WO2016093344A1 - 新規水性組成物 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous composition and the like.
  • Ripasudil (chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline) and the following structural formula:
  • Halogenated isoquinoline derivatives such as 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline represented by pharmacological action such as Rho kinase inhibitory action (for example, it has patent documents 1 and 2) and is known to be useful for prevention and treatment of eye diseases. Specifically, for example, it has been reported that it is suitable for the prevention or treatment of ocular hypertension and glaucoma (for example, Patent Document 3) in which it is useful to lower intraocular pressure.
  • pharmacological action such as Rho kinase inhibitory action
  • the ophthalmic agent is usually a composition containing water (aqueous composition).
  • aqueous composition containing Ripasudil when formulating Ripasudil which is a halogenated isoquinoline derivative as an ophthalmic agent and the like, and confirmed its storage stability. It has been found that the problem of precipitation occurs. Therefore, an object of the present invention is to provide a technique for suppressing crystal precipitation of a halogenated isoquinoline derivative-containing aqueous composition during low-temperature storage.
  • the present inventor has intensively studied to solve the above problems, and by adding brimonidine or a salt thereof to an aqueous composition containing a halogenated isoquinoline derivative such as ripaspil, crystal precipitation during low-temperature storage can be achieved.
  • the present invention has been completed by finding that it can be suppressed.
  • the present invention also provides a crystal of an aqueous composition comprising a step of allowing brimonidine or a salt thereof to be contained in an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. A method for suppressing precipitation is provided.
  • X represents a halogen atom.
  • a salt thereof or a solvate thereof, and brimonidine or a salt thereof [2] The aqueous composition according to [1], wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil. [3] The aqueous composition according to [1], wherein the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is ripaspil hydrochloride. [4] The aqueous composition according to any one of [1] to [3], wherein brimonidine or a salt thereof is brimonidine tartrate. [5] The aqueous composition according to any one of [1] to [4], which is an ophthalmic agent.
  • ⁇ 1 receptor blocker containing one or more selected from the group consisting of: [9] Furthermore, it contains at least one member selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost, nipradilol, timolol, bunazosin, dorzolamide, brinzolamide and isopropyl unoprostone, and salts thereof.
  • the aqueous composition according to any one of [7].
  • the aqueous composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a prostaglandin, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, and a calcium antagonist.
  • the aqueous composition further contains one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost, nipradilol, timolol, bunazosin, dorzolamide, brinzolamide and isopropylunoprostone, and salts thereof.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • the carbon atom constituting the homopiperazine ring substituted with a methyl group is an asymmetric carbon. Therefore, although stereoisomerism occurs, the compound represented by the general formula (1) includes any stereoisomer, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio. .
  • the compound whose absolute configuration is S configuration is preferable.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be a solvate such as a hydrate or an alcohol solvate, and is preferably a hydrate.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof include lipasyl (chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl- 1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline) or a salt thereof or a solvate thereof; 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] Sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • lipasyl chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl- 1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline
  • 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] Sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof include Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl- 1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is preferable, ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is more preferable, and ripaspil or a hydrochloride thereof or a hydrate thereof Is more preferred and has the following structural formula:
  • Ripasudil hydrochloride hydrate represented by the formula (Ripazil monohydrochloride dihydrate) is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be produced by a method described in International Publication No. 1999/020620 Pamphlet, International Publication No. 2006/057397 Pamphlet or the like.
  • 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is disclosed in International Publication No. 2006/115244 pamphlet. It can be produced by the method described.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease applied, the sex, age, symptoms, etc. of the patient.
  • 0.01 to 10 w / v in terms of the free form of the compound represented by the general formula (1) with respect to the total volume of the aqueous composition % More preferably 0.02 to 8 w / v%, and particularly preferably 0.04 to 6 w / v%.
  • ripaspil as the compound represented by the general formula (1)
  • ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is used with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained in a free form in an amount of 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 3 w / v%, and particularly preferably 0.15 to 2 w / v%.
  • brimonidine or a salt thereof includes not only brimonidine but also a pharmaceutically acceptable salt of brimonidine. These are known compounds. For example, they can be produced by a known method described in US Pat. No. 3,890,319 or the like, and commercially available products can be used. Specific examples of the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrofluoride and hydrobromide; acetate, tartrate, lactate, citric acid, and the like.
