WO2016200218A1 - 다공성 구조체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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임정남
도성준
김채화
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    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a porous structure and a method for producing the same, and more particularly, to a porous structure and a method for producing the same having excellent blood absorption capacity, fast blood coagulation time, and improved form stability.
  • hemorrhage In the case of general gauze or bandages, hemorrhage is effective for mild bleeding, but severe bleeding that is life-threatening has limitations in its application, and oxidized cellulose-based hemostasis has a weaker ability to coagulate blood and adhesion to wounds. There is this.
  • hemostatic bands such as collagen wound dressings or dry fibrin thrombin wound dressings
  • collagen wound dressings or dry fibrin thrombin wound dressings have limited use in surgical applications, and are readily soluble and limited in use, especially when blood flow is fast, such as hemorrhagic bleeding.
  • These currently available surgical hemostatic bands are also fragile and therefore tend to be damaged by bending or loading under pressure.
  • collagen-based hemostatic agents are high in price, poor in storage, and thrombin and fibrinogen-containing hemostatic agents have problems of infection risk and hypersensitivity reactions.
  • inorganic hemostatic agents such as zeolites have been studied to promote clot formation in the blood, but the use of such activated zeolites in the coagulation of blood has been reported to exhibit undesirable exothermic effects. Inorganic hemostatic products with improved fever have also been developed, but still do not have good blood clotting ability for excessive bleeding.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a porous structure having excellent blood absorption capacity, fast blood clotting time, and excellent shape stability.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the porous structure.
  • Water soluble chitosan And a carboxymethyl cellulose compound; a porous structure having a weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound is 65:35 to 25:75.
  • the porous structure may have an apparent density of 0.003 to 0.050 g / cm 3 .
  • Water soluble chitosan And a carboxymethyl cellulose compound, wherein the carboxymethyl cellulose compound is combined with calcium ions, and a porous structure having a weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound is 50:50 to 25:75. .
  • the calcium ion content may be 0.2 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound.
  • composition comprising a water-soluble chitosan, a carboxymethyl cellulose compound, and water;
  • a method for producing a porous structure having a weight ratio of the water-soluble chitosan and carboxymethyl cellulose is 65:35 to 25:75 is provided.
  • It may further comprise the step of immersing the porous structure in a solution containing a calcium compound and a solvent and then drying.
  • drying step it may further comprise a gamma irradiation step.
  • the porous structure according to the embodiment of the present invention includes a carboxymethyl cellulose compound and a water-soluble chitosan at the same time, having a carboxymethyl cellulose compound having a negative charge of -COO -in a repeating unit, and a surface of -NH 3 + positive charge. Since the water-soluble chitosans form ionic bonds with each other to form a complex, crosslinking by addition of a crosslinking agent for morphological stabilization or lowering the solubility of carboxymethyl cellulose by acid treatment after preparing the porous structure, or adding an acid for chitosan dissolution. Without the process, such as, it is possible to provide a porous structure excellent in shape stability by the freeze-drying method.
  • the porous structure according to an embodiment of the present invention has excellent hemostatic function of water-soluble chitosan, excellent absorption and retention performance of the carboxymethyl cellulose-based compound, and a thickening effect due to water absorption, and they are ionically bonded to each other,
  • the problem of the slow absorption rate of the conventional chitosan alone or the decrease of the hemostatic function and the morphological stability due to the gelation of the carboxymethyl cellulose compound alone can be solved, and the excellent liquid absorption properties and the hemostatic function can exhibit mutual synergistic effects. do.
  • the porous structure according to an embodiment of the present invention further improves the morphological stability, such as calcium ions are combined, and the shape retention time of the porous structure is extended even when it is in contact with blood, and calcium ions are brought into contact with blood or body fluids. By release the hemostatic performance can be further improved.
  • Porous structure according to an embodiment of the present invention can be used as a variety of medical materials, such as hemostatic agents, anti-adhesion agents, wound dressings.
  • Example 1 is a photograph of the prepared porous structure according to Example 1.
  • FIG 3 is a photograph showing the results after shaking the porous structures of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 2 and 4 in distilled water for 5 minutes at 60 times per minute.
  • Example 5 is a graph showing the results of blood coagulation property evaluation for the porous structures of Example 1 and Examples 4 to 6.
  • Example 6 is a graph evaluating blood coagulation characteristics according to changes in coagulation time using the porous structures of Examples 1 and 3, commercial hemostatic agents of Comparative Examples 5 to 7, and blood alone (Comparative Example 11).
