WO2016054971A1 - 羟基嘌呤类化合物及其应用 - Google Patents

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张鹏
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    • C07D473/14—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with two methyl radicals in positions 1 and 3 and two methyl radicals in positions 7, 8, or 9

Definitions

  • the present invention relates to a series of hydroxy steroids and their use as PDE2 or TNF- ⁇ inhibitors, in particular to compounds of the formula ( ⁇ ), tautomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Phosphodiesterase catalyzes the hydrolysis of cyclized nucleotides cGMP and cAMP, and regulates various physiological responses by controlling the intramolecular concentrations of these two important secondary signaling factors. Cyclization of nucleotides cGMP and cAMP intramolecular Abnormal regulation is the cause of many diseases. Several drugs have been used to improve and treat diseases by inhibiting PDE activity, such as PDE5 inhibitors for pulmonary hypertension and PDE4 inhibitors for arthritis caused by psoriasis. There are eleven major classes of phosphodiesterase genes, each of which can express several subtypes. There are more than 100 PDE subtypes in total. Different subtypes have different structures, different tissue distributions, and circularized nuclei. The activities of cGMP and cAMP are also very different, and the physiological functions of regulation are also very different.
  • PDE2 phosphodiesterase can catalyze the hydrolysis of cyclized nucleotides cGMP and cAMP, while cAMP activity is regulated by cGMP, which plays a key role in the balance of cGMP and cAMP functions in cells.
  • PDE2 is widely expressed in human tissues and is mainly distributed in the heart, central nervous system, liver, adrenal gland, endothelial cells, and platelets. PDE2 is involved in the regulation of various physiological activities, such as central learning, memory and cognition, maintaining the basic rhythm of the heart, smooth muscle and endothelial cells, permeability of endothelial cells, and regulating inflammation.
  • PDE2 knockout mice directly cause embryonic death. It can be used in a variety of central, cardiovascular, and inflammatory responses by inhibiting PDE2 activity.
  • Non-selective PDE inhibitory activities of various natural and synthetic terpenoids have long been discovered, such as caffeine, theophylline, pentoxifylline and the like.
  • Pentoxifylline PDE2 activity
  • PDE2 activity is clinically approved for lower limb paralysis caused by peripheral vascular occlusion. The main role is to reduce blood viscosity, increase red blood cell deformation, and inhibit platelet aggregation.
  • Novel highly selective PDE2 inhibitors have also been reported to control endothelial cell division and angiogenesis, and to improve central cognitive impairment.
  • the development and application of the new novel selective PDE2 inhibitors are still very limited, and the discovery and application of new PDE2 inhibitors have broad prospects.
  • TNF- ⁇ Tumor necrosis factor alpha
  • IL-1 interleukon-1
  • IL-6 proinflammatory cytokines
  • IMID immune-mediated inflammatory diseases
  • RA rheumatoid arthritis
  • psoriatic arthritis psoriatic arthritis
  • AV ankylosing spondylitis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • JCA juvenile chronic arthritis
  • TNF- ⁇ inhibitors TNF- ⁇ inhibitors
  • PDE2 can regulate the expression of TNF- ⁇ in a mechanism, so that the level of TNF- ⁇ can be controlled by regulating PDE2 activity, thereby controlling inflammatory response.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • L 11 is selected from the group consisting of empty, C(R)(R');
  • R, R' are each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 , CN, optionally substituted 1 to 6 alkyl or heteroalkyl;
  • R, R' may be cyclized to a 3-6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group
  • A is empty or is selected from optionally substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl;
  • L 12 is selected from an optionally substituted 1 to 6 membered alkyl or heteroalkyl group
  • R 1 is selected from an optionally substituted 1 to 6 membered alkyl or heteroalkyl group
  • the substituents in the above R, R', A, L 12 , and R 1 are each independently selected from the group consisting of halogen, OH, NH 2 , CN, optionally substituted 1 to 6 alkyl or hetero
  • the alkyl group, the number of each group substituent, is independently selected from 1, 2 or 3.
  • the substituents in the above R, R', A, L 12 and R 1 are each independently selected from the group consisting of halogen, CF 3 , CN, OH, Me, Et, n-propyl, isopropyl, and ring.
  • halogen CF 3 , CN, OH, Me, Et, n-propyl, isopropyl, and ring.
  • R and R' are each independently selected from the group consisting of H, Me, CF 3 , and Et.
  • the above L 11 is selected from
  • the above A is selected from the group consisting of: a 3 to 12 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, a 5 to 12 membered aryl group or a heteroaryl group.
  • the above A is selected from the group consisting of: optionally substituted: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pentyl, phenyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolyl , isoxazolyl, thiazolyl, bicyclo[1.1.1]pentane, or a bicyclic group, a spiro group or a bicyclic group selected from any two of the above groups.
  • the above A is selected from the group consisting of:
  • the above A is selected from the group consisting of
  • the above L 12 is selected from the group consisting of methylene,
  • R 1 is selected from the group consisting of Me, CHF 2 , CF 3 , Et, CH 2 CF 3 , isopropyl, Cyclopropyl,
  • the invention is selected from the group consisting of:
  • the invention is selected from the group consisting of:
  • the invention also provides the use of the above compounds, their tautomers or chemically acceptable salts thereof for the preparation of PDE2 inhibitors and TNF- ⁇ inhibitors.
  • pharmaceutically acceptable as used herein is intended to mean that those compounds, materials, compositions and/or dosage forms are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues. Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, the organic acid Including, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, Similar acids such as toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the invention wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogencarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionethane, lactic acid, lactose, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phen
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis And trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a salt of a diastereomer is formed with a suitable optically active acid or base, and then by a conventional method known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, including variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted.
  • Ketone substitution does not occur on the aryl group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is unique.
  • Standing for example, if a group is substituted with 0-2 R, the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • substituents When a bond of a substituent can be cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring.
  • substituents do not indicate which atom is attached to a compound included in the chemical structural formula including but not specifically mentioned, such a substituent may be bonded through any atomic phase thereof.
  • Combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds. For example, a structural unit It is indicated that it can be substituted at any position on the cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • halo or halogen
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy represents the above alkyl group having a specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • the C 1-6 alkoxy group includes a C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • Cycloalkyl includes saturated cyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • the 3-7 cycloalkyl group includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl groups.
  • Alkenyl includes hydrocarbon chains in a straight or branched configuration wherein one or more carbon-carbon double bonds, such as vinyl and propylene groups, are present at any stable site on the chain.
  • halo or halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenylpyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes a ring system containing at least one ring, wherein each "ring" is independently conformed to The above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, etc.) by itself or as part of another substituent means straight-chain, branched or cyclic
  • the hydrocarbon radical or a combination thereof may be fully saturated, mono- or polyunsaturated, may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (methine), may include a divalent or polyvalent radical having the specified number of carbon atoms (e.g., C 1 -C 10 represents 1 to 10 carbons).
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated alkyl group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). ), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and Structure.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heterohydrocarbyl by itself or in conjunction with another term denotes a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroatoms B, O, N and S can be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group (including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule).
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • alkoxy alkylamino and “alkylthio” (or thioalkoxy) are customary expressions and refer to those alkane which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Base group alkoxy
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, may be monovalent, divalent or polyvalent, it may be monocyclic or Polycyclic (preferably 1 to 3 rings) which are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, Wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridyl Azyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxan Azyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thiophene , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, 5-
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • Ethyl 5-(3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)pentanoic acid ethyl ester (0.500 g, 1.62)
  • Ethyl acetate was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL). N.sub.3.
  • the reaction solution was stirred at -78 ° C for 0.5 hour, then slowly raised to 0 ° C and reacted for 0.5 hour.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate (30 mL, 3). The organic phase was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • Ethylmagnesium bromide (3M ether solvent, 1.1 mL, 3.24 mmol) was added to ethyl 5-(3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3 at -35 °C under nitrogen.
  • ,6,7-Tetrahydro-1H-indol-1-yl)pentanoic acid ethyl ester 500 mg, 1.62 mmol
  • tetraisopropyl titanate (461 mg, 1.62 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL).
  • the reaction solution was slowly heated to 25 ° C and stirred for 2 hours.
  • the reaction was quenched by water (10 mL).
  • Methyl-3-oxocyclobutanecarboxylic acid (25.0 g, 195 mmol), ethylene glycol (35.0 g, 564 mmol) and p-toluenesulfonic acid (3.50 g, 20.0 mmol) were dissolved in toluene (250 mL).
  • the water separator was heated to reflux overnight.
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C, washed sequentially with water (300 mL ⁇ 2) and saturated sodium hydrogen carbonate (500 mL ⁇ 2).
  • the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then filtered and evaporated tolulululululululululululululululululululululululu Rate: 90%.
  • Lithium tetrahydroaluminum (5.20 g, 136 mmol) was slowly dissolved in tetrahydrofuran (240 mL) under nitrogen at 0 ° C, then 5,8-dioxaspiro[3,4] dissolved in tetrahydrofuran (60 mL) Methyl octane-2-carboxylate (19.5 g, 113 mmol). The reaction was slowly raised to 25 ° C and stirred for 3.5 hours.
  • Methyl 3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (40.0 mg, 0.256 mmol) and triethylamine (39.0 mg, 0.384 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 mL) Methanesulfonyl chloride (35.0 mg, 0.307 mmol) was slowly added dropwise at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. The mixture was diluted with methylene chloride (10 mL). Methyl (((methylsulfonyl)oxy)methyl)-bicyclo[1.1.1]pentan-1-carboxylate (50.0 mg, yellow oil).
  • Methyl-3-methylenecyclobutanecarboxylic acid (2.00 g, 15.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), and borane dimethyl sulfide (3.61 g, 47.5 mmol) was added dropwise at -10 ° C, then -10 ° C reaction for 3 hours, adding 3N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) and hydrogen peroxide (5 mL), the reaction was continued for 1 hour, the reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (30 mL) to quench the reaction, dichloromethane extraction (10 mL x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated, evaporated, evaporated.
  • Methyl 3-oxo-cyclopentanoate (16.0 g, 110 mmol), p-toluenesulfonic acid (14.0 g, 220 mmol) and ethylene glycol (969 mg, 5.60 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (160 mL). The water separator was heated and refluxed for 4 hours. The reaction was quenched with water (2OmL)EtOAc. The combined organic layers were washed with EtOAc EtOAc EtOAc.
  • Methyl 1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-7-carboxylate (1.00 g, 10.7 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL), and the mixture was stirred under nitrogen. (531 mg, 13.9 mmol). The reaction solution was slowly warmed to 25 ° C and stirred for 3 hours. Water (0.5 mL), 15% sodium hydroxide solution (0.5 mL), and water (1.5 mL) were sequentially added to the mixture. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (4-dioxaspiro[4.4]decane-7-yl)-methanol (m.
  • the 1,4-dioxaspiro[4.4]decane-7-ylmethyl methanesulfonate (300 mg, 1.27 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (10 mL). Potassium carbonate (350 mg, 2.54 mmol), potassium iodide (21.0 mg, 0.130 mmol), 2,6-hydroxy-3,7-dimethylindole (275 mg, 1.52 mmol) were added at 25 °C. The reaction solution was heated to 130 ° C and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C, then quenched with water (40 mL).
  • Lithium tetrahydroaluminum (2.30 g, 61.0 mmol) was slowly added to tetrahydrofuran (60 mL) under nitrogen at 0 ° C, and ethyl 1,4-dioxaspiro[4,5]nonane-8-carboxyl was added dropwise.
  • 1,4-Dioxaspiro[4,5]decane-8-ylmethyl methanesulfonate (1.50 g, 6.00 mmol), 3,7-dimethyl-1H-indole-2,6 ( 3H,7H)-dione (1.00 g, 6.00 mmol) and potassium carbonate (2.50 g, 18.0 mmol), potassium iodide (100 mg, 0.600 mmol) dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL) Heat to 130 ° C and stir for 3 hours.
  • Triethyl phosphonoacetate (12.2 g, 54.4 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and sodium hydride (1.92 g, 48.0 mmol) was added portionwise at 0 ° C, and the reaction was stirred for 30 min under nitrogen atmosphere.
  • a solution of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (5.00 g, 32.0 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C, and the reaction solution was stirred at 25 ° C for 3 hours. .
  • the reaction was quenched with water (25 mL) andEtOAcEtOAc.
  • Methyl 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-ylidene)acetate (3.80 g, 17.9 mmol) was dissolved in methanol (50 mL) and dry palladium carbon (palladium 10%) , water 1%, 400 mg), the reaction solution was reacted under hydrogen (50 psi) for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was evaporated toluiserjjjjjjjjj .
  • Ethyl ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (5.00 g, 23.3 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL). A lithium diisopropylamide solution (2M tetrahydrofuran solution, 14.0 mL, 28.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for one hour. Methyl iodide (6.62 g, 46.7 mmol) was slowly added and stirring was continued for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of water (100 mL). The reaction mixture was extracted with EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Ethyl 8-methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (5.00 g, 21.9 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and 1N hydrochloric acid was added dropwise at 0 °C. The aqueous solution (20 mL) was stirred at 20 ° C for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C and quenched with sodium bicarbonate (50 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3).
  • Ethyl ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (5.00 g, 23.3 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL). A lithium diisopropylamide solution (2M-hexane solution, 14.0 mL, 28.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for one hour. Methoxybromomethane (5.83 g, 46.7 mmol) was slowly added and stirring was continued for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of water (100 mL). The reaction mixture was extracted with EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Ethyl ethyl 8-(methoxymethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (5.00 g, 19.4 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) at 0 ° C After 1N diluted hydrochloric acid (10 mL) was added dropwise, the mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C and quenched with sodium bicarbonate (50 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3).
  • Ethyl ethyl 1-(methoxymethyl)-4-oxocyclohexanecarboxylate (3.00 g, 14.0 mmol)
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • Trimethylsilyltrifluoromethyl (3.98 g, 28.0 mmol) was then added at 0 °C.
  • the reaction solution was reacted under nitrogen for 20 hours at 20 °C.
  • 4N dilute hydrochloric acid (7 mL) was added.
  • the mixture was reacted under nitrogen for 6 hours at room temperature.
  • Methyl 1,4-cyclohexanecarboxylate (1.20 g, 6.45 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), and then filtered under nitrogen, and borane dimethyl sulfide (10 M, 1.0 mL) was slowly added dropwise at 0 ° C. 10.3 mmol), the reaction solution was stirred at 0 ° C for 0.5 hour, slowly raised to 25 ° C, and stirring was continued for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of water (40 mL). The organic phase was combined, washed with EtOAc EtOAc (EtOAc m. : 91%.
  • Methyl 4-hydroxymethylcyclohexanecarboxylate (900 mg, 5.20 mmol) and triethylamine (1.58 g, 15.6 mmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL). Sulfonyl chloride (720 mg, 6.30 mmol). The reaction solution was raised to 25 ° C and stirred for 2 hours. The reaction was quenched by the addition of water (60 mL). The organic phase was combined, washed with water and aq.
  • Methyl 4-methanesulfonyloxymethyl-cyclohexanecarboxylate (580 mg, 2.32 mmol) was dissolved in 5 mL of anhydrous N,N-dimethylformamide, and potassium carbonate was added at 25 ° C under nitrogen atmosphere ( 640 mg, 4.64 mmol), potassium iodide (38.0 mg, 0.230 mmol), 2,6-hydroxy-3,7-dimethylindole (501 mg, 2.80 mmol). The reaction solution was stirred at 130 ° C for 3 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 4-((3,7-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-indol-1-yl)-cyclohexanecarboxylic acid (100 mg , 0.30 mmol) was dissolved in 5 mL of anhydrous tetrahydrofuran.
  • Ethyl magnesium bromide solution (3M diethyl ether solution, 1 mL, 3.00 mmol) was slowly added dropwise at -65 ° C under nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was stirred at -65 ° C for 2 hours.
  • the trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylic acid monomethyl ester (5.00 g, 26.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and borane dimethyl sulfide (3.06 g, 40.3 mmol) was added at 0 °C. The reaction was carried out for 2 hours at room temperature. The reaction was quenched by the addition of saturated MeOH (50 mL). After concentrating, water (50 mL) was evaporated (EtOAc m. Oily), yield: 87%.
  • Methyl trans-4-methanesulfonyloxymethyl-cyclohexanecarboxylate (1.00 g, 4.00 mmol), 3,7-dimethyl-1H-indole-2,6(3H,7H)- Diketone (719 mg, 4.00 mmol), potassium iodide (66.0 mg, 0.397 mmol) and potassium carbonate (1.10 g, 7.96 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL). The reaction solution was warmed to 120 ° C and stirred for 3 hours. It was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Ethyl 3-acetylbenzoate 500 mg, 2.60 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and trifluoromethyltrimethylsilane (370 mg, 2.60 mmol) and cesium fluoride (79.0 mg, 0.520) were added at room temperature. Mm). After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL). Ethyl ethyl 3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)benzoic acid ethyl ester (600 mg, yellow solid). 88%.
  • Ethyl ethyl 3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)benzoate (500 mg, 1.91 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). Lithium aluminum hydride (108 mg, 2.87 mmol) was stirred at room temperature for 2 hours, and water (0.1 mL), 15% sodium hydroxide (0.1 mL) and water (0.3 mL) were added to the mixture and stirred for 20 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL). EtOAc. Methyl)phenyl)propan-2-ol (400 mg, yellow solid), yield: 95%.
  • 1,1,1-Trifluoro-2-(3-hydroxymethyl)phenyl)propan-2-ol 400 mg, 1.82 mmol
  • triethylamine 275 mg, 2.72 mmol
  • the reaction mixture was added with methanesulfonyl chloride (250 mg, 2.18 mmol) at 0 ° C, and stirred for 2 hr, diluted with dichloromethane (30 mL). Filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure gave 3-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)benzyl methanesulfonate (500 mg, m.
  • Lithium aluminum hydride (1.61 g, 42.3 mmol) was slowly added to methyl 4-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl-2-yl)benzoate (7.00 g) under nitrogen at 0 °C. , 28.2 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL).
  • the reaction solution was stirred at 0 ° C for 3 hours.
  • water (1.60 mL), 15% sodium hydroxide solution (1.60 mL) and water (4.80 mL) were added slowly.
