WO2016047800A1 - 脂質異常症治療剤 - Google Patents

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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention aims to prevent and / or treat abnormal lipid states such as atherosclerosis and hypercholesterolemia, for example, (R) -2- [3-[[N- (benz A composition containing oxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, nicotinic acid and nicotinic acid amide generically named niacin, or ester derivatives thereof , And combinations thereof.
  • abnormal lipid states such as atherosclerosis and hypercholesterolemia
  • Dyslipidemia especially hypercholesterolemia, has already become a disease area with a high level of medical satisfaction due to the appearance of statins.
  • statins the results of many large-scale clinical trials have revealed that lowering LDL cholesterol in blood leads to prevention of coronary artery disease (the lower, the better), and stricter lipid control is required.
  • PPAR is one of the receptors belonging to the nuclear receptor family. This receptor is known to have three subtypes ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) (Non-patent Document 2). Among these, PPAR ⁇ is mainly expressed in the liver, and when PPAR ⁇ is activated, production of apo C-III is suppressed, and then lipoprotein lipase (LPL) is activated, resulting in fat Disassembled. As PPAR ⁇ agonists, unsaturated fatty acids, fibrates such as fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil and the like are known (Non-patent Document 3). In recent years, a compound having a PPAR ⁇ activation action more potently and selectively than conventional fibrates has been reported (Patent Document 1).
  • Niacin is a water-soluble vitamin belonging to the vitamin B complex composed of nicotinic acid and nicotinic acid amide, and is also biosynthesized in the human body. Niacin is widely present in animals and plants and is usually taken through food. Niacin and niacin ester derivatives (niceritrol) act as a coenzyme (NAD; nicotinamide, adenine, dinucleotide) during energy metabolism, and have been involved in carbohydrate and lipid metabolism for decades. It has been used for therapy (Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 In studies using normolipidemic rats or fructose-loaded hyperlipidemic rats, it was reported that the combination of clofibrate and nicotinic acid showed a synergistic decrease in blood triglyceride compared to single administration ( Non-patent document 7).
  • An object of the present invention is to provide a combined pharmaceutical composition and a combination of drugs for preventing and / or treating dyslipidemic conditions such as atherosclerosis, hypercholesterolemia, and high LDL cholesterolemia It is in.
  • the present invention a) (R) -2- [3-[[N- (Benzoxazol-2-yl) -N-3- (4-methoxyphenoxy) propyl] aminomethyl] phenoxy] butyric acid, or a salt thereof, or a Solvates, and b) A pharmaceutical composition for preventing and / or treating dyslipidemia, comprising niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the mass ratio of compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof, and niacin, an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof is from 1: 1 to 1: 10000, The pharmaceutical composition according to (1) or (2).
  • LDL-C Reducing LDL cholesterol (LDL-C) comprising compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof, and niacin, an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof
  • Pharmaceutical composition for causing (7) The pharmaceutical composition according to the above (6), wherein the disease requiring a decrease in LDL cholesterol (LDL-C) is high LDL cholesterol (LDL-C) emia.
  • LDL-C LDL cholesterol
  • niacin is nicotinic acid.
  • the mass ratio of Compound A or a salt thereof, or a solvate thereof; and niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof; is 1: 1 to 1: 10000.
  • a pharmaceutical composition comprising compound A or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier; and niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof And a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier; A drug for lowering LDL cholesterol (LDL-C).
  • LDL-C LDL cholesterol
  • the medicament according to (11), wherein the niacin is nicotinamide.
  • the mass ratio of Compound A or a salt thereof, or a solvate thereof; and niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof; is 1: 1 to 1: 10000.
  • Compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof, and niacin, an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvent thereof for a patient with dyslipidemia or a patient who may become dyslipidemic A method for preventing and / or treating dyslipidemia in a patient, comprising administering an effective amount of a pharmaceutical composition comprising a Japanese product.
  • the mass ratio of Compound A or a salt thereof, or a solvate thereof to niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is 1: 1 to 1: 10000.
  • Niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof for use in combination with a pharmaceutical composition comprising Compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, Or the pharmaceutical composition for preventing and / or treating dyslipidemia which contains those solvates as an active ingredient.
  • LDL-C LDL cholesterol
  • the mass ratio of niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof to compound A, a salt thereof, or a solvate thereof is from 1: 1 to 10000: 1.
