WO2016171529A1 - 스마트 콘택트 렌즈 및 스마트 안경 - Google Patents

스마트 콘택트 렌즈 및 스마트 안경 Download PDF

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성영철
문범호
이건재
금도희
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Definitions

  • the present invention relates to smart contact lenses and smart glasses.
  • a diagnostic system that can easily control the drug delivery system using a smartphone.
  • the special glasses are mainly used for vision correction or safety to protect eyes from sunlight.
  • the special glasses currently presented include Google-X's Google Glass, Recon's Recon Jet, Epson, Lumus, Vuzix, Oakley, Laster, Olympus, Digilens and Microsoft Fortaleza and Sony Electronic glasses developed by. These special glasses can be used to take a picture, record video or audio, and display a specific screen with glasses. However, these special glasses are disadvantageous because they are large and heavy for long-term use.
  • the latest special glasses are Google Glass, which uses optical head-mounted display (OHMD) technology.
  • the Google Glass is an all-purpose special glasses equipped with various functions, but it has a disadvantage in that it consumes a lot of power and is very slow to display due to a slow speed.
  • Neovascular disease one of the eye diseases, is a serious disease that can bring blindness and is impossible to recover and continues to progress, and thus, a system for regularly and accurately real-time diagnosis in the body is required. Therefore, there is a need for a sensor that can detect excess monoxide, vascular endothelial growth factor (VEGF), or sugar in neovascularization.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • various sensors that have been developed to date show low sensitivity for detecting a target substance because some of various sensors such as various enzymes, cells, antigens, or tissues show instability in the fluid. Therefore, there is a need for a technique for accurately detecting target substances in human body fluids.
  • the method of administering the medicine to the eye to treat the disease of the eye is a drug insertion through eye drops, intraocular injection and surgery.
  • eye drops there is a limit to the amount of medicine that can actually enter the eye due to the tearing phenomenon, and the efficiency is very low.
  • Intraocular injection is efficient but is accompanied by pain. Inserting drugs through surgery has various side effects. Therefore, there is a need for a drug delivery system to minimize side effects while increasing efficiency.
  • VEGF vascular epidermal growth factor
  • the present invention is a sensor fixed to the probe capable of detecting a disease marker
  • a drug reservoir formed in a drug well of a shape drawn outward on an inner surface of a contact lens contacting the eye and the drug well includes a drug reservoir sealed by an electrode pattern including gold,
  • the present invention is a sensor fixed to the probe capable of detecting a disease marker; And in the manufacturing method of the contact lens comprising a drug reservoir,
  • the drug storage may include (a) forming a buffer layer on the amorphous silicon layer of the transparent substrate having an amorphous silicon layer formed on one surface thereof, and forming an electrode pattern including gold on a portion of the buffer layer;
  • a method of manufacturing a contact lens is prepared by irradiating a laser on one surface of a transparent substrate on which an amorphous silicon layer is not formed, and separating the amorphous silicon layer.
  • the present invention provides a smart contact lens including a sensor and a drug reservoir having a probe fixed to detect a disease marker;
  • the present invention provides a system including smart glasses for wirelessly transmitting electrical signals to control the driving of the sensor and the drug reservoir of the smart contact lens.
  • the disease can be detected in real time using a sensor in the contact lens, it is possible to easily and quickly check the disease progression of the patient.
  • the sensor since the sensor has a high stability, it can be used for a long time in the fluid, and the fast detection ability can more accurately determine the treatment.
  • detection techniques for intraocular disease markers such as nitric oxide (NO), vascular epidermal growth factor (VEGF) or sugar through sensors are applicable to various cancer diagnosis systems.
  • NO nitric oxide
  • VEGF vascular epidermal growth factor
  • sugar through sensors are applicable to various cancer diagnosis systems.
  • the drug reservoir inserted into the contact lens is electrically controlled to release the drug at a desired time
  • the drug reservoir may be applied for treating various eye diseases.
  • Aflibercept expressing lentiviruses inserted into the drug reservoir is a stable and highly effective ocular neovascularization agent.
  • a drug delivery system that can be controlled by an electrical signal based drug store, it releases, for example, tetracycline when desired, and intracellular drug production is possible with the tetracycline on / off system. It can be used to treat eye diseases.
  • the present invention by introducing a hybrid Fc utilizing the characteristics of immunoglobulin (immunoglobulin) present in the living body to the therapeutic material, compared to the existing antibody treatment, biological activity and body persistence is higher, and induced by ADCC and CDC response Advanced therapeutic gene transduction methods can be constructed based on protein expression that blocks apoptosis. Through this, it is possible to manufacture a gene delivery system using an animal experiment and a nano-system close to the clinical.
  • FIG. 1 is a photograph (a) showing the structure of a sugar sensor, a graph (b) showing a real time current change of a sugar sensor according to a sugar concentration, and a graph (c) showing a change of a current of a sugar sensor for a substance other than sugar.
  • FIG. 2 is a front view photograph (a), a cross-sectional schematic diagram (b) and an SEM image (c) of the drug reservoir.
  • Figure 3 shows the current measuring method and results for the operation of the drug reservoir fabricated on the flexible substrate.
  • Figure 4 is a picture (a) before and after the drug is released from the drug reservoir (a), a fluorescence imaging picture (b) with the fluorescent die is released and a graph (c, d) showing the concentration of the drug released with the current change over time and And drug reservoirs with metformin and genistein and drug reservoirs without drug (fh).
  • FIG. 5 is an image illustrating a structure and a transmission / reception process of a smart contact lens.
  • 7 is an expression system image of a lentivirus for allowing the expression of antiangiogenic factors by Tetracycline.
  • FIG. 10 shows the results of intraocular expression of lentiviral expressing GFP in animal models.
  • Figure 12 shows the results confirming that the lentiviral expressing VEGFR-Fc and PDGFR-Fc has an angiogenesis inhibitory effect in the eyes of diabetic retinopathy animal model.
  • FIG. 13 is an image illustrating a manufacturing process of a contact lens, energy supply using a wireless electric machine, and wireless communication.
  • the present invention is a sensor fixed to the probe capable of detecting a disease marker
  • a drug reservoir formed in a drug well of a shape drawn outward on an inner surface of a contact lens contacting the eye and the drug well includes a drug reservoir sealed by an electrode pattern including gold,
  • the contact lens is silicone hydrogel, poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (PHEMA), polymethyl methacrylate (PMMA), poly (lactic acid-glycolic acid) (PLGA), poly It can be based on a polymer of vinylpyrrolidone (PVP) or polyvinylacetate (PVA). Specifically, the contact lens may be based on silicon hydrogel or poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (PHEMA).
  • the contact lens according to the present invention includes a sensor and a drug reservoir therein.
  • the senor is fixed to a probe that can detect a disease marker, the probe can determine the presence or absence of the disease by detecting the disease marker.
  • the type of the disease marker is not particularly limited, nitric oxide (NO), vascular epidermal growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF), glucose lactose, water content, FAD (flavin adenine dinucle), BSA (Bandeiraea simplicifolia) agglutinin, hydrogen peroxide, oxygen, ascorbate, lysozyme, iron, sugar, lactoferrin, phospholipid, osmotic pressure, and intraocular pressure, specifically, monoxide Nitrogen (NO), vascular epidermal growth factor (VEGF) or sugar.
  • NO monoxide Nitrogen
  • VEGF vascular epidermal growth factor
  • the type of probe is not particularly limited, and may be one or more selected from the group consisting of hemin, aptamer, glucose oxidase, antigen, antibody, RNA, and DNA, and specifically, hemin, aptamer, or Glucose oxidase.
  • the senor may determine the presence or absence of a disease by detecting a change in current that appears when the disease marker is coupled to the probe.
  • the senor may be a nitric oxide (NO) sensor, a vascular endothelial growth factor (VEGF) sensor or a sugar sensor.
  • NO nitric oxide
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • NO nitrogen monoxide
  • the nitrogen monoxide (NO) sensor may be manufactured by combining hemin molecules with a sensor based on a poly (3,4-ethylenedioxythiophene) (PEDOT) channel that selectively captures only nitrogen monoxide (NO).
  • PEDOT has a high stability by the phi- ( ⁇ - ⁇ ) electron bond of the hemin molecule, and because of the high binding force of hemin to nitrogen monoxide, the sensor can detect nitrogen monoxide in the fluid with high sensitivity in real time.
  • the VEGF sensor has high sensitivity and accuracy by using a nanowire semiconductor and a carbon nanotube-based transistor, and can immediately detect VEGF.
  • an anti-VEGF aptamer is coupled to the gates of n-type and p-type carbon nanotube transistors, and the VEGF molecule is coupled to the aptamer to detect VEGF.
  • the aforementioned sensors can be connected to an ASIC chip to enable wireless communication.
  • the sensor may drive (receive) and drive an electrical signal transmitted from the smart glasses to be described later through the ASIC chip, and also transmits the result detected by the sensor to the smart glasses to drive the drug storage in the smart glasses. To control.
  • the drug reservoir may be formed in the drug well.
  • the drug well may have a shape in which an inner surface of a contact lens contacting the eye is drawn outward, and the drug well may be sealed by an electrode pattern including gold.
  • the drug reservoir is a drug; Or drug delivery agents and drug release controlling substances capable of releasing drugs.
  • the drug may be a protein drug
  • the drug carrier may be a viral vector expressing the protein drug
  • the type of the viral vector is not particularly limited, but retrovirus vector, baculovirus vector, parvovirus vector, semiliki forest virus vector, canarypox virus vector, vaccinia virus (vaccinia virus) ) Vector, vowlpox virus vector, Sindbis virus vector, adenovirus vector, piconavirus vector and alphavirus vector.
  • the viral vector may be a lentiviral vector.
  • the viral vector may be a recombinant virus produced by the recombinant vector.
  • the recombinant virus may comprise a DNA cassette comprising one or more nucleic acid sequences encoding protein drugs.
  • the protein drug may be VEGFR and PDGFR, and the protein drug may be a fusion protein to which Fc is linked.
  • the DNA cassette may include a nucleic acid sequence encoding VEGFR-Fc and a nucleic acid sequence encoding PDGFR-Fc, which are linked through a transcription / translation initiation nucleic acid sequence.
  • the transcription / translation initiation nucleic acid sequence may be an internal ribosome entry site (IRS) nucleic acid sequence.
  • IFS internal ribosome entry site
  • IRES internal ribosome entry site
  • internal ribosome entry point refers to a specific region existing inside the mRNA to which ribosomes directly bind to enable the synthesis of several proteins from one mRNA in eukaryotic cells. .
  • the DNA cassette may be controlled for expression of the transgene by tetracycline or doxycycline.
  • the electrode pattern may include gold.
  • the electrode pattern may be an anode and may have a configuration of Ti / Au / Ti.
  • the drug reservoir of the present invention detects (receives) an electrical signal transmitted from smart glasses, which will be described later, gold of the electrode pattern is dissolved in chlorine and becomes AuCl 4 ⁇ , and the electrode pattern is opened so that the drug in the drug reservoir is moved to the outside. Can be released.
  • the present invention is a sensor fixed to the probe capable of detecting a disease marker; And in the manufacturing method of the contact lens comprising a drug reservoir,
  • the drug storage may include (a) forming a buffer layer on the amorphous silicon layer of the transparent substrate having an amorphous silicon layer formed on one surface thereof, and forming an electrode pattern including gold on a portion of the buffer layer;
  • a method of manufacturing a contact lens is prepared by irradiating a laser on one surface of a transparent substrate on which an amorphous silicon layer is not formed, and separating the amorphous silicon layer.
  • step (a) an electrode pattern is formed on a buffer layer having a structure in which a transparent substrate, an amorphous silicon layer, and a buffer layer are sequentially formed.
  • the type of transparent substrate is not particularly limited as long as the laser can be transmitted, and may be glass or sapphire.
  • the amorphous silicon layer may be an amorphous silicon layer (a-Si: H) containing hydrogen.
  • a-Si: H amorphous silicon layer
  • hydrogen in the amorphous silicon layer may be gasified so that the amorphous silicon layer may be separated from the transparent substrate.
  • the buffer layer formed on the amorphous silicon layer is not particularly limited as long as it can prevent heat and pressure generated in the laser, and may include, for example, silicon dioxide (SiO 2 ).
