WO2016093345A1 - 組成物 - Google Patents

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WO2016093345A1
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Kowa Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous composition and the like.
  • Ripasudil (chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline) and the following structural formula:
  • Halogenated isoquinoline derivatives such as 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline represented by pharmacological action such as Rho kinase inhibitory action (for example, it has patent documents 1 and 2) and is known to be useful for prevention and treatment of eye diseases. Specifically, for example, it is useful for prevention or treatment of ocular hypertension, glaucoma, etc. (for example, Patent Document 3), or prevention or treatment of fundus diseases such as age-related macular degeneration (for example, Patent Document 4). It has been reported.
  • Patent Document 5 discloses lipasyl ((S)-( ⁇ )-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methyl-1,4-homopiperazine) or a salt thereof or a solvation thereof. And combinations of prostaglandins such as latanoprost are described. However, Patent Document 5 only discloses that a solution containing 0.4% ripaspil and an ophthalmic solution containing 0.05% latanoprost were sequentially instilled into the same eye of a cynomolgus monkey. There is no disclosure of an aqueous composition containing both components, accommodation of the composition in a container, and storage stability over time.
  • the ophthalmic agent is usually a composition containing water (aqueous composition).
  • aqueous composition a composition containing water
  • the present inventor prepared an aqueous composition containing Ripasudil when formulating Ripasudil which is a halogenated isoquinoline derivative as an ophthalmic preparation and the like, and confirmed its storage stability. In particular, it has been found that there is a problem that the aqueous composition is discolored. Therefore, an object of the present invention is to provide a technique for suppressing discoloration of a halogenated isoquinoline derivative-containing aqueous composition during high-temperature storage.
  • the present inventor has intensively studied to solve the above-mentioned problems.
  • the aqueous composition containing a halogenated isoquinoline derivative such as ripaspil further contains prostaglandins such as bimatoprost and latanoprost, thereby being stored at high temperature.
  • the present inventors have found that the discoloration of time can be suppressed and completed the present invention.
  • X represents a halogen atom.
  • a salt thereof or a solvate thereof and an aqueous composition containing prostaglandins.
  • the present invention provides a discoloration of an aqueous composition comprising a step of adding a prostaglandin to an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. The suppression method of this is provided.
  • discoloration during high-temperature storage of an aqueous composition containing a halogenated isoquinoline derivative such as ripaspil can be suppressed.
  • X represents a halogen atom.
  • a salt thereof, or a solvate thereof, and a prostaglandin [2] The aqueous composition according to [1], wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil.
  • the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of isopropyl unoprostone, tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof, [1] or [2 ] The aqueous composition of description.
  • [4] The aqueous composition according to [1] or [2], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof. object.
  • [5] The aqueous composition according to any one of [1] to [4], which is an ophthalmic agent.
  • [6] The aqueous composition according to [5], which is an eye drop.
  • [7] The aqueous composition according to any one of [1] to [6], which is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of ocular hypertension, glaucoma and fundus disease.
  • a pharmaceutical preparation comprising the aqueous composition according to any one of [1] to [9] contained in a polyolefin resin container.
  • a method for suppressing discoloration of an aqueous composition comprising a step of adding a prostaglandin to an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. .
  • the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of isopropyl unoprostone, tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and their salts, and solvates thereof, [13] or [14 ] The method of description.
  • the aqueous composition is an ophthalmic agent.
  • the ophthalmic agent is an eye drop.
  • the aqueous composition is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of ocular hypertension, glaucoma and fundus disease.
  • the aqueous composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, a calcium antagonist and a cholinesterase inhibitor.
  • Method. [26] The method according to [25], wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil.
  • the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of isopropyl unoprostone, tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof, [25] or [26 ] The method of description.
  • [28] The method according to [25] or [26], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof.
  • the aqueous composition is an ophthalmic agent.
  • the ophthalmic agent is an eye drop.
  • the aqueous composition is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of ocular hypertension, glaucoma and fundus disease.
  • the aqueous composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, a calcium antagonist and a cholinesterase inhibitor.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • the carbon atom constituting the homopiperazine ring substituted with a methyl group is an asymmetric carbon. Therefore, although stereoisomerism occurs, the compound represented by the general formula (1) includes any stereoisomer, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio. .
  • the compound whose absolute configuration is S configuration is preferable.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be a solvate such as a hydrate or an alcohol solvate, and is preferably a hydrate.
  • Ripasudil chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline
  • 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof
  • Etc a salt thereof or a solvate thereof
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof include Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl- 1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is preferable, ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is more preferable, and ripaspil or a hydrochloride thereof or a hydrate thereof Is more preferred and has the following structural formula:
  • Ripasudil hydrochloride hydrate represented by the formula (Ripazil monohydrochloride dihydrate) is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be produced by a method described in International Publication No. 1999/020620 Pamphlet, International Publication No. 2006/057397 Pamphlet or the like.
  • 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is disclosed in International Publication No. 2006/115244 pamphlet. It can be produced by the method described.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease applied, the sex, age, symptoms, etc. of the patient.
  • 0.01 to 10 w / v in terms of the free form of the compound represented by the general formula (1) with respect to the total volume of the aqueous composition % More preferably 0.02 to 8 w / v%, and particularly preferably 0.04 to 6 w / v%.
