WO2016167560A1 - 다기능성 지혈제 및 그 제조 방법 - Google Patents

다기능성 지혈제 및 그 제조 방법 Download PDF

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김진수
윤혜성
김준배
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    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)

Definitions

  • the present invention relates to a multifunctional hemostatic agent and a method for producing the multifunctional hemostatic agent, and more particularly, to a multifunctional hemostatic agent and a method for producing the multifunctional hemostatic agent.
  • a second polymer selected from the group consisting of a regenerated cellulose and its alkali metal salt neutralized by overlapping one or more webs, needle punching, pressing and integrating the web, And a method for producing the same.
  • ORC oxidized regenerated cellulose
  • regenerated cellulose-alkali metal salts eg, ORC-Na
  • ORC-Na a neutralized product obtained by replacing the active hydrogen in the carboxyl group (-COOH) in the oxidized and regenerated cellulose with an alkali metal such as sodium (Na)
  • an alkali metal such as sodium (Na)
  • biocompatible and biodegradable polymer materials are knitted and then thrombin, fibrinogen, carboxymethyl cellulose (CMC), collagen (collagen) , Gelatin (gelatin) and the like are dispersed and applied, and there is a technique showing a hemostatic effect.
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • collagen collagen
  • Gelatin gelatin
  • the regenerated cellulose may become acidic during the hemostatic action, resulting in the problem that the activities of thrombin and fibrinogen are denatured.
  • an absorbent foaming agent such as saccharide must be used together.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems of the prior art, and it is an object of the present invention to provide a multifunctional hemostatic agent having both an improved hemostatic effect and an adhesion preventive function and having an integral structure and dimensional stability.
  • polymer webs of (i) and (ii) have a hemostatic or anti-adhesion effect different from each other.
  • polymer webs of (i), (ii) and (iii) have a different hemostatic or anti-adhesion effect.
  • one or more webs of biodegradable polymers, at least one web of oxidized regenerated cellulose, and at least one web of alkali metal salt neutralized cellulose of oxidized regenerated cellulose are overlaid, needle punched, and then pressed and integrated. Provide a hemostatic agent.
  • (1) at least one web of a first polymer selected from the group consisting of (i) a biodegradable polymer, an oxidized regenerated cellulose and an alkali metal salt thereof, and (ii) an oxidized regenerated cellulose and an alkali metal salt thereof ≪ RTI ID 0.0 > 1 < / RTI > And
  • polymer webs of (i) and (ii) have a different hemostatic or anti-adhesion effect.
  • the present invention uses a short biodegradable polymeric short fiber web and / or ORC neutralized short fiber web to perform a function of shielding the low pH of the ORC, and uses not only thrombin, fibrinogen but also collagen, gelatin Functional hemostatic agent in the form of a single nonwoven fabric having enhanced hemostatic and adhesion-preventing functions by applying a hemostasis promoting substance to a biodegradable polymer and / or an ORC neutralized short fiber web through penetration or powder application.
  • the hemostatic agent of the present invention exhibits remarkably improved hemostatic effect and anti-adhesion effect than conventional hemostatic agents. Therefore, when the hemostatic agent of the present invention is applied to the hemorrhagic region, it exhibits an excellent hemostatic effect as well as an effect of preventing adhesion of the hemorrhagic region and surrounding organs or tissues, thereby promoting wound healing.
  • Fig. 1 is a schematic view showing one embodiment of a method for producing a hemostatic agent according to the present invention.
  • a biodegradable polymer may be a conventional polymer material having biocompatibility and biodegradability, preferably lactic acid-glycolic acid copolymer (PGLA), polyglycolic acid (PGA), poly (PDO), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid-polycaprolactone (PGA-PCL) copolymer and mixtures thereof may be used, But is not limited thereto.
  • a biodegradable polymer comprising lactic acid-glycolic acid copolymer (PGLA), polyglycolic acid (PGA), poly (1,4-dioxan-2-one) (PDO), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid-polycaprolactone (PGA-PCL) copolymers, or mixtures thereof.
  • PGLA lactic acid-glycolic acid copolymer
  • PGA polyglycolic acid
  • PDO poly (1,4-dioxan-2-one)
  • PCL polycaprolactone
  • PGA-PCL polyglycolic acid-polycaprolactone copolymers
  • the biodegradable polymer is irradiated with a gamma ray (for example, Cobalt 60 radiation), and the absorption time is reduced to about 2 to 4 weeks.
  • a gamma ray for example, Cobalt 60 radiation
  • fibers of the lactic acid-glycolic acid copolymer (PGLA910) have a bioabsorption time of about 70 days, but when 50 Mrad of Cobalt 60 radiation is applied, the average absorption time is shortened to about 14 days.
  • the amount of the biodegradable polymer contained in the hemostatic agent of the present invention is not particularly limited and can be suitably selected in accordance with the desired hemostatic effect. According to one preferred embodiment of the present invention, 5 to 50 parts by weight of the biodegradable polymer may be used per 100 parts by weight of the polymer in the hemostatic agent.
  • the fabric or knitted fabric of such a polymer can be manufactured into a short staple fiber web by carding, and the polymer web thus prepared can be used in the production of a hemostatic agent of the present invention.
  • the length of the short fibers may be usually about 5 to 50 mm.
  • the oxidized regenerated cellulose means an oxidized regenerated cellulose having a carboxyl group (-COOH), and the alkali metal salt neutralizes the oxidized regenerated cellulose with an alkali metal salt compound to be present in the oxidized regenerated cellulose Quot; means a salt in which an active hydrogen of a carboxy group is substituted with an alkali metal.