  • SiO 2 silicon dioxide
  • the electrode pattern stacked on the buffer layer is composed of a square anode and a cathode commonly connected to the anode, the electrode pattern may be in the form of an array of a plurality of anodes.
  • the anode of the electrode pattern may include gold, and specifically, may be composed of Ti / Au / Ti. Gold of the electrode pattern may be electrolyzed and removed by a voltage applied in the electrolyte. Therefore, the anode of the electrode pattern can be used as a gate of the passage for delivering the drug received by the voltage.
  • the electrode pattern may be formed on a portion of the buffer layer.
  • step (b) is a step of forming a drug well layer including a buffer layer on which the electrode pattern is not formed and a drug well containing the drug on the electrode pattern.
  • the drug well layer may comprise SU8 (or SU-8).
  • the SU8 may be a near-UV photoresist, which is a negative epoxy type.
  • the SU8 may be patterned to form a drug well having an opening.
  • the opening of the drug well may be formed on the electrode pattern, specifically, the pattern of the anode, and the anode of the lower electrode pattern may be exposed by the opening.
  • the size of the drug well (depot) can be easily adjusted according to the concentration of SU8, spin-coating conditions, and the size of the mask to be patterned.
  • step (c) is a step of laminating a plastic substrate on the drug well layer.
  • the flexible plastic substrate on which the adhesive layer is applied may be laminated on the drug well layer to seal the drug well.
  • an adhesive tape or the like may also be used for the purpose of bonding the plastic substrate and the drug well layer.
  • step (d) is a step of separating the amorphous silicon layer by irradiating a laser to one surface of the transparent substrate on which the amorphous silicon layer is not formed.
  • the hydrogen contained in the amorphous silicon layer is gasified by the laser, and the amorphous silicon and the transparent substrate may be physically and chemically separated while the pressure applied to the amorphous silicon layer is increased.
  • the buffer layer may be patterned to expose the electrode pattern in contact with the drug well.
  • a step of depositing an SU8 layer on the drug well layer and patterning the SU8 layer and the buffer layer may further perform exposing an electrode pattern in contact with the drug well.
  • the electrode pattern When patterning the buffer layer to expose the electrode pattern, the electrode pattern may be partially exposed.
  • a human-friendly metal such as gold (Au) is deposited to further form an electrode layer, and after patterning the electrode layer in a window shape, the buffer layer may be exposed to reveal an electrode pattern (anode). It can be patterned. This is to form a layer on the buffer layer that can be supported because the anode is very thin, and to have a three-dimensional structure, while minimizing the size, while minimizing the distance between the cathode and the anode to drive at low power.
  • Au gold
  • the anode of the electrode pattern is dissolved in chlorine in PBS to form AuCl 4 - and the hole in the electrode pattern (anode) is punched to release the drug encapsulated in the reservoir.
  • the present invention provides a smart contact lens comprising a sensor and a drug reservoir fixed to the probe for detecting a disease marker;
  • the present invention provides a system including smart glasses for wirelessly transmitting electrical signals to control the driving of the sensor and the drug reservoir of the smart contact lens.
  • CMOS complementary metal-oxide-semiconductors
  • MEMS curved and biocompatible micro electro-mechanical systems
  • NEMS nano electro-mechanical The system
  • the electric power in the smart glasses can be demonstrated using hybrid autopowering (Miniaturized photovoltaic system for power harvesting) and wireless inductive power transfer (Witricity) technology, Bluetooth, infra-red (IR) and radio frequency in the smart glasses (RF) can be used for wireless communication.
  • hybrid autopowering Miniaturized photovoltaic system for power harvesting
  • wireless inductive power transfer Wireless inductive power transfer
  • Bluetooth infra-red
  • RF radio frequency in the smart glasses
  • the operating system of smart glasses is Android OS, and can be equipped with OMAP 4430 SoC, dual-core CPU and 4GB RAM memory.
  • the display screen is 640 x 360 pixels and the sound can be used with a Bone conduction transducer.
  • the voice can be paired with a smartphone, smart watch or PC to control the functions of the light sensor, biosensor, pressure, temperature and acoustic EM sensor.
  • the power uses a built-in 100 mAh lithium-ion battery and a photocell can be inserted for self-powering.
  • the total weight is less than 20g and can be Wi-Fi 802.11b / g, Bluetooth, micro USB. Photos:> 15 MP with onboard camera; Videos:> 720p may be possible.
  • the smart contact lens may drive the sensor and the drug delivery station using an application specific integrated circuit (ASIC) chip, and may be supplied with energy using a WiTricity and a photovoltaic device.
  • ASIC application specific integrated circuit
  • the power can be adjusted by using a power management integrated circuit (PMIC).
  • PMIC power management integrated circuit
  • the senor is driven by an electrical signal transmitted from the smart glasses, the sensor received the signal detects a change in the current appears by the disease marker is coupled to the probe, and the result via the RF wireless communication You can send with smart glasses.
  • the drug reservoir is driven by an electrical signal transmitted from smart glasses, and in the drug reservoir where the signal is received, the gold of the electrode pattern sealing the drug reservoir is dissolved in chlorine and becomes AuCl 4 ⁇ .
  • the electrode pattern may be open.
  • the power generated from the wireless electrical coil of the smart glasses is received at the wireless electrical antenna of the smart contact lens, and the power received through the control of the IC chip is used to drive the sensor and / or the drug reservoir. Can be used.
  • the smart contact lens further includes a photocoltaic for sensing external light and converting it into electricity, and a photocell for self-powering, thereby driving the generated power to drive the sensor and / or the drug reservoir.
  • a photocoltaic for sensing external light and converting it into electricity
  • a photocell for self-powering, thereby driving the generated power to drive the sensor and / or the drug reservoir.
  • a working electrode WE
  • RE reference electrode
  • CE counter electrode
  • the conductive electrode consisted of 20 nm titanium (Ti), 10 nm palladium (Pd) and 200 nm platinum (Pt), and was deposited using an e-beam metal evaporator.
  • RE was coated with 200 nm silver (Ag) using Ag / AgCl ink and shadow mask.
  • glucose oxidase poly (3,4- ethylenedioxythiophene) to (GOX) to have a concentration of -polystyrene sulfonate was mixed with (PEDOT-PSS) 1000 solution, coating the solution on the electrode 2 ⁇ l Titanium was hardened in an isopropoxide vapor environment.
  • Figure 1 (a) in the present invention is an image of the sugar sensor produced by the present invention.
  • FIG. 1 (b) is a graph showing a result of measuring a current change of a sugar sensor according to a sugar concentration according to time
  • FIG. 1 (c) is a graph showing a result of measuring a current change of a sugar sensor for a substance other than sugar.
  • Gold foil drug storage was prepared according to the following method.
  • the drug reservoir was prepared by the method according to (a) to (g) of FIG.
  • a glass substrate is prepared (FIG. 13 (a)), a hydrogen-containing amorphous silicon layer (a-Si: H) is deposited on the glass substrate, and a buffer layer (silicon dioxide, SiO 2 ) is deposited on the amorphous silicon layer. ), And an electrode pattern was laminated on some surfaces of the buffer layer (Fig. 13 (b)).
  • the electrode pattern may have a shape in which a plurality of anodes form an array and a cathode forms a window shape.
  • the anode of the electrode pattern may include gold, and specifically, may be Ti / Au / Ti.
  • the drug well layer SU-8 was formed on the buffer layer and the electrode pattern on which the electrode pattern was not formed, and then patterned to form a drug well having an opening.
  • the patterning was performed in the drug well layer formed on the electrode pattern, and the anode of the electrode pattern was exposed through the opening (FIG. 13 (c)).
  • the drug was loaded into the drug well layer (FIG. 13 (d)), and a flexible plastic substrate (PET) having an adhesive layer applied thereon was formed on the well layer to seal the drug well.
  • PET flexible plastic substrate
  • the buffer layer was patterned and then etched to expose the cathode and / or a portion of the anode so as to connect the electrodes to the outside (FIG. 13 (g)).
  • the buffer layer after further stacking SU-8 before patterning the buffer layer, it may be etched so that an electrode pattern (anode) is exposed.
  • Figure 2 shows a front view photograph (a), cross-sectional schematic diagram (b) and SEM image (c) of the drug reservoir produced by the present invention.
  • SU8-50 and SU8-5 means that the thickness is 50 ⁇ m and 5 ⁇ m, respectively.
  • the drug reservoir prepared in Preparation Example 2 described above was placed in 1.0 mM, pH 7.4 PBS buffer solution, and 1.8V was applied to the positive electrode and the negative electrode for 5 seconds.
  • Figure 3 is the result of measuring the current change of the drug reservoir.
  • FIG. 3 (a) shows the drug reservoir attached to the cylinder to measure the current required for the operation of the drug reservoir when the drug reservoir is bent
  • FIG. 3 (b) shows the drug reservoir disposed on the cylinder.
  • Figure 3 (c) is a graph showing the result of measuring the current required to release the drug according to the bending of the drug reservoir
  • Figure 3 (d) has a radius of curvature 5, 10, 15, This is an image of a drug reservoir on a PDMS (Polydimethylsiloxane) hemisphere that is 20 or 25 mm long.
  • PDMS Polydimethylsiloxane
  • Figure 4 shows the concentration of the drug released together with the photo (a) before and after the drug is released from the drug reservoir, the fluorescent imaging photo (b) and the current change (c) over time Depicted graphs (de) and drug reservoirs with metformin and genistein and drug reservoir images (fh).
  • (a) shows the state before the drug is released from the drug store (left picture) and (right picture) according to the electrical signal. Through the (a) it can be seen that after the electrical signal is released from the drug store drug fluorescence occurs.
  • (b) shows the fluorescence image before (left) and after (release) the drug is released from the drug store according to the electrical signal.
  • the drug was added with a red dye, and (b) it can be seen that the fluorescence occurs as the drug is released from the drug store after the electrical signal.
  • (c) is a graph showing the current change over time and (d) to (e) is a graph showing the concentration of the drug to be released.
  • metformin and genistein were added to the drug reservoir, respectively, and the emission concentration thereof was measured.
  • the amount of drug released from the drug w / o drug without drug in the drug reservoir and the drug w drug with the drug was compared with the drug loaded amount. As shown in the graph, it can be seen that every 5 times the electrical signal is applied to release the drug of about 3M while melting the gold leaf blocking the drug reservoir.
  • (f) to (h) are the image of drug storage containing metformin and genistein and drug storage without drug.
  • the graph shows that the drug release concentration is 0 in the drug-free reservoir but the drug is the first in the drug reservoir. It can be seen that the drug is released similarly to the loaded amount.
  • Contact lenses were made using a material comprising silicon.
  • PHEMA poly (hydroxyethylmethacrylate)
  • ELDMA crosslinking agent ethylene glycol dimethacrylate
  • the sugar sensor manufactured in Preparation Example 1 was connected to the ASIC chip to enable wireless communication, and then the sensor connected to the chip and the drug reservoir prepared in Preparation Example 2 were placed in the PBS solution, and then the polypropylene (PP) mold was added. Radical polymerization was performed to prepare a lens.
  • PP polypropylene
  • 5 is an image showing the structure of the smart contact lens and the process of transmitting and receiving.
  • the contact lens has a configuration including a sensor and a drug reservoir (DDS) (see FIG. 5 (a)).
  • DDS drug reservoir
  • the manufactured contact lens is capable of wireless communication by a chip connected to the sensor in the lens (see FIG. 5 (b)).
  • Silicone hydrogel refers to a lens prepared using Solution 1 in Preparation Example 3
  • PHEMA refers to a lens prepared using Solution 2.
  • pHEMA is a commercially available lens
  • Lotrafilcon A is a commercially available silicone lens.
  • Figure 6 (a) shows the structure of the silicone hydrogel. It can be seen that the monomers added from (a) are appropriately polymerized.
  • FIG. 6 (b) is a graph analyzing the molecular structure of the lens.
  • the molecular structure was analyzed using Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR) (TENSOR 27, Bruker).
  • ATR-FTIR Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared spectroscopy
  • FIG. 6C is a graph showing the transmittance of the lens in the visible light region.