  • niacin is nicotinic acid.
  • LDL-C LDL cholesterol
  • the mass ratio of niacin or an ester derivative thereof, or a salt thereof, or a solvate thereof to compound A, a salt thereof, or a solvate thereof is from 1: 1 to 10000: 1. Use according to (44) or (45) above.
  • the drug and pharmaceutical composition of the present invention have an excellent blood LDL cholesterol lowering action, and are useful for the prevention and / or treatment of dyslipidemia, particularly hyper LDL-C blood.
  • Figure 1 shows the plasma LDL- in compound A (0.1 mg / kg), nicotinic acid (100 mg / kg) alone, and in combination with compound A (0.1 mg / kg) and nicotinic acid (100 mg / kg).
  • FIG. 1 shows the plasma LDL- in compound A (0.1 mg / kg), nicotinic acid (100 mg / kg) alone, and in combination with compound A (0.1 mg / kg) and nicotinic acid (100 mg / kg).
  • Compound A used in the present invention can be produced, for example, according to the method described in WO2005 / 023777 pamphlet and the like. Moreover, it can also manufacture according to the method as described in literature.
  • Compound A is described as a chemical structural formula as follows.
  • salts and solvates can be produced by conventional methods.
  • the salt of compound A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable; for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt Organic base salts such as trialkylamine salts; mineral acid salts such as hydrochlorides and sulfates; organic acid salts such as acetates.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt Organic base salts such as trialkylamine salts
  • mineral acid salts such as hydrochlorides and sulfates
  • organic acid salts such as acetates.
  • solvate of Compound A or a salt thereof examples include hydrates, alcohol solvates (for example, ethanol solvates) and the like.
  • Niacin is a aka pyridine-3-carboxylic acid (nicotinic acid), pyridine-3-carboxylic acid amide (nicotinamide), a compound also known as vitamin B 3.
  • Niacin in the present invention includes nicotinic acid and nicotinamide. Further, examples of ester derivatives of niacin include niceritrol, and these compounds are also included in the concept of the present invention.
  • Nicotinic acid, nicotinic acid amide, and niceritrol are described as chemical structural formulas as follows.
  • the salt of niacin and the ester derivative of niacin is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metals such as calcium salt and magnesium salt Salts
  • organic base salts such as ammonium salts and trialkylamine salts
  • mineral acid salts such as hydrochlorides and sulfates
  • organic acid salts such as acetates.
  • solvate of Compound A or a salt thereof examples include hydrates, alcohol solvates (for example, ethanol solvates) and the like.
  • the agent of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of dyslipidemia such as hypercholesterolemia and hyper LDL-C blood.
  • dyslipidemia refers to the amount of total triglyceride (TG), total cholesterol (TC), VLDL cholesterol (VLDL-C), LDL cholesterol (LDL-C) in blood, or This refers to the case where any one of HDL cholesterol (HDL-C) amount, or two or more of them deviate from the normal value range.
  • TG total triglyceride
  • TC total cholesterol
  • VLDL-C VLDL cholesterol
  • LDL-C LDL cholesterol
  • LDL-C LDL cholesterol
  • the pharmaceutical composition of the present invention is made into a dosage form such as a tablet, a capsule, a granule, a powder, a lotion, an ointment, an injection, a suppository, etc. alone or using other pharmaceutically acceptable carriers. be able to.
  • a dosage form such as a tablet, a capsule, a granule, a powder, a lotion, an ointment, an injection, a suppository, etc. alone or using other pharmaceutically acceptable carriers. be able to.
  • These preparations can be produced by known methods.
  • solubilizers such as tragacanth gum, gum arabic, sucrose fatty acid ester, lecithin, olive oil, soybean oil, PEG400, etc .
  • excipients such as starch, mannitol, lactose; methylcellulose, carboxymethylcellulose Precise combination of binders such as sodium and hydroxypropylcellulose; disintegrants such as crystalline cellulose and carboxymethylcellulose calcium; lubricants such as talc and magnesium stearate, fluidity improvers such as light anhydrous silicic acid, etc.
  • excipients such as starch, mannitol, lactose; methylcellulose, carboxymethylcellulose Precise combination of binders such as sodium and hydroxypropylcellulose; disintegrants such as crystalline cellulose and carboxymethylcellulose calcium; lubricants such as talc and magnesium stearate, fluidity improvers such as light anhydrous silicic acid, etc.