  • brimonidine or a salt thereof includes brimonidine, brimonidine tartrate (brimonidine monotartrate) (chemical name: 5-Bromo-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) quinoxaline-6 -amine mono- (2R, 3R) -tartrate) is preferred.
  • the content of brimonidine or a salt thereof in the aqueous composition is not particularly limited, but from the viewpoint of the crystal precipitation suppression effect, in addition to the intraocular pressure lowering action of brimonidine or a salt thereof, the total volume of the aqueous composition is increased. On the other hand, it is preferably contained in an amount of 0.01 to 1 w / v%, more preferably 0.02 to 0.5 w / v%, more preferably 0.03 to 0.1 w / v in terms of a free form of brimonidine. % Content is particularly preferable.
  • the content mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or the salt thereof or the solvate thereof and brimonidine or the salt thereof in the aqueous composition is not particularly limited.
  • brimonidine or a salt thereof in an amount of 0.02 to 1 part by weight, preferably 0.06 to 0.5 parts by weight in terms of a free form of brimonidine with respect to 1 part by weight in terms of body.
  • the content is more preferably 0.1 to 0.2 parts by mass.
  • the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) typified by Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be a problem of crystal precipitation during low-temperature storage.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be a problem of crystal precipitation during low-temperature storage.
  • crystal precipitation during low-temperature storage is suppressed as compared with the case where no brimonidine or a salt thereof is contained. Therefore, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, and an aqueous composition containing brimonidine or a salt thereof have suppressed crystal precipitation during low-temperature storage, and thus are stable in storage. It has the merit that it is excellent in property.
  • the intraocular pressure lowering action of the compound represented by the general formula (1) typified by Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and brimonidine or a salt thereof is combined to show a further excellent intraocular pressure lowering action.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof and brimonidine or a salt thereof is combined to show a further excellent intraocular pressure lowering action.
  • the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and its properties include liquid (solution or suspension) and semi-solid (ointment), and liquid is preferred.
  • water in a composition purified water, water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
  • the content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, further preferably 50% by mass or more, still more preferably 90% by mass or more, and more preferably 90 to 99.8% by mass is particularly preferred.
  • the aqueous composition can be made into various dosage forms according to known methods described in, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations.
  • the dosage form include injections, inhalation solutions, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal solutions, enemas, external liquids, sprays, ointments, gels, oral solutions, syrups, etc. Is mentioned.
  • ophthalmic agents specifically eye drops and eye ointments are preferable, and eye drops are particularly preferable.
  • the aqueous composition may contain additives that are used in medicines, quasi drugs, etc., depending on the dosage form.
  • additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like.
  • additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, and ethylene / vinyl acetate copolymer.
  • additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, glycerin, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate.
  • the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied.
  • medicinal ingredients include ⁇ 1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; ⁇ 2 receptor operation including apraclonidine or a salt thereof or a solvate thereof.
  • Carteolol such as carteolol hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, timolol or a salt thereof such as timolol maleate or a solvate thereof, betaxolol hydrochloride Betaxolol or a salt thereof such as a salt or a solvate thereof, Levobunolol or a salt thereof such as levobanolol hydrochloride or a solvate thereof, befnolol or a salt thereof or a solvate thereof, metipranolol or a salt thereof or the like ⁇ -blockers including solvates; Dorzolamide or a salt thereof such as zolamide hydrochloride or a solvate thereof, brinzolamide or a salt thereof or a solvate thereof, acetazolamide or a salt thereof or a solvate thereof, dicho
  • one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost, nipradilol, timolol, bunazosin, dorzolamide, brinzolamide and isopropyl unoprostone, salts thereof and solvates thereof are included.
  • at least one selected from the group consisting of nipradilol, timolol, bunazosin, dorzolamide, brinzolamide and isopropyl unoprostone, salts thereof and solvates thereof is more preferable.
  • the pH of the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 4 to 9, more preferably 4.5 to 8, and particularly preferably 5 to 7. Further, the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is not particularly limited, but is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2.
  • the aqueous composition is preferably contained in a container from the viewpoint of storage stability, portability, and the like.