  • Figure 7 is a photograph of the morphology retention characteristics after immersing the porous structures of Example 3 and Example 7 in distilled water stirred 60 times per minute.
  • FIG. 8 is a cross-sectional photograph of the porous structure of Example 3 observed using a field emission scanning electron microscope (FE-SEM, SU 8010) and an elemental analysis by EDX 5 times repeated measurement.
  • FE-SEM field emission scanning electron microscope
  • FIG. 9 is a cross-sectional photograph of the porous structure of Example 7 observed using a field emission scanning electron microscope (FE-SEM, SU 8010) and an elemental analysis by EDX 5 times repeated measurement.
  • FE-SEM field emission scanning electron microscope
  • FIG. 11 is a graph evaluating blood coagulation characteristics according to changes in coagulation time using the porous structures of Examples 3 and 7.
  • FIG. 11 is a graph evaluating blood coagulation characteristics according to changes in coagulation time using the porous structures of Examples 3 and 7.
  • 12a and 12b are photographs showing the hemostatic effect and thrombus formation results using the porous structure of Example 1, respectively.
  • Porous structure according to an aspect of the present invention is water-soluble chitosan; And a carboxymethyl cellulose compound; wherein the weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound is 65:35 to 25:75.
  • Chitosan is a deacetylated form of chitin, the major constituent of shrimp, crabs, lobsters, cuttlefish, etc. and is commercially available in various forms.
  • the water-soluble chitosan refers to chitosan that is dissolved in neutral water in the chitosan, that is, dissolved in water without adding a separate acid for dissolution.
  • Such water soluble chitosans provide a positively charged surface with strong permeability and a high specific surface area, which can produce a surface that is highly reactive to the interaction of erythrocytes and platelets.
  • the erythrocyte membrane is negatively charged, which is attracted to the positively charged surface of the water soluble chitosan, and the attracted erythrocyte cell membrane contacts the water soluble chitosan and fuses so that clotting can be formed very quickly.
  • water soluble chitosan exhibits very good blood coagulation properties and can also bind to bacteria, endotoxins, and microorganisms, thereby killing bacteria, microorganisms, and / or viral agents.
  • water soluble chitosan derivatives such as lactate soluble chitosan, hydrochloride soluble chitosan, ascorbate soluble chitosan and low molecular weight soluble chitosan can be used, but are not limited thereto.
  • Chitosan-PEG, chitosan-bile acid, etc. are mentioned as a derivative of water soluble chitosan.
  • the degree of deacetylation of the water-soluble chitosan may be, for example, 60 to 100%, or 80 to 100%
  • the weight average molecular weight of the water-soluble chitosan is, for example, 5,000 to 500,000 g / mol.
  • the carboxymethyl cellulose-based compound refers to carboxymethyl cellulose or a salt thereof, and the salt may include sodium carboxymethyl cellulose, potassium carboxymethyl cellulose, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the carboxymethyl cellulose means that the hydroxy group of glucose constituting the cellulose is substituted with a carboxymethyl group, and is commonly referred to as CMC.
  • Such carboxymethyl cellulose is used in various fields such as grass, food, cosmetics, pharmaceutical additives and petroleum excavation, and in particular, it is widely used as a medical material due to its excellent biocompatibility.
  • carboxymethyl cellulose As a result, as carboxymethyl cellulose, it can be applied to applications such as anti-adhesion agents, wound dressings, hemostatic agents and the like.
  • anti-adhesion agents it is important to decompose after a certain time after insertion into the body, but in the case of wound dressings or hemostatic agents, it is important to maintain their shape for a certain period of time.
  • the degree of substitution of the carboxymethyl cellulose may be, for example, 0.4 to 3.0, or 0.6 to 2.5, or 0.7 to 1.5. When the degree of substitution satisfies this range, water solubility can be improved.
  • the porous structure of the present invention comprises a carboxymethyl cellulose compound and a water-soluble chitosan at the same time, a carboxymethyl cellulose compound having a negative charge of -COO -in the repeating unit, and a water-soluble chitosan having a surface of -NH 3 + positive charge
  • the ionic bonds with each other form a complex. That is, without the process of crosslinking by addition of a crosslinking agent to stabilize the form, or lowering the solubility of the carboxymethyl cellulose by acid treatment after preparing the porous structure, or adding an acid to dissolve chitosan, the form is freeze-dried. It is possible to provide a porous structure with excellent stability.