  • the transmittance was measured using a Vis spectrometer (SCINCO), the transparency of the lens in the visible region can be confirmed through the measurement results.
  • SCINCO Vis spectrometer
  • Silicone hydrogel and PHEMA prepared by the method according to the invention can be seen to show a transmittance close to about 100% at a wavelength of 400 to 1000 nm.
  • FIG. 6 (d) is a graph showing equilibrium water content for each lens.
  • the equilibrium moisture content was calculated by controlling the weight of the dry lens (Wdry) and the water-containing lens (Wwet) through the following equation.
  • the silicone hydrogel prepared by the method according to the invention has an excellent moisture content compared to other lenses.
  • 6 (e) and 6 (f) are graphs and photographs showing a change in contact angle with time.
  • the contact angle was measured using FEMTOFAB, Smartdrop. Specifically, (e) measured the change in contact angle of the silicone hydrogel and PHEMA, (f) is a photograph observing the change in the contact angle of the silicone hydrogel per point (1 hour) for 16 hours.
  • the lens shows a tendency to decrease the contact angle value over time, but the silicone hydrogel prepared by the method according to the present invention is relatively in comparison with other lenses. It can be seen that it has a high contact angle.
  • a gene-regulated drug delivery system was introduced with the aim of developing a therapeutic agent that inhibits major neovascular inducers that induce angiogenesis.
  • VEGF-trap anti-angiogenic drug Aflibercept
  • PDGFR platelet-derived growth factor receptor
  • the apple recept is an Fc fusion protein, in which the amino acid sequence of the VEGFR1 domain 2 (Flt1) and VEGFR2 domain 3 (Flk1) is fused to an IgG1 Fc domain, and US Pat. No. 7,070,959 It may be as described.
  • PDGFR platelet-derived growth factor receptor
  • IgG1 Fc domain can be expressed in fused form.
  • the IgG1 Fc region fused with the VEGFR protein and PDGFR protein may be replaced with a hybrid Fc, which is the Fc region of the modified immunoglobulin.
  • the Fc region of the modified immunoglobulin may be a weakening of the antibody-dependent cytotoxicity (ADCC) or complement-dependent cytotoxicity (CDC) by modifying the binding capacity of the Fc receptor and complement (complement).
  • ADCC antibody-dependent cytotoxicity
  • CDC complement-dependent cytotoxicity
  • the modification may be achieved by replacing or deleting the sequence of the Fc binding receptor through genetic variation.
  • modified IgG4 can be fused and expressed according to known techniques. Such modifications can be made by mixing sequences of different types of immunoglobulins.
  • hybrid Fc' means a compound prepared by combining different kinds of Fc regions.
  • the hybrid Fc may comprise a portion of a human IgD hinge region, an amino acid residue of the human IgD CH2 domain, an amino acid residue of the CH2 domain of human IgG4 and an amino acid residue of the CH3 domain of human IgG4.
  • the hybrid Fc region may be that described in US Pat. No. 7,867,491, which serves to assist in the sustained and stable expression of protein drugs.
  • a DNA cassette as shown in FIG. 7 was prepared for the production of a lentivirus that can express VEGFR-Fc protein and PDGFR-Fc protein together.
  • the nucleic acid sequences encoding these proteins were placed on both sides of the IRES so as to simultaneously express VEGFR-Fc and PDGFR-Fc, and the expression of VEGFR-Fc and PDGFR-Fc was turned on in tetracycline.
  • DNA cassettes were constructed to be controlled with the / off system.
  • the Tet-On advanced system was used, and transcription of the transgene occurs only in the presence of tetracycline or doxycycline, a derivative of tetracycline.
  • a tetracycline regulatory transcription factor such as tTA binds to a tetracycline operator promoter to express an import gene.
  • Controlling the expression of transgenes using tetracycline can lead to gene expression that can be precisely reversible and effectively regulates temporal and spatial on demand gene induction.
  • tetracycline can be used to prepare a gold leaf drug reservoir that can be released when desired by an electrical signal.
  • smart glasses When the patient comes to take the drug, smart glasses send an electrical signal to melt the gold leaf (anode), and the drug store releases a lentiviral that can express VEGFR-Fc and PDGFR-Fc along with tetracycline.
  • the drug storage In one drug storage space, there may be one use of tetracycline and lentivirus, and the drug storage may, for example, have a drug storage space that can be used for one month.
  • the drug reservoir is present inside the lens with a micro-electro-mechanical drug delivery chips connected to the ASIC chip.
  • VEGFR-Fc and PDGFR-Fc proteins were confirmed, and the lentivirus including the VEGFR-Fc and PDGFR-Fc genes were infected with 293T cells, and the expression of each protein in the virus was confirmed by ELISA analysis. It was.
  • the human IgG ELISA Quantitation Kit (E80-104, Bethyl Laboratories, Inc., USA) was identified and the experiment was performed according to the manual included in each kit.
  • human IgG is expressed at a high concentration of about 160 ng / ml in 293T cells infected with the lentiviral including the VEGFR-Fc and PDGFR-Fc genes.
  • the prepared lentiviral vector was transfected into 293T cells (5x10 5 cells) using Lipofectamine, and incubated in medium with and without doxycycline (Dox) for 48 hours.
  • Dox doxycycline
  • the expression of VEGFR-Fc and PDGFR-Fc in the culture medium was measured by Fc ELISA, and the expression of Fc increased to ⁇ 500 ng / ml in the presence of Dox, but the expression of Fc was not observed in the absence of Dox. was confirmed (FIG. 9). This proved that Tet-regulation was properly introduced.
  • Figure 10 shows the results of confirming the expression of lentiviral in the animal model, it shows the observation results of the group according to weeks (1-12 weeks (w)). At this time, high, middle, and low corrected titers by lowering the ratio of infectivity of Lenti / GFP to 1/100, respectively.
  • Week 2 The retina was stronger in GFP fluorescence intensity than the retina at 1 week and was higher in the inner plexiform layer (IPL) and the outer plexiform layer (OPL).
  • IPL inner plexiform layer
  • OPL outer plexiform layer
  • Week 8 At low concentrations, the green fluorescence was weakened, and at high concentrations it was observed to appear in the cells (indicated by arrows).
  • Week 12 Expression (indicated by arrow) was observed at medium and high concentrations.
  • the expression of the injected lentiviral was observed for more than 3 months at medium and high concentrations.
  • the retinal degeneration was observed at high concentrations, and the intermediate concentration was selected as an appropriate concentration.
  • streptozotocin streptozoticin, Sigma, USA
  • streptozotocin streptozoticin, Sigma, USA
  • VEGFR-Fc and PDGFR-Fc lentiviral treatment group expressing VEGFR-Fc and PDGFR-Fc to induce diabetic retinopathy in an animal model.
  • the blood glucose was measured to confirm diabetes in the rat (FIG. 11).
  • Figure 13 is a schematic diagram showing the manufacturing process of the smart contact lens, energy supply and wireless communication using a wireless electric.
  • the contact lens manufactures a drug reservoir (FIGS. 13 (a)-(g)), and the manufactured drug reservoir and an IC chip in a transmitter coil. And after combining the sensor and the like (Fig. 13 (h)-(j)), it can be prepared by putting in the lens material and molding (Fig. 13 (k)).
  • the IC may configure an integrated circuit IC in micro units using a complementary-metal-oxide semiconductor (CMOS).
  • CMOS complementary-metal-oxide semiconductor
  • the integrated circuit has an area of up to 1 mm x 1 mm and a thickness of 0.2 mm.
  • the contact lens manufactured according to the present invention may receive WiTricity and transmit information of the contact lens to a PC through an RF system.
  • FIG. 14 shows a model of the contact lens and the smart glasses
  • FIG. 15 shows the outline of the smart glasses.
  • Smart glasses send electrical signals wirelessly to drive on-demand drug reservoirs and sensors, and information enters smart glasses via RF wireless communication.
  • An application specific integrated circuit (ASIC) chip enables energy delivery using wireless electricity and photovoltaics and delivers the appropriate voltages to drive sensors for sensing nitrogen monoxide and VEGF. .
  • Smart glasses control the electrical signal to release the drug when desired in the drug store.
  • the IC can control all the functions of the contact lens, and a wireless electric antenna (WiTricity Anetena) is manufactured in the inner diameter of the smart lens, and wireless electric power is generated through resonance from the smart glasses.
  • the antenna (Anetena) can receive power through the RF system, and send the information (sensor sugar concentration, drug delivery concentration, etc.) of the smart contact lens to the outside through the RF system.
  • the photocell may be an auxiliary battery means capable of receiving energy from solar light through solar cells in addition to wireless electricity and RF
  • the LED may be a means for transmitting the state of a smart lens.
  • the photodetector can detect light from the eye or the outside and drive the sensor.
  • Eyeglass IC in smart glasses can control all functions of smart glasses by the integrated circuit in the glasses, and WiTricity Coil is a system for powering contact lenses. Power can be delivered to the wireless electrical antenna in the LED, LED indicators inform the status of contact lenses, eyeglasses, and more. Instrument cluster adjustment can be performed.
  • IR transceivers transceivers
  • the disease can be detected in real time using a sensor in the contact lens, it is possible to easily and quickly check the disease progression of the patient.
  • the sensor since the sensor has a high stability, it can be used for a long time in the fluid, and the fast detection ability can more accurately determine the treatment.

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Abstract

본 발명은 안 질환을 실시간으로 비 침습적으로 감지할 수 있는 센서와 약물전달소를 포함하는 스마트 콘택트 렌즈, 및 상기 스마트 콘택트 렌즈를 제어하는 스마트 안경을 제공한다.

Description

스마트 콘택트 렌즈 및 스마트 안경
본 발명은 스마트 콘택트 렌즈 및 스마트 안경에 관한 것이다.
스마트 디바이스들을 작고 가볍게 만들어 몸에 장착하고 편리성을 향상시킨 스마트 웨어러블 디바이스(Smart wearable device)들에 관한 연구가 매우 활발하다. 이러한 스마트 웨어러블 디바이스를 본격적으로 연구하여 혁신적인 제품들을 출시하고자 하는 대표적인 회사로는 삼성전자, 애플, 구글, 나이키 또는 아디다스 등이 있다.
구글에서는 구글 글래스 2.0(Google Glass 2.0)에 이어 스마트 워치(Smart watch)를 발표했으며, 최근 스마트 콘택트 렌즈 개발을 통해 새로운 주목을 받고 있다. 이렇게 세계의 수많은 연구 기업들은 e-health 시스템의 발전과 발맞춰 인간의 질병을 진단하고 치료하기 위해 다양한 전자기기를 개발하고 있다. 또한, 보다 편리하게 질병을 치료하고 주사와 약물 복용을 규칙적으로 하기 위해, 간편하게 스마트폰을 이용하여 약물전달 시스템을 조절할 수 있는 진단시스템을 개발하였다.
안경은 주로 시력교정 또는 햇빛으로부터 눈을 보호하기 위한 안전의 용도로 사용되고 있다. 현재 제시된 특수 안경으로는 전자기기를 안경에 접합시켜 일상생활의 편의를 도모한 Google-X의 구글 글래스, Recon의 Recon Jet, Epson, Lumus, Vuzix, Oakley, Laster, Olympus, Digilens 및 Microsoft Fortaleza와 Sony에서 개발한 전자기기 안경 등이 있다. 이러한 특수안경을 통해 사진을 찍거나 비디오 또는 오디오를 녹화할 수 있으며, 안경으로 특정 화면을 보일 수 있다. 하지만 이러한 특수안경들은 장기간 사용하기에 크기가 크고 많이 무거워 불편하다는 단점이 있다. 가장 최신의 특수안경은 optical head-mounted display(OHMD) technology 기술을 이용한 구글 글래스이다. 상기 구글 글래스는 다양한 기능이 탑재된 만능 특수안경이지만 일반적으로 사용하기에는 파워를 많이 소비하고 느린 속도로 인해 디스플레이 변환이 늦으며, 매우 비싸다는 단점이 있다.