  • ripaspil as the compound represented by the general formula (1)
  • ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is used with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained in a free form in an amount of 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 3 w / v%, and particularly preferably 0.15 to 2 w / v%.
  • prostaglandins means prostaglandins or derivatives thereof, specifically, for example, isopropyl unoprostone (chemical name: (+)-isopropyl (Z) -7-[(1R , 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl) cyclopentyl] hept-5-enoate), tafluprost (chemical name: 1-Methylethyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -2-[(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl] -3,5-dihydroxycyclopentyl] -5-heptenoate), travoprost (chemical name: Isopropyl (5Z)- 7-((1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2-[(1E, 3R) -3-
  • the prostaglandins are preferably at least one selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof.
  • these prostaglandins are well-known, may be manufactured by a well-known method, and may use a commercial item.
  • prostaglandins have the effect of suppressing discoloration during high temperature storage and also the effect of suppressing crystal precipitation during low temperature storage.
  • the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) typified by Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be a problem of crystal precipitation during low-temperature storage.
  • the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, and prostaglandins is inhibited from being discolored during high temperature storage, Since crystal precipitation is also suppressed, it has an advantage of excellent storage stability.
  • the content of prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, but is 0.00005 to 1.0 w / v% with respect to the total volume of the aqueous composition from the viewpoint of the discoloration suppressing action and / or the crystal precipitation inhibiting action. It is preferably contained, more preferably 0.00025 to 0.25 w / v%, and particularly preferably 0.00075 to 0.075 w / v%. Further, the content mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, but the discoloration suppressing action and / or crystal precipitation.
  • the content is more preferably ⁇ 1.25 parts by mass, and particularly preferably 0.005 to 0.5 parts by mass.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof
  • the viewpoint of the discoloration inhibiting action and / or the crystal precipitation inhibiting action therefore, it is preferable to contain 0.0005 to 2 parts by mass of prostaglandins with respect to 1 part by mass of Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof in terms of the free form.
  • the content is more preferably 75 parts by mass, and particularly preferably 0.0075 to 0.25 parts by mass.
  • the free form of tafluprost with respect to the total volume of the aqueous composition from the viewpoint of discoloration inhibiting action and / or crystal precipitation inhibiting action. It is preferably contained in an amount of 0.0001 to 0.02 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, and more preferably 0.001 to 0.005 w / v%. Is particularly preferred.
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, but discoloration suppression.
  • the free form of the compound represented by the general formula (1) is converted to 1 part by weight
  • the free form of tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is converted to 1 part by weight.
  • the content is preferably 0.0001 to 0.025 parts by mass, more preferably 0.0007 to 0.015 parts by mass, and particularly preferably 0.002 to 0.005 parts by mass.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof
  • the viewpoint of the discoloration inhibiting action and / or the crystal precipitation inhibiting action From 1 part by mass of Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof in terms of its free form, 0.0005 to 0.02 in terms of a tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof in terms of a free form. It is preferably contained in an amount of 0.001 to 0.01 parts by mass, particularly preferably 0.003 to 0.004 parts by mass.
  • the amount of travoprost is relative to the total volume of the aqueous composition. It is preferable to contain 0.0001 to 0.05 w / v% in terms of free form, more preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, and more preferably 0.001 to 0.005 w / v%. It is particularly preferable to do this.
  • the content ratio by mass of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition or a salt thereof or a solvate thereof and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited.
  • the free form of travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is converted to 1 part by mass in terms of the free form of the compound represented by the general formula (1). It is preferably contained in 0.00025 to 0.03 parts by mass, more preferably 0.00075 to 0.07 parts by mass, and particularly preferably 0.0025 to 0.03 parts by mass. .
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof
  • the viewpoint of the discoloration inhibiting action and / or the crystal precipitation inhibiting action From 1 part by mass of Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof in terms of its free form, and 0.0005 to 0.001 in terms of a amount of travoprost or a salt thereof or a solvate thereof in terms of a free form.
  • the content is preferably 1 part by mass, more preferably 0.001 to 0.05 part by mass, and particularly preferably 0.005 to 0.02 part by mass.
  • the free form of bimatoprost with respect to the total volume of the aqueous composition from the viewpoint of discoloration inhibiting action and / or crystal precipitation inhibiting action. It is preferably contained in an amount of 0.001 to 0.5 w / v%, more preferably 0.005 to 0.1 w / v%, and more preferably 0.01 to 0.05 w / v%. Is particularly preferred.
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, but discoloration suppression.
  • bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is converted into a free form with respect to 1 part by mass in terms of a free form of the compound represented by the general formula (1).
  • the content is preferably 0.001 to 2 parts by mass, more preferably 0.0075 to 0.75 parts by mass, and particularly preferably 0.025 to 0.3 parts by mass.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof
  • the viewpoint of the discoloration inhibiting action and / or the crystal precipitation inhibiting action From 1 part by mass of Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof in terms of its free form, and 0.005 to 1 part by mass of a bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof in terms of a free form It is preferably contained, more preferably 0.01 to 0.5 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 0.1 parts by mass.
  • the free form of latanoprost with respect to the total volume of the aqueous composition It is preferably contained in an amount of 0.0001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.05 w / v%, and more preferably 0.001 to 0.01 w / v%. Is particularly preferred.