  • the porous structure according to an embodiment of the present invention has excellent hemostatic function of water-soluble chitosan and excellent absorption and retention performance of the carboxymethyl cellulose-based compound, and they are ionically bonded to each other, thereby using conventional chitosan alone.
  • the problem of the slow absorption rate and the hemostatic function deterioration and the morphological stability deterioration due to gelation when using the carboxymethyl cellulose compound alone can be solved, and the excellent liquid absorption properties and the hemostatic function can exhibit mutual synergistic effects.
  • the hemostatic agent according to an embodiment of the present invention has excellent physical properties and can be used as a hemostatic agent filled in pores, perforations, etc. of the body. As a result, it can be decayed biodegradation, so it is not necessary to remove it after treatment.
  • the weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound in the porous structure may be 65:35 to 25:75, specifically 60:40 to 30:70, and more specifically 50:50 to 30:70 Can be. When the weight ratio satisfies this range, the shape stability is excellent, the absorption rate is fast and the hemostatic effect may be excellent.
  • the porous structure according to an embodiment of the present invention may have an apparent density of 0.003 to 0.050 g / cm 3 , specifically 0.005 to 0.045 g / cm 3 , more specifically 0.010 to 0.040 g / cm 3 .
  • apparent density means a density including such pore portions in a porous structure having a solid portion and a pore portion in an object such as powder, particles, fibrous form, foam, etc., and the mass of the porous structure is solid. It can be calculated by dividing by the volume of the total sum including both parts and pore parts.
  • the shape stability may be excellent, the absorption speed is high, and the liquid retention and hemostatic effect may be excellent.
  • Porous structure according to another aspect of the present invention water-soluble chitosan; And a carboxymethyl cellulose compound, wherein the carboxymethyl cellulose compound is combined with calcium ions, and the weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound is 50:50 to 25:75.
  • a water-soluble chitosan having a cationic property and a carboxymethyl cellulose compound having anionic properties are formed as a complex according to ionic bonds, and further, by calcium treatment, calcium ions are carboxymethyl cellulose compounds.
  • the porous structure in which the calcium ions are coupled to the morphological stability may be improved and the hemostatic performance may be further improved, such as a long time for maintaining the form even when it is in contact with blood.
  • the weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound is 50:50 to 25:75, and in detail, 50:50 to 30:70. And more specifically, 45:55 to 30:70.
  • the introduction of calcium ions may be advantageous, and the absorption rate of the hemostatic composition may be high and the hemostatic effect may be excellent.
  • the calcium ion content is 0.2 to 10 parts by weight, specifically 0.2 to 7 parts by weight, more specifically 1 to 6 based on 100 parts by weight of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound. It may be part by weight.
  • the content of the calcium ion satisfies this range, the morphological stability of the porous support may be improved, the hemostatic function may be enhanced, and the absorption rate may be improved.
  • the porous structure according to an embodiment of the present invention may have a blood absorption rate of 15 seconds or less, specifically 10 seconds or less, more specifically 3 seconds or less.
  • the blood absorption rate is evaluated as the time required for complete absorption after dropping 100 ⁇ l of blood into a hemostatic porous body of 1 cm ⁇ 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length ⁇ height).
  • porous structure according to an embodiment of the present invention may have an absorbance of 0.30 or less, specifically 0.25 or less, and more specifically 0.20 or less when evaluating blood coagulation properties.
  • the blood coagulation property evaluation is a blood and anticoagulant (sodium citrate, sodium citrate, 3.8w / v%) in a porous structure of 1cm ⁇ 1cm ⁇ 1cm (width ⁇ length ⁇ height) in a volume ratio of 9: 1 100 ⁇ l of the mixed mixture was added dropwise, 10 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added thereto, and the mixture was coagulated in a 37 ° C incubator for 10 minutes, and the blood not participating in the coagulation was again eluted with 12.5 mL of distilled water.
  • a blood and anticoagulant sodium citrate, sodium citrate, 3.8w / v% in a porous structure of 1cm ⁇ 1cm ⁇ 1cm (width ⁇ length ⁇ height) in a volume ratio of 9: 1 100 ⁇ l of the mixed mixture was added dropwise, 10 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added thereto, and
  • the porous structure according to an embodiment of the present invention may be a result of freeze-drying of a composition containing a water-soluble chitosan and a carboxymethyl cellulose compound.
  • the porous structure when the porous structure is a result of lyophilization prepared by a lyophilization method, the porous structure can be easily stored without denaturation of the components of the porous support, can be free from rot and infection by microorganisms, and is sensitive to process temperatures. There is an advantage that can be easily added antibacterial agents, hemostatic substances and the like.