[특허문헌]
1. 대한민국공개특허 제2011-0127658호
안 질환 중 하나인 신생혈관 질환은 실명을 가지고 올 수 있는 심각한 질병으로서 복구가 불가능하며 계속적으로 진행되기 때문에, 체 내에서 규칙적으로 정확하게 실시간으로 진단하기 위한 시스템이 필요하다. 그러므로 신생혈관 시 안 내에서 과량 분비되는 일산화질소, 혈관표피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 또는 당을 감지할 수 있는 센서가 요구된다. 그러나 현재까지 개발되어온 다양한 센서는 다양한 효소, 세포, 항원 또는 조직과 같은 센서의 일부가 유체 속에서 불안정성을 보이므로, 타겟 물질을 감지하기에는 낮은 감지도를 보인다. 그러므로 사람의 체액 내에서 타겟 물질을 정확하게 감지하는 기술이 필요하다.
또한, 안구의 질환을 치료하기 위해 눈으로 약을 투여하는 방법으로는, 안약, 안 내 주사 및 수술을 통한 약물 삽입이 있다. 그러나 안약의 경우 눈물에 의한 씻김 현상으로 실제 안구 내로 들어갈 수 있는 약의 양에 한계가 있으며, 효율이 매우 낮다. 안 내 주사의 경우 효율은 좋으나 고통이 동반된다. 수술을 통해 약물을 삽입하는 경우는 다양한 부작용이 생긴다. 따라서 효율을 높이면서 부작용을 최소화 하기 위한 약물전달 시스템이 필요하다.
또한, 장기적인 약물 방출이 필요한 질병의 경우, 규칙적인 약물 투여의 번거로움을 피하기 위해 휴대폰이나 PC 컨트롤을 이용한 약물전달 시스템이 필요하다. 현재, 황반변성에 의한 시력 소실을 막기 위해 유전적인 치료를 이용해 혈관표피성장인자(VEGF)와 같은 비정상적인 혈관증식을 유발하는 다양한 인자의 활성을 억제하는 연구가 이루어지고 있으나, 약물의 불안정성과 낮은 효율로 인한 치료의 한계로 인해 안정한 바이러스 벡터를 이용한 치료방법이 필요하다.
본 발명은 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서; 및
안구에 접촉하는 콘택트 렌즈의 내측면에 외측을 향해 인입된 형태의 약물 웰에 형성되고 상기 약물 웰은 금을 포함하는 전극 패턴에 의해 밀봉되어 있는 약물저장소를 포함하고,
상기 센서에서 질병 마커를 감지시 약물저장소의 전극 패턴의 금이 생체 중의 염소에 녹아 AuCl4 -가 되면서 약물저장소가 오픈되는 콘택트 렌즈를 제공한다.
또한, 본 발명은 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서; 및 약물저장소를 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법에 있어서,
상기 약물저장소는 (a) 일면에 비정질 실리콘층이 형성된 투명 기판의 상기 비정질 실리콘층 상에 버퍼층을 형성하고, 상기 버퍼층의 일부 면에 금을 포함하는 전극 패턴을 형성하는 단계;
(b) 상기 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층, 및 전극 패턴 상에 약물이 수용되는 약물 웰을 포함하는 약물 웰층을 형성하는 단계;
(c) 상기 약물 웰층 상에 플리스틱 기판을 적층하는 단계;
(d) 비정질 실리콘층이 형성되지 않은 투명 기판의 일면에 레이저를 조사하여, 비정질 실리콘층을 분리하는 단계를 통해 제조되는 콘택트 렌즈의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서 및 약물저장소를 포함하는 스마트 콘택트 렌즈; 및
무선으로 전기적인 신호를 송신하여 상기 스마트 콘텍트 렌즈의 센서 및 약물저장소의 구동을 조절하는 스마트 안경을 포함하는 시스템을 제공한다.
본 발명에서는 콘택트 렌즈 내의 센서를 이용하여 질병을 실시간으로 감지 할 수 있으므로, 환자의 질병 진행상태를 쉽고 빠르게 확인할 수 있다. 또한 센서는 높은 안정성을 가지므로, 유체 속에서 장기간 사용이 가능하고, 빠른 감지 능력으로 보다 정확하게 치료의 여부를 판단할 수 있다.
또한, 센서를 통한 일산화질소(NO), 혈관표피성장인자(VEGF) 또는 당과 같은 안구 내 질병 마커의 감지 기술은 다양한 암 진단 시스템에 응용 가능하다.
콘택트 렌즈 내에 삽입되는 약물저장소는 전기적으로 조절이 가능하여 원하는 시간에 약물 방출이 가능하므로 다양한 안 질환 치료를 위해 적용될 수 있다.
상기 약물저장소 내에 삽입되는 렌티 바이러스가 발현하는 애플리버셉트(Aflibercept)는 안정하고 효과 높은 안구 신생혈관 치료제이다.
약물저장소를 기반으로 한 전기적 신호로 조절 가능한 약물 전달 시스템을 이용하여, 원하는 때에 예를 들어, 테트라사이클린을 방출하며, 상기 테트라사이클린에 의해 on/off 시스템으로 세포 내 약물 생성이 가능하다. 이를 이용하여 안 질환 치료에 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 생체 내에 존재하는 면역글로불린(immunoglobulin)의 특성을 활용한 하이브리드(hybrid) Fc를 치료물질에 도입하여, 기존 항체치료에 비해 생물학적 활성과 체내지속력이 높고, ADCC 및 CDC 반응으로 유도되는 세포사멸 기능을 차단하는 단백질 발현을 기반으로 한 진보된 치료 유전자 도입 방법을 구축할 수 있다. 이를 통해, 임상에 근접한 동물실험 및 나노 시스템을 이용한 유전자 전달시스템의 제작이 가능하다.
도 1은 당 센서의 구조를 나타내는 사진(a), 당 농도에 따른 당 센서의 실시간 전류 변화를 나타내는 그래프(b) 및 당 외의 물질에 대한 당 센서의 전류 변화를 나타내는 그래프(c)이다.
도 2는 약물저장소의 정면 모습 사진(a), 단면 구조 모식도(b) 및 SEM 이미지(c)이다.
도 3은 유연기판 위에 제작된 약물저장소 동작을 위한 전류 측정방법 및 결과를 나타낸다.
도 4는 약물저장소에서 약물이 방출되기 전 후의 사진(a), 형광 다이가 방출된 형광이미징 사진(b) 및 시간에 따른 전류변화와 함께 방출되는 약물의 농도를 나타내는 그래프(c, d) 및 및 metformin과 genistein을 넣은 약물저장소와 약물을 넣지 않은 약물저장소 이미지(f-h)이다.
도 5는 스마트 콘택트 렌즈의 구조 및 송수신 과정을 나타내는 이미지이다.
도 6은 콘택트 렌즈의 특성 평가 결과를 나타낸다.
도 7은 Tetracycline에 의해 항혈관신생 인자의 발현이 조절될 수 있도록 하기 위한 렌티바이러스의 발현시스템 이미지이다.
도 8은 렌티바이러스가 감염된 세포에서 therapeutic gene의 발현을 mRNA 및 단백질 수준에서 확인 한 결과를 나타낸다.
도 9는 DOx의 유무에 따른 VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc의 발현을 측정한 그래프이다.
도 10은 동물 모델에서의 GFP를 발현하는 렌티바이러스의 안구 내 발현 결과를 나타낸다.
도 11은 STZ를 이용하여 당뇨병성 망막변증 동물 모델이 구축되었음을 확인한 결과를 나타낸다.
도 12는 VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc를 발현하는 렌티바이러스가 당뇨병성 망막변증 동물 모델의 안 내에서 신생혈관형성 억제 효과가 있음을 확인한 결과를 나타낸다.
도 13은 콘택트 렌즈의 제작 과정과 무선전기를 이용한 에너지 공급 및 무선통신을 나타내는 이미지이다.
도 14는 콘택트 렌즈와 스마트 안경의 모형 이미지이다.
도 15는 스마트 안경의 아웃라인 이미지이다.
본 발명은 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서; 및
안구에 접촉하는 콘택트 렌즈의 내측면에 외측을 향해 인입된 형태의 약물 웰에 형성되고 상기 약물 웰은 금을 포함하는 전극 패턴에 의해 밀봉되어 있는 약물저장소를 포함하고,
상기 센서에서 질병 마커를 감지시 약물저장소의 전극 패턴의 금이 생체 중의 염소에 녹아 AuCl4 -가 되면서 약물저장소가 오픈되는 콘택트 렌즈를 제공한다.
본 발명에서 콘택트 렌즈는 실리콘 하이드로겔(Silicon hydrogel), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트)(PHEMA), 폴리메타크릴산 메틸(PMMA), 폴리(유산-글리콜린산)(PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐아세테이트(PVA)의 고분자를 기반으로 할 수 있다. 구체적으로, 상기 콘택트 렌즈는 실리콘 하이드로겔(Silicon hydrogel) 또는 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트)(PHEMA)를 기반으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 콘택트 렌즈는 내부에 센서 및 약물저장소를 포함한다.
본 발명에서 센서는 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정되어, 상기 프로브가 질병 마커를 감지함으로써 질병의 유무를 판단할 수 있다.
상기 질병 마커의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 일산화질소(NO), 혈관표피성장인자(VEGF), 표피생장인자(EGF), 포도당 락토오즈, 수분함유량, FAD(flavin adenine dinucle), BSA(Bandeiraea simplicifolia agglutinin), 과산화수소, 산소, 아스코르브산염(ascorbate), 리소자임(lysozyme), 철분, 당, 락토페린(lactoferrin), 인지질(phospholipid), 삼투압, 및 안압으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로, 일산화질소(NO), 혈관표피성장인자(VEGF) 또는 당일 수 있다.
또한, 프로브의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 헤민(hemin), 압타머, 글루코오스 옥시다아제, 항원, 항체, RNA 및 DNA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로, 헤민(hemin), 압타머 또는 글루코오스 옥시다아제 일 수 있다.
본 발명에서 센서는 질병 마커가 프로브에 결합하여 나타나는 전류의 변화를 감지하여 질병의 유무를 판단할 수 있다.
일 구체예에서 센서는 일산화질소(NO) 센서, 혈관표피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 센서 또는 당 센서일 수 있다.
본 발명에서는 상기 일산화질소(NO) 센서, VEGF 센서 또는 당 센서를 사용하여, 사람의 체액 내에서 질환을 정확하게 감지할 수 있다.
상기 일산화질소(NO) 센서는 일산화질소(NO)만을 선택적으로 잡아내는 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene)(PEDOT) 채널을 기반으로 한 센서에 헤민(hemin)분자를 결합시켜 제조할 수 있다. PEDOT와 헤민 분자의 파이파이(π-π) 전자 결합에 의해 높은 안정성을 가지며, 헤민의 일산화질소에 대한 높은 결합력으로 인해 상기 센서는 유체 속의 일산화질소를 실시간으로 높은 감지도로 감지할 수 있다.
또한, VEGF 센서는 나노와이어 반도체와 탄소나노튜브 기반의 트랜지스터를 이용하여 고감도와 정확성을 가지며, 즉각적으로 VEGF의 감지가 가능하다. 구체적으로, VEGF 센서는 n-type과 p-type의 탄소나노튜브 트랜지스터의 게이트에 anti-VEGF 압타머가 결합되는데, 상기 압타머에 VEGF 분자가 결합되어 VEGF를 감지할 수 있다.
일 구체예에서, 전술한 센서들은 ASIC 칩과 연결되어 무선통신을 가능하게 할 수 있다. 상기 센서는 ASIC 칩을 통해 후술할 스마트 안경에서 송신되는 전기적인 신호를 감지(수신)하여 구동할 수 있으며, 또한, 센서에서 감지된 결과를 스마트 안경에 송신하여 상기 스마트 안경에서 약물저장소의 구동을 조절하도록 유도할 수 있다.
본 발명에서 약물저장소는 약물 웰에 형성될 수 있다. 상기 약물 웰은 안구에 접촉하는 콘택트 렌즈의 내측면이 외측을 향해 인입된 형태를 가지며, 상기 약물 웰은 금을 포함하는 전극 패턴에 의해 밀봉될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약물저장소는 약물; 또는 약물을 방출할 수 있는 약물 전달체 및 약물 방출 제어 물질을 포함할 수 있다.
여기서 약물은 단백질 약물일 수 있고, 약물 전달체는 상기 단백질 약물을 발현하는 바이러스 벡터일 수 있다.
