WO2016125272A1 - 分子集合体の製造方法および分子集合体製造装置 - Google Patents

分子集合体の製造方法および分子集合体製造装置 Download PDF

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    • C08J2379/00—Characterised by the use of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen, or carbon only, not provided for in groups C08J2361/00 - C08J2377/00
    • C08J2379/04—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain; Polyhydrazides; Polyamide acids or similar polyimide precursors

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a molecular assembly of an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain, and a molecular assembly production apparatus used for producing the molecular assembly.
  • Patent Document 1 discloses an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain containing a sarcosine unit and a hydrophobic block chain containing a lactic acid unit.
  • Patent Document 2 discloses a branched amphiphilic block polymer having a branched hydrophilic block chain containing a sarcosine unit and a hydrophobic block chain containing a lactic acid unit.
  • amphiphilic block polymers self-assemble in water to form molecular aggregates (lactosomes) such as micelles and vesicles having a particle size of about 10 nm to 500 nm.
  • lactosomes such as micelles and vesicles having a particle size of about 10 nm to 500 nm.
  • hydrophobic polymer in addition to the amphiphilic block polymer, it is also possible to control the volume of the hydrophobic core of the molecular assembly and adjust the size (particle diameter) of the molecular assembly.
  • Lactosomes are characterized by having a high blood retention and a significantly low accumulation amount in the liver compared to other molecular assemblies.
  • the lactosome can encapsulate a signal agent such as a fluorescent agent, a ligand, a drug, or the like, or can hold these substances on the surface by intermolecular interaction. Therefore, molecular imaging or drugs targeting cancerous sites by utilizing the property (EPR effect) that nanoparticles with a particle size of several tens to several hundreds of nanometers staying in the blood easily accumulate in cancerous diseases. Lactosomes can be applied as nanocarriers for transport.
  • film method and “injection method” are described as methods for forming lactosomes from a solution of an amphiphilic block polymer.
  • a solution containing an amphiphilic block polymer is prepared in a container such as a test tube or a flask.
  • the solvent is removed from the solution, and an amphiphilic block polymer film is formed on the inner wall of the container.
  • a molecular assembly can be obtained in the aqueous liquid.
  • the amphiphilic block polymer solution is dispersed in an aqueous liquid, and then the organic solvent is removed.
  • the above film method is a batch type production method, and it cannot be said that mass productivity is sufficient. Moreover, it is difficult to make the particle diameter between different batches uniform. Even if the volume of the container is increased in order to increase the production amount per batch by the film method, the increase in the surface area of the inner wall surface on which the film is deposited is limited, and there is a limit to improving the mass productivity. Also, if the amount of solution per batch is increased or the concentration of the solution is increased, when removing the organic solvent in the container, the concentrated solution accumulates at the bottom of the container, and the polymer tends to precipitate in the solution. Therefore, there are cases where the formation of molecular aggregates is hindered or the particle diameter is nonuniform.
  • an object of the present invention is to provide a molecular assembly containing an amphiphilic block polymer such as lactosome with a uniform particle size and high productivity.
  • a polymer solution containing a block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain and a solvent is applied in a layer form on a planar substrate and dried to form a polymer film on the substrate.
  • a molecular assembly is obtained by forming and contacting the polymer film with an aqueous liquid.
  • the amphiphilic block polymer for example, a hydrophilic block chain having 20 or more sarcosine units and the hydrophobic block chain having 10 or more lactic acid units is used.
  • the solvent for the polymer solution an organic solvent having a boiling point of 200 ° C. or lower is preferably used.
  • a plate-like substrate such as a glass plate or a film, or a cylindrical substrate such as a film-forming roll or an endless belt is preferably used.
  • a flexible long film as a plate-like substrate or a cylindrical substrate, the steps of film formation, drying, and molecular assembly formation are continuously performed while moving the substrate. Since it can be carried out, the productivity of the molecular assembly is increased.
  • the substrate When the polymer solution is applied in layers, the substrate is preferably flat or curved with a convex coating surface.
  • the substrate When applying the polymer solution in layers, the substrate may be supplied in a heated state.
  • the polymer solution may contain a hydrophobic polymer, a signal agent, a ligand, a drug and the like in addition to the amphiphilic block polymer.
  • the polymer solution may contain a hydrophobic polymer to which a signal agent, a ligand, a drug and the like are bound.
  • These additional compounds are incorporated into the molecular assembly and can be responsible for particle size control and function expression of the molecular assembly.
  • these substances can be incorporated into a molecular assembly by blending a signal agent, a ligand, a drug and the like in an aqueous liquid.
  • the present invention relates to a molecular assembly production apparatus used in the method for producing a molecular assembly.
  • the apparatus of the present invention comprises a film-forming part for applying a polymer solution containing an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain and a solvent in a layer form on a planar substrate, and applying the polymer solution A drying unit that removes the solvent from the layer to form a polymer film on the substrate, and a molecular assembly forming unit that obtains a molecular assembly by bringing the polymer film into contact with an aqueous liquid.
  • the apparatus of the present invention further includes a substrate moving mechanism that sequentially moves the substrate to the film forming unit, the drying unit, and the molecular assembly forming unit.
  • the amphiphilic block polymer solution is applied in a layered manner on a planar substrate, liquid pooling of the solution is suppressed. Therefore, problems such as polymer precipitation in the concentrated solution are suppressed, and a molecular assembly having excellent particle size uniformity can be obtained.
  • the application from the polymer solution to the formation of the molecular assembly in the aqueous liquid can be carried out continuously as a series of steps, the productivity of the molecular assembly is enhanced.
  • the present invention relates to a method for producing a molecular assembly of an amphiphilic block polymer.
  • the amphiphilic block polymer is a block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain, and forms a nanoparticle of a molecular assembly by self-organization by contact with an aqueous liquid (water or aqueous solution).
  • the particle diameter of the nanoparticles is, for example, about 10 nm to 500 nm, and the particle diameter is adjusted according to the application.
  • Examples of the shape of the molecular assembly include micelles and vesicles.
  • the amphiphilic block polymer comes into contact with the aqueous liquid and the hydrophobic block chain forms a core, the molecules are self-assembled with the hydrophilic block chain facing outward to form micelles.
  • the substance can be embedded in the micelle, or the surface part of the micelle can interact with the substance.
  • the volume and characteristics of the hydrophobic core portion can be changed, and the particle size of the micelle, the drug content, etc. can be controlled.
  • the amphiphilic block polymer aggregates in a film shape with the hydrophobic block chain facing inward, and a vesicle having a structure in which the film body is closed in a spherical shell shape may be formed.
  • the vesicle usually has an internal hollow space filled with an aqueous phase, and a drug or the like can be contained in the aqueous phase. It is also possible to cause the hydrophilic portion on the membrane surface of the vesicle to interact with a drug or the like.
  • a polymer solution containing an amphiphilic block polymer and a solvent is applied in layers on a planar substrate and dried to form a polymer film on the substrate.
  • an amphiphilic polymer molecular assembly is obtained.
  • amphiphilic block polymer used in the present invention is a block polymer having a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain.
  • examples of the monomer unit of the hydrophilic block chain include alkylene oxide and sarcosine.
  • the monomer unit of the hydrophobic block chain includes glycolic acid, lactic acid, hydroxyisobutyric acid and other hydroxy acids, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan, methyl glutamate, benzyl glutamate, aspartic acid
  • examples include hydrophobic amino acids or amino acid derivatives such as methyl, ethyl aspartate, and benzyl aspartate.
  • amphiphilic block polymers those having a hydrophilic block chain having a sarcosine unit and a hydrophobic block chain having a lactic acid unit are preferably used.
  • an amphiphilic polymer having a hydrophilic block chain having 20 or more sarcosine units and a hydrophobic block having 10 or more lactic acid units can easily form nanoparticles having a uniform particle size, and can cause cancerous sites. It is suitable as a nanocarrier for molecular imaging and drug delivery targeting such as.
  • amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain having a sarcosine unit and a hydrophobic block chain having a lactic acid unit will be described as an example of the amphiphilic block polymer.
  • the amphiphilic block polymer may be either linear or branched.
  • the hydrophilic block and the hydrophobic block are bonded via a linker.
  • the hydrophilic block chain contains a sarcosine unit (N-methylglycine unit). Sarcosine is highly water soluble. In addition, since polysarcosine has an N-substituted amide, cis-trans isomerization is possible, and since there is little steric hindrance around the ⁇ -carbon, it has high flexibility. Therefore, by using a polysarcosine chain as a structural unit, a hydrophilic block chain having both high hydrophilicity and flexibility is formed.
  • sarcosine unit N-methylglycine unit
  • the hydrophilic block chain preferably contains 20 or more sarcosine units. If the number of sarcosine units is 20 or more, the hydrophilic blocks of the adjacent block polymer are easily aggregated, and the self-aggregation property is enhanced, so that molecular aggregates such as micelles and vesicles are easily formed.
  • the upper limit of the number of sarcosine units in the hydrophilic block chain is not particularly limited, but is preferably 300 or less from the viewpoint of stabilizing the structure of the molecular assembly.
  • the number of sarcosine units in the hydrophilic block is more preferably from 30 to 200, and even more preferably from 50 to 100.
  • all sarcosine units may be continuous, or the sarcosine units may be discontinuous as long as the properties of the above polysarcosine are not impaired.
  • the hydrophilic block chain has a monomer unit other than sarcosine, the monomer unit other than sarcosine is not particularly limited, and examples thereof include a hydrophilic amino acid or an amino acid derivative.
  • Amino acids include ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, and ⁇ -amino acids, and are preferably ⁇ -amino acids.
  • hydrophilic ⁇ -amino acids include serine, threonine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the hydrophilic block may have a sugar chain, a polyether or the like.
  • the hydrophilic block preferably has a hydrophilic group such as a hydroxyl group at the terminal (terminal opposite to the linker part with the hydrophobic block).
  • the hydrophilic block chain may be a straight chain or may have a branched structure.
  • each branch chain contains two or more sarcosine units.
  • the hydrophobic block chain contains lactic acid units.
  • Polylactic acid has excellent biocompatibility and stability. Moreover, since polylactic acid has excellent biodegradability, it is rapidly metabolized and has low accumulation in non-cancerous tissues in vivo. Therefore, a molecular assembly obtained from an amphiphilic polymer having polylactic acid as a building block is useful in applications to living bodies, particularly the human body.
  • polylactic acid has high solubility in a low-boiling solvent, a low-boiling organic solvent can be used for a solution for producing a molecular assembly (amphiphilic block polymer solution). Therefore, the production efficiency of the molecular assembly is increased.
  • the hydrophobic block chain preferably contains 10 or more lactic acid units.
  • the number of lactic acid units is 10 or more, a hydrophobic core is easily formed and the self-aggregation property is enhanced, so that molecular aggregates such as micelles and vesicles are easily formed.
  • the upper limit of the number of lactic acid units in the hydrophobic block chain is not particularly limited, but is preferably 300 or less from the viewpoint of stabilizing the structure of the molecular assembly.
  • the number of lactic acid units in the hydrophobic block is more preferably 20 to 200, and further preferably 30 to 100.
  • the lactic acid unit constituting the hydrophobic block chain may be L-lactic acid or D-lactic acid. Moreover, L-lactic acid and D-lactic acid may be mixed. In the hydrophobic block chain, all lactic acid units may be continuous, or the lactic acid units may be discontinuous.
  • the monomer unit other than lactic acid contained in the hydrophobic block chain is not particularly limited, for example, hydroxy acid such as glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan,
  • hydroxy acid such as glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan
  • hydrophobic amino acids or amino acid derivatives such as glutamic acid methyl ester, glutamic acid benzyl ester, aspartic acid methyl ester, aspartic acid ethyl ester, and aspartic acid benzyl ester.
  • the hydrophobic block chain may be linear or may have a branched structure.
  • a compact hydrophobic core tends to be formed at the time of molecular assembly formation, and the density of the hydrophilic block chain tends to increase. Therefore, in order to form a core / shell type molecular assembly having a small particle size and high structural stability, the hydrophobic block chain is preferably linear.
  • the amphiphilic polymer is obtained by bonding a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain.
  • the hydrophilic block chain and the hydrophobic block chain may be bonded via a linker.
  • the linker includes a lactic acid monomer (lactic acid or lactide), which is a structural unit of a hydrophobic block chain, or a functional group (for example, a hydroxyl group, an amino group, etc.) capable of binding to a polylactic acid chain and a sarcosine, which is a structural unit of a hydrophilic block.
  • a monomer for example, sarcosine or N-carboxysarcosine anhydride
  • a functional group for example, an amino group
  • the number of sarcosine units contained in the hydrophilic block chain and the number of lactic acid units contained in the hydrophobic block chain are determined by the molecular assembly of the amphiphilic block polymer by self-organization in an aqueous liquid. It is adjusted so that the body can be formed.