  • the carboxyl group content in the oxidized regenerated cellulose may be 13 to 24 wt%.
  • the alkali metal include lithium, sodium, potassium and the like, more preferably sodium or potassium, and most preferably sodium.
  • the alkali metal salt compound for example, sodium acetate, potassium acetate, sodium citrate, sodium fumarate and the like can be used.
  • an alkali metal salt compound of the same molar amount as the carboxyl group content of oxidized regenerated cellulose can be used
  • the present invention is not limited thereto.
  • the proportion of the carboxyl group of the regenerated cellulose oxidized by the treatment with the alkali metal salt compound is converted to -COOM (M: alkali metal) is preferably 30 to 70%, more preferably 40 to 60%, and most preferably 50 %, But is not limited thereto.
  • the oxidized and regenerated cellulose or its alkali metal salt neutralized product having an oxidation degree of 13 to 17% is preferable from the viewpoint of enhancing the anti-adhesion effect, and the oxidation degree is more than 17% to 24%
  • the oxidized and regenerated cellulose or the alkali metal salt thereof neutralized at 18 to 24% is preferable in terms of enhancing the hemostatic effect.
  • the hemostatic agent of the present invention it is preferable to arrange the oxidized and regenerated cellulose or its alkali metal salt neutralized product having an oxidation degree of 18 to 24% for hemostasis in a portion contacting the bleeding site, Oxidized cellulose having an oxidation degree of 13 to 17% or an alkali metal salt thereof can be arranged.
  • the amount of the oxidized regenerated cellulose or its alkali metal salt neutralized in the hemostatic agent of the present invention there is no particular limitation on the amount of the oxidized regenerated cellulose or its alkali metal salt neutralized in the hemostatic agent of the present invention, and it can be suitably selected according to the desired hemostatic effect or anti-adhesion effect. According to a preferred embodiment of the present invention, 50 to 95 parts by weight of the oxidized regenerated cellulose or its alkali metal salt neutralized product per 100 parts by weight of the sum of the polymers in the hemostatic agent may be used.
  • the carded or knitted fabric of the oxidized regenerated cellulose or its alkali metal salt may be produced into a short staple fiber web by means of carding and the oxidized regenerated cellulose or its alkali metal salt
  • a web of neutralized material may be used in the preparation of the hemostatic agent of the present invention.
  • the length of the short fibers may be usually about 5 to 50 mm.
  • the web of biodegradable polymer, the web of alkali metal salt neutralization of oxidized regenerated cellulose, or the web of biodegradable polymer and the alkali metal salt neutralized web of oxidized regenerated cellulose may preferably contain a hemostatic promoting component.
  • the hemostatic promoting component may be selected from the group consisting of thrombin, fibrinogen, thromboplastin, casein-kinase II, tissue factors, carboxymethylcellulose (CMC), collagen, gelatin And combinations thereof.
  • thrombin, fibrinogen or a mixture thereof may be used as the hemostasis promoting component.
  • thrombin, fibrinogen, or the like which is a hemostasis promoting component, is dissolved in physiological saline solution or buffer solution, and a biodegradable polymer or an alkali metal salt neutralized product of a neutralized cellulose of oxidized cellulose is immersed in the solution and then dried,
  • a biodegradable polymer or an alkaline metal salt neutralized product of a biodegradable polymer or oxidized regenerated cellulose containing a hemostatic accelerator can be prepared by preparing a fabric or a knitted fabric of an alkali metal salt of a biodegradable polymer or an oxidized regenerated cellulose.
  • collagen, gelatin or a mixture thereof may be used as a hemostasis promoting component.
  • a biodegradable polymer or a neutralized alkali metal salt neutralized product fabric or knitted fabric is immersed in a solution such as collagen or gelatin, which is a hemostasis promoting ingredient, and dried or a lyophilized powder such as collagen or gelatin is biodegraded
  • a biodegradable polymer containing a hemostatic accelerating component or an alkali metal salt neutralized product of an oxidized and regenerated cellulose is added to a fabric or a knitted fabric of an alkali metal salt neutralization product of the antioxidant cellulose or the oxidized regenerated cellulose,
  • a biodegradable polymer or an alkali metal salt neutralized web of oxidized regenerated cellulose can be produced.
  • the amount thereof is not particularly limited and can be appropriately selected according to the kind of the hemostatic accelerator and the desired hemostatic effect.
  • the thrombin per unit area of the alkali metal salt of the biodegradable polymer or the oxidized and regenerated cellulose is 5 to 200 IU / cm 2 , more preferably 10 to 100 IU / cm 2
  • fibrinogen may be present in an amount corresponding to 1 to 100 mg / cm 2 , more preferably 2 to 50 mg / cm 2 , but is not limited thereto.
  • the collagen or gelatin per unit area of the alkali metal salt of the biodegradable polymer or the oxidized regenerated cellulose is equivalent to 5 to 200 mg / cm 2 , more preferably 10 to 150 mg / cm 2 But is not limited thereto.
  • One or more webs of the polymers of (i) and (ii) or (i), (ii) and (iii) may be overlaid and needle punched, and the resultant may be squeezed, A hemostatic agent can be produced. Needle punching equipment and methods which are commonly used for the production of nonwoven fabrics can be used without limitation in the present invention, and the pressing can be performed using, for example, a roller.
  • the thus-produced monolithic composite hemostatic agent exhibits both excellent hemostatic effect and anti-adhesion effect, and has an advantage of excellent dimensional stability.
  • Fabrics made of PGLA910 fibers were made into carded fibrillated webs, which were made into a nonwoven fabric by needle punching.