상기 바이러스 벡터의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 레트로 바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 파르보바이러스 벡터, 세밀리키 포레스트 바이러스(semiliki forest virus) 벡터, 카나리폭스(canarypox virus) 벡터, 백시니아바이러스(vaccinia virus) 벡터, 계두 바이러스(vowlpox virus) 벡터, 신드비스바이러스(sindbis virus) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 피코나바이러스 벡터 및 알파바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터일 수 있다.
일 구체예에서, 바이러스 벡터는 재조합 벡터에 의해 제조된 재조합 바이러스일 수 있다. 상기 재조합 바이러스는 단백질 약물을 암호화하는 핵산서열을 하나 이상 포함하는 DNA 카세트를 포함할 수 있다. 여기서, 단백질 약물은 VEGFR 및 PDGFR일 수 있으며, 상기 단백질 약물은 Fc가 연결되어 있는 융합 단백질일 수 있다.
즉, DNA 카세트는 전사/번역 개시 핵산서열을 사이에 두고 연결된, VEGFR-Fc를 암호화하는 핵산 서열과 PDGFR-Fc를 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다.
상기 전사/번역 개시 핵산서열은 IRES(internal ribosome entry site) 핵산서열일 수 있다.
발명에서 용어, "IRES(internal ribosome entry site)"는 내부 리보좀 유입점이라고도 하며, 진핵세포에서 하나의 mRNA로부터 여러 단백질 합성이 가능하도록 리보좀이 직접 결합하는 mRNA 내부에 존재하고 있는 특정 영역을 의미한다.
일 구체예에서, DNA 카세트는 테트라사이클린 또는 독시사이클린에 의해 이입 유전자의 발현이 제어될 수 있다.
본 발명에 따른 약물저장소에서 전극 패턴은 금을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 전극 패턴은 양극일 수 있으며, Ti/Au/Ti의 구성을 가질 수 있다.
본 발명의 약물저장소는 후술할 스마트 안경에서 송신된 전기적인 신호를 감지(수신)하면, 전극 패턴의 금이 염소에 녹아 AuCl4 -가 되면서 상기 전극 패턴이 오픈되어 약물저장소 내의 약물 등이 외부로 방출될 수 있다.
또한, 본 발명은 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서; 및 약물저장소를 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법에 있어서,
상기 약물저장소는 (a) 일면에 비정질 실리콘층이 형성된 투명 기판의 상기 비정질 실리콘층 상에 버퍼층을 형성하고, 상기 버퍼층의 일부 면에 금을 포함하는 전극 패턴을 형성하는 단계;
(b) 상기 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층, 및 전극 패턴 상에 약물이 수용되는 약물 웰을 포함하는 약물 웰층을 형성하는 단계;
(c) 상기 약물 웰층 상에 플리스틱 기판을 적층하는 단계;
(d) 비정질 실리콘층이 형성되지 않은 투명 기판의 일면에 레이저를 조사하여, 비정질 실리콘층을 분리하는 단계를 통해 제조되는 콘택트 렌즈의 제조 방법을 제공한다.
단계 (a)에서는 투명 기판, 비정질 실리콘층 및 버퍼층이 순차적으로 형성되어 있는 구조의 버퍼층 상에 전극 패턴을 형성한다.
일 구체예에서, 투명 기판은 레이저가 투과될 수 있다면 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 유리 또는 사파이어일 수 있다. 비정질 실리콘층은 수소가 함유된 비정질 실리콘층(a-Si:H)일 수 있다. 상기 투명 기판 및 비정질 실리콘 층 상에 레이저를 조사하면, 비정질 실리콘층 내의 수소는 기체화되어, 상기 비정질 실리콘층은 투명 기판으로부터 분리되는 성질을 지닐 수 있다.
상기 비정질 실리콘층 상에 형성되는 버퍼층은 레이저에 발생하는 열과 압력을 막을 수 있다면 그 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 이산화규소(SiO2를) 포함할 수 있다. 후술할 투명 기판을 통해 레이저의 조사시 레이저는 버퍼층을 투과하지 못하고, 상기 레이저의 광학적 에너지는 열 에너지로 전환되어, 비정질 실리콘층 내의 수소를 기체화할 수 있다.
일 구체예에서, 버퍼층 상에 적층되는 전극 패턴은 사각 형태의 양극과 상기 양극에 공통으로 연결된 음극으로 이루어지며, 상기 전극 패턴은 복수 개의 양극이 어레이를 이루는 형태일 수 있다. 상기 전극 패턴 중 양극은 금을 포함할 수 있으며, 구체적으로 Ti/Au/Ti로 구성될 수 있다. 상기 전극패턴의 금은 전해질 내에서 인가되는 전압에 의하여 전기 분해되어 제거될 수 있다. 따라서, 상기 전극 패턴의 양극은 전압에 의하여 수용되는 약물을 전달하는 통로의 게이트로 이용할 수 있다. 상기 전극 패턴은 버퍼층의 일부 면에 형성될 수 있다.
본 발명에서 단계 (b)는 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층 및 전극 패턴 상에 약물이 수용되는 약물 웰을 포함하는 약물 웰층을 형성하는 단계이다.
일 구체예에서, 약물 웰층은 SU8(또는 SU-8이라 할 수 있다.)을 포함할 수 있다. 상기 SU8은 네가티브(negative)의 에폭시 유형인, 근자외선(near-UV) 포토레지스트일 수 있다.
상기 단계에서는 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층, 및 전극 패턴 상에 SU8을 형성한 후, 상기 SU8을 패터닝하여 개구부를 가지를 약물 웰을 형성할 수 있다. 이때, 약물 웰의 개구부는 전극 패턴, 구체적으로 양극의 패턴 상에 형성될 수 있으며, 상기 개구부에 의하여 하부의 전극 패턴 중 양극이 노출될 수 있다. SU8의 농도, Spin-coating 조건, 패터닝하는 마스크의 크기에 따라 약물 웰(저장소)의 크기를 용이하게 조절할 수 있다.
본 발명에서 단계 (c)는 상기 약물 웰층에 플라스틱 기판을 적층하는 단계이다. 상기 단계에서는 접착층이 도포되어있는 플렉서블 플라스틱 기판을 약물 웰층에 적층하여, 약물 웰을 밀봉시킬 수 있다. 상기 도포되는 형태의 접착층 대신 접착 테이프 등도 플라스틱 기판과 약물 웰층의 접착 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 단계 (d)는 비정질 실리콘층이 형성되지 않은 투명 기판의 일면에 레이저를 조사하여, 비정질 실리콘층을 분리하는 단계이다. 상기 단계에서는 레이저에 의해 비정질 실리콘층에 함유된 수소가 기체화되고, 상기 비정질 실리콘층에 가해지는 압력이 증가하면서 비정질 실리콘 및 투명기판이 물리적, 화학적으로 분리될 수 있다.
일 구체예에서, 단계 (d)를 수행한 후 버퍼층을 패터닝하여 약물 웰과 접촉하는 전극 패턴을 노출시키는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 단계 (d)를 수행한 후 약물 웰층 상에 SU8층을 증착하고 상기 SU8층 및 버퍼층을 패터닝하여 약물 웰과 접촉하는 전극 패턴을 노출시키는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
상기 버퍼층을 패터닝하여 전극 패턴을 노출시킬 때는, 부분적으로 전극 패턴을 노출시킬 수 있다.
또한, 버퍼층을 패터닝하기 전에 인체 친화적인 금속, 예를 들어 금(Au)을 증착하여 전극층을 추가로 형성하고, 상기 전극층을 창문모양으로 패터닝 한 후, 전극 패턴(양극)이 드러날 수 있게 버퍼층을 패터닝할 수 있다. 이는 양극이 매우 얇아서 지지할 수 있는 층을 버퍼층 상에 형성하고, 3차원 구조로 하여 크기를 최소하면서, 음극과 양극의 거리를 최소화하여 낮은 전력으로 구동하게 하기 위함이다.
제조된 약물저장소를 몸 속에 넣고 양극과 음극 사이에 전압을 가해주면, 전극 패턴의 양극이 PBS의 염소에 녹아서 AuCl4 -가 되면서 전극 패턴(양극)에 구멍이 뚫리면서 저장소 내에 봉입되었던 약물이 방출될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서 및 약물저장소를 포함하는 스마트 콘택트 렌즈; 및
무선으로 전기적인 신호를 송신하여 상기 스마트 콘텍트 렌즈의 센서 및 약물저장소의 구동을 조절하는 스마트 안경을 포함하는 시스템을 제공한다.
본 발명에서는 최첨단 state-of-the-art 나노재료와 on-chip optoelectronics, complementary metal-oxide-semiconductor(CMOS), 휘어지고 바이오 친화성이 좋은 micro electro-mechanical system(MEMS), 및 nano electro-mechanical system(NEMS) 기술을 이용하여 마이크로 단위의 장거리 조절이 가능한 스마트 안경을 제공할 수 있다.
상기 스마트 안경에서 전기전인 파워는 hybrid autopowering(Miniaturized photovoltaic system for power harvesting)과 무선 inductive power transfer(Witricity) 기술을 이용하여 시현할 수 있으며, 스마트 안경에 있는 Bluetooth, infra-red (IR)와 radio frequency(RF)를 이용하여 무선통신을 할 수 있다.
스마트 안경의 구동시스템은 안드로이드 OS 이며, OMAP 4430 SoC, dual-core를 이용한 CPU와 4GB RAM 메모리가 장착될 수 있다. 디스플레이 화면은 640×360픽셀로 이루어져 있으며, 음향은 Bone conduction transducer을 사용할 수 있다. 마이크를 통해 목소리를 이용하여 광센서, 바이오센서, 압력, 온도, 어쿠스틱 EM 센서의 기능들을 조절하며 스마트폰이나 스마트시계, PC와 페어링될 수 있다. 파워는 내장된 100 mAh 리튬 이온전지를 사용하며 자가 파워링을 위해 포토셀이 삽입될 수 있다. 총 무게는 20g 미만이며 Wi-Fi 802.11b/g, Bluetooth, micro USB가 가능할 수 있다. 탑재된 카메라를 이용하여 Photos: >15 MP; Videos: >720p가 가능할 수 있다.
또한, 스마트 콘택트 렌즈에서는 Application specific integrated circuit(ASIC) 칩을 이용하여 센서와 약물전달소를 구동할 수 있으며, 무선전기(WiTricity)와 광전소자(photovoltaic)를 이용하여 에너지를 공급받을 수 있다. 파워의 조절은 power management integrated circuit(PMIC)을 이용하여 볼테이지와 시간을 적절히 조절 할 수 있다.
일 구체예에서 센서는 스마트 안경에서 송신된 전기적인 신호를 통해 구동하며, 상기 신호가 수신된 센서에서는 질병 마커가 프로브에 결합하여 나타나는 전류의 변화를 감지하여, 그 결과를 RF 무선 통신을 통해 상기 스마트 안경으로 송신할 수 있다.
또한, 일 구체예에서 약물저장소는 스마트 안경에서 송신된 전기적인 신호를 통해 구동하며, 상기 신호가 수신된 약물저장소에서는 상기 약물저장소를 밀봉하는 전극 패턴의 금이 염소에 녹아 AuCl4 -가 되면서 상기 전극 패턴이 오픈될 수 있다.
상기 스마트 안경의 무선전기 코일(Witricity coil)에서 발생된 파워는 스마트 콘택트 렌즈의 무선전기 안테나(Witricity antenna)에서 수신되고, IC 칩의 제어를 통해 수신된 파워를 센서 및/또는 약물저장소의 구동에 사용할 수 있다.
또한, 스마트 콘택트 렌즈는 외부의 빛을 감지하여 전기로 변환하는 광전소자(photocoltaic) 및 자가 파워링을 위한 포토셀(photocell)을 추가로 포함하여, 생산된 파워를 센서 및/또는 약물저장소의 구동에 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 센서 제작: 당 센서 제작
25 ㎛ 두께의 polyethylene terephthalate(PET) 기판 위에 작업 전극(working electrode, WE), 기준 전극(reference electrode, RE) 및 상대 전극(counter electrode, CE)의 3 가지 전극을 쉐도우 마스크를 이용하여 증착시켰다. 전도성 전극은 20 nm의 티타늄(Ti), 10 nm의 팔라듐(Pd) 및 200 nm의 백금(Pt)으로 구성되며, 이빔 메탈증착기를 이용하여 증착시켰다. 추가적으로 RE는 Ag/AgCl 잉크와 쉐도우 마스크를 이용하여 200 nm의 은(Ag)으로 코팅하였다.