  • the ratio NS / NL between the number NS of sarcosine units and the number NL of lactic acid units in the amphiphilic block polymer is preferably about 0.05 to 10.
  • NS / NL is preferably 0.5 to 7.5, and more preferably 1 to 5.
  • the method for synthesizing the amphiphilic block polymer is not particularly limited, and a known peptide synthesis method, polyester synthesis method, depsipeptide synthesis method, or the like can be used.
  • an amphiphilic block polymer can be synthesized with reference to WO2009 / 148121 (the above-mentioned Patent Document 1) and WO2012 / 17685 (the above-mentioned Patent Document 2).
  • the chain length of polylactic acid in the hydrophobic block chain In order to make it easier to control the shape and size of the molecular assembly, it is preferable to adjust the chain length of polylactic acid in the hydrophobic block chain. In order to easily control the chain length of polylactic acid, it is preferable to synthesize polylactic acid having a linker introduced at one end thereof before synthesizing an amphiphilic block polymer and then introduce polysarcosine. .
  • the chain lengths of the polysarcosine chain and the polylactic acid chain can be adjusted by adjusting conditions such as the ratio of the initiator and the monomer in the polymerization reaction, the reaction time, and the temperature.
  • the chain length of the hydrophilic block chain and the hydrophobic block chain (molecular weight of the amphiphilic block polymer) can be confirmed by, for example, 1 H-NMR.
  • a solution containing an amphiphilic block polymer in an organic solvent is applied in a layer form on a planar substrate, and the applied layer is dried on the substrate to form a film. By bringing this film into contact with an aqueous liquid, a molecular assembly is obtained.
  • the amphiphilic block polymer solution can be prepared by dissolving the amphiphilic block polymer in an organic solvent.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the amphiphilic block polymer.
  • examples of the organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, trifluoroethanol, and hexafluoroisopropanol; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl-n-amyl ketone, cyclohexanone, diacetone alcohol, diisobutyl ketone, and methylcyclohexanone.
  • Ketones such as dimethyl ether, diethyl ether, methyl ethyl ether, methyl cellosolve, methyl carbitol and the like chain ethers; tetrahydrofuran, 1,2-dioxolane, 1,3-dioxolane, 1,2-dioxane, 1,3- Cyclic ethers such as dioxane, 1,4-dioxane, 1,3,5-trioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, ethyl lactate, butyl lactate, ethyl benzoate, methyl acetoa
  • a molecular assembly (lactosome) using an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain containing a sarcosine unit and a hydrophobic block chain containing a lactic acid unit
  • alcohols, halogenated hydrocarbons, dimethyl An organic solvent such as formamide is preferably used.
  • the organic solvent may be a mixed solvent composed of two or more solvents.
  • the type of organic solvent used for preparing the amphiphilic block polymer solution can be selected according to the structure and molecular weight of the polymer.
  • a solvent having a high polymer solubility is preferably used.
  • an organic solvent having a boiling point of 200 ° C. or less is preferably used.
  • the boiling point of the organic solvent is more preferably 100 ° C. or lower, and further preferably 90 ° C. or lower.
  • the amphiphilic block polymer solution may contain substances other than the amphiphilic block polymer and the solvent.
  • a hydrophobic polymer in the solution it is possible to promote the formation of a hydrophobic core during the formation of the molecular assembly and to adjust the particle size of the molecular assembly.
  • these can also be taken in in a molecular assembly by including a chemical
  • Hydrophobic polymers have functions such as promoting the formation of a hydrophobic core and adjusting the size (particle diameter) of molecular aggregates. That is, the coexistence of the amphiphilic block polymer and the hydrophobic polymer can increase the volume of the hydrophobic core in the molecular assembly and control the particle diameter.
  • the size of the molecular assembly can be adjusted by adjusting the molecular weight and content of the hydrophobic polymer blended in the amphiphilic block polymer solution.
  • the number of structural units of the hydrophobic polymer is not particularly limited, but a hydrophobic polymer having 10 or more lactic acid units is preferably used for promoting the formation of the hydrophobic core and controlling the size of the molecular assembly.
  • the number of lactic acid units in the hydrophobic polymer is more preferably 15 or more. From the viewpoint of achieving both size control by the hydrophobic polymer and structural stability of the molecular assembly, the number of lactic acid units in the hydrophobic polymer is preferably 20 to 300, more preferably 25 to 200, and more preferably 30 to 100. Further preferred.
  • the hydrophobic polymer may have other structural units other than lactic acid units.
  • structural unit other than lactic acid those exemplified above as the structural unit of the hydrophobic block, such as hydroxy acid, hydrophobic amino acid or amino acid derivative, are preferably used.
  • a signal agent in the block polymer solution, a signal agent, a ligand, a drug and the like can be included. Further, a signal group, a ligand, a drug and the like can be bound to the hydrophobic polymer.
  • a signal agent is a compound that contains a signal group and allows imaging by detection of the signal group. Examples of the signal group include a fluorescent group, a radioactive element-containing group, and a magnetic group.
  • the ligand include a ligand for targeting for specifically binding the molecular assembly to a target site when the molecular assembly is administered to a living body, a ligand for coordinating a signal agent and the like. .
  • Examples of ligands intended for targeting include antibodies and adhesion factors such as arginine-glycine-aspartic acid (RGD).
  • Examples of the ligand for coordinating a drug or a signal agent to be delivered to the target site include tricarboxylic acid that can coordinate a transition metal.
  • Examples of drugs include drugs that should be delivered to target sites (target diseases, etc.) such as anticancer drugs, antibacterial drugs, antiviral drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressive drugs, steroid drugs, hormone drugs, and angiogenesis inhibitors. It is done.
  • anticancer agent examples include camptothecin, exatecan (camptothecin derivative), gemcitabine, doxorubicin, irinotecan, SN-38 (irinotecan active metabolite), 5-FU, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel and the like. . These drugs may be used in combination of multiple types.
  • the number of signal agents, ligands, drugs, or the like that bind to one polymer may be one, or two or more.
  • “bonding” between a hydrophobic polymer and a signal group, a ligand, a drug, etc. specifically refers to a covalent bond, a form in which the hydrophobic polymer is directly bonded to a specific portion of the hydrophobic polymer, and a spacer. It includes both forms that are indirectly bonded through a group or the like.
  • the spacer group used for bonding the hydrophobic polymer to the signal agent, ligand, drug, etc. is not particularly limited. Examples of the spacer include alkyl groups; polysaccharides such as carboxymethyl cellulose and amylose; water-soluble polymers such as polyalkylene oxide chains, polyethylene glycol chains, and polyvinyl alcohol chains.
  • the binding site for the signal agent, ligand, drug, etc. may be any part of the hydrophobic polymer.
  • the hydrophobic polymer is polylactic acid
  • the signal agent, ligand, drug and the like may be bonded to the terminal structural unit of polylactic acid or to the internal structural unit. In any case, these signal agents, ligands, drugs and the like are retained in the molecular assembly.
  • the molecular assembly is a micelle, a micelle holding a signal agent, a ligand, a drug, or the like can be formed in the vicinity of the hydrophobic core inside the micelle or the boundary between the hydrophilic portion and the hydrophobic portion.
  • the molecular assembly is a vesicle
  • a vesicle enclosing a signal agent, a ligand, a drug and the like can be formed in the membrane tissue.
  • the signal agent, ligand, drug, and the like can be included in the molecular assembly by being bonded to other polymers in addition to being bonded to the hydrophobic polymer.
  • a signal agent, a ligand, a drug or the like may be bound to the hydrophobic block chain, hydrophilic block chain, linker or the like of the amphiphilic block polymer.
  • a signal agent, a ligand, a drug, and the like can be included in a molecular assembly or taken into a molecular assembly by intermolecular interaction with the surface layer of the molecular assembly.
  • the concentration of the solid content (amphiphilic block polymer, hydrophobic polymer, signal agent, ligand, drug, etc.) of the block polymer solution is not particularly limited. From the viewpoint of increasing the drying efficiency after application of the solution, the solid content concentration of the solution is preferably high. On the other hand, when the concentration of the solution is excessively high, problems such as polymer precipitation may occur. Taking these into consideration, the solid content concentration may be set according to the type of the organic solvent. The solid content concentration of the block polymer solution is, for example, about 0.1 to 20% by weight.
  • the shape of the substrate is preferably a plate shape or a cylindrical shape.
  • the plate-like substrate include a rigid substrate such as a glass plate, a resin plate, and a metal plate, and a flexible substrate such as a resin film and a metal foil.
  • the cylindrical shape means endless, and is not limited to a cylindrical shape.
  • the cylindrical substrate include a flexible substrate such as an endless belt and a rigid substrate such as a cylindrical cast drum roll. In order to improve continuous productivity, a flexible plate-like substrate and a flexible or rigid cylindrical substrate are preferably used.
  • the shape is preferably a plate shape (planar shape) or a curved shape curved so that the coated surface is convex.
  • the shape of the substrate is a flat surface or a curved surface curved so that the coated surface is convex.
  • the inner wall surface is concave, so that the concentrated solution at the time of removing the solvent accumulates at the bottom of the container, Polymer precipitation is likely to occur.
  • the solution can be applied in a uniform layer form on the substrate without causing a liquid pool. it can. Therefore, precipitation of the polymer at the time of drying hardly occurs, and a molecular assembly having a uniform particle diameter can be easily obtained.
  • the contact area (application area) with a solution is large compared with the case where film formation is performed on the inner wall surface of the container, the method of the present invention has high solvent removal efficiency and excellent productivity.
  • the aqueous liquid is water or an aqueous solution.
  • a biochemically and pharmaceutically acceptable aqueous solution such as distilled water for injection, physiological saline, and buffer solution is preferably used.
  • additional compounds such as a signal agent, a ligand, and a drug in the aqueous liquid, a molecular assembly embedding these additional compounds can also be obtained.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view showing an embodiment of a molecular assembly production apparatus used for creating a molecular assembly.
  • a flexible long film is used as a base material.
  • the feeding unit 20 and the winding unit 29 as the base material moving mechanism are configured to be rotatable, and the film substrate fed from the feeding unit 20 is continuously conveyed toward the winding unit 29 to be applied. Then, drying and contact with an aqueous liquid are sequentially performed, and then the substrate film is collected by the winding unit 29.
  • a nip roll (not shown) for transporting the film may be provided between the feeding unit 20 and the winding unit 29.
  • the film base 11 fed out from the roll 10 of the film base set in the feed unit 20 is continuously transported from the feed unit 20 to the downstream side of the base material transport path, and passes through the guide roller. It is conveyed to the film forming unit 40.
  • the amphiphilic block polymer solution 45 is applied in a layered manner on the film substrate.
  • the film base material 13 on which the coating layer of the polymer solution is formed is conveyed to the drying unit 30 and the solvent is removed by drying, whereby an amphiphilic polymer film is formed on the film base material.
  • the film base material 15 on which the amphiphilic polymer film is formed is conveyed to the molecular assembly forming unit 50 and immersed in the aqueous liquid 55, whereby the amphiphilic polymer film is peeled off from the film base material, and the aqueous liquid A molecular assembly is formed in it. Thereafter, the film substrate 17 is collected as the wound body 19 by the winding unit 29.
  • the film substrate only needs to have flexibility, and those having excellent mechanical strength, thermal stability, and solvent resistance are preferably used.
  • a resin film, metal foil, flexible glass, or the like is used as the film substrate.
  • a resin film is preferable because it is inexpensive, excellent in surface smoothness, and generates less foreign matter.
  • polyesters such as polyethylene terephthalate (PET) and polyethylene naphthalate (PEN); cellulose polymers such as diacetyl cellulose (DAC) and triacetyl cellulose (TAC); polymethyl methacrylate ( Acrylic polymer such as PMMA); styrene polymer such as polystyrene or acrylonitrile / styrene copolymer (SAN); polyolefin such as polyethylene, polypropylene, ethylene / propylene copolymer, trimethylpentene (PMP); cyclic such as polynorbornene Polyamide; Amide polymers such as nylon and aromatic polyamide; Polycarbonate; Vinyl chloride; Imide polymer; Polytetrafluoroethylene (PTFE), Perfluoroalco Sulfone polymers of polyether sulfone; polyether ether ketone; polyphenylene sulfide; vinylidene chloride; Shiarukan (PET) and polyethylene naphthal
  • the film substrate may be colorless and transparent, and may be colored or opaque.
  • the surface of the film substrate may be subjected to easy adhesion treatment, mold release treatment, antistatic treatment, antiblocking treatment and the like.
  • the embossing (knurling) etc. may be given to the edge part of the width direction of a film base material for the purpose of blocking prevention.
  • the thickness of the film substrate is not particularly limited as long as it has both self-supporting properties and flexibility.
