WO2016143703A1 - レビー小体型認知症のバイオマーカー - Google Patents
レビー小体型認知症のバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- WO2016143703A1 WO2016143703A1 PCT/JP2016/056828 JP2016056828W WO2016143703A1 WO 2016143703 A1 WO2016143703 A1 WO 2016143703A1 JP 2016056828 W JP2016056828 W JP 2016056828W WO 2016143703 A1 WO2016143703 A1 WO 2016143703A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- level
- blood
- dementia
- des
- cho
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Definitions
- a method for evaluating the effect of a candidate substance for a treatment for dementia with Lewy bodies Measuring DES and CHO levels in the blood of the subject prior to administration of the candidate substance; Measuring the DES level and CHO level in the blood of the subject after administration of the candidate substance; When at least one selected from the DES level and CHO level in the blood of the subject after administration of the candidate substance is increased compared to the DES level and CHO level in the blood of the subject before the candidate substance administration, Providing an indication that the candidate substance may be effective in treating Lewy body dementia; Said method.
- a method for distinguishing dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration, Measuring DES and CHO levels in the blood of the subject (1) If the CHO level in the blood of the subject is low compared to the reference value, there may be Lewy body dementia rather than Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration; (2) If the DES level in the blood of the subject is low compared to the reference value, it may be Lewy body dementia or Alzheimer's disease rather than frontotemporal lobar degeneration; (3) When the DES level in the subject's blood is low compared to the reference value and there is no difference in DES / CHO, it is not Alzheimer's disease or frontotemporal lobar degeneration, but Lewy body dementia. Or (4) If DES / CHO in the subject's blood is low compared to the baseline value, it may be Alzheimer's disease rather than Lewy body dementia and frontotemporal lobar degeneration Providing an indicator that Said method.
- the method for assessing the effect of a candidate substance for a Lewy Body Dementia therapeutic agent first uses a non-human animal or subject of a different individual, and the one or more individuals who are not administered the candidate substance.
- the desmosterol level and cholesterol level in the blood of the (candidate substance non-administered group) are measured, and desmo in the blood after administration of the candidate substance of one or more individuals (candidate substance administered group) to which the candidate substance is administered Measure sterol and cholesterol levels.
- the desmosterol level and the cholesterol level in the candidate substance non-administered group and the candidate substance administered group are compared.
- the method for distinguishing between Lewy body dementia, Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration first measures desmosterol and cholesterol levels in the blood of a subject, The ratio is determined by comparing the ratio of desmosterol level to the respective reference values. That is, if the desmosterol level in the subject's blood is low compared to the reference value, and the ratio of desmosterol level to cholesterol level is not different compared to the reference value, the subject has Alzheimer's disease and frontal An indication is provided that it may be Lewy body dementia, not head lobe degeneration. Based on the provided indicators, Lewy body dementia, Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration can be distinguished.
- the cholesterol level and desmosterol level in the blood according to the embodiment of the present invention can be measured by liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS). More specifically, it can be measured under the conditions described in the examples.
- LC / MS liquid chromatography / mass spectrometry
- the cholesterol level and desmosterol level in the blood can also be measured by Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay method (ELISA) or gas chromatography / mass spectrometry (GC-MS).
- ELISA Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay method
- GC-MS gas chromatography / mass spectrometry
- the reference value of the biomarker can be derived by referring to the value of an elderly healthy person or a patient who has a definite diagnosis of dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, or frontotemporal lobar degeneration.
- Specific examples of the reference value of the biomarker are not particularly limited, but the average value of the biomarker of an elderly healthy person or a patient with dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease or frontotemporal lobar degeneration, average value ⁇ 1 standard deviation Mean value ⁇ 2 standard deviation or mean value ⁇ 3 standard deviation.
- the receiver operating characteristic curve regarding the elderly healthy person and Lewy body dementia, the elderly healthy person and Alzheimer's disease, or the elderly healthy person and frontotemporal lobar degeneration ( Cut-off values (Akobeng, AK, Acta Paediatr. (2007) 96, 644-647) obtained from Receiver / Operating / Characteristic / Curve (ROCC).