  • 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)propyl-2-ol (5.80 g, 26.3 mmol) and diisopropylethylamine (10.2 g, 79.0 mmol) Dissolved in dichloromethane (80 mL) and slowly added methanesulfonyl chloride (4.53 g, 39.5 mmol) at 0 °C. The reaction solution was stirred at 0 ° C for 0.5 hour.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc Drying with anhydrous sodium sulfate, filtering, and concentrating the filtrate under reduced pressure by high-performance liquid chromatography to obtain 3,7-dimethyl-1-((6-(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane-2) -yl)pyridin-3-yl)methyl)-1H-indole-2,6(3H,7H)-dione (50 mg, white solid), yield: 27%.
  • N-Methoxy-N,5-dimethylpyrazine-2-carboxamide (1.50 g, 8.28 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), and methylmagnesium bromide (3M diethyl ether solution) was added dropwise at 0 °C. 13.3 mL, 39.9 mmol), then stirred at 25 ° C for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C and quenched by water (10 mL). The mixture was extracted with EtOAc (30 mLEtOAc) The residue was purified by EtOAc EtOAc EtOAcjjjjj 62%. MS-ESI calcd for [M + H] + 137, found 137.
  • reaction solution It was poured into water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, evaporated,lulululululululululululululululululu -2,6(3H,7H)-dione (30.0 mg, colorless oil), yield: 30%.
  • 1,4-Dioxaspiro[4,5]decane-8-ylmethyl methanesulfonate 200 mg, 0.800 mmol
  • 3-methyl-7-(2,2,2-trifluoroethyl -1H-indole-2,6(3H,7H)-dione 200 g, 0.800 mmol
  • potassium carbonate 334 mg, 2.42 mmol
  • potassium iodide 14.0 mg, 0.0800 mmol
  • N,N-dimethyl In the formamide (3 mL) the reaction solution was heated to 130 ° C and stirred for 3.5 hours.
  • 1,4-Dioxaspiro[4,5]decane-8-ylmethyl methanesulfonate (603 mg, 2.41 mmol), 3-methyl-7-(2,2,2-trifluoroethyl -1H-indole-2,6-(3H,7H)-dione (500 mg, 2.01 mmol) and potassium iodide (33.3 mg, 0.201 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (8 mL). Potassium carbonate (555 mg, 4.02 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux at 130 ° C for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was evaporated evaporated. (2,2,2-Trifluoroethyl)-1H-indole-2,6-(3H,7H)-dione (980 mg, yellow oil). MS-ESI calcd for [M+H] + 403.
  • 6-Amino-5-bromo-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (2.19 g, 10.0 mmol) was dissolved in a mixed solvent of cyclopropylamine (20 mL) and water (5 mL). The reaction solution was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was filtered to remove the solvent to give the crude product 6-amino-5-(cyclopropylamine)-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione.
  • 6-Amino-5-(cyclopropylamine)-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (1.96 g, 10.0 mmol), trimethyl orthoformate (2.12) under N2 g, 20.0 mmol) and p-toluenesulfonic acid (86.0 mg, 0.500 mmol) were dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (20 mL). The reaction solution was heated to 100 ° C overnight. The reaction solution was filtered, and the solvent was evaporated to give the crude product 7-cyclopropyl-3-methyl-1H-indole-2, 6(3H,7H)-dione.
  • 1,4-Dioxaspiro[4.5]decane-8-ylmethyl methanesulfonate 250 mg, 1.00 mmol
  • 7-isopropyl-3-methyl-1H-indole-2,6 ( 3H,7H)-Dione 208 mg, 1.00 mmol
  • potassium iodide 15.8 mg, 0.100 mmol
  • potassium carbonate 276 mg, 2.00 mmol
  • 1,4-Dioxaspiro[4,5]nonane-8-ylmethyl methanesulfonate (682 mg, 2.72 mmol), 7-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-1H- ⁇ -2,6-(3H,7H)-dione (500 mg, 2.27 mmol) and potassium iodide (37.7 mg, 0.227 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL), and potassium carbonate (627 mg) , 4.54 mmol), and the reaction was heated to reflux at 130 ° C for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was evaporated evaporated evaporated. ) -3-methyl -1H- purine -2,6- (3H, 7H) - dione (1.10g, yellow oil) .MS-ESI calcd for [M + H] + 375, found 375.
  • reaction solution was cooled to 20 ° C, filtered, concentrated, and then purified by preparative HPLC to give 7-(cyclopropylmethyl)-1-((4-hydroxy-1-methyl-4-(trifluoro) Cyclo) hexyl)methyl)-3-methyl-1H-indole-2,6-(3H,7H)-dione (10.0 mg, white solid).

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Abstract

羟基嘌呤类化合物式(Ⅰ) 、其互变异构体或其药学上可接受的盐、及其作为PDE2或TNF-α抑制剂的应用。

Description

羟基嘌呤类化合物及其应用 技术领域
本发明涉及一系列羟基嘌呤类化合物及其作为PDE2或TNF-α抑制剂的应用，具体涉及式(Ι)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
技术背景
磷酸二酯酶(PDE)催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP,通过控制这两个重要的二级信号因子的分子内浓度调控各种生理反应.环化核苷酸cGMP和cAMP分子内的调控异常是导致许多疾病的原因,现在已经有多个药物通过抑制PDE活性来改善和治疗疾病,如PDE5抑制剂用于肺动脉高压,PDE4抑制剂用于银屑病引起的关节炎.目前已知的磷酸二酯酶基因共有十一个大类,每一类又可以表达若干亚型,总共有超过100种PDE亚型.不同的亚型具有不同的结构,不同的组织分布,对环化核苷酸cGMP和cAMP的活性也有很大的不同,调控的生理功能也是千差万别.
PDE2磷酸二酯酶可以催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP，同时cAMP活性受cGMP调控，对于细胞内的cGMP和cAMP功能平衡起关键作用。PDE2在人体组织中广泛表达，分布主要是心脏,中枢神经系统,肝脏,肾上腺,内皮细胞,和血小板等。PDE2参与调节各项生理活性,如中枢的学习、记忆和认知等过程，维持心脏,平滑肌和内皮细胞的基本节律,内皮细胞的通透性,调节炎症反应。PDE2基因敲初小鼠直接导致胚胎死亡。通过抑制PDE2活性可能用于各种中枢，心血管疾病，和控制炎症反应。
多种天然和合成的嘌呤类化合物的非选择性PDE抑制活性很早就被发现，如咖啡因，茶碱，己酮可可碱等。己酮可可碱(PDE2活性)临床上批准用于周边血管诸塞造成的下肢跛行，主要作用是降低血液粘度，提高红细胞变形，抑制血小板凝聚等。新型的高选择性PDE2抑制剂也有报道用于控制内皮细胞的分裂和血管再生，和改善中枢认知障碍。但总体新型的选择性PDE2抑制剂的开发和应用还非常有限，发现和应用新型PDE2抑制剂具有广阔的前景。
肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)是一种具有多种生物学活性的细胞因子，对多种疾病的发生、发展及转归具有重要影响。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞系产生，参与机体的免疫调节和细胞因子网络协调。正常情况下，TNF-α对免疫防御和免疫监督起着重要作用，但在某些情况下却有不良作用。研究显示，TNF-α过量表达可诱导促炎细胞因子如白介素1(interleukon-1，IL-1)、IL-6等的表达、增加内皮细胞通透性、上调粘附分子表达、激活中性白细胞和嗜酸细胞，并且诱导骨滑膜细胞和软骨细胞分泌急性期物质和组织降解酶等促进炎症的发生。这些病理反应在许多免疫介导的炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases，IMID)的发生发展中起着非常重要的作用，如风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、牛皮癣关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、炎症性肠炎(inflammatory bowel disease，IBD)、幼年型慢性关节炎(juvenile chronic  arthritis，JCA)以及脉管炎(vasculitis)等。研究表明，TNF-α是以上多种IMID的理想靶标，使用TNF-α拮抗药物(TNF-αinhibitors)来中和过量的TNF-α，是有效防治因TNF-α过度表达所致慢性炎症性疾病的理想途径。PDE2从机理上可以调控TNF-α的表达，因此可以通过调节PDE2活性了控制TNF-α的水平，从而可以实现控制炎症反应。
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2015090294-appb-000001
其中，
可将结构单元
Figure PCTCN2015090294-appb-000002
替换为
Figure PCTCN2015090294-appb-000003
具体替换为
Figure PCTCN2015090294-appb-000004
L11选自空、C(R)(R’)；
R、R’分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
任选地，R、R’可以环化成3-6元环烷基、杂环烷基；
A为空，或选自任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
L12选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
R1选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
“杂”代表N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2，每个基团上杂原子的数目选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基，每个基团取代基的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、CF3、CN、OH、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、
Figure PCTCN2015090294-appb-000005
本发明的一些方案中，上述R、R’分别独立地选自H、Me、CF3、Et。
本发明的一些方案中，上述L11选自
Figure PCTCN2015090294-appb-000006
本发明的一些方案中，上述A选自任选被取代的：3～12元环烷基或杂环烷基、5～12元芳基或杂芳基。
本发明的一些方案中，上述A选自任选被取代的：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧戊基、苯基、吡啶基、吡嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、双环[1.1.1]戊烷，或选自由上述基团中任意两个组成的二联环基、螺环基或并环基。
本发明的一些方案中，上述A选自任选被取代的：
Figure PCTCN2015090294-appb-000007
Figure PCTCN2015090294-appb-000008
本发明的一些方案中，上述A选自
Figure PCTCN2015090294-appb-000009
Figure PCTCN2015090294-appb-000010
本发明的一些方案中，上述L12选自亚甲基、
Figure PCTCN2015090294-appb-000011
Figure PCTCN2015090294-appb-000012
本发明的一些方案中，上述R1选自Me、CHF2、CF3、Et、CH2CF3、异丙基、
Figure PCTCN2015090294-appb-000013
环丙基、
Figure PCTCN2015090294-appb-000014
Figure PCTCN2015090294-appb-000015
本发明选自下式化合物：
Figure PCTCN2015090294-appb-000016
Figure PCTCN2015090294-appb-000017
进一步，本发明选自下式化合物：
Figure PCTCN2015090294-appb-000018
Figure PCTCN2015090294-appb-000019
本发明还提供了上述化合物、其互变异构体或其化学上可接受的盐在制备PDE2抑制剂和TNF-α抑制剂中的应用。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸 包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式 和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常用方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独 立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure PCTCN2015090294-appb-000020
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合 上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另 一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烃基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S， 其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz 代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；TMSCF3代表三氟甲基三甲基硅烷；Ti(Oi-Pr)4代表钛酸四异丙酯；MSCl代表甲烷磺酰氯；DMAP代表N,N-二甲基-4-氨基吡啶；TEA代表三乙胺；BnBr代表苄溴；DIEA代表二异丙基乙胺；BH3DMS代表硼烷二甲硫醚；DMP代表戴斯马丁过碘烷；TBAF代表四丁基氟化胺；HOBT代表1-羟基苯并三唑；AIBN代表偶氮二异丁腈；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2015090294-appb-000021
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
实施例1
3，7-二甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000022
第一步
3，7-二甲基-1-(6，6，6-三氟-5-甲基-5-(三甲基硅氧基)己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.719mmol)，氟化铯(10.9mg，0.0719mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，0℃下滴加三氟甲基三甲基硅烷(153mg，1.08mmol)。反应液在20℃下搅拌2小时，加入饱和食盐水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。真空干燥得到3，7-二甲基-1-(6，6，6-三氟-5-甲基-5-(三甲基硅氧基)己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，白色固体)， 产率：66％。MS-ESI计算值[M+H]+421，实测值421。
第二步
3，7-二甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-(6，6，6-三氟-5-甲基-5-(三甲基硅氧基)己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.476mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，0℃下滴加1M盐酸(0.5mL)后于20℃搅拌1小时。混合物冷却到0℃，加入碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用制备高效液相色谱分离纯化得到3，7-二甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg，白色固体)，产率：30％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.85(s，1H)，4.02-3.98(m，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，1.69-1.64(m，4H)，1.52-1.48(m，2H)，1.28(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+349，实测值349。
实施例2
1-(5-羟基-5-甲基庚基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000023
乙基5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(5.00g，28.0mmol)，溴戊酸乙酯(7.51g，33.4mmol)，碳酸钾(7.73g，56.0mmol)和碘化钾(500mg，2.80mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(62mL)中。反应液加热到110℃，搅拌两小时。把反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得乙基5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(5.00g，黄色固体)，产率：50％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，4.14-4.09(m，2H)，4.04-4.01(m，2H)，3.97(s，3H)，3.57(s，3H)，2.37-2.33(m，2H)，1.72-1.69(m，4H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
第二步
1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将乙基5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(0.500g，1.62mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，氮气保护，-78℃条件下慢慢滴入乙基溴化镁(3M乙醚溶液，3.42mL，9.72mmol)。反应液在-78℃搅拌0.5小时，慢慢升至然后0℃，反应0.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得1-(5-乙基-5-羟基庚基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(0.300g，无色油状物)，产率：57％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.99(s，3H)，3.57(s，3H)，1.70-1.37(m，10H)，0.86(t，J＝7.6Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+323，实测值323。
实施例3
1-(4-(1-羟基环丙基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000024
氮气保护下，-35℃将乙基溴化镁(3M乙醚溶剂，1.1mL，3.24mmol)加入到乙基5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(500mg，1.62mmol)和钛酸四异丙酯(461mg，1.62mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应液缓慢加热至25℃，搅拌2小时。加入水(10mL)淬灭反应，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用高效液相色谱法分离纯化得到1-(4-(1-羟基环丙基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(90.0mg，白色固体)，产率：19％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.86(s，1H)，4.03-3.90(m，5H)，3.51(s，3H)，1.72-1.53(m，6H)，0.68-0.59(m，2H)，0.46-0.38(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+293，实测值293。
实施例4
3，7-二甲基-1-((1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000025
Figure PCTCN2015090294-appb-000026
第一步
乙基1-乙酰基环丙烷
将乙基-3-氧代丁酸(10.0g，76.8mmol)和1，2-二溴乙烷(21.7g，115mmol)溶于二甲基亚砜(300mL)中，在氮气保护下，再分批加入碳酸钾(42.5g，307mmol)。将反应液置于25℃搅拌24小时。加入水(500mL)，反应液用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到乙基1-乙酰基环丙烷(6.00g，白色油状物)，产率：50％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.25-4.20(m，2H)，2.44(s，3H)，1.47-1.42(m，4H)，1.32-1.28(m，3H)。
第二步
1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙烷羧酸
将乙基1-乙酰基环丙烷(2.00g，12.8mmol)，氟化铯(195mg，1.28mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后0℃加入三氟甲基三甲基硅烷(3.64g，25.6mmol)。反应液在20℃氮气保护下反应6小时。然后加入4N稀盐酸(7mL)。混合物在室温氮气保护下反应6小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙烷羧酸(1.70g，白色油状物)，产率：59％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.14-4.10(m，2H)，1.64(s，3H)，1.29-1.24(m，3H)，1.23-1.22(m，2H)，0.92-0.90(m，2H)。
第三步
1，1，1-三氟-2-(1-(羟甲基)环丙基)丙-2-醇
将1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙烷羧酸(400mg，1.77mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入四氢铝锂(81.0mg，2.12mmol)。反应液升温至25℃，搅拌1小时。加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得到1，1，1-三氟-2-(1-(羟甲基)环丙基)丙-2-醇(200mg，黄色油状物)，产率：61％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)， 3.64-3.60(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，1.36(s，3H)，0.83-0.91(m，1H)，0.56-0.55(m，1H)，0.39-0.35(m，2H)。
第四步
(1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙基)甲基甲磺酸酯
将1，1，1-三氟-2-(1-(羟甲基)环丙基)丙-2-醇(100mg，0.543mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入三乙胺(110mg，1.08mmol)和甲烷磺酰氯(62.2mg，0.543mmol)。反应液在0℃下反应2小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙基)甲基甲磺酸酯(80.0mg，黄色油状物)，产率：56％。
第五步
3，7-二甲基-1-((1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
(1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙基)甲基甲磺酸酯(80.0mg，0.305mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(54.9mg，0.305mmol)，碘化钾(5.10mg，0.0305mmol)和碳酸钾(126mg，0.915mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热至120℃，反应2小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-((1-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)环丙基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(40.0mg，白色固体)，产率：38％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，4.45(d，J＝6.8Hz，1H)，4.24(d，J＝6.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.53(s，3H)，1.53(s，3H)，0.92-0.88(m，1H)，0.64-0.63(m，1H)，0.41-0.38(m，1H)，0.15-0.12(m，1H)。
MS-ESI计算值[M+H]+347，实测值347。
实施例5
1-((3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000027
Figure PCTCN2015090294-appb-000028
第一步
3-氧代环丁烷羧酸甲酯
将3-氧代环丁烷羧酸(25.0g，0.220mmol)，甲醇(14mL)及N，N-二甲基-4-氨基吡啶(3.00g，353mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，25℃搅拌，慢慢滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64.0g，340mmol)，搅拌过夜。反应液依次用盐酸水溶液(1.5N，72mL)，水(150mL x 2)和饱和食盐水(75mL x 2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品3-氧代环丁烷羧酸甲酯(25g，黄色液体)，产率：89％。
第二步
5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸甲酯
将甲基-3-氧代环丁烷羧酸(25.0g，195mmol)，乙二醇(35.0g，564mmol)和对甲苯磺酸(3.50g，20.0mmol)溶于甲苯(250mL)中，加分水器后加热回流过夜。反应液冷却至25℃，依次用水(300mL x 2)、饱和碳酸氢钠(500mL x 2)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物甲基5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸甲酯(22.5g，黄色液体)，产率：90％。
第三步
5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-甲醇
在氮气保护，0℃时下将四氢铝锂(5.20g，136mmol)缓慢溶于四氢呋喃(240mL)中，然后滴加溶于四氢呋喃(60mL)中的5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸甲酯(19.5g，113mmol)。反应缓慢升至25℃，搅拌3.5小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(5.20g，289mmol)，15％氢氧化钠(5.20g，19.5mmol)及水(15.6g，867mmol)。过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL x 3)洗涤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-甲 醇(10.0g，黄色液体)，产率：62％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.90-3.87(m，4H)，3.67(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45-2.40(m，2H)，2.38-2.26(m，1H)，2.13-2.08(m，2H)。
第四步
5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-基甲基甲磺酸酯
将5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-甲醇(500mg，53.1mmol)及三乙胺(896mg，6.90mmol)溶于二氯甲烷(23mL)，在0℃缓慢加入甲烷磺酰氯(1.40g，12.6mmol)。反应液升至在25℃，搅拌过夜。加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-基甲基甲磺酸酯(2.30g，黄色液体)。
MS-ESI计算值[M+H]+223，实测值223。
第五步
(1-(5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-基甲基甲磺酸酯(1.00g，4.50mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(810mg，4.50mmol)，碳酸钾(1.20g，13.5mmol)和碘化钾(75.0mg，0.45mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。反应加热至130℃，搅拌3.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到1-(5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.50g，棕色液体)，产率：93％。MS-ESI计算值[M+H]+307，实测值307。
第六步
3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(5，8-二氧杂螺[3，4]辛烷-2-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.50g，5.00mmol)溶于丙酮(18mL)中，加入盐酸水溶液(4N，3mL)。反应加热至30℃，搅拌过夜。加入水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到产物3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，白色固体)，产率：14％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，4.25(d，J＝7.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.55(s，3H)，3.13-2.96(m，4H)，2.95-2.84(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+263，实测值263。
第七步
1-((3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-((3-氧代环戊基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.382mmol)和氟化铯(11.5mg，0.0763mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，氮气保护下加入三氟甲基三甲基硅烷(95.0mg，0.640mmol)。反应液缓慢加热至30℃下，搅拌12小时。然后向反应中加入盐酸水溶液 (1N，5mL)继续搅拌0.5小时。向反应液中加入水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调pH值至7，减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg，白色固体)，产率：64％。1H NMR：(400MHz，Mehonal-d4)δ8.54(s，1H)，4.13-4.07(m，5H)，3.56(s，3H)，2.58-2.48(m，3H)，2.14-2.10(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+333，实测值333。
实施例6
1-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-3-羟基环丁腈
Figure PCTCN2015090294-appb-000029
第一步
(((1，3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯
将2-(溴甲基)环氧乙烷(8.40g，61.3mmol)室温下加入到溶有氯化亚铜(6.87g，51.1mmol)的苄溴(8.74g，51.1mmol)中。反应150℃搅拌11小时。反应液冷却至室温，缓慢加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用硅胶柱色谱法纯化(石油醚，Rf＝0.6)得到产物(((1，3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯(8.60g，黄色油状)，产率：44％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，4.67(s，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.58(d，J＝5.2Hz，4H)。
第二步
乙基3-(苄氧基)-1-氰基环丁烷羧酸乙酯
