WO2016016518A2 - Utilisation de dérivés de stérols pour le traitement de la perte auditive neurosensorielle et composition correspondante. - Google Patents

Utilisation de dérivés de stérols pour le traitement de la perte auditive neurosensorielle et composition correspondante. Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the management of hearing loss. More specifically, the present invention relates to the use of a molecule of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof; the composition according to the invention is administered to a subject to prevent his hearing loss or restore his hearing.
  • Hearing loss is a common affection that affects more than 360 million people worldwide for the World Health Organization (2012). Hearing loss taken into account by the World Health Organization, is a loss greater than 25 dB.
  • This pathology has important adverse consequences, both economic and emotional, for those affected and for society (de Graaf et al., Psychosom Med 64, 61-70), (Fellinger et al., Acta Psychiatr Scand 115,243-5 (Fellinger et al., Psychiatry Psychiatric Epidemiol 40, 137-42), (Mohr et al., Policy Anal Brief H Ser 2, 1-4). Many factors, such as age (50% of humans over 65, 80% of those over 75 are affected), emotional, physical or emotional trauma or genetic factors may be responsible for dysfunction or loss of hair cells and degeneration of the auditory nerve leading to hearing loss.
  • HC hair cells
  • SGN spiral ganglion
  • a moderate or severe sensorineural hearing loss may be due to at least three types of dysfunction.
  • the dysfunction or the partial loss of the HC sensory cells on the other hand, the degeneration of the axons of the spiral ganglion neurons (hereinafter abbreviated as SGN), which transmit to the brain the signal of the HC cells ( auditory neuropathy) and finally, the destructuration of synaptic connections between HC cells and SGN neurons (auditory synaptopathy).
  • SGN spiral ganglion neurons
  • the signal can be transduced by a cochlear implant, whose electrodes replace the HC cells; in humans, in such a case, the SGN degenerate, losing their axons pointing to the HC cells, but they do not die.
  • the key to maintaining or recovering hearing is therefore axonal regrowth, which enables the connections between SGNs and sound receiving transducers to be reconstructed, whether HC cells or cochlear implant.
  • Novel sterol derivatives have been described, which compounds the neuronal differentiation of pluripotent embryonic tumor cells, the survival of motoneurons in culture and the proliferation and differentiation of adult neuronal progenitors (from
  • the subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition for preventing a hearing loss in a subject or for obtaining at least a partial therapeutic restoration of the hearing of a treated subject having, before treatment, a reduced auditory function. by contacting said composition with at least a portion of the ear cochlea having a reduced auditory function, said composition being characterized in that it contains, in a pharmaceutically acceptable carrier, a significantly active dose of at least a compound of formula (I):
  • R 2 H or OH
  • R 3 -NR 5 R 6 , where R 5 is H or (CH 2 ) 3 NH 2 and R 6 is taken from the group formed by - (CH 2 ) 4 NH 2 ; - (CH 2 ) 3 NH (CH 2 ) 4 NH 2 ;
  • R 4 H or OH in position 20,22,24,25,26 or 27, positioned to obtain an asymmetric center of R or S configuration;
  • Z 1 and Z 2 are the double bond numbers (ie 0 or 1) between the C 7 and C 8 or C 22 and C 23 atoms respectively;
  • the restoration caused by the composition according to the invention is an improvement in the effectiveness of a cochlear implant previously put in place in the treated subject.
  • the restoration obtained with the composition according to the invention improves the functionality of the neurons of the spiral ganglion in the subject treated, before practicing, on said subject, at least one therapy for stimulating said neurons or inner and outer hair cells.
  • the restoration caused by the composition according to the invention benefits a subject, who requires the establishment of a cochlear implant due to a hearing loss due to trauma or disease. said restoration now retains the functionality of the spiral ganglion neurons prior to implantation of said cochlear implant.
  • the composition according to the invention is used to make a subject more likely to benefit later from a therapy aimed at restoring all or part of the inner ear, said therapy being chosen from the group formed.
  • a therapy aimed at restoring all or part of the inner ear, said therapy being chosen from the group formed.
  • stem cell transplantation regeneration of hair cells by transdifferentiation of supportive cells, gene tranfection or gene blockage in any part of the inner ear.
  • composition according to the invention is administered orally, intravenous, intratympanic, intracochlear, on the round or oval window of the intracranial, nasal or tympanic cochlea.
  • the composition according to the invention is placed in the inner ear by an electrode impregnated with or brushed with the said composition, or by an electrode comprising a cannula loaded with the said composition or also by a electrode composed partially of one or more compounds of formula (I).
  • the restoration obtained by the composition according to the invention benefits a subject whose trauma has been generated by an ototoxic level of noise, ototoxic agents such as radiation, antibiotics, anti-inflammatories, chemotherapy agents, heavy metals or the age of the subject.
  • ototoxic agents such as radiation, antibiotics, anti-inflammatories, chemotherapy agents, heavy metals or the age of the subject.