  • the content mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited. From the viewpoint of action and / or crystal precipitation inhibition action, latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is converted into a free form with respect to 1 part by mass in terms of a free form of the compound represented by the general formula (1)
  • the content is preferably 0.0005 to 0.1 part by mass, more preferably 0.0025 to 0.04 part by mass, and particularly preferably 0.0075 to 0.03 part by mass.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof
  • the viewpoint of the discoloration inhibiting action and / or the crystal precipitation inhibiting action From 1 part by mass of Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof in terms of its free form, 0.001 to 0.05 in terms of a latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof in terms of a free form. It is preferably contained, more preferably 0.005 to 0.02 parts by mass, and particularly preferably 0.01 to 0.015 parts by mass.
  • the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and its properties include liquid (solution or suspension) and semi-solid (ointment), and liquid is preferred.
  • water in a composition purified water, water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
  • the content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, further preferably 50% by mass or more, still more preferably 90% by mass or more, and more preferably 90 to 99.8% by mass is particularly preferred.
  • the aqueous composition can be made into various dosage forms according to known methods described in, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations.
  • the dosage form include injections, inhalation solutions, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal solutions, enemas, external liquids, sprays, ointments, gels, oral solutions, syrups, etc. Is mentioned.
  • ophthalmic agents specifically eye drops and eye ointments are preferable, and eye drops are particularly preferable.
  • the aqueous composition may contain additives that are used in medicines, quasi drugs, etc., depending on the dosage form.
  • additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like.
  • additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, and ethylene / vinyl acetate copolymer.
  • additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, glycerin, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate.
  • the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied.
  • medicinal ingredients include ⁇ 1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine or a salt thereof such as brimonidine tartrate or an solvate thereof; ⁇ 2 receptor agonist containing clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol or a salt thereof such as carteolol hydrochloride or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, timolol maleic acid Timolol such as a salt or a salt thereof, or a solvate thereof, betaxolol or a salt thereof such as betaxolol hydrochloride or a solvate thereof, levobanolol or a salt thereof such as levobanolol hydrochloride or a solvate thereof,
  • species or 2 or more types can be mix
  • other medicinal ingredients one or more selected from the group consisting of nipradilol, dorzolamide, brinzolamide, timolol and salts thereof, and solvates thereof are preferable.
  • the pH of the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 4 to 9, more preferably 4.5 to 8, and particularly preferably 5 to 7. Further, the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is not particularly limited, but is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2.
  • the aqueous composition is preferably contained in a container from the viewpoint of storage stability, portability and the like.
  • the “container” means a package that directly contains the aqueous composition.
  • Container is a concept encompassing any of “sealed container”, “airtight container”, and “sealed container” defined in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the form of the container is not particularly limited as long as it can accommodate the aqueous composition, and may be appropriately selected and set according to the dosage form and the like.
  • a container include, for example, an injection container, an inhaler container, a spray container, a bottle container, a tube container, an eye drop container, a nasal drop container, Examples include ear container, bag container and the like.
  • these containers may be further packaged by boxes, bags or the like.
  • the material (material) of a container is not specifically limited, What is necessary is just to select suitably according to the form of a container. Specific examples include glass, plastic, cellulose, pulp, rubber, metal and the like. From the viewpoint of workability, squeeze property and durability, it is preferably made of plastic.
  • the resin of the plastic container is preferably a thermoplastic resin.
  • polyolefin resins such as low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin.
  • Polyester resins such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate); polyphenylene ether resins; polycarbonate resins; polysulfone resins; polyamides Resin, polyvinyl chloride resin, styrene resin and the like, and a mixture thereof (polymer alloy) may be used.
  • the material of the container is not particularly limited, but is preferably a polyolefin-based resin and particularly preferably polypropylene from the viewpoint of discoloration suppressing action. As will be described later in the test example, when the container is a polyolefin resin container, discoloration is particularly advantageously suppressed.
  • the “polyolefin resin container” means a container in which at least a portion in contact with the aqueous composition is “made of polyolefin resin”. Therefore, for example, a container in which a polyolefin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin or the like of another material is laminated on the outer side also corresponds to the “polyolefin resin container”.
  • the polyolefin-based resin is not particularly limited, and may be a polymer (homopolymer) of a single type of monomer or a copolymer (copolymer) of a plurality of types of monomers.
  • the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited. Specific examples of such polyolefin resins include polyethylene (more specifically, for example, low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, etc.), polypropylene, and cyclic polyolefin.
  • Poly (4-methylpentene), polytetrafluoroethylene, ethylene / propylene copolymer, ethylene / ⁇ -olefin copolymer, ethylene / acrylic acid copolymer, ethylene / methacrylic acid copolymer, ethylene / vinyl acetate Copolymers, ethylene / ethyl acrylate copolymers and the like can be mentioned, and one or more of these can be used in combination.
  • polyolefin-based resin polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin are preferable, polyethylene and polypropylene are more preferable, and polypropylene is particularly preferable from the viewpoint of suppressing discoloration.
  • made of polyolefin resin means that at least a part of the material contains a polyolefin resin, for example, two or more resins of a polyolefin resin and another resin. (Polyolefin alloy) is also included in the “made of polyolefin resin”.
  • the polyolefin resin container is preferably further kneaded with a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays, such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent.