  • a non-woven fabric (5 cm x 7 cm) made of PGLA910 fiber was immersed in a hemostatic accelerating component solution prepared by dissolving thrombin and / or fibrinogen as a hemostasis promoting component in a pH 8.0 to 8.5 buffer solution for a predetermined time, Freeze-drying at low temperature and vacuum-drying at room temperature.
  • an oxidized and regenerated cellulose (ORC) knitted fabric was also made into a web through a carding process in the same manner.
  • a nonwoven fabric (5 cm x 7 cm, 0.5 gram) made of PGLA910 fiber and ORC fibrillar web (5 cm x 7 cm, 0.5 gram) were overlaid on each other and needle punched into a single nonwoven fabric.
  • the amount of the hemostatic facilitating component present per unit area of the prepared hemostatic agent is as shown in Table 2 (Sample No. 1 contains no hemostatic accelerator).
  • the solution of collagen and / or gelatin as a hemostasis promoting ingredient was lyophilized to a powder form and included in a fabric made of a biodegradable polymer, PGLA910 fiber.
  • the fabric of the PGLA910 fiber containing the hemostatic promoting ingredient was made into a web through a carding process.
  • the oxidized and regenerated cellulose (ORC) knitted fabric was made into the web in the same manner.
  • the two kinds of webs produced were overlapped and needle punched into a single nonwoven fabric, which was passed through a roller to form a composite hemostatic agent.
  • the amount of the hemostatic accelerating component present per unit area of the manufactured hemostatic agent is as shown in Table 3 (Sample No. 1 contains no hemostatic accelerator).
  • Fabrics made of PGLA910 fibers were made into carded fibrillated webs, which were made into a nonwoven fabric by needle punching.
  • a nonwoven fabric (5 cm x 7 cm, 0.5 gram) made of PGLA910 fiber was immersed for a certain period of time in a hemostasis promoting component solution prepared by dissolving thrombin and / or fibrinogen as a hemostasis promoting component in a pH 8.0 to 8.5 buffer solution, Lyophilized at low temperature so as not to denature the activity, and vacuum-dried at room temperature.
  • the swine spleen of the pigs was partially cut to a length of 15 mm and a depth of 3 mm, and the hemostatic effects of the hemostatic agents of Production Examples 1 to 4 were tested.
  • the test results are shown in the following tables.
  • a PGLA910 fiber fabric containing a hemostatic promoting component was carded and webed (5 cm x 7 cm, 0.3 grams).
  • the kneading of the sodium salt neutralization product (ORC-Na) of the oxidized and regenerated cellulose having the oxidation degree of 20% was also performed on the web in the same manner (ORC-Na of 20% in oxidation degree: 5 cm x 7 cm, 0.3 g).
  • Rats were used to evaluate adhesion inhibition efficacy.
  • the abdomen of the abdomen and the peritoneum were incised, and the abdominal wall of the appendix was damaged. After the abdomen is placed in the abdominal cavity, the abdominal wall of the abdomen and the abdominal wall of the abdomen are made 2 x 2 cm in diameter. Respectively.
  • the composite hemostatic agent of Preparation Example 5 was applied to the appendix and then the incision was closed. After 10 days of operation, the degree of adhesion was evaluated according to the following Knightly Scoring System.
  • Sample 2 Collagen, Gelatin + PGLA910 / ORC20 / ORC15 Composite Hemostat
  • ORC-Na sodium salt neutralization product
  • ORC-Na sodium salt neutralization product of oxidized and regenerated cellulose having an oxidation degree of 15% was made into a web through a carding process.
  • the two kinds of webs produced were overlapped and needle punched into a single nonwoven fabric, which was passed through a roller to form a composite hemostatic agent.
  • ORC-Na may also contain a hemostatic promoter.
  • the manufacturing method is as follows.
  • ORC-15%) oxidized regenerated cellulose (ORC-Na) was made into fibrillar web (5 cm x 7 cm, 0.5 g) and thrombin and / or fibrinogen Freeze-dried at low temperature and vacuum-dried at room temperature to give a powder form. This powder was applied to ORC-Na fibrillar webs. A knitted fabric of oxidized and regenerated cellulose having an oxidation degree of 20% was carded into a web (5 cm x 7 cm, 0.5 g), which was layered with an ORC-Na web containing a hemostatic facilitating component and needle-punched into a composite non-woven composite hemostat .
  • ORC-Na was made into fibrillar webs (5 cm x 7 cm, 0.5 g) and collagen or gelatin was applied to the ORC-Na in powder form as a hemostasis promoting component.
  • a knitted fabric of oxidized and regenerated cellulose having an oxidation degree of 20% was carded into a web (5 cm x 7 cm, 0.5 g), which was layered with an ORC-Na web containing a hemostatic facilitating component and needle-punched into a composite non-woven composite hemostat .
  • the types and amounts of the hemostatic accelerators used in the manufactured hemostatic agents are shown in Tables 6 and 7.
  • the knitted fabric of the sodium salt neutralization product (ORC-Na) of oxidized and regenerated cellulose having an oxidation degree of 15% was subjected to a carding process to make a web (5 cm x 7 cm, 0.3 gram).
  • kneading of oxidized and regenerated cellulose having an oxidation degree of 20% and oxidized and regenerated cellulose having an oxidation degree of 15% were also made into webs (5 cm x 7 cm and 0.3 g respectively) in the same manner.
  • Three types of webs were stacked and needle-punched into a single nonwoven fabric, which was passed through a roller to form a composite hemostatic agent.
  • the types of hemostatic accelerators used in the manufactured hemostatic agents are shown in the footnotes of Table 8.
  • the degree of adhesion was evaluated using the method described in Experimental Example 2 and a scoring system, except that the composite hemostatic agent of Production Example 7 was used.