  • the composition according to the invention allows a restoration that benefits a subject whose hearing loss has been generated by a disease in the group formed by otitis, Pendred's syndrome, Niernann- Pick, Smith-Lemli- Optiz, Stickler, Alport, Charge, Jervell and Lange-Nielsen, Norrie, Usher, Waardenburg and Perrault, neurofibromatosis type 2 or bronchio-torenal syndrome.
  • the present invention also relates to the use of a composition as defined above for maintaining and / or improving the quality of the connections between the SGNs, on the one hand, and the hair cells or the electrodes of an implant. cochlear, on the other hand.
  • the implementation of the invention is illustrated by three examples to which corresponds a drawing comprising five figures.
  • FIG. 1 is a diagram relating to the different affections of the inner ear leading to the sensorineural hearing losses to which the present invention can remedy, and to the cellular effects relating thereto.
  • This figure has three frames: the left frame shows the synaptic connection S of an HC cell with an SGN in the case of a subject without affection of the inner ear.
  • the middle frame shows the state of the SGN / HC bonds in three cases of dysfunction A, B, C: in the A dysfunction, the SGN neuron no longer receives information from its synapse S due to the non functioning of the cell.
  • HC dotted
  • the SGN no longer receives information from its synapse because it no longer assumes its liaison role (left column) and the SGN degenerates (right column); in the C dysfunction, the SGN no longer has an operational receiving synapse (left column) and the emission from the HC cell can not feed the SGN 1, which therefore degenerates (right column).
  • the box on the right shows the result when the DA or DB products are made to act on the elements concerned by the dysfunctions A (loss of HC), B (synaptopathy) and C (neuropathies) and the representations of the right column show the states after treatment and partial recovery of hearing (rectangle D schematizes an electrical stimulation of the SGN).
  • Fig. 2 is a graph showing the time course of the electrically evoked brainstem auditory response (eABR) when the treatment with the composition according to the invention starts two days after the start of the induction of neomycin ototoxicity.
  • eABR electrically evoked brainstem auditory response
  • Figure 3 is a graph showing the time course of the electrically evoked brainstem auditory response (eABR) when treatment with the composition starts sixteen days after the onset of induction of ototoxicity by neomycin. .
  • eABR electrically evoked brainstem auditory response
  • FIG. 4 is a bar graph showing the number of spiral ganglion neurons in the experiments relating to FIGS. 1 and 2 compared to what is obtained with an ear not exposed to neomycin (first bar on the left). in Figure 4).
  • Figure 5 is a series of three cochlear lamella photographs taken at the level of the middle of the modiolus illustrating the quantification of the number of spiral ganglion neurons reported in Figure 4 as well as the axonal regrowth caused by the treatments. In each photograph, the nature of the product used for the treatment (AP, DB and GDNF) was indicated.
  • eABR electrically evoked auditory response of the brainstem
  • GDNF neurotrophic factor derived from glia SGC: spinal ganglion cell
  • Table 1 summarizes the impact of the molecules used in Examples 1 to 3 on the density of SGN and the electrically evoked auditory brainstem response (eABR).
  • connection and “synaptic connection” refer to a functional interaction between the spiral ganglion neurons and the hair cells or electrodes of a cochlear implant for appropriate stimulation of said spiral ganglion neurons.
  • stress refers to a cause of loss of functional synaptic connection and / or loss of projections of spiral ganglion neurons.
  • Examples 1 to 3 were carried out on guinea pigs (250-500 g). All animals are equipped with a platinum-iridium electrode inserted into the cochlea to mimic a cochlear implant. The experiments were conducted according to the protocol described by Raphael and his collaborators (Shinohara et al., 2002, Proc Natl Acad Sci USA, 99, 1657-60).
  • Example 1 Effect of early treatment with a derivative of formula (I) on the excitability of SGN spiral ganglion neurons
  • the animals are anesthetized (10 mg / kg xylazine and 40 mg / kg intramuscular ketamine) and the inner ear is opened post-aurally.
  • a prefilled cannula containing 24 ⁇ l of 10% neomycin sulfate was connected to an osmotic mini-pump (ALZET 2002, DURECT Corp., CA, USA) having a flow rate of 0.5 ⁇ / hour.
  • the cannula enters the cochlea near the round window to reach the tympani scala.
  • the cannula was filled either with a solution of 6 ⁇ - [2- (1H-imidazol-4-yl) -ethylamino] -cholestane-33,5a-diol. ( ⁇ ), either with a solution of 6 ⁇ - [3- (4-aminobutylamino) propylamino] -cholestane-3,5-diol ( ⁇ ), or with GDNF (lpg / ml), or with artificial perilymph which serves control.
  • the pump is removed and replaced with a new identical pump pre-filled in a similar way. After two weeks, the pump is removed and the cannula sealed for two more weeks. This technique is described in detail on page 1658 of the Shinohara publication identified above.
  • the measurements of electrically evoked auditory brainstem response thresholds are carried out using an iridium-platinum electrode (Pt-Ir 90% -10%, 250 ⁇ m in diameter) inserted by 1.5 mm into the cochlea (scala tympani) via the round window at the time of placement of the pump, a return electrode (Pt-Ir, 125 um diameter), being placed against the occipital bone, under the muscles of the neck.