  • the thickness of the film substrate is generally about 20 ⁇ m to 300 ⁇ m, preferably 30 ⁇ m to 200 ⁇ m, and more preferably 35 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • FIG. 1 shows a form (direct gravure method) in which the gravure roll 41 is brought into direct contact with the amphiphilic block polymer solution 45 in the solution pan 47.
  • the solution 45 in the solution pan 47 adheres to the surface of the gravure roll, the surplus is scraped off by the doctor blade 44, and the amphiphilic block polymer solution is supplied between the film substrate and the gravure roll.
  • the film base material is conveyed while being in contact with the backup roll 42, and the solution supplied between the gravure roll 41 and the film base material is applied in layers on the base material.
  • the solution is applied onto a curved film substrate having a convex application surface by bringing the surface (back surface) opposite to the application surface of the flexible film substrate into contact with the backup roll.
  • the inner wall surface of the container has a concave shape, so that a liquid pool is formed and the solution is concentrated. Polymer precipitation is likely to occur.
  • the application surface is flat or convex, the solution can be applied in layers on the substrate. Therefore, the amount of the solution staying in a specific region such as the bottom of the container is reduced, the solvent can be dried in a short time, and polymer precipitation accompanying the concentration of the solution is difficult to occur.
  • the coating layer when coating is performed while continuously moving the substrate, the coating layer can be made uniform in thickness, and the retention of the solution in a specific region can be suppressed to prevent polymer precipitation. Therefore, a molecular assembly having a uniform particle size can be easily obtained.
  • the gravure roll 41 and the coating surface of the film substrate may be in direct contact with each other or may have a gap.
  • the gap between the gravure roll and the film substrate is preferably about 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m, for example. Since the gravure roll has a concavo-convex pattern on the surface, the gap can be adjusted to a desired range depending on the height of the convex portion on the roll surface.
  • the film substrate 11 supplied to the film forming section may be heated.
  • the film can be formed in a state where the film substrate is heated by a method in which the substrate is heated before being conveyed to the film forming unit, a method in which the backup roll 42 is heated, or the like.
  • the backup roll can be heated by, for example, a method of circulating a heat medium such as warm water or silicone oil in the roll, an electric heater, or the like.
  • the film forming method in the film forming unit 40 is not limited to gravure coating, but knife roll coating, kiss roll coating, gravure coating, reverse coating, spray coating, Meyer bar coating, air knife coating, curtain coating, lip coating, die coating, Various methods such as spin coating and dropping are used.
  • the coating thickness in the film forming part is not particularly limited, and is set in consideration of the thickness after drying of the amphiphilic polymer film.
  • the thickness after drying is not particularly limited, but if the thickness is excessively small, peeling may occur during drying. When the thickness is excessively large, the amount of residual solvent increases due to a decrease in solvent removal efficiency during drying, or the self-integration property decreases due to a decrease in the amount of contact with the liquid per unit area of the film in an aqueous liquid. There is. Therefore, the thickness after drying is preferably about 0.5 ⁇ m to 200 ⁇ m, more preferably about 1 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the film base material 13 on which the coating layer of the polymer solution is formed is conveyed to the drying unit 30, the solvent is removed, and a laminate in which an amphiphilic polymer film is closely laminated on the film base material is obtained.
  • the solvent is removed by heating. Heating may be performed from either the application surface side or the back surface side. Also, heating can be performed from both the application surface side and the back surface side. When the thickness of the coating layer is large, it is preferable to heat at least from the back side in order to reliably remove the solvent in the vicinity of the interface with the substrate.
  • the heating temperature is not particularly limited as long as it is lower than the heat resistant temperature of the film substrate.
  • the drying temperature is preferably equal to or higher than the boiling point of the organic solvent.
  • the drying temperature is set in the range of about 40 to 200 ° C., for example.
  • the drying temperature can be adjusted by an appropriate heating means such as an air circulation type fence oven in which hot air or cold air circulates, a heater using microwaves or far infrared rays, a roll heated for temperature adjustment, a heat pipe roll or the like.
  • the temperature in the drying furnace in the drying section does not have to be constant throughout the furnace, and may have a temperature profile that increases or decreases in steps.
  • the inside of the furnace can be divided into a plurality of zones, and the set temperature can be changed in each zone.
  • the drying temperature refers to the atmospheric temperature in the furnace at the highest temperature.
  • the drying time in the drying section is not particularly limited. From the viewpoint of improving productivity, it is preferable that the drying time is as short as possible within a range in which the solvent can be sufficiently removed. As described above, in the present invention, since the solution is applied in layers, the drying time can be shortened. The drying time can be adjusted by the length of the substrate conveyance path (furnace length) in the heating furnace and the substrate conveyance speed.
  • the film substrate 15 on which the amphiphilic polymer film is closely laminated is conveyed to the molecular assembly forming unit 50.
  • the aqueous assembly 55 in the water bath 57 and the amphiphilic polymer film are brought into contact with each other to form a molecular assembly.
  • the amphiphilic polymer film In the contact between the amphiphilic polymer film and the aqueous liquid, it is preferable to perform a heating treatment or an ultrasonic treatment in order to promote the formation of a molecular assembly.
  • a heating treatment can be performed, for example, under conditions of 70 to 100 ° C. and 5 to 60 minutes.
  • the amphiphilic block polymer film may be peeled from the substrate in advance, and the amphiphilic block polymer film after peeling may be brought into contact with an aqueous liquid.
  • the film substrate 17 from which the amphiphilic block polymer film has been peeled off by the molecular assembly forming unit 50 is wound around the wound body 19 and collected by the winding unit 29 as necessary.
  • the wound body after collection can be reused.
  • An appropriate drying unit or wiping unit (not shown) may be provided between the molecular assembly forming unit 50 and the winding unit 29 to remove the aqueous liquid adhering to the surface of the substrate.
  • the molecular assembly production apparatus used in the production method of the present invention comprises a film forming unit for applying a solution in a layer form on a substrate, an amphiphilic polymer on the substrate by removing the solvent from the application layer on the substrate. If there is a drying unit that forms a film, and a molecular assembly forming unit that obtains a molecular assembly by contact with an aqueous liquid, and a movement mechanism for sequentially moving the substrate between these,
  • the configuration is not limited to the form shown in FIG.
  • the film substrate is continuously conveyed from the drying unit 30 to the molecular assembly forming unit 50, but the film substrate on which the amphiphilic polymer film after drying is closely laminated is laminated. After being wound around the wound body, it may be conveyed and supplied to the molecular assembly forming portion while the wound body is fed out again.
  • the process can be performed at a processing speed suitable for each process.
  • amphiphilic polymer film for a molecular assembly formation part.
  • FIG. 1 shows an example in which a flexible film substrate is used, but a rigid plate-like substrate or a cylindrical substrate can also be used as described above.
  • each step may be performed sequentially while the substrate is continuously conveyed. It may be moved. For example, using an applicator or the like, an amphiphilic block polymer solution is applied onto a substrate to form a coating layer, then the substrate is moved to a heating oven or the like to dry, and then the substrate is converted into an aqueous liquid. A molecular assembly is obtained by soaking.
  • the base material can be sequentially moved to the film forming unit, the drying unit, and the molecular assembly forming unit by a method of placing the base material on a conveyor.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view showing an embodiment of a molecular assembly manufacturing apparatus using a cylindrical base material.
  • the apparatus 101 of FIG. 2 includes a cylindrical film forming drum 110 as a base material.
  • the film-forming drum 110 is rotatable, and by rotating the film-forming drum, the surface thereof moves in order to the film-forming part 140, the drying part 130, and the molecular assembly forming part 150. Thereby, all of application
  • the film-forming drum 110 is made of a resin, metal, or the like that has solvent resistance to the organic solvent of the amphiphilic block polymer solution 145. It is preferable that the film forming drum 110 can be adjusted in temperature by including a pipe for circulating a heat medium such as warm water or silicone oil, an electric heater, or the like inside. In order to easily control the surface temperature, the film-forming drum 110 is preferably made of a metal having high heat conductivity such as stainless steel or copper. In addition, a metal surface having an inorganic layer such as glass (silica) or a coating such as a resin layer can be used.
  • the amphiphilic block polymer solution 145 discharged from the lip 141 is applied in layers on the film forming drum 110.
  • the film forming method is not limited to lip coating, and various coating methods as described above can be applied.
  • the coating film By applying the coating film while rotating the film forming drum 110 (that is, continuously moving the base material), the solution is continuously applied in a layered manner on the outer peripheral surface, which is a convex curved surface, to prevent liquid pooling. And the film thickness of a coating layer can be made uniform.
  • By adjusting the temperature of the film forming drum 110 it is possible to prevent a rapid temperature drop after application of the solution, and to suppress problems such as polymer precipitation due to a decrease in polymer solubility in the solution and condensation on the film surface.
  • the coating layer of the amphiphilic block polymer solution applied by the film forming unit 140 reaches the drying unit 130 by the rotation of the film forming drum 110.
  • the drying unit the solvent is dried and removed by the heat from the film forming drum as the film forming drum 110 rotates.
  • the drying unit 130 may include means such as a heater 133 for performing heating from the application surface side.
  • the amphiphilic polymer film after the solvent is dried and removed by the drying unit 130 reaches the molecular assembly forming unit 150 by the rotation of the film forming drum 110.
  • the surface 115 of the film forming drum 110 is immersed in an aqueous liquid in the water bath 157.
  • the amphiphilic polymer film comes into contact with the aqueous liquid 155 to form a molecular assembly.
  • the heating process may be performed by heat from the film forming drum 110 or may be performed by heating the water bath 157 to increase the temperature of the aqueous liquid 155.
  • the surface 119 of the film forming drum 110 after the amphiphilic block polymer film is peeled off by the molecular assembly forming unit 150 reaches the film forming unit 140 again by the rotation of the film forming drum 110, and the amphiphilic block polymer solution Application is performed.
  • an appropriate wiping unit such as a doctor blade 161 or a drying unit such as a heater is used. It is preferable to remove the aqueous liquid adhering to the surface 117.
  • the film forming drum is provided as the cylindrical base material
  • an endless belt may be used as the cylindrical base material.
  • the film forming unit, the drying unit, and the molecular assembly forming unit may be arranged in this order along the belt movement path.
  • the upper part of the water baths 57 and 157 is shown as an open system, but by providing a lid or the like on the upper part of the water bath as long as the movement and rotation of the base material is not hindered, the aqueous liquid 55 , 155 can be prevented from scattering and evaporating. Further, by providing a stirring blade, a circulation pump, and the like and stirring or circulating the aqueous liquid in the water bath, it is possible to prevent a local increase in the organic solvent concentration in the vicinity of the substrate passage route.
  • filtration of a water-based liquid in a water bath, aeration (aeration), and the like can be performed to reduce the concentration of an organic solvent in the water bath, thereby promoting the formation of molecular aggregates and improving the efficiency of post-treatment.
  • the molecular assembly recovered in the aqueous liquid may be subjected to an appropriate post-treatment.
  • Post-treatment includes removal of the organic solvent.
  • an appropriate purification treatment may be performed before removing the organic solvent. Examples of the purification treatment include gel filtration chromatography, filtering, and ultracentrifugation. In this way, a solution or dispersion of a molecular assembly (nanoparticle) can be obtained.
  • the nanoparticle dispersion may be put to practical use as it is, or the aqueous liquid or the like may be removed by filtering or lyophilization to form a nanoparticle powder.
  • a known method can be used as the freeze-drying method.
  • the nanoparticle dispersion is frozen with liquid nitrogen or the like and sublimated under reduced pressure to obtain a freeze-dried product of the molecular assembly.
  • the lyophilized product of the molecular assembly can be put to practical use as a dispersion by adding an appropriate aqueous liquid as necessary.
  • an aqueous liquid to be added to the freeze-dried product a biochemically and pharmaceutically acceptable one such as distilled water for injection, physiological saline and buffer solution may be appropriately selected.
  • post-treatments may be carried out separately from the formation of molecular aggregates by drawing an aqueous liquid from a water bath. Further, the post-treatment can be carried out continuously with the precipitation of the molecular assembly in the aqueous liquid in the molecular assembly forming part. For example, precipitation of molecular assemblies and post-treatment can be continuously performed by connecting a circulation path to a water bath, circulating an aqueous liquid with a circulation pump, and performing post-treatment in the circulation path.
  • the molecular assembly obtained by the method of the present invention has the same characteristics as the molecular assembly obtained by the conventional film method.
  • the size of the molecular assembly is, for example, a particle diameter of 10 to 500 nm.
  • the molecular aggregate used for in vivo molecular imaging or the like preferably has a particle size of 15 nm to 200 nm, and more preferably 20 nm to 100 nm.
  • the “particle diameter” refers to the particle diameter that appears most frequently in the particle distribution, that is, the central particle diameter.
  • the particle diameter of the molecular assembly can be measured by a dynamic light scattering (DLS) method.