  • Sample 1 thrombin, fibrinogen + ORC-Na / ORC20 / ORC15 complex hemostatic agent
  • Sample 2 collagen, gelatin + ORC-Na / ORC20 / ORC15 complex hemostatic agent

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Abstract

(i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상 및 (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후 압착하여 일체화시킨 부직포 형태의 복합 지혈제가 제공된다.

Description

다기능성 지혈제 및 그 제조 방법
본 발명은 다기능성 지혈제 및 그 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, (i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상 및 (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후 압착하여 일체화시킨 부직포 형태의 복합 지혈제로서, 지혈 효과와 유착 방지 기능을 동시에 갖는 다기능성 지혈제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
흡수성 직물 또는 편물인 산화 재생 셀룰로스(Oxidized regenerated cellulose, ORC)를 포함하는 지혈제는 생체 내의 혈액 응고 캐스캐이드 (Coagulation cascade)에 참여하지 않고, 출혈부위의 혈액과 접촉하게 되면 부풀게 되어(swelling) 일종의 '코르크(Cork) 마개'역할을 하여 출혈부위를 뒤덮고, 혈액 응고(Clot formation)에 스캐폴드(scaffold)를 제공하게 되고, 혈관 주위의 조직을 수축시켜서 지혈작용을 하게 된다(A New Surgical Absorbable Hemostatic Agent; American Journal of Surgery, Volume 100, 439-446, September 1960).
또한, 산화 재생 셀룰로스에 있는 카르복시기(-COOH)에 있는 활성 수소를 알칼리금속(예: 나트륨(Na))으로 치환시킨 중화물인 산화 재생 셀룰로스-알칼리금속 염(예: ORC-Na)은 기존의 산화 재생 셀룰로스보다 혈액을 빨아들이는 능력이 향상되어 좀더 우수한 지혈효과를 가지게 된다.
한편, 생체적합성, 생분해성 고분자 물질을 편물(knit) 형태로 제조한 뒤, 여기에 지혈효과를 강화하는 성분인 트롬빈(Thrombin), 피브리노겐(Fibrinogen), 카복시메틸셀룰로스(CMC), 콜라겐(Collagen), 젤라틴(Gelatin) 등을 분산, 도포하여 지혈효과를 나타내는 기술이 있다. 그러나, 산화 재생 셀룰로스에 직접 트롬빈과 피브리노겐 등을 도포하는 경우, 재생 셀룰로스가 지혈작용시 산성(acidic)을 띠게 되어 트롬빈과 피브리노겐 등의 활성을 변성시키는 문제점이 발생할 수 있으며, 이러한 변성을 막기 위해서는 폴리사카라이드 같은 흡수성 발포제를 함께 사용해야 하는 단점이 있다.
또한, 국제공개특허 WO2006/044882호 및 WO2007/117237호에는 생분해성 고분자의 부직포 층과 산화 재생 셀룰로스의 직물 또는 편물 층으로 이루어진 다층 구조의 지혈제가 개시되어 있다. 이것은 산화 재생 셀룰로스를 직물 또는 편물 형태로, 생분해성 고분자를 부직포 형태로, 각각 별도로 제조한 후 결합시켜 제조되는 다층 구조의 지혈제이다. 그러나, 이러한 다층 구조 지혈제의 경우, 용매에 여러 번 침지시키거나 건조하는 공정이 요구되어 전체적으로 공정이 복잡하며 지혈 및 유착 방지 효과가 충분치 않은 단점이 있다.
본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 향상된 지혈 효과와 유착 방지 기능을 동시에 가지며, 일체형 구조로서 치수 안정성도 우수한 다기능성 지혈제 및 그 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은,
(i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상 및 (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후 압착하여 일체화시키고,
상기 (i) 및 (ii)의 고분자 웹은 서로 상이한 지혈 또는 유착방지 효과를 갖는 것인, 부직포 형태의 일체형 복합 지혈제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면
(i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상, (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상, 및 (iii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후 압착하여 일체화시키고,
상기 (i), (ii) 및 (iii)의 고분자 웹은 서로 상이한 지혈 또는 유착방지 효과를 갖는 것인, 부직포 형태의 일체형 복합 지혈제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면
생분해성 고분자의 웹 하나 이상과 산화 재생 셀룰로스의 웹 하나 이상;
생분해성 고분자의 웹 하나 이상과 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹 하나 이상;
산화 재생 셀룰로스의 웹 하나 이상과 그의 알칼리금속염 중화물의 웹 하나 이상;
서로 상이한 산화도를 갖는 2 이상의 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물의 웹; 또는
생분해성 고분자의 웹 하나 이상, 산화 재생 셀룰로스의 웹 하나 이상 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후 압착하여 일체화시킨 것을 특징으로 하는 부직포 형태의 일체형 복합 지혈제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면
(1) (i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상과 (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭하는 단계; 및
(2) 상기 (1)단계의 결과물을 압착하는 단계:
를 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 고분자 웹은 서로 상이한 지혈 또는 유착 방지 효과를 갖는 일체형 복합 지혈제의 제조방법이 제공된다.
본 발명은 ORC의 낮은 pH를 차폐하는 기능을 수행하기 위하여 생분해성 고분자 단섬유 웹 및/또는 ORC 중화물 단섬유 웹을 사용하고, 지혈 촉진 물질로 트롬빈, 피브리노겐 뿐만 아니라, 콜라겐, 젤라틴 등의 물질을 사용하며, 지혈 촉진 물질을 생분해성 고분자 및/또는 ORC 중화물 단섬유 웹에 침지나 파우더 도포 등을 통해 적용하여, 지혈 및 유착방지 기능이 강화된 단일 부직포 형태의 다기능성 지혈제를 제공한다.