  • Pt-Ir iridium-platinum electrode
  • the pumps are filled with artificial perilymph for two weeks.
  • the pumps are replaced by identical pumps containing either a solution of 6 ⁇ - [2- (1H-imidazol-4-yl) -ethylamino] -cholestane-5 ⁇ -diol ( ⁇ ), or a solution of of 6 ⁇ - [3- (4-aminobutylamino) propylamino] cholestane-3,5a-diol ( ⁇ ), either GDNF (lyg / ml) or artificial perilymph, which serves as a control.
  • These pumps are replaced after two weeks by identical pumps pre-filled with the same solutions for two additional weeks.
  • the animals are deeply anesthetized intraperitoneally with sodium pentobarbital (25 mg / kg) and intracardially perfused with saline (37 ° C), which eliminates the blood. then with a solution of cold glutaraldehyde (2.5% in 0.1M phosphate buffer), which tissues.
  • the temporal bone is removed and the bulla open to reveal the cochlea.
  • a small window is open in the apex of the cochlea and the membrane of the round window in order to gently wash the cochlea with the glutaraldehyde solution.
  • the cochlea is then decalcified in an EDTA solution (0.1M in phosphate buffer) to allow cutting.
  • the cochlea is dehydrated and included in "plastic JB-4" (Polyscience Inc, Warrington, PA).
  • the cochlea is divided into slices 4 m thick.
  • the middle of the modiolus which is characterized by a lamella, in which we can distinguish six sections of the Rosenthal canal, one lamella out of three is kept for analysis (which avoids counting several times the same neurons of the spiral ganglion).
  • the slides are mounted on slides with "Paragon", stained with toluidine blue and prepared for microscopy.
  • the six sections of the Rosenthal six-leaf canal are analyzed for each group of animals (Sigma Pro Scan) to count spiral ganglion neurons.
  • the criteria for an SGN are a cell diameter between 14 and 20 ⁇ with a core diameter of 7 to 10 m. The average density of SGN is thus calculated and presented in Figure 4; the sections of the Rosenthal canal are shown in Figure 5.

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Abstract

L' invention concerne une composition pour prévenir une perte d'audition chez un sujet ou pour restaurer au moins partiellement l'audition d'un sujet ayant une fonction auditive réduite. La composition comporte au moins un composé stérol induisant une différentiation neuronale; on met en contact cette composition avec au moins une partie de la cochlée.

Description

Utilisation de dérivés de stérols pour le traitement de la perte auditive neurosensorielle et composition correspon- dante .
La présente invention concerne la prise en charge de la perte auditive. Plus précisément, la présente invention concerne l'utilisation d'une molécule de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé ; la composition selon l'invention est administrée à un sujet pour éviter sa perte auditive ou restaurer son audition.
La perte auditive est une affection commune, qui touche plus de 360 millions de personnes dans le monde pour l'Organisation Mondiale de la Santé (2012). La perte auditive prise en compte par l'Organisation Mondiale de la Santé, est une perte supérieure à 25 dB. Cette pathologie a d' importantes conséquences néfastes, aussi bien économiques qu'émotionnelles pour les personnes atteintes et pour la société (de Graaf et al., Psychosom Med 64, 61-70), (Fellinger et al., Acta Psychiatr Scand 115,243-5), (Fellinger et al., Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 40, 137-42), (Mohr et al., Policy Anal Brief H Ser 2, 1-4). De nombreux facteurs, tels que l'âge (50% des humains de plus de 65 ans, 80% des plus de 75 ans sont touchés), les traumatismes sonores, physiques ou émotionnels ou encore des facteurs génétiques peuvent être à l'origine de la dysfonction ou la perte des cellules ciliées puis la dégénérescence du nerf auditif menant à la perte auditive.
On sait que, dans un organe auditif non lésé, le son est transmis à des cellules spécialisées du cerveau par la vibration du tympan, qui transmet l'information mécaniquement à l'oreille interne. Dans l'oreille interne, on trouve des cellules ciliées (ci-après dites HC) , qui transforment lesdits signaux mécaniques en signaux électriques, lesquels génèrent une information électrique transmise au cerveau par les neurones d'un ganglion spiral (ci-après dits SGN) . Les cellules ciliées sont portées par un organe en colimaçon appelé la « cochlée » ; la cochlée comporte deux chambres spiralées disposées côte à côte et remplies de liquides, périlymphe pour l'une et endolymphe pour l'autre ; entre ces deux chambres sont logées les cellules ciliées.
Une perte auditive neurosensorielle moyenne ou sévère peut être due à au moins trois types de disfonctionnements. D'une part, la dysfonction ou la perte partielle des cellules sensorielles HC, d'autre part, la dégénérescence des axones des neurones du ganglion spiral (dites ci-après en abrégé SGN) , qui transmettent au cerveau le signal des cellules HC (neuropathie auditive) et enfin, la déstructuration des connexions synaptiques entre les cellules HC et les neurones SGN (synaptopathie auditive) . Ces différents mécanismes menant à la perte auditive, sont schématisés sur la figure 1, qui sera détaillée plus loin dans la présente description.