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
コレステロール及びデスモステロール、並びにこれらのレベルの比は、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症又はレビー小体型認知症の血液中バイオマーカーとして利用可能である。
Description
本発明は、レビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies：ＤＬＢ）の診断に有用なバイオマーカーに関する。より詳細には、ＤＬＢの治療剤の候補物質の効果を評価する方法、ＤＬＢの診断を補助する方法、ＤＬＢを診断する方法、ＤＬＢの治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法、ＤＬＢとアルツハイマー病（Alzheimer’s disease：ＡＤ）及び前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration：ＦＴＬＤ）を区別する方法に関する。
バイオマーカーは疾患の診断及び病態の進行状況の把握に非常に有用であり、治療対象となる患者の選別、適切な治療の選択の支援、副作用の監視及び新薬の発見に関して重要である。
レビー小体型認知症の病理学的特徴は、大脳皮質、扁桃体及びマイネルト基底核などの中枢神経系並びに自律神経系に広範に多数のレビー小体が出現することである。レビー小体型認知症は、進行性の認知機能の低下、注意、覚醒レベルの顕著な変動、具体的な幻視に基づく妄想、特発性のパーキンソン症状（手のふるえ、歩行障害など）、ＲＥＭ睡眠行動障害、抗精神病薬への過敏性、自律神経症状、抑うつなどの症状を呈する。レビー小体型認知症では、高齢健常者と比較して脳脊髄液中に酸化型α－ヘリカルＡβ１－４０が有意に増加すること及び血液中のα－シヌクレインが減少することが報告されている（非特許文献１及び２）。また、高齢健常者と比較して血清中のコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）がレビー小体型認知症患者で統計的に有意に減少しているものの、ＣｏＱ１０とコレステロール（ＣＨＯ）の比（ＣｏＱ１０／ＣＨＯ）には統計的有意差はなく、さらには、ＣｏＱ１０及びＣｏＱ１０／ＣＨＯと発症年齢、ＭＭＳＥ（Mini Mental State Examination）スコアなどとの相関はないという報告がある。また、その実験結果では、ＣＨＯには触れておらず、その考察のところで、高齢健常者と比較してレビー小体型認知症患者のＣＨＯの数値がわずかに減少していることに言及しているが、統計的に有意であるとは述べていない（非特許文献３）。
アルツハイマー病は、早期からの近時記憶の障害を特徴とする緩徐な発症と持続的な認知機能低下を特徴とする神経変性疾患である。脳脊髄液のアミロイドベータ（Ａβ）１－４２及びリン酸化タウタンパク質が、アルツハイマー病の有用なバイオマーカーと考えられている（非特許文献４及び５）。また、アルツハイマー病では、同様にコレステロール代謝の異常が起きていると考えられている。アルツハイマー病患者では高齢健常者と比較して血漿中のデスモステロール（ＤＥＳ）レベルは変化しないが、脳脊髄液中のデスモステロールレベルが低いことが報告されている（非特許文献６）。一方、アルツハイマー病患者の血漿中のデスモステロールレベルが高齢健常者と比較して低いという報告もある（非特許文献７及び特許文献１）。
前頭側頭葉変性症は、前頭葉及び側頭葉に限局して進行性の変性を呈する疾患であり、臨床的に行動異常や言語障害を主徴とする非アルツハイマー型変性性認知症を含む。脳脊髄液中のバイオマーカーとして、タウタンパク質、TAR DNA binding protein of 43kD（ＴＤＰ－４３）が同定されている（非特許文献８）。さらに、血漿リン酸化ＴＤＰ－４３が脳のリン酸化ＴＤＰ－４３病理の重症度スコアと有意な相関があり、重症度バイオマーカーとして有用である可能性が指摘されている（非特許文献９及び１０）。
しかし、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症の区別において、上記バイオマーカーの特異性については明確になっていない。
しかし、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症の区別において、上記バイオマーカーの特異性については明確になっていない。
Bibl, M. et al., "CSF amyloid-beta-peptides in Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia" Brain,(2006) 129, 1177-1187
Laske, C. et al., "Decreased alpha-synuclein serum levels in patients with Lewy body dementia compared to Alzheimer's disease patients and control subjects. Dement.Geriatr.Cogn.Disord. (2011) 31, 413-416.
Molina, J.A. et al., "Serum levels of coenzyme Q in patients with Lewy body disease. J.Neural Transm. (2002) 109, 1195-1201.
Ibach,B. et al., "Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid in Alzheimer patients,disease controls and an age-matched random sample" Neurobiol.Aging (2006), 27(9), 1202-1211
Bouwman,F.H. et al., "CSF biomarker levels in early and late onset Alzheimer's disease", Neurobiol.Aging (2009), 30(12), 1895-1901
Koelsch,H. et al., "Alterations of cholesterol precursor levels in Alzheimer's disease", Biochim.Biophys.Acta (2010), 1801(8), 945-950
Sato,Y. et al., "Identification of a new plasma biomarker of Alzheimer's disease using metabolomics technology", J.Lipid Res. (2012), 53(3), 567-576
Hu,W.T. et al., "Novel CSF biomarkers for frontotemporal lobar degenerations", Neurology (2010), 75, 2079-2086
Foulds,P. et al., "TDP-43 protein in plasma may index TDP-43 brain pathology in Alzheimer‘s disease and frontotemporal lobar degeneration", Acta Neuropathol. (2008), 116, 141-146
Foulds,P. et al., "Plasma phosphorylated-TDP-43 protein levels correlate with brain pathology in frontotemporal lobar degeneration", Acta Neuropathol. (2009), 118, 647-658
レビー小体型認知症の診断に有用なバイオマーカーが求められており、また、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症及びレビー小体型認知症を区別するために有用なバイオマーカーが求められている。さらには、バイオマーカーの測定のために、脳脊髄液を採取することは患者への負担が大きいため、血液等を用いたより低侵襲性のバイオマーカーが求められている。
本発明者らは、レビー小体型認知症患者では、血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルが高齢健常者のレベルと比較してそれぞれ統計的に有意に低いことを明らかにし、血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルがレビー小体型認知症患者のバイオマーカーとして利用できることを見出した。
レビー小体型認知症患者では、血液中のコレステロールレベルが高齢健常者のレベルと比較して統計的に有意に低く、一方、アルツハイマー病患者及び前頭側頭葉変性症患者の血液中のコレステロールレベルが高齢健常者のレベルと比較してそれぞれ統計的に差がないことに基づいて、レビー小体型認知症患者とアルツハイマー病患者又は前頭側頭葉変性症患者が区別できることを本発明者らは見出した。
レビー小体型認知症患者及びアルツハイマー病患者では、血液中のデスモステロールレベルが高齢健常者のレベルと比較して統計的に有意に低く、一方、前頭側頭葉変性症患者の血液中のデスモステロールレベルが高齢健常者のレベルと比較して統計的に差がないことに基づいて、レビー小体型認知症患者及び前頭側頭葉変性症患者、並びに、アルツハイマー病患者及び前頭側頭葉変性症患者の区別にデスモステロールレベルが利用できることを本発明者らは見出した。