본 발명의 지혈제는 기존의 지혈재료들보다 현저히 향상된 지혈 효과 및 유착 방지 효과를 동시에 나타낸다. 따라서 본 발명의 지혈제를 출혈부위에 적용하면, 탁월한 지혈효과는 물론 출혈 부위와 주변 장기 내지 조직들이 유착되는 것을 방지하여 상처치유를 촉진하는 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따르면, i) 단섬유 부직포 배트 상태에서 이소프로판올(IPA) 세척과 고온 오븐 건조를 하지 않아 형태 안정성이 우수하고, ii) 니들펀칭 후에 용매에 여러 번 침지시키거나 건조하는 공정이 필요 없어 공정을 간소화할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 지혈제 제조방법의 일 구체예를 모식도로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 지혈제에 있어서, 생분해성 고분자로는 생체적합성 및 생분해성을 갖춘 통상의 고분자 물질이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 락트산-글리콜산 공중합체(PGLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(1,4-디옥산-2-온)(PDO), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산-폴리카프로락톤(PGA-PCL) 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 생분해성 고분자로 락트산-글리콜산 공중합체(PGLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(1,4-디옥산-2-온)(PDO), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산-폴리카프로락톤(PGA-PCL) 공중합체 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 생분해성 고분자로서 감마선 조사(예컨대, Cobalt 60 radiation)되어 체내 흡수 시간을 2~4주 정도로 단축시킨 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 락트산-글리콜산 공중합체(PGLA910)의 파이버는 생체 내 흡수 기간이 70일 정도이지만, 50Mrad의 Cobalt 60 radiation을 쪼여주면 평균 흡수 시간이 14일 정도로 단축된다. 이렇게 감마선 조사를 통해 체내 흡수 시간이 2주 정도로 줄어든 생분해성 고분자를 사용함으로써 지혈제의 지혈효과를 한층 더 강화시킬 수 있다.
본 발명의 지혈제에 포함되는 생분해성 고분자의 양에는 특별한 제한이 없으며, 원하는 지혈효과에 따라 적절히 선택될 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 지혈제 내의 고분자의 합계 100 중량부당 5 내지 50 중량부의 생분해성 고분자가 사용될 수 있다.
상기와 같은 고분자의 직물 또는 편물을, 카딩(carding)을 통해 짧은 단섬유 형태의 섬유상 웹(fibrillar web)으로 제조할 수 있으며, 이렇게 제조된 고분자 웹이 본 발명의 지혈제 제조에 사용될 수 있다. 상기 단섬유의 길이는 통상 5~50mm 정도일 수 있다.
본 발명의 지혈제에 있어서, 산화 재생 셀룰로스는 카르복시기(-COOH)를 갖는 산화된 재생 셀룰로스를 의미하며, 그 알칼리금속염 중화물은 산화된 재생 셀룰로스를 알칼리금속 염 화합물로 처리하여 산화된 재생 셀룰로스 내에 존재하는 카르복시기의 활성 수소를 알칼리금속으로 치환시킨 염을 의미한다. 산화된 재생 셀룰로스 내의 카르복시기 함량은 13~24중량%일 수 있다. 상기 알칼리금속의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨 등이며, 보다 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이고, 가장 바람직하게는 나트륨이다. 상기 알칼리금속 염 화합물로는, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 퓨마레이트 등이 사용될 수 있으며, 처리시, 산화된 재생 셀룰로스의 카르복시기의 함량과 동일 몰의 알칼리금속 염 화합물을 사용할 수 있으나 상기한 사항들에 한정되는 것은 아니다. 상기 알칼리금속 염 화합물 처리에 의해 산화된 재생 셀룰로스의 카르복시기가 -COOM(M: 알칼리금속)으로 전환되는 비율은 바람직하게는 30 내지 70%, 보다 바람직하게는 40 내지 60%, 가장 바람직하게는 50% 정도이나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 산화도가 13~17%인 산화 재생 셀룰로스 또는 그의 알칼리금속염 중화물은 유착 방지 효과를 강화시키는 측면에서 바람직하고, 산화도가 17% 초과 내지 24%, 예를 들어 18~24%인 산화 재생 셀룰로스 또는 그의 알칼리금속염 중화물은 지혈 효과를 강화시키는 측면에서 바람직하다. 따라서, 본 발명의 지혈제에 있어서, 바람직하게는, 출혈부위에 맞닿는 부분에는 지혈을 위하여 산화도가 18~24%인 산화 재생 셀룰로스 또는 그의 알칼리금속염 중화물을 배치하고, 그 반대면에는 장기 유착 방지를 위하여 산화도가 13~17%인 산화 재생 셀룰로스 또는 그의 알칼리금속염 중화물을 배치할 수 있다.
본 발명의 지혈제에 포함되는 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물의 양에는 특별한 제한이 없으며, 원하는 지혈효과 내지 유착 방지 효과에 따라 적절히 선택될 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니나, 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 지혈제 내의 고분자의 합계 100 중량부당 50 내지 95 중량부의 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물이 사용될 수 있다.
상기와 같은 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물의 직물 또는 편물을, 카딩(carding)을 통해 짧은 단섬유 형태의 섬유상 웹(fibrillar web)으로 제조할 수 있으며, 이렇게 제조된 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물의 웹이 본 발명의 지혈제 제조에 사용될 수 있다. 상기 단섬유의 길이는 통상 5~50mm 정도일 수 있다.