将氰乙酸乙酯(2.76g，24.3mmol)室温下缓慢加入到溶有(((1，3-二溴丙-2-基)氧基)甲基)苯(7.00g，18.2mmol)及碳酸钾(10.0g，72.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中。反应90℃搅拌4小时。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤。得到的有机相用饱和氯化铵水溶液(20mL x 3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用硅胶柱色谱法纯化(30：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物乙基3-(苄氧基)-1-氰基环丁烷羧酸乙酯(3.80g， 无色油状)，产率：81％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.40-7.28(m，5H)，4.48-4.44(m，2H)，4.37-4.31(m，1H)，4.30-4.24(m，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)，1.37-1.30(m，3H)。
第三步
3-(苄氧基)-1-(羟甲基)环丁腈
将硼氢化钠(1.39g，36.6mmol)溶于四氢呋喃和水(20mL：2mL)中，并在0℃下，20分钟内缓慢滴加乙基3-(苄氧基)-1-氰基环丁烷羧酸乙酯(3.80g，14.6mmol)的四氢呋喃(22mL)溶液。反应室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相分别用水(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品3-(苄氧基)-1-(羟甲基)环丁腈(3.70g，无色油状)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.25(m，5H)，5.57-5.52(m，1H)，4.39-4.36(m，2H)，4.13-4.04(m，1H)，3.57-3.51(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.49-2.45(m，1H)，2.31-2.09(m，2H)。
第四步
(3-(苄氧基)-1-氰基环丁基)甲基甲磺酸酯
将3-(苄氧基)-1-(羟甲基)环丁腈(3.70g，15.3mmol)，三乙胺(3.10g，30.6mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(3.29g，28.7mmol)。反应液室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵(30mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物(3-(苄氧基)-1-氰基环丁基)甲基甲磺酸酯(4.56g，深棕色油状)。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，4.47-4.45(m，2H)，4.44-4.38(m，2H)，3.21-3.18(m，1H)，3.17-3.14(m，3H)，2.81-2.60(m，2H)，2.53-2.26(m，2H)。
第五步
3-(苄氧基)-1-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)环丁腈
将(3-(苄氧基)-1-氰基环丁基)甲基甲磺酸酯(4.50g，15.2mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(2.75g，15.2mmol)及碘化钾(1.26g，7.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(6.32g，45.7mmol)，反应120℃加热回流4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物3-(苄氧基)-1-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)环丁腈(4.60g，黄色固体)。MS-ESI计算值[M+H]+380，实测值380。
第六步
1-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-3-羟基环丁腈
将3-(苄氧基)-1-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)环丁腈(100mg，0.263mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并加入氯化铁(128mg，0.790mmol)。反应室温搅拌12小 时。加入水(10mL)并用二氯甲烷(40mL x 3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用制备高效液相色谱纯化得到产物1-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-3-羟基环丁腈(12.0mg，黄色固体)，产率：16％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，4.66-4.49(m，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.01(s，3H)，3.62(s，3H)，2.96-2.85(m，2H)，2.60-2.49(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+290，实测值290。
实施例7
Figure PCTCN2015090294-appb-000030
第一步
甲基3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(100mg，0.587mmol)和三乙胺(71.0mg，0.705mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，-10℃条件下缓慢滴加氯甲酸甲酯(56.0mg，0.587mmol)。反应液于0℃条件下搅拌半小时，然后加入硼氢化钠(33.0mg，0.881mmol)，继续反应2小时。反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到甲基3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(80.0mg，无色油状物)，产率：87％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.65(s，3H)，3.60(s，2H)，2.00(s，6H)。
第二步
甲基3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将甲基3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(40.0mg，0.256mmol)和三乙胺(39.0mg，0.384mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃条件下缓慢滴加甲烷磺酰氯(35.0mg，0.307mmol)。 反应液于0℃条件下搅拌2小时，反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机相用水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到甲基3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(50.0mg，黄色油状物)，产率：83％。
第三步
甲基3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将甲基3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(100mg，0.426mmol)和3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(77.0mg，0.427mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温条件下加入碳酸钾(88.0mg，0.640mmol)和碘化钾(8.00mg，0.0430mmol)。反应液于100℃条件下搅拌2小时，反应液冷却至室温浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到甲基3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(100mg，黄色固体)，产率：73％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，4.12(s，2H)，3.95(s，3H)，3.60(s，3H)，3.53(s，3H)，1.95(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+319，实测值319。
第四步
3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
将甲基3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(100mg，0.314mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中，室温条件下加入氢氧化锂(26.0mg，0.628mmol)。室温搅拌2小时后，反应液加入2N稀盐酸(10mL)调PH值至4，乙酸乙酯(15mL x3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(90.0mg，白色固体)，产率：94％。
MS-ESI计算值[M+H]+305，实测值305。
第五步
3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-酰胺
将3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(30.0mg，0.0986mmol)和N，O-二甲基羟胺(10.0mg，0.0986mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(75.0mg，0.197mmol)和二异丙基乙胺(19.0mg，0.148mmol)。室温搅拌12小时后，反应液加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相用饱和氯化铵溶液(20mL x 2)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 用硅胶柱层析法分离纯化(1：2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-酰胺(30.0mg，白色固体)，产率：88％。
MS-ESI计算值[M+H]+348，实测值348。
第六步
1-((3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将3-((3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-酰胺(20.0mg，0.0575mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，反应液于-78℃条件下加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，0.040mL，0.120mmol)，继续搅拌30分钟后升至室温反应4小时。反应液于0℃条件下加入饱和氯化铵溶液(10mL)，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱层析法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到1-((3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(15.0mg，无色油状物)，产率：86％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，4.17(s，2H)，3.99(s，3H)，3.59(s，3H)，2.07(s，3H)，1.97(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+303，实测值303。
第七步
3，7-二甲基-1-((3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-((3-乙酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(20.0mg，0.0660mmol)和三氟甲基三甲基氯硅烷(19.0mg，0.132mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，反应液于室温条件下加入氟化铯(10.0mg，00660mmol)，室温继续反应12小时。反应液中加入2N稀盐酸(10mL)，搅拌30分钟，乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱纯化得3，7-二甲基-1-((3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(5.00mg，无色油状物)，产率：20％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，4.20(s，2H)，4.02(s，3H)，3.59(s，3H)，1.97(s，6H)，1.79(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+373，实测值373。
实施例8
Figure PCTCN2015090294-appb-000031
Figure PCTCN2015090294-appb-000032
第一步
3，7-二甲基-1-[[3-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]环丁基]甲基]嘌呤-2，6-二酮
将3，7-二甲基-1-[[3-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)环丁基]甲基]嘌呤-2，6-二酮(60.0mg，0.165mmol)，氟化铯(25.2mg，0.165mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三氟甲基三甲基氯硅烷(70.6mg，0.496mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到产物1(8.00mg，黄色固体)(异构体1，第一个峰)，产率：12％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.01(s，1H)，4.22-4.17(m，2H)，4.01(s，3H)，3.54(s，3H)，3.55-3.19(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.50-2.42(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
以及产物2(异构体2，第二个峰)，产率：6％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.20(s，1H)，4.04-4.00(m，5H)，3.55(s，3H)2.70-2.65(m，1H)，2.55-2.53(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
实施例9
Figure PCTCN2015090294-appb-000033
Figure PCTCN2015090294-appb-000034
第一步
3-亚甲基环丁烷羧酸
将3-亚甲基环丁腈(10.0g，107mmol)和氢氧化钾(18.1g，322mmol)溶于乙醇(100mL)和水(50mL)中，100℃下反应2小时后。加入1N盐酸(120mL)。二氯甲烷萃取(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3-亚甲基环丁烷羧酸(11.0g，黄色油状)，产率：91％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.83-4.76(m，2H)，3.15-2.96(m，1H)，2.95-2.92(m，4H)。
第二步
甲基-3-亚甲基环丁烷羧酸
将3-亚甲基环丁烷羧酸(11.0g，98.1mmol)和碳酸钾(27.1g，196mmol)溶于丙酮(100mL)中，25℃下加入硫酸二甲酯(14.8g，117mmol)，70℃反应12小时后。加入水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到甲基-3-亚甲基环丁烷羧酸(12.0g，黄色油状)，产率：97％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.83-4.79(m，2H)，3.96(s，2H)，3.68(s，3H)，3.17-3.15(m，1H)，2.95-2.92(m，2H)。
第三步
甲基3-(羟甲基)环丁烷羧酸乙酯
将甲基-3-亚甲基环丁烷羧酸(2.00g，15.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，-10℃下滴加硼烷二甲硫醚(3.61g，47.5mmol)，然后-10℃反应3小时,加入3N氢氧化钠水溶液(10mL)和双氧水(5mL)，继续反应1小时，反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL x 3)， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到甲基3-(羟甲基)环丁烷羧酸乙酯(2.00g，黄色油状)，产率：87％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ3.70(s，3H)，3.58(d，J＝6.8Hz，1H)，3.49(d，J＝6.8Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.32-2.26(m，3H)，2.03-1.98(m，2H)。
第四步
3-(甲基磺酰氧基甲基)环丁烷羧酸乙酯
将3-(羟甲基)环丁烷羧酸乙酯(1.00g，6.94mmol)和三乙胺(2.11g，20.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(1.59g，13.9mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(甲基磺酰氧基甲基)环丁烷羧酸乙酯(1.40g，黄色油状)，产率：91％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.28(d，J＝6.8Hz，1H)，4.19(d，J＝6.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.20-3.08(m，4H)，2.40-2.34(m，3H)，2.13-2.09(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+223，实测值223。
第五步
3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环丁烷羧酸乙酯
将3-(甲基磺酰氧基甲基)环丁烷羧酸乙酯(1.40g，6.30mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(1.13g，6.30mmol)，碘化钾(209mg，1.26mmol)和碳酸钾(2.61g，18.90mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环丁烷羧酸乙酯(1.50g，黄色固体)，产率：78％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.51(s，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.99(s，3H)，3.67(s，3H)，3.55(s，3H)，3.26-2.65(m，2H)，2.29-2.13(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+307，实测值307。
第六步
3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环丁烷羧酸
将3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环丁烷羧酸乙酯(1.00g，3.26mmol)，氢氧化钾(548mg，9.78mmol)溶于甲醇(10mL)和水(5mL)中。反应液升温至90℃，搅拌3小时。冷却至室温，加入1N盐酸(20mL)中和过滤，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环丁烷羧酸(800.00mg，黄色固体)，产率：84％。MS-ESI计算值[M+H]+293，实测值293。
第七步
3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺
将3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环丁烷羧酸(300mg，1.03mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(200mg，2.05mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(394mg，2.06mmol)，1-羟基苯并三唑(27.8mg，0.206mmol)和三乙胺(312mg，3.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。25℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.3)得到3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺(200mg，黄色固体)，产率：58％。MS-ESI计算值[M+H]+336，实测值336。
第八步
1-[(3-乙酰基环丁基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮
将3-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺(300mg，0.894mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。0℃下滴加甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1.49mL，4.47mmol)搅拌3小时。反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.5)得到1-[(3-乙酰基环丁基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(200mg，黄色固体)，产率：77％。
MS-ESI计算值[M+H]+291，实测值291。
第九步
将1-[(3-乙酰基环丁基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(250mg，0.861mmol)，氟化铯(130mg，0.861mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(244mg，1.72mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到产物1(65.0mg，黄色固体)(异构体1，第一个峰)，产率：20％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.21(s，1H)，4.23(d，J＝7.6Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.55(s，3H)，3.26-3.19(m，2H)，2.63-2.56(m，2H)，2.55-2.42(m，2H)，1.82-1.78(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
产物2(异构体2，第二个峰)，产率：22％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.05(s，1H)，4.01-3.99(m，5H)，4.03(s，3H)，3.54(s，3H)，2.71-2.66(m，1H)，2.55-2.54(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
实施例10
Figure PCTCN2015090294-appb-000035
Figure PCTCN2015090294-appb-000036
第一步
1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸甲酯
将3-氧代-环戊羧酸甲酯(16.0g，110mmol)，对甲苯磺酸(14.0g，220mmol)和乙二醇(969mg，5.60mmol)溶于无水甲苯(160mL)中，加分水器后加热回流4小时。加入水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。合并有机相，依次用水(200mL x 2)，饱和氯化钠溶液(200mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)所得物1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸甲酯(6.20g，黄色油状)，产率：29％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.93-3.89(m，4H)，3.69(s，3H)，2.91-2.89(m，1H)，2.11-1.82(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+187，实测值187。
第二步
(1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基)-甲醇
将1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸甲酯(1.00g，10.7mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，氮气保护，-10℃缓慢加入四氢铝锂(531mg，13.9mmol)。反应液缓慢升至25℃，搅拌3小时。向反应液中依次加入水(0.5mL)，15％氢氧化钠溶液(0.5mL)，水(1.5mL)。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得到(1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基)-甲醇(1.5mg，黄色油状)，产率：88％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.94-3.89(m，4H)，3.58-3.57(m，2H)，2.31-1.48(m，7H)。MS-ESI计算值[M+H]+159，实测值159。
第三步
甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲酯
将(1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基)-甲醇(500mg，53.1mmol)和三乙胺(800mg，7.92mmol) 溶于无水二氯甲烷(5mL)中，氮气保护，0℃缓慢加入甲烷磺酰氯(433mg，3.80mmol)。反应液升至在25℃，搅拌2小时。加入水(40mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水(20mL x 2)，饱和氯化钠溶液(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲酯(800mg，黄色油状)。MS-ESI计算值[M+H]+237，实测值237。
第四步
(1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲基)-3，7-二甲基1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲酯(300mg，1.27mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护，25℃加入碳酸钾(350mg，2.54mmol)，碘化钾(21.0mg，0.130mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(275mg，1.52mmol)。反应液加热至在130℃，搅拌3小时。反应液降至25℃，加入水(40mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲基)-3，7-二甲基1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，白色固体)，产率：45％。MS-ESI计算值[M+H]+321，实测值321。
第五步
3，7-二甲基-1-(3-氧代-环戊基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将(1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲基)-3，7-二甲基1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.620mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，氮气保护，25℃加入浓盐酸(3mL)。反应液在25℃条件下搅拌1小时。加入水(60mL)稀释，反应液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到3，7-二甲基-1-(3-氧代-环戊基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，黄色油状)，产率：57％。MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第六步
1，3反式-1-((3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
1，3顺式-1-((3-羟基-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-((3-氧代环戊基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.362mmol)和氟化铯(11.0mg，0.0725mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，氮气保护下加入三氟甲基三甲基硅烷(95.0mg，0.640mmol)。反应液缓慢加热至30℃，搅拌12小时。向反应液中加入盐酸水溶液(1N，5mL)，继续在30℃搅拌0.5小时。向反应液中加入水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调pH值至7，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化，得到两个异构产物。
产物1(异构体1，第一个峰)(40.0mg，白色固体)，产率：32％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4) δ7.68(s，1H)，4.13-4.08(m，2H)，4.05(s，3H)，3.61(s，3H)，2.80-2.78(m，1H)，2.40-2.24(m，1H)，2.04-2.03(m，1H)，2.01-1.87(m，2H)，1.84-1.76(m，1H)，1.62-1.60(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+347，实测值347。
产物2(异构体2，第二个峰)(20.0mg，白色固体)，产率：16％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.62(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.05-4.04(m，1H)，4.00(s，3H)，3.63(s，3H)，2.65-2.63(m，1H)，2.09-2.01(m，4H)，1.70-1.68(m，1H)，1.67-1.65(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+347，实测值347。
实施例11
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000037
第一步
乙基1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯
将乙基4-氧代环己烷羧酸(30.0g，176mmol)，乙二醇(22.0g，353mmol)和对甲苯磺酸(304mg，1.70mmol)溶于甲苯(315mL)中，加分水器后加热回流反应过夜。反应液冷却至25℃，依次用水(300mL x 2)、饱和碳酸氢钠(500mL x 2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物乙基1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯(37.2g，黄色液体)，产率：99％。MS-ESI计算值[M+H]+215，实测值215。
第二步
1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲醇
在氮气保护，0℃时下将四氢铝锂(2.30g，61.0mmol)缓慢加入四氢呋喃(60mL)中，滴加乙基1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸乙酯(10.0g，42.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。反应缓慢升至25℃，搅拌3.5小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(2.3g，127mmol)，15％氢氧化钠(2.3g，8.60mmol)及水(6.9g，383mmol)。过滤，滤饼用四氢呋喃(50mL x 3)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲醇(6.22g，黄色液体)，产率：89％。MS-ESI计算值[M+H]+173，实测值173。
第三步
1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲醇(2.00g，12.0mmol)及二异丙基乙基胺(3.10g，24.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(3.90g，30.0mmol)。反应液升至25℃，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到产物1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(1.80g，黄色液体)，产率：60％。MS-ESI计算值[M+H]+251，实测值251。
第四步
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(1.50g，6.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，6.00mmol)及碳酸钾(2.50g，18.0mmol)，碘化钾(100mg，0.600mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液加热至130℃，搅拌3小时。反应液冷却至25℃，加入饱和食盐水淬灭(100mL)反应，用乙酸乙酯萃取(500mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.75g，白色固体)，产率：63％。MS-ESI计算值[M+H]+335，实测值335。
第五步
3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.50g，4.50mmol)溶于丙酮(15mL)中，加入盐酸水溶液(2N，2.5mL)。反应25℃搅拌过夜，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.02g，白色固体)，产率：78％。MS-ESI计算值[M+H]+291，实测值291。
第六步
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.330mmol)及氟化铯(60.0mg，0.350mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在氮气保护下缓慢加入三氟甲基三甲基硅烷(75.0mg，0.500mmol)。反应液在30℃下搅拌3小时。冷却至25℃，加入盐酸水溶液(4N，3mL)，在25℃搅拌半小时，调节PH值至7，加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得产物1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(24.0mg，白色固体)，产率：39％。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.86(s，1H)，4.04(d，J＝7.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.89(d，J＝7.6Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.06-1.97(m，2H)，1.88-1.77(m，3H)，1.62-1.43(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
实施例12
Figure PCTCN2015090294-appb-000038
第一步
4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸乙酯
将4-氧代环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，室温条件下加入三氟甲基三甲基硅烷(12.5g，88.1mmol)和氟化铯(8.92g，58.7mmol)。反应液在室温搅拌12小时，加入四丁基氟化铵(9.27g，29.4mmol)，室温搅拌30分钟后加入乙酸乙酯(80mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸乙酯(12.0g，无色油状物)，产率：85％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ4.20-4.12(m，2H)，2.03-1.86(m，9H)，1.29-1.25(m，3H)。
MS-ESI计算值[M+H]+241，实测值241。
第二步
4-(羟基甲基)-1-(三氟甲基)环己醇
将4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷甲酸乙酯(12.00g，49.9mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下，加入四氢锂铝(3.79g，100mmol)，反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到(4-(羟基甲基)-1-(三氟甲基)环己醇(9.00g，无色油状物)，产率：91％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ3.58-3.40(m，2H)，1.90-1.40(m，9H)。