  • the form of the container is not particularly limited as long as the aqueous composition can be accommodated, and may be appropriately selected and set according to the dosage form and the like.
  • Specific examples of such a container include, for example, an injection container, an inhaler container, a spray container, a bottle container, a tube container, an eye drop container, a nasal drop container, Examples include ear container, bag container and the like.
  • these containers may be further packaged by boxes, bags or the like.
  • the material (material) of a container is not specifically limited, What is necessary is just to select suitably according to the form of a container.
  • the resin of the plastic container is preferably a thermoplastic resin.
  • polyolefin resins such as low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin.
  • Polyester resins such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate); polyphenylene ether resins; polycarbonate resins; polysulfone resins; polyamides Resin, polyvinyl chloride resin, styrene resin and the like, and a mixture thereof (polymer alloy) may be used.
  • the disease to which the aqueous composition is applied is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the pharmacological action and the like of the compound represented by the general formula (1). Specifically, for example, it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for ocular hypertension and glaucoma based on the Rho kinase inhibitory action and intraocular pressure-reducing action of the compound represented by the general formula (1).
  • glaucoma more specifically, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • the aqueous composition of the present invention may be applied once or twice a day, and preferably twice a day.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2006/057397.
  • Brimonidine tartrate can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 3,890,319.
  • Aqueous compositions containing the components and amounts shown in Tables 2 to 4 can be produced by conventional methods.
  • Production Examples 28 to 54 In Production Examples 1 to 27, the same amount of 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline is used instead of ripaspil monohydrochloride dihydrate Can be produced in the usual manner as the aqueous compositions of Production Examples 28 to 54.
  • an aqueous composition having excellent storage stability can be provided and can be suitably used in the pharmaceutical industry and the like.

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Abstract

　ハロゲン化イソキノリン誘導体含有水性組成物の、低温保存時の結晶析出を抑制する技術の提供。　次の一般式（１）［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びブリモニジン又はその塩を含有する、水性組成物。

Description

新規水性組成物
　本発明は、水性組成物等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表されるリパスジル（化学名：４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）や、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリンなどのハロゲン化イソキノリン誘導体は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用等の薬理作用（例えば、特許文献１、２）を有し、眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。具体的には例えば、眼圧を下降させることが有用な高眼圧症や緑内障の予防又は治療（例えば、特許文献３）等に適していることが報告されている。
　そのため、これらのハロゲン化イソキノリン誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
特許第４２１２１４９号公報 国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット 国際公開第２００６／０６８２０８号パンフレット
　眼科用剤は通常、水を含有する組成物（水性組成物）である。本発明者は、ハロゲン化イソキノリン誘導体であるリパスジルを眼科用剤等として製剤化するに当たり、リパスジルを含有する水性組成物を調製し、その保存安定性を確認したところ、低温での保存により、結晶が析出するという問題が生じることが判明した。
　従って、本発明は、ハロゲン化イソキノリン誘導体含有水性組成物の、低温保存時の結晶析出を抑制する技術を提供することを課題とする。
　そこで本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討したところ、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体を含有する水性組成物に、さらにブリモニジン又はその塩を含有せしめることにより、低温保存時の結晶析出を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びブリモニジン又はその塩を含有する、水性組成物を提供するものである。
　また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、ブリモニジン又はその塩を含有せしめる工程を含む、水性組成物の結晶析出の抑制方法を提供するものである。
　本発明によれば、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体を含有する水性組成物の低温保存時の結晶析出を抑制できる。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の発明を開示する。
　［１］　次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びブリモニジン又はその塩を含有する、水性組成物。
　［２］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１］記載の水性組成物。