  • DLS dynamic light scattering
  • the particle diameter of the molecular assembly can be adjusted by the chain length of the amphiphilic block polymer, the presence or absence of the hydrophobic polymer, the content thereof, and the like. Moreover, as shown in the Example below, the particle diameter of the molecular assembly can be adjusted by changing the type of the organic solvent in the amphiphilic block polymer solution. Specifically, when an organic solvent having a high solubility of the amphiphilic block polymer is used, a molecular assembly having a small particle size, a uniform particle size distribution, and a single peak tends to be obtained.
  • the particle size distribution of the molecular assembly is preferably unimodal. Whether the particle size distribution is unimodal can be determined by visual inspection of the histogram. Further, a polydispersity index (Polydispersity ⁇ Index; PdI) of particle diameter may be used as a unimodal index.
  • PdI Polydispersity ⁇ Index
  • the particle diameter PdI of the molecular assembly is preferably 0.3 or less, more preferably 0.2 or less.
  • a signal agent, a ligand, a drug or the like is contained, or the amphiphilic block polymer or the hydrophobic polymer contains a signal agent.
  • a molecular assembly containing these substances can be obtained by a method of binding ligands, drugs and the like.
  • Molecular assemblies are used for drug delivery systems, molecular imaging, and the like.
  • a drug delivery system and molecular imaging can be performed by administering the molecular assembly in vivo. Examples of the administration method of the molecular assembly into the body include blood administration, oral administration, transdermal administration, transmucosal administration and the like.
  • the subject to which the molecular assembly is administered can be a human or non-human animal.
  • Non-human animals include mammals other than humans, more specifically primates, rodents (mouse, rat, etc.), rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, horses and the like.
  • the molecular assembly having the above particle diameter is excellent in specific accumulation at a vascular lesion site (for example, a malignant tumor site, an inflammatory site, an arteriosclerosis site, an angiogenesis site, etc.). Since molecular aggregates accumulate in tissues at these sites due to the EPR (enhanced permeability and retention) effect, the accumulation does not depend on the tissue type of the vascular lesion site.
  • administration targets include cancers such as liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, cervical cancer, breast cancer, and colon cancer.
  • the molecular assembly can also be used as a substance delivery carrier in cosmetics, foods and the like.
  • the present invention will be described in more detail by comparing the preparation examples of the molecular assembly by the method of the present invention with the preparation examples by the conventional method, but the present invention is not limited to these examples.
  • the particle diameter and polydispersity index (PdI) of the molecular assembly were measured by a dynamic light scattering (DLS) method using Zetasizer Nano S manufactured by Malvern.
  • the DLS measurement results in which contamination due to the experimental environment was observed were measured again after passing through a 100 nm filter.
  • Example 1 The block polymer obtained in the above synthesis example was dissolved in chloroform to obtain a 100 mg / mL solution. While heating the glass plate to 70 ° C. on a planar heater, 150 ⁇ L of the block polymer solution was dropped into a range of about 5 cm 2 on the glass plate (thickness of coating layer: about 300 ⁇ m). Then, the heating by a planar heater was continued and the solvent was fully removed, and the film of the block polymer was obtained on the glass plate. The obtained polymer film was immersed in distilled water (1 mL with respect to 1 mg of polymer) and heated at 85 ° C. for 20 minutes to obtain a dispersion of amphiphilic block polymer particles.
  • the method of the present invention is a group having solvent resistance to an organic solvent and heat resistance during heat drying regardless of the nature of the substrate surface (whether hydrophobic or hydrophilic). It can be seen that the material can be used arbitrarily.
  • the reason why the particle size of the molecular assembly is not affected by the substrate surface (interface between the substrate and the amphiphilic polymer layer) is that the amphiphilic polymer coated and dried on the substrate is a monomolecular film
  • the surface properties of the substrate are final molecular aggregates. This is considered to be because the influence on the collective form is small.
  • the particle diameters and PdI of the molecular assemblies obtained in Experimental Examples 1 to 5 were the same as those in Reference Example 1 by the conventional film method for forming molecular assemblies in a glass container (in Reference Example 1, The particle size is increasing, which is probably due to the different chain lengths of the amphiphilic block polymers). From this result, it is considered that the molecular assembly obtained by the method of the present invention is equivalent to the molecular assembly obtained by the conventional film forming method.
  • Reference Example 4 In Reference Example 4, a solution containing 25 mol% of polylactic acid (PLA0005) with respect to 100 mol% of the amphiphilic block polymer (PSar63-PLLA30) was used, and the amphiphilic block polymer was obtained by the film method described in WO2009 / 148121. Obtained particles.
  • Table 2 shows the solution compositions, film forming conditions, and DLS measurement results of Experimental Examples 13 to 15 and Reference Example 4 together with the results of Experimental Examples 1 and 3 and Reference Example 1.

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Abstract

　本発明は、両親媒性ブロックポリマーの分子集合体の製造方法および製造装置に関する。本発明の方法は、製膜部（４０）において両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液（４５）を面状の基材（１１）上に層状に塗布するステップと、乾燥部（３０）において溶液の塗布層から溶媒を除去し、基材（１３）上にポリマーフィルムを形成するステップと、分子集合体形成部（５０）においてポリマーフィルムを水系液体（５５）と接触させ分子集合体を得るステップとを有する。両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖および疎水性ブロック鎖を有する。親水性ブロック鎖は２０個以上のサルコシン単位を有することが好ましく、疎水性ブロック鎖は１０個以上の乳酸単位を有することが好ましい。

Description

分子集合体の製造方法および分子集合体製造装置
　本発明は、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーの分子集合体の製造方法、および分子集合体の製造に用いられる分子集合体製造装置に関する。
　近年、ナノテクノロジーへの関心が高まっており、ナノサイズ物質特有の性質を活かした新規機能性材料が開発されている。特許文献１には、サルコシン単位を含む親水性ブロック鎖と乳酸単位を含む疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーが開示されている。特許文献２には、サルコシン単位を含む分枝構造の親水性ブロック鎖と、乳酸単位を含む疎水性ブロック鎖とを有する分枝状の両親媒性ブロックポリマーが開示されている。