第三步
(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯
将(4-(羟基甲基)-1-(三氟甲基)环己醇(11.0g，55.5mmol)和三乙胺(1.18g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，0℃条件下加入甲磺酰氯(14.4g，125mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，加入二氯甲烷(60mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(13.00g，无色油状物)，产率：85％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ4.25-4.01(m，2H)，3.10-3.07(m，3H)，2.03-1.24(m，9H)。
第四步
1-(((1S，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(10.0g，36.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，反应液于室温条件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(6.52g，36.2mmol)，碳酸钾(7.50g，54.3mmol)和碘化钾(184mg，1.11mmol)。反应液加热至100℃，反应5小时，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，通过制备型SFC来分离，分离条件：色谱柱：Chiralpak AD-3150x 4.6mm I.D.，3um流动相：乙醇(0.05％二乙胺)in CO2from 5％to 40％at 2.5mL/min波长:220nm得到产物1(2.5g，白色固体)(异构体1，第1个峰)，产率：19％。1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.88(s，1H)，4.02(d，J＝7.6Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.53(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.99-1.98(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.60-1.49(m，2H)，1.48-1.46(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
产物2(2.40g，白色固体)(异构体2，第二个峰)，产率：19％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，3.99(s，3H)，3.90(d，J＝7.6Hz，2H)，3.54(s，3H)，1.84-1.81(m，3H)，1.58-1.46(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
实施例13
1-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000039
将3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg，0.170mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。氮气保护，在-78℃缓慢加入甲基格氏试剂(3M乙醚溶剂，0.4mL，1.20mmol)。反应液在-78℃搅拌0.5小时，缓慢升至0℃继续搅拌0.5小时。加入氯化铵饱和溶液淬灭，调节pH值至7。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩用制备高效液相色谱纯化得产物1-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(8.0mg，白色固体)，产率：16％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.86(s，1H)，3.97(s，3H)，3.88(d，J＝7.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，1.85-1.78(m，1H)，1.73-1.57(m，3H)，1.46-1.33(m，2H)，1.32-1.15(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H-H2O]+289，实测值289。
实施例14
1-((4-乙基-4-羟基环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000040
将3，7-二甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg，0.170mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。氮气保护，在-78℃缓慢加入乙基格氏试剂(3M在乙醚溶剂，0.4mL，1.20mmol)。反应液在-78℃搅拌0.5小时，缓慢升至0℃继续搅拌0.5小时。加入氯化铵饱和溶液淬灭，调节pH值至7。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩用制备高效液相色谱纯化得产物1-((4-乙基-4-羟基环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(42.0mg，白色固体)，产率：77％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.86(s，1H)，3.97(s，3H)，3.88(d，J＝7.6Hz，2H)，3.54-3.50(m，3H)，1.93-1.80(m，1H)，1.76-1.72(m，2H)，1.66-1.51(m，3H)，1.38-1.28(m，3H)，1.27-1.13(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H-H2O]+303，实测值 303。
实施例15
Figure PCTCN2015090294-appb-000041
第一步
乙基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)乙酸甲酯
将膦酰基乙酸三乙酯(12.2g，54.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，0℃下分批加入氢化钠(1.92g，48.0mmol)，氮气保护下搅拌反应30分钟。0℃下将溶于四氢呋喃(15mL)的1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(5.00g，32.0mmol)溶液滴加到反应液中，反应液于25℃下搅拌反应3小时。加入水(25mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物剩余物用硅胶柱色谱法纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得乙基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)乙酸甲酯(6.30g，无色油状物)，产率：93％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.67(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，4H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.38(t，J＝6.4 Hz，2H)，1.84-1.68(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+227，实测值227。
第二步
乙基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯
将甲基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)乙酸甲酯(3.80g，17.9mmol)溶于甲醇(50mL)，加入干钯碳(钯10％，水1％，400mg)，室温下，反应液于氢气(50psi)下反应18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得到甲基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯(3.50g，无色油状物)，产率：91％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，4H)，2.22(d，J＝7.2Hz，2H)，1.90-1.64(m，5H)，1.63-1.48(m，2H)，1.40-1.16(m，5H)。MS-ESI计算值[M+H]+229，实测值229。
第三步
2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙醇
将乙基2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酸乙酯(1.00g，4.38mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，0℃下分批加入四氢锂铝(216mg，5.69mmol)，氮气保护下搅拌反应18小时。反应液冷却至0℃，依次缓慢加入水(0.2mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)及水(0.6mL)。过滤，滤液减压浓缩得到产物2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙醇(780mg，黄色油状物)，产率：96％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.94(s，4H)，3.69(t，J＝6.4Hz，2H)，1.79-1.65(m，4H)，1.59-1.38(m，5H)，1.34-1.17(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+187，实测值187。
第四步
2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基甲磺酸酯
将2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙醇(400mg，2.15mmol)及三乙胺(435mg，4.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(369mg，3.23mmol)。反应液于0℃下，搅拌4小时。加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基甲磺酸酯(500mg粗品，黄色油状物)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.28(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，4H)，3.01(s，3H)，1.76-1.63(m，6H)，1.60-1.43(m，3H)，1.37-1.21(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+265，实测值265。
第五步
1-(2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(204mg，1.13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基甲磺酸酯(300mg，1.13mmol)，碳酸钾(312 mg，2.26mmol)和碘化钾(225mg，1.36mmol)。反应液加热到120℃，搅拌3小时。减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得1-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(190mg，白色固体)，产率：48％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，4.09-4.03(m，2H)，4.02(s，3H)，3.99(s，4H)，3.57(s，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.68-1.47(m，6H)，1.45-1.31(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+349，实测值349。
第六步
3，7-二甲基-1-(2-(4-氧代环己基)乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(190mg，545umol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入浓盐酸(1mL)。反应液室温下搅拌18小时。反应液减压浓缩，水相用饱和碳酸氢钠中和到pH至7，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得3，7-二甲基-1-(2-(4-氧代环己基)乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(150mg，无色油状物)，产率：90％。
MS-ESI计算值[M+H]+305，实测值305。
第七步
3，7-二甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙基)-1-嘌呤-2，6-(3H，
7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-[2-(4-氧环己基)乙基]嘌呤-2，6-二酮(145mg，0.476mmol)及氟化铯(7.2mg，0.0476mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下缓慢加入三氟甲基三甲基硅烷(203mg，1.43mmol)。反应液在25℃下搅拌18小时。加入水(20mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(15mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得3，7-二甲基-1-(2-(4-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己基)乙基)-1-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(170mg，无色液体)，产率：80％。
MS-ESI计算值[M+H]+447，实测值447。
第八步
将3，7-二甲基-1-[2-[4-(三氟甲基)-4-三甲基硅氧基-环己基]乙基]嘌呤-2，6-二酮(160mg，0.358mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入浓盐酸(12M，0.107mL)。反应液于25℃搅拌18小时。加水稀释，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节pH至7，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得产物1(40.0mg，白色固体)(异构体1，第一个峰)，产率：27％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，4.09-3.94(m，5H)，3.53(s，3H)， 1.97-1.79(m，4H)，1.76-1.62(m，3H)，1.61-1.45(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。和产物2(15.0mg，白色固体)(异构体2，第二个峰)，产率：10％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，4.09-3.95(m，5H)，3.53(s，3H)，1.87-1.68(m，4H)，1.64-1.48(m，4H)，1.46-1.25(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。
实施例16
1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000042
第一步
乙基-8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
将乙基1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(5.00g，23.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在氮气保护，-78℃时缓慢滴加二异丙基氨基锂溶液(2M四氢呋喃溶液，14.0mL，28.0mmol)，反应液在-78℃搅拌1小时。缓慢加入碘甲烷(6.62g，46.7mmol)，继续搅拌1小时。加入水(100mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到乙基-8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(5.00g，黄色油状物)，产率：94％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.16-4.10(m，2H)，3.93-3.86(m，4H)，2.13-2.06(m，2H)，1.61-1.48(m，6H)，1.25-1.22(m，3H)，1.15(s，3H)。
第二步
乙基-1-甲基-4-氧代环己烷羧酸
将乙基-8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(5.00g，21.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下滴加1N盐酸水溶液(20mL)后于20℃搅拌1小时。混合物冷却到0℃，加入碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到乙基-1-甲基-4-氧代环己烷羧酸(3.00g，无色油状物)，产率：74％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.26-4.11(m，2H)，2.46-2.29(m，5H)，1.74-1.55(m，3H)，1.33-1.26(m，6H)。
第三步
乙基4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸
将乙基-1-甲基-4-氧代环己烷羧酸(3.00g，16.3mmol)，氟化铯(247mg，1.63mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，然后0℃加入三甲基硅三氟甲基(4.63g，35.3mmol)。反应液在20℃氮气保护下反应6小时。然后加入4N盐酸水溶液(4mL)。混合物在室温氮气保护下反应6小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到乙基4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(3.00g，无色油状物)，产率：73％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ4.20-4.12(m，2H)，2.03-1.31(m，8H)，1.29-1.23(m，6H)。
第四步
4-(羟甲基)-4-甲基-1-(三氟甲基)环己醇
将乙基4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(3.00g，11.8mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，0℃下加入四氢铝锂(896mg，23.6mmol)。反应液升温至25℃，搅拌1小时。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得到4-(羟甲基)-4-甲基-1-(三氟甲基)环己醇(2.00g，无色油状物)，产率：80％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ3.25(s，2H)，1.76-1.64(m，6H)，1.29-1.26(m，2H),0.93-0.91(m，3H)。
第五步
(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯
将4-(羟甲基)-4-甲基-1-(三氟甲基)环己醇(2.00g，9.42mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入三乙胺(953mg，9.42mmol)和甲烷磺酰氯(1.08g，9.42mmol)。反应液在0℃下反应2小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(2.00g，黄色油状物)，产率：73％。
第六步
1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(100mg，0.344mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(62.1mg，0.344mmol)，碘化钾(5.70mg，0.0344mmol)和碳酸钾(47.6mg，0.344mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液微波加热至150℃，反应4小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(3.0mg，白色固体)，产率：2％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，2H)，3.54(s，3H)，1.81-1.64(m，6H)，1.63-1.34(m，2H)，1.00(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。
实施例17
1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000043
第一步
乙基8-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
将乙基1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(5.00g，23.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，在氮气保护，-78℃时缓慢滴加二异丙基氨基锂溶液(2M正己烷溶液，14.0mL，28.0mmol)，反应液在-78℃搅拌1小时。缓慢加入甲氧基溴甲烷(5.83g，46.7mmol)，继续搅拌1小时。加入水(100mL) 淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到乙基8-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(5.00g，黄色油状物)，产率：83％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，3.94(s，4H)，3.55(s，2H),3.33(s，3H)，2.14-2.12(m，2H)，1.65-1.57(m，6H),1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。
第二步
乙基-1-(甲氧基甲基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯
将乙基8-(甲氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(5.00g，19.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下滴加1N稀盐酸(10mL)后于20℃搅拌1小时。混合物冷却到0℃，加入碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到乙基-1-(甲氧基甲基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(3.00g，白色油状物)，产率：73％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.34(s，3H)，2.52-2.30(m，6H)，1.82-1.78(m，2H),1.30(t，J＝6.8Hz，3H)。
第三步
4-羟基-1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷羧酸乙酯
将乙基-1-(甲氧基甲基)-4-氧代环己烷羧酸乙酯(3.00g，14.0mmol)，氟化铯(243mg，1.40mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，然后0℃加入三甲基硅三氟甲基(3.98g，28.0mmol)。反应液在20℃氮气保护下反应6小时。然后加入4N稀盐酸(7mL)。混合物在室温氮气保护下反应6小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到4-羟基-1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷羧酸乙酯(1.7g，无色油状物)，产率：43％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)4.18-4.09(m，2H)，3.61(s，2H)，3.33(s，3H)，1.84-1.71(m，8H)，1.28-1.25(m，3H)。
第四步
4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)环己醇
将4-羟基-1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷羧酸乙酯(1.50g，5.28mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，0℃下加入四氢铝锂(220mg，5.81mmol)。反应液升温至25℃，搅拌1小时。加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)，得到4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)环己醇(1.20g，无色油状物)，产率：84％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ3.33-3.32(m，7H)，1.67-1.63(m，4H)，1.52-1.48(m，4H)。
第五步
(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯
将4-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)环己醇(1.20g，4.95mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在0℃下加入三乙胺(851mg，9.91mmol)和甲烷磺酰氯(851mg，7.43mmol)。反应液在0℃下反应2小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(1.30g，黄色油状物)，产率：92％。
第六步
1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(300mg，1.05mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(189mg，1.05mmol)，碘化钾(17.4mg，0.105mmol)和碳酸钾(435mg，3.15mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液微波加热至150℃，反应2小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(12.0mg，白色固体)，产率：3％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.87(s，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.98(s，3H)，3.53(s，2H)，3.42(s，3H)，1.69-1.58(m，8H)。MS-ESI计算值[M+H]+405，实测值405。
实施例18
1-((4-(3-羟基戊3-基)-环己基)甲基)-3，7-二甲基1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000044
第一步
4-羟甲基环己烷羧酸甲酯
将1，4-环己烷甲酸甲酯(1.20g，6.45mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，0℃下 时缓慢滴加硼烷二甲硫醚(10M，1.0mL，10.3mmol)，反应液在0℃搅拌0.5小时，缓慢升至25℃，继续搅拌1小时。加入水(40mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到4-羟甲基环己烷羧酸甲酯(1.00g，白色固体)，产率：91％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.48-3.46(m，2H)，2.26-2.25(m，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.31(s，1H)，1.01-0.98(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+173，实测值173。
第二步
4-甲磺酰氧基甲基-环己烷羧酸甲酯
将4-羟甲基环己烷羧酸甲酯(900mg，5.20mmol)和三乙胺(1.58g，15.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，氮气保护，0℃下加入甲烷磺酰氯(720mg，6.30mmol)。反应液升至25℃，搅拌2小时。加入水(60mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得产物4-甲磺酰氧基甲基-环己烷羧酸甲酯(1.00g，白色固体)，产率：91％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.48-3.46(m，2H)，3.01(s，3H)，2.26-2.25(m，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.31(s，1H)，1.01-0.98(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+251，实测值251。
第三步
4-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-环己烷羧酸甲酯
将4-甲磺酰氧基甲基-环己烷羧酸甲酯(580mg，2.32mmol)溶于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下25℃加入碳酸钾(640mg，4.64mmol)，碘化钾(38.0mg，0.230mmol)，2，6-羟基-3，7-二甲基嘌呤(501mg，2.80mmol)。反应液在130℃下搅拌3小时。40mL水加入反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效制备板纯化得到产物甲基4-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-环己烷羧酸甲酯(400mg，白色固体)，产率：52％。MS-ESI计算值[M+H]+335，实测值335。
第四步
1-((4-(3-羟基戊3-基)-环己基)甲基)-3，7-二甲基1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将甲基4-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-环己烷羧酸(100mg，0.30mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，在氮气保护下-65℃时缓慢滴加乙基溴化镁溶液(3M乙醚溶液，1mL，3.00mmol)，反应液在-65℃下搅拌2小时。反应液加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得到产物1-((4-(3-羟基戊3-基)-环己基)甲基)-3，7-二甲基1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0 mg，白色固体)，产率：19％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，4.00(s，3H)，3.90-3.88(m，2H)，3.59(s，3H)，1.80-1.74(m，6H)，1.50-1.45(m，4H)，1.11-1.10(m，4H)，0.86-0.82(m，6H)。MS ESI计算值[M+H]+363，实测值363。
实施例19
3，7-二甲基-1-[[反式-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)环己基]甲基]嘌呤-2，6-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000045
第一步
反式-4-羟甲基环己烷羧酸甲酯
将反式环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(5.00g，26.8mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，0℃下加入硼烷二甲硫醚(3.06g，40.3mmol)，室温反应2小时。加入饱和甲醇(50mL)淬灭反应。浓缩后加水(50mL)用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到反式-4-羟甲基环己烷羧酸甲酯(4.00g，黄色油状)，产率：87％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ3.67(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)，2.31-2.54(m，1H)，2.03-1.98(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.45-1.38(m，3H)，1.03-0.99(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+173，实测值173。
第二步
反式-4-甲磺酰氧基甲基-环己烷羧酸甲酯
将反式-4-羟甲基环己烷羧酸甲酯(4.00g，23.2mmol)和三乙胺(7.05g，69.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(7.98g，69.6mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加 入碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到反式-4-甲磺酰氧基甲基-环己烷羧酸甲酯(5.80g，黄色油状)，产率：99％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ4.10-4.03(m，2H)，3.65(s，3H)，3.07(s，3H)，2.42-2.31(m，1H)，2.10-2.03(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)，1.48-1.42(m，2H)，1.21-1.10(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+251，实测值251。
第三步
反式-甲基4-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环己烷羧酸
将反式-4-甲磺酰氧基甲基-环己烷羧酸甲酯(1.00g，4.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(719mg，4.00mmol)，碘化钾(66.0mg，0.397mmol)和碳酸钾(1.10g，7.96mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.1)，得到反式-甲基4-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环己烷羧酸(800mg，黄色固体)，产率：60％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，3.98(s，3H)，3.90-3.82(m，2H)，3.72(s，3H)，3.51(s，3H)，2.33-2.25(m，1H)，2.03-1.98(m，2H)，1.80-1.74(m，3H)，1.42-1.36(m，2H)，1.21-1.10(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+335，实测值335。
第四步
1-(反式-4-乙酰基环己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将反式-甲基4-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环己烷羧酸(300mg，0.897mmol)和O，N-二甲基羟胺盐酸盐(114mg，1.17mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，0℃下加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1.50mL，4.50mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌12小时。加入饱和氯化铵(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备TLC板纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到1-(反式-4-乙酰基环己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(80.0mg，黄色油状)，产率：29％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，3.98(s，3H)，3.92-3.84(m，2H)，3.55(s，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.15(s，3H)，1.98-1.88(m，2H)，1.85-1.75(m，3H)，1.32-1.10(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+319，实测值319。
第五步