アルツハイマー病患者では、血液中のコレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が高齢健常者の比と比較して統計的に有意に低く、一方、レビー小体型認知症患者及び前頭側頭葉変性症患者の血液中のコレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が高齢健常者の比と比較して統計的に差がないことに基づいて、アルツハイマー病患者及びレビー小体型認知症患者、並びに、アルツハイマー病患者及び前頭側頭葉変性症患者の区別にコレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が利用できることを本発明者らは見出した。
すなわち、本発明は、以下の［１］～［８］を提供する。
［１］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質投与前の非ヒト動物の血液中のデスモステロール（ＤＥＳ）レベル及びコレステロール（ＣＨＯ）レベルを測定する工程と、
候補物質投与後の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質投与前の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが上昇している場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［２］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
候補物質を投与された第二の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質を投与された第二の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが高い場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［３］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質投与前の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
候補物質投与後の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質投与前の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質投与後の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが上昇している場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［４］レビー小体型認知症の診断を補助する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［５］レビー小体型認知症を診断する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症であると判定する工程、
を含む、前記方法。
［６］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［７］レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
（１）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＣＨＯレベルが低い場合、アルツハイマー型認知症及び前頭側頭葉変性症型認知症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；又は
（２）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低く、且つ、ＣＨＯレベルに対するＤＥＳレベルの比（ＤＥＳ／ＣＨＯ）に差がない場合、アルツハイマー型認知症及び前頭側頭葉変性症型認知症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある、
との指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［８］レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
（１）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＣＨＯレベルが低い場合、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；
（２）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低い場合、前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症又はアルツハイマー病である可能性がある；
（３）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低く、且つ、ＤＥＳ／ＣＨＯに差がない場合、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；又は
（４）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳ／ＣＨＯが低い場合、レビー小体型認知症及び前頭側頭葉変性症ではなく、アルツハイマー病である可能性がある、との指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［１］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質投与前の非ヒト動物の血液中のデスモステロール（ＤＥＳ）レベル及びコレステロール（ＣＨＯ）レベルを測定する工程と、
候補物質投与後の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質投与前の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが上昇している場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［２］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
候補物質を投与された第二の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質を投与された第二の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが高い場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［３］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質投与前の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
候補物質投与後の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質投与前の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質投与後の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが上昇している場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［４］レビー小体型認知症の診断を補助する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［５］レビー小体型認知症を診断する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症であると判定する工程、
を含む、前記方法。
［６］レビー小体型認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［７］レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
（１）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＣＨＯレベルが低い場合、アルツハイマー型認知症及び前頭側頭葉変性症型認知症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；又は
（２）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低く、且つ、ＣＨＯレベルに対するＤＥＳレベルの比（ＤＥＳ／ＣＨＯ）に差がない場合、アルツハイマー型認知症及び前頭側頭葉変性症型認知症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある、
との指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
［８］レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
（１）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＣＨＯレベルが低い場合、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；
（２）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低い場合、前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症又はアルツハイマー病である可能性がある；
（３）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低く、且つ、ＤＥＳ／ＣＨＯに差がない場合、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；又は