　これらの両親媒性ブロックポリマーは、水中で自己組織化し、粒子径が１０ｎｍ～５００ｎｍ程度のミセルやベシクル等の分子集合体（ラクトソーム）を形成する。両親媒性ブロックポリマーに加えて疎水性ポリマーを用いることにより、分子集合体の疎水コアの体積を制御し、分子集合体のサイズ（粒子径）を調整することも可能である。
　ラクトソームは、高い血中滞留性を有し、かつ他の分子集合体に比して肝臓への集積量が著しく低いとの特長を有する。また、ラクトソームは、蛍光剤等のシグナル剤や、リガンド、薬剤等を内包させたり、これらの物質を分子間相互作用により表面に保持することが可能である。そのため、血中に滞留している粒子径数十～数百ｎｍのナノ粒子が癌疾に蓄積しやすいという性質（ＥＰＲ効果）を利用することにより、癌疾部位を標的とした分子イメージングまたは薬剤搬送用のナノキャリアとして、ラクトソームを適用可能である。
　上記特許文献１および特許文献２では、両親媒性ブロックポリマーの溶液からラクトソームを形成する方法として「フィルム法」および「インジェクション法」が記載されている。フィルム法では、まず、試験管やフラスコ等の容器中に、両親媒性ブロックポリマーを含む溶液を用意する。次に、溶液から溶媒を除去し、容器の内壁に両親媒性ブロックポリマーのフィルムを形成する。この容器に水または水溶液（水系液体）を加え、加温や超音波処理を行うことで、水系液体中に分子集合体が得られる。インジェクション法では、両親媒性ブロックポリマー溶液を水系液体中に分散させた後、有機溶媒の除去が行われる。
ＷＯ２００９／１４８１２１号国際公開パンフレット ＷＯ２０１２／１７６８８５号国際公開パンフレット
　上記のフィルム法はバッチ式の生産法であり、量産性が十分とはいえない。また、異なるバッチ間の粒子径を均一とすることが困難である。フィルム法で１バッチあたりの生産量を増大させるために容器の容積を増加しても、フィルムが着膜する内壁面の表面積の増加は限定的であり、量産性の向上には限界がある。また、１バッチあたりの溶液の量を多くしたり、溶液濃度を高くすると、容器内で有機溶媒を除去する際に、濃縮された溶液が容器の底部に溜り、溶液中にポリマーが析出しやすくなるため、分子集合体の形成が阻害されたり、粒子径が不均一となる等の問題を生じる場合がある。
　上記のインジェクション法も、バッチ式であるため、量産性向上や、バッチ間の粒子径の均一化に関する課題がある。また、両親媒性ブロックポリマー溶液を水系液体中に分散させて分子集合体を得た後に、溶液中に含まれていた有機溶媒を除去する必要があるが、１バッチあたりの処理量が増大すると有機溶媒の除去効率が低下するため、バッチ式での量産性向上には限界がある。
　上記に鑑み、本発明は、ラクトソーム等の両親媒性ブロックポリマーを含む分子集合体を、均一な粒子径でかつ生産性高く提供することを目的とする。
　本発明では、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有するブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布し、乾燥することにより、基材上にポリマーフィルムを形成し、このポリマーフィルムを水系液体と接触させることにより、分子集合体が得られる。両親媒性ブロックポリマーとしては、例えば、親水性ブロック鎖が２０個以上のサルコシン単位を有し、前記疎水性ブロック鎖が１０個以上の乳酸単位を有するものが用いられる。ポリマー溶液の溶媒としては、沸点が２００℃以下の有機溶媒が好ましく用いられる。本発明の方法により、粒子径が例えば１０～５００ｎｍ程度の分子集合体が得られる。
　基材としては、ガラス板やフィルム等の板状基材や、製膜ロールやエンドレスベルト等の筒状基材が好ましく用いられる。中でも、板状基材として可撓性の長尺フィルムを用いる場合や筒状基材を用いる場合は、基材を移動させながら、製膜、乾燥、分子集合体形成の各ステップを連続的に実施できるため、分子集合体の生産性が高められる。
　ポリマー溶液を層状塗布する際、基材は、平面状または塗布面が凸の曲面状であることが好ましい。ポリマー溶液を層状に塗布する際に、加温された状態で基材が供給されてもよい。
　ポリマー溶液は、両親媒性ブロックポリマーに加えて、疎水性ポリマー、シグナル剤、リガンド、薬剤等を含むものでもよい。また、ポリマー溶液は、シグナル剤、リガンド、薬剤等が結合した疎水性ポリマーを含んでいてもよい。これらの付加化合物は、分子集合体に取り込まれ、分子集合体の粒子径制御や、機能発現を担うことができる。また、水系液体中にシグナル剤、リガンド、薬剤等を配合することにより、これらの物質を分子集合体に取りこむこともできる。
　さらに、本発明は上記の分子集合体の製造方法に用いられる分子集合体製造装置に関する。本発明の装置は、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を面状の基材上に層状に塗布する製膜部と、ポリマー溶液の塗布層から溶媒を除去し基材上にポリマーフィルムを形成する乾燥部と、ポリマーフィルムを水系液体と接触させ分子集合体を得る分子集合体形成部とを備える。本発明の装置は、さらに、製膜部、乾燥部および分子集合体形成部へと、基材を順に移動させる基材移動機構を備える。
　本発明の方法では、両親媒性ブロックポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布するため、溶液の液溜りが抑制される。そのため、濃縮された溶液中のポリマーの析出等の問題が抑制され、粒子径の均一性に優れる分子集合体が得られる。また、ポリマー溶液の塗布から水系液体中での分子集合体の形成までを一連の工程として連続で実施できるため、分子集合体の生産性が高められる。
分子集合体作製用装置の一形態を示す模式的断面図である。 分子集合体作製用装置の一形態を示す模式的断面図である。
　本発明は、両親媒性ブロックポリマーの分子集合体の製造方法に関する。両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有するブロックポリマーであり、水系液体（水または水溶液）との接触により、自己組織化して分子集合体のナノ粒子を形成する。ナノ粒子の粒子径は、例えば１０ｎｍ～５００ｎｍ程度であり、用途に応じて粒子径が調整される。分子集合体の形状としては、ミセルやベシクル等が挙げられる。
　両親媒性ブロックポリマーが水系液体と接触して、疎水性ブロック鎖がコアを形成すると、親水性ブロック鎖を外側に向けて、分子が自己組織化し、ミセルを形成する。ミセル形成時に、薬剤等を共存させることにより、ミセルの内部に当該物質を包理させたり、ミセルの表層部と当該物質とを相互作用させることができる。また、ミセル形成時に疎水性ポリマー等を共存させることにより、疎水コア部の体積や特性を変化させ、ミセルの粒子径や、薬剤の含有率等を制御できる。
　両親媒性ブロックポリマーが疎水性ブロック鎖を内側に向けた膜状に集合し、この膜状体が球殻状に閉じた構造のベシクルが形成される場合もある。ベシクルは通常、内部の中空空間が水相で満たされており、この水相に、薬剤等を内包することができる。また、ベシクルの膜表面の親水性部分と薬剤等とを相互作用させることもできる。
　本発明では、両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布・乾燥し、基材上にポリマーフィルムを形成する。このポリマーフィルムを水系液体と接触させることにより、両親媒性ポリマーの分子集合体が得られる。
［両親媒性ブロックポリマー］
　本発明に用いられる両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有するブロックポリマーである。親水性ブロック鎖のモノマー単位としては、アルキレンオキシドやサルコシン等が挙げられる。疎水性ブロック鎖のモノマー単位としては、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシイソ酪酸等のヒドロキシ酸や、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸メチル、グルタミン酸ベンジル、アスパラギン酸メチル、アスパラギン酸エチル、アスパラギン酸ベンジル等の疎水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。
　上記例示の両親媒性ブロックポリマーの中でも、親水性ブロック鎖がサルコシン単位を有し、疎水性ブロック鎖が乳酸単位を有するものが好ましく用いられる。特に、親水性ブロック鎖が２０個以上のサルコシン単位を有し、疎水性ブロックが１０個以上の乳酸単位を有する両親媒性ポリマーは、粒子径が均一なナノ粒子を形成しやすく、癌疾部位等を標的とした分子イメージングや薬剤搬送用のナノキャリアとして適している。
　以下では、両親媒性ブロックポリマーの例として、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーについて説明する。両親媒性ブロックポリマーは、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。親水性ブロックと疎水性ブロックとは、リンカーを介して結合している。
（親水性ブロック鎖）
　親水性ブロック鎖は、サルコシン単位（Ｎ－メチルグリシン単位）を含む。サルコシンは、水溶性が高い。また、ポリサルコシンはＮ置換アミドを有することからシス－トランス異性化が可能であり、かつ、α炭素まわりの立体障害が少ないことから、高い柔軟性を有する。そのため、ポリサルコシン鎖を構成単位として用いることにより、高い親水性と柔軟性とを併せ持つ親水性ブロック鎖が形成される。
　親水性ブロック鎖は、２０個以上のサルコシン単位を含むことが好ましい。サルコシン単位が２０個以上であれば、隣接して存在するブロックポリマーの親水性ブロック同士が凝集しやすく、自己凝集性が高められるため、ミセルやベシクル等の分子集合体が形成されやすくなる。親水性ブロック鎖中のサルコシン単位の数の上限は特に制限されないが、分子集合体の構造を安定化させる観点からは３００個以下が好ましい。親水性ブロックにおけるサルコシン単位の数は、３０～２００個がより好ましく、５０～１００個がさらに好ましい。
　親水性ブロック鎖は、全てのサルコシン単位が連続していてもよく、上記のポリサルコシンの特性を損なわない限りにおいてサルコシン単位が非連続であってもよい。親水性ブロック鎖がサルコシン以外のモノマー単位を有する場合、サルコシン以外のモノマー単位は特に限定されないが、例えば親水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。アミノ酸は、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸を含み、好ましくは、α－アミノ酸である。親水性のα－アミノ酸としては、セリン、スレオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。また、親水性ブロックは、糖鎖やポリエーテル等を有していてもよい。親水性ブロックは、末端（疎水性ブロックとのリンカー部と反対側の末端）に、水酸基等の親水性基を有することが好ましい。
　親水性ブロック鎖は、直鎖状でもよく、分枝構造を有していてもよい。親水性ブロック鎖が分枝構造を有する場合、各分枝鎖に２以上のサルコシン単位が含まれることが好ましい。
（疎水性ブロック鎖）
　疎水性ブロックは、乳酸単位を含む。ポリ乳酸は、優れた生体適合性および安定性を有する。また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから、代謝が早く、生体内においてがん組織以外への集積性が低い。そのため、ポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性ポリマーから得られる分子集合体は、生体、特に人体への応用において有用である。また、ポリ乳酸は、低沸点溶媒への溶解性が高いため、分子集合体を製造するための溶液（両親媒性ブロックポリマー溶液）に、低沸点の有機溶媒を使用可能である。そのため、分子集合体の製造効率が高められる。
　疎水性ブロック鎖は、１０個以上の乳酸単位を含むことが好ましい。乳酸単位が１０個以上であれば、疎水コアが形成されやすく、自己凝集性が高められるため、ミセルやベシクル等の分子集合体が形成されやすくなる。疎水性ブロック鎖中の乳酸単位の数の上限は特に制限されないが、分子集合体の構造を安定化させる観点からは３００個以下が好ましい。疎水性ブロックにおける乳酸単位の数は、２０～２００個がより好ましく、３０～１００個がさらに好ましい。
　疎水性ブロック鎖を構成する乳酸単位は、Ｌ‐乳酸でもＤ‐乳酸でもよい。また、Ｌ‐乳酸とＤ‐乳酸が混在していてもよい。疎水性ブロック鎖は、全ての乳酸単位が連続していてもよく、乳酸単位が非連続であってもよい。疎水性ブロック鎖に含まれる乳酸以外のモノマー単位は特に限定されないが、例えば、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸等のヒドロキシ酸や、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸メチルエステル、グルタミン酸ベンジルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸エチルエステル、アスパラギン酸ベンジルエステル等の疎水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。
　疎水性ブロック鎖は、直鎖状でもよく、分枝構造を有していてもよい。疎水性ブロック鎖が分枝していない方が、分子集合体形成時に、コンパクトな疎水コアが形成されやすく、親水性ブロック鎖の稠密度が増大する傾向がある。そのため、粒子径が小さく、構造安定性の高いコア／シェル型分子集合体を形成するためには、疎水性ブロック鎖は直鎖状であることが好ましい。
（両親媒性ブロックポリマーの構造および合成方法）
　両親媒性ポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを結合させたものである。親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とは、リンカーを介して結合していてもよい。リンカーとしては、疎水性ブロック鎖の構成単位である乳酸モノマー（乳酸やラクチド）またはポリ乳酸鎖と結合可能な官能基（例えば、水酸基、アミノ基等）と、親水性ブロックの構成単位であるサルコシンモノマー（例えばサルコシンやＮ－カルボキシサルコシン無水物）またはポリサルコシンと結合可能な官能基（例えばアミノ基）とを有するものが好ましく用いられる。リンカーを適宜に選択することにより、親水性ブロック鎖や疎水性ブロック鎖の分枝構造を制御することができる。
　両親媒性ブロックポリマーにおいて、親水性ブロック鎖に含まれるサルコシン単位の数、および疎水性ブロック鎖に含まれる乳酸単位の数は、両親媒性ブロックポリマーが水系液体中で自己組織化して、分子集合体を形成できるように調整される。両親媒性ブロックポリマー中のサルコシン単位の数ＮＳと乳酸単位の数ＮＬとの比ＮＳ／ＮＬは、０．０５～１０程度であることが好ましい。ＮＳ／ＮＬは、０．５～７．５が好ましく、１～５がより好ましい。