  • excipients such as starch
  • the use form of the pharmaceutical composition of the present invention is as follows: a) Compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof; and b) Nicotinic acid and nicotinamide, or an ester derivative thereof generically named niacin, or
  • niacin niacin
  • it can be used as a form in which the prevention and / or treatment effect of dyslipidemia can be obtained, it is not limited to these use forms.
  • Compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof, and nicotinic acid and nicotinic acid amide collectively referred to as niacin, or an ester derivative thereof, or a salt thereof or a solvate thereof may be administered simultaneously, They may be administered separately at intervals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a drug comprising at least one selected from Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and / or at least one of the solvates thereof.
  • a kit comprising a combination of chemicals containing seeds may be used.
  • niacin when both drugs are administered as a single preparation, Compound A, or a salt thereof, or a solvate thereof and nicotinic acid and nicotinamide, or an ester derivative thereof, or a salt thereof, generically named niacin
  • the mixing ratio of these solvates can be appropriately selected within the range of effective doses of the respective active ingredients.
  • the nicotinic acid has a mass ratio of 1: 1 to 1: 10000.
  • the range of 1: 5 to 1: 4000 is more preferable, and the range of 1:10 to 1: 2000 is particularly preferable.
  • niacin a salt thereof, or a solvate thereof and nicotinic acid and nicotinic acid amide generically named niacin, or an ester derivative thereof, or a salt thereof or a solvate thereof
  • the dosage forms of both drugs may be the same or different.
  • count of administration of each component may differ.
  • the compound A of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof is administered by oral administration or parenteral administration.
  • the dose of the medicament of the present invention varies depending on the patient's body weight, age, sex, symptoms, etc., but in the case of a normal adult, it is usually 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg, particularly preferably 0.1 to 10 mg per day as Compound A. 0.4mg should be administered in 1 to 3 divided doses.
  • nicotinic acid or a solvate thereof may be administered as nicotinic acid in an amount of 0.01 to 800 mg, preferably 0.1 to 400 mg, particularly preferably 1 to 100 mg in 1 to 3 times a day. .
  • Example 1 Combined effect of Compound A and niacin on LDL-C in rats
  • MC aqueous methylcellulose solution
  • the drug and pharmaceutical composition of the present invention have an excellent blood LDL-C lowering action and are useful for the prevention and / or treatment of high LDL cholesterolemia, among other dyslipidemias, It has top availability.

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Abstract

　ヒトを含む哺乳動物における高LDL血症のような脂質異常状態を予防及び／又は治療するための組合せ医薬組成物及び薬剤の併用を提供する。　(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、ナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる脂質異常症等の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。

Description

脂質異常症治療剤
　本発明は、例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症のような脂質異常状態を予防及び／又は治療することを目的とした、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、及びナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそれらのエステル誘導体等を含有する組成物、及びこれらの併用に関する。
　近年、食の欧米化により、いわゆる生活習慣病の範疇とされる高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール血症等が増加傾向にある。また最近では、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症の両方を有する混合型又は複合型脂質異常症が増加している。とりわけ混合型脂質異常症患者は、LDLコレステロール（LDL-C）とトリグリセリド（TG）が上昇し、HDLコレステロール（HDL-C）が低下しており、このような高TG、低HDL-C状態は、メタボリックシンドロームや糖尿病を持つ患者にも見られる。高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症は、冠動脈疾患（coronary artery disease : CAD）や脳血管障害などの危険因子であることが立証されており、日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版」においても、これらの脂質異常症の管理の重要性が示されている。
