻干 燥， 即得绿原酸晶型；
方法二： 取纯度在 90%以上的绿原酸， 加水溶解， 一次过滤， 滤液在环 境温度 0°C以下冷冻至 5°C--20°C， 二次过滤， 滤渣经冷冻干燥， 即得绿原酸 晶型。
4、 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于： 方法一或二中， 加水 溶解的温度为 5°C-70°C。
5、 根据权利要求 3或 4所述的制备方法， 其特征在于： 方法一中， 加水 溶解至绿原酸浓度为 10mg/ml-2g /ml; 方法二中， 加水溶解至绿原酸浓度为 20mg/ml-2g /ml。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于： 方法一或二中， 过滤 所用滤器的孔径为 0.22 μ m-200 μ m。
7、 根据权利要求 3或 6所述的制备方法， 其特征在于： 方法一中， 过滤 所用滤器为滤膜或滤芯； 方法二中， 一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯， 二次 过滤所用滤器为滤膜。
8、 根据权利要求 3或 7所述的制备方法， 其特征在于： 方法一中， 过滤 温度为 5°C-70°C ; 方法二中， 一次过滤的温度为 5°C-70°C， 二次过滤的温度 为 0。C- 25。C。
9、 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于： 方法一中， 冷冻干燥 的条件为：预冻温度在 -20°C-50°C，预冻时间为 lh-8h，干燥温度由 -20 °C -50 °C升至 30°C， 升温时间 8h-48h， 在 30°C下再干燥时间 lh-12h， 冷冻期间真 空度为 5Pa-40 Pa;
方法二中， 冷冻干燥的条件为： 预冻温度为 -10°C--30°C， 预冻时间为 lh-5h，干燥温度由 -10°C 30°C升至 30°C，升温时间 8h_48h，再干燥 lh_12h， 真空度 5Pa-40 Pa。
10、 一种绿原酸的纯化方法， 其特征在于： 它包括如下操作： 取纯度在 90%以上且低于 98%的绿原酸粗品， 加水溶解， 一次过滤， 滤 液在环境温度 0°C以下冷冻至 5°C--20°C， 二次过滤， 滤渣经冷冻干燥， 即得 纯度在 98%以上的绿原酸纯品。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103951562B (zh) * 2014-05-09 2016-04-20 四川九章生物化工科技发展有限公司 一种绿原酸晶型及其制备方法
CN105434369B (zh) * 2014-09-22 2018-08-24 四川九章生物科技有限公司 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
CN104352457A (zh) * 2014-11-24 2015-02-18 四川九章生物科技有限公司 一种包含绿原酸晶型的制剂及其用途
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法
CN107879937A (zh) * 2017-10-24 2018-04-06 四川九章生物科技有限公司 一种绿原酸新晶体及其制备方法
CN109096110A (zh) * 2018-09-05 2018-12-28 安徽龙津生物科技有限公司 一种从咖啡豆中分离纯化99%绿原酸的工艺
WO2020088481A1 (zh) * 2018-10-30 2020-05-07 中国科学院化学研究所 一种制备药物或药物中间体单晶或无定型物的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102476997A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 陕西理工学院 冰冻浓缩结晶制备绿原酸的生产方法
CN102786418A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 中国医学科学院药物研究所 绿原酸晶ii型表征及制备方法与在药品和保健品中应用
CN103951562A (zh) * 2014-05-09 2014-07-30 四川九章生物化工科技发展有限公司 一种绿原酸晶型及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328170A (en) * 1963-03-06 1967-06-27 Hamamura Feedstuff for silkworms containing aromatic polyhydroxy-carboxylic acid and method
JPS60255723A (ja) * 1984-05-31 1985-12-17 Ono Pharmaceut Co Ltd メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤及びその製造方法
JPH0641410B2 (ja) * 1985-04-22 1994-06-01 大日本製薬株式会社 塩酸メクロフエノキサ−トの高濃度水溶液の凍結乾燥方法
DE3603574C1 (de) * 1986-02-06 1987-07-23 Ergo Forschungsgmbh Verfahren zur Gewinnung von Chlorogensaeure
DE4436270C1 (de) * 1994-10-11 1996-03-07 Beiersdorf Ag Verwendung von Chlorogensäure als Antioxidans in haarkosmetischen Zubereitungen
JP2001507028A (ja) * 1996-12-20 2001-05-29 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド アセトアミノフェン塩
CN101343225A (zh) * 2008-08-26 2009-01-14 施树云 高纯度二咖啡酰奎宁酸类化合物的制备方法
CN101486651B (zh) * 2009-02-10 2012-05-09 江苏省苏微微生物研究有限公司 一种杜仲叶中提取绿原酸的方法及其应用
CN101602668B (zh) * 2009-07-13 2012-06-27 江西省科学院应用化学研究所 一种绿原酸提取的方法
CN101805261A (zh) * 2010-03-26 2010-08-18 汉中天然谷生物科技有限公司 一种杜仲叶制备绿原酸精品的方法
CN101851163B (zh) * 2010-06-10 2012-12-26 湖南济草堂金银花科技开发有限公司 从金银花中提取高纯度绿原酸的方法
CN102786417B (zh) * 2011-05-18 2016-04-27 中国医学科学院药物研究所 绿原酸晶iii型表征及制备方法与在药品和保健品中应用
CN102391117B (zh) * 2011-10-19 2014-03-19 完美（中国）有限公司 一种利用杜仲叶制备绿原酸的方法
CN102746153B (zh) * 2012-07-10 2013-04-17 浙江维康药业有限公司 一种绿原酸化合物及其药物组合物
CN102755366B (zh) * 2012-07-19 2013-07-24 浙江维康药业有限公司 一种含有绿原酸化合物的金银花软胶囊
EP2722327A1 (en) * 2012-10-22 2014-04-23 Quantum Genomics Crystalline phase of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) with L-lysine
CN103012518B (zh) * 2012-12-14 2015-03-25 湘西自治州奥瑞克医药化工有限责任公司 一种从杜仲叶中同时提取车叶草苷和绿原酸的生产工艺
CN103420838B (zh) * 2013-08-06 2014-12-03 北京联合大学生物化学工程学院 一种利用温度诱导双水相体系分离纯化绿原酸的方法
CN103450019A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 重庆市中药研究院 一种从灰毡毛忍冬花蕾和叶中提取纯化活性成分的方法
CN104352457A (zh) * 2014-11-24 2015-02-18 四川九章生物科技有限公司 一种包含绿原酸晶型的制剂及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102476997A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 陕西理工学院 冰冻浓缩结晶制备绿原酸的生产方法
CN102786418A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 中国医学科学院药物研究所 绿原酸晶ii型表征及制备方法与在药品和保健品中应用
CN103951562A (zh) * 2014-05-09 2014-07-30 四川九章生物化工科技发展有限公司 一种绿原酸晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WU, LINGLING ET AL.: "Crystal Structural Determination of Chlorogenic Acid by X-Ray Powder Diffraction", CHINESE JOURNAL OF EXPERIMENTAL TRADITIONAL MEDICAL FORMULAE, vol. 16, no. 17, 31 December 2010 (2010-12-31), XP008185754 *

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