　［３］　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、リパスジル塩酸塩である、［１］記載の水性組成物。
　［４］　ブリモニジン又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、［１］～［３］いずれか記載の水性組成物。
　［５］　眼科用剤である、［１］～［４］のいずれか記載の水性組成物。
　［６］　点眼剤である、［１］～［４］のずれか記載の水性組成物。
　［７］　高眼圧症及び／又は緑内障の予防及び／又は治療剤である、［１］～［６］のいずれか記載の水性組成物。
　［８］　さらに、α１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水素酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［７］のいずれか記載の水性組成物。
　［９］　さらに、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト、ニプラジロール、チモロール、ブナゾシン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びイソプロピルウノプロストン並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［７］のいずれか記載の水性組成物。
　［１０］　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、ブリモニジン又はその塩を含有せしめる工程を含む、水性組成物の結晶析出の抑制方法。
　［１１］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１０］記載の方法。
　［１２］　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、リパスジル塩酸塩である、［１０］記載の方法。
　［１３］　ブリモニジン又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、［１０］～［１２］のいずれか記載の方法。
　［１４］　前記水性組成物が、眼科用剤である、［１０］～［１２］のいずれか記載の方法。
　［１５］　前記水性組成物が、点眼剤である、［１０］～［１２］のいずれか記載の方法。
　［１６］　前記水性組成物が、高眼圧症及び／又は緑内障の予防及び／又は治療剤である、［１０］～［１５］のいずれか記載の方法。
　［１７］　前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水素酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１０］～［１６］のいずれか記載の方法。
　［１８］　前記水性組成物が、さらにタフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト、ニプラジロール、チモロール、ブナゾシン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びイソプロピルウノプロストン並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１０］～［１７］のいずれか記載の方法。
　前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
　また、前記一般式（１）において、メチル基の置換したホモピペラジン環を構成する炭素原子は不斉炭素である。そのため、立体異性が生じるが、一般式（１）で表される化合物にはいずれの立体異性体も包含され、単一の立体異性体でもよく、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。前記一般式（１）で表される化合物としては、絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファ―スルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
　さらに、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、水和物やアルコール和物等の溶媒和物であってもよく、水和物であるのが好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、具体的には例えば、リパスジル（化学名：４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物等が挙げられる。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、リパスジル若しくはその塩酸塩又はそれらの水和物がさらに好ましく、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表されるリパスジル塩酸塩水和物（リパスジル１塩酸塩２水和物）が特に好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット、国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。また、４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。
　水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して０．０１～１０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０２～８ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０４～６ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物としてリパスジルを用いる場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、フリー体に換算して０．０５～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．１５～２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「ブリモニジン又はその塩」は、ブリモニジンのみならず、ブリモニジンの薬学上許容される塩が含まれる。これらは公知の化合物であり、例えば、米国特許第３８９０３１９号明細書等に記載の公知の方法により製造することができるほか、市販のものを用いることができる。
　薬学上許容される塩としては、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、中でも、酒石酸塩が好ましい。本発明において、ブリモニジン又はその塩としては、ブリモニジン、ブリモニジン酒石酸塩（ブリモニジン１酒石酸塩）（化学名：5-Bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxaline-6-amine mono-(2R,3R)-tartrate）が好ましい。
　水性組成物中のブリモニジン又はその塩の含有量は特に限定されないが、結晶析出抑制作用の観点、これに加えて、ブリモニジン又はその塩が有する眼圧下降作用の観点から、水性組成物全容量に対してブリモニジンのフリー体に換算して０．０１～１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０２～０．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０３～０．１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とブリモニジン又はその塩の含有質量比率は特に限定されないが、結晶析出抑制作用等の観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算した１質量部に対し、ブリモニジン又はその塩をブリモニジンのフリー体に換算して０．０１～１．５質量部含有するのが好ましく、０．０４～０．８質量部含有するのがより好ましく、０．０８～０．３質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、結晶析出抑制作用等の観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、ブリモニジン又はその塩をブリモニジンのフリー体に換算して０．０２～１質量部含有するのが好ましく、０．０６～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．１～０．２質量部含有するのが特に好ましい。
　リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物は、低温保存時において結晶析出が問題となり得るところ、試験例１に具体的に開示されるとおり、水性組成物にさらにブリモニジン又はその塩を含有せしめることにより、ブリモニジン又はその塩を含有しない場合と比較して低温保存時における結晶析出が抑制されることが明らかとなった。従って、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びブリモニジン又はその塩を含有する水性組成物は、低温保存時の結晶析出が抑制されているため、保存安定性に優れるというメリットを有するものである。