3，7-二甲基-1-[[反式-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)环己基]甲基]嘌呤-2，6-二酮
将1-(反式-4-乙酰基环己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(80.0mg，0.251mmol)，氟化铯(11.5mg，0.753mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(71.6mg，0.502mmol)，搅拌12小时。加入1N盐酸(10mL)室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠(50mL) 淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。加入用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-[[反式-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)环己基]甲基]嘌呤-2，6-二酮(35.0mg，黄色固体)，产率：70％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，3.98(s，3H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，1.96–1.67(m，6H)，1.22(s，3H)，1.15-1.06(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+389，实测值389。
实施例20
3，7-二甲基-1-[反式-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-环己基甲基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000046
第一步
3，7-二甲基-1-[反式-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-环己基甲基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将反式-甲基4-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环己烷羧酸(200mg，0.598mmol)，氟化铯(45.4mg，0.299mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(340mg，2.39mmol)，搅拌12小时。加入1N盐酸(10mL)室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。加入用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-[反式-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-环己基甲基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(35.0mg，黄色固体)，产率：41％。
1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，3.98(s，3H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，2.08-1.79(m，6H)，1.30-1.24(m，2H)，1.11-1.08(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
实施例21
1-[[反式-4-(1-羟基环丙基)环己基]甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000047
第一步
1-[[反式-4-(1-羟基环丙基)环己基]甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮
将反式-甲基4-[(3，7-二甲基-2，6-二氧代-嘌呤-1-基)甲基]环己烷羧酸(200mg，0.598mmol)，四异丙基氧化钛(340mg，1.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入乙基溴化镁(3M乙醚溶液，0.39mL，1.17mmol)，搅拌12小时。加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用制备型高效液相色谱纯化，得到1-[[反式-4-(1-羟基环丙基)环己基]甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(70.0mg，黄色固体)，产率：35％。
1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.87(s，1H)，3.98(s，3H)，3.88(d，J＝6.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，1.79-1.71(m，5H)，1.29-1.07(m，5H)，0.60-0.57(m，2H)，0.42-0.39(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+333，实测值333。
实施例22
1-(2-(3-乙基-3-羟基环己基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000048
第一步
2-(3-乙基-3-羟基环己基)乙基甲磺酸酯
将1-乙基-3-(2-羟基乙基)环己醇(450mg，2.61mmol)及二异丙基乙基胺(500mg，3.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(600mg，5.40mmol)。反应液在0℃搅拌0.5小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法纯化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物2-(3-乙基-3-羟基环己基)乙基甲磺酸酯(450mg，黄色油状物)，产率：69％。MS-ESI计算值[M+H]+251，实测值251。
第二步
1-(2-(3-乙基-3-羟基环己基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将2-(3-乙基-3-羟基环己基)乙基甲磺酸酯(200mg，0.790mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(144mg，0.790mmol)及碳酸钾(220mg，1.60mmol)，碘化钾(13.1mg，0.0790mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热至130℃，搅拌3小时。反应液冷却至25℃，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化得到产物1-(2-(3-乙基-3-羟基环己基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg，白色固体)，产率：26％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.86(s，1H)，4.09-3.94(m，5H)，3.52(s，3H)，1.88-1.84(m，1H)，1.80-1.40(m，10H)，1.26-1.16(m，1H)，1.02-0.95(m，1H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H-18]+317，实测值317。
实施例23
Figure PCTCN2015090294-appb-000049
第一步
3-三氟甲基-3-三甲基硅烷氧基-环己烷甲酸乙酯
将乙基-3-氧代环己烷羧酸(1.00g，5.88mmol)，氟化铯(446mg，2.94mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(1.67g，11.7mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3-三氟甲基-3-三甲基硅烷氧基-环己烷甲酸乙酯(1.40g，黄色油状)，产率：76％。MS-ESI计算值[M+H]+313，实测值313。
第二步
(3-三氟甲基-3-三甲基硅烷氧基环己基)甲醇
将3-三氟甲基-3-三甲基硅烷氧基-环己烷甲酸乙酯(1.00g，3.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下，加入四氢锂铝(243mg，6.40mmol)，反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(3-三氟甲基-3-三甲基硅烷氧基环己基)甲醇(800mg，无色油状)，产率：92％。MS-ESI计算值[M+H]+271，实测值271。
第三步
[3-(三氟甲基)-3-三甲基硅氧基环己基]甲基甲磺酸酯
将3-三氟甲基-3-三甲基硅烷氧基环己基)甲醇(850mg，3.14mmol)和三乙胺(953mg，9.42mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(719mg，6.28mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到[3-(三氟甲基)-3-三甲基硅氧基环己基]甲基甲磺酸酯(900mg，黄色油状)，产率：82％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ4.36-4.32(m，1H)，4.17–4.13(m，1H)，3.08(s，3H)，2.12-1.60(m，9H)，0.16(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]+349，实测值349。
第四步
3，7-二甲基-1-[[3-(三氟甲基)-3-三甲基硅氧基-环己基]甲基]嘌呤-2，6-二酮
将[3-(三氟甲基)-3-三甲基硅氧基环己基]甲基甲磺酸酯(200mg，0.573mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(103mg，0.574mmol)，碘化钾(28.6mg，0.172mmol)和碳酸钾(374mg，1.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-[[3-(三氟甲基)-3-三甲基硅氧基-环己基]甲基]嘌呤-2，6-二酮(150mg，黄色固体)，产率：60％。
MS-ESI计算值[M+H]+433，实测值433。
第五步
将3，7-二甲基-1-[[3-(三氟甲基)-3-三甲基硅氧基-环己基]甲基]嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.462mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1N盐酸(10mL)室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠(50mL) 淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到产物1(10.0mg，黄色固体)(异构体1，第一个峰)，产率：6％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.87(s，1H)，3.97(s，3H)，3.89-3.83(m，2H)，3.52(s，3H)，2.23-2.22(m，1H)，1.76-1.07(m，8H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
产物2(85.0mg黄色固体)(异构体2，第二个峰)，产率：51％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ7.87(s，1H)，4.31-4.26(m，1H)，3.99-3.95(m，4H)，3.55(s，3H)，2.26-1.88(m，3H)，1.79-1.47(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+361，实测值361。
实施例24
1-((5-羟基-5-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000050
第一步
(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
将3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛(3.00g，26.7mmol)溶于甲醇(20mL)中，0℃下加入硼氢化钠(2.02g，53.5mmol)，反应2小时。加入饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.50g，黄色油状)，产率：49％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，4.71-4.68(m，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.82-3.61(m，2H)，2.13-2.12(m，1H)，2.10-2.08(m，1H)，2.02-2.01(m，1H)，1.68-1.63(m，1H)。
第二步
(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯
将(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.50g，13.1mmol)和三乙胺(2.66g，26.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(3.01g，26.3mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯(1.70g，黄色油状)，产率：67％。MS-ESI计算值[M+H]+193，实测值193。
第三步
1-((3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基甲磺酸酯(1.70g，8.84mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(1.59g，8.84mmol)，碘化钾(146mg，0.884mmol)和碳酸钾(2.44g，17.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到1-((3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(1.30g，黄色固体)，产率：53％。MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第四步
1-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(600mg，2.17mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃下加入硼烷二甲硫醚(825mg，10.7mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌12小时。加入3N氢氧化钠水溶液(30mL)和双氧水(10mL)，继续反应1小时。加入甲醇(10mL)淬灭反应，硫代硫酸钠溶液(30mL)洗涤，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备TLC板分离纯化(20：1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.3)得到1-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(130mg，黄色油状)，产率：20％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，4.25-4.23(m，1H)，4.20(s，3H)，3.98-3.67(m，5H)，3.54(s，3H)，2.10-1.77(m，2H)，1.49-1.31(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+295，实测值295。
第五步
3，7-二甲基-1-((5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(130mg，0.441mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯马丁过碘烷(138mg，1.33mmol)，25℃反应3小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备TLC板分离纯化(20：1二氯甲烷/甲醇， Rf＝0.4)，得到3，7-二甲基-1-((5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(60.0mg，黄色固体)，产率：47％。MS-ESI计算值[M+H]+293，实测值293。
第六步
1-((5-羟基-5-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1-((5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(60.0mg，0.205mmol)，氟化铯(6.24mg，0.0411mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基三氟甲基硅烷(87.5mg，0.615mmol)，搅拌5小时。加入1N盐酸(10mL)室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到1-((5-羟基-5-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(15.0mg，黄色固体)，产率：30％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.28(s，1H)，4.39-4.10(m，2H)，4.05(s，3H)，3.93-3.89(m，2H)，3.55(s，3H)，3.32-3.27(m，1H)，1.89-1.65(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+363，实测值363。
实施例25
1-(4-(3-羟基戊烷-3-基)苄基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000051
第一步
4-((3，7-二甲基-2，6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
氮气保护，在25℃和下将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(251mg，1.10mmol)，碘化钾(55.0mg，0.33mmol)和碳酸钾(179mg，1.30mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并加热到110℃，搅拌3小时。冷却至25℃后， 加水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用色谱硅胶柱纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到4-((3，7-二甲基-2，6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(300mg，白色固体)，产率：91％。MS-ESI计算值[M+H]+329，实测值329。
第二步
1-(4-(3-羟基戊烷-3-基)苄基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将4-((3，7-二甲基-2，6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(200mg，0.610mmol)溶解于无水四氢呋喃(3mL)中。氮气保护，-78℃下滴加乙基溴化镁(3M乙醚溶液，1.2mL，3.60mmol)。反应液此温度下搅拌0.5小时，自然升至25℃继续反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭(5mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用制备TLC板纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到1-(4-(3-羟基戊烷-3-基)苄基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(190mg，白色固体)，产率：87％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.85(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，1.82-1.72(m，4H)，0.69(t，J＝7.2Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+357，实测值357。
实施例26
3，7-二甲基-1-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苄基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000052
第一步
3-乙酰基苯甲酸乙酯
将3-乙酰基苯甲酸(500mg，3.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温条件下加入碘乙烷(475mg，3.05mmol)和碳酸钾(632mg，4.57mmol)，室温搅拌2小时后，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 用硅胶柱层析法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到3-乙酰基苯甲酸乙酯(530mg，白色固体)，产率：90％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+193，实测值193。
第二步
乙基3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸乙酯
将3-乙酰基苯甲酸乙酯(500mg，2.60mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温条件下加入三氟甲基三甲基硅烷(370mg，2.60mmol)和氟化铯(79.0mg，0.520mmol)。室温搅拌12小时，反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到乙基3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸乙酯(600mg，黄色固体)，产率：88％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+263，实测值263。
第三步
1，1，1-三氟-2-(3-羟基甲基)苯基)丙-2-醇
将乙基3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸乙酯(500mg，1.91mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，反应液于0℃条件下加入氢化锂铝(108mg，2.87mmol)，室温搅拌2小时，反应液中分别加入水(0.1mL)，15％氢氧化钠(0.1mL)和水(0.3mL)，搅拌20分钟。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到1，1，1-三氟-2-(3-羟基甲基)苯基)丙-2-醇(400mg，黄色固体)，产率：95％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，4.73(s，2H)，1.80(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+221，实测值221。
第四步
3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苄基甲磺酸酯
将1,1,1-三氟-2-(3-羟基甲基)苯基)丙-2-醇(400mg，1.82mmol)和三乙胺(275mg，2.72mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，反应液于0℃条件下加入甲烷磺酰氯(250mg，2.18mmol)，搅拌2小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苄基甲磺酸酯(500mg，黄色油状物)，产率：92％。
MS-ESI计算值[M+H]+299，实测值299。
第五步
3，7-二甲基-1-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苄基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苄基甲磺酸酯(100mg，0.335mmol)和3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(60.0mg，0.335mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温条件下加入碳酸钾(70.0mg，0.502mmol)和碘化钾(6.00mg，0.0335mmol)，加热100℃搅拌2小时后，反应液冷却浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用高效液相色谱纯化得到3，7-二甲基-1-(3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苄基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(30.0mg，白色固体)，产率：23％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，5.21(s，2H)，4.00(s，3H)，3.55(s，3H)，1.71(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+383，实测值383。
实施例27
3，7-二甲基-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000053
第一步
4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯甲酸甲酯
氮气保护，0℃将4-乙酰基苯甲酸甲酯(10.0g，56.1mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(16.0g，112mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，并慢慢滴加四丁基氟化铵(22.0g，84.2mmol)。反应缓慢升至室温，搅拌过夜。加入水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯甲酸甲酯(7.00g，黄色液体)，产率：50％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.27(s，1H)，1.80(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+249，实测值249。
第二步
1，1，1-三氟-2-(4-(羟基甲基)苯基)丙基-2-醇
在氮气保护，0℃将氢化铝锂(1.61g，42.3mmol)缓慢加入甲基4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯甲酸甲酯(7.00g，28.2mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中。反应液在0℃搅拌3小时。0℃下，依次缓慢加入水(1.60mL)，15％氢氧化钠溶液(1.60mL)及水(4.80mL)。过滤，滤液减压浓缩得到产物1，1，1-三氟-2-(4-(羟基甲基)苯基)丙基-2-醇(2.40g，黄色液体)，产率：93％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66(s，2H)，3.37(s，1H)，2.39(s，1H)，1.75(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+221，实测值221。
第三步
4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯基甲磺酸酯
将1，1，1-三氟-2-(4-(羟基甲基)苯基)丙基-2-醇(5.80g，26.3mmol)及二异丙基乙基胺(10.2g，79.0mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，在0℃下缓慢加入甲烷磺酰氯(4.53g，39.5mmol)。反应液于0℃下，搅拌0.5小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯基甲磺酸酯(3.45g，黄色油状物)，产率：44％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，5.26(s，2H)，2.96(s，3H)，2.84(s，1H)，1.80(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+299，实测值299。
第四步
3，7-二甲基-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯基甲磺酸酯(1.95g，10.8mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(652mg，3.62mmol)及碳酸钾(2.99g，21.6mmol)和碘化钾(180mg，1.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。反应液加热至130℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(1：2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物3，7-二甲基-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙基-2-基)苯基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.27g，白色固体)，产率：31％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，5H)，5.20(s，2H)，3.99(s，3H)，3.58(s，3H)，2.60(s，1H)，1.74(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+383，实测值383。
实施例28
Figure PCTCN2015090294-appb-000054
Figure PCTCN2015090294-appb-000055
第一步
6-溴烟酸甲酯
将6-溴烟酸(1.00g，4.95mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘甲烷(0.703g，4.95mmol)和碳酸钾(1.03g，7.43mmol)。反应液于20℃搅拌12小时。反应液加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到6-溴烟酸甲酯(1.00g，白色固体)，产率：94％。MS-ESI计算值[M+H]+216和218，实测值216和218。
第二步
(6-溴吡啶-3-基)甲醇
将6-溴烟酸甲酯(1.00g，4.63mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下，加入四氢锂铝(351mg，9.26mmol)，反应1小时。加入水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用用硅胶柱色谱法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到(6-溴吡啶-3-基)甲醇(600mg，黄色油状物)，产率：69％。MS-ESI计算值[M+H]+188和190，实测值188和190。
第三步
(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯
将(6-溴吡啶-3-基)甲醇(1.00g，5.32mmol)和三乙胺(1.18g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃条件下加入甲磺酰氯(1.38g，12.0mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.20g，无色油状物)，产率：85％。MS-ESI计算值[M+H]+266和268，实测值266和268。
第四步
1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将(6-溴吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(500mg，1.88mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液于室温条件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(338mg，1.88mmol)，碳酸钾(389mg，2.82mmol)和碘化钾(184mg，1.11mmol)。反应液加热至100℃，反应2小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，黄色固体)，产率：46％。MS-ESI计算值[M+H]+350和352，实测值350和352。
第五步
1-((6-乙酰基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.00g，5.71mmol)溶于1，4-二氧六环(50mL)中，反应液于室温条件下加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.25g，22.8mmol)和四三苯基膦钯(329mg，0.285mmol)。反应液加热至120℃搅拌2小时，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(70mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到1-((6-乙酰基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，黄色固体)，产率：56％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.54(s，1H)，5.27(s，2H)，4.01(s，3H)，3.59(s，3H)，2.71(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+314，实测值314。
第六步
3，7-二甲基-1-((6-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-((6-乙酰基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，0.478mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，室温条件下加入三氟甲基三甲基硅烷(102mg，0.718mmol)和氟化铯(73.0mg，0.478mmol)。反应液在室温搅拌12小时，加入四丁基氟化铵(50.0mg，0.207mmol)，室温搅拌30分钟后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用高效液相色谱纯化得3，7-二甲基-1-((6-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50mg，白色固体)，产率：27％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.58(s，3H)，1.68(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+384，实测值384。
实施例29
3，7-二甲基-1-[[5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]甲基]嘌呤-2，6-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000056
第一步
1-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]乙酮
将1-(6-甲基-3-吡啶基)乙酮(500mg，3.70mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(658mg，3.70mmol)，偶氮二异丁腈(182mg，1.11mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，90℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]乙酮(125mg，黄色油状)，产率：16％。MS-ESI计算值[M+H]+214，216，实测值214，216。
第二步
1-[(5-乙酰基-2-吡啶基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮
将1-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]乙酮(100mg，0.467mmol)，3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(84.2mg，0.467mmol)，碘化钾(7.70mg，0.0467mmol)和碳酸钾(194mg，1.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.3)得到1-[(5-乙酰基-2-吡啶基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(50.0mg，黄色固体)，产率：34％。MS-ESI计算值[M+H]+314，实测值314。
第三步
3，7-二甲基-1-[[5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]甲基]嘌呤-2，6-二酮
将1-[(5-乙酰基-2-吡啶基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(50.0mg，0.159mmol)，氟化铯(24.2mg，0.159mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(113mg，0.798mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-[[5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]甲基]嘌呤-2，6-二酮(10.0mg，黄色固体)，产率：16％。 1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.96(s，1H)，8.75(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，5.55(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)，1.86(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+384，实测值384。