En cas de perte des cellules ciliées, le signal peut être transduit par un implant cochléaire, dont les électrodes remplacent les cellules HC ; chez l'homme, dans un tel cas, les SGN dégénèrent, perdant notamment leurs axones pointant vers les cellules HC, mais ils ne meurent pas. La clé du maintien ou de la récupération de l'audition, réside donc dans la repousse axonale, qui permet de reconstituer les connexions entre les SGN et les transducteurs récepteurs du signal sonore, qu'il s'agisse de cellules HC ou d'un implant cochléaire.
Pour la surdité liée à la perte des cellules HC, les implants cochléaires seuls améliorent l'audition, mais leur efficacité est directement impactée par l' intégrité des SGN, dont ils n'empêchent pas la dégénérescence ; ainsi la recroissance axonale permettant de diminuer la distance entre les terminaisons nerveuses et les électrodes, constitue une approche d'intérêt pour améliorer l'efficacité des implants cochléaires (Shibata et al., Hear Res 281, 56-64). Pour toute autre forme, il n'y a pas, à ce jour, de solution palliative ni curative satisfaisante. Les facteurs neurotrophiques, seules molécules ayant montré un effet bénéfique sur la survie neuronale et la recroissance axonale, ne peuvent pas être utilisés pour cause d'effets secondaires tels que la perte de poids (Winkler et al., Ann Neurol 41, 82-93), une migration cellulaire incontrôlée (Williams, Exp Neurol 113, 31-7) et le risque de cancer lié à la prolifération anormale des cellules de Schwann (Eriksdotter Jonhagen et al., Dément Geriatr Cogn Disord 9, 246-57). Malgré des recherches intensives, il n'y a pas, à ce jour, de solution satisfaite pour résoudre les problèmes susmentionnés et une nouvelle approche est donc nécessaire.
On a déjà décrit des nouveaux dérivés de stérols, composés qui induisent la différentiation neuronale de cellules tumorales embryonnaires pluripotentes, la survie de motoneurones en culture et la prolifération et la différenciation de progéniteurs neuronaux adultes (de
Medina et al. 2009, J Med Chem 52, 7765-77) et 2003
) (Khalifa et al., Biochem Biophys Res
Commun 446, 681-6). L'homme du métier ne peut évidement pas en déduire que ces composés ont un intérêt pour des pathologies, qui, comme indiqué ci-dessus, sont liés à un problème de connexion neuronale et non à un problème de nombre de neurones dans la zone traitée. Ainsi, l'homme du métier ne chercherait sûrement pas à utiliser les dérivés de stérols en cause pour reformer les connexions entre d'une part, les neurones SGN et d'autre part, un émetteur de signal constitué par des cellules ciliées au moins partiellement fonctionnelles ou des électrodes d'implants cochléaires.
Or, on a constaté maintenant, selon l'invention, que si l'on utilise ces composés sur un animal de laboratoire rendu sourd par un stress, on obtient un maintien de la transmission de l'information sonore traduite sous forme d'impulsion électrique (par les électrodes d'un implant cochléaire remplaçant les cellules ciliées) , l'information étant transmise au travers des SGN vers le cerveau, et ce, sans augmenter le nombre de SGN dudit animal .
La présente invention a, en conséquence, pour objet une composition pharmaceutique pour prévenir une perte d'audition chez un sujet ou pour obtenir une restauration thérapeutique au moins partielle de l'audition d'un sujet traité ayant, avant traitement, une fonction auditive réduite, par mise en contact de ladite composition avec au moins une partie de la cochlée de l'oreille ayant une fonction auditive réduite, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle contient, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une dose significativement active 'au moins un composé de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
(I) formule dans laquelle :
Ri=H ou R-CO, avec R=H,CH3 ou C2H5 ;
R2=H ou OH ;
R3=-NR5R6, R5 étant H ou (CH2)3NH2 et R6 étant pris dans le groupe formé par -(CH2)4NH2 ; - (CH2)3NH (CH2)4NH2 ;
- (CH2)4NH (CH2)3NH2 ;
-(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2 ; - (CH2)3NH2 , - (CH2) 2- imidazol-4-yl et - (CH2)2-indol-3-yl ;
R4=H ou OH en position 20,22,24,25,26 ou 27, positionné de façon à obtenir un centre asymétrique de configuration R ou S ;
Zi et Z2 sont les nombres de double liaison (soit 0 soit 1) entre les atomes C7 et C8 ou C22 et C23 respectivement ;
Ti,T2 et T3=H ou CH3, indépendamment les uns des autres ; T4=H, CH3, ou C2H5, positionné de façon à obtenir un centre asymétrique de configuration R ou S en position 24 et/ou d'au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'au moins un composé de formule (I).