또한, 20 mgㆍmL-1의 농도를 가지도록 glucose oxidase(GOX)를 poly(3,4-ethylenedioxythiophene)-polystyrene sulfonate(PEDOT-PSS) 1000 용액과 섞은 후, 상기 용액 2 ㎕를 전극 위에 코팅한 뒤 titanium isopropoxide vapor 환경에서 굳혀주었다.
본 발명에서 도 1(a)는 본 발명에 의해 제조된 당 센서의 이미지이다.
실험예 1. 센서의 반응
전술한 제조예 1에서 제조된 당 센서에 대하여 당 농도에 따른 시간별 전류 측정 변화 및 다른 물질에 대한 전류 변화를 측정하였다.
당 농도에 따른 전류 변화의 경우, 당 센서와 프로브 스테이션을 연결한 뒤 700 mV를 걸어주었으며, 0, 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 mM로 당의 농도를 달리하여 투여한 뒤 전류의 변화를 관찰하였다.
상기 전류 변화 결과를 도 1에 기재하였다. 상기 도 1(b)는 당 농도에 따른 당 센서의 시간별 전류 변화를 측정한 결과를, 도 1(c)는 당 외의 물질에 대한 당 센서의 전류 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 당의 농도에 비례하여 전류가 증가하는 것을 확인할 수 있으며, 당 외의 물질(BSA, Ovalbumin, Fe, NaCl, Lysozyme, Lipocalin 및 KCl)에서는 전류의 변화가 감지되지 않았다.
제조예 2. 금박 약물저장소 제작
금박 약물저장소의 제작은 하기 방법에 따라 제작하였다.
상기 약물저장소는 도 13의 (a) 내지 (g)에 따른 방법으로 제조하였다.
먼저, 유리 기판을 준비하고(도 13(a)), 상기 유리 기판에 수소가 함유된 비정질 실리콘층(a-Si:H)을 증착하고, 상기 비정질 실리콘층 상에 버퍼층(이산화규소, SiO2)을 적층한 후, 상기 버퍼층의 일부 면에 전극 패턴을 적층하였다(도 13(b)). 상기 전극 패턴은 복수 개의 양극이 어레이를 이루고 음극이 창문 모양을 이루는 형태일 수 있다. 상기 전극 패턴 중 양극은 금을 포함하며, 구체적으로 Ti/Au/Ti일 수 있다.
그 뒤, 상기 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층 및 전극 패턴 상에 약물 웰층(SU-8)을 형성한 후, 패터닝하여 개구부를 가지는 약물 웰을 형성하였다. 상기 패터닝은 전극 패턴 상에 형성된 약물 웰층에서 수행되었으며, 상기 개구부를 통해 전극 패턴 중 양극이 노출되었다(도 13(c)).
약물 웰층에 약물을 로딩하고(도 13(d)), 상기 웰층 상에 접착층이 도포되어있는 플렉서블 플라스틱 기판(PET)을 형성하여, 약물 웰을 밀봉시켰다.
그 뒤, 유리 기판의 후면으로 레이저를 인가하는 레이저 리프트 오프 공정을 진행하였다(도 13(e)-(f)). 이에 따라, 상기 비정질 실리콘층에 함유된 수소가 기체화되며, 비정질 실리콘층에 압력이 증가하면서 유리 기판 및 비정질 실리콘 층이 버퍼층과 분리되었다.
그 후에, 버퍼층을 패터닝한 후 에칭하여 음극 및/또는 양극 일부를 노출시켜 외부로 전극을 연결할 수 있게 하였다(도 13(g)).
또한, 본 발명에서는 버퍼층을 패터닝하기 전에 SU-8을 추가로 적층한 후, 전극 패턴(양극)이 드러날 수 있게 에칭할 수도 있다.
본 발명에서 도 2는 본 발명에 의해 제조된 약물 저장소의 정면 모습 사진(a), 단면 구조 모식도(b) 및 SEM 이미지(c)를 나타낸다. 상기 도 2(c)에서 SU8-50 및 SU8-5는 각각 두께가 50 ㎛ 및 5 ㎛인 것을 의미한다.
상기 도 2(a)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 약물이 다수의 공간에 별도로 저장된 약물저장소를 제조할 수 있다.
또한, 상기 도 2(b) 및 (c)의 구조를 통해, 약물저장소의 양극과 음극 사이에 전압을 가해주면, 전극 패턴의 양극이 PBS의 염소에 녹아서 AuCl4 -가 되면서 양극에 구멍이 뚫리면서 저장소 내에 봉입되었던 약물이 방출될 수 있다. 이로 인해 MEMS 기반의 약물전달 시스템을 구현할 수 있다.
실험예 2. 전기적인 신호에 의한 약물저장소에서의 약물 방출
전술한 제조예 2에서 제조된 약물저장소를 1.0 mM, pH 7.4 PBS 버퍼용액에 넣은 뒤, 5초간 1.8V를 양극과 음극에 걸어주었다.
본 발명에서 도 3은 약물저장소의 전류변화를 측정한 결과이다.
구체적으로, 도 3(a)는 약물저장소를 벤딩할 경우 약물저장소의 작동에 필요한 전류를 측정하기 위해 상기 약물저장소를 원기둥 위에 부착한 모습이고, 도 3(b)는 약물저장소를 원기둥 위에 배치한 후 벤딩 반지름을 나타낸 것이며, 도 3(c)는 약물저장소의 벤딩에 따라 약물 방출을 하기 위해 필요한 전류를 측정한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 3(d)는 곡률반경이 5, 10, 15, 20, 또는 25 mm 인 PDMS (Polydimethylsiloxane) 반구 위에 약물저장소를 올려놓은 이미지 사진이다.
상기 도 3에 나타난 바와 같이, 벤딩에 상관없이 일정한 전류 하에서 약물저장소의 약물이 방출 됨을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명에서 도 4는 약물저장소에서 약물이 방출되기 전 후의 사진(a), 형광 다이가 방출된 형광이미징 사진(b) 및 시간에 따른 전류변화(c)와 함께 방출되는 약물의 농도를 나타내는 그래프(d-e) 및 metformin과 genistein을 넣은 약물저장소와 약물을 넣지 않은 약물저장소 이미지(f-h)이다.
먼저, (a)는 전기적인 신호에 따라 약물저장소에서 약물이 방출되기 전(왼쪽 사진) 후(오른쪽 사진)의 모습을 보여준다. 상기 (a)를 통해 전기적인 신호 후 약물저장소에서 약물이 방출되면서 형광이 발생하는 것을 확인할 수 있다.
(b)는 전기적인 신호에 따라 약물저장소에서 약물이 방출되기 전(왼쪽 사진) 후(오른쪽 사진)의 형광이미지이다. 빨간색 염료가 첨가된 약물을 이용하였으며, (b)를 통해 전기적인 신호 후 약물저장소에서 약물이 방출되면서 형광이 발생하는 것을 확인할 수 있다.
(c)는 시간에 따른 전류변화를 나타내는 그래프 및 (d) 내지 (e)는 방출되는 약물의 농도를 나타내는 그래프로, 본 발명에서는 metformin 및 genistein을 약물저장소에 각각 첨가하고 그 방출 농도를 측정하였다. (d) 내지 (e)에서는 약물 저장소 안에 약물이 없는 레져보 w/o drug, 약물이 있는 레져보 w drug에서 방출되는 약물의 양을 처음 약물을 로딩한 양 drug loaded과 비교하였다. 상기 그래프에 나타난 바와 같이, 5회의 전기적인 신호를 가할 때마다 약물저장소를 막는 금박이 녹으면서 3 M 정도의 약물이 방출되는 것을 확인할 수 있다.
또한, (f) 내지 (h)는 metformin과 genistein을 넣은 약물저장소와 약물을 넣지 않은 약물저장소 이미지로, 상기 그래프를 통해 약물이 없는 저장소에서는 약물 방출 농도가 0이지만 약물이 있는 저장소에서는 약물이 최초 로딩한 양과 유사하게 약물이 방출되는 것을 하는 것을 확인할 수 있다.
제조예 3. 콘택트 렌즈 제조
실리콘을 포함하는 재료를 이용하여 콘택트 렌즈를 제조하였다.
먼저, methacryloxypropyl-tris(trimethylsiloxy)silane 1 mL을 N,N-Dimethyl acrylamide(DMA) 0.62 mL, methacryloxypropyl(MC)-PDMS macromere 1 mL, methyl acrylic acid(MAA) 0.3 mL, 에탄올 0.1 mL, 및 N-vinylpyrrolidone(NVP) 0.2 mL와 함께 질소 환경에서 15분간 섞어주었다. 그리고 ultraviolet(UV) initiator인 TPO 12 ㎍을 넣고 5분간 섞어주어 '용액 1'을 제조하였다.
대조군으로는 실리콘을 사용하지 않고, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) (poly(hydroxyethylmethacrylate), PHEMA) 1mL와 가교제인 ethylene glycol dimethacrylate(EGDMA) 25㎕을 TPO 12 ㎍과 섞어 '용액 2'를 제조하였다.
상기 제조된 용액 1 및 용액 2 0.2 mL를 특수 제작된 폴리프로필렌(polypropylene, PP) 몰드 속에서 라디컬 중합을 수행한 후, 오존 플라즈마를 이용해 폴리머의 표면을 친수성으로 만들어 주고 PBS 용액에 보관하였다
그 후, 제조예 1에서 제조된 당 센서를 ASIC 칩과 연결하여 무선통신이 가능하게 한 뒤, 상기 PBS 용액에 chip과 연결된 센서 및 제조예 2에서 제조된 약물저장소를 넣고 폴리프로필렌(PP) 몰드 속에서 라디컬 중합시켜 렌즈를 제조하였다.
본 발명에서 도 5는 스마트 콘택트 렌즈의 구조 및 송수신 과정을 나타내는 이미지이다.
상기 도 5에 나타난 바와 같이, 상기 콘택트 렌즈는 센서 및 약물저장소(DDS)를 포함하는 구성을 가진다(도 5(a) 참조).
또한, 상기 제조된 콘택트 렌즈는 렌즈 내에 센서와 연결된 칩에 의해 무선통신이 가능하다(도 5(b) 참조).
실험예 3. 콘택트 렌즈 특성
전술한 제조예 3에서 제조된 콘택트 렌즈의 특성을 평가하였다.
상기 평가 결과를 도 6에 기재하였다. 도 6에서 Silicone hydrogel은 제조예 3에서 용액 1을 사용하여 제조된 렌즈를 의미하고, PHEMA는 용액 2를 사용하여 제조된 렌즈를 의미한다. pHEMA는 시중에 파는 렌즈이며, Lotrafilcon A는 시중에 파는 실리콘 재질의 렌즈이다.
도 6(a)는 Silicone hydrogel의 구조를 나타낸다. 상기 (a)로부터 첨가된 모너머들이 적절하게 중합된 것을 알 수 있다.
도 6(b)는 렌즈의 분자 구조를 분석한 그래프이다. 상기 분자 구조는 Attenuated total reflectance-Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR) (TENSOR 27, Bruker)를 이용하여 분석하였다.
도 6(c)는 과시광선 영역에서의 렌즈의 투과율(transmittance)을 나타내는 그래프이다. 상기 투과율은 Vis spectrometer (SCINCO)를 이용하여 측정하였으며, 측정 결과를 통해 가시광선 영역에서 렌즈의 투명도를 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 Silicone hydrogel 및 PHEMA은 400 내지 1000 nm 파장에서 약 100%에 가까운 투과율을 보이는 것을 확인할 수 있다.
도 6(d)는 렌즈별 평형 수분 함량(equilibrium water content)을 나타내는 그래프이다. 상기 평형 수분 함량은 마른 렌즈의 무게 (Wdry) 와 수분을 함유한 렌즈의 무게 (Wwet)를 제어 하기 식을 통해 계산하였다.