　脂質異常症、特に高コレステロール血症は、スタチンの登場によりすでにかなり医療満足度の高い疾患領域になった。しかし多くの大規模臨床試験の結果から、血中LDLコレステロールをより下げることが冠動脈疾患の予防に繋がること（the lower, the better）が判明し、より厳しい脂質コントロールが求められている。スタチンだけでは目標の血中LDL-C値に到達できない患者も多く、多剤併用も求められるようになっている（非特許文献１）。
　PPARは、核内受容体ファミリーに属する受容体の一つである。この受容体には３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献２）。これらのうち、PPARαは主に肝臓に発現しており、PPARαが活性化されるとアポC-IIIの産生が抑制され、次いでリポプロテインリパーゼ（LPL）が活性化されて、その結果、脂肪が分解される。PPARαアゴニストとしては、不飽和脂肪酸や、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル等のフィブラート系薬剤等が知られている（非特許文献３）。また、近年、従来のフィブラート系薬剤よりも強力かつ選択的にPPARα活性化作用をもつ化合物が報告されている（特許文献１）。
　ナイアシンはニコチン酸及びニコチン酸アミドにより構成されるビタミン B 複合体に属する水溶性ビタミンであり、ヒトの体内でも生合成される。ナイアシンは広く動植物中に存在し、通常、食品を通じて摂取されている。ナイアシンやナイアシンエステル誘導体（ニセリトロール）はエネルギー代謝中の酸化還元酵素の補酵素（NAD；ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド）としての作用があり、何十年にもわたって糖質・脂質代謝の療法に用いられてきた（非特許文献４及び非特許文献５）。
　このような中、PPARαアゴニストとナイアシンを併用することで脂質異常症を改善する検討が行われてきた。コレステロール食負荷またはトライトン負荷高脂血ラットを用いた検討では、ベザフィブラートとナイアシンの持続的な十二指腸内投与が、間歇的な経口投与よりも血中総コレステロール、トリグリセライドの低下及びHDLコレステロールの上昇をもたらしたと報告されている（非特許文献６）。正脂血ラットまたはフルクトース負荷高脂血症ラットを用いた検討では、クロフィブラートとニコチン酸の併用が単体の投与と比較して相乗的な血中トリグリセライドの低下が認められたと報告されている（非特許文献７）。しかし、この２つに報告において前者は薬物の徐放化が薬効の向上に役立つとしたものであり、後者は併用による薬物動態の変化を主に報告したものである。また両文献ともLDLコレステロールの低下作用については記載されていない。一方、心筋梗塞の罹患者においてクロフィブラートとニコチン酸の併用が、血漿脂質を減少させる規定食のみの群と比較して血中総コレステロール及びトリグリセライドを低下させ、虚血性心疾患による死亡を有意に減少したと報告している（非特許文献８）。しかしながら、フィブラートやニコチン酸単独での効果との比較がなく、加えて、LDLコレステロールの低下作用も確認されていない。
WO2005/023777号パンフレット
日薬理誌, 129, 267-270(2007) J. Lipid Research, 37, 907-925(1996) Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004) British Journal of Pharmacology, 153, S68-S75(2008) Metabolism, 46(4), 355-358(1997) J Pharm Sci, 89(8), 1046-53(2000) Biochemical Pharmacology, 28, 1163-1167(1979) Atherosclerosis, 37, 129-138(1980)
　本発明の課題は、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症のような脂質異常症状態を予防及び／又は治療するための組合せ医薬組成物及び薬剤の併用を提供することにある。
　本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、選択的なPPARα活性化作用剤として報告されている(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(特許文献１の実施例８５：以下、化合物Aと称する場合がある)と、ナイアシンを併用することにより、強力な血中LDLコレステロール低下作用を発揮する事実を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
ａ）(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、
ｂ）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物を提供するものである。
　より詳細には、
ａ）(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、
ｂ）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、高LDLコレステロール血症の予防及び／又は治療用医薬組成物を提供するものである。
　本発明をより詳細に説明すれば次のとおりとなる。
（１）(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸（化合物A）、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物。
（２）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（１）に記載の医薬組成物。
（３）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1～1:10000である、前記（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（１）～（３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（５）ナイアシンが、ニコチン酸アミドである、前記（１）～（３）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（６）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、LDLコレステロール（LDL-C）を低下させるための医薬組成物。
（７）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（６）に記載の医薬組成物。
（８）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（６）又は（７）に記載の医薬組成物。
（９）ナイアシンが、ニコチン酸アミドである、前記（６）又は（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）化合物A若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物；の質量比が、1:1～1:10000である、前記（６）～（９）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１１）化合物A若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物；並びに、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物；
を併用してなるLDLコレステロール（LDL-C）を低下させるための医薬。
（１２）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（１１）に記載の医薬。
（１３）ナイアシンが、ニコチン酸アミドである、前記（１１）に記載の医薬。
（１４）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（１１）～（１３）のいずれか一項に記載の医薬。
（１５）化合物A若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物；の質量比が、1:1～1:10000である、前記（１１）～（１４）のいずれか一項に記載の医薬。