  • a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent.
  • ultraviolet rays such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent.
  • Specific examples of such substances include titanium oxide and zinc oxide as ultraviolet scattering agents.
  • ultraviolet absorbers examples include 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -p-cresol (for example, Tinuvin P: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6 -Bis (1-methyl-1-phenylethyl) phenol (eg Tinuvin 234: BASF), 2- (3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazole (eg Tinuvin320: BASF) ), 2- [5-chloro (2H) -benzotriazol-2-yl] -4-methyl-6- (tert-butyl) phenol (for example, Tinuvin 326: BASF), 2- (3,5-di -T-butyl-2-hydroxyphenyl) -5-chlorobenzotriazole (eg, Tinuvin327: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6-di-tert Pentylphenol (for example, Tinu
  • the blending ratio varies depending on the type of the substance, etc., for example, 0.001 to 50% by mass, preferably 0.002 to 25% in the container.
  • the mass is preferably about 0.01 to 10 mass%, particularly preferably about 0.01 to 10 mass%.
  • the inside of the container is visible (observable) with the naked eye. If the inside is visible, there will be merits such that it is possible to inspect the presence or absence of foreign matter in the manufacturing process of the pharmaceutical preparation, and the user of the pharmaceutical preparation can check the remaining amount of the content (aqueous composition). .
  • the visibility can be ensured at least on a part of the surface of the container (for example, even if the side surface of the eye drop container cannot be seen by a shrink film or the like, it can be visually recognized if the bottom surface is visible). It can be said.) If the inside is visible on a part of the surface of the container, this makes it possible to confirm the aqueous composition in the container.
  • the means for containing the aqueous composition in the container is not particularly limited, and it may be filled by a conventional method according to the form of the container.
  • the disease to which the aqueous composition or pharmaceutical preparation is applied is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the pharmacological action and the like of the compound represented by the general formula (1).
  • ocular hypertension and glaucoma are based on the Rho kinase inhibitory action and intraocular pressure lowering action of the compound represented by the general formula (1), and on the basis of the intraocular pressure lowering action of prostaglandins. It can be used as a preventive or therapeutic agent.
  • the intraocular pressure lowering action of the compound represented by the general formula (1) and the intraocular pressure lowering action of prostaglandins are excellent, and an excellent ocular hypertension and glaucoma are achieved.
  • glaucoma more specifically, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • a fundus disease (a lesion expressed mainly in the retina and / or choroid. Specifically, based on the action of the compound represented by the general formula (1).
  • fundus changes due to hypertension and arteriosclerosis, central retinal artery occlusion, retinal vein occlusion such as central retinal vein occlusion or branch retinal vein occlusion, diabetic retinopathy , Diabetic macular edema, diabetic macular disease, Eales disease, retinal vascular congenital abnormalities such as Coats disease, Hippel's disease (von Hippel disease), pulseless disease, macular disease (central) Central chorioretinopathy, cystoid macular edema, age-related macular degeneration, macular hole, near Visual macular atrophy (myopic macular degeneration), retinal vitreous interface macular degeneration, drug toxic macular degeneration, hereditary macular degeneration, etc.), retinal detachment
  • ophthalmic diseases preferably, diseases selected from ocular hypertension, glaucoma and fundus diseases: particularly preferably diseases selected from ocular hypertension and glaucoma
  • aqueous compositions and pharmaceutical preparations When used as an agent, it may be administered about 1 to 3 times a day.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2006/057397.
  • Example 1 Preservation test The aqueous compositions of Example 1 and Comparative Example 1 containing the components and amounts shown in Table 1 per 100 mL were prepared by a conventional method and accommodated in a polypropylene container. Each obtained aqueous composition was stored at 80 ° C. for 1 week. The degree of discoloration (yellowing) before and after storage should be measured using a color difference meter (spectral colorimeter CM-700d: Konica Minolta Sensing Co., Ltd.) for the color difference ( ⁇ YI) of the aqueous composition before and after storage. It was evaluated by. The results are shown in Table 1.
  • Example 2 Preservation test 2 An aqueous composition of Example 2 containing the components and amounts shown in Table 2 per 100 mL was prepared by a conventional method and accommodated in a polypropylene container. The obtained aqueous composition was stored at 80 ° C. for 1 week, and the degree of discoloration (yellowing) before and after storage was evaluated by the same method as in Test Example 1. The results are shown in Table 2.
  • the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof is further represented by bimatoprost and latanoprost.
  • Example 3 Preservation test 3 Aqueous compositions of Example 3 and Comparative Example 2 containing the components and amounts shown in Table 3 per 100 mL were prepared by a conventional method. Each of the obtained aqueous compositions was periodically examined for the presence or absence of crystal precipitation while being stored at ⁇ 5 ° C., and it was confirmed which crystal composition had crystal precipitation first. The case where crystal precipitation was not observed first was marked with ⁇ , and the one where crystal precipitation was recognized first was marked with x. The results are shown in Table 3.
  • a prostaglandin typified by latanoprost was further added to the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) typified by ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (1) typified by ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • Aqueous compositions containing the components and amounts shown in Tables 4 to 6 can be produced by conventional methods.
  • Production Examples 28 to 54 In Production Examples 1 to 27, the same amount of 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline is used instead of ripaspil monohydrochloride dihydrate Can be produced in the usual manner as the aqueous compositions of Production Examples 28 to 54.