　両親媒性ブロックポリマーの合成法は、特に限定されず、公知のペプチド合成法、ポリエステル合成法、デプシペプチド合成法等を用いることができる。詳細には、ＷＯ２００９／１４８１２１号（上記特許文献１）やＷＯ２０１２／１７６８８５号（上記特許文献２）を参照して、両親媒性ブロックポリマーを合成することができる。
　分子集合体の形状および大きさの制御をより容易とするためには、疎水性ブロック鎖におけるポリ乳酸の鎖長を調整することが好ましい。ポリ乳酸の鎖長の制御を容易とするためには、両親媒性ブロックポリマーの合成の際に、一端にリンカーが導入されたポリ乳酸を先に合成した後、ポリサルコシンを導入することが好ましい。重合反応における開始剤とモノマーとの仕込み比、反応時間、温度等の条件を調整することにより、ポリサルコシン鎖およびポリ乳酸鎖の鎖長を調整できる。親水性ブロック鎖および疎水性ブロック鎖の鎖長（両親媒性ブロックポリマーの分子量）は、例えば １Ｈ‐ＮＭＲによって確認できる。
［分子集合体の作製］
　本発明においては、有機溶媒中に両親媒性ブロックポリマーを含む溶液を、面状の基材上に層状に塗布し、基材上で塗布層を乾燥してフィルムを形成する。このフィルムを水系液体と接触させることにより、分子集合体が得られる。
（有機溶媒）
　両親媒性ブロックポリマー溶液は、上記の両親媒性ブロックポリマーを有機溶媒中に溶解させることにより調製できる。有機溶媒は、両親媒性ブロックポリマーを溶解可能なものであれば特に限定されない。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル－ｎ－アミルケトン、シクロヘキサノン、ジアセトンアルコール、ジイソブチルケトン、メチルシクロヘキサノン等のケトン類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルセロソルブ、メチルカルビトール等の鎖状エーテル；テトラヒドロフラン、１，２‐ジオキソラン、１，３‐ジオキソラン、１，２‐ジオキサン、１，３‐ジオキサン、１，４‐ジオキサン、１，３，５‐トリオキサン等の環状エーテル；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、安息香酸エチル、アセト酢酸メチル等のエステル類；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素； アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。例えば、サルコシン単位を含む親水性ブロック鎖と乳酸単位を含む疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーを用いた分子集合体（ラクトソーム）の形成においては、アルコール類、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が好ましく用いられる。有機溶媒は２種以上の溶媒からなる混合溶媒でもよい。
　両親媒性ブロックポリマー溶液の調製に用いられる有機溶媒の種類は、ポリマーの構造・分子量等に応じて選択できる。粒子径が均一なミセルを形成するためには、ポリマーの溶解度が高い溶媒が好ましく用いられる。また、溶媒の乾燥速度を高め生産性を向上する観点からは、沸点が２００℃以下の有機溶媒が好ましく用いられる。有機溶媒の沸点は、より好ましくは１００℃以下、さらに好ましくは９０℃以下である。分子集合体が、分子イメージングや薬剤搬送用のナノキャリアとして、人体に適用される場合は、アルコール類等の人体への影響の少ない有機溶媒が好ましく用いられる。
（ブロックポリマー溶液中の付加成分）
　両親媒性ブロックポリマー溶液は、上記両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒以外の物質を含有していてもよい。例えば、溶液中に疎水性ポリマーを含有させることにより、分子集合体形成時の疎水コアの形成促進や、分子集合体の粒子サイズを調整することができる。また、溶液中に、薬剤等を含めることにより、これらを分子集合体中に取り込むこともできる。
　疎水性ポリマーは、疎水コアの形成促進や、分子集合体のサイズ（粒子径）調整等の働きを有する。すなわち、両親媒性ブロックポリマーと疎水性ポリマーとを共存させることにより、分子集合体における疎水コアの体積を増大させ、粒子径を制御することができる。両親媒性ブロックポリマー溶液中に配合される疎水性ポリマーの分子量や含有量を調整することにより、分子集合体のサイズを調整できる。疎水性ポリマーの構成単位数は特に限定されないが、疎水コアの形成促進や、分子集合体のサイズを制御するためには、１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ポリマーが好ましく用いられる。疎水性ポリマーの乳酸単位は、より好ましくは１５個以上である。疎水性ポリマーによるサイズ制御と分子集合体の構造安定性を両立させる観点から、疎水性ポリマーの乳酸単位の数は、２０～３００個が好ましく、２５～２００個がより好ましく、３０～１００個がさらに好ましい。
　疎水性ポリマーは乳酸単位以外の他の構成単位を有していてもよい。乳酸以外の構成単位としては、ヒドロキシ酸、疎水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体等、疎水性ブロックの構成単位として先に例示したものが好ましく用いられる。
　ブロックポリマー溶液中には、シグナル剤、リガンド、薬剤等を含めることもできる。また、上記疎水性ポリマーに、シグナル基、リガンド、薬剤等を結合させて用いることもできる。シグナル剤はシグナル基を含む化合物であり、シグナル基の検出によりイメージングを可能にする。シグナル基としては、蛍光基、放射性元素含有基、磁性基等が挙げられる。リガンドとしては、分子集合体を生体に投与した際に目的部位に分子集合体を特異的に結合させるためのターゲティングを目的とするリガンドや、シグナル剤等を配位させるためのリガンド等が挙げられる。ターゲティングを目的とするリガンドとしては、抗体、アルギニン‐グリシン‐アスパラギン酸（ＲＧＤ）等の接着因子等が挙げられる。目的部位へ搬送すべき薬剤やシグナル剤等を配位させるためのリガンドとしては、遷移金属を配位できるトリカルボン酸等が挙げられる。薬剤としては、抗がん剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤等の目的部位（対象疾患等）へ搬送すべき薬剤が挙げられる。抗がん剤の具体例としては、カンプトテシン、エキサテカン（カンプトテシン誘導体）、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、ＳＮ－３８（イリノテカン活性代謝物）、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル等が挙げられる。これら薬剤は、複数種を組み合わせで用いてもよい。
　上記疎水性ポリマーに、シグナル剤、リガンド、薬剤等を結合させる場合、１個のポリマーに結合するシグナル剤、リガンド、薬剤等の数は１個でもよく、２個以上でもよい。ここで、疎水性ポリマーとシグナル基、リガンド、薬剤等との「結合」とは、具体的には共有結合をさし、疎水性ポリマーの特定箇所に直接的に結合している形態と、スペーサ基等を介して間接的に結合している形態の両者を含む。疎水性ポリマーとシグナル剤、リガンド、薬剤等との結合に用いられるスペーサ基は、特に限定されない。スペーサの例としては、アルキル基；カルボキシルメチルセルロース、アミロース等の多糖；ポリアルキレンオキシド鎖、ポリエチレングリコール鎖、ポリビニルアルコール鎖等の水溶性高分子等が挙げられる。
　シグナル剤、リガンド、薬剤等の結合部位は、疎水性ポリマーのどの部分であってもよい。疎水性ポリマーがポリ乳酸である場合、シグナル剤、リガンド、薬剤等は、ポリ乳酸の末端構成単位に結合していても、内部構成単位に結合していてもよい。いずれの場合も、分子集合体内に、これらのシグナル剤、リガンド、薬剤等が保持される。分子集合体がミセルである場合には、ミセル内部の疎水コアや、親水性部と疎水性部との境界付近にシグナル剤、リガンド、薬剤等を保持するミセルが形成され得る。分子集合体がベシクルである場合は、膜組織に、シグナル剤、リガンド、薬剤等を内包するベシクルが形成され得る。
　なお、シグナル剤、リガンド、薬剤等は、疎水性ポリマーに結合させる以外に、他のポリマー等に結合させて分子集合体中に含ませることもできる。例えば、上記両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロック鎖、親水性ブロック鎖、リンカー等に、シグナル剤、リガンド、薬剤等を結合させてもよい。また、シグナル剤、リガンド、薬剤等は、ポリマーに共有結合させる以外に、分子集合体に内包させたり、分子集合体表層部との分子間相互作用により、分子集合体に取りこむことができる。
　ブロックポリマー溶液の固形分（両親媒性ブロックポリマー、疎水性ポリマー、シグナル剤、リガンド、薬剤等）の濃度は、特に限定されない。溶液を塗布後の乾燥効率を高める観点からは、溶液の固形分濃度は高いことが好ましい。一方溶液の濃度が過度に高いと、ポリマー析出等の不具合を生じる場合がある。これらを勘案して、有機溶媒の種類等に応じて固形分濃度を設定すればよい。ブロックポリマー溶液の固形分濃度は、例えば、０．１～２０重量％程度である。
（基材）
　上記の両親媒性ブロックポリマー溶液を基材上に層状に塗布し、乾燥することにより、ブロックポリマーフィルムが得られる。溶液を層状に塗布するために、基材の塗布面は面状である。なお、「面状」とは、溶液を塗布する部分が面状であればよい。基材の形状としては、好ましくは板状または筒状である。板状の基材としては、ガラス板、樹脂板、金属板等の剛性基材や、樹脂フィルム、金属箔等の可撓性基材が挙げられる。筒状とは無端であることを意味し、円筒形に限定されるものではない。筒状の基材としては、エンドレスベルト等の可撓性基材や、円筒形のキャストドラムロール等の剛性基材が挙げられる。連続生産性を高めるためには、可撓性の板状基材、可撓性または剛性の筒状基材が好ましく用いられる。
　基材が剛性である場合、その形状は、板状（平面状）または塗布面が凸となるように湾曲した曲面状であることが好ましい。基材が可撓性である場合、ポリマー溶液を塗布する際に、基材の形状が平面状または塗布面が凸となるように湾曲した曲面状であることが好ましい。
　従来技術のフィルム法のように、容器内で溶媒を乾燥して容器内壁面にフィルムを形成する方法では、内壁面が凹状であるため、溶媒除去時に濃縮された溶液が容器の底部に溜り、ポリマーの析出が生じやすい。これに対して、面状基材を用い、塗布面が平面状または塗布面側が凸の曲面状であれば、液溜りを生じることなく、基材上に均一な層状に溶液を塗布することができる。そのため、乾燥時のポリマーの析出が生じ難く、粒子径が均一な分子集合体が容易に得られる。また、容器内壁面でフィルム化を行う場合に比して、溶液との接触面積（塗布面積）が大きいため、本発明の方法は、溶媒の除去効率が高く、生産性に優れる。
（水系液体）
　基材上に形成された両親媒性ブロックポリマーのフィルムを水系液体と接触させることにより、両親媒性ポリマーの分子集合体が得られる。水系液体は、水または水溶液である。水溶液としては、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液等、生化学的、薬学的に許容し得る水溶液が好ましく用いられる。水系液体に、シグナル剤、リガンド、薬剤等の付加化合物を含めることにより、これらの付加化合物を包埋する分子集合体を得ることもできる。
［分子集合体作製用装置および各工程の概要］
　図１は、分子集合体の作成に用いられる分子集合体製造装置の一形態を表す模式的断面図である。図１の装置１では、基材として可撓性の長尺フィルムが用いられる。基材移動機構としての繰出部２０および巻取部２９は回転可能に構成されており、繰出部２０から繰り出されたフィルム基材は、巻取部２９に向けて連続的に搬送されて、塗布、乾燥、水系液体との接触が順次行われ、その後巻取部２９で基材フィルムが回収される。なお、繰出部２０と巻取部２９との間には、フィルムを搬送するためのニップロール（不図示）が設けられていてもよい。
　繰出部２０にセットされたフィルム基材の巻回体１０から繰り出されたフィルム基材１１は、繰出部２０から、基材搬送経路の下流側へと連続的に搬送され、ガイドローラを経て、製膜部４０に搬送される。製膜部４０では、両親媒性ブロックポリマー溶液４５がフィルム基材上に層状に塗布される。ポリマー溶液の塗布層が形成されたフィルム基材１３は、乾燥部３０に搬送され、溶媒が乾燥除去されることにより、フィルム基材上に両親媒性ポリマーのフィルムが形成される。両親媒性ポリマーフィルムが形成されたフィルム基材１５は、分子集合体形成部５０に搬送され、水系液体５５に浸漬されることにより、フィルム基材から両親媒性ポリマーフィルムが剥離し、水系液体中で分子集合体が形成される。その後、フィルム基材１７は、巻取部２９で巻回体１９として回収される。
（フィルム基材）
　フィルム基材は、可撓性を有するものであればよく、機械的強度、熱安定性、耐溶剤性に優れるものが好ましく用いられる。フィルム基材としては、樹脂フィルムや金属箔、可撓性ガラス等が用いられる。中でも、安価であり、表面平滑性に優れ、かつ異物の発生が少ないことから、樹脂フィルムが好ましい。フィルム基材を構成する樹脂材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル類；ジアセチルセルロース（ＤＡＣ）やトリアセチルセルロース（ＴＡＣ）等のセルロース系ポリマー；ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等のアクリル系ポリマー；ポリスチレンやアクリロニトリル・スチレン共重合体等（ＳＡＮ）のスチレン系ポリマー；ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・プロピレン共重合体、トリメチルペンテン（ＰＭＰ）等のポリオレフィン；ポリノルボルネン等の環状ポリオレフィン；ナイロンや芳香族ポリアミド等のアミド系ポリマー；ポリカーボネート；塩化ビニル；イミド系ポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等のフッ素系ポリマー；ポリエーテルスルホン等のスルホン系ポリマー；ポリエーテルエーテルケトン；ポリフェニレンスルフィド；塩化ビニリデン；エポキシ系ポリマー等が挙げられる。これらの中から、ポリマー溶液の有機溶媒に対する耐久性や、溶液の塗布性（表面の濡れ性等）、乾燥温度での耐熱性等を考慮して適宜の材料が選択される。
　フィルム基材は無色透明でもよく、有色あるいは不透明のものでもよい。フィルム基材の表面には、易接着処理、離型処理、帯電防止処理、ブロッキング防止処理等が施されていてもよい。また、ブロッキング防止等の目的で、フィルム基材の幅方向の端部には、エンボス加工（ナーリング）等が施されていてもよい。