（１６）脂質異常症の患者又は脂質異常症になるおそれのある患者に、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者の脂質異常症を予防及び／又は治療する方法。
（１７）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（１６）に記載の方法。
（１８）医薬組成物における化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1～1:10000である、前記（１６）又は（１７）に記載の方法。
（１９）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（１６）～（１８）のいずれか一項に記載の方法。
（２０）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする患者に、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者のLDLコレステロール（LDL-C）を低下させる方法。
（２１）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（２０）に記載の方法。
（２２）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（２０）又は（２１）に記載の方法。
（２３）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて用いるための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脂質異常症を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
（２４）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（２３）に記載の医薬組成物。
（２５）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1～1:10000である、前記（２３）又は（２４）に記載の医薬組成物。
（２６）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（２３）～（２５）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（２７）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて用いるための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLDLコレステロール（LDL-C）を低下させるための医薬組成物。
（２８）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（２７）又は（２８）に記載の医薬組成物。
（３０）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて脂質異常症を予防及び／又は治療するための医薬組成物を製造するための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
（３１）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（２９）に記載の使用。
（３２）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1～1:10000である、前記（３０）又は（３１）に記載の使用。
（３３）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（３０）～（３２）のいずれか一項に記載の使用。
（３４）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせてLDLコレステロール（LDL-C）及びを低下させるための医薬組成物を製造するための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
（３５）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（３４）に記載の使用。
（３６）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（３４）又は（３５）に記載の使用。
（３７）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物と組み合わせて用いるための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる脂質異常症を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
（３８）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（３６）に記載の医薬組成物。
（３９）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1～10000:1である、前記（３７）又は（３８）に記載の医薬組成物。
（４０）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（３７）～（３９）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（４１）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物と組み合わせて用いるための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるLDLコレステロール（LDL-C）を低下させるための医薬組成物。
（４２）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（４１）に記載の医薬組成物。
（４３）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（４１）又は（４２）に記載の医薬組成物。
（４４）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて脂質異常症を予防及び／又は治療するための医薬組成物を製造するための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
（４５）脂質異常症が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（４３）に記載の使用。
（４６）ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1～10000:1である、前記（４４）又は（４５）に記載の使用。
（４７）ナイアシンが、ニコチン酸である、前記（４４）～（４６）のいずれか一項に記載の使用。
（４８）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせてLDLコレステロール（LDL-C）及びを低下させるための医薬組成物を製造するための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
（４９）LDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール（LDL-C）血症である、前記（４８）に記載の使用。
　本発明の薬剤及び医薬組成物は、優れた血中LDLコレステロール低下作用を有し、脂質異常症、特に高LDL-C血症の予防及び／又は治療に有用である。
図１は、化合物A（0.1 mg/kg）、ニコチン酸（100 mg/kg）の単独、化合物A（0.1 mg/kg）とニコチン酸（100 mg/kg）との併用時の血漿中LDL-Cを示す図である。
　本発明に用いる化合物Aは、例えば、WO2005/023777号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の方法に準じて製造することもできる。
　化合物Aを化学構造式で記載すると、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　また、本発明では化合物Aの塩若しくは溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒物は常法により、製造することができる。
　化合物Aの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　化合物A、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