<식 1>
(Wwet - Wdry) / Wdry x 100
상기 도 6(d)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 Silicone hydrogel은 다른 렌즈와 비교하여 우수한 수분 함량을 가지는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 6(e) 및 (f)는 시간에 따른 접촉각(contact angle)의 변화를 나타내는 그래프 및 사진이다. 상기 접촉각은 FEMTOFAB, Smartdrop을 사용하여 측정하였다. 구체적으로 (e)는 Silicone hydrogel 및 PHEMA의 접촉각 변화를 측정하였으며, (f)는 Silicone hydrogel의 접촉각 변화를 16 시간 동안 포인트(1 시간) 마다 관찰한 사진이다.
상기 도 6(e) 및 (f)에 나타난 바와 같이, 렌즈는 시간이 지남에 따라 접촉각 값이 감소하는 경향을 보이나, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 Silicone hydrogel은 다른 렌즈와 비교하여 상대적으로 높은 접촉각을 가지는 것을 확인할 수 있다.
제조예 4. 유전자 조절 기반 약물전달 시스템
혈관신생을 유도하는 주요한 신생혈관 유도인자를 억제하는 치료제 개발을 목적으로 유전자 조절 기반 약물전달 시스템을 도입하였다.
안구의 신생혈관생성을 치료하기 위해, 항 혈관신생(anti-angiogenic) 약물인 애플리버셉트(Aflibercept, VEGF-trap)와 혈소판유래 성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor: PDGFR)를 동시에 발현하는 렌티바이러스를 제작하였다.
상기 애플리버셉트는 Fc 융합 단백질(fusion protein)로서, VEGFR1의 2번 도메인(Flt1)과 VEGFR2의 3번 도메인(Flk1)의 아미노산 서열이 IgG1 Fc 도메인에 융합된 형태이며, 미국 특허 제7,070,959호에 기재된 것일 수 있다.
애플리버셉트와 함께 혈소판유래 성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor: PDGFR)를 동시에 발현시키게 되면, 혈관주변세포 형성을 보다 효과적으로 억제할 수 있다. 본 발명에 따른 PDGFR은 PDGFR의 1번 도메인, 2번 도메인 및 3번 도메인의 아미노산 서열이 융합된 형태일 수 있고, 이는 혈관의 소실이나 신생혈관 그리고 출혈과 같은 혈관 병변이 진행된 경우에 적용이 가능하며, 애플리버셉트와 마찬가지로, IgG1 Fc 도메인이 융합된 형태로 발현될 수 있다.
여기에서, 상기 VEGFR 단백질 및 PDGFR 단백질과 융합되는 IgG1 Fc 영역은 변형된 면역글로불린의 Fc 영역인 하이브리드 Fc로 치환될 수 있다. 이때, 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 Fc 수용체 및 보체(complement)와의 결합력이 변형되어 항체의존성세포독성(ADCC) 또는 보체의존성세포독성(CDC)이 약화된 것일 수 있다. 상기 변형은 유전자 변이를 통하여 Fc 결합 수용체의 서열을 치환 또는 결손시키는 등의 방법으로 달성할 수 있다. 또한, 공지된 기술에 따라 변형된 IgG4를 융합하여 발현시킬 수 있다. 상기 변형은 서로 다른 타입의 면역글로불린의 서열을 혼합하여 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 ‘하이브리드 Fc’는 서로 다른 종류의 Fc 영역을 조합하여 제조된 것을 의미한다. 상기 하이브리드 Fc는 인간 IgD 힌지 영역, 인간 IgD CH2 도메인의 아미노산 잔기, 인간 IgG4의 CH2 도메인의 아미노산 잔기 및 인간 IgG4의 CH3 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명에 따른, 하이브리드 Fc 영역은 미국 특허 제7,867,491호에 기재된 것일 수 있고, 이는 단백질 약물의 지속적이고 안정적인 발현에 도움을 주는 역할을 수행한다.
VEGFR-Fc 단백질과 PDGFR-Fc 단백질을 함께 발현시킬 수 있는 렌티 바이러스의 제작을 위해 도 7과 같은 DNA 카세트를 제작하였다.
이때, VEGFR-Fc와 PDGFR-Fc를 동시에 발현할 수 있도록 IRES를 사이에 두고 이들 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 양쪽에 배치하였으며, VEGFR-Fc와 PDGFR-Fc의 발현이 테트라사이클린(tetracycline)의 on/off 시스템으로 조절될 수 있도록 DNA 카세트를 구성하였다. Tet-On advanced system을 이용하였으며, 이 Tet-On 시스템은 테트라사이클린 혹은 테트라사이클린의 유도체인 독시사이클린의 존재시에만 이입 유전자의 전사가 일어난다. Tet-On 시스템에서는 테트라사이클린의 존재시 tTA와 같은 테트라사이클린 조절용 전사인자가 테트라사이클린 오퍼레이터 프로모터에 결합하여 이입 유전자를 발현시키게 된다.
테트라사이클린을 이용하여 이입 유전자의 발현을 제어하면, 정확하고 가역적이며 효과적으로 시간적, 공간적 on demand식의 유전자 유도 조절이 가능한 유전자 발현을 일으킬 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 테트라사이클린을 사용하여 전기적인 신호에 의해 원하는 때에 방출할 수 있는 금박 약물저장소를 제작할 수 있다.
환자가 약물을 복용할 때가 오면 스마트 안경에서 전기적인 신호를 보내어 금박(양극)을 녹이며 약물저장소에서 테트라사이클린과 함께 VEGFR-Fc와 PDGFR-Fc를 발현할 수 있는 렌티바이러스가 방출된다. 약물저장소에는 복수의 약물 저장 공간이 존재할 수 있다. 하나의 약물 저장 공간에는 1 회 사용할 수 있는 테트라사이클린 및 렌티바이러스가 존재할 수 있으며, 상기 약물저장소는 예를 들어 1 달간 사용할 수 있는 약물 저장 공간이 존재할 수 있다. 상기 약물저장소는 Micro-electro-mechanical drug delivery chips이 ASIC chip에 연결되어 렌즈 내부에 존재한다.
제조된 DNA 카세트를 293T 세포에 형질주입(transfection)한 뒤, VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc 유전자를 포함하는 렌티바이러스가 감염된 293T 세포에서 상기 유전자가 발현하는 것을 mRNA 수준에서 확인하였다(도 8 왼쪽 그림). 도면에서, 2.5G-AntiAMD 10ng DNA는 양성 대조군을, mock는 음성 대조군을 나타내며, GAPDH(Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)는 증폭과정이 동일하게 적용이 되었는지 등 본 실험이 제대로 수행되었는지를 알 수 있는 컨트롤로 사용하였다.
이와 함께, VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc 단백질의 발현 수준을 확인하였으며, VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc 유전자를 포함하는 렌티바이러스를 293T 세포에 감염시켜, 바이러스 내 각 단백질의 발현은 ELISA 분석 방법으로 확인하였다. 인간 IgG ELISA Quantitation 키트(E80-104, Bethyl Laboratories, Inc., 미국)로 확인하였으며, 실험은 각 키트에 포함되어 있는 매뉴얼에 따라 수행되었다.
도 8의 오른쪽 그래프에서 보는 바와 같이, VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc 유전자를 포함하는 렌티바이러스가 감염된 293T 세포에서는 약 160 ng/㎖의 높은 농도로 인간 IgG가 발현되는 것을 확인할 수 있다.
상기 제작된 렌티바이러스 벡터를 Lipofectamine을 사용하여 293T 세포 (5x105 cells)에 transfection 시키고, 각각 독시사이클린(Dox)가 있는 배지와 없는 배지에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 배지에서 VEGFR-Fc와 PDGFR-Fc의 발현을 Fc ELISA를 통하여 측정한 결과, Dox가 첨가된 상황에서 Fc의 발현이 ~500 ng/ml까지 증가하는 반면 Dox가 없는 상황에서는 Fc 발현이 확인되지 않음을 확인하였다(도 9). 이를 통해 Tet-regulation이 제대로 도입된 것을 검증하였다.
실험예 4. 동물 모델에서의 렌티바이러스 발현 및 효과 확인
Male 8주령 SD rat 모델을 3개의 그룹으로 나누어 Lenti/GFP 10 ㎕를 유리체 내로 도입하여 GFP 발현을 확인하였다.
본 발명에서 도 10은 동물 모델에서의 렌티바이러스 발현 확인결과를 나타낸 것으로, 주(1-12주(w))에 따른 그룹의 관찰결과를 나타낸다. 이때, high, Middle 및 Low는 Lenti/GFP의 감염력(infectivity)의 각각 비율을 1/100로 낮추어서 titer를 보정하였다.
- 1주: 망막 전체적으로 형광이 관찰되었으며, 고농도(High)가 주사된 망막에서 GFP 형광이 다른 두 농도보다 강하게 관찰되었다.
- 2주: 망막은 1주의 망막보다 GFP 형광 강도가 더 강해졌으며, Inner plexiform layer(IPL)와 Outer plexiform layer(OPL)에서 높게 관찰되었다.
- 4주: 저농도(Low)와 중간 농도(Middle)는 2주와 비슷하였으나, 고농도에서는 green 발현되는 cell이 관찰되었다.
- 8주: 저농도에서는 녹색형광이 약해 졌으며, 고농도에서 세포에서 발현(화살표로 표시)되는 것으로 보이는 것이 관찰되었다.
- 12주: 중간농도와 고농도에서 발현(화살표로 표시)이 관찰되었다.
이를 통해, 주입한 렌티바이러스의 발현이 중간농도와 고농도에서 3개월 이상 지속되는 것을 관찰하였으며, 고농도에서 망막의 변성이 보여, 중간농도를 적정농도로 선정하였다.
또한, 동물 모델에서 당뇨성 망막병증을 유도하기 위하여 당뇨유도군 및 VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc를 발현하는 렌티바이러스 처리군의 랫트에 60 ㎎/㎏의 양으로 스트렙토조토신(streptozoticin, Sigma, 미국)을 투여하여 당뇨를 유도하였으며, 투여 1주일 후, 혈당을 측정하여 상기 랫트에서 당뇨를 확인하였다(도 11).
이후, VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc를 발현하는 렌티바이러스 처리군의 랫트를 럼푼(Rompun, xylazine HCl 23.3 ㎎/㎖, Bayer, 독일) 및 졸레틴(Zoletil 50, Virvac, 미국)을 사용하여 전신마취한 뒤, 알카인(Alcaine, Proparacaine HCl 0.5%, Alcon, 미국)으로 점안마취를 하였다. 그 후, 마취된 쥐의 수정체 내로 약물을 10 ㎕의 볼륨으로 주사하였다. 이때, VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc를 발현하는 렌티바이러스는 2.84 x 1010 TU/㎖ 농도로 투여하였다. 약물 투여 4주 후, 모든 그룹의 랫트를 전신마취하고, 좌심실에 Dextran-FITC(분자량 40 kDa 10 ㎎/㎖ 및 분자량 10 kDa 10 ㎎/㎖의 혼합물, Sigma-Aldrich, 미국)를 1 ㎖ 주사한 뒤, 안구를 적출하였다. 적출된 안구는 10% 포르말린에 고정하고, PBS로 세척하였다. 세척 후, 망막만 분리하여 유리 슬라이드 위에 놓고 flat mount한 다음 형광현미경으로 관찰하였다. 그 결과 이미지는 100배로 저장하였다. 저장된 이미지에서 정상혈관과 혈관 주변의 Dextran-FITC 형광 강도를 측정하여, 정상의 망막과 비교하여 약물의 효과를 확인하였다. 형광 강도는 Image J 프로그램(ver 4.1, NIH)을 사용하여 측정하였다.
그 결과로서, VEGF에 의한 혈관 누수(leakage) 현상을 현미경으로 관찰한 결과, 당뇨유도군과 비교하여 VEGFR-Fc 및 PDGFR-Fc를 발현하는 렌티바이러스를 처리한 랫트에서 혈관 누수 현상이 유의적으로 감소하여, 상기 제작된 렌티바이러스가 안 내에서 신생혈관형성 억제 효과를 나타냄을 확인하였다(도 12).
제조예 5. 콘택트 렌즈 및 스마트 안경을 포함하는 시스템
본 발명에서 도 13은 스마트 콘택트 렌즈의 제작 과정과 무선전기를 이용한 에너지 공급 및 무선통신을 나타내는 모식도이다.