（４）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳ／ＣＨＯが低い場合、レビー小体型認知症及び前頭側頭葉変性症ではなく、アルツハイマー病である可能性がある、との指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルは、レビー小体型認知症のバイオマーカーとなり得る。より詳細には、上記バイオマーカーは、レビー小体型認知症の診断を補助することが可能であり、レビー小体型認知症を診断することが可能であり、レビー小体型認知症の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択することが可能であり、レビー小体型認知症の治療剤の候補物質の効果を評価することが可能である。
さらには、レビー小体型認知症患者、前頭側頭葉変性症患者及びアルツハイマー病患者の区別が可能である。
さらには、レビー小体型認知症患者、前頭側頭葉変性症患者及びアルツハイマー病患者の区別が可能である。
上記バイオマーカーは、血液中のコレステロールレベル又はデスモステロールのレベルを利用するものであるため、脳脊髄液を採取する必要がなく、低侵襲性である。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、非ヒト動物又は被験者を対象に行う。非ヒト動物は、哺乳動物であることが好ましく、レビー小体型認知症のモデル動物であることがより好ましい。被験者は、レビー小体型認知症が疑われるヒト患者であることが好ましい。
レビー小体型認知症のモデル動物として、アルツハイマー病のモデル動物及びパーキンソン病のモデル動物を利用できる。具体的には、アルツハイマー病のモデル動物としては、例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びプレセリニン２等を改変することで、アミロイドベータの産生が増大している動物及びＡＰＰを過剰発現する遺伝子改変マウスであるＴｇ２５７６が挙げられる。さらに、パーキンソン病のモデル動物としては、α－シヌクレインを過剰発現するα－シヌクレイン－トランスジェニックマウスが挙げられる。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、まず、非ヒト動物又は被験者を用いて、候補物質投与前後の同一個体の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定する。候補物質投与後の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルの少なくとも１つが、候補物質投与前のレベルと比較して高い場合、当該候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標が提供される。提供された指標に基づいてレビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価することができる。
別の実施形態では、レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法は、まず、異なる個体の非ヒト動物又は被験者を用いて、候補物質を投与されていない１又は複数の個体（候補物質非投与群）の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、候補物質を投与された別の１又は複数の個体（候補物質投与群）の候補物質投与後の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定する。候補物質非投与群及び候補物質投与群におけるデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを比較する。候補物質投与群の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルの少なくとも１つが、候補物質非投与群のレベルと比較して高い場合、候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標が提供される。提供された指標に基づいて候補物質の効果を評価するができる。
本発明の実施形態に係るレビー小体型認知症治療剤の候補物質は、特に限定されないが、コレステロール代謝経路修飾物質又はＡβ仮説に基づく修飾物質、好ましくはβ－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ修飾剤、抗Ａβ抗体、抗Ａβオリゴマー抗体などである。さらには、レボドーパ、ドパミン作働薬、又はモノアミノ酸化酵素Ｂ阻害薬などである。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症の診断を補助する方法は、被験者を対象に行う。被験者は、レビー小体型認知症が疑われるヒト患者であることが好ましい。上記方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。被験者のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルの少なくとも１つが、それぞれの基準値と比較して低い場合、レビー小体型認知症の可能性があるとの指標を提供する。提供された指標に基づいてレビー小体型認知症の診断を補助することができる。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症を診断する方法は、被験者を対象に行う。被験者は、レビー小体型認知症が疑われるヒト患者であることが好ましい。上記方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルの少なくとも１つが、それぞれの基準値と比較して低い場合、レビー小体型認知症であると判定する。その判定に基づいて当該被験者がレビー小体型認知症であると診断することができる。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症の治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法は、被験者を対象に行う。被験者は、レビー小体型認知症と診断されたヒト患者であることが好ましい。上記方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルの少なくとも１つが、それぞれの基準値と比較して低い場合、レビー小体型認知症の治療剤の候補物質を投与すべき患者であるとの指標が提供される。提供された指標に基づいて、レビー小体型認知症の治療剤の候補物質を投与すべき患者、すなわち治療効果を期待できる患者を選択することができる。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法は、被験者を対象に行う。被験者は、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症が疑われるヒト患者であることが好ましい。上記方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、コレステロールレベルを基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血液中のコレステロールレベルが基準値と比較して低い場合、当該被験者はアルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標が提供される。提供された指標に基づいて、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別することができる。
別の実施形態では、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、デスモステロールレベル及びコレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比をそれぞれの基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血液中のデスモステロールレベルが基準値と比較して低く、且つ、コレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が、基準値と比較して差がない場合、当該被験者はアルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標が提供される。提供された指標に基づいて、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別することができる。
また、別の実施形態では、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血液中のデスモステロールレベルが基準値と比較して低い場合、当該被験者は前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症又はアルツハイマー病である可能性があるとの指標が提供される。提供された指標に基づいて、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別することができる。
さらに、別の実施形態では、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法は、まず、被験者の血液中のデスモステロールレベル及びコレステロールレベルを測定し、基準値と比較することで判定を行う。すなわち、被験者の血液中のデスモステロールレベルが基準値と比較して低く、且つ、コレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が基準値と比較して差がない場合、当該被験者はレビー小体型認知症及び前頭側頭葉変性症ではなく、アルツハイマー病である可能性があるとの指標が提供される。提供された指標に基づいて、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別することができる。