　ナイアシンは、別称で、ピリジン－３－カルボン酸（ニコチン酸）、ピリジン－３－カルボン酸アミド（ニコチン酸アミド）、ビタミンＢ３とも呼ばれる化合物である。本発明におけるナイアシンとしては、ニコチン酸とニコチン酸アミドが挙げられる。又、ナイアシンのエステル誘導体としては、ニセリトロールが挙げられ、それらの化合物も本発明の概念に含まれる。
　ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニセリトロールを化学構造式で記載すると、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
ナイアシン、ナイアシンのエステル誘導体の塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
化合物A、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
　後述する実施例において示されるように、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはその塩を併用することで、SDラットを用いた評価系において、特に強力なLDL-Cの低下作用を示した。従って、本発明の薬剤は、高コレステロール血症、高LDL-C血症のような脂質異常症の予防及び／又は治療に有用である。
　本明細書に使用する時、脂質異常症とは、血液中の総トリグリセリド（TG）量、総コレステロール（TC）量、VLDLコレステロール（VLDL-C）量、LDLコレステロール（LDL-C）量、又はHDLコレステロール（HDL-C）量のいずれかひとつ、又はこれらの２種以上が、正常値の範囲を逸脱している場合をいう。本発明における脂質異常症としては、LDLコレステロール（LDL-C）量が、正常値の範囲を逸脱している場合が、好ましい対象として挙げられる。また、本発明におけるLDLコレステロール（LDL-C）の低下を必要とする疾患とは、血液中のLDL-C量が正常値よりも上昇している場合をいう。
　本発明の医薬組成物は単独又は他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、PEG400等の溶解剤；澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
　本発明の医薬組成物の使用形態は、ａ）化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、ｂ）ナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて用い、薬剤個々の作用に加えて、両薬剤投与による相乗的な血中HDL-C上昇作用を用いて高コレステロール血症、高LDL-C血症等の脂質異常症の予防及び／又は治療効果が得られるような形態として使用することができるが、これらの使用形態に限定されるものではない。化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物は同時に投与してもよいし、間隔を置いて別々に投与してもよい。
　化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してキットとして使用してもよい。即ち、本発明の医薬組成物は、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる薬剤、及び、又はそれらの溶媒和物の少なくとも１種を含有してなる薬剤を組み合わせてなるキットであってもよい。
　本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物の配合比は、それぞれの有効成分の有効投与量の範囲で適宜選定することができるが、一般的にはニコチン酸として質量比で1:1～1:10000の範囲が好ましく、1:5～1:4000の範囲がより好ましい、また1:10～1:2000の範囲が特に好ましい。
　化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、又はそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物を別々に製剤化する場合は、両薬剤の剤型は同一でもよく、異なってもよい。また、各成分の投与回数は異なってもよい。
　本発明の化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、化合物Aとして一日0.001～100 mg、好ましくは0.01～10 mg、特に好ましくは0.1～0.4 mgを１～３回に分けて投与するのがよい。また、ニコチン酸、又はそれらの溶媒和物は、ニコチン酸として0.01～800 mg、好ましくは0.1～400 mg、特に好ましくは1～100 mgを一日１～３回に分けて投与するのがよい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１　ラットのLDL-Cに対する化合物Aとナイアシンの併用効果
１．方法
　雄性ラット（6週齢、Jcl:SD、日本クレア（株））を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに4群（N=8）に群分けした。翌日から、溶媒（0.5％ メチルセルロース水溶液：MC）、化合物A単独、ニコチン酸単独、化合物Aとニコチン酸の併用を1日1回1週間経口投与した。薬物の最終投与4時間後にイソフルラン麻酔下にて採血し、血漿中のLDL-CをUsuiらの方法（Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.）により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
２．群構成
　第1群：Control
　第2群：化合物A 0.1 mg/kg
　第3群：ニコチン酸 100 mg/kg
　第4群：化合物A 0.1 mg/kgとニコチン酸100 mg/kg
３．統計解析及びデータ処理法
　結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。
４．結果
　LDL-Cを測定した結果を図１に示す。LDL-Cに対して、化合物Aおよびニコチン酸は単剤では明らかな作用を示さなかったが、併用により、26％の低下作用を示した。併用群は、Control群だけではなく、単剤投与群と比べても有意な低下作用を示した（Tukey's test)ことから、両化合物の投与により、LDL-Cに対して特異的に強力な脂質低下作用を示すことが明らかとなった。
　上記の成績は、化合物A及びニコチン酸に関して、単剤では薬物治療による作用が認められない用量でも組み合わせにより効力を発揮することを示している。すなわち、本発明の薬剤及び医薬組成物である化合物A及びニコチン酸の組み合わせにより強力な脂質異常改善作用を発揮することが示された。
本発明の薬剤及び医薬組成物は、優れた血中LDL-C低下作用を有し、脂質異常症のなかでも、特に高LDLコレステロール血症の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上利用可能性を有している。

Claims (8)

  1. 　(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物；
    を含有してなる脂質異常症の予防及び／又は治療用医薬組成物。
  2. 　ナイアシンがニコチン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　ナイアシンのニコチン酸アミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　脂質異常症が、高LDLコレステロール血症である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物；の質量比が、1:1～1:10000である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物；並びにナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物；
    を併用してなるLDLコレステロールを低下させるための医薬。
  7. 　LDL-Cの低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール血症である、請求項６に記載の医薬。
  8. 　(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；とナイアシンに総称されるニコチン酸とニコチン酸アミド、若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物との質量比が、1:1～1:10000である、請求項６又は７に記載の医薬。
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