实施例30
3，7-二甲基-1-((5(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000057
第一步
N-甲氧基-N，5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
将5-甲基吡嗪-2-羧酸(2.00g，14.5mmol)，1-羟基苯并三唑(391mg，2.90mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.69g，17.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)和三氯甲烷(30mL)中，在氮气保护，0℃时缓慢加入三乙胺(1.76g，17.4mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。加入水(50mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(20：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.1)得到N-甲氧基-N，5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(2.00g，黄色油状物)，产率：76％。1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.45(s，1H)，3.73(s，3H)，3.40(s，3H)，2.61(s，3H)。
第二步
1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酮
将N-甲氧基-N，5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(1.50g，8.28mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，0℃下滴加甲基溴化镁(3M乙醚溶液，13.3mL，39.9mmol)，后于25℃搅拌1小时。混合物冷却到0℃，加入水(10mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱法纯化(20:1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙(700mg，黄色油状物)，产率：62％。MS-ESI计算值[M+H]+137，实测值137。
第三步
1-(5(溴甲基)吡嗪-2-基)乙酮
将1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙(700mg，5.14mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，然后加入偶氮二异丁腈(169mg，1.03mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.14g，6.43mmol)。反应液在100℃氮气保护下反应5小时。反应液直接滤液并减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(20：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到1-(5(溴甲基)吡嗪-2-基)乙(300mg，黄色油状物)，产率：27％。MS-ESI计算值[M+H]+215和217，实测值215和217。
第四步
1-((5-乙酰基吡嗪-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(5(溴甲基)吡嗪-2-基)乙(300mg，1.40mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(251mg，1.40mmol)，碘化钾(23.2mg，0.140mmol)和碳酸钾(578mg，4.19mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。反应液加热至120℃，反应3小时。反应液冷却至20℃，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到1-((5-乙酰基吡嗪-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，黄色固体)，产率：68％。MS ESI计算值[M+H]+315，实测值315。
第五步
3，7-二甲基-1-((5(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-((5-乙酰基吡嗪-2-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，0.954mmol)，氟化铯(14.5mg，0.0954mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，然后加入三甲基硅三氟甲基(407mg，2.86mmol)。反应液在25℃氮气保护下反应2小时。然后加入盐酸(4N，4mL)。混合物在室温氮气保护下反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10x 3mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到3，7-二甲基-1-((5(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，白色固体)，产率：40％。1H NMR:(400MHz，Methonal-d4)δ8.85(s，1H)，8.65(s，1H)，7.92(s，1H)，5.40(s，2H)，3.99(s，3H)，3.56(s，3H)，1.78(s，3H)。MS ESI计算值[M+H]+385，实测值385。
实施例31
1-((3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000058
Figure PCTCN2015090294-appb-000059
第一步
甲基5-(溴甲基)异恶唑-3-羧酸乙酯
将甲基5-甲基异恶唑-3-羧酸乙酯(5.00g，35.4mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(6.31g，35.4mmol)，过氧化苯甲酰(858mg，3.54mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，80℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.5)得到甲基5-(溴甲基)异恶唑-3-羧酸乙酯(2.00g，黄色油状)，产率：26％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ6.88(s，1H)，4.73(s，2H)，3.97(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+220，222，实测值220，222。
第二步
甲基5-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)异恶唑-3-羧酸乙酯
将5-(溴甲基)异恶唑-3-羧酸乙酯(2.00g，9.09mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(1.64g，9.09mmol)，碘化钾(151mg，0.909mmol)和碳酸钾(2.51g，18.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.4)得到甲基5-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)异恶唑-3-羧酸乙酯(1.70g，黄色固体)，产率：59％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.06(s，1H)，6.82(s，1H)，5.22(s，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.45(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+320，实测值320。
第三步
1-((3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将甲基5-((3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)异恶唑-3-羧酸乙酯(200mg，0.626mmol)，氟化铯(95.0mg，0.626mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基三氟甲基硅烷(445mg，3.13mmol)，搅拌12小时。加入1N盐酸(10mL)室温下搅拌1小时， 加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到1-((3-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(10.0mg，黄色固体)，产率：4％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.95(s，1H)，6.52(s，1H)，5.37(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+428，实测值428。
实施例32
3，7-二甲基-1-((3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000060
第一步
1-(5-甲基异恶唑-3-基)乙酮
将甲基5-甲基异恶唑-3-羧酸乙酯(5.00g，35.4mmol)和三乙胺(21.5g，213mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，0℃下加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，35mL，105mmol)，反应3小时。加入饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.7)得到1-(5-甲基异恶唑-3-基)乙酮(1.00g，黄色油状)，产率：23％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ6.39(s，1H)，2.58(s，3H)，2.49(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+126，实测值126。
第二步
1-(5-(溴甲基)异恶唑-3-基)乙酮
将1-(5-甲基异恶唑-3-基)乙酮(100mg，0.799mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(142mg，0.799mmol)，过氧化苯甲酰(19.3mg，0.0800mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，90℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 缩得到1-(5-(溴甲基)异恶唑-3-基)乙酮(150mg，黄色油状)，产率：93％。MS-ESI计算值[M+H]+204和206，实测值204和206。
第三步
1-((3-乙酰基异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(5-(溴甲基)异恶唑-3-基)乙酮(150mg，0.735mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(132mg，0.735mmol)，碘化钾(61.0mg，0.367mmol)和碳酸钾(305mg，2.21mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.3)，得到1-((3-乙酰基异恶唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(50.0mg，黄色固体)，产率：22％。MS-ESI计算值[M+H]+304，实测值304。
第四步
3，7-二甲基-1-((3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-[(3-乙酰基异恶唑-5-基)甲基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(50.0mg，0.164mmol)，氟化铯(25.0mg，0.164mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基三氟甲基硅烷(70.3mg，0.494mmol)，搅拌12小时。加入1N盐酸(10mL)室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-((3-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(22.0mg，黄色固体)，产率：36％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.98(s，1H)，6.48(s，1H)，5.33(s，2H)，4.01(s，3H)，3.57(s，3H)，1.71(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+374，实测值374。
实施例33
3，7-二甲基-1-((2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000061
Figure PCTCN2015090294-appb-000062
第一步
1-(4-(溴甲基)噻唑-2-基)乙酮
将1-(4-甲基噻唑-2-基)乙酮(200mg，1.42mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(252mg，1.42mmol)，偶氮二异丁腈(46.6mg，0.284mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，80℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-(4-(溴甲基)噻唑-2-基)乙酮(200mg，黄色油状)，产率：64％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.97(s，1H)，4.73(s，2H)，2.66(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+220，222，实测值220，222。
第二步
1-((2-乙酰基噻唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(4-(溴甲基)噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.454mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(81.9mg，0.454mmol)，碘化钾(7.50mg，0.0454mmol)和碳酸钾(125mg，0.908mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.3)得到1-((2-乙酰基噻唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(80.0mg，黄色固体)，产率：55％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，5.38(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)，2.64(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+320，实测值320。
第三步
3，7-二甲基-1-((2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-((2-乙酰基噻唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(200mg，0.626mmol)，氟化铯(95.0mg，0.626mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(267mg，1.88mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化， 得到3，7-二甲基-1-((2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(100mg，黄色固体)，产率：41％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.10(s，1H)，7.33(s，1H)，5.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.57(s，3H)，1.80(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+390，实测值390。
实施例34
3，7-二甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000063
第一步
1-(4-(溴甲基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酮
将1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)乙酮(200mg，1.29mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(229mg，1.29mmol)，偶氮二异丁腈(21.1mg，0.129mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，80℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-(4-(溴甲基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酮(200mg，黄色油状)，产率：66％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ4.88(s，2H)，2.65(s，3H)，2.47(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+234，236，实测值234，236。
第二步
1-((2-乙酰基-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(4-(溴甲基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酮(200mg，0.854mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(154mg，0.854mmol)，碘化钾(14.0mg，0.0854mmol)和碳酸钾(354mg，2.56mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液 减压浓缩用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.3)得到1-((2-乙酰基-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(200mg，黄色固体)，产率：70％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.90(s，1H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)，3.55(s，3H)，2.66(s，3H)，2.61(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+334，实测值334。
第三步
3，7-二甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-((2-乙酰基-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(80.0mg，0.240mmol)，氟化铯(18.2mg，0.120mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(102mg，0.720mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(35.0mg，黄色固体)，产率：36％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.27(s，1H)，5.36(s，2H)，4.06(s，3H)，3.57(s，3H)，2.73(s，3H)，1.90(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
实施例35
3，7-二甲基-1-((2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000064
第一步
1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基环己酮
将5-甲基噻唑(2.00g，20.2mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-78℃时，在氮气保护下缓慢滴加 正丁基锂(2.5M四氢呋喃溶液，9.68mL，24.2mmol)。反应液-78℃下搅拌0.5小时，并缓慢滴加溶于四氢呋喃中(1mL)的N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.50g，24.2mmol)。反应液升温至0℃下搅拌1.5小时。在0℃下向反应液中缓慢加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏，所得到产品用高效制备板纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.7)得到产物1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基环己酮(1.45g，黄色固体)，产率：51％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.73(s，1H)，2.61(s，3H)，2.57(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+142，实测值142。
第二步
1-(5-(溴甲基)噻唑-2-基)乙基环己酮
将1-(5-甲基噻唑-2-基)乙基环己酮(200mg，1.42mmol)及偶氮异丁晴(2.33mg，0.0142mmol)溶于氯仿(5mL)中，室温下加入溴代丁二酰亚胺(252mg，1.42mmol)。反应液加热至78℃并搅拌16小时。反应液冷却至室温，缓慢加入水(30mL)并用氯仿(30mL x 3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品1-(5-(溴甲基)噻唑-2-基)乙基环己酮(290mg，黄色油状)。MS-ESI计算值[M+H]+220和222，实测值220和222。
第三步
1-((2-乙酰基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(5-(溴甲基)噻唑-2-基)乙基环己酮(290mg，1.05mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(284mg，1.58mmol)及碘化钾(17.5mg，0.105mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(437mg，3.16mmol)，130℃反应2.5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用高效制备板纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到产物1-((2-乙酰基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(292mg，黄色固体)，产率：87％。MS-ESI计算值[M+H]+320，实测值320。
第四步
3，7-二甲基-1-((2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-((2-乙酰基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(280mg，0.438mmol)及氟化铯(6.66mg，0.0438mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，在氮气保护下缓慢加入三氟甲基三甲基硅烷(75.0mg，0.500mmol)。反应25℃下搅拌1.5小时。加入4N盐酸水溶液(0.2mL)并室温搅拌半小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节pH值至7，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(50mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物3，7-二甲基-1-((2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(32.0mg，白色固体)，产率：19％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.89(s，1H)，7.82 (s，1H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，1.76(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+390，实测值390。
实施例36
3，7-二甲基-1-(2-(4-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000065
第一步
1-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酮
将2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(500mg，3.49mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，-78℃下加入正丁基锂(3M正己烷溶液，2.33mL，6.98mmol)，反应半小时后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(432mg，4.19mmol)，继续搅拌3小时。加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应。乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.1)，得到1-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酮(200mg，黄色油状)，产率：31％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.47(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+186，实测值186。
第二步
2-(2-乙酰基-4-甲基-噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯
将1-(5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酮(120mg，0.647mmol)和三乙胺(196mg，1.94mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(148mg，1.30mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯， Rf＝0.5)，得到2-(2-乙酰基-4-甲基-噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(150mg，黄色油状)，产率：88％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.67(s，3H)，2.46(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+264，实测值264。
第三步
1-(2-(2-乙酰基-4-甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将2-(2-乙酰基-4-甲基-噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(150mg，0.569mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(102mg，0.569mmol)，碘化钾(18.9mg，0.114mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.5)，得到1-(2-(2-乙酰基-4-甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(30.0mg，黄色固体)，产率：15％。MS-ESI计算值[M+H]+348，实测值348。
第四步
3，7-二甲基-1-(2-(4-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(2-(2-乙酰基-4-甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(40.0mg，0.115mmol)，氟化铯(17.5mg，0.115mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基三氟甲基硅烷(49.0mg，0.345mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到3，7-二甲基-1-(2-(4-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(15.0mg，黄色固体)，产率：31％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.37(s，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.54(s，3H)，3.26(t，J＝6.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.90(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+418，实测值418。
实施例37
1-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000066
将3，7-二甲基-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]嘌呤-2，6-二酮(20.0mg，0.0757mmol)溶于 0.16％盐酸(0.5mL)，反应液于室温下搅拌反应6小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，用高效液相色谱法纯化，得1-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(12.0mg，白色固体)，产率：56％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，4.25-3.94(m，7H)，3.62(s，3H)，3.35-3.26(m，2H)，3.25-3.14(m，2H)，1.01(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+283，实测值283。
实施例38
1-(2-(2-羟基-2-甲基环丙基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000067
第一步
2-(2-(3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-基)乙氧基)乙酸酯
室温条件下，向氢化钠(21.0mg，0.890mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-(2-羟基乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.446mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。再加入2-溴乙酸乙酯(149mg，0.890mmol)。反应液继续搅拌16小时。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到2-(2-(3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-基)乙氧基)乙酸酯(60.0mg，白色固体)，产率：43％。
MS-ESI计算值[M+H]+311，实测值311。
第二步
1-(2-(2-羟基-2-甲基环丙基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在-78℃向2-(2-(3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-基)乙氧基)乙酸酯(100mg，0.322mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液缓慢滴加甲基溴化镁溶液(3M四氢呋喃溶液，0.43mL，1.29mmol)。反应液在-78℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化，得到1-(2-(2-羟基-2-甲基环丙基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg，无色油状物)。产率：42％。1H NMR： (400MHz，Methonal-d4)δ7.88(s，1H)，4.23(t，J＝5.8Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.72(t，J＝5.8Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.32(s，2H)，1.13(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+296，实测值296。
实施例39
1-(2-((1-羟基环丁基)甲氧基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000068
第一步
1-(羟基甲基)环丁醇
在25℃条件下，向四氢铝锂(1.52g，40.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加1-羟基环丁酸(1.16g，10.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应液加热至回流，反应1小时。反应液降至25℃，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-(羟基甲基)环丁醇(0.800g，无色油状物)，产率：80％。
第二步
2-(3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基甲烷磺酸酯
在0℃向1-(2-羟基乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(448mg，2.00mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三乙胺(600mg，6.00mmol)和甲烷磺酰氯(342mg，3.00mmol)。反应液在0℃搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2-(3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基甲烷磺酸酯(650mg，黄色油状物)，产率：100％。
第三步
1-(2-((1-羟基环丁基)甲氧基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向混合物1-(羟基甲基)环丁醇(102mg，1.00mmol)和2-(3，7-二甲基-2，6-二氧-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基甲烷磺酸酯(450mg，1.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中 加入碳酸钾(414mg，3.00mmol)和碘化钾(16.0mg，0.100mmol)。反应液加热至60℃搅拌过夜。然后慢慢降至室温，加水(20mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱法分离纯化得到1-(2-((1-羟基环丁基)甲氧基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg，白色固体)，产率：16％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ 7.88(s，1H)，4.57-4.59(m，2H)，4.21-4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80(s，2H)，3.54(s，3H)，2.07-1.95(m，4H)，1.52-1.54(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+309，实测值309。
实施例40
(S)-1-(2-((2-羟基丙基)氨基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000069
第一步
1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，5.56mmol)溶于甲醇(20mL)，加入30％的甲醇钠(9.64g，49.9mmol)，反应液回流1小时。再加入1-溴-2-氯乙烷(47.2g，299mmol)，反应液继续搅拌16小时。加入水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，并用柱层析法分离纯化(1：2石油醚/乙酸乙酯)得到1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(230mg，白色固体)，产率：17％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(s，3H).