생분해성 고분자의 웹, 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹, 또는 생분해성 고분자의 웹 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹은 바람직하게 지혈 촉진 성분을 포함할 수 있다. 상기 지혈 촉진 성분은 트롬빈(thrombin), 피브리노겐(fibrinogen), 트롬보플라스틴(thromboplastin), 카세인 키나제 II(casein-kinase II), 티슈 팩터(tissue factors), 카복시메틸셀룰로스(CMC), 콜라겐, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 지혈 촉진 성분으로 트롬빈, 피브리노겐 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이 경우, 지혈 촉진 성분인 트롬빈, 피브리노겐 등을 생리식염수 또는 완충액에 용해시키고, 이 용액에 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 직물 또는 편물을 침지시킨 뒤 건조하여 지혈 촉진 성분을 포함하는 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 직물 또는 편물을 제조한 뒤, 이를 카딩하여 지혈 촉진 성분이 포함된 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹을 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 지혈 촉진 성분으로 콜라겐, 젤라틴 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이 경우, 지혈 촉진 성분인 콜라겐, 젤라틴 등의 용액에 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 직물 또는 편물을 침지시킨 뒤 건조하거나, 또는 콜라겐, 젤라틴 등의 용액을 동결 건조시킨 파우더를 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 직물 또는 편물에 첨가하여, 지혈 촉진 성분을 포함하는 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 직물 또는 편물을 제조한 뒤, 이를 카딩하여 지혈 촉진 성분이 포함된 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹을 제조할 수 있다.
생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹에 지혈 촉진 성분이 포함되는 경우, 그 양에는 특별한 제한이 없으며, 지혈 촉진 성분의 종류 및 원하는 지혈효과에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹 단위 면적당 트롬빈은 5~200 IU/cm2, 보다 바람직하게는 10~100 IU/cm2에 해당하는 양으로 존재할 수 있고, 피브리노겐은 1~100 mg/cm2, 보다 바람직하게는 2~50 mg/cm2에 해당하는 양으로 존재할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 생분해성 고분자 또는 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹 단위 면적당 콜라겐이나 젤라틴은 각각 5~200 mg/cm2, 보다 바람직하게는 10~150 mg/cm2에 해당하는 양으로 존재할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기와 같은 (i) 및 (ii), 또는 (i), (ii) 및 (iii)의 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후, 그 결과물을 압착하여 본 발명의 일체형 복합 지혈제를 제조할 수 있다. 부직포의 제조를 위하여 통상 사용되는 니들펀칭 장비 및 방법이 본 발명에서 제한없이 사용될 수 있으며, 상기 압착은 예컨대 롤러를 사용하여 수행될 수 있다. 이렇게 하여 제조된 일체형 복합 지혈제는 우수한 지혈 효과 및 유착 방지 효과를 동시에 나타내는 한편 치수 안정성도 우수하다는 장점이 있다.
이하, 실시예들을 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
제조예 1: PGLA 단독 지혈제
지혈 촉진 성분으로서 트롬빈 및/또는 피브리노겐을 pH 8.0~8.5 버퍼 용액에 용해시켜 만든 지혈 촉진 성분 용액에, 감마조사를 통해 체내 흡수기간을 14일로 맞춘 생분해성 고분자인 PGLA910 파이버로 만든 직물(5x7cm, 0.5그램)을 일정 시간 동안 침지시키고, 지혈 촉진 성분들의 활성이 변성되지 않도록 저온에서 동결건조하고, 상온에서 진공 건조한 후, 질소가스와 함께 알루미늄 파우치에 넣고 포장하여 지혈제를 만들었다. 제조된 지혈제의 단위 면적당 존재하는 지혈 촉진 성분의 양은 표 1에 나타낸 바와 같다(샘플번호 2는 지혈 촉진 성분 미함유).
제조예 2: PGLA / ORC 복합 지혈제
PGLA910 파이버로 만든 직물을 카딩을 통해 피브릴라 웹으로 만들고, 이것을 니들펀칭을 통해 부직포로 만들었다. 지혈 촉진 성분으로서 트롬빈 및/또는 피브리노겐을 pH 8.0~8.5 버퍼 용액에 용해시켜 만든 지혈 촉진 성분 용액에, PGLA910 파이버로 만든 부직포(5cm x 7cm)를 일정 시간 동안 침지시키고, 지혈 촉진 성분들의 활성이 변성되지 않도록 저온에서 동결건조하고, 상온에서 진공 건조하였다. 한편, 산화 재생 셀룰로스(ORC) 편물도 마찬가지 방법으로 카딩공정을 거쳐 웹으로 만들었다. PGLA910 파이버로 만든 부직포(5cm x 7cm, 0.5그램)와 ORC 피브릴라 웹(5cm x 7cm, 0.5그램)을 겹쳐서 니들펀칭하여 하나의 부직포로 만들고, 롤러를 통과시켜 복합 지혈제를 만들었다. 제조된 지혈제의 단위 면적당 존재하는 지혈 촉진 성분의 양은 표 2에 나타낸 바와 같다(샘플번호 1은 지혈 촉진 성분 미함유).
제조예 3: PGLA / ORC 복합 지혈제
지혈 촉진 성분으로서 콜라겐 및/또는 젤라틴의 용액을 동결 건조하여 파우더 형태로 만들고, 이것을 생분해성 고분자인 PGLA910 파이버로 만든 직물에 포함시켰다. 이후 지혈 촉진 성분이 포함된 PGLA910 파이버의 직물을 카딩 공정을 거쳐 웹으로 만들었다. 한편, 산화 재생 셀룰로스(ORC) 편물도 마찬가지 방법으로 웹으로 만들었다. 제조된 두 종류의 웹을 겹쳐서 니들펀칭하여 하나의 부직포로 만들고, 롤러를 통과시켜 복합 지혈제를 만들었다. 제조된 지혈제의 단위 면적당 존재하는 지혈 촉진 성분의 양은 표 3에 나타낸 바와 같다(샘플번호 1은 지혈 촉진 성분 미함유).