  • an aqueous composition and a pharmaceutical preparation excellent in storage stability which can be suitably used in the pharmaceutical industry and the like.

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Abstract

　ハロゲン化イソキノリン誘導体含有水性組成物の、高温保存時の変色を抑制する技術の提供。　次の一般式（１）［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びプロスタグランジン類を含有する、水性組成物。

Description

組成物
　本発明は、水性組成物等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表されるリパスジル（化学名：４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）や、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリンなどのハロゲン化イソキノリン誘導体は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用等の薬理作用（例えば、特許文献１、２）を有し、眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。具体的には例えば、高眼圧症や緑内障等の予防又は治療（例えば、特許文献３）、あるいは加齢黄斑変性等の眼底疾患の予防又は治療（例えば、特許文献４）に有用であることが報告されている。
　そのため、これらのハロゲン化イソキノリン誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
　ところで、特許文献５には、リパスジル（（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルフォニル）－２－メチル－１，４－ホモピペラジン）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とラタノプロスト等のプロスタグランジン類の組み合わせが記載されている。しかしながら、特許文献５には、リパスジルを０．４％含有する溶液とラタノプロストを０．０５％含有する点眼液とをカニクイザルの同一眼に順次点眼したことが開示されているのみであり、これら両成分を共に含有する水性組成物やそれを容器に収容すること、さらにはその経時的な保存安定性等については一切開示されていない。
特許第４２１２１４９号公報 国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット 国際公開第２００６／０６８２０８号パンフレット 特許第５５５７４０８号公報 国際公開第２０１２／１０５６７４号パンフレット
　眼科用剤は通常、水を含有する組成物（水性組成物）である。本発明者が、ハロゲン化イソキノリン誘導体であるリパスジルを眼科用剤等として製剤化するに当たり、リパスジルを含有する水性組成物を調製し、その保存安定性を確認したところ、高温での保存により、経時的に水性組成物が変色するという問題が生じることが判明した。
　従って、本発明は、ハロゲン化イソキノリン誘導体含有水性組成物の、高温保存時の変色を抑制する技術を提供することを課題とする。
　そこで本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討したところ、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体を含有する水性組成物に、さらにビマトプロストやラタノプロスト等のプロスタグランジン類を含有せしめることにより、高温保存時の変色を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びプロスタグランジン類を含有する、水性組成物を提供するものである。
　また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、プロスタグランジン類を含有せしめる工程を含む、水性組成物の変色の抑制方法を提供するものである。
　本発明によれば、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体を含有する水性組成物の高温保存時の変色を抑制できる。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の発明を開示する。
　［１］　次の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びプロスタグランジン類を含有する、水性組成物。
　［２］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１］記載の水性組成物。
　［３］　プロスタグランジン類が、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］又は［２］記載の水性組成物。
　［４］　プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］又は［２］記載の水性組成物。
　［５］　眼科用剤である、［１］～［４］のいずれか記載の水性組成物。
　［６］　点眼剤である、［５］記載の水性組成物。
　［７］　高眼圧症、緑内障及び眼底疾患よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１］～［６］のいずれか記載の水性組成物。
　［８］　さらに、α１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［７］のいずれか記載の水性組成物。
　［９］　さらに、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［７］のいずれか記載の水性組成物。
　［１０］　［１］～［９］のいずれか記載の水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
　［１１］　前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１０］記載の医薬製剤。
　［１２］　前記ポリオレフィン系樹脂製容器が、点眼剤用容器である、［１０］又は［１１］記載の医薬製剤。
　［１３］　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、プロスタグランジン類を含有せしめる工程を含む、水性組成物の変色の抑制方法。
　［１４］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１３］記載の方法。
　［１５］　プロスタグランジン類が、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１３］又は［１４］記載の方法。
　［１６］　プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１３］又は［１４］記載の方法。
　［１７］　前記水性組成物が、眼科用剤である、［１３］～［１６］のいずれか記載の方法。
　［１８］　前記眼科用剤が、点眼剤である、［１７］記載の方法。
　［１９］　前記水性組成物が、高眼圧症、緑内障及び眼底疾患よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１３］～［１８］のいずれか記載の方法。
　［２０］　前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１３］～［１９］のいずれか記載の方法。
　［２１］　前記水性組成物が、さらにニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１３］～［１９］のいずれか記載の方法。
　［２２］　さらに、水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、［１３］～［２１］のいずれか記載の方法。
　［２３］　前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［２２］記載の方法。
　［２４］　前記ポリオレフィン系樹脂製容器が、点眼剤用容器である、［２２］又は［２３］記載の方法。
　［２５］　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、プロスタグランジン類を含有せしめる工程を含む、水性組成物の結晶析出の抑制方法。
　［２６］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［２５］記載の方法。
　［２７］　プロスタグランジン類が、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［２５］又は［２６］記載の方法。
　［２８］　プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［２５］又は［２６］記載の方法。
　［２９］　前記水性組成物が、眼科用剤である、［２５］～［２８］のいずれか記載の方法。
　［３０］　前記眼科用剤が、点眼剤である、［２９］記載の方法。
　［３１］　前記水性組成物が、高眼圧症、緑内障及び眼底疾患よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［２５］～［３０］のいずれか記載の方法。
　［３２］　前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［２５］～［３１］のいずれか記載の方法。
　［３３］　前記水性組成物が、さらにニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［２５］～［３１］のいずれか記載の方法。
　前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
　また、前記一般式（１）において、メチル基の置換したホモピペラジン環を構成する炭素原子は不斉炭素である。そのため、立体異性が生じるが、一般式（１）で表される化合物にはいずれの立体異性体も包含され、単一の立体異性体でもよく、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。前記一般式（１）で表される化合物としては、絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファ―スルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