  • porous structure of the present invention can be obtained in a form having a variety of shapes, such as spherical, hexahedral, tetrahedral, such as a ball, depending on the shape of the mold used to freeze the solution.
  • porous structure according to an embodiment of the present invention may further include an additive, such additives can be freely selected according to the required properties, for example, bioactive material, plasticizer, hemostatic material, antibacterial Substances, cells, enzymes, antigens, pigments and the like.
  • additives can be freely selected according to the required properties, for example, bioactive material, plasticizer, hemostatic material, antibacterial Substances, cells, enzymes, antigens, pigments and the like.
  • an appropriate amount of a non-toxic plasticizer glycerol may be mixed, or silver, silver-based compounds, triclosan, Antibacterial substances such as biguanide compounds, methylene blue and the like can be added.
  • the physiologically active substance means a substance having a great influence on the function of the living body in a small amount, and may include vitamins, hormones, enzymes, neurotransmitters, and the like, but is not limited thereto.
  • human serum albumen bovine thrombin, human thrombin (h thrombin), rh thrombin, factor VIIa, factor XIII, recombinant factor XIII (r factor XIII), thromboxane A2, prostaglandin-2a, epithelial cells, depending on the patient's medical condition Growth factor, platelet-induced growth factor, von bilbrand factor, tumor necrosis factor (TNF), TNF-alpha, converting growth factor (TGF), TGF-alpha, TGF-beta, insulin-like growth factor, fibroblast growth factor, keratin Cell growth factor, nerve growth factor, penicillin, ampicillin, methicillin, amoxicillin, clabamox, clavulanic acid, amoxicillin,
  • Method for producing a porous structure preparing a composition comprising a water-soluble chitosan, carboxymethyl cellulose-based compound, and water; And freezing and drying the composition, wherein the weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound is 65:35 to 25:75.
  • a composition containing water-soluble chitosan, a carboxymethyl cellulose compound, and water is prepared.
  • Such a composition can be obtained by dissolving the carboxymethyl cellulose compound in water to prepare an aqueous solution, and then adding water-soluble chitosan to it, followed by stirring.
  • the composition may be obtained by stirring while adding the carboxymethyl cellulose compound to the aqueous solution of water-soluble chitosan.
  • Carboxymethyl cellulose-based compounds alone or water-soluble chitosan alone may be obtained in aqueous solution, but when they are present together, ionic bonds are formed and do not form an aqueous solution phase.
  • Ionic bond composites can be obtained in compositions of the shape dispersed or immersed in water.
  • the concentration of the composition may be 0.5 to 5.0 w / v%, specifically 1.0 to 4.0 w / v%, more specifically 1.5 to 3.0 w / v%.
  • the "w / v%" is a unit of the concentration represented by the weight of the solid content contained in the unit volume of the composition, for example, 1.0 w / v% is to disperse 1 g of solid content in the dispersion medium to 100 mL total amount Means the composition made.
  • the concentration of the composition satisfies this range, the structure of various surfaces can be adjusted while maintaining morphological stability, blood absorption rate is high, and hemostatic performance can be excellent.
  • composition prepared above is frozen and then dried.
  • the freezing step for example, may be carried out at a temperature of 0 °C or less, or -40 to 0 °C.
  • the obtained porous structure can maintain morphological stability, adjust the shape and size of the pores, the pore distribution, improve the hemostatic properties, and have excellent absorption characteristics.
  • after the drying step may further comprise a gamma irradiation step.
  • This gamma irradiation step has the effect of sterilizing the porous structure applied directly to the skin without using heat or chemicals.
  • the treatment by gamma-irradiation may be carried out even when the porous structure is sealed with the final product.
  • the gamma irradiation may be performed, for example, at an irradiation dose of 5 to 30 kGy.
  • the weight ratio of the water-soluble chitosan and the carboxymethyl cellulose compound may be 50:50 to 25:75.
  • the porous structure obtained by the above-mentioned freezing and drying step may be further immersed in a solution containing a calcium compound and a solvent, followed by drying, thereby preparing a porous structure to which calcium ions are bound.
  • the calcium compound may be one or more selected from the group consisting of calcium chloride, calcium carbonate, calcium citrate, calcium gluconate, calcium gluconate, calcium hydroxide and calcium oxalate, but is not limited thereto.
  • the solvent is water; And a non-solvent of a water-soluble chitosan and a carboxymethyl cellulose compound.