本発明の実施形態に係る、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法は、上記指標を２以上組み合わせてよい。例えば、被験者の血液中のコレステロールレベルが基準値と比較して低い場合に提供される、当該被験者はアルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標と、被験者の血液中のデスモステロールレベルが基準値と比較して低く、且つ、コレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が、基準値と比較して差がない場合に提供される、当該被験者はアルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標とを組み合わせることができる。また例えば、これらの指標に加え、被験者の血液中のデスモステロールレベルが基準値と比較して低い場合に提供される、当該被験者は前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症又はアルツハイマー病である可能性があるとの指標と、被験者の血液中のデスモステロールレベルが基準値と比較して低く、且つ、コレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比が基準値と比較して差がない場合に提供される、当該被験者はレビー小体型認知症及び前頭側頭葉変性症ではなく、アルツハイマー病である可能性があるとの指標を、さらに組み合わせることもできる。
本発明の実施形態に係る、血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルは、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により測定することができる。より詳細には、実施例に記載した条件で測定することができる。
また、血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルは、Enzyme-Linked lmmunoSorbent Assay法（ＥＬＩＳＡ）やガスクロマトグラフィー／質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）でも測定することができる。
血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルは、全血中のレベル、血清中のレベル又は血漿中のレベルであり、好ましくは血清中のレベル又は血漿中のレベルであり、より好ましくは血漿中のレベルである。
上記方法において、血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルをバイオマーカーとして用いてもよく、コレステロールレベル及びデスモステロールレベルの相互の比をバイオマーカーとして用いてもよい。
高齢健常者は、年齢が６５歳以上であり、且つレビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症の症状を呈していない成人である。
バイオマーカーの基準値は、高齢健常者のレベルとレビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症と確定診断された患者のレベルを参照することにより導き出すことができる。
バイオマーカーの基準値は、高齢健常者又はレビー小体型認知症、アルツハイマー病若しくは前頭側頭葉変性症と確定診断された患者の値を参照することにより導き出すことができる。バイオマーカーの基準値の具体例としては、特に限定されないが、高齢健常者又はレビー小体型認知症、アルツハイマー病若しくは前頭側頭葉変性症の患者のバイオマーカーの平均値、平均値±１標準偏差、平均値±２標準偏差、又は、平均値±３標準偏差が挙げられる。
さらに、バイオマーカーの基準値のその他の具体例として、高齢健常者及びレビー小体型認知症、高齢健常者及びアルツハイマー病、又は、高齢健常者及び前頭側頭葉変性症に関する受信者動作特性曲線（Receiver Operating Characteristic Curve：ＲＯＣＣ）から求めたカットオフ値（Akobeng,A.K.,Acta Paediatr.(2007)96,644-647）などが挙げられる。
受信者動作特性曲線は、Ｙ軸に感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、Ｘ軸に１－特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）を使用してグラフ化する。感度を最大化すると、受信者動作特性曲線のＹ値が最大化する。特異性を最大化すると、対応して受信者動作特性曲線のＸ値が最小化する。そのため、カットオフ値の第一候補としては受信者動作特性曲線の左上隅に最も近いＹ上のポイントの値が適していることになる。しかしながら、カットオフ値を基準値として用いる場合も、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の見逃しを少なくするか、あるいはレビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の可能性の少ないものを除去するかによって基準値の設定が異なる。例えば、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の見逃しを少なくするためには、特異性よりも感度を最大にする（偽陰性を最小にする）ことが重要になり、この場合、受信者動作特性曲線上で適切なカットオフ値は左上隅付近から右上隅に移る。一方、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の可能性の少ないものを除去するためには、特異性を最大にする（偽陽性を最少にする）ことが重要になり、この場合、受信者動作特性曲線上の適切なカットオフ値は左下隅に移ることになる。
上述したように、基準値は特に限定されないが、高齢健常者の値とアルツハイマー病、前頭側頭葉変性症又はレビー小体型認知症と確定診断された患者の値を参照することにより導き出すことができる。
実施例１：高齢健常者、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者における血液中のコレステロールレベル及びデスモステロールレベルの測定
（１）測定サンプル
高齢健常者３０例、アルツハイマー病患者１１８例、前頭側頭葉変性症患者４８例及びレビー小体型認知症患者１２例の血漿を測定に用いた。
（２）コレステロールレベル及びデスモステロールレベルの測定
高齢健常者、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の血漿２５μＬに、内部標準として２００μｇ／ｍＬのコレステロール－ｄ７（関東化学株式会社）を１００μＬ及び２００ｎｇ／ｍＬのデスモステロール－ｄ６（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．）を１００μＬ添加し、さらに５０％水酸化カリウム水溶液を１００μＬ添加し、７０℃にて６０分インキユベー卜した。その後、液液抽出法又は固相抽出法にて、目的物を濃縮し、液体クロマトグラフィー／大気圧化学イオン化質量分析（ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳ）を行った。液液抽出法では、インキュベート後のサンプル（溶液）にヘキサン２ｍＬとリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）０．５ｍＬを添加し、撹拌、遠心分離後、ヘキサン層を取り出した。この抽出操作を２回繰り返した。得られたヘキサン層をまとめ、窒素ガスにて溶媒を蒸発乾固後、ペレットをエタノールに溶解させた。固相抽出法では、インキュベート後のサンプル（溶液）をＣ１８の固相抽出カートリッジに通過させた後、４５％エタノールにて洗浄し、１００μＬのエタノールにて目的物を溶出させた。
ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳの装置は、オートサンプラーＳＩＬ－２０ＡＣ、カラムオーブンＣＴＯ－２０ＡＣ及び四電極型質量分析計ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶを備えたＬＣ－２０ＡＤシステム（島津製作所製）を使用した。カラムとしてＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８ＲＳｃｏｌｕｍｎ（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、ＹＭＣ社製）又はＫｉｎｅｔｅｘ ２．６ ＸＢ－Ｃ１８（内径３．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、島津製作所製）を用い、カラム温度を５０℃又は４０℃とした。ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８ＲＳによる分析の際には、移動相として水とメタノールの混合溶媒（流速１ｍＬ／分）を用いた。より詳細には、溶媒Ａ（水：メタノール＝５０：５０）及び溶媒Ｂ（メタノール）を使用し、０－４５分を８５％Ｂとし、４５－５５分を１００％Ｂとし、５５－７０分を８５％Ｂとした。Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ ＸＢ－Ｃ１８による分析の際には、移動相として水、アセトニトリル及びメタノールの混合溶媒（流速０．９ｍＬ／分）を用いた。より詳細には、溶媒Ａ（水：アセトニトリル＝５０：５０）及び溶媒Ｂ（メタノール：アセトニトリル＝５０：５０）を使用し、０－２０分を７０％Ｂとし、２０．１－２２分を１００％Ｂとし、２２．１－３２分を７０％Ｂとした。