　フィルム基材は、自己支持性と可撓性とを兼ね備えるものであれば、その厚みは特に限定されない。フィルム基材の厚みは、一般的に２０μｍ～３００μｍ程度であり、３０μｍ～２００μｍが好ましく、３５μｍ～１００μｍがより好ましい。
（製膜部）
　製膜部４０では、繰出部２０から搬送されたフィルム基材１１の塗布面上に、両親媒性ブロックポリマー溶液４５が層状に塗布される。図１では、溶液パン４７内の両親媒性ブロックポリマー溶液４５にグラビアロール４１を直接接触させる形態（ダイレクトグラビア法）が図示されている。溶液パン４７内の溶液４５は、グラビアロールの表面に付着し、余剰分がドクターブレード４４で掻き落とされ、フィルム基材とグラビアロールとの間に両親媒性ブロックポリマー溶液が供給される。
　フィルム基材はバックアップロール４２に接触しながら搬送され、グラビアロール４１とフィルム基材との間に供給された溶液が、基材上に層状に塗布される。このように、可撓性のフィルム基材の塗布面と反対側の面（背面）をバックアップロールに接触させることにより、塗布面が凸の曲面状のフィルム基材上に溶液が塗布される。
　容器中に溶液を装填して、容器の内壁に両親媒性ブロックポリマーのフィルムを形成する従来法では、容器の内壁面が凹形状であるために液溜まりが生じ、溶液が濃縮される過程でポリマーの析出が生じやすい。これに対して、塗布面が平面状あるいは凸状であれば、基材上に層状に溶液を塗布できる。そのため、容器の底部のような特定領域に滞留する溶液量が減少し、短時間での溶媒の乾燥が可能となり、溶液の濃縮に付随するポリマーの析出が生じ難くなる。特に、基材を連続的に移動させながら塗布が行われる場合は、塗布層の膜厚を均一にでき、特定領域への溶液の滞留を抑制して、ポリマーの析出を防止できる。そのため、粒径の均一な分子集合体が容易に得られる。
　グラビアロール４１とフィルム基材の塗布面とは直接接してもよく、ギャップを有していてもよい。グラビアロールとフィルム基材とのギャップは、例えば０．１μｍ～１０μｍ程度が好ましい。グラビアロールは表面に凹凸パターンを有するため、ロール表面の凸部の高さによって、ギャップを所望の範囲に調整できる。
　ポリマー溶液は、基材上に塗布された直後に外気との接触面積が増大する。そのため、蒸発速度が急激に大きくなり、気化熱が奪われることにより溶液温度および基材温度が低下する傾向がある。急激な温度低下は、溶液中のポリマー溶解度の低下によるポリマーの析出や、フィルム表面への結露等の不具合につながる場合がある。このような急激な温度低下による不具合を防止するために、製膜部に供給されるフィルム基材１１は、加温されていてもよい。例えば、製膜部に搬送される前に基材を加熱しておく方法や、バックアップロール４２を加熱する方法等により、フィルム基材を加温した状態で製膜を行うことができる。バックアップロールの加熱は、例えば、ロール内に温水やシリコーンオイル等の熱媒を循環させる方法や、電気ヒータに等により実施できる。
　製膜部４０における製膜方法は、グラビアコートに限定されず、ナイフロールコート、キスロールコート、グラビアコート、リバースコート、スプレーコート、マイヤーバーコート、エアーナイフコート、カーテンコート、リップコート、ダイコート、スピンコート、滴下等の各種方法が用いられる。製膜部での塗布厚みは特に限定されず、両親媒性ポリマーフィルムの乾燥後厚みを考慮して設定される。乾燥後の厚みも特に限定されないが、厚みが過度に小さいと、乾燥途中で剥離が生じる場合がある。厚みが過度に大きいと、乾燥時の溶媒除去効率の低下により残存溶媒量が増大したり、水系液体中でのフィルム単位面積当たりの液体との接触量の低下による自己集積性の低下を招く場合がある。そのため、乾燥後の厚みは、０．５μｍ～２００μｍ程度が好ましく、１μｍ～１００μｍ程度がより好ましい。
（乾燥部）
　ポリマー溶液の塗布層が形成されたフィルム基材１３は、乾燥部３０に搬送され、溶媒が除去され、フィルム基材上に両親媒性ポリマーフィルムが密着積層された積層体が得られる。乾燥部３０では、加熱により溶媒の除去が行われることが好ましい。塗布面側および背面側のいずれから加熱を行ってもよい。また、塗布面側および背面側の両方から加熱を行うこともできる。塗布層の厚みが大きい場合は、基材との界面付近の溶媒の除去を確実に行うために、少なくとも背面側から加熱を行うことが好ましい。
　加熱温度（乾燥温度）は、フィルム基材の耐熱温度より低温であれば、特に制限されない。溶媒の除去効率を高めるため、乾燥温度は有機溶媒の沸点以上であることが好ましい。乾燥温度は、例えば４０～２００℃程度の範囲で設定される。乾燥温度は、熱風または冷風が循環する空気循環式垣温オーブン、マイクロ波または遠赤外線を利用したヒータ、温度調節用に加熱されたロール、ヒートパイプロール等の適宜の加熱手段により調整され得る。
　乾燥部における乾燥炉内の温度は、炉内全体で一定である必要はなく、段階的に昇温あるいは降温するような温度プロファイルを有していてもよい。例えば、炉内を複数のゾーンに分割して、各ゾーンで設定温度を変えることもできる。なお、乾燥炉内全体の温度が一定ではない場合、乾燥温度とは、最も高温となる部分での炉内の雰囲気温度を指す。
　乾燥部での乾燥時間は特に制限されない。生産性を高める観点からは、溶媒を十分に除去可能である範囲で、乾燥時間はできる限り短いことが好ましい。上述のように、本発明では、溶液が層状に塗布されるため、乾燥時間を短縮できる。乾燥時間は、加熱炉中の基材の搬送経路の長さ（炉長）や、基材の搬送速度によって調整することができる。
（分子集合体形成部）
　両親媒性ポリマーフィルムが密着積層されたフィルム基材１５は、分子集合体形成部５０に搬送される。分子集合体形成部では、水浴５７中の水系液体５５と両親媒性ポリマーフィルムとが接触することにより、分子集合体が形成される。分子集合体形成部５０では、分子集合体の形成を促進するために、水系液体５５中に、両親媒性ポリマーフィルムが密着積層された基材を浸漬することが好ましい。
　両親媒性ポリマーフィルムと水系液体との接触の際は、分子集合体の形成を促進するために、加温処理や超音波処理が行われることが好ましい。これらの処理により、両親媒性ポリマーフィルムが基材から剥がれる過程で、分子集合体が形成される。加温処理は、例えば７０～１００℃、５～６０分の条件下で行うことができる。なお、事前に基材から両親媒性ブロックポリマーフィルムを剥離しておき、剥離後の両親媒性ブロックポリマーフィルムを水系液体と接触させてもよい。
　分子集合体形成部５０で両親媒性ブロックポリマーフィルムを剥離後のフィルム基材１７は、必要に応じて巻取部２９で巻回体１９に巻き取られて回収される。回収後の巻回体は、再利用することもできる。分子集合体形成部５０と巻取部２９との間に、適宜の乾燥手段や拭き取り手段（不図示）を設けて、基材の表面に付着した水系液体を除去してもよい。
［分子集合体製造装置の他の構成例］
　本発明の製造方法に用いられる分子集合体製造装置は、基材上へ層状に溶液の塗布を行う製膜部、基材上の塗布層から溶媒を除去して基材上に両親媒性ポリマーフィルムを形成する乾燥部、および水系液体との接触により分子集合体を得る分子集合体形成部を有し、これらの間を、基材を順に移動させるための移動機構を備えていれば、その構成は図１に示す形態に限定されない。
　図１に示す形態では、フィルム基材が乾燥部３０から分子集合体形成部５０へと連続的に基材が搬送されるが、乾燥後の両親媒性ポリマーフィルムが密着積層されたフィルム基材を一旦巻回体に巻き取った後、再度巻回体を繰り出しながら、分子集合体形成部へ搬送供給してもよい。このように、製膜および乾燥工程と、分子集合体の形成工程とを不連続とすれば、それぞれの工程に適した処理速度で工程を実施できる。また、両親媒性ポリマーフィルム中の溶媒の除去をより確実に行うために、両親媒性ポリマーフィルムとフィルム基材との積層体から両親媒性ポリマーフィルムを剥離し、さらに乾燥を行った後、両親媒性ポリマーフィルムを分子集合体形成部へと供してもよい。
　図１では、可撓性フィルム基材を用いる例が図示されているが、前述のように剛性の板状基材や、筒状基材を用いることもできる。剛性の板状基材や所定サイズにカットされた可撓性の板状基材を用いる場合は、基材を連続的に搬送しながら各工程を順次行ってもよく、工程ごとに基材を移動させてもよい。例えば、アプリケータ等を用いて、基材上に両親媒性ブロックポリマー溶液を塗布して塗布層を形成後、基材を加熱オーブン等に移動させて乾燥を行い、その後基材を水系液体に浸漬することにより、分子集合体が得られる。この形態では、基材をコンベアに載置する方法等により、基材を製膜部、乾燥部、分子集合体形成部へと順次移動させることができる。
　図２は、筒状基材を用いた分子集合体製造装置の一形態を表す模式的断面図である。図２の装置１０１は、基材として円筒形状の製膜ドラム１１０を備える。製膜ドラム１１０は回転可能であり、製膜ドラムを回転させることにより、その表面は製膜部１４０、乾燥部１３０、分子集合体形成部１５０へと順に移動する。これにより、製膜ドラム１１０上で、塗布、乾燥および分子集合体形成の全てが実施される。
　製膜ドラム１１０は、両親媒性ブロックポリマー溶液１４５の有機溶媒に対する耐溶剤性を有する樹脂や金属等からなる。製膜ドラム１１０は、内部に温水やシリコーンオイル等の熱媒を循環させるための管や、電気ヒータ等を備えることにより、温度調整可能であることが好ましい。表面温度の制御を容易とするために、製膜ドラム１１０は、ステンレスや銅等の伝熱性の高い金属からなることが好ましい。また、金属の表面に、ガラス（シリカ）等の無機層や、樹脂層等のコーティングが施されたものを用いることもできる。
　製膜部１４０では、リップ１４１から吐出された両親媒性ブロックポリマー溶液１４５が、製膜ドラム１１０上に層状に塗布される。製膜方法はリップコートに限定されず、前述のような各種コート法が適用可能である。製膜ドラム１１０を回転させながら（すなわち基材を連続的に移動させながら）塗布を行うことにより、凸状の曲面である外周面上に溶液が連続的に層状に塗布され、液溜りを防止し、塗布層の膜厚を均一とすることができる。製膜ドラム１１０を温度調整しておくことにより、溶液塗布後の急激な温度低下を防止し、溶液中のポリマー溶解度の低下によるポリマーの析出や、フィルム表面への結露等の不具合を抑制できる。
　製膜部１４０で塗布された両親媒性ブロックポリマー溶液の塗布層は、製膜ドラム１１０の回転によって乾燥部１３０に到達する。乾燥部では、製膜ドラム１１０の回転とともに、製膜ドラムからの熱により溶媒が乾燥除去される。図２に示すように、乾燥部１３０は、塗布面側からの加熱を行うためのヒータ１３３等の手段を有していてもよい。
　乾燥部１３０で溶媒を乾燥除去後の両親媒性ポリマーフィルムは、製膜ドラム１１０の回転により、分子集合体形成部１５０に到達する。分子集合体形成部では、製膜ドラム１１０の表面１１５が、水浴１５７内の水系液体中に浸漬される。これにより、両親媒性ポリマーフィルムが水系液体１５５と接触し、分子集合体が形成される。分子集合体形成部１５０では、分子集合体の形成を促進するために、加温処理や超音波処理が行われることが好ましい。加温処理は、製膜ドラム１１０からの熱により行ってもよく、水浴１５７を加熱して、水系液体１５５の温度を上昇させることにより行ってもよい。
　分子集合体形成部１５０で両親媒性ブロックポリマーフィルムを剥離後の製膜ドラム１１０の表面１１９は、製膜ドラム１１０の回転により、製膜部１４０に再度到達し、両親媒性ブロックポリマー溶液の塗布が行われる。製膜ドラム１１０の表面が分子集合体形成部１５０から製膜部１４０へ移動するまでの間に、ドクターブレード１６１等の適宜の拭き取り手段や、ヒータ等の乾燥手段を用いて、製膜ドラム１１０の表面１１７に付着した水系液体を除去することが好ましい。
　図２に示す形態では、筒状基材として製膜ドラムを有する例について説明したが、筒状基材としてエンドレスベルトを用いることもできる。エンドレスベルトを用いる場合は、ベルトの移動経路に沿って、製膜部、乾燥部および分子集合体形成部がこの順に配置されていればよい。
　図１および図２では、水浴５７，１５７の上部が開放系の形態が図示されているが、基材の移動や回転を妨げない範囲で水浴の上部に蓋等を設けることにより、水系液体５５，１５５の飛散や蒸発を抑制できる。また、撹拌翼や循環ポンプ等を設け、水浴内で水系液体を撹拌あるいは循環させることにより、基材通過経路付近での局所的な有機溶媒濃度の上昇を防止できる。さらには、水浴中の水系液体の濾過や、曝気（エアレーション）等を行い、水浴中の有機溶媒濃度を低減して、分子集合体の形成促進や、後処理の効率向上を図ることもできる。
［後処理］
　水系液体中に回収された分子集合体は、適宜の後処理に供してもよい。後処理としては、有機溶媒の除去が挙げられる。有機溶媒を除去する前に、適宜の精製処理を行ってもよい。精製処理としては、例えばゲルろ過クロマトグラフィー、フィルタリング、超遠心等が挙げられる。このようにして、分子集合体（ナノ粒子）の溶液ないしは分散液を得ることができる。
　ナノ粒子の分散液は、そのまま実用に供してもよく、フィルタ処理や凍結乾燥等により水系液体等を除去してナノ粒子粉体を形成してもよい。凍結乾燥処理の方法としては公知の方法を用いることができる。例えばナノ粒子の分散液を液体窒素等により凍結させ、減圧下で昇華させることにより、分子集合体の凍結乾燥処理物が得られる。分子集合体の凍結乾燥処理物は、必要に応じて適宜の水系液体を加えて分散液として、実用に供することができる。凍結乾燥処理物に加える水系液体としては、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液等の生化学的、薬学的に許容できるものを適宜選択すればよい。
　これらの後処理は、水浴から水系液体を汲み出して、分子集合体の形成と分離して行ってもよい。また、分子集合体形成部における水系液体中への分子集合体の析出と連続して後処理を実施することもできる。例えば、水浴に循環経路を接続し、循環ポンプにより水系液体を循環させ、循環経路内で後処理を行うことにより、分子集合体の析出と後処理を連続して実施できる。
［分子集合体の特性および用途］
　本発明の方法により得られる分子集合体は、従来のフィルム法により得られる分子集合体と同様の特性を有する。分子集合体の大きさは、例えば粒子径１０～５００ｎｍである。生体内への分子イメージング等に用いられる分子集合体は、粒子径が１５ｎｍ～２００ｎｍであることが好ましく、２０ｎｍ～１００ｎｍであることがより好ましい。ここで「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒子径、すなわち中心粒子径をいう。分子集合体の粒子径は、動的光散乱（Dynamic Light Scattering：ＤＬＳ）法により測定できる。
　前述のように、分子集合体の粒子径は、両親媒性ブロックポリマーの鎖長や、疎水性ポリマーの有無およびその含有量等により調整できる。また、後の実施例に示すように、両親媒性ブロックポリマー溶液の有機溶剤の種類を変更することにより、分子集合体の粒子径を調整することもできる。具体的には、両親媒性ブロックポリマーの溶解性が高い有機溶媒を用いた場合に、粒子径が小さくかつ均一で粒度分布が単峰性を有する分子集合体が得られる傾向がある。