　さらに、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、水和物やアルコール和物等の溶媒和物であってもよく、水和物であるのが好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、具体的には例えば、
リパスジル（化学名：４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
等が挙げられる。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、リパスジル若しくはその塩酸塩又はそれらの水和物がさらに好ましく、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表されるリパスジル塩酸塩水和物（リパスジル１塩酸塩２水和物）が特に好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット、国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。また、４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。
　水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して０．０１～１０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０２～８ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０４～６ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物としてリパスジルを用いる場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、フリー体に換算して０．０５～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．１５～２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「プロスタグランジン類」は、プロスタグランジン又はその誘導体を意味し、具体的には例えば、イソプロピルウノプロストン（化学名：(＋)-isopropyl (Z)-7-［(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl) cyclopentyl］hept-5-enoate）、タフルプロスト（化学名：1-Methylethyl (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate）、トラボプロスト（化学名：Isopropyl (5Z )-7-((1R ,2R ,3R ,5S )-3,5-dihydroxy-2-[(1E ,3R )-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate）、ビマトプロスト（化学名：（5Z）-7--｛（1R,2R,3R,5S）-3,5-Dihydroxy-2-［（1E,3S）-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl］cyclopentyl｝-N-ethylhept-5-enamide）、ラタノプロスト（化学名：（+）-Isopropyl（Z）-7-［（1R，2R，3R，5S）- 3，5-dihydroxy-2-［（3R）-3-hydroxy-5-phenylpentyl］cyclopentyl］-5-heptenoate）やそれらの薬学上許容される塩、さらにはそれらの化合物や薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　プロスタグランジン類としては、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上であるのが好ましい。
　なお、これらのプロスタグランジン類は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
　なお、プロスタグランジン類は高温保存時の変色の抑制作用のほか、低温保存時の結晶析出の抑制作用をも有する。リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物は、低温保存時において結晶析出が問題となり得るところ、試験例２に具体的に開示されるとおり、水性組成物にさらにラタノプロストを含有せしめることにより、ラタノプロストを含有しない場合と比較して低温保存時における結晶析出が抑制されることが明らかとなった。従って、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びプロスタグランジン類を含有する水性組成物は、高温保存時の変色が抑制され、また、低温保存時の結晶析出をも抑制されているため、保存安定性に優れるというメリットを有する。
　水性組成物中のプロスタグランジン類の含有量は特に限定されないが、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、水性組成物全容量に対して０．００００５～１．０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００２５～０．２５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００７５～０．０７５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類の含有質量比率は特に限定されないが、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して１質量部に対し、プロスタグランジン類を０．０００１～４質量部含有するのが好ましく、０．００１２５～１．２５質量部含有するのがより好ましく、０．００５～０．５質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体に換算して１質量部に対し、プロスタグランジン類を０．０００５～２質量部含有するのが好ましく、０．００２５～０．７５質量部含有するのがより好ましく、０．００７５～０．２５質量部含有するのが特に好ましい。
　特に、プロスタグランジン類がタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、水性組成物全容量に対して、タフルプロストのフリー体に換算して０．０００１～０．０２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して１質量部に対し、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．０００１～０．０２５質量部含有するのが好ましく、０．０００７～０．０１５質量部含有するのがより好ましく、０．００２～０．００５質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体に換算して１質量部に対し、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．０００５～０．０２質量部含有するのが好ましく、０．００１～０．０１質量部含有するのがより好ましく、０．００３～０．００４質量部含有するのが特に好ましい。
　また、プロスタグランジン類がトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、水性組成物全容量に対して、トラボプロストのフリー体に換算して０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して１質量部に対し、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．０００２５～０．０３質量部含有するのが好ましく、０．０００７５～０．０７質量部含有するのがより好ましく、０．００２５～０．０３質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体に換算して１質量部に対し、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．０００５～０．１質量部含有するのが好ましく、０．００１～０．０５質量部含有するのがより好ましく、０．００５～０．０２質量部含有するのが特に好ましい。
　また、プロスタグランジン類がビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、水性組成物全容量に対して、ビマトプロストのフリー体に換算して０．００１～０．５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して１質量部に対し、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．００１～２質量部含有するのが好ましく、０．００７５～０．７５質量部含有するのがより好ましく、０．０２５～０．３質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体に換算して１質量部に対し、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．００５～１質量部含有するのが好ましく、０．０１～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．１質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、プロスタグランジン類がラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、水性組成物全容量に対して、ラタノプロストのフリー体に換算して０．０００１～０．１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１～０．０１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して１質量部に対し、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．０００５～０．１質量部含有するのが好ましく、０．００２５～０．０４質量部含有するのがより好ましく、０．００７５～０．０３質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、変色抑制作用及び／又は結晶析出抑制作用の観点から、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体に換算して１質量部に対し、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．００１～０．０５質量部含有するのが好ましく、０．００５～０．０２質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．０１５質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられ、液状が好ましい。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．８質量％が特に好ましい。