상기 도 13 및 실시예 2와 3에서 전술한 바와 같이, 콘택트 렌즈는 약물저장소를 제조하고(도 13 (a)-(g)), 송신기 코일(transmitter coil)에 상기 제조된 약물저장소, IC 칩 및 센서 등을 결합시킨 뒤(도 13 (h)-(j)), 렌즈 재료에 넣고 몰딩하여 제조할 수 있다(도 13 (k)).
이때, IC는 상보성 금속 산화막 반도체(Complementary-metal-oxide semiconductor, CMOS)를 이용하여 마이크로 단위의 집접회로(integrated circuit IC)를 구성할 수 있다. 상기 직접회로의 면적은 최대 1mm×1mm 이며, 두께는 0.2 mm이다.
본 발명에 의해 제조된 콘택트 렌즈는 무선전기(WiTricity)를 수신할 수 있으며, RF 시스템을 통해 콘택트 렌즈의 정보를 PC 등에 전달할 수 있다.
또한, 도 14는 콘택트 렌즈와 스마트 안경의 모형을 나타내며, 도 15는 스마트 안경의 아웃라인을 나타낸다.
스마트 안경은 On-demand 약물저장소와 센서의 구동을 위해 무선으로 전기적인 신호를 내 보내며, RF 무선통신을 통해 스마트 안경으로 정보가 들어온다. 특정 용도 지향 집적회로(An application specific integrated circuit, ASIC) 칩을 통하여 무선전기와 광전 소자(photovoltaic)를 이용한 에너지 공급이 가능하며, 일산화질소와 VEGF 감지를 위한 센서 구동을 위한 적절한 볼테이지를 전달해 준다.
약물저장소에서 원하는 때에 약물방출을 하기 위해 스마트 안경에서 전기적인 신호를 조절해준다.
구체적으로, 상기 도 14의 스마트 콘택트 렌즈에서 IC는 콘택트 렌즈의 모든 기능을 제어할 수 있고, 무선전기 안테나(WiTricity Anetena)는 스마트 렌즈의 안쪽 내경에 제작 되어, 스마트 안경으로부터 공진현상을 통해 무선전기로 파워를 수신 받을 수 있으며, 안테나(Anetena)는 RF 시스템을 통하여 파워를 받고, 또다시 RF를 통하여 외부에 스마트 콘택트 렌즈의 정보(센서 당농도, 약물 전달 농도)등을 보내는 역할을 수행할 수 있다. 또한, 포토셀(Photocell)은 무선전기(Witricity), RF외에 태양전지를 통해 태양 빛으로부터 에너지를 받을 수 있는 보조 배터리 수단일 수 있고, LED는 스마트 렌즈의 상태를 전달하는 수단일 수 있으며, 광전소자(photodetector)는 눈 또는 외부에서 오는 빛을 감지하고, 센서 구동을 수행할 수 있다.
또한, 스마트 안경에서 Eyeglass IC는 안경에 있는 직접회로로 스마트 안경의 모든 기능을 조절할 수 있고, 무선전기 코일(WiTricity Coil)은 콘택트 렌즈에 파워를 주기 위한 시스템으로 공진효과를 통해 특정 주파수에서 스마트 렌즈에 있는 무선전기 안테나(witricity antenna)로 파워를 전달할 수 있으며, LED indicators는 콘택트 렌즈의 상태, 안경의 상태 등을 알려주며, 나아가 별도의 LED의 신호 주파수 조절을 통해 스마트 티비 조절, 전자 기기 조 또는 비행기 계기판 조절 등을 수행할 수 있다. 또한, IR transceivers(트랜스시버)는 태양 또는 인공조명으로부터 IR 파장의 빛을 받아 들여 태양전지와 같이 스마트 렌즈에 파워를 충전하는 기능을 수행할 수 있다.
본 발명에서는 콘택트 렌즈 내의 센서를 이용하여 질병을 실시간으로 감지 할 수 있으므로, 환자의 질병 진행상태를 쉽고 빠르게 확인할 수 있다. 또한 센서는 높은 안정성을 가지므로, 유체 속에서 장기간 사용이 가능하고, 빠른 감지 능력으로 보다 정확하게 치료의 여부를 판단할 수 있다.

Claims (28)

  1. 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서; 및
    안구에 접촉하는 콘택트 렌즈의 내측면에 외측을 향해 인입된 형태의 약물 웰에 형성되고 상기 약물 웰은 금을 포함하는 전극 패턴에 의해 밀봉되어 있는 약물저장소를 포함하고,
    상기 센서에서 질병 마커를 감지시 약물저장소의 전극 패턴의 금이 생체 중의 염소에 녹아 AuCl4 -가 되면서 약물저장소가 오픈되는 콘택트 렌즈.
  2. 제 1 항에 있어서,
    콘택트 렌즈는 실리콘 하이드로겔(Silicon hydrogel), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트)(PHEMA), 폴리메타크릴산 메틸(PMMA), 폴리(유산-글리콜린산)(PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐아세테이트(PVA)을 기반으로 하는 콘택트 렌즈.
  3. 제 1 항에 있어서,
    질병 마커는 일산화질소(NO), 혈관표피성장인자(VEGF), 표피생장인자(EGF), 포도당 락토오즈, 수분함유량, FAD(flavin adenine dinucle), BSA(Bandeiraea simplicifolia agglutinin), 과산화수소, 산소, 아스코르브산염(ascorbate), 리소자임(lysozyme), 철분, 당, 락토페린(lactoferrin), 인지질(phospholipid), 삼투압, 및 안압으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 콘택트 렌즈.
  4. 제 1 항에 있어서,
    질병 마커는 일산화질소(NO), 혈관표피성장인자(VEGF) 또는 당인 콘택트 렌즈.
  5. 제 1 항에 있어서,
    프로브는 헤민(hemin), 압타머, 글루코오스 옥시다아제, 항원, 항체, RNA 및 DNA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 콘택트 렌즈.
  6. 제 1 항에 있어서,
    프로브는 헤민(hemin), 압타머 또는 글루코오스 옥시다아제인 콘택트 렌즈.
  7. 제 1 항에 있어서,
    센서는 질병 마커가 프로브에 결합하여 나타나는 전류의 변화를 감지하는 콘택트 렌즈.
  8. 제 1 항에 있어서,
    약물저장소는 약물; 또는 약물을 방출할 수 있는 약물 전달체, 및 약물 방출 제어 물질을 포함하는 콘택트 렌즈.
  9. 제 8 항에 있어서,
    약물은 단백질 약물이고, 약물 전달체는 상기 단백질 약물을 발현하는 바이러스 벡터인 콘택트 렌즈.
  10. 제 9 항에 있어서,
    바이러스 벡터는 레트로 바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터, 파르보바이러스 벡터, 세밀리키 포레스트 바이러스(semiliki forest virus) 벡터, 카나리폭스(canarypox virus) 벡터, 백시니아바이러스(vaccinia virus) 벡터, 계두 바이러스(vowlpox virus) 벡터, 신드비스바이러스(sindbis virus) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 피코나바이러스 벡터 및 알파바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 콘택트 렌즈.
  11. 제 9 항에 있어서,
    바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터인 콘택트 렌즈.
  12. 제 9 항에 있어서,
    바이러스 벡터는 단백질 약물을 암호화하는 핵산서열을 하나 이상 포함하는 DNA 카세트를 포함하는 재조합 벡터에 의해 제조된 재조합 바이러스인 콘택트 렌즈.
  13. 제 12 항에 있어서,
    단백질 약물은 VEGFR 및 PDGFR인 콘택트 렌즈.
  14. 제 13 항에 있어서,
    단백질 약물은 Fc가 연결되어 있는 융합 단백질인 콘택트 렌즈.
  15. 제 14 항에 있어서,
    DNA 카세트는 전사/번역 개시 핵산서열을 사이에 두고 연결된, VEGFR-Fc를 암호화하는 핵산 서열과 PDGFR-Fc를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  16. 제 15 항에 있어서,
    전사/번역 개시 핵산서열은 IRES(internal ribosome entry site) 핵산서열인 콘택트 렌즈.
  17. 제 12 항에 있어서,
    DNA 카세트는 테트라사이클린 또는 독시사이클린에 의해 이입 유전자의 발현이 제어되는 것인 콘택트 렌즈.
  18. 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서; 및 약물저장소를 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법에 있어서,
    상기 약물저장소는 (a) 일면에 비정질 실리콘층이 형성된 투명 기판의 상기 비정질 실리콘층 상에 버퍼층을 형성하고, 상기 버퍼층의 일부 면에 금을 포함하는 전극 패턴을 형성하는 단계;
    (b) 상기 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층, 및 전극 패턴 상에 약물이 수용되는 약물 웰을 포함하는 약물 웰층을 형성하는 단계;
    (c) 상기 약물 웰층 상에 플리스틱 기판을 적층하는 단계;
    (d) 비정질 실리콘층이 형성되지 않은 투명 기판의 일면에 레이저를 조사하여, 비정질 실리콘층을 분리하는 단계를 통해 제조되는 콘택트 렌즈의 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    단계 (b)는 전극 패턴이 형성되지 않은 버퍼층, 및 전극 패턴 상에 SU8을 형성한 후, 상기 SU8을 패터닝하여 개구부를 가지를 약물 웰을 형성하며,
    상기 약물 웰의 개구부는 전극 패턴 상에 형성되는 콘택트 렌즈의 제조 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    단계 (d)를 수행한 후, 버퍼층을 패터닝하여 약물 웰과 접촉하는 전극 패턴을 노출시키는 단계를 추가로 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법.
  21. 제 18 항에 있어서,
    단계 (d)를 수행한 후, 약물 웰층 상에 SU8층을 증착하고,
    상기 SU8층 및 버퍼층을 패터닝하여 약물 웰과 접촉하는 전극 패턴을 노출시키는 단계를 추가로 포함하는 콘택트 렌즈의 제조 방법.
  22. 제 20 내지 제 21 항에 있어서,
    버퍼층을 패터닝하여 전극 패턴을 노출시킬 때, 부분적으로 전극 패턴을 노출시키는 콘택트 렌즈의 제조 방법.
  23. 질병 마커를 감지할 수 있는 프로브가 고정된 센서 및 안구에 접촉하는 콘택트 렌즈의 내측면에 외측을 향해 인입된 형태의 약물 웰에 형성되고 상기 약물 웰은 금을 포함하는 전극 패턴에 의해 밀봉되어 있는 약물저장소를 포함하는 스마트 콘택트 렌즈; 및
    무선으로 전기적인 신호를 송신하여 상기 스마트 콘택트 렌즈의 센서 및 약물저장소의 구동을 조절하는 스마트 안경을 포함하는 시스템.
  24. 제 23 항에 있어서,
    스마트 콘택트 렌즈의 센서는 스마트 안경에서 송신된 전기적인 신호를 통해 구동하며,
    상기 신호가 수신된 센서에서는 질병 마커가 프로브에 결합하여 나타나는 전류의 변화를 감지하여, 그 결과를 RF 무선 통신을 통해 상기 스마트 안경으로 송신하는 시스템.
  25. 제 23 항에 있어서,
    스마트 콘택트 렌즈의 약물저장소는 스마트 안경에서 송신된 전기적인 신호를 통해 구동하며,
    신호가 수신된 약물저장소에서는 상기 약물저장소를 밀봉하는 전극 패턴의 금이 염소에 녹아 AuCl4 -가 되면서 상기 전극 패턴이 오픈되는 시스템.
  26. 제 23 항에 있어서,
    스마트 안경의 무선전기 코일(Witricity coil)에서 발생된 파워는 스마트 콘택트 렌즈의 무선전기 안테나(Witricity antenna)에서 수신되고, IC 칩의 제어를 통해 수신된 파워를 센서 및 약물저장소의 구동에 사용하는 시스템.
  27. 제 23 항에 있어서,
    스마트 콘택트 렌즈는 외부의 빛을 감지하여 전기로 변환하는 광전소자(photocoltaic)를 추가로 포함하는 시스템.
  28. 제 23 항에 있어서,
    스마트 콘택트 렌즈는 자가 파워링을 위한 포토셀(photocell)을 추가로 포함하는 시스템.
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