제조예 4: PGLA / ORC - Na 복합 지혈제
PGLA910 파이버로 만든 직물을 카딩을 통해 피브릴라 웹으로 만들고, 이것을 니들펀칭을 통해 부직포로 만들었다. 지혈 촉진 성분으로서 트롬빈 및/또는 피브리노겐을 pH 8.0~8.5 버퍼 용액에 용해시켜 만든 지혈 촉진 성분 용액에, PGLA910 파이버로 만든 부직포(5cm x 7cm, 0.5그램)을 일정 시간 동안 침지시키고, 지혈 촉진 성분들의 활성이 변성되지 않도록 저온에서 동결건조하고, 상온에서 진공 건조하였다. 한편, 산화도가 20%인 산화 재생 셀룰로스의 나트륨염 중화물(ORC-Na)의 편물(5cm x 7cm, 0.5그램)도 마찬가지 방법으로 웹으로 만들었다. 제조된 두 종류의 웹을 겹쳐서 니들펀칭하여 하나의 부직포로 만들고, 롤러를 통과시켜 복합 지혈제를 만들었다. 제조된 지혈제의 단위 면적당 존재하는 지혈 촉진 성분의 양은 표 4에 나타낸 바와 같다(샘플번호 1은 지혈 촉진 성분 미함유).
실험예 1
돼지의 비장 (Swine spleen)을 15 mm의 길이와 3 mm 깊이로 부분 절제한 뒤, 이에 대하여 제조예 1~4의 지혈제들의 지혈효과를 테스트하였다. 테스트 결과를 하기 표들에 나타내었다.
[표 1] 제조예 1의 PGLA 단독 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000001
[표 2] 제조예 2의 PGLA/ORC 복합 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000002
[표 3] 제조예 3의 PGLA/ORC 복합 지혈제 (각각 N=5)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000003
[표 4] 제조예 4의 PGLA/ORC-Na 복합 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000004
제조예 5: PGLA / ORC - Na / ORC - Na 복합 지혈제
지혈 촉진 성분이 포함된 PGLA910 파이버 직물을 카딩 공정을 거쳐 웹으로 만들었다(5cm x 7cm, 0.3그램). 한편, 산화도가 20%인 산화 재생 셀룰로스의 나트륨염 중화물(ORC-Na)의 편물도 마찬가지 방법으로 웹으로 만들었다(산화도 20%의 ORC-Na: 5cm x 7cm, 0.3그램). 한편, 산화도가 15%인 산화 재생 셀룰로스의 나트륨염 중화물(ORC-Na)의 편물(산화도 15%의 ORC-Na: 5cm x 7cm, 0.3그램)도 마찬가지 방법으로 웹으로 만들었다. 제조된 세 종류의 웹을 겹쳐서 니들펀칭하여 하나의 부직포로 만들고, 롤러를 통과시켜 복합 지혈제를 만들었다. 제조된 지혈제에 사용된 지혈 촉진 성분의 종류는 표 5의 각주에 나타낸 바와 같다.
실험예 2
랫드를 이용하여 유착 방지 효능 평가를 실시하였다. 복부의 복벽과 복막을 절개하고, 맹장의 장막이 손상될 정도로 찰과시켰다. 이후 찰과시킨 맹장을 다시 복강 내로 위치한 후, 맹장의 찰과 부위와 반대편인 우측 복벽에 2 x 2 cm 정도의 손상을 만들어준 후, 맹장의 찰과 부위와 복벽의 손상 부위가 바로 접할 수 있도록 하였다. 제조예 5의 복합 지혈제를 맹장찰과 부위에 적용시킨 후 절개부위를 봉합하였다. 수술 10일후에 각각의 유착정도를 하기 Knightly Scoring System에 따라 평가하였다.
Figure PCTKR2016003872-appb-I000005
[표 5] 제조예 5의 PGLA/ORC-Na/ORC-Na 복합 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000006
대조군: 손상된 맹장에 아무런 처치 없이 봉합한 경우
샘플1: 트롬빈, 피브리노겐+PGLA910 / ORC20 / ORC15 복합 지혈제
샘플2: 콜라겐, 젤라틴+PGLA910 / ORC20 / ORC15 복합 지혈제
제조예 6: ORC - Na / ORC 복합 지혈제
산화도가 15%인 산화 재생 셀룰로스의 나트륨염 중화물(ORC-Na)의 편물을 카딩 공정을 거쳐 웹으로 만들었다. 한편, 산화도가 20%인 산화 재생 셀룰로스의 편물도 마찬가지 방법으로 웹으로 만들었다. 제조된 두 종류의 웹을 겹쳐서 니들펀칭하여 하나의 부직포로 만들고, 롤러를 통과시켜 복합 지혈제를 만들었다. ORC-Na에 지혈촉진물질을 포함시킬 수도 있다. 제조 방법은 다음과 같다.
(1) 산화 재생 셀룰로스(ORC15%)의 나트륨염 중화물(ORC-Na)를 피브릴라 웹으로 만들고(5cm x 7cm, 0.5그램), 지혈 촉진 성분으로서 트롬빈 및/또는 피브리노겐을 활성이 변성되지 않도록 저온에서 동결건조하고, 상온에서 진공 건조하여 파우더 형태로 만들고, 이 파우더를 ORC-Na 피브릴라 웹에 도포시켰다. 산화도가 20%인 산화 재생 셀룰로스의 편물을 카딩하여 웹으로 만들고(5cm x 7cm, 0.5그램), 이것을 지혈촉진 성분을 포함하는 ORC-Na 웹과 겹쳐서 니들펀칭하여 단일 부직포로 된 복합지혈제로 만들었다.