  • the non-solvent of the water-soluble chitosan and a carboxymethyl cellulose compound may be methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methylene chloride, ethyl acetate, chloroform. And the like.
  • the solvent may be a mixed solvent of water and alcohol.
  • the solvent used for the calcium ion treatment is water; And a non-solvent of a water-soluble chitosan and a carboxymethyl cellulose compound. The reason for using the mixed solvent is to prevent the chitosan or the carboxymethyl cellulose compound from being dissolved by excess water used in the treatment step while introducing calcium ions in an aqueous solution. To do that.
  • after immersing the porous structure obtained by the freezing and drying step in a solution containing a calcium compound and a solvent may further comprise a step of washing with water before the drying step. Through this washing step, the unreacted calcium compound, residual solvent, or the like can also be removed.
  • the porous structure obtained by freezing and drying or after further treatment with calcium is mixed with water; and a non-solvent of water-soluble chitosan and carboxymethyl cellulose compound; After immersion in the solvent, heat drying or hot pressing may be further performed.
  • the hydrogen bond between the water-soluble chitosan and the hydroxy group present in the carboxymethyl cellulose compound is formed by the water added in the dipping process, and then a heat setting effect is generated in the heat drying or hot pressing step to obtain the porous support.
  • Strength can be improved. This improved strength porous structure, when applied to the wound, can increase the wet strength even after absorbing blood to increase the ease of treatment and to further squeeze the blood vessels to further promote hemostasis.
  • gamma irradiation step may be further performed on the porous structure obtained after the calcium treatment. This gamma irradiation step is as described above.
  • the porous structure is immersed in a mixed solvent of water and a non-solvent, heat drying or hot pressing and gamma irradiation may be performed. At this time, it can be applied in any order, and in detail, the gamma irradiation step can be carried out in the final step.
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 2% (w / v) opaque white slurry phase composed of 50 parts by weight of water-soluble chitosan and 50 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • the prepared porous structure is shown in FIG. 1.
  • the apparent density of the prepared porous structure was 0.0273 g / cm 3 .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 2% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 60 parts by weight of water soluble chitosan and 40 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • the apparent density of the prepared porous structure was 0.0234 g / cm 3 .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • 280 mL of 2% (w / v) CMC solution was added to the blender, followed by mixing by adding 120 mL of water, while 2.4 g of water-soluble chitosan (deacetylation: 87%, weight average molecular weight 350,000 mol / g) was added thereto. And vigorously stirred.
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 2% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 30 parts by weight of water soluble chitosan and 70 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • the apparent density of the prepared porous structure was 0.0230 g / cm 3 .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 1% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 50 parts by weight of water soluble chitosan and 50 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • the apparent density of the prepared porous structure was 0.0199 g / cm 3 .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • 150 mL of 2% (w / v) CMC solution was added to the blender, followed by mixing by adding 250 mL of water, while adding 3.0 g of water-soluble chitosan (deacetylation: 87%, weight average molecular weight 350,000) powder, and then vigorously. Stirred.
  • the blend mixer was vigorously stirred to obtain a composition having a 1.5% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 50 parts by weight of water soluble chitosan and 50 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • the apparent density of the prepared porous structure was 0.0270 g / cm 3 .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 2.5% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 50 parts by weight of water soluble chitosan and 50 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • the apparent density of the prepared porous structure was 0.0375 g / cm 3 .
  • Example 3 water-soluble chitosan and sodium carboxymethyl cellulose weight ratio 30:70 was immersed in 200 mL of 0.05M CaCl 2 solution prepared in a mixed solvent having a volume ratio of 8: 2 of ethanol and water at room temperature. Stirred for 1 hour. After washing twice with a mixed solution having a volume ratio of ethanol and water of 8: 2, washing with water once more in methanol and drying the mixture at 50 ° C. for 90 minutes using a hot air drier to prepare a porous structure further including calcium ions.
  • a porous structure further including calcium ions was prepared in the same manner as in Example 7, except that the porous structure prepared in Example 1 (aqueous water soluble chitosan and sodium carboxymethyl cellulose weight ratio 50:50) was used.
  • a water-soluble chitosan (deacetylation degree: 87%, weight average molecular weight 350,000 g / mol) powder was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 2% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 70 parts by weight of water soluble chitosan and 30 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • CMC Carboxymethyl Cellulose
  • degree of substitution 0.9 was dissolved in distilled water to prepare a 2% (w / v) aqueous solution.