Parmi les compositions ci-dessus définies, on a constaté que les résultats obtenus étaient particulièrement intéressants pour les composés des sous-groupes dans lesquels :
a) le (ou les) composé (s) de formule (I), qu'elle contient, est (sont) défini (s) par Zi=0 ; Ri=H ; R2=OH ; R3 = -NHR6 où R6 est - (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2 ou - (CH2)2- imidazol-4-yl; i = T2 = T3 = H ;
b) le (ou les) composé(s) de formule (I), qu'elle contient, est (sont) défini (s) par Zi=0 ou 1, Ri = H ; R2 = OH; R3 = -NHR6 où R6 est - (CH2)3NH (CH2)4NH2 ou
- (CH2)4NH (CH2)3NH2 ; Tj. = T2 = T3 = H ; R4 = H ou OH en position 22 ou 27 ; c) le composé de formule (I), qu'elle contient, est défini par Ζχ=0 ; Rx=acétyl ; R2=OH ; R4=H ; R3=NH- (CH2)2- imidazol-4-yl et Ti=T2=T3=H.
Selon un premier aspect de l'invention, la restauration provoquée par la composition selon l'invention est une amélioration de l'efficacité d'un implant cochléaire préalablement mis en place chez le sujet traité.
Selon un autre aspect de l'invention, la restauration obtenue avec la composition selon l'invention, améliore la fonctionnalité des neurones du ganglion spiral chez le sujet traité, avant que l'on ne pratique, sur ledit sujet, au moins une thérapie destinée à stimuler lesdits neurones ou les cellules ciliées internes et externes.
Selon un autre aspect de l'invention, la restauration provoquée par la composition selon l'invention bénéficie à un sujet, qui requiert la mise en place d'un implant cochléaire en raison d'une perte auditive due à un traumatisme ou à une maladie, ladite restauration maintenant la fonctionnalité des neurones du ganglion spiral avant l'implantation dudit implant cochléaire.
Selon un autre aspect de l'invention, la composition selon l'invention est utilisée pour rendre un sujet plus apte à bénéficier ultérieurement d'une thérapie visant à restaurer tout ou partie de l'oreille interne, ladite thérapie étant choisie dans le groupe formé par la transplantation de cellules souches, la régénération de cellules ciliées par transdifférenciation de cellules supportrices, par la tranfection génique ou par le blocage génique dans toute partie de l'oreille interne.
Selon un autre aspect de l'invention, la composition selon l'invention est administrée par voie orale, intraveineuse, intratympanique, intracochléaire, sur la fenêtre ronde ou ovale de la cochlée intracrâniale, nasale ou sur le tympan.
Selon un autre aspect de l' invention, la composition selon l'invention est mise en place dans l'oreille interne par une électrode imprégnée de ou badigeonnée par ladite composition, ou par une électrode comportant une canule chargée avec ladite composition ou aussi par une électrode composée partiellement d'un ou plusieurs composés de formule (I) .
Selon un autre aspect de l'invention, la restauration obtenue par la composition selon l'invention bénéficie à un sujet dont le traumatisme a été généré par un niveau ototoxique de bruit, des agents ototoxiques tels que des radiations, des antibiotiques, des antiinflammatoires, des agents de chimiothérapie, des métaux lourds ou l'âge du sujet.
Selon un autre aspect de l'invention, la composition selon l'invention permet une restauration qui bénéficie à un sujet dont la perte auditive a été générée par une maladie prise dans le groupe formé par une otite, le syndrome de Pendred, de Niernann-Pick, de Smith-Lemli- Optiz, de Stickler, d'Alport, de Charge, de Jervell et Lange-Nielsen, de Norrie, d'Usher, de Waardenburg et de Perrault, une neurofibromatose de type 2 ou un syndrome bronchiootorénal .
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition telle que ci-dessus définie pour maintenir et/ou améliorer la qualité des connexions entre les SGN, d'une part, et les cellules ciliées ou les électrodes d'un implant cochléaire, d'autre part. La mise en œuvre de l'invention est illustrée par trois exemples auxquels correspond un dessin comportant cinq figures.
La figure 1 est un schéma relatif aux différentes affections de l'oreille interne conduisant aux pertes auditives neurosensorielles auxquelles peut remédier la présente invention, et aux effets cellulaires y relatifs .
Cette figure comporte trois cadres : le cadre de gauche présente la liaison synaptique S d'une cellule HC avec un SGN dans le cas d'un sujet sans affection de l'oreille interne. Le cadre du milieu présente l'état des liaisons SGN/HC dans trois cas de dysfonctionnement A, B, C : dans le disfonctionnement A, le neurone SGN ne reçoit plus d' information de sa synapse S en raison du non fonctionnement de la cellule HC (mise en pointillés) antérieurement reliée à S ; dans le disfonctionnement B, le SGN ne reçoit plus d' information de sa synapse car cette dernière n'assure plus son rôle de liaison (colonne de gauche) et le SGN dégénère (colonne de droite) ; dans le dysfonctionnement C, le SGN n'a plus de synapse réceptrice opérationnelle (colonne de gauche) et l'émission en provenance de la cellule HC ne peut donc alimenter le SGN1 qui, dès lors, dégénère (colonne de droite) . Le cadre de droite présente le résultat quand on fait agir les produits DA ou DB sur les éléments concernés par les dysfonctionnements A (perte de HC) , B (synaptopathie) et C (neuropathies) et les représentations de la colonne de droite montrent les états après traitement et récupération partielle de l'audition (le rectangle D schématise une stimulation électrique du SGN) .