ＭＳ分析は、モニタリングイオンとして、ｍ／ｚ３６９．３（コレステロール）、３７６．３（コレステロール－ｄ７）、３６７．３（デスモステロール）、及び３７３．３（デスモステロール－ｄ６）を用いるSelective Ion Monitoring（ＳＩＭ）モードで実施した。各サンプルの濃度は、測定対象物の検量線を基に算出した。
（３）統計解析
血漿中のコレステロールレベル、デスモステロールレベル又はデスモステロールレベルとコレステロールレベルの比に関して、高齢健常者の平均値に対するレビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の平均値について、統計的有意差をTukey's multiple comparisons testで解析した。結果を表１に示す。
（４）受信者動作特性曲線
高齢健常者、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症患者のコレステロールレベル、デスモステロールレベル及びデスモステロールレベルとコレステロールレベルの比に関する診断精度について、受信者動作特性曲線を用いて評価した。コレステロールレベル、デスモステロールレベル、デスモステロールレベルとコレステロールレベルの比の受信者動作特性曲線はＲの基本パッケージ受信者動作特性を利用して作成した。図１に、高齢健常者及びレビー小体型認知症患者における、血漿中のコレステロールレベルに関する受信者動作特性曲線を示す。図２に、アルツハイマー病患者及びレビー小体型認知症患者における、血漿中のコレステロールレベルに関する受信者動作特性曲線を示す。また、図３に、前頭側頭葉変性症患者及びレビー小体型認知症患者における、血漿中のコレステロールレベルに関する受信者動作特性曲線を示す。
（１）測定サンプル
高齢健常者３０例、アルツハイマー病患者１１８例、前頭側頭葉変性症患者４８例及びレビー小体型認知症患者１２例の血漿を測定に用いた。
（２）コレステロールレベル及びデスモステロールレベルの測定
高齢健常者、レビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の血漿２５μＬに、内部標準として２００μｇ／ｍＬのコレステロール－ｄ７（関東化学株式会社）を１００μＬ及び２００ｎｇ／ｍＬのデスモステロール－ｄ６（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．）を１００μＬ添加し、さらに５０％水酸化カリウム水溶液を１００μＬ添加し、７０℃にて６０分インキユベー卜した。その後、液液抽出法又は固相抽出法にて、目的物を濃縮し、液体クロマトグラフィー／大気圧化学イオン化質量分析（ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳ）を行った。液液抽出法では、インキュベート後のサンプル（溶液）にヘキサン２ｍＬとリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）０．５ｍＬを添加し、撹拌、遠心分離後、ヘキサン層を取り出した。この抽出操作を２回繰り返した。得られたヘキサン層をまとめ、窒素ガスにて溶媒を蒸発乾固後、ペレットをエタノールに溶解させた。固相抽出法では、インキュベート後のサンプル（溶液）をＣ１８の固相抽出カートリッジに通過させた後、４５％エタノールにて洗浄し、１００μＬのエタノールにて目的物を溶出させた。
ＬＣ／ＡＰＣＩ－ＭＳの装置は、オートサンプラーＳＩＬ－２０ＡＣ、カラムオーブンＣＴＯ－２０ＡＣ及び四電極型質量分析計ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶを備えたＬＣ－２０ＡＤシステム（島津製作所製）を使用した。カラムとしてＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８ＲＳｃｏｌｕｍｎ（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、ＹＭＣ社製）又はＫｉｎｅｔｅｘ ２．６ ＸＢ－Ｃ１８（内径３．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、島津製作所製）を用い、カラム温度を５０℃又は４０℃とした。ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８ＲＳによる分析の際には、移動相として水とメタノールの混合溶媒（流速１ｍＬ／分）を用いた。より詳細には、溶媒Ａ（水：メタノール＝５０：５０）及び溶媒Ｂ（メタノール）を使用し、０－４５分を８５％Ｂとし、４５－５５分を１００％Ｂとし、５５－７０分を８５％Ｂとした。Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ ＸＢ－Ｃ１８による分析の際には、移動相として水、アセトニトリル及びメタノールの混合溶媒（流速０．９ｍＬ／分）を用いた。より詳細には、溶媒Ａ（水：アセトニトリル＝５０：５０）及び溶媒Ｂ（メタノール：アセトニトリル＝５０：５０）を使用し、０－２０分を７０％Ｂとし、２０．１－２２分を１００％Ｂとし、２２．１－３２分を７０％Ｂとした。
ＭＳ分析は、モニタリングイオンとして、ｍ／ｚ３６９．３（コレステロール）、３７６．３（コレステロール－ｄ７）、３６７．３（デスモステロール）、及び３７３．３（デスモステロール－ｄ６）を用いるSelective Ion Monitoring（ＳＩＭ）モードで実施した。各サンプルの濃度は、測定対象物の検量線を基に算出した。
（３）統計解析
血漿中のコレステロールレベル、デスモステロールレベル又はデスモステロールレベルとコレステロールレベルの比に関して、高齢健常者の平均値に対するレビー小体型認知症、アルツハイマー病又は前頭側頭葉変性症患者の平均値について、統計的有意差をTukey's multiple comparisons testで解析した。結果を表１に示す。
（４）受信者動作特性曲線
高齢健常者、レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症患者のコレステロールレベル、デスモステロールレベル及びデスモステロールレベルとコレステロールレベルの比に関する診断精度について、受信者動作特性曲線を用いて評価した。コレステロールレベル、デスモステロールレベル、デスモステロールレベルとコレステロールレベルの比の受信者動作特性曲線はＲの基本パッケージ受信者動作特性を利用して作成した。図１に、高齢健常者及びレビー小体型認知症患者における、血漿中のコレステロールレベルに関する受信者動作特性曲線を示す。図２に、アルツハイマー病患者及びレビー小体型認知症患者における、血漿中のコレステロールレベルに関する受信者動作特性曲線を示す。また、図３に、前頭側頭葉変性症患者及びレビー小体型認知症患者における、血漿中のコレステロールレベルに関する受信者動作特性曲線を示す。
＊＊：高齢健常者のレベルと比較して統計的に有意差あり（Ｐ＝０．０１）
ｎ．ｓ．：高齢健常者のレベルと比較して統計的に有意差なし
ＡＤ：アルツハイマー病患者
ＤＬＢ：レビー小体型認知症患者
ＦＴＬＤ：前頭側頭葉変性症患者
ＤＥＳ：デスモステロールレベル
ＣＨＯ：コレステロールレベル
ＤＥＳ／ＣＨＯ：コレステロールレベルに対するデスモステロールレベルの比
Claims (8)
- レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質投与前の非ヒト動物の血液中のデスモステロール（ＤＥＳ）レベル及びコレステロール（ＣＨＯ）レベルを測定する工程と、
候補物質投与後の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質投与前の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質投与後の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが上昇している場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
候補物質を投与された第二の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質を投与されていない第一の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質を投与された第二の非ヒト動物の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが高い場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症治療剤の候補物質の効果を評価する方法であって、
候補物質投与前の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
候補物質投与後の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
前記候補物質投与前の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルと比較して、前記候補物質投与後の被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが上昇している場合、前記候補物質がレビー小体型認知症治療に有効である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症の診断を補助する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症である可能性があるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症を診断する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症であると判定する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症治療剤の候補物質の治療効果を期待できる患者を選択する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルから選択される少なくとも１つが低い場合、レビー小体型認知症の候補物質を投与すべき患者であるとの指標を提供する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