　分子集合体の粒度分布は、単峰性を有することが好ましい。粒度分布が単峰性であるか否かは、ヒストグラムの目視により判断できる。また、単峰性の指標として、粒子径の多分散性指数（Polydispersity Index; PdI）を用いてもよい。分子集合体の粒子径のPdIは、０．３以下が好ましく、０．２以下がより好ましい。
　前述のように、本発明においては、両親媒性ブロックポリマー溶液中および／または水系液体中にシグナル剤、リガンド，薬剤等を含有させる方法や、両親媒性ブロックポリマーや疎水性ポリマーに、シグナル剤、リガンド、薬剤等を結合させる方法により、これらの物質を含有する分子集合体が得られる。分子集合体は、薬剤搬送システムや分子イメージング等に用いられる。分子集合体を生体内に投与することにより、薬剤搬送システムおよび分子イメージングを行い得る。分子集合体の体内への投与方法としては、血中投与、経口投与、経皮投与、経粘膜投与等が挙げられる。分子集合体の投与対象は、ヒトまたは非ヒト動物であり得る。非ヒト動物としては、ヒト以外の哺乳類、より具体的には、霊長類、齧歯類（マウス、ラットなど）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ等が挙げられる。
　上記粒子径を有する分子集合体は、血管病変部位（例えば、悪性腫瘍部位、炎症部位、動脈硬化部位、血管新生部位など）への特異的集積性に優れている。分子集合体は、ＥＰＲ (enhanced permeability and retention) 効果によりこれらの部位の組織へ集積するため、その集積性は血管病変部位の組織の種類によらない。投与ターゲットとしては、肝臓がん、すい臓がん、肺がん、子宮頸がん、乳がん、大腸がん等の癌疾が挙げられる。また、分子集合体は、物質送達キャリアとして、化粧品、食品等に用いることもできる。
　以下、本発明の方法による分子集合体の作製例と、従来法による作製例との対比により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
　以下の実験例および参考例において、分子集合体の粒子径および多分散性指数（Polydispersity Index; PdI）は、Malvern社製 Zetasizer Nano Sを用い、動的光散乱（ＤＬＳ）法により測定した。ＤＬＳ測定結果に、実験環境起因のコンタミネーションがみられたもの（実験例２～９，１４）は、１００ｎｍのフィルタを通した後、再測定を行った。
［両親媒性ブロックポリマーの合成例］
　ＷＯ２００９／１４８１２１号に記載の方法を参照して、サルコシン無水物およびアミノ化ポリＬ－乳酸をモノマー成分として、グリコール酸、Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて、サルコシン単位６４個からなる親水性ブロックとＬ－乳酸単位３１個からなる疎水性ブロックとを有する直鎖状の両親媒性ブロックポリマー（ＰＳａｒ６４－ＰＬＬＡ３１；分子量６９４３）を合成した。
［実験例１］
　上記合成例で得られたブロックポリマーをクロロホルムに溶解して、１００ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。面状ヒータ上でガラス板を７０℃に加熱しながら、ガラス板上の約５ｃｍ２の範囲に、上記のブロックポリマー溶液１５０μＬを滴下した（塗布層の厚み：約３００μｍ）。その後、面状ヒータによる加熱を継続し、溶媒を十分に除去することにより、ガラス板上にブロックポリマーのフィルムを得た。得られたポリマーフィルムを蒸留水（ポリマー１ｍｇに対して１ｍＬ）に浸漬し、８５℃で２０分加熱し、両親媒性ブロックポリマー粒子の分散液を得た。
［実験例２～５］
　実験例２～５では、面状ヒータ上で樹脂フィルムを７０℃に加熱しながら、樹脂フィルム上に、上記のブロックポリマー溶液１５０μＬを滴下し、実験例１と同様にしてブロックポリマーフィルムの作製、蒸留水への浸漬および加熱を行い、両親媒性ブロックポリマー粒子の分散液を得た。各実験例で用いた樹脂フィルムは、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ；実験例２）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ；実験例３）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ；実験例４）、ポリイミド（ＰＩ；実験例５）のフィルムであった。
［実験例６～１２］
　有機溶媒の種類、基材の種類および乾燥温度（面状ヒータによる加熱温度）を表１に示すように変更した。それ以外は実験例１と同様にして、両親媒性ブロックポリマーの粒子の分散液を得た。
［参考例１～３］
　参考例１～３では、ＷＯ２００９／１４８１２１号に記載のフィルム法により、両親媒性ブロックポリマーの粒子を得た。具体的には、ブロックポリマー溶液をガラス製のフラスコに入れ、エバポレーターを用いてフラスコの壁面にポリマーフィルムを形成させた。さらに、内壁面にフィルムが形成されフラスコ内に水を加え、温度８５℃で３０分間超音波処理を行い、両親媒性ブロックポリマーの粒子の分散液を得た。なお、参考例１～３では、上記実験例とは異なる合成ロットのポリマーを用いた。各参考例で用いたブロックポリマーのサルコシン単位数（PSar）、Ｌ－乳酸単位数（PLLA）および分子量を表１に示している。
　上記実験例１～１２および参考例１～３の溶液組成（ブロックポリマーの組成／分子量および溶媒の種類）、製膜条件（基材の種類および乾燥温度）、ならびにＤＬＳ測定結果（粒径およびＰｄＩ）を、表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　有機溶媒としてクロロホルムを用いた実験例１～５では、いずれも粒子径がほぼ同等で、ＰｄＩが０．１３以下の単峰性の粒度分布を有する分子集合体が得られた。また、有機溶媒としてＤＭＦを用いた実験例６～９でも同様の結果が得られた。これらの結果から、基材の種類に関係なく、本発明の方法により、両親媒性ブロックポリマーの分子集合体が得られることが分かる。
　また、上記の結果から、本発明の方法では、基材表面の性質（疎水性であるか親水性であるか）に関わらず有機溶媒に対する耐溶剤性と、加熱乾燥時の耐熱性を有する基材を任意に使用できることが分かる。分子集合体の粒子径が、基材表面（基材と両親媒性ポリマー層との界面）の影響を受けない理由としては、基材上に塗布・乾燥された両親媒性ポリマーが単分子膜のような集積化膜を形成しておらず、非集積体として水系液体と接触した際の熱力学的作用により分子集合体を形成するために、基材表面の性質が最終的な分子集合体の集合形態に与える影響が小さいためであると考えられる。あるいは、基材との界面では集積化膜が形成されていても、その上の層ではポリマーがランダムに配列して集積化膜を形成していないために、基材表面の性質の影響を限定的にしか受けないことが考えられる。これらの結果を勘案すると、基材上に形成される両親媒性ブロックポリマーフィルムの厚みが大きい場合でも、粒子径が小さく粒度の均一性の高い分子集合体が形成されることが分かる。
　実験例１～５で得られた分子集合体の粒子径およびＰｄＩは、ガラス容器中で分子集合体を形成する従来技術のフィルム法による参考例１と同様であった（なお、参考例１では粒子径が大きくなっているが、これは両親媒性ブロックポリマーの鎖長が異なることに起因すると考えられる）。この結果から、本発明の方法により得られた分子集合体は、従来技術のフィルム化法により得られた分子集合体と同等であると考えられる。
　有機溶媒としてメタノールを用いた実験例１０、およびエタノールを用いた実験例１１，１２でも、従来法（参考例２および参考例３）と同等の粒径を有する分子集合体が得られた。（なお、参考例３では粒度分布が単峰性を有しておらず、ＰｄＩの正確な評価ができなかたため、粒度分布の極大値を括弧書で記している）。これらの結果から、有機溶媒としてアルコール類を用いた場合も、従来技術のフィルム化法と同等の分子集合体が得られていることが分かる。
［実験例１３～１５］
　実験例１３～１５では、両親媒性ブロックポリマー（ＰＳａｒ６４－ＰＬＬＡ３１）に加えて、疎水性ポリマーとしてポリ乳酸（ＤＬ－乳酸の直鎖状ホモポリマー、重量平均分子量５０００：和光純薬製　ＰＬＡ－０００５）をクロロホルムに溶解した溶液を用いた。ポリ乳酸の含有量は、両親媒性ブロックポリマー１００ｍｏｌ％に対して、２０ｍｏｌ％（実験例１３，１４）および１００ｍｏｌ％（実験例１５）とした。実験例１３および実験例１５では面状ヒータ上でガラス板を７０℃に加熱しながら、ガラス板上に溶液を滴下した。実験例１４では、面状ヒータ上でＰＥＴフィルムを７０℃に加熱しながら、ＰＥＴフィルム上に溶液を滴下した。それ以外は、実験例１と同様にして、両親媒性ブロックポリマー粒子の分散液を得た。
［参考例４］
　参考例４では、両親媒性ブロックポリマー（ＰＳａｒ６３－ＰＬＬＡ３０）１００ｍｏｌ％に対して、ポリ乳酸（ＰＬＡ０００５）を２５ｍｏｌ％含む溶液を用い、ＷＯ２００９／１４８１２１号に記載のフィルム法により、両親媒性ブロックポリマーの粒子を得た。
　実験例１３～１５および参考例４の溶液組成、製膜条件、およびならびにＤＬＳ測定結果を、実験例１，３および参考例１の結果とともに表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実験例１３および実験例１４では、疎水性ポリマーとしてポリ乳酸を加えることにより、実験例１および実験例３に比べて分子集合体の粒子径が大きくなっており、参考例１と参考例４との対比と同様の傾向がみられた。また、ポリ乳酸の配合量の大きい実験例１５では、粒子径がさらに大きくなっていた。これらの結果から、本発明の方法においても、両親媒性ブロックポリマーに加えて、疎水性ポリマーを溶液中に配合することにより、分子集合体の粒子径を連続的に制御できることが分かる。
　１，１０１　分子集合体製造装置
　１０，１１，１３，１５，１７，１９　フィルム基材
　１１０　製膜ドラム
　４０，１４０　製膜部
　４１　グラビアロール（製膜ロール）
　４２　バックアップロール
　４５，１４５　両親媒性ブロックポリマー溶液
　３０，１３０　乾燥部
　５０，１５０　分子集合体形成部
　５５，１５５　水系液体
　５７，１５７　水浴

Claims (18)

  1. 　両親媒性ブロックポリマーの分子集合体を製造する方法であって、
    　親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布するステップ；
    　前記ポリマー溶液の塗布層から溶媒を除去し、前記基材上にポリマーフィルムを形成するステップ；および
    　前記ポリマーフィルムを水系液体と接触させ、分子集合体を得るステップ、
    　を有する、分子集合体の製造方法。
  2. 　前記基材は板状である、請求項１に記載の分子集合体の製造方法。
  3. 　前記基材は可撓性の長尺フィルムである、請求項２に記載の分子集合体の製造方法。
  4. 　前記基材は筒状である、請求項１に記載の分子集合体の製造方法。
  5. 　前記ポリマー溶液が層状に塗布される際に、前記基材は、平面状または塗布面が凸の曲面状である、請求項１～４のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  6. 　前記ポリマー溶液が層状に塗布される際に、前記基材が加温された状態で供給される、請求項１～５のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  7. 　前記両親媒性ブロックポリマーは、前記親水性ブロック鎖が２０個以上のサルコシン単位を有し、前記疎水性ブロック鎖が１０個以上の乳酸単位を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  8. 　前記ポリマー溶液は、疎水性ポリマーをさらに含有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  9. 　前記疎水性ポリマーは、シグナル剤、リガンドおよび薬剤からなる群から選択される１以上が結合したポリマーである、請求項８に記載の分子集合体の製造方法。
  10. 　前記ポリマー溶液は、シグナル剤、リガンドおよび薬剤からなる群から選択される１以上の付加化合物を含有し、
    　前記分子集合体は、前記両親媒性ブロックポリマーと、前記ポリマー溶液中に含まれる前記付加化合物とを含む分子集合体である、請求項１～９のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  11. 　前記ポリマー溶液の前記溶媒は、沸点が２００℃以下である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  12. 　前記水系液体は、シグナル剤、リガンドおよび薬剤からなる群から選択される１以上の付加化合物を含有し、
    　前記分子集合体は、前記両親媒性ブロックポリマーと、前記水系液体中に含まれる前記付加化合物とを含む分子集合体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の分子集合体の製造方法。
  13. 　前記分子集合体は、粒子径が、１０～５００ｎｍである、請求項１～１２のいずれか１項に記載のナノ粒子の製造方法。
  14. 　前記分子集合体は、粒子径の多分散性指数が０．３以下である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のナノ粒子の製造方法。
  15. 　両親媒性ブロックポリマーの分子集合体を製造するための分子集合体製造装置であって、
    　親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを有する両親媒性ブロックポリマーおよび溶媒を含むポリマー溶液を、面状の基材上に層状に塗布する製膜部；
    　前記ポリマー溶液の塗布層から溶媒を除去し、前記基材上にポリマーフィルムを形成する乾燥部；および
    　前記ポリマーフィルムを水系液体と接触させ、分子集合体を得る分子集合体形成部、を備え、
    　さらに、前記製膜部、前記乾燥部および前記分子集合体形成部へと、前記基材を順に移動させる基材移動機構を備える、分子集合体製造装置。
  16. 　前記基材は可撓性の長尺フィルムであり、
    　前記基材移動機構は、巻回体から長尺フィルムを繰り出して前記製膜部へ搬送する繰出部と、前記分子集合体形成部から搬送された長尺フィルムを回収する巻取部とを備える、請求項１５に記載の分子集合体製造装置。
  17. 　前記基材は筒状であり、
    　前記基材移動機構は、筒状基材の外周面を、前記製膜部、前記乾燥部および前記分子集合体形成部へと順に移動させ、筒状基材の外周面を前記製膜部へ再度移動させる、請求項１６に記載の分子集合体製造装置。
  18. 　前記分子集合体形成部は水浴中に水系液体を含んでおり、前記ポリマーフィルムが表面に形成された前記基材を前記水系液体中に浸漬することにより、前記ポリマーフィルムを前記水系液体と接触させる、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の分子集合体製造装置。
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