La figure 2 est un graphe montrant la courbe d'évolution dans le temps de la réponse auditive électriquement évoquée du tronc cérébral (eABR) lorsque le traitement avec la composition selon l'invention démarre deux jours après le début de l'induction de 1 Ototoxicité par la néomycine.
La figure 3 est un graphe montrant la courbe d' évolution dans le temps de la réponse auditive électriquement évoquée du tronc cérébral (eABR) lorsque le traitement avec la composition démarre seize jours après le début de l'induction de l' ototoxicité par la néomycine .
La figure 4 est un diagramme à barres montrant le nombre de neurones du ganglion spiral dans les expériences relatives aux figures 1 et 2 comparativement à ce que l'on obtient avec une oreille n'ayant pas été exposée à la néomycine (première barre à gauche sur la figure 4) .
La figure 5 est une série de trois photographies de lamelles de la cochlée prise au niveau du milieu du modiolus illustrant la quantification du nombre de neurones du ganglion spiral rapporté à la figure 4 ainsi que la recroissance axonale occasionnée par les traitements. Sur chaque photographie, on a indiqué la nature du produit utilisé pour le traitement (AP, DB et GDNF) .
Sur les figures, les abréviations suivantes ont été utilisées :
AP: périlymphe artificielle (acétate de Ringer)
DA: 6β- [2- ( lfi-imidazol-4-yl) -éthylamino] -cholestane-
3β, 5a-diol
DB: 6β- [3- ( 4-aminobutylamino) ropylamino] -cholestane- 3β,5α-<-ϋο1
eABR : réponse auditive électriquement évoquée du tronc cérébral
Neo: Néomycine
GDNF : facteur neurotrophique issu de la glie SGC : cellule du ganglion spinal
Le tableau 1 résume l'impact des molécules utilisées dans les exemples 1 à 3 sur la densité des SGN et la réponse auditive électriquement évoquée du tronc cérébral (eABR) .
Ci-après, les termes "connexion" et « connexion synaptique" font référence à une interaction fonctionnelle entre les neurones du ganglion spiral et les cellules ciliées ou les électrodes d'un implant cochléaire permettant une stimulation appropriée desdits neurones du ganglion spiral.
Le terme « stress » fait référence à une cause de perte de connexion synaptique fonctionnelle et/ou à la perte des projections des neurones du ganglion spiral.
Les études des exemples 1 à 3 ont été réalisées sur des cochons d'Inde (250-500g) . Tous les animaux sont équipés d'une électrode platine-iridium insérée dans la cochlée afin de mimer un implant cochléaire. Les expériences ont été menées selon le protocole décrit par Raphaël et ses collaborateurs (Shinohara et al., 2002, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99, 1657-60).
Exemple 1 : Effet du traitement précoce avec un dérivé de formule (I) sur l'excitabilité des neurones de ganglion spiral SGN
Les animaux sont anesthésiés (10 mg/kg de xylazine et 40 mg/kg de kétamine en intramusculaire) et l'oreille interne est ouverte par voie post-auriculaire. Une canule pré- emplie contenant 24 μΐ de sulfate de néomycine 10% a été connectée à une mini-pompe osmotique (ALZET 2002, DURECT Corp., CA, USA) ayant un débit de 0.5 μΐ/heure. La canule pénètre dans la cochlée à proximité de la fenêtre ronde afin d'atteindre la scala tympani. Après 48 heures, la canule a été remplie soit avec une solution de 6β-[2- ( lff-imidazol-4-yl) -éthylamino] -cholestane-33, 5a-diol (ΙμΜ), soit avec une solution de 6β-[3-(4- aminobutylamino)propylamino] -cholestane-3 , 5 -diol (ΙμΜ) , soit avec GDNF (lpg/ml), soit avec de la périlymphe artificielle qui sert de contrôle. Après deux semaines, la pompe est retirée et remplacée par une nouvelle pompe identique pré-remplie de façon similaire. Après deux nouvelles semaines, la pompe est retirée et la canule scellée pour deux semaines supplémentaires. Cette technique est décrite en détail à la page 1658 de la publication Shinohara ci-dessus identifiée.
Les mesures des seuils de réponse auditive électriquement évoquée du tronc cérébral (eABR) sont réalisées à l'aide d'une électrode iridium-platine (Pt-Ir 90%-10%, 250 pm de diamètre) insérée de 1,5mm dans la cochlée (scala tympani) via la fenêtre ronde au moment de la mise en place de la pompe, une électrode de retour (Pt-Ir, 125 um de diamètre), étant placée contre l'os occipital, sous les muscles de la nuque. La mesure des seuils d' eABR tout au long de l'expérience n'a pas montré de différence significative entre les groupes jusqu'à la deuxième semaine. A partir de là, il y a une diminution significative des seuils d' eABR entre les groupes traités et le groupe contrôle (p< 0,05 à deux semaines et p<
0.001 au-delà de la quatrième semaine), comme montré sur la figure 2. A partir de la sixième semaine, aucune eABR ne peut être obtenue chez les animaux du groupe contrôle. Il n'y a pas de stimulation possible d' eABR sur des animaux placés dans les mêmes conditions que ci-dessus défini, mais non traités par les produits DA ou DB.