（１）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＣＨＯレベルが低い場合、アルツハイマー型認知症及び前頭側頭葉変性症型認知症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；又は
（２）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低く、且つ、ＣＨＯレベルに対するＤＥＳレベルの比（ＤＥＳ／ＣＨＯ）に差がない場合、アルツハイマー型認知症及び前頭側頭葉変性症型認知症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある、
との指標を提供する工程、
を含む、前記方法。 - レビー小体型認知症、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症を区別する方法であって、
被験者の血液中のＤＥＳレベル及びＣＨＯレベルを測定する工程と、
（１）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＣＨＯレベルが低い場合、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；
（２）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低い場合、前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症又はアルツハイマー病である可能性がある；
（３）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳレベルが低く、且つ、ＤＥＳ／ＣＨＯに差がない場合、アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症ではなく、レビー小体型認知症である可能性がある；又は
（４）基準値と比較して、前記被験者の血液中のＤＥＳ／ＣＨＯが低い場合、レビー小体型認知症及び前頭側頭葉変性症ではなく、アルツハイマー病である可能性がある、との指標を提供する工程、
を含む、前記方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017505307A JP6569919B2 (ja) | 2015-03-06 | 2016-03-04 | レビー小体型認知症のバイオマーカー |
| US15/552,371 US20180024150A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-03-04 | Biomarker of dementia with lewy bodies |
| EP16761673.9A EP3267200A4 (en) | 2015-03-06 | 2016-03-04 | Biomarker of dementia with lewy bodies |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015-044353 | 2015-03-06 | ||
| JP2015044353 | 2015-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2016143703A1 true WO2016143703A1 (ja) | 2016-09-15 |
Family
ID=56879570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2016/056828 Ceased WO2016143703A1 (ja) | 2015-03-06 | 2016-03-04 | レビー小体型認知症のバイオマーカー |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180024150A1 (ja) |
| EP (1) | EP3267200A4 (ja) |
| JP (1) | JP6569919B2 (ja) |
| WO (1) | WO2016143703A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019049705A1 (ja) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | 自然免疫制御技術研究組合 | アルツハイマー症診断装置及び方法 |
| JP2022536331A (ja) * | 2019-06-11 | 2022-08-15 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | シヌクレイノパチーの治療 |
| JPWO2022250009A1 (ja) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11212147B2 (en) * | 2015-10-23 | 2021-12-28 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Systems and methods for configuring carriers using overlapping sets of candidate numerologies |
| US12279882B2 (en) * | 2021-07-23 | 2025-04-22 | Google Llc | Movement disorder diagnostics from video data using body landmark tracking |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012053255A1 (ja) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカー |
| JP2012520344A (ja) * | 2009-03-16 | 2012-09-06 | リポファーマ セラピューティクス、エス．エル | 多価不飽和脂肪酸ヒドロキシ誘導体及びその薬物としての使用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006028586A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-03-16 | Duke University | Biomarkers and therapeutic targets for cognitive decline |
-
2016
- 2016-03-04 EP EP16761673.9A patent/EP3267200A4/en not_active Withdrawn
- 2016-03-04 US US15/552,371 patent/US20180024150A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-04 WO PCT/JP2016/056828 patent/WO2016143703A1/ja not_active Ceased
- 2016-03-04 JP JP2017505307A patent/JP6569919B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012520344A (ja) * | 2009-03-16 | 2012-09-06 | リポファーマ セラピューティクス、エス．エル | 多価不飽和脂肪酸ヒドロキシ誘導体及びその薬物としての使用 |
| WO2012053255A1 (ja) * | 2010-10-20 | 2012-04-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカー |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BENVENUTI SUSANNA: "NEURONAL DIFFERENTIATION OF HUMAN MESENCHYMAL STEM CELLS: CHANGES IN THE EXPRESSION OF THE ALZHEIMER'S DISEASE-RELATED GENE SELADIN-1", EXP CELL RES, vol. 312, no. 13, 2006, pages 2592 - 2604, XP024945144 * |
| BORRONI B: "APOE GENOTYPE AND CHOLESTEROL LEVELS IN LEWY BODY DEMENTIA AND ALZHEIMER DISEASE: INVESTIGATING GENOTYPE-PHENOTYPE EFFECT ON DISEASE RISK", AM J GERIATR PSYCHIATRY, vol. 14, no. 12, 2006, pages 1022 - 1031, XP009505686 * |
| KOLSCH HEIKE: "ALTERATIONS OF CHOLESTEROL PRECURSOR LEVELS IN ALZHEIMER'S DISEASE", BIOCHIM BIOPHYS ACTA, vol. 1801, no. 8, 2010, pages 945 - 950, XP027086284 * |