第二步
(S)-1-(2-((2-羟基丙基)氨基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在25℃下，向混合物1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(62.4mg，0.826mmol)和(S)-1-氨基丙烷-2-醇(50.0mg，0.207mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入碳酸钾(138mg，1.03mmol)和碘化钾(86.3mg，0.517mmol)。反应液在90℃搅拌4小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。用制备高效液相色谱分离纯化得到(S)-1-(2-((2-羟基丙基)氨基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2， 6(3H，7H)-二酮(10.0mg，白色固体)，产率：17％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ 7.86(s，1H)，4.16(t，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.84(m，1H)，3.56(s，3H)，2.93(m，2H)，2.64(m，2H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+282，实测值282。
实施例41
Figure PCTCN2015090294-appb-000070
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(200mg，0.930mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液于室温条件下加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(245mg，1.10mmol)，碘化钾(183mg，1.10mmol)和碳酸钾(303mg，2.20mmol)。反应液加热到100℃搅拌2小时。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(234mg，黄色油状物)，产率：68％。
MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
第二步
7-(二氟甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
9-(二氟甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮，1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(230mg，0.750mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，室温条件下加入10％盐酸(5mL)，反应液加热至50℃搅拌1小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离纯化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到7-(二氟甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮，9-(二氟甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(200mg，白色固体)，产率：81％。
MS-ESI计算值[M+H]+327，实测值327。
第三步
7-(二氟甲基)-1-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
9-(二氟甲基)-1-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-(二氟甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮，9-(二氟甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(168mg，0.515mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，室温条件下加入三氟甲基三甲基硅烷(109mg，0.773mmol)和氟化铯(15.7mg，0.103mmol)。反应液在室温搅拌12小时，加入四丁基氟化铵(50.0mg，0.207mmol)，室温搅拌30分钟后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用高效液相色谱纯化得7-(二氟甲基)-1-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(54mg，白色固体)，产率：23％，1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ8.46(s，1H)，7.89-7.74(m，1H)，4.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.19-2.17(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)，1.51-1.47(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+397，实测值397。
9-(二氟甲基)-1-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(12mg，白色固体)，产率：10％。1H NMR:(400MHz，Methanol-d4)δ8.49(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.20-2.19(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+397，实测值397。
实施例42
7-乙基-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000071
第一步
7-乙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(500mg，3.00mmol)，碳酸钾(414mg，3.00mmol)和碘化钾(4.0mg，0.300mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。反应液加热到80℃反应半小时。加入碘乙烷(470mg，4.50mmol)。继续反应5小时。把反应液倒入氢氧化钠水溶液(50mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。水相用1N稀盐酸(10mL)调节酸碱度至pH值至7，过滤，滤饼干燥后得到7-乙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(500mg，淡黄色固体)，产率：86％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，4.25–4.19(m，2H)，3.34(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+195，实测值195.
第二步
乙基5-(7-乙基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
将7-乙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(0.300g，1.55mmol)，溴戊酸乙酯(480mg，2.32mmol)，碳酸钾(430mg，3.10mmol)和碘化钾(26.0mg，0.155mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。反应液加热到110℃反应2小时。把反应液倒入水中(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到乙基5-(7-乙基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(320mg，黄色固体)，产率：62％。MS-ESI计算值[M+H]+323，实测值323。
第三步
7-乙基-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将乙基5-(7-乙基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(0.100g，0.310mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，于-78℃条件下慢慢滴加乙基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，0.62mL，1.86mmol)。反应液在-78℃反应0.5小时，缓慢升至0℃反应0.5小时。反应完全后，反应液 倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，，减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到7-乙基-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg，无色油状物)，产率：30％。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.56(s，1H)，4.37–4.32(m，2H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，1.68–1.37(m，13H)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+337，实测值337。
实施例43
7-乙基-3-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000072
第一步
7-乙基-3-甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-乙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(0.100g，0.515mmol)，6-氯-2-戊酮(90.0mg，0.670mmol)，碳酸钾(140mg，1.03mmol)和碘化钾(8.5mg，0.0155mmol)溶解于DMF(2mL)中，加热到110℃反应两小时。把反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，干燥，过滤，浓缩并用叔丁基甲醚洗涤，干燥固体得目标化合物7-乙基-3-甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，白色固体)，产率：70％。MS-ESI计算值[M+H]+293，实测值293。
第二步
7-乙基-3-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-乙基-3-甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.340mmol)溶解于1毫升的四氢呋喃中，依次加入三氟甲基三甲基硅烷(53.0mg，0.370mmol)和氟化铯(10.0mg，0.0340mmol)，于30℃反应3小时。把反应液倒入的稀盐酸(10％，10mL)中，搅拌半小时。用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，干燥，浓缩，残渣用制备色谱柱纯化的目标化合物7-乙基-3-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg，白色固体)，产率：79％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，4.39–4.33(m，2H)，4.04–4.00(m，2H)，3.53 (s，3H)，1.71–1.64(m，4H)，1.50–1.46(m，5H)，1.28(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+363，实测值363。
实施例44
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000073
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(200mg，0.800mmol)，3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200g，0.800mmol)及碳酸钾(334mg，2.42mmol)，碘化钾(14.0mg，0.0800mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液加热至130℃，搅拌3.5小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。
第二步
3-甲基-1-((4-氧代环己基)甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.50g，6.00mmol)溶于丙酮(18mL)中，加入盐酸水溶液(4N，2.5mL)。反应在30℃搅拌过夜，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法纯化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物3-甲基-1-((4-氧代环己基)甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(220mg，白色固体)，产率：11％。1H NMR： (400MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，5.08-4.99(m，2H)，4.00(d，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.46-2.24(m，5H)，2.04-1.96(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+359，实测值359。
第三步
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3-甲基-1-((4-氧代环己基)甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(128mg，0.360mmol)及氟化铯(6.0mg，0.0360mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，在氮气保护下缓慢加入三氟甲基三甲基硅烷(77.0mg，0.540mmol)。反应液在30℃下搅拌3小时。冷却至室温，加入4N盐酸水溶液(2.5mL)，在25℃搅拌半小时，调节pH值至7，加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得产物1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(14.0mg，白色固体)，产率：10％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，5.27-5.20(m，2H)，4.08-3.91(m，2H)，3.58(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.62-1.46(m，5H)。MS-ESI计算值[M+H]+429，实测值429。
实施例45
Figure PCTCN2015090294-appb-000074
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(500mg，1.17mmol)，通过制备SFC来分离得到两个异构体。分离条件：色谱柱：AD 250mm x 30mm，10um流动相：A:超临界二氧化碳，B:乙醇(0.05％氨水)，A:B＝550:45流速：80mL/min波长：220nm。
产物1(异构体1，第一个峰)(300mg，白色固体)，产率：90％。1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，5.64(s，1H)，5.31-5.24(m，2H)，3.89(d，J＝3.6Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.06-2.05 (m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，1.33-1.31(m，2H).MS ESI calc’d.[M+H]+429，found 429。
产物2(异构体2，第二个峰)(150mg，白色固体)，产率90％。1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，5.63(s，1H)，5.29-5.23(m，2H)，3.74(d，J＝3.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，1.68-1.66(m，3H)，1.45-1.31(m，6H).MS ESI calc’d.[M+H]+429，found 429。
实施例46
Figure PCTCN2015090294-appb-000075
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(603mg，2.41mmol)，3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(500mg，2.01mmol)及碘化钾(33.3mg，0.201mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入碳酸钾(555mg，4.02mmol)，反应130℃加热回流4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗产品1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(980mg，黄色油状)。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。
第二步
3-甲基-1-((4-氧代环己基)甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(980mg，1.51mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入4N盐酸水溶液(2mL)。反应室温搅拌过夜，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压浓缩，得到的产品用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物3-甲基-1-((4-氧代环己基)甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(78.0mg，黄色固体)，产率：15％。MS-ESI计算值[M+H]+359，实测值359。
将3-甲基-1-((4-氧代环己基)甲基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(66.0mg，0.184mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，-78℃时在氮气保护下缓慢加入甲基格氏试剂(3M乙醚溶液，0.184mL，0.552mmol)，-78℃搅拌半小时，接着0℃反应2小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1(8.00mg，白色固体)，产率：12％，1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.08(s，1H)，5.27-5.19(m，2H)，3.92(d，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.71-1.62(m，4H)，1.46-1.38(m，2H)，1.32-1.18(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H-H2O]+357，实测值357。
产物2(12.0mg，白色固体)(异构体2，第二个峰)，产率：17％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.08(s，1H)，5.27-5.21(m，2H)，3.91(d，J＝7.2Hz，2H)，3.57(s，3H)，1.69-1.66(m，2H)，1.49-1.44(m，3H)，1.37-1.28(m，4H)，1.17(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H-H2O]+357，实测值357。
实施例47
7-环丙基-3-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000076
第一步
6-氨基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
混合物6-氨基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.46g，40.0mmol)和溴代丁二酰亚胺(7.56g，42.0mmol)的乙腈(100mL)溶液在氮气保护加热回流1.5小时。反应液冷却到室温，过滤，除去溶剂，所得固体用水(20mL)洗涤，干燥得到6-氨基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8.6g， 白色固体)，产率：98％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.04(s，2H)，3.28(s，3H)。
第二步
6-氨基-5-(环丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
6-氨基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.19g，10.0mmol)溶解于环丙胺(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中。反应液加热回流5小时。反应液过滤除去溶剂，得到粗产品6-氨基-5-(环丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮直接用于下一步反应。
第三步
7-环丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在氮气保护下将6-氨基-5-(环丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.96g，10.0mmol)，原甲酸三甲酯(2.12g，20.0mmol)和对甲基苯磺酸(86.0mg，0.500mmol)溶解于的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。反应液加热到100℃反应过夜。反应液过滤，除去溶剂，得到粗产品7-环丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮直接用于下一步反应。
第四步
7-环丙基-3-甲基-1-(5-氧代己烷)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在氮气保护下将7-环丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.480mmol)，6-氯己烷-2-酮(97.0mg，0.730mmol)和碳酸钾(132mg，0.960mmol)N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到120℃反应3小时。待反应冷却至室温后用水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品7-环丙基-3-甲基-1-(5-氧代己烷)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮直接用于下一步反应。MS-ESI计算值[M+H]+305，实测值305。
第五步
7-环丙基-3-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
氮气保护下，将7-环丙基-3-甲基-1-(5-氧代己烷)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.660mmol)溶解于无水四氢呋喃(3mL)中，然后依次加入三氟甲基三甲基硅烷(0.2mL，0.990mmol)和氟化铯(20.0mg，0.130mmol)。所得反应液在30℃下反应2小时。然后反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备TLC板纯化(1：2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到7-环丙基-3-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-5-甲基己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，白色固体)，产率：61％。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.63-3.61(m，1H)，3.55(s，3H)，2.96(s，1H)，1.90-1.68(m，2H)，1.67-1.64(m，2H)，1.47-1.45(m，2H)，1.28(s，3H)，1.18-1.16(m，2H)，1.06-1.04(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。
实施例48
7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000077
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(250mg，1.00mmol)，7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(208mg，1.00mmol)，碘化钾(15.8mg，0.100mmol)和碳酸钾(276mg，2.00mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中。反应液加热至120℃，搅拌3小时。反应冷却至20℃，将混合物过滤，滤液减压浓缩得到粗品1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，白色油状物)，产率：83％。MS-ESI计算值[M+H]+362，实测值362。
第二步
7-异丙基-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-异丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，0.828mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入盐酸(0.5mL)。反应液在室温搅拌30分钟。向反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调至pH值至7，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到7-异丙基-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，白色油状物)，产率：68％。MS-ESI计算值[M+H]+319，实测值319。
第三步
7-异丙基-3-甲基-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-异丙基-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(122mg，0.382mmol) 和氟化铯(11.5mg，0.0763mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，在氮气保护下加入三氟甲基三甲基硅烷(95.0mg，0.640mmol)。反应液加热至30℃，搅拌12小时。然后加入盐酸水溶液(1N，5mL)，再搅拌30分钟。向反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调至pH值至7，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化，得到7-异丙基-3-甲基-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg，白色固体)，产率：53％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.10(s，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.08-3.91(m，2H)，3.55(s，3H)，2.17-2.00(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.61-1.40(m，6H)，1.59-1.57(m，5H)。MS-ESI计算值[M+H]+389，实测值389。
实施例49
7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000078
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮
将(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(220mg，1.00mmol)，1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(250mg，1.00mmol)，碘化钾(15.8mg，0.100mmol)和碳酸钾(276mg，2.00mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，反应液加热至120℃，搅拌3小时。反应冷却至20℃，将混合物过滤并减压浓缩得到粗品1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，白色油状物)，产率：80％。MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。
第二步
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，0.802mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入盐酸(0.5mL)，将混合物置于室温搅拌30分钟。向反应液中加入水(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调至PH值至7，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法分离纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.3)，得到7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，白色油状物)，产率：75％。MS-ESI计算值[M+H]+331，实测值331。
第三步
7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(126mg，0.382mmol)和氟化铯(11.5mg，0.0763mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，在氮气保护下加入三氟甲基三甲基硅烷(95.0mg，0.640mmol)。将混合物置于30℃下搅拌12小时。然后加入1N盐酸水溶液(5mL)，再继续搅拌30分钟。向反应液中加入水(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)调至pH值至7，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱分离纯化，得到7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg，白色固体)，产率：53％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.16-8.15(m，1H)，4.24-4.22(m，2H)，4.08-3.91(m，2H)，3.57(s，3H)，2.18-2.07(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.61-1.47(m，6H)，0.64-0.60(m，2H)，0.50-0.48(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
实施例50
Figure PCTCN2015090294-appb-000079
7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(900mg，2.25mmol)，通过制备SFC来分离得到两个异构体。分离条件：色谱柱：AD 250mm x 30mm，5um流动相：A：超临界二氧化碳，B：甲醇(0.05％氨水)，A：B＝55：45流速：40mL/min波长：220nm。产物1(异构体1，第一个峰)(600mg，白色固体)，产率：100％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，5.62(s，1H)，4.08(d，J＝7.6Hz，2H)，3.88(d，J＝7.6Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.05-2.04(m，1H)，1.85-1.82(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)，1.33-1.32(m，2H)，1.30-1.28(m，3H)，0.48-0.46(m，2H)，0.41-0.39(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
产物2(异构体2，第二个峰)(300mg，白色固体)，产率100％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，5.62(s，1H)，4.09(d，J＝7.6Hz，2H)，3.74(d，J＝7.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，1.69–1.45(m，3H)，1.45–1.29(m，7H)，0.48-0.46(m，2H)，0.41-0.39(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
实施例51
Figure PCTCN2015090294-appb-000080
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(682mg，2.72mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(500mg，2.27mmol)及碘化钾(37.7mg，0.227mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(627mg，4.54mmol)，反应130℃加热回流4小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗产品1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(1.10g，黄色油状)。MS-ESI计算值[M+H]+375，实测值375。
第二步
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(1.20g，2.09mmol)溶于丙酮(12mL)中，加入4N盐酸水溶液(3mL)。反应室温搅拌过夜，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用硅胶柱色谱法纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(52.0mg，黄色固体)，产率：8％。MS-ESI计算值[M+H]+331，实测值331。
第三步
将7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(100mg，0.303mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，-78℃时在氮气保护下缓慢加入甲基格氏试剂(3M乙醚溶液，0.600mL，1.81mmol)，-78℃搅拌半小时，接着0℃反应2小时。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1(26.0mg，白色固体)(异构体1，第一个峰)，产率：25％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.99(s，1H)，4.19(d，J＝7.6Hz，2H)，3.90(d，J＝7.6Hz，2H)，3.54(s，3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.70-1.61(m，4H)，1.45-1.36(m，3H)，1.27-1.16(m，5H)，0.65-0.55(m，2H)，0.49-0.42(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H-H2O]+329，实测值329。
产物2(42.0mg，白色固体)(异构体2，第二个峰)，产率：40％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.99(s，1H)，4.19(d，J＝7.6Hz，2H)，3.89(d，J＝7.6Hz，2H)，3.54(s，3H)，1.81-1.70(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.51-1.41(m，4H)，1.39-1.25(m，3H)，1.15(s，3H)，0.63-0.56(m，2H)，0.48-0.42(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H-H2O]+329，实测值329。
实施例52
1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000081
第一步
1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
(4-羟基-1-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(100mg，0.349mmol，7-(环 丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(76.9mg，0.349mmol)，碘化钾(5.8mg，0.0349mmol)和碳酸钾(149mg，1.05mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液微波加热至150℃，反应2小时。反应液冷却至20℃，过滤，用制备高效液相色谱纯化，得到1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(10.0mg，白色固体)，产率：6％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，4.12(s，2H)，3.94(s，1H)，3.43-3.38(m，4H)，3.31(s，3H)，3.19(s，3H)，1.56-1.45(m，8H)，1.43-1.31(m，1H)，0.51-0.49(m，2H)，0.44-0.42(m，2H)。
MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
实施例53
7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000082