　水性組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼科用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。
　水性組成物には、上記した以外に、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。
　こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン－アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、キシリトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリセリン、グルコン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロルヘキシジングルコン酸塩液、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、Ｄ－ソルビトール、ソルビトール液、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、トロメタモール、濃グリセリン、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ｄ－ボルネオール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、メチルセルロース、ｌ-メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。
　添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、グリセリン、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、濃グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メチルセルロース、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖、ｌ-メントール等が好ましい。
　水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　他の薬効成分としては、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、チモロール及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
　水性組成物のｐＨは特に限定されないが、４～９が好ましく、４．５～８がより好ましく、５～７が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６～３が好ましく、０．６～２が特に好ましい。
　水性組成物は、保存安定性、携帯性等の観点から、容器に収容されるのが好ましい。本明細書において「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器は、第十六改正日本薬局方　通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
　容器の形態は、水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。また、これらの容器はさらに箱、袋等によって包装されていてもよい。
　容器の材質（材料）は特に限定されず、容器の形態に応じて適宜選択すればよい。具体的には例えば、ガラス、プラスチック、セルロース、パルプ、ゴム、金属等が挙げられる。加工性、スクイズ性や耐久性の観点から、プラスチック製であるのが好ましい。プラスチック製容器の樹脂としては、熱可塑性樹脂であるのが好ましく、例えば、低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等のポリオレフィン系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリ（１，４－シクロヘキシレンジメチレンテレナフタレート）等のポリエステル系樹脂；ポリフェニレンエーテル系樹脂；ポリカーボネート系樹脂；ポリスルホン系樹脂；ポリアミド系樹脂；ポリ塩化ビニル樹脂；スチレン系樹脂などが挙げられ、これらの混合体（ポリマーアロイ）であってもよい。
　容器の材質としては、特に限定されないが、変色抑制作用の観点からポリオレフィン系樹脂であるのが好ましく、ポリプロピレンであるのが特に好ましい。後記試験例の通り、容器がポリオレフィン系樹脂製容器の場合において、特に優位に変色が抑制される。
　本明細書において「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィンの層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
　このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４－メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α－オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、変色を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、ポリプロピレンが特に好ましい。
　なお、本明細書において「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
　ポリオレフィン系樹脂製容器には、さらに紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質を練り込むのが好ましい。これにより、一般式（１）で表される化合物の光に対する安定性が改善される。こうした物質としては、具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－ｐ－クレゾール（例えば、Tinuvin P：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（例えば、Tinuvin 234：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin320：ＢＡＳＦ社）、２－［５－クロロ（２Ｈ）－ベンゾトリアゾール－２－イル］－４－メチル－６－（tert－ブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 326：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin327：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ジ－tert－ペンチルフェノール（例えば、Tinuvin PA328：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 329：ＢＡＳＦ社）、２，２'－メチルレンビス［６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 360：ＢＡＳＦ社）、メチル３－（３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－tert－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（例えば、Tinuvin 213：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－ドデシル－４－メチルフェノール（例えば、Tinuvin 571：ＢＡＳＦ社）、２－（２'－ヒドロキシ－３'，５'－ジ－ｔ－アミルフェニル）ベンゾトリアゾール、２－［２'－ヒドロキシ－３'－（３''，４''，５''，６''－テトラヒドロフタルイミドメチル）－５'－メチルフェニル］ベンゾトリアゾール、２，２'－メチレンビス［４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；２，２－ビス｛［２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロパン－１，３－ジイル＝ビス（２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリレート）（例えば、Uvinul 3030 FF：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸エチル（例えば、Uvinul 3035：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸２－エチルへキシル（例えば、Uvinul 3039：ＢＡＳＦ社）等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤；２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール（例えば、Tinuvin 1577 ED：ＢＡＳＦ社）等のトリアジン系紫外線吸収剤；オクタベンゾン（例えば、Chimassorb 81：ＢＡＳＦ社）、２，２'－ジヒドロキシ－４，４'－ジメトキシベンフェノン（例えば、Uvinul 3049：ＢＡＳＦ社）、２，２'－４，４'－テトラヒドロベンフェノン（例えば、Uvinul 3050：ＢＡＳＦ社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２－エチルヘキシル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル；２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン；パラヒドロキシアニソール；４－tert－ブチル－４'－メトキシジベンゾイルメタン；フェニルベンズイミダゾールスルホン酸；２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。