| LEVI OFIR: "REGULATION OF HIPPOCAMPAL CHOLESTEROL METABOLISM BY APOE AND ENVIRONMENTAL STIMULATION", J NEUROCHEM, vol. 95, no. 4, 2005, pages 987 - 997, XP055087692 * |
| SATO YOSHIAKI: "IDENTIFICATION OF A NEW PLASMA BIOMARKER OF ALZHEIMER'S DISEASE USING METABOLOMICS TECHNOLOGY", J LIPID RES, vol. 53, no. 3, 2012, pages 567 - 576, XP027086284 * |
| See also references of EP3267200A4 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019049705A1 (ja) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | 自然免疫制御技術研究組合 | アルツハイマー症診断装置及び方法 |
| JPWO2019049705A1 (ja) * | 2017-09-08 | 2020-10-29 | 自然免疫制御技術研究組合 | アルツハイマー症診断装置及び方法 |
| JP7446816B2 (ja) | 2017-09-08 | 2024-03-11 | 自然免疫制御技術研究組合 | アルツハイマー病指標表示装置及び方法 |
| JP2022536331A (ja) * | 2019-06-11 | 2022-08-15 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | シヌクレイノパチーの治療 |
| JPWO2022250009A1 (ja) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | ||
| WO2022250009A1 (ja) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | 富士フイルム株式会社 | レビー小体病とアルツハイマー病の鑑別を補助する方法、バイオマーカー、及び試薬キット |
| JP7825208B2 (ja) | 2021-05-26 | 2026-03-06 | 富士フイルム和光純薬株式会社 | レビー小体病とアルツハイマー病の鑑別を補助する方法、バイオマーカー、及び試薬キット |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6569919B2 (ja) | 2019-09-04 |
| US20180024150A1 (en) | 2018-01-25 |
| EP3267200A1 (en) | 2018-01-10 |
| JPWO2016143703A1 (ja) | 2017-12-14 |
| EP3267200A4 (en) | 2018-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Huang et al. | Biofluid biomarkers of Alzheimer’s disease: progress, problems, and perspectives | |
| Parnetti et al. | Cerebrospinal fluid biomarkers in Parkinson disease | |
| Shaw et al. | Biomarkers of neurodegeneration for diagnosis and monitoring therapeutics | |
| Frankfort et al. | Amyloid beta protein and tau in cerebrospinal fluid and plasma as biomarkers for dementia: a review of recent literature | |
| Nuzzo et al. | Inflammatory mediators as biomarkers in brain disorders | |
| Simonsen et al. | A novel panel of cerebrospinal fluid biomarkers for the differential diagnosis of Alzheimer’s disease versus normal aging and frontotemporal dementia | |
| JP6569919B2 (ja) | レビー小体型認知症のバイオマーカー | |
| Liang et al. | Salivary biological biomarkers for Alzheimer’s disease | |
| Reale et al. | Saliva, an easily accessible fluid as diagnostic tool and potent stem cell source for Alzheimer’s Disease: Present and future applications | |
| EP3028049B1 (en) | Diagnostic tools for alzheimer's disease | |
| Vranová et al. | Clusterin CSF levels in differential diagnosis of neurodegenerative disorders | |
| JP2013525801A (ja) | 自閉症の代謝バイオマーカー | |
| JP2009528517A (ja) | 認知症及び他の神経障害の診断方法 | |
| US20140357525A1 (en) | Markers for alzheimer's disease and mild cognitive impairment and methods of using the same | |
| Ciancarelli et al. | Influence of intensive multifunctional neurorehabilitation on neuronal oxidative damage in patients with Huntington’s disease | |
| Peuchant et al. | Infrared spectroscopy: a reagent-free method to distinguish Alzheimer's disease patients from normal-aging subjects | |
| JP5695075B2 (ja) | アルツハイマー病又は軽度認知症のバイオマーカー | |
| KR20140128266A (ko) | 혈액 중 단백질 응집체의 용해를 통한 단백질의 비정상적인 응집 또는 미스폴딩과 관련된 질환 또는 질병을 진단하는 진단키트 | |
| Heineman et al. | Challenges and Opportunities of Early Parkinson’s Disease Biomarkers: α-Synuclein, Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ-1, and microRNAs | |
| WO2025123398A1 (zh) | 一种基于脑代谢产物的阿尔兹海默症生物标志物及其应用 | |
| Kovalenko et al. | Non-Invasive Biomarkers for the Early Diagnosis of Alzheimer’s Disease in Body Fluids | |
| RU2822604C1 (ru) | Физиологически активное вещество srfm как биомаркер крови для диагностики нейродегенеративных нарушений и заболеваний человека | |
| Mossello et al. | Biomarkers of Alzheimer′ s Disease: From Central Nervous System to Periphery? | |
| 森友紀子 | Serum BDNF as a potential biomarker of Alzheimer’s disease: verification through assessment of serum, cerebrospinal fluid, and medial temporal lobe atrophy | |
| Zhao et al. | Xanthurenic acid as a preclinical diagnostic marker and drug target of Alzheimer's disease in rats and mice and associated effects of Schizandrin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 16761673 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017505307 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2016761673 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 15552371 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |