WO2016084701A1 - マイクロニードルデバイス - Google Patents

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microneedle device
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英彦 大島
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    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle device having fine protrusions for transdermally administering a drug.
  • an oral administration method and a parenteral administration method have been used as a method for administering a drug.
  • the method of oral administration is easy to administer the drug, but since the drug passes through the digestive system, it may not reach the affected area effectively depending on the type of drug.
  • parenteral administration there are a method of administration by injection, and a method of transdermal administration such as a coating agent and a patch.
  • Administration by injection is effective in that it can be administered directly into the body, but since the drug is injected directly into the skin or muscles with an injection needle, it usually causes pain and damages the skin and muscles. large.
  • transdermal administration methods such as paints and patches are simple and painless, and the skin and muscles are not damaged, so the burden on the patient can be reduced.
  • the skin has a biological barrier function that prevents the invasion of foreign substances.
  • a highly lipophilic drug can penetrate the stratum corneum to some extent. The stratum corneum impedes penetration.
  • Patent Documents As a method for transdermally administering a wide range of drugs, a method for transdermally administering a drug using a microneedle device having a large number of fine microneedles has been proposed (for example, Patent Documents). 1).
  • the microneedle device has a wide range of pharmacological activities by puncturing the stratum corneum that prevents the penetration of the drug with fine needle-like microneedles with a height of several hundreds of ⁇ m and administering the drug directly to the epidermis, dermis, etc.
  • the substance can be administered transdermally.
  • the administration method of drugs using a microneedle device is very small compared to injection needles, etc., so there is almost no pain at the time of administration, and skin and muscle damage is small. The burden can be reduced.
  • the microneedle device is difficult to adjust the puncture state because the microneedle is short, and the rate of drug transfer into the skin may not be as expected or may vary with each administration and may not be stable .
  • the present invention has been made to solve the above-described problems, and an object of the present invention is to provide a microneedle device capable of stably increasing the drug transfer rate into the skin.
  • a microneedle device that achieves the above object comprises a substrate, a microneedle that is a protrusion formed on the substrate and capable of puncturing the skin, and a drug applied to the microneedle.
  • the aspect ratio which is the ratio of the height to the maximum width of the bottom surface, is 2.1 or more.
  • the microneedle device configured as described above has an aspect ratio of 2.1 or more, the puncture ability of the microneedle is improved, and the transfer of the drug into the skin is performed more reliably, and the drug transfer rate is increased. It is possible to increase it stably.
  • the medicine applied to the microneedle is arranged within a range of 50% of the height from the top of the microneedle in the height direction of the microneedle, it is difficult to enter the skin of the microneedle.
  • the drug is not applied and the transfer efficiency of the drug can be stably increased.
  • the microneedle Since the aspect ratio is 5 or less, the microneedle does not become too thin, and the occurrence of breakage or deformation of the microneedle can be suppressed.
  • the microneedle device 10 is a device for transdermally administering a drug that is a pharmacologically active substance to the body by sticking to the skin.
  • the microneedle device 10 includes a base 30, a microneedle 20 formed on the base 30, and a medicine 40 applied to the microneedle 20.
  • the microneedle 20 is formed of a regular quadrangular pyramid, and is formed so as to become thinner from the bottom surface 22 on the base body 30 toward the top portion 21.
  • the shape of the microneedle is not limited as long as it projects so as to become thin as a whole in the apex direction.
  • the microneedle may be formed of other pyramids or cones having different numbers of angles.
  • the tip shape of the top 21 of the microneedle 20 is not particularly limited as long as it can puncture the skin and provide a through-hole in the stratum corneum. Therefore, the top 21 of the microneedle 20 does not have to be formed with a perfect apex as shown in FIGS. 1 and 2 and may be formed with a curved surface or a plane that can puncture the skin.
  • the height H of the microneedle 20 preferably does not reach the nerve of the dermis layer and can puncture the skin to administer the drug 40 to the inside of the stratum corneum, for example, 10 ⁇ m to 1500 ⁇ m. Within range. If the height H of the microneedle 20 is too short, it may be difficult to stably puncture the skin. If the height H of the microneedle 20 is too long, the microneedle 20 may become a nerve in the dermis layer. And the administration of drug 40 can be painful. Note that the microneedle 20 is referred to as a microneedle if the purpose can be achieved even when the height H exceeds 1000 ⁇ m (1 mm). Therefore, the microneedle device 10 including the microneedles 20 having a height H exceeding 1000 ⁇ m (1 mm) is also referred to as a microneedle device if the object can be achieved.
  • the number per unit area of the microneedles 20 formed on the substrate 30 can be appropriately selected according to the use of the microneedle device 10 and the like, for example, within a range of 1 / cm 2 to 10,000 / cm 2. is there.
  • the aspect ratio which is the ratio of the height H from the bottom surface 22 to the top 21 with respect to the maximum width L of the bottom surface 22 of the microneedle 20, is preferably 2.1 or more.
  • the height H means a height in a direction perpendicular to the bottom surface 22 (or the base body 30).
  • the maximum width L means the width of the widest portion of the bottom surface 22. Therefore, the maximum width L of the regular square weight matches the length of the diagonal line of the bottom surface 22.
  • the aspect ratio is preferably 5 or less. If the aspect ratio exceeds 5, it may be difficult to maintain the strength of the thin microneedles 20.
  • the maximum width L of the bottom surface 22 of the microneedle 20 can be appropriately set according to the height H of the microneedle 20 so that the aspect ratio is 2.1 or more.
  • the range of the height direction in which the drug 40 of the microneedle 20 is applied is within the range of 50% of the height H from the top 21 of the microneedle 20, more preferably within the range of 40% of the height H from the top 21; More preferably, it is within the range of 30% of the height H from the top 21.
  • the position where the medicine 40 is held is not limited to the above-described range, and may be held on the root side of the microneedle 20.
  • the constituent material of the microneedle 20 is not particularly limited as long as the microneedle 20 can be formed, and a material used for a general microneedle device 10 can be applied.
  • examples of the constituent material of the microneedle 20 include inorganic materials and resin materials.
  • Inorganic materials include metals such as silicon, silicon dioxide, ceramic, stainless steel, iron, aluminum, titanium, nickel, molybdenum, chromium, cobalt, copper, lead, niobium, tantalum, zirconium, tin, gold, silver, etc. Can do.
  • the resin material examples include biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolide, polylactic acid-co-polyglycolide, pullulan, capronolactone, polyurethane, and polyanhydride.
  • the resin material examples include non-degradable polymers such as polycarbonate, polymethacrylic acid, ethylene vinyl acetate, polytetrafluoroethylene, polyoxymethylene, cycloolefin polymer (COP), and cycloolefin copolymer (COC).
  • the microneedle 20 is more preferably a liquid repellent material exhibiting liquid repellency among the materials described above. If the microneedle is made of a material with high wettability and low liquid repellency, the progress of the drug flowing toward the substrate cannot be suppressed, and a large amount of drug is applied near the root of the microneedle. There is a possibility. On the other hand, by imparting liquid repellency to the surface of the microneedle 20, when the drug 40 is applied to the microneedle 20, the progress of the drug 40 flowing from the top portion 21 toward the substrate can be favorably limited. .
  • the material having liquid repellency include polycarbonate, polymethacrylic acid, ethylene vinyl acetate, polytetrafluoroethylene, polyoxymethylene, cycloolefin polymer (COP), and cycloolefin copolymer (COC).
  • the microneedle 20 may have liquid repellency by performing an additional surface treatment such as a fluorine treatment.
  • the microneedle 20 may be subjected to a surface treatment that increases wettability on the surface so that the drug 40 can be applied thinly on the surface.
  • a surface treatment that increases wettability on the surface so that the drug 40 can be applied thinly on the surface.
  • the process for increasing wettability include a process for roughening the surface and a plasma process.
  • the microneedle 20 may be formed separately from the base body 30, but is usually formed integrally with the base body 30. A specific forming method will be described later.
  • the base body 30 holds the bottom surface 22 of the microneedles 20 so that a plurality of microneedles 20 can be punctured into the skin all at once.
  • the substrate 30 may be a separate body from the microneedles 20, but is usually formed integrally with the microneedles 20.
  • the thickness of the substrate 30 is not particularly limited as long as the microneedles 20 can be held and has a strength that allows the microneedles 20 to be punctured into the skin.
  • the thickness of the substrate 30 is in the range of 10 ⁇ m to 1500 ⁇ m. It is.
  • the size, shape, and the like of the base body 30 are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the use of the microneedle device 10 and the like.
  • the constituent material of the substrate 30 can be the same as the material used for the microneedle 20 described above.
  • the constituent material of the base 30 may be different from the material used for the microneedle 20.
  • the manufacturing method of the microneedle device 10 according to the present embodiment is not particularly limited as long as the microneedle 20 can be formed on the substrate 30, and a method similar to a general microneedle manufacturing method is used. be able to. Specifically, an etching process, an electric discharge process, a sand blast process, a laser process, a hot emboss process, a machine cutting process, a plating process, an injection molding, an imprint molding, a photolithography method, and the like can be given.
  • a method for manufacturing the microneedle device 10 by imprint molding will be specifically described.
  • a stamper that is a mold having a recess corresponding to the shape of the microneedle 20 and a base material made of a material of the microneedle 20 such as a thermoplastic resin are prepared.
  • the substrate is heated and softened, and a stamper is pressed on the surface of the softened substrate.
  • the microneedle 20 having a shape corresponding to the recess is transferred to the surface of the substrate, and the microneedle device 10 is obtained.
  • the stamper As the stamper, a known stamper generally used for manufacturing a microneedle device can be used.
  • the stamper may be formed by subjecting a surface of a metal base material or the like to machining or the like.
  • the stamper may be formed by performing etching or cutting on a metal base material or the like to form a master plate of the microneedle device 10 and then performing electroforming or the like on the master plate. Good.
  • an ink jet method in which the drug 40 is applied by discharging the drug 40 from a position away from the microneedle 20 via a nozzle or the like, or the drug 40 is applied to the microneedle 20 via a nozzle or the like.
  • examples thereof include a dispenser method to be applied, a dipping method (dipping method) in which the microneedle 20 is immersed in a drug, and the drug is attached.
  • the dipping method is effective in order to intensively apply the drug 40 to the tip region of the microneedle 20.
  • the immersion method as illustrated in FIG. 3, application is performed by immersing the microneedle 20 in the solution 41 containing the drug in the container 50 with the top portion 21 facing downward. Then, the layer of the medicine 40 is formed on the microneedle 20 by pulling up the microneedle 20 and volatilizing the solvent of the solution 41. At this time, the chemical
  • the administration of the drug 40 using the microneedle device 10 is performed by puncturing the stratum corneum of the skin with the microneedle 20 coated with the drug 40 to open a through-hole in the stratum corneum, and the microneedle 20 from the through-hole to the lower layer of the stratum corneum. This is done by reaching the skin of the skin. Since the microneedle device 10 according to the present embodiment has an aspect ratio of 2.1 or more, the puncture ability is high, and the microneedle 20 easily reaches the epidermis or the like below the stratum corneum. For this reason, the medicine 40 can efficiently reach the lower layer of the stratum corneum and can be transferred without waste, and the drug transfer rate into the skin can be stably increased. By steadily increasing the rate of drug transfer into the skin, the drug administration rate does not easily change with each administration, so that the desired amount of drug can be administered at all times, and the drug can be effectively administered and is safe. Will also increase.
  • the range of the height direction in which the drug 40 of the microneedle 20 is applied is within the range of 50% of the height H from the top 21 of the microneedle 20, it adheres to the stratum corneum at the time of puncturing.
  • the amount of the drug 40 that is not transferred into the inside can be reduced, and the amount of the drug 40 that reaches the inside of the stratum corneum can be increased.
  • the microneedle 20 is not too thin, the occurrence of breakage, deformation, etc. of the microneedle 20 can be suppressed, and the drug transfer rate into the skin can be stably increased.
  • a microneedle device including a microneedle coated with a drug was prepared, and a test for verifying drug delivery using a rat was performed. (Example 1, Example 2)
  • a microneedle device having 25 (5 ⁇ 5) regular quadrangular pyramid microneedles (aspect ratio: 2.12) with a base length of 167 ⁇ m and a height of 500 ⁇ m on a substrate, a cyclic polyolefin copolymer As a constituent material, it was produced by imprint molding.
  • the drug to be applied to the microneedle is lidocaine hydrochloride, which is a mixture of a binder (binder), a fluorescent dye for observing the state of the drug on the microneedle, and ink for visualization at the time of preparation.
  • Ink contains carbon, glue and water.
  • Polyvinyl pyrrolidone (PVP) was used as the final agent, and dextran-tetramethylrhodamine (TMR) (molecular weight 10,000) was used as the fluorescent dye.
  • TMR dextran-tetramethylrhodamine
  • the dissolution concentration of lidocaine hydrochloride before coating was 50%, and the dissolution concentration of dextran-tetramethylrhodamine before coating was 0.1%. Ethanol was used as the solvent.
  • FIG. 4 shows a photograph of a part of the microneedle device according to Example 1 and Example 2 observed with a microscope.
  • Example 1 the time for applying the evaluation test described later to the skin was 5 minutes, and in Example 2, the time for applying the evaluation test described later was 60 minutes. (Example 3, Example 4)
  • Example 25 5 ⁇ 5) microneedles were formed on the substrate using the same materials and methods as in Examples 1 and 2 described above, and a surface treatment was applied to thinly apply the drug to the microneedles. Thereafter, the drug was applied to the entire surface of the microneedle by the dipping method using the drug, the fixing material, the fluorescent dye, and the ink ink having the same composition as in Example 1 and Example 2. Then, the chemical
  • Example 25 5 ⁇ 5) microneedles were formed on the substrate using the same materials and methods as in Examples 1 and 2 described above, and a surface treatment was applied to thinly apply the drug to the microneedles. Thereafter, the drug was applied by the dipping method so that the drug was applied from the top side of the microneedle to about 150 ⁇ m using the drug, the fixing material, the fluorescent dye, and the ink ink having the same composition as in Example 1 and Example 2. . Then, the chemical
  • a microneedle device having 25 (5 ⁇ 5) regular quadrangular pyramid microneedles (aspect ratio: 1.41) having a base length of 250 ⁇ m and a height of 500 ⁇ m on a substrate is formed by imprint molding. Produced. Next, using the drug, the fixing material, the fluorescent dye, and the ink ink having the same composition as in Example 1 and Example 2, the drug is applied onto the microneedle by the dipping method, and the drug is dried.
  • a microneedle device according to Comparative Example 2 was obtained. In Comparative Example 1, the evaluation test pasting time described later was 5 minutes, and in Comparative Example 2, the evaluation test pasting time described later was 60 minutes.
  • a photograph of a part of the microneedle device according to Comparative Example 1 and Comparative Example 2 observed with a microscope is shown in FIG. [Evaluation test]
  • a microneedle is punctured into the lumbar skin of a rat that has undergone hair removal under anesthesia, and after a predetermined application time has elapsed, the microneedle device is detached from the skin, and the remaining amount of lidocaine hydrochloride on the needle and the surface of the skin remain.
  • the amount of intradermal transfer was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and the intradermal transfer rate was calculated.
  • the skin surface was marked with a width of 20 mm and extended to 25 mm. After puncturing under the conditions shown in Table 3, the microneedle device was fixed to the skin with a tape (Johnson & Johnson, Dermicel) and applied as it was for a predetermined time.
  • a tape Johnson & Johnson, Dermicel
  • microneedle is peeled from the skin, and a cotton ball previously weighed is impregnated with phosphate buffered saline (PBS), and the administration site is wiped three times with the cotton ball, and further dried. Wipe once.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the remaining amount of needle, the remaining amount of skin surface, the remaining amount of skin surface, and the amount of intradermal transfer are calculated from the measured value of lidocaine hydrochloride concentration of skin extract, and the remaining amount of needle, skin
  • Each ratio with respect to the total of the remaining amount of the surface and the amount transferred into the skin was calculated as the remaining amount of needle, the remaining amount of the skin surface, and the transferred rate within the skin.
  • Table 2 shows the needle residual ratio, the skin surface residual ratio, and the intradermal transfer rate of lidocaine hydrochloride in each Example and Comparative Example together with the test conditions.
  • Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 and 2 are compared, Examples 1 to 6 having an aspect ratio of 2.1 or more are comparative examples having an aspect ratio of less than 2.1. It was confirmed that the intradermal transfer rate of the drug was higher than that of 1 and 2.
  • Examples 5 and 6 when the aspect ratio is the same, the case where the drug is applied only to the tip region of the microneedle (Examples 5 and 6) is the whole. It was confirmed that the intradermal transfer rate was higher than in the case of being applied to (Examples 3 and 4).
  • the microneedle 61 may be formed with a recess 62 for holding a drug.
  • coated to a root part can be decreased, it becomes possible to administer a chemical
  • the microneedle 71 may be formed with a step 72 so that the top side is thin.
  • the amount of the drug held on the surface on the top side of the step 72 of the microneedle 71 can be increased, and the amount of the drug held at the root portion can be reduced, so that the drug is efficiently administered. It becomes possible.
  • the microneedle 81 may be formed with a changing portion 82 that changes so that the inclination angle ⁇ with respect to the base 83 on the top side becomes smaller than that on the base side.
  • the amount of drug held on the top side surface of the microneedle 81 can be increased and the amount of drug held at the root portion can be reduced, so that the drug can be efficiently administered. It becomes.
  • the step since the step is not formed, it becomes easy to puncture the microneedle 81 to the vicinity of the root, and the drug can be efficiently administered.
  • the inclination angle of the surface of the microneedle with respect to the base body may be formed so as to gradually decrease toward the top side. In this way, the surface of the microneedle becomes smooth, it becomes easier to puncture the microneedle, and the drug can be administered efficiently.
  • microneedle device 20 61, 71, 81 microneedles, 21 top, 22 Bottom, 30, 83 substrate, 40 drugs, 83 Substrate.

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Abstract

　薬剤移行率を安定して高めることができるマイクロニードルデバイスを提供する。　基体（３０）と、前記基体上に形成されて皮膚を穿刺可能な突起であるマイクロニードル（２０）と、前記マイクロニードル（２０）に塗布される薬剤（４０）と、を有し、前記マイクロニードル（２０）の底面（２２）の最大幅Ｌに対する高さＨの比率であるアスペクト比が２．１以上であるマイクロニードルデバイス（１０）である。

Description

マイクロニードルデバイス
　本発明は、薬剤を経皮的に投与するための微細な突起を備えたマイクロニードルデバイスに関する。
　従来から、薬剤の投与方法として、経口で投与する方法と、非経口で投与する方法が用いられている。経口で投与する方法は、薬剤の投与が容易であるが、薬剤が消化器系を経由するため、薬剤の種類によっては患部へ効果的に到達しない場合がある。
　非経口で投与する方法としては、注射により投与する方法や、塗り薬や張り薬などのような経皮的に投与する方法が挙げられる。注射による投与では、体内へ直接投与できる点で効果的であるが、注射針により皮下や筋肉などに直接薬剤を注入するため、通常痛みを伴うと共に、皮膚や筋肉が損傷して患者の負担が大きい。
　これに対し、塗り薬や貼り薬などの経皮的投与方法は、簡便であり、痛みを伴わず皮膚や筋肉が損傷しないため、患者の負担を低減できる。しかしながら、皮膚は異物の侵入を防御する生体バリア機能を備えており、これらの方法では、親油性の強い薬剤であれば、角質層をある程度浸透することが可能であるが、親水性の薬剤では角質層によって浸透が妨げられてしまう。
　そこで、近年、広範な薬剤を経皮的に投与する方法として、微細なマイクロニードルを多数備えるマイクロニードルデバイスを用いて、薬剤を経皮的に投与する方法が提案されている（例えば、特許文献１を参照）。
　マイクロニードルデバイスは、高さが数百μｍ程度の微細な針状のマイクロニードルにより、薬剤の浸透を妨げる角質層を穿刺し、表皮や真皮等に直接薬剤を投与することで、広範な薬理活性物質等の経皮投与を可能としている。また、マイクロニードルデバイスを用いた薬剤の投与方法は、マイクロニードルが注射針等に比べて非常に小さいため、投与の際に痛みをほとんど伴わず皮膚や筋肉の損傷も小さいことから、患者への負担を低減できる。
特開２０１３－２４８２９９号公報
　マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルが短いために穿刺状態を調整することが困難であり、皮内への薬剤移行率が、期待したほどではない場合や、投与毎に変化して安定しない場合がある。
　本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、皮内への薬剤移行率を安定して高めることが可能なマイクロニードルデバイスを提供することを目的とする。
　上記目的を達成するマイクロニードルデバイスは、基体と、前記基体上に形成されて皮膚を穿刺可能な突起であるマイクロニードルと、前記マイクロニードルに塗布される薬剤と、を有し、前記マイクロニードルの底面の最大幅に対する高さの比率であるアスペクト比が２．１以上である。
　上記のように構成したマイクロニードルデバイスは、アスペクト比が２．１以上であるため、マイクロニードルの穿刺能力が向上して、皮内への薬剤の移行がより確実に行われ、薬剤移行率を安定して高めることが可能である。
　前記マイクロニードルに塗布される薬剤は、前記マイクロニードルの高さ方向において、前記マイクロニードルの頂部から高さの５０％の範囲内に配置されるため、皮内へ入り難いマイクロニードルの根元部に薬剤が塗布されず、薬剤の移行効率を安定して高めることができる。
　前記アスペクト比は、５以下であるため、マイクロニードルが細くなり過ぎず、マイクロニードルの破損や変形等の発生を抑制できる。
実施形態に係るマイクロニードルデバイスを示す概略斜視図である。 実施形態に係るマイクロニードルデバイスのマイクロニードルを示す概略斜視図である。 浸漬法によりマイクロニードルに薬剤を塗布する工程を説明するための概略断面図である。 実施例１，２のマイクロニードルを顕微鏡により観察した際の写真である。 実施例３，４のマイクロニードルを顕微鏡により観察した際の写真である。 実施例５，６のマイクロニードルを顕微鏡により観察した際の写真である。 比較例１，２のマイクロニードルを顕微鏡により観察した際の写真である。 マイクロニードルデバイスの変形例を示す斜視図である。 マイクロニードルデバイスの他の変形例を示す斜視図である。 マイクロニードルデバイスの更に変形例を示す斜視図である。
　以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
　本実施形態に係るマイクロニードルデバイス１０は、皮膚に張り付けることで、薬理活性物質である薬剤を経皮的に身体に投与するためのデバイスである。マイクロニードルデバイス１０は、図１に示すように、基体３０と、基体３０上に形成されるマイクロニードル２０と、マイクロニードル２０に塗布される薬剤４０とを備えている。
　マイクロニードル２０は、正四角錐で形成されており、基体３０上の底面２２から頂部２１へ向かって細くなるように形成されている。なお、マイクロニードルは、頂部方向へ全体として細くなるように突出していればその形状は限定されず、例えば、角数の異なる他の角錐や、円錐で形成されてもよい。
　また、マイクロニードル２０の頂部２１の先端形状としては、皮膚を穿刺して角質層に貫通孔を設けることが可能であれば特に限定されない。したがって、マイクロニードル２０の頂部２１は、図１，２に示すような完全な頂点で形成されなくてもよく、皮膚を穿刺可能な程度の曲面または平面で形成されてもよい。
　マイクロニードル２０の高さＨは、真皮層の神経に到達せず、かつ皮膚を穿刺して角質層よりも内部に薬剤４０を投与することが可能であることが好ましく、例えば、１０μｍ～１５００μｍの範囲内である。マイクロニードル２０の高さＨが短すぎると、皮膚に安定的に穿刺することが困難となる可能性があり、マイクロニードル２０の高さＨが長すぎると、マイクロニードル２０が真皮層の神経に到達し、薬剤４０の投与に痛みを伴う可能性がある。なお、マイクロニードル２０は、高さＨが１０００μｍ（１ｍｍ）を超える場合であっても、目的を達成できるのであれば、マイクロニードルと称する。したがって、高さＨが１０００μｍ（１ｍｍ）を超えるマイクロニードル２０を備えるマイクロニードルデバイス１０も、目的を達成できるのであれば、マイクロニードルデバイスと称する。
　基体３０に形成されるマイクロニードル２０の単位面積当たりの数は、マイクロニードルデバイス１０の用途等に応じて適宜選択可能であり、例えば、１本／ｃｍ２～１００００本／ｃｍ２の範囲内である。
　マイクロニードル２０の底面２２の最大幅Ｌに対する、底面２２から頂部２１までの高さＨの比率であるアスペクト比が、２．１以上であることが好しい。ここで、高さＨは、底面２２（または基体３０）に対して垂直な方向への高さを意味する。最大幅Ｌは、底面２２の最も幅が広い部位の幅を意味する。したがって、正四角錘における最大幅Ｌは、底面２２の対角線の長さと一致する。アスペクト比が２．１以上であることで、マイクロニードル２０が鋭利となり、皮膚を穿刺して角質層よりも内部に薬剤４０を投与しやすくなり、薬剤４０の移行率を高くかつ安定させることが可能である。また、アスペクト比は、５以下であることが好しい。アスペクト比が５を超えると、細いマイクロニードル２０の強度を維持することが困難となる可能性がある。
　マイクロニードル２０の底面２２の最大幅Ｌは、アスペクト比が２．１以上となるように、マイクロニードル２０の高さＨに応じて適宜設定可能である。
　薬剤４０は、マイクロニードル２０の根元側よりも頂部側に多く保持されることが好ましい。マイクロニードル２０の薬剤４０が塗布される高さ方向の範囲は、マイクロニードル２０の頂部２１から高さＨの５０％の範囲内、より好ましくは頂部２１から高さＨの４０％の範囲内、さらに好ましくは頂部２１から高さＨの３０％の範囲内である。このように、マイクロニードル２０の頂部側に保持される薬剤４０の量を多くすることで、角質層の下層に到達する薬剤４０の量を多くすることができ、かつ角質層表面に付着して皮膚内へ移行されない薬剤４０の量を少なくすることができる。なお、薬剤４０が保持される位置は、上述の範囲に限定されず、マイクロニードル２０の根元側に保持されてもよい。
　マイクロニードル２０の構成材料は、マイクロニードル２０を形成することが可能であれば特に限定されず、一般的なマイクロニードルデバイス１０に用いられる材料を適用できる。
　具体的には、マイクロニードル２０の構成材料として、無機材料や、樹脂材料を挙げることができる。無機材料としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、ステンレス鋼、鉄、アルミニウム、チタン、ニッケル、モリブデン、クロム、コバルト、銅、鉛、ニオブ、タンタル、ジルコニウム、錫、金、銀等の金属を挙げることができる。
　樹脂材料としては、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸－ｃｏ－ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーを挙げることができる。また、樹脂材料として、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）を挙げることもできる。
　マイクロニードル２０は、上述した材料のなかでも、撥液性を示す撥液性材料であることがより好ましい。マイクロニードルが、濡れ性が高く撥液性が低い材料で構成されている場合には、基体方向へ流れる薬剤の進行を抑制することができず、マイクロニードルの根元近傍に大量の薬剤が塗布されてしまう可能性ある。これに対し、マイクロニードル２０の表面に撥液性を付与することで、マイクロニードル２０に薬剤４０を塗布した場合に、頂部２１から基体方向へ流れる薬剤４０の進行を良好に制限することができる。
　撥液性を有する材料は、具体的には、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）などが挙げられる。また、フッ素処理などの追加の表面処理を行うことで、マイクロニードル２０に撥液性を持たせてもよい。
　また、マイクロニードル２０は、表面に薬剤４０を薄く塗布できるように、表面に濡れ性を高くする表面処理が施されてもよい。濡れ性を高くする処理は、例えば、表面を粗くする処理や、プラズマ処理などが挙げられる。
　マイクロニードル２０は、基体３０と別体で形成されてもよいが、通常、基体３０と一体で形成される。具体的な形成方法については、後述する。
　基体３０は、複数のマイクロニードル２０を一括して皮膚に穿刺できるように、マイクロニードル２０の底面２２を保持している。基体３０は、前述の通り、マイクロニードル２０と別体であってもよいが、通常は、マイクロニードル２０と一体で形成される。
　基体３０の厚みは、マイクロニードル２０を保持することができ、かつマイクロニードル２０を皮膚に穿刺することが可能な程度の強度を有するのであれば、特に限定されず、例えば１０μｍ～１５００μｍの範囲内である。
　なお、基体３０の大きさ、形状等については、特に限定されず、マイクロニードルデバイス１０の用途等に応じて適宜選択することができる。
　基体３０の構成材料は、上述したマイクロニードル２０に用いられる材料と同様とすることができる。なお、基体３０の構成材料は、マイクロニードル２０に用いられる材料と異なってもよい。
　本実施形態に係るマイクロニードルデバイス１０の製造方法としては、基体３０上にマイクロニードル２０を形成することが可能であれば特に限定されず、一般的なマイクロニードルの製造方法と同様の方法を用いることができる。具体的には、エッチング加工、放電加工、サンドブラスト加工、レーザー加工、ホットエンボス加工、機械切削加工、鍍金加工、射出成形、インプリント成形、フォトリソグラフィー法等が挙げられる。
　一例として、インプリント成形によるマイクロニードルデバイス１０の製造方法を具体的に説明する。まず、マイクロニードル２０の形状に対応する凹部を備える型であるスタンパと、熱可塑性樹脂等のマイクロニードル２０の材料から構成される基材とを準備する。次に、基材を加熱して軟化させ、軟化した基材の表面に、スタンパをプレスする。この後、基材を冷却して硬化させ、基材からスタンパを剥離させると、基材の表面に、凹部に対応する形状のマイクロニードル２０が転写されて、マイクロニードルデバイス１０が得られる。
　スタンパには、一般的にマイクロニードルデバイスの製造に用いられる公知のスタンパを用いることができる。例えば、スタンパは、金属基材等の表面に機械切削加工等を施して形成されたものであってもよい。または、スタンパは、金属基材等にエッチング加工や切削加工等を施してマイクロニードルデバイス１０のマスター版を形成した後、マスター版に電鋳加工等を施すことにより形成されたものであってもよい。
　マイクロニードル２０に薬剤４０を塗布する方法としては、マイクロニードル２０から離れた位置からノズル等を介して薬剤４０を吐出することにより塗布するインクジェット法、ノズル等を介してマイクロニードル２０に薬剤４０を塗布するディスペンサ法、薬剤にマイクロニードル２０を浸漬させて薬剤を付着させる浸漬法（ディッピング法）等が挙げられる。これらの方法の中でも、マイクロニードル２０の先端領域に薬剤４０を集中的に塗布するために、浸漬法が有効である。
　浸漬法では、図３に例示するように、マイクロニードル２０の頂部２１を下方に向けて、容器５０内の薬剤を含む溶液４１に浸漬させることにより塗布を行う。この後、マイクロニードル２０を引き上げ、溶液４１の溶媒を揮発させることで、マイクロニードル２０上に薬剤４０の層が形成される。このとき、マイクロニードル２０の浸漬させる深さを調節することで、マイクロニードル２０の頂部２１側の表面に薬剤４０を選択的に塗布することができる。
　次に、本実施形態に係るマイクロニードルデバイス１０の作用について説明する。
　マイクロニードルデバイス１０を用いた薬剤４０の投与は、薬剤４０が塗布されたマイクロニードル２０を皮膚の角質層に穿刺して角質層に貫通孔を開け、貫通孔からマイクロニードル２０を角質層の下層の表皮等に到達させることによって行われる。本実施形態に係るマイクロニードルデバイス１０は、アスペクト比が２．１以上であるため、穿刺能力が高くマイクロニードル２０が角質層の下層の表皮等に到達しやすくなる。このため、角質層の下層に薬剤４０を効率よく到達させて無駄なく移行させることができ、皮内への薬剤移行率を安定的に高めることができる。皮内への薬剤移行率を安定的に高めることで、投与毎に薬剤投与率が変化し難くなり、常に望ましい量の薬剤を投与可能となり、薬剤の効果的な投与が可能となって安全性も高まる。
　また、マイクロニードル２０の薬剤４０が塗布される高さ方向の範囲が、マイクロニードル２０の頂部２１から高さＨの５０％の範囲内であるため、穿刺の際に角質層に付着して皮内へ移行されない薬剤４０の量をより少なくすることができ、角質層の内部に到達する薬剤４０の量をより多くすることが可能である。
　また、アスペクト比が５以下であるため、マイクロニードル２０が細くなり過ぎず、マイクロニードル２０の破損、変形等の発生を抑制でき、皮内への薬剤移行率を安定的に高めることができる。
　薬剤を塗布したマイクロニードルを備えるマイクロニードルデバイスを作製し、ラットを用いた薬剤送達性を検証する試験を行った。
　（実施例１、実施例２）
　底辺の一辺の長さが１６７μｍ、高さが５００μｍの正四角錐のマイクロニードル（アスペクト比：２．１２）を基体上に２５本（５本×５本）備えるマイクロニードルデバイスを、環状ポリオレフィンコポリマーを構成材料として、インプリント成形により作製した。
　マイクロニードルに塗布する薬剤は、リドカイン塩酸塩であり、結着剤（バインダー）と、マイクロニードル上での薬剤の状態を観察するため蛍光色素と、作成時の可視化用としての墨汁とを混合した。墨汁は、炭素、膠および水を含んでいる。決着剤にはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用い、蛍光色素にはデキストラン－テトラメチルローダミン（ＴＭＲ）（分子量１００００）を用いた。塗布前のリドカイン塩酸塩の溶解濃度は５０％であり、塗布前のデキストラン－テトラメチルローダミンの溶解濃度は０．１％であった。溶媒には、エタノールを用いた。上述の薬剤を、浸漬法によりマイクロニードル上に塗布し、溶媒を揮発させて、実施例１および実施例２に係るマイクロニードルデバイスを得た。実施例１および実施例２に係るマイクロニードルデバイスの一部を顕微鏡により観察した写真を、図４に示す。
　実施例１は、後述する評価試験の皮膚への貼付け時間を５分とし、実施例２は、後述する評価試験の貼付け時間を６０分とした。
　（実施例３、実施例４）
　上述した実施例１、実施例２と同様の材料および方法で基体上に２５本（５本×５本）のマイクロニードルを形成し、マイクロニードルに薬剤を薄く塗布するための表面処理を施した後、実施例１、実施例２と同様の配合の薬剤、決着材、蛍光色素および墨汁を用いて、マイクロニードルの全面へディッピング法により薬剤を塗布した。この後、薬剤を揮発させて、実施例３および実施例４に係るマイクロニードルデバイスを得た。実施例３は、後述する評価試験の貼付け時間を５分とし、実施例４は、後述する評価試験の貼付け時間を６０分とした。実施例３および実施例４に係るマイクロニードルデバイスの一部を顕微鏡により観察した写真を、図５に示す。
　（実施例５、実施例６）
　上述した実施例１、実施例２と同様の材料および方法で基体上に２５本（５本×５本）のマイクロニードルを形成し、マイクロニードルに薬剤を薄く塗布するための表面処理を施した後、実施例１、実施例２と同様の配合の薬剤、決着材、蛍光色素および墨汁を用いて、マイクロニードルの頂部側から約１５０μｍまで薬剤が塗布されるようにディッピング法により薬剤を塗布した。この後、薬剤を乾燥させて、実施例５および実施例６に係るマイクロニードルデバイスを得た。実施例５は、後述する評価試験の貼付け時間を５分とし、実施例６は、後述する評価試験の貼付け時間を６０分とした。実施例５および実施例６に係るマイクロニードルデバイスの一部を顕微鏡により観察した写真を、図６に示す。
　（比較例１、比較例２）
　底辺の一辺の長さが２５０μｍ、高さが５００μｍの正四角錐のマイクロニードル（アスペクト比：１．４１）を基体上に２５本（５本×５本）備えるマイクロニードルデバイスを、インプリント成形により作製した。次に、実施例１、実施例２と同様の配合の薬剤、決着材、蛍光色素および墨汁を用いて、ディッピング法によりマイクロニードル上に薬剤を塗布し、薬剤を乾燥させて、比較例１および比較例２に係るマイクロニードルデバイスを得た。比較例１は、後述する評価試験の貼付け時間を５分とし、比較例２は、後述する評価試験の貼付け時間を６０分とした。比較例１および比較例２に係るマイクロニードルデバイスの一部を顕微鏡により観察した写真を、図７に示す。
［評価試験］
　麻酔下で除毛したラットの腰部の皮膚に、マイクロニードルを穿刺し、所定の貼付時間を経過後、マイクロニードルデバイスを皮膚から剥離し、リドカイン塩酸塩のニードル上の残量、皮膚表面の残量、皮内移行量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、皮内移行率を算出した。
［マイクロニードルの穿刺及びサンプル採取］
（１）麻酔下（イソフルラン吸入、１～４％）のラット背部をシェーバー（パナソニック製、ＥＳ７９５ＰＰ）で剃毛した後、除毛クリーム（レキットベンキーザー、ヴィート除毛クリーム）を５分間塗布して除毛した。
（２）除毛クリームを水洗し、アセトンで拭いた。
（３）皮膚表面を２０ｍｍ幅でマーキングし、２５ｍｍに伸張させた。表３に示す条件で穿刺後、マイクロニードルデバイスをテープ（Ｊｏｈｏｎｓｏｎ　＆　Ｊｏｈｏｎｓｏｎ、Ｄｅｒｍｉｃｅｌ）で皮膚に固定して、そのまま所定の時間貼付けた。
（４）マイクロニードルを皮膚から剥離し、あらかじめ重量を測定した綿球にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を染み込ませ、当該綿球によって投与部位を３回拭き、さらに乾燥している綿球によって１回拭いた。
（５）投与部位の皮膚を直径２ｃｍで摘出した。
［薬剤の送達性の測定］
（１）ラットに穿刺した後のマイクロニードルを、１ｍＬの蒸留水に浸して一晩置き、ＨＰＬＣのニードル残量サンプルとした。
（２）投与部位を拭いた４つの綿球は、ＰＢＳの重量を測定したのち、３ｍＬの蒸留水を加え、１晩おき、ＨＰＬＣの皮膚表面残量サンプルとした。
（３）摘出した皮膚の重量を測定し、ハサミで１ｍｍ角に裁断した後、生理食塩水５ｍＬを加え、氷冷下でホモジナイザー（ポリトロン）によりホモジナイズし、皮膚抽出液とした。皮膚抽出液の上清２００μＬをマイクロチューブに取り、氷冷したアセトニトリル（５００μＬ）を加え、混和後に遠心分離（１００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）してタンパク除去を行った。２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．８）と皮膚抽出液の上清各２００μＬをセントリカット（クラボウ、Ｗ－ＭＯ０．２μｍ）に加え、混和後に遠心分離（５０００Ｇ、５ｍｉｎ）し、ＨＰＬＣの皮内送達量サンプルとした。
（４）各サンプルのリドカイン塩酸塩をＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣの条件を、表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（５）ニードル残量サンプル、皮膚表面残量サンプル、皮膚抽出液のリドカイン塩酸塩濃度の測定値から、ニードル残量、皮膚表面残量、および皮内移行量を算出し、ニードル残量、皮膚表面残量、および皮内移行量の合計に対するそれぞれの比率を、ニードル残量比率、皮膚表面残量比率、および皮内移行率として算出した。
［試験結果］
　各実施例および比較例における、リドカイン塩酸塩のニードル残量比率、皮膚表面残量比率および皮内移行率を、試験条件と共に表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、実施例１～６および比較例１，２を比較すると、アスペクト比が２．１以上である実施例１～６の方が、アスペクト比が２．１未満の比較例１，２よりも薬剤の皮内移行率が高いことが確認された。
　また、実施例５，６および実施例３，４を比較すると、アスペクト比が同じ場合に、薬剤がマイクロニードルの先端領域にのみ塗布されている場合（実施例５，６）の方が、全体に塗布される場合（実施例３，４）よりも皮内移行率が高いことが確認された。
　また、実施例３～６より、貼付け時間が長いほど、薬剤の皮内移行率が高いことが確認された。
　なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、図８に示すように、マイクロニードル６１は、薬剤を保持するための窪み６２が形成されてもよい。これにより、根元部分に塗布される薬剤の量を少なくすることができるため、薬剤の投与を効率良く行うことが可能となる。
　また、図９に示すように、マイクロニードル７１は、頂部側が細くなるように段差７２が形成されてもよい。これにより、マイクロニードル７１の段差７２より頂部側の表面での薬剤の保持量を多くすることができ、根元部分での薬剤の保持量を少なくすることができるため、薬剤の投与を効率良く行うことが可能となる。
　また、図１０に示すように、マイクロニードル８１は、頂部側の基体８３に対する傾斜角度θが、根元側よりも小さくなるように変化する変化部８２が形成されてもよい。これにより、マイクロニードル８１の頂部側の表面での薬剤の保持量を多くすることができ、根元部分での薬剤の保持量を少なくすることができるため、薬剤の投与を効率良く行うことが可能となる。さらに、段差が形成されないことで、マイクロニードル８１を根元の近くまで穿刺しやすくなり、薬剤の投与を効率良く行うことが可能となる。また、マイクロニードルの表面の基体に対する傾斜角度が、頂部側に向かって徐々に小さくなるように形成されてもよい。このようにすれば、マイクロニードルの表面が滑らかとなり、マイクロニードルをさらに穿刺しやすくなり、薬剤の投与を効率良く行うことが可能となる。
　さらに、本出願は、２０１４年１１月２８日に出願された日本特許出願番号２０１４－２４１６７６号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
　　１０　　マイクロニードルデバイス、
　　２０，６１，７１，８１　　マイクロニードル、
　　２１　　頂部、
　　２２　　底面、
　　３０、８３　　基体、
　　４０　　薬剤、
　　８３　　基体。

Claims (3)

  1. 　基体と、
    　前記基体上に形成されて皮膚を穿刺可能な突起であるマイクロニードルと、
    　前記マイクロニードルに塗布される薬剤と、
    　を有し、前記マイクロニードルの底面の最大幅に対する高さの比率であるアスペクト比が２．１以上であるマイクロニードルデバイス。
  2. 　前記マイクロニードルの塗布される薬剤は、前記マイクロニードルの高さ方向において、前記マイクロニードルの頂部から高さの５０％の範囲内に配置される請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
  3. 　前記アスペクト比は、５以下である請求項１または２に記載のマイクロニードルデバイス。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180009495A (ko) * 2016-07-19 2018-01-29 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
KR20180009729A (ko) * 2017-09-29 2018-01-29 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
WO2018062114A1 (ja) * 2016-09-30 2018-04-05 ニチバン株式会社 マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置
WO2018124290A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
KR20190047805A (ko) * 2017-10-30 2019-05-09 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR20190088340A (ko) * 2018-01-18 2019-07-26 부산대학교 산학협력단 이식형 마이크로니들 및 이의 제조 방법
WO2019245345A1 (ko) * 2018-06-22 2019-12-26 주식회사 에스엔비아 마이크로니들
CN111870806A (zh) * 2020-07-22 2020-11-03 南方科技大学 一种磁控微针机器人及其制备方法、使用方法和应用
KR20210093188A (ko) * 2020-01-17 2021-07-27 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조 방법
WO2025154786A1 (ja) * 2024-01-18 2025-07-24 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108742718B (zh) * 2018-03-23 2021-04-16 苏州德锐特成像技术有限公司 一种可快速溶胀的自粘附微针贴片及其制备方法
CN108478520A (zh) * 2018-04-18 2018-09-04 北京化工大学 一种可准确控制载药量的涂层微针阵列及其制备方法
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
WO2022197452A2 (en) 2021-03-03 2022-09-22 Washington State University Microneedle array with an interlocking feature
WO2023042889A1 (ja) * 2021-09-15 2023-03-23 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
NL2036831B1 (en) * 2024-01-18 2025-07-28 Mylife Tech B V Microneedle device, patch, applicator and method

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110223542A1 (en) * 2008-02-07 2011-09-15 The University Of Queensland Patch production
JP2014514022A (ja) * 2011-03-07 2014-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
WO2014126052A1 (ja) * 2013-02-14 2014-08-21 コスメディ製薬株式会社 薬物保持マイクロニードルアレイ及びその製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6663820B2 (en) * 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US20080262416A1 (en) * 2005-11-18 2008-10-23 Duan Daniel C Microneedle Arrays and Methods of Preparing Same
WO2007112309A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 3M Innovative Properties Company Process for making microneedles, microneedle arrays, masters, and replication tools
JP5297595B2 (ja) * 2007-03-20 2013-09-25 凸版印刷株式会社 針状体および針状体製造方法
CA2815811A1 (en) * 2010-10-25 2012-05-03 Medrx Co., Ltd. Microneedle
MX344881B (es) * 2010-12-02 2017-01-11 3M Innovative Properties Co Microagujas de polimero cristalino liquido.
WO2013053022A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 The University Of Queensland Delivery device
JP2013248299A (ja) * 2012-06-01 2013-12-12 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイス

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110223542A1 (en) * 2008-02-07 2011-09-15 The University Of Queensland Patch production
JP2014514022A (ja) * 2011-03-07 2014-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
WO2014126052A1 (ja) * 2013-02-14 2014-08-21 コスメディ製薬株式会社 薬物保持マイクロニードルアレイ及びその製造方法

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101891398B1 (ko) * 2016-07-19 2018-08-23 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
KR20180009495A (ko) * 2016-07-19 2018-01-29 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
WO2018062114A1 (ja) * 2016-09-30 2018-04-05 ニチバン株式会社 マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置
JPWO2018062114A1 (ja) * 2016-09-30 2019-07-11 ニチバン株式会社 マイクロニードルアレイの薬剤担持方法及び薬剤担持装置
CN110035792A (zh) * 2016-12-28 2019-07-19 考司美德制药株式会社 涂布含药成分的微针制剂
JP2018108375A (ja) * 2016-12-28 2018-07-12 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
WO2018124290A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
JP7509393B2 (ja) 2016-12-28 2024-07-02 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
AU2017388969B2 (en) * 2016-12-28 2023-04-27 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Microneedle array coated with drug
KR102001305B1 (ko) * 2017-09-29 2019-07-17 부산대학교 산학협력단 마이크로니들을 포함하는 패치
KR20180009729A (ko) * 2017-09-29 2018-01-29 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
KR20190047805A (ko) * 2017-10-30 2019-05-09 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR20190088340A (ko) * 2018-01-18 2019-07-26 부산대학교 산학협력단 이식형 마이크로니들 및 이의 제조 방법
KR102238033B1 (ko) * 2018-01-18 2021-04-08 주식회사 에스엔비아 이식형 마이크로니들 및 이의 제조 방법
US11938308B2 (en) 2018-01-18 2024-03-26 Snvia Co., Ltd. Implantable microneedle and manufacturing method therefor
KR102092504B1 (ko) * 2018-06-22 2020-03-24 주식회사 에스엔비아 마이크로니들
KR20200000379A (ko) * 2018-06-22 2020-01-02 주식회사 에스엔비아 마이크로니들
WO2019245345A1 (ko) * 2018-06-22 2019-12-26 주식회사 에스엔비아 마이크로니들
KR20210093188A (ko) * 2020-01-17 2021-07-27 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조 방법
KR102392782B1 (ko) * 2020-01-17 2022-05-02 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조 방법
CN111870806A (zh) * 2020-07-22 2020-11-03 南方科技大学 一种磁控微针机器人及其制备方法、使用方法和应用
WO2025154786A1 (ja) * 2024-01-18 2025-07-24 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ

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