第一步
7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
(4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(100mg，0.344mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(75.9mg，0.344mmol)，碘化钾(5.70mg，0.0344mmol)和碳酸钾(47.6mg，0.344mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热至150℃，微波反应4小时。反应液冷却至20℃，过滤，浓缩,然后用制备高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-1-甲基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(10.0mg，白色固体)，产率：7％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.83(s，1H)，3.43(s，3H)，3.34(s，2H)，1.67-1.53(m，6H)，1.23-1.20(m，3H)，0.88(s，3H)，0.50-0.42(m，4H)。MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
实施例54
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤 2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000083
第一步
1-(4-(溴甲基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酮
将1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)乙酮(200mg，1.29mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(229mg，1.29mmol)，偶氮二异丁腈(21.2mg，0.129mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，80℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-(4-(溴甲基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酮(200mg，黄色油状)，产率：46％。MS-ESI计算值[M+H]+234，236，实测值234，236。
第二步
1-((2-乙酰基-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮
将1-(4-(溴甲基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酮(200mg，0.598mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(132mg，0.598mmol)，碘化钾(19.8mg，0.119mmol)和碳酸钾(248mg，1.79mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备TLC板分离纯化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值＝0.4)得到1-((2-乙酰基-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(100mg，黄色固体)，产率：45％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.02(s，1H)，5.35(s，2H)，4.21(d，J＝7.6Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.66(s，3H)，2.60(s，3H)，1.46-1.41(m，1H)，0.65-0.61(m，2H)，0.60-0.48(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+374，实测值374。
第三步
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤 2，6-(3H，7H)-二酮
将1-((2-乙酰基-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(100mg，0.267mmol)，氟化铯(40.6mg，0.267mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(114mg，0.803mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮(50.0mg，黄色固体)，产率：42％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.11(s，1H)，5.33(s，2H)，4.23(d，J＝7.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.64(s，3H)，1.81(s，3H)，1.45-1.41(m，1H)，0.65-0.61(m，2H)，0.60-0.49(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+444，实测值444。
实施例55
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((6-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮
第一步
1-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]乙酮
将1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(500mg，3.70mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(658mg，3.70mmol)，偶氮二异丁腈(182mg，1.11mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，90℃反应12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]乙酮(125mg，黄色油状)，产率：16％。MS-ESI计算值[M+H]+214和216，实测值214和216。
第二步
1-[(6-乙酰基-3-吡啶基)甲基]-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮
将1-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]乙酮(100mg，0.467mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(103mg，0.467mmol)，碘化钾(15.5mg，0.0934mmol)和碳酸钾(193mg，1.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.4)得到1-[(6-乙酰基-3-吡啶基)甲基]-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(50.0mg，黄色固体)，产率：30％。MS-ESI计算值[M+H]+354，实测值354。
第三步
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((6-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮
将1-[(6-乙酰基-3-吡啶基)甲基]-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.283mmol)，氟化铯(43.0mg，0.283mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(60.4mg，0.424mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((6-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮(40.0mg，黄色固体)，产率：32％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ9.00(s，1H)，8.80-8.72(m，1H)，8.46(s，1H)，8.35-8.29(m，1H)，5.43(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.95(s，3H)，1.50-1.46(m，1H)，0.68-0.64(m，2H)，0.53-0.51(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+424，实测值424。
实施例56
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000085
Figure PCTCN2015090294-appb-000086
第一步
1-[(5-乙酰基-2-吡啶基)甲基]-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮
将1-[6-(溴甲基)-3-吡啶基]乙酮(100mg，0.467mmol)，7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(103mg，0.467mmol)，碘化钾(15.5mg，0.0934mmol)和碳酸钾(193mg，1.40mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液升温至120℃，搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf值＝0.5)得到1-[(5-乙酰基-2-吡啶基)甲基]-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(50.0mg，黄色固体)，产率：30％。MS-ESI计算值[M+H]+354，实测值354。
第二步
7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮
将1-[(5-乙酰基-2-吡啶基)甲基]-7-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.283mmol)，氟化铯(43.0mg，0.283mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温下加入三甲基-三氟甲基-硅烷(60.4mg，0.424mmol)，搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用制备型高效液相色谱纯化，得到7-(环丙基甲基)-3-甲基-1-((5-甲基-2-(1，1，1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)噻唑-4-基)甲基)-1H-嘌呤2，6-(3H，7H)-二酮(10.0mg，黄色固体)，产率：8％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ8.92(s，1H)，8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，5.54(s，2H)，4.21(d，J＝7.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.85(s，3H)，1.45-1.42(m，1H)，0.64-0.59(m，2H)，0.50-0.46(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+424，实测值424。
实施例57
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000087
第一步
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基甲磺酸酯(1.07g，4.81mmol)，7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，4.01mmol)及碳酸钾(647mg，4.81mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(14mL)中，加入碘化钾(66.5mg，0.401mmol)，反应130℃加热回流3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(粗产品2.56g，棕色油状)。MS-ESI计算值[M+H]+377，实测值377。
第二步
7-异丁基-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.50g，6.00mmol)溶于丙酮(12mL)中，加入4N盐酸水溶液(2mL)。反应30℃搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)调节pH至7。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的产品用硅胶柱色谱法纯化(1：2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)得到产物7-异丁基-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，白色固体)，产率：13％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.94(s，1H)，4.14(d，J＝7.6Hz，2H)，3.99(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.29-2.38(m，5H),2.20-2.13(m，1H)，2.03-1.98(m，2H),1.53-1.47(m，2H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+333，实测值333。
第三步
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-异丁基-3-甲基-1-((4-氧环己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，0.450mmol)及氟化铯(8.0mg，0.0450mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，在氮气保护下缓慢加入三氟甲基三甲基硅烷(950mg，0.640mmol)。反应30℃下搅拌16小时，加入4N盐酸水溶液(3mL)并25℃搅拌半 小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)调节pH至7，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品用制备高效液相色谱纯化得产物1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(86.0mg，白色固体)，产率：48％。1H NMR：(400MHz，Methanol-d4)δ7.93(s，1H)，4.15-4.04(m，2H)，3.89(d，J＝7.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，2.20-1.98(m，3H)，1.86-1.79(m，2H)，1.61-1.42(m，5H)，0.92(d，J＝6.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。
实施例58
Figure PCTCN2015090294-appb-000088
1-((4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-7-异丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(900mg，2.24mmol)，通过制备SFC来分离得到两个异构体。异构体1分离条件：色谱柱：AD 250mm x 30mm，5um流动相：A：超临界二氧化碳，B：乙醇(0.05％氨水)，A：B＝80：20流速：50mL/min波长：220nm。异构体2分离条件：色谱柱：WEEK-1300mm x 25mm，5um流动相：A：超临界二氧化碳，B：乙醇(0.05％氨水)，A：B＝60：40，流速：60mL/min，波长：220nm。
产物1(异构体1，第一个峰)(216mg，白色固体)，产率：36％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，5.65(s，1H)，4.07(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90(d，J＝7.2Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.14-2.00(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)，1.37-1.30(m，2H)，0.84(d，J＝6.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。
产物2(异构体2，第二个峰)(101mg，白色固体)，产率37％。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，5.64(s，1H)，4.05(d，J＝7.6Hz，2H)，3.75(d，J＝7.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.16-2.03(m，1H)，1.71-1.66(m，3H)，1.48-1.30(m，6H)，0.83(d，J＝6.4Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+403，实测值403。
实施例59
7-(2，3-二羟基丙基)-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000089
第一步
7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，1.20mmol)，碳酸钠(128mg，1.20mmol)，4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(217mg，1.44mmol)和碘化钾(20.0mg，0.120mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液加热到110℃，反应36小时。加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(169mg，黄色固体)，产率：50％。MS-ESI计算值[M+H]+281，实测值281。
第二步
乙基5-(7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤烷-1-基)戊酸乙酯
将7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(169mg，0.604mmol)，溴戊酸乙酯(178mg，0.906mmol)，碳酸钾(167mg，1.21mmol)和碘化钾(20.0mg，0.0600mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液加热到130℃，反应3小时，过滤，浓缩，用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.4)得到乙基5-(7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 基)甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤烷-1-基)戊酸乙酯(124mg，黄色固体)，产率：50％。MS-ESI计算值[M+H]+409，实测值409。
第三步
7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)二酮
将乙基5-(7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤烷-1-基)戊酸乙酯(30.0mg，0.0750mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)中，于-65℃条件下慢慢滴入乙基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，0.15mL，0.450mmol)。反应在-65℃反应0.5小时，然后在0℃反应0.5小时。反应液倒入水(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(乙酸乙酯，Rf＝0.5)得到7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)二酮(20.0mg，黄色油状物)，产率：63％。MS-ESI计算值[M+H]+423，实测值423。
第四步
7-(2，3-二羟基丙基)-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将7-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)二酮(20.0mg，0.0470mmol)溶解于无水四氢呋喃(1mL)和稀盐酸(0.3mL)中，在25℃条件下反应36小时。反应完全后，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(8：1乙酸乙酯/甲醇，Rf＝0.3)纯化得到7-(2，3-二羟基丙基)-1-(5-乙基-5-羟基庚基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(5.0mg，白色固体)，产率：28％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.90(s，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，4.03-3.96(m，3H)，3.58-3.55(m，2H)，3.54(s，3H)，1.66-1.61(m，2H)，1.48-1.44(m，6H)，1.34-1.29(m，2H)，0.85(t，J＝8.0Hz，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+383，实测值383。
实施例60
1-(5-乙基-5-羟基庚基)-7-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000090
Figure PCTCN2015090294-appb-000091
第一步
7-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，6.00mmol)，碳酸钾(830mg，6.00mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液加热到80℃反应0.5小时，加入2-溴乙醇(900mg，7.20mmol)。反应液加热至130℃反应过夜。反应液浓缩得到粗品7-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮直接用于下一步。
第二步
乙基5-(7-(2-羟基乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯
7-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.05g，5.00mmol)，5-溴戊酸乙酯(1.25g，6.00mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液加热到130℃反应3小时。把反应液倒入水(20mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化得到乙基5-(7-(2-羟基乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(700mg，黄色油状物)，产率：35％。MS-ESI计算值[M+H]+339，实测值339。
第三步
1-(5-乙基-5-羟基庚基)-7-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将乙基5-(7-(2-羟基乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)戊酸乙酯(700mg，2.07mmol)溶解于无水四氢呋喃(7mL)中，于-78℃条件下慢慢滴加乙基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，7mL，2.10mmol)。反应液在-78℃反应1小时。反应液倒入水(20mL)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用高效液相色谱法分离纯化得到1-(5-乙基-5-羟基庚基)-7-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(110mg，白色固体)，产率：15％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)：δ7.90(s，1H)，4.41(t，J＝5.0Hz，2H)，4.00(t，J＝7.6Hz，2H)，3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，3.54(s，3H)，1.68-1.59(m，2H)，1.50-1.42(m，5H)，1.39-1.29(m，3H)，0.95-0.77(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H–H2O]+335，实测值335。
实施例61
1-(5-乙基-5-羟基庚醇)-7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
Figure PCTCN2015090294-appb-000092
第一步
1-溴-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙-2-醇
将2-(甲基氨基)乙醇(135mg，1.80mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(溴甲基)环氧乙烷(206mg，1.51mmol)室温下反应1.5小时。反应完全后，该反应液直接用于下一步反应。
第二步
7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向1-溴-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙-2-醇的溶液中加入3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.602mmol)，碳酸钠(64.0mg，0.602mmol)和碘化钾(10.0mg，0.0600mmol)。反应液加热到80℃，反应10小时。反应完全后，过滤，减压浓缩，得到粗品7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲 基)氨基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮直接用于下一步。MS-ESI计算值[M+H]+298，实测值298。
第三步
乙基5-(7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤烷-1-基)戊酸乙酯
将7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(170mg，0.572mmol)，溴戊酸乙酯(169mg，0.858mmol)，碳酸钾(158mg，1.14mmol)和碘化钾(10.0mg，0.0570mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液加热到130℃，反应3小时。把反应液倒入水(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备TLC板分离纯化(8：1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.4)得乙基5-(7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤烷-1-基)戊酸乙酯(118mg，黄色油状物)，产率：49％。MS-ESI计算值[M+H]+426，实测值426。
第四步
1-(5-乙基-5-羟基庚醇)-7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将乙基5-(7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤烷-1-基)戊酸乙酯(100mg，0.235mmol)溶解于无水四氢呋喃(4mL)中，在-65℃条件下慢慢滴入乙基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，0.47mL，1.41mmol)。反应在-65℃反应0.5时，然后在0℃反应0.5小时。反应完全后，反应液倒入水(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备TLC板分离纯化(6：1乙酸乙酯/甲醇，Rf＝0.3)纯化得1-(5-乙基-5-羟基庚醇)-7-(2-羟基-3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.0mg，白色固体)，产率：3％。1H NMR：(400MHz，Methonal-d4)δ7.92(s，1H)，4.91-4.59(m，2H)，4.52-4.39(m，3H)，4.30-4.25(m，2H)，4.03-3.99(m，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.55(s，3H)，2.90(s，3H)，1.68-1.59(m，4H)，1.48-1.45(m，6H)，0.88-0.84(m，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
实验例1：体外评价PDE2磷酸二酯酶抑制活性
实验目的：通过荧光偏振分析法检测AMP/GMP抗体上取代的AlexaFluor 633荧光染料来检测反应体系中产生的AMP/GMP浓度,计算待测化合物的PDE2磷酸二酯酶抑制IC50值。
实验材料:
测定緩沖溶液:10mM Tris-HCl,pH 7.5,5mM MgCl2,0.01％Brij 35,1mM DTT,and 1％DMSO.
酶:使用N端GST标签用杆状病毒在昆虫Sf9细胞中表达重组全长人PDE2A蛋白
底物:1μM cGMP
检测方法:
Figure PCTCN2015090294-appb-000093
AMP2/GMP2抗体,AMP2/GMP2AlexaFluor 633荧光染料
实验操作:
将新鲜制备的缓冲溶液配置酶溶液，然后加入到反应孔穴中，通过Echo550非接触式纳升级声波移液系统加入待测化合物的DMSO溶液，然后室温下预温育10分钟，加入底物(1μM cGMP)引发反应，室温反应一小时。然后加入检测系统(
Figure PCTCN2015090294-appb-000094
AMP2/GMP2抗体,AMP2/GMP2AlexaFluor 633荧光染料)，室温下反应90分钟，然后使用Ex/Em 620/688检测荧光偏振。
荧光偏振强度通过AMP/GMP标准曲线换算成nM浓度，然后计算相对DMSO空白的相对酶活性抑制，利用Prism软件包(GraphPad Software,San Diego California,USA)计算IC50值和曲线
实验结果：
表1 PDE2磷酸二酯酶抑制活性测试结果
供试品(各实施例所制得的化合物) PDE2磷酸二酯酶抑制活性
实施例1 +
实施例2 ++
实施例3 +
实施例4 ++
实施例5 +
实施例6 --
实施例7 --
实施例8异构体1/异构体2 ++/+
实施例9异构体1/异构体2 +/+
实施例10异构体1/异构体2 --/--
实施例11 +
实施例12异构体1/异构体2 +/++
实施例13 --
实施例14 --
实施例15异构体1/异构体2 ++/++
实施例16 --
实施例17 --
实施例18 ++
实施例19 +
实施例20 +
实施例21 +
实施例22 ++
实施例23异构体1/异构体2 --/--
实施例24 --
实施例25 ++
实施例26 +
实施例27 ++
实施例28 ++
实施例29 --
实施例30 --
实施例31 +
实施例32 --
实施例33 +
实施例34 +
实施例35 +
实施例36 +
实施例37 --
实施例38 --
实施例39 --
实施例40 --
实施例41异构体1/异构体2 --/--
实施例42 ++
实施例43 +
实施例44 ++
实施例45/45’ --/++
实施例46异构体1/异构体2 --/+
实施例47 +
实施例48 +
实施例49 ++
实施例50异构体1/异构体2 +/+++
实施例51异构体1/异构体2 +/++
实施例52 +
实施例53 +
实施例54 ++
实施例55 +++
实施例56 +
实施例57 ++
实施例58异构体1/异构体2 --/--
实施例59 --
实施例60 --
实施例61 --
注：10μM≦“+”＜50μM；1μM≦“++”＜10μM；“+++”＜1μM；--N/A
结论：本发明化合物具有显著甚至意料不到的PDE2A蛋白酶抑制活性。
实验例2：体外评价化合物对LPS诱导大鼠血液中TNF-α的影响
实验目的：在体外检测化合物对LPS诱导大鼠血液中TNF-α的影响，评估化合物对大鼠血液中LPS诱导TNF-α的抑制作用。
实验材料:
Sprague Dawley大鼠(雄性,210～260g,8～10周龄，上海斯莱克)
Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit(R&D,#SRTA00)
实验操作:
配制浓度为1mM的待测化合物溶液，分别在48孔细胞培养板中加入40ul(化合物终浓度为100uM)。大鼠用异氟烷麻醉后，于心脏采血(肝素抗凝)。将血液加入已经加好待测化合物的48孔板中，每孔320ul。将48孔板放置于细胞培养箱中，孵育30分钟后取出，加入40ul LPS溶液(100ug/ml)，混匀后放置于培养箱中继续孵育。5小时后取出48孔板，血样转移至1.5ml离心管中，置于离心机中离心(4,500rpm,4℃,5minutes)，分离上层得血浆，分装后速冻，保存在-80度冰箱。第二天按照试剂盒说明书操作用R&D ELISA试剂盒进行血浆样品中TNF-α水平检测。
实验结果：
表2 TNF-α抑制活性测试结果
供试品(各实施例所制得的化合物) TNF-α抑制比率
实施例1 +
实施例11 +
实施例12异构体1/异构体2 +/+
实施例27 +
实施例40 +
实施例44 ++
实施例49 ++
实施例50异构体1/异构体2 --/++
实施例51异构体1/异构体2 --/++
实施例55 ++
注：60％≦“+”＜80％；80％≦“++”＜100％；--N/A
结论：本发明化合物具有显著甚至意料不到的TNF-α抑制活性。
实验例3：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液， 给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表3 药代动力学测试结果
Figure PCTCN2015090294-appb-000095
结论：本发明化合物可以显著提高大鼠药代动力学单项或部分指标。

Claims (9)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2015090294-appb-100001
    其中，
    可将结构单元
    Figure PCTCN2015090294-appb-100002
    替换为
    Figure PCTCN2015090294-appb-100003
    具体替换为
    Figure PCTCN2015090294-appb-100004
    L11选自空、C(R)(R’)；
    R、R’分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
    任选地，R、R’可以环化成3-6元环烷基、杂环烷基；
    A为空，或选自任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
    L12选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
    R1选自任选被取代的1～6元烷基或杂烷基；
    “杂”代表N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2，每个基团上杂原子的数目选自1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、任选被取代的1～6元烷基或杂烷基，每个基团取代基的数目分别独立地选自1、2或3；具体地，R、R’、A、L12、R1中取代基分别独立地选自卤素、CF3、CN、OH、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、
    Figure PCTCN2015090294-appb-100005
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R、R’分别独立地选自H、Me、CF3、Et；
    具体地，L11选自
    Figure PCTCN2015090294-appb-100006
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自任选被取代的：3～12元环烷基或杂环烷基、5～12元芳基或杂芳基；
    具体地，A选自任选被取代的：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧戊基、苯基、吡啶基、吡嗪基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、双环[1.1.1]戊烷，或选自由上述基团中任意两个组成的二联环基、螺环基或并环基；
    具体地，A选自任选被取代的：
    Figure PCTCN2015090294-appb-100007
    Figure PCTCN2015090294-appb-100008
    具体地，A选自
    Figure PCTCN2015090294-appb-100009
    Figure PCTCN2015090294-appb-100010
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中L12选自亚甲基、
    Figure PCTCN2015090294-appb-100011
    Figure PCTCN2015090294-appb-100012
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自Me、CHF2、CF3、Et、CH2CF3、异丙基、
    Figure PCTCN2015090294-appb-100013
    环丙基、
    Figure PCTCN2015090294-appb-100014
  7. 下式化合物：
    Figure PCTCN2015090294-appb-100015
    Figure PCTCN2015090294-appb-100016
  8. 下式化合物：
    Figure PCTCN2015090294-appb-100017
    Figure PCTCN2015090294-appb-100018
  9. 根据权利要求1～8任意一项所述的化合物、其互变异构体或其化学上可接受的盐在制备PDE2抑制剂和TNF-a抑制剂中的应用。
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