　また、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とブリモニジン又はその塩の有する眼圧下降作用が相まって、さらに優れた眼圧下降作用を示すことは高眼圧症や緑内障に極めて有用であるところ、これら複数成分を併用することなく、１つの製剤中に配合した配合剤とすることが可能となり、治療上のコンプライアンス低下の抑制の観点からも優れたメリットを有する。
　本明細書において「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられ、液状が好ましい。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．８質量％が特に好ましい。
　水性組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼科用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。
　水性組成物には、上記した以外に、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。
　こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン－アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、キシリトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリセリン、グルコン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロルヘキシジングルコン酸塩液、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、Ｄ－ソルビトール、ソルビトール液、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、トロメタモール、濃グリセリン、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ｄ－ボルネオール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、メチルセルロース、ｌ-メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。
　添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、グリセリン、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、濃グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メチルセルロース、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖、ｌ-メントール等が好ましい。
　水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水素酵素阻害剤；イソプロピルウノプロストン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むプロスタグランジン類；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　他の薬効成分としては、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト、ニプラジロール、チモロール、ブナゾシン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びイソプロピルウノプロストン、それらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ニプラジロール、チモロール、ブナゾシン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びイソプロピルウノプロストン、それらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上がより好ましい。
　水性組成物のｐＨは特に限定されないが、４～９が好ましく、４．５～８がより好ましく、５～７が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６～３が好ましく、０．６～２が特に好ましい。
　水性組成物は、保存安定性、携帯性等の観点から、容器に収容されるのが好ましい。容器の形態は、水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。また、これらの容器はさらに箱、袋等によって包装されていてもよい。
　容器の材質（材料）は特に限定されず、容器の形態に応じて適宜選択すればよい。具体的には例えば、ガラス、プラスチック、セルロース、パルプ、ゴム、金属等が挙げられる。加工性、スクイズ性や耐久性の観点から、プラスチック製であるのが好ましい。プラスチック製容器の樹脂としては、熱可塑性樹脂であるのが好ましく、例えば、低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等のポリオレフィン系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリ（１，４－シクロヘキシレンジメチレンテレナフタレート）等のポリエステル系樹脂；ポリフェニレンエーテル系樹脂；ポリカーボネート系樹脂；ポリスルホン系樹脂；ポリアミド系樹脂；ポリ塩化ビニル樹脂；スチレン系樹脂などが挙げられ、これらの混合体（ポリマーアロイ）であってもよい。
　水性組成物の適用疾患は特に限定されず、前記一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
　具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
　本発明の水性組成物を眼疾患用剤として用いる場合、１日１～２回適用すればよく、１日２回適用するのが好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、リパスジル１塩酸塩２水和物は、例えば国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法により製造することが出来る。また、ブリモニジン酒石酸塩は、例えば米国特許第３８９０３１９号明細書記載の方法により製造することが出来る。
［試験例１］保存試験
　表１に示す処方の水性組成物を常法により調製し、－５℃で保存しつつ、定期的に結晶析出の有無を目視により評価し、いずれの水性組成物に先に結晶析出が認められるかを確認した。先に結晶析出が認められなかったものを○、先に結晶析出が認められたものを×として、結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表１記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物にさらにブリモニジン酒石酸塩を含有せしめた場合、ブリモニジン酒石酸塩を含有しない場合と比較して低温保存時における結晶析出が抑制されることが明らかとなった。
　以上の試験結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物にさらにブリモニジン又はその塩を含有せしめると、低温で保存した場合、相対的に結晶が析出し難く、保存安定性に優れることが明らかとなった。
［製造例１～２７］
　表２～表４に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
［製造例２８～５４］
　製造例１～２７において、リパスジル１塩酸塩２水和物の代わりに同量の４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリンを用いたものを、製造例２８～５４の水性組成物として、常法により製造できる。
　本発明によれば、保存安定性に優れた水性組成物を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。

Claims (7)

  1. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びブリモニジン又はその塩を含有する、水性組成物。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである請求項１記載の水性組成物。
  3. 　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、リパスジル塩酸塩である請求項１記載の水性組成物。
  4. 　ブリモニジン又はその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である請求項１～３のいずれか記載の水性組成物。
  5. 　眼科用剤である請求項１～４のいずれか記載の水性組成物。
  6. 　点眼剤である請求項１～４のいずれか記載の水性組成物。
  7. 　高眼圧症及び／又は緑内障の予防及び／又は治療用である請求項１～６のいずれか記載の水性組成物。
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