(2) ORC-Na를 피브릴라 웹으로 만들고(5cm x 7cm, 0.5그램), 지혈 촉진 성분으로서 콜라겐이나 젤라틴을 파우더 형태로 ORC-Na에 도포하였다. 산화도가 20%인 산화 재생 셀룰로스의 편물을 카딩하여 웹으로 만들고(5cm x 7cm, 0.5그램), 이것을 지혈촉진 성분을 포함하는 ORC-Na 웹과 겹쳐서 니들펀칭하여 단일 부직포로 된 복합지혈제로 만들었다. 제조된 지혈제에 사용된 지혈 촉진 성분의 종류와 양은 표 6과 표 7에 나타낸 바와 같다.
[표 6] 제조예 6-(1)의 ORC-Na/ORC 복합 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000007
[표 7] 제조예 6-(2)의 ORC-Na/ORC 복합 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000008
제조예 7: ORC - Na / ORC20% / ORC15% 복합 지혈제
산화도가 15%인 산화 재생 셀룰로스의 나트륨염 중화물(ORC-Na)의 편물을 카딩공정을 거쳐 웹을 만들었다(5cm x 7cm, 0.3그램). 한편, 산화도가 20%인 산화 재생 셀룰로스의 편물과 산화도 15%인 산화 재생 셀룰로스도 마찬가지 방법으로 웹으로 만들었다(각각 5cm x 7cm, 0.3그램). 제조된 세 종류의 웹을 겹쳐서 니들펀칭하여 하나의 부직포로 만들고, 롤러를 통과시켜 복합 지혈제를 만들었다. 제조된 지혈제에 사용된 지혈 촉진 성분의 종류는 표 8의 각주에 나타낸 바와 같다.
실험예 3
제조예 7의 복합 지혈제를 적용한 것을 제외하고는, 실험예 2에 기재된 방법 및 Scoring System을 사용하여 유착정도를 평가하였다.
[표 8] 제조예 7의 ORC-Na/ORC20/ORC15 복합 지혈제 (각각 N=7)
Figure PCTKR2016003872-appb-I000009
대조군: 손상된 맹장에 아무런 처치 없이 봉합한 경우
샘플1: 트롬빈, 피브리노겐+ORC-Na / ORC20 / ORC15 복합 지혈제
샘플2: 콜라겐, 젤라틴+ORC-Na / ORC20 / ORC15 복합 지혈제

Claims (12)

  1. (i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상 및 (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭(needle punching)한 후 압착하여 일체화시키고,
    상기 (i) 및 (ii)의 고분자 웹은 서로 상이한 지혈 또는 유착방지 효과를 갖는 것인, 부직포 형태의 일체형 복합 지혈제.
  2. 제1항에 있어서, (iii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 고분자의 웹 하나 이상을 추가로 겹쳐서 일체화시키고,
    상기 (i), (ii) 및 (iii)의 고분자 웹은 서로 상이한 지혈 또는 유착방지 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  3. 제1항에 있어서,
    생분해성 고분자의 웹 하나 이상과 산화 재생 셀룰로스의 웹 하나 이상;
    생분해성 고분자의 웹 하나 이상과 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹 하나 이상;
    산화 재생 셀룰로스의 웹 하나 이상과 그의 알칼리금속염 중화물의 웹 하나 이상;
    서로 상이한 산화도를 갖는 2 이상의 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물의 웹; 또는
    생분해성 고분자의 웹 하나 이상, 산화 재생 셀룰로스의 웹 하나 이상 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹 하나 이상을 겹쳐서 일체화시킨 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  4. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 락트산-글리콜산 공중합체(PGLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(1,4-디옥산-2-온)(PDO), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산-폴리카프로락톤(PGA-PCL) 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  5. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 감마선 조사된 것임을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  6. 제1항에 있어서, 고분자 웹이, 고분자의 직물 또는 편물을 카딩(carding)하여 제조된 섬유상 웹임을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  7. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자의 웹, 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹, 또는 생분해성 고분자의 웹 및 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물의 웹이 지혈 촉진 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  8. 제7항에 있어서, 지혈 촉진 성분이 트롬빈, 피브리노겐, 트롬보플라스틴, 카세인 키나제 II, 티슈 팩터, 카복시메틸셀룰로스, 콜라겐, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  9. 제1항에 있어서, 산화 재생 셀룰로스의 알칼리금속염 중화물이 산화 재생 셀룰로스의 나트륨염인 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  10. 제1항에 있어서, 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물의 산화도가 13~24%인 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  11. 제10항에 있어서, 출혈부위에 맞닿는 부분에 산화도가 18~24%인 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물이 배치되고, 그 반대면에 산화도가 13~17%인 산화 재생 셀룰로스 또는 그 알칼리금속염 중화물이 배치되는 것을 특징으로 하는 복합 지혈제.
  12. (1) (i) 생분해성 고분자, 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 고분자의 웹 하나 이상과 (ii) 산화 재생 셀룰로스 및 그 알칼리금속염 중화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 고분자의 웹 하나 이상을 겹쳐서 니들펀칭하는 단계; 및
    (2) 상기 (1)단계의 결과물을 압착하는 단계;
    를 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 고분자 웹은 서로 상이한 지혈 또는 유착 방지 효과를 갖는 것인, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 부직포 형태의 일체형 복합 지혈제의 제조방법.
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