Exemple 2 : Effet d'un traitement retardé réalisé avec les dérivés DA ou DB utilisés dans l'exemple 1 sur l'excitabilité des neurones de ganglion spiral
La procédure utilisée est la même que dans l'exemple
1, à cette différence près que, suite à l'infusion de sulfate de néomycine, les pompes sont remplies de périlymphe artificielle pendant deux semaines. Lors du remplacement, les pompes sont remplacées par des pompes identiques contenant soit une solution de 6β-[2-(1#- imidazol-4-yl) -éthylamino] -cholestane-^, 5a-diol (ΙμΜ) , soit une solution de 6β- [ 3- ( 4-aminobutylamino) propylamino] -cholestane-3 , 5a-diol (ΙμΜ) , soit du GDNF (lyg/ml), soit de la périlymphe artificielle, qui sert de contrôle. Ces pompes sont remplacées après deux semaines par des pompes identiques pré-remplies avec les mêmes solutions pour deux semaines supplémentaires.
La mesure des seuils de réponse auditive électriquement évoquée du tronc cérébral (eABR) tout au long de l'expérience a montré des différences significatives entre les groupes traités et le groupe contrôle jusqu'à la quatrième semaine. A partir de la cinquième semaine, il n'y a plus de différence significative entre le groupe traité avec 6β-[2-(1Η- imidazol-4-yl) -éthylamino] -cholestane-3β, 5a-diol et le groupe contrôle, alors qu'il y a une différence significative entre le groupe traité avec le 6β-[3-(4- aminobutylamino) propylamino] -cholestane-^, 5a-diol et le groupe contrôle (p< 0,001) comme montré sur la figure 3. Il n'y a pas de stimulation possible d' eABR sur des animaux placés dans les mêmes conditions que ci-dessus défini, mais non traités par les produits DA ou DB.
Exemple 3 : Quantification de la densité des SGN dans le canal de Rosenthal
Après la mesure finale du seuil d' eABR, les animaux sont profondément anesthésiés, en intrapéritonal, avec du pentobarbital de sodium (25 mg/kg) et perfusés par voie intracardiaque par une solution saline (37°C), ce qui élimine le sang, puis par une solution de glutaraldéhyde froid (2,5% dans du tampon phosphate 0,1M), ce qui fixe les tissus. L'os temporal est retiré puis la bulla ouverte pour dévoiler la cochlée. Une petite fenêtre est ouverte dans l'apex de la cochlée et la membrane de la fenêtre ronde afin de pouvoir laver délicatement la cochlée avec la solution de glutaraldéhyde . La cochlée est ensuite décalcifiée dans une solution d' EDTA (0,1M dans du tampon phosphate) pour permettre d'effectuer des coupes. Après décalcification, la cochlée est déshydratée et incluse dans du « plastic JB-4 » (Polyscience Inc, Warrington, PA) . La cochlée est sectionnée en lamelles de 4 m d'épaisseur. Au milieu du modiolus, qui est caractérisé par une lamelle, dans laquelle on peut distinguer six sections du canal de Rosenthal, une lamelle sur trois est conservée pour analyse (ce qui évite de compter plusieurs fois les mêmes neurones du ganglion spiral) . Les lamelles sont montées sur lames avec du « Paragon », colorées avec du bleu de toluidine et préparées pour la microscopie. Les six sections du canal de Rosenthal de six lamelles sont analysées pour chaque groupe d'animaux (Sigma Pro Scan) pour dénombrer les neurones du ganglion spiral. Les critères retenus pour un SGN sont un diamètre cellulaire entre 14 et 20 μκι avec un noyau d'un diamètre de 7 à 10 m. La densité moyenne de SGN est ainsi calculée et présentée à la figure 4 ; les coupes du canal de Rosenthal sont montrées à la figure 5.
Pour l'exemple 1, seul le traitement avec le GDNF induit une différence significative du nombre de SGN comparativement au groupe contrôle traité avec la périlymphe artificielle (P<0,001). Pour l'exemple 2, on voit qu'aucun traitement retardé n'induit de différence significative comparativement au groupe contrôle.