　なお、紫外線の透過を妨げる物質を容器に練り込む場合、その配合割合は、当該物質の種類等によって異なるが、例えば、容器中に、０．００１～５０質量％、好ましくは０．００２～２５質量％、特に好ましくは０．０１～１０質量％程度とすればよい。
　容器は、その内部が肉眼で視認可能（観察可能）であるのが好ましい。内部が視認可能であれば、医薬製剤の製造工程において異物混入の有無等の検査が可能となる、医薬製剤の使用者が内容物（水性組成物）の残量を確認できる等のメリットが生ずる。ここで、視認可能性は、少なくとも容器表面の一部において確保されていればよい（例えば、点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば視認可能と言える。）。容器表面の一部において内部が視認可能であれば、これにより、容器内の水性組成物が確認可能となる。
　容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。
　水性組成物や医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、前記一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
　具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用や眼圧低下作用に基づき、また、プロスタグランジン類の有する眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。この場合、一般式（１）で表される化合物の有する眼圧低下作用とプロスタグランジン類の有する眼圧低下作用とにより優れた眼圧低下作用が奏され、優れた高眼圧症、緑内障の予防及び／又は治療作用が得られるため、好ましい。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
　また、日本国特許第５５５７４０８号公報に開示されるように、一般式（１）で表される化合物の有する作用に基づき、眼底疾患（主として網膜及び／又は脈絡膜に発現する病変。具体的には例えば、高血圧と動脈硬化による眼底変化、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症（central retinal vein occlusion）や網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlusion）等の網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、イールズ病（Eales disease）、コーツ病（Coats disease）等の網膜血管先天異常、ヒッペル病（von Hippel disease）、脈なし病（pulseless disease）、黄斑疾患（中心性網脈絡膜症（central serous chorioretinopathy）、嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema）、加齢黄斑変性（age-related macular degeneration）、黄斑円孔（macular hole）、近視性黄斑萎縮（myopic macular degeneration）、網膜硝子体界面黄斑変性症、薬物毒性黄斑変性症、遺伝性黄斑変性等）、（裂孔原性、牽引性、滲出性等の）網膜剥離、網膜色素変性症、未熟児網膜症等が挙げられる。）の予防又は治療剤、より好適には糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫又は加齢黄斑変性の予防又は治療剤として利用してもよい。
　なお、水性組成物や医薬製剤を眼疾患（好適には、高眼圧症、緑内障及び眼底疾患から選ばれる疾患：特に好適には、高眼圧症及び緑内障から選ばれる疾患）の予防及び／又は治療剤として利用する場合においては、１日１～３回程度、投与すればよい。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、リパスジル１塩酸塩２水和物は、例えば国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法により製造することが出来る。
［試験例１］保存試験
　表１に示す成分及び分量を１００ｍＬ当たりに含有する実施例１及び比較例１の水性組成物を常法により調製し、ポリプロピレン製の容器に収容した。
　得られた各水性組成物を８０℃で１週間保存した。保存前後での変色（黄変）の程度は、保存前後での水性組成物の色差（ΔＹＩ）を色差計（分光測色計ＣＭ－７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））を用いて測定することにより評価した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表１記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物にさらにビマトプロストを含有せしめた場合、ビマトプロストを含有しない場合と比較してΔＹＩの値が顕著に低くなり、高温保存後の変色が抑制されることが明らかとなった。
［試験例２］保存試験　その２
　表２に示す成分及び分量を１００ｍＬ当たりに含有する実施例２の水性組成物を常法により調製し、ポリプロピレン製の容器に収容した。
　得られた水性組成物を８０℃で１週間保存し、保存前後での変色（黄変）の程度を試験例１と同様の方法により評価した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物にさらにラタノプロストを含有せしめた場合もΔＹＩの値が低値であった。
　以上の試験例１、２の結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにビマトプロスト、ラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類を含有せしめた場合、高温で保存した場合でも相対的に変色（黄変）が生じ難く、保存安定性に優れることが明らかとなった。
［試験例３］保存試験　その３
　表３に示す成分及び分量を１００ｍＬ当たりに含有する実施例３及び比較例２の水性組成物を常法により調製した。
　得られた各水性組成物を－５℃で保存しつつ定期的に結晶析出の有無を目視により評価し、いずれの水性組成物に先に結晶析出が認められるかを確認した。先に結晶析出が認められなかったものを〇、先に結晶析出が認められたものを×とした。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表３記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物にさらにラタノプロストを含有せしめた場合、ラタノプロストを含有しない場合と比較して低温保存時における結晶析出が抑制されることが明らかとなった。
　以上の試験結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物にさらにラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類を含有せしめた場合、低温で保存した場合でも相対的に結晶が析出し難く、保存安定性に優れることが明らかとなった。
［製造例１～２７］
　表４～表６に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
［製造例２８～５４］
　製造例１～２７において、リパスジル１塩酸塩２水和物の代わりに同量の４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリンを用いたものを、製造例２８～５４の水性組成物として、常法により製造できる。
［製造例５５～１０８］
　製造例１～５４の水性組成物をポリプロピレン製の点眼剤用容器に収容することにより、製造例５５～１０８の医薬製剤として、常法により製造できる。
［製造例１０９～１６２］
　製造例１～５４の水性組成物をポリエチレン製の点眼剤用容器に収容することにより、製造例１０９～１６２の医薬製剤として、常法により製造できる。
　本発明によれば、保存安定性に優れた水性組成物や医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。

Claims (8)

  1. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びプロスタグランジン類を含有する、水性組成物。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項１記載の水性組成物。
  3. 　前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１又は２記載の水性組成物。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項記載の水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
  5. 　前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリプロピレンである、請求項４記載の医薬製剤。
  6. 　次の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、プロスタグランジン類を含有せしめる工程を含む、水性組成物の変色の抑制方法。
  7. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項６記載の方法。
  8. 　前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項６又は７記載の方法。
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