L' analyse histologique révèle cependant (voir figure 5), pour les animaux traités par DB, que les axones des SGN apparaissent épais et longs alors qu' ils ne sont pas distinguables pour les animaux traités par l'AP. Ceci explique l'efficacité de la DB car la résistance électrique du neurone est d'autant plus faible que la taille de l'axone est grande (réduisant la distance entre le transducteur du signal et le neurone) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Composition pour prévenir une perte d'audition chez un sujet ou pour obtenir une restauration au moins partielle de l'audition d'un sujet traité ayant, avant traitement, une fonction auditive réduite, par mise en contact de ladite composition avec au moins une partie de la cochlée de l'oreille ayant une fonction auditive réduite, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle contient, dans un véhicule pharmaceu iquement
Figure imgf000016_0001
formule dans laquelle Ri = H ou R-CO avec R = H, CH3 ou C2H5 ; R2 = H ou OH ; R3 = -NR5R6, Rs étant H ou - (CH2 NH2 et R6 étant pris dans le groupe formé par - (CH2)4 NH2 ,
- (CH2) 3 NH (CH2 ) NH2 ; - (CH2) 4 NH (CH2) 3 NH2 ; - (CH2) 3 NH (CH2) 4 NH(CH2)3 H2 ; -(CH2)3 H2 ; - (CH2) 2-imidazol-4-yl et
- (CH2) 2-indol-3-yl; R« = H ou OH en position 20, 22, 24, 25, 26 ou 27, positionné de façon à créer un centre asymétrique de configuration R ou S; Zi et Z2 représentent chacun le nombre de double liaison entre les atomes de carbone C7 et C8 et C22 et C23 respectivement (soit 0 soit 1) ; Ti, T2 et T3 = H ou CH3 indépendamment les uns des autres; T4 = H, CH3, C2H5 positionné de façon à obtenir un centre asymétrique de configuration R ou S en position 24 ; et/ou d'au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'au moins un composé de formule (I) .
2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le (ou les) composé (s) de formule (I), qu'elle contient, est (sont) défini (s) par Zi=0, Ri = H ; R2 = OH ; R3 = NHR6 où R6 est -(CH2)3 NH (CH2)4 NH (CH2)3 NH2 ou - (CH2) 2-imidazol-4yl ; Ti = T2 = T3 = H.
3) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le (ou les) composé(s) de formule (I), qu'elle contient, est (sont) défini (s) par Zi = 0 ou 1 ; Rx = H ; R2 = OH ; R3 = -NHR6 OÙ R6 est - (CH2) 3NH (CH2) 4NH2 ou - (CH2)4 NH (CH2)3 NH2 ; Tx = T2 = T3 = H ; R4 = H ou OH en position 22 ou 27.
4) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) , est défini par Zi=0 ; R1=acétyl ; R2=OH ; R4=H ; R3=NH- (CH2) 2-imidazol-4-yl et Ti=T2=T3=H.
5) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour améliorer la transmission du signal auditif vers le cerveau depuis le transducteur du signal (cellule ciliée ou électrode) .
6) Composition selon la revendication 5, pour améliorer l'efficacité d'un implant cochléaire préalablement mis en place chez un sujet traité.
7) Composition selon la revendication 5, pour améliorer la fonctionnalité des neurones du ganglion spiral chez un sujet traité avant que l'on pratique sur ledit sujet au moins une thérapie destinée à stimuler le nombre et/ou la fonctionnalité desdits neurones ou cellules ciliées internes et externes .
8) Composition selon la revendication 5, pour maintenir la fonctionnalité des neurones du ganglion spiral avant l'implantation d'un implant cochléaire chez un sujet qui requiert la mise en place dudit implant cochléaire en raison d'une perte auditive due à un traumatisme ou une maladie .
9) Composition selon la revendication 5, pour rendre un sujet plus apte à bénéficier ultérieurement d'une thérapie- visant à restaurer tout ou partie de son oreille interne, ladite thérapie appartenant au groupe formé par la transplantation de cellules souches, la régénération de cellules ciliées par transdiffférenciation de cellules supportrices, la transfection génique et le blocage génique dans tout ou partie de l'oreille interne.
10) Procédé pour mettre en place dans l'oreille interne d'un sujet une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on administre ladite composition par voie orale, intraveineuse, intratympanique , intracochléaire, intracrâniale ou nasale, sur le fenêtre ronde ou ovale de la cochlée ou sur le tympan.
11) Procédé pour mettre en place sur la fenêtre ronde ou ovale de la cochlée ou sur le tympan d'un sujet une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on utilise une électrode imprégnée de ou badigeonnée avec ladite composition, une électrode comportant une canule chargée avec ladite composition, ou une électrode composée partiellement d'un ou plusieurs composés de ladite composition.
12) Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la restauration bénéficie à un sujet, dont le traumatisme a été généré par un niveau ototoxique de bruit, des agents ototoxiques, des radiations, des antibiotiques, des anti - inflammatoires , des agents de chimiothérapie, des métaux lourds, ou le vieillissement du sujet.
13) Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la restauration bénéficie à un sujet, dont la perte auditive a été générée par une maladie prise dans le groupe formé par une otite, le syndrome de Pendred, de Niemann-Pick, de Smith-Lemli- Opitz, de Stickler, de Charge, de Jervell et Lange- Nielsen, de Norrie, d'Usher, de Waardenburg ou de Perrault, une neurofibromatose de type 2 ou un syndrome bronchio-otorénal .
14) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour maintenir et/ou améliorer la qualité des connexions entre les SGN, d'une part, et les cellules ciliées ou les électrodes cochléaires, d'autre part.
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