  • the blend mixer was vigorously stirred to prepare a composition having a 2% (w / v) opaque white slurry phase consisting of 20 parts by weight of water soluble chitosan and 80 parts by weight of sodium carboxymethyl cellulose. Prepared.
  • the prepared solution was poured into 125 mm ⁇ 125 mm ⁇ 20 mm polystyrene tetrahedral Petri dishes, frozen at 0 ° C. for 4 hours, -15 ° C. for 24 hours, and vacuum dried at 60 ° C. to form a porous structure in the form of a foam. .
  • Hemostatic dressing which has to absorb a large amount of blood at the same time as fast hemostasis, requires excellent absorption characteristics of a liquid such as blood.
  • the blood stays in the porous structure without leaking out after a certain compression, handling is easy, and the coagulation factors that accumulate in the porous structure can help blood coagulation efficiently.
  • Absorption degree (g / g) [weight after absorption (g)-weight before absorption (g)] / [weight before absorption (g)]
  • the liquid retention degree is measured by the weight (pre-absorption weight) of the porous structures prepared in Examples 1 and 3, Comparative Examples 1 to 3, and immersed in 0.9% physiological saline at 25 ° C. for 10 minutes, and then absorbed into the absorbed porous structures. After applying a pressure of 40 mmHg for 1 minute, the weight of the porous structure (weight after pressure) was measured and calculated by the following equation, and the results are shown in Table 1.
  • Examples 1 and 3 showed a good degree of absorption can absorb 0.9% physiological saline more than 16 times the weight of the hemostatic structure, and maintains a high level of absorption characteristics even after pressurization due to its excellent shape stability It showed an excellent retention.
  • Comparative Example 1 As soon as 0.9% saline was absorbed, the form collapsed. In Comparative Example 2, the shape stability was lowered, and thus the absorbance and the liquid retention were not measured. In the case of Comparative Example 3, the gel was formed by absorbing 0.9% physiological saline, and the shape was not maintained when pressure was applied for measuring the amount of the retained liquid.
  • Example 1 to 3 Comparative Examples 2 and 4 after cutting the porous structure to 1cm ⁇ 1cm ⁇ 1cm (width ⁇ length ⁇ height) size and soaked in distilled water at 25 °C 1 minute and 60 times per minute The results after shaking for 5 minutes are shown in FIGS. 2 and 3, respectively.
  • the cross-section shows all the porous structure, but in Comparative Example 1 using only the water-soluble chitosan alone and Comparative Example 2 in which the content of the water-soluble chitosan is excessive, the surface pores of the surface was much closed. On the contrary, in the case of Examples 1 and 3, it was confirmed that both the surface and the cross section had excellent porous structure, and thus, it was expected to be very advantageous for absorbing blood.
  • the rate of blood absorption was evaluated by dropping 100 ⁇ l of blood (blood from a dog) onto a hemostatic porous body of 1 cm ⁇ 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length ⁇ height) and measuring the time required for complete absorption. From this, we tried to evaluate the suitability as a hemostatic dressing. In the case of the commercial hemostatic dressing products of Comparative Examples 5 to 9, one layer was used as it was, and the size was measured as 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ length).
  • the results of the blood absorption rate and photographs before and after blood absorption are shown in Table 4 below.
  • the picture after absorption is a picture after the absorption is completed after dropping blood.
  • the comparative examples 3 and 8 even if 30 minutes pass, it is a photograph after 30 minutes pass because it is not absorbed.
  • Comparative Example 1 using only water-soluble chitosan alone, it took 14 seconds for the blood to be completely absorbed, and dissolution of the portion in contact with the blood was observed.
  • Comparative Example 3 using sodium carboxymethyl cellulose alone, while the contact portion of the blood gelled, a gel blocking phenomenon occurred, which prevented blood from being absorbed into the interior, and thus blood was not absorbed even after 30 minutes.
  • Examples 1, 3, 7 and Comparative Example 2 using water-soluble chitosan and sodium carboxymethyl cellulose showed fast blood absorption characteristics within a few seconds, in particular, the weight ratio of water-soluble chitosan and sodium carboxymethyl cellulose 50:50
  • Example 7 containing 1 and calcium ions showed the property of being absorbed immediately upon contact with blood.
  • Comparative Example 5 Surgicel
  • Comparative Example 6 QuicClot
  • Comparative Example 7 Celox Rapid
  • the blood coagulation properties of blood and anticoagulant were measured on specimens of 1 cm ⁇ 1 cm ⁇ 1 cm (width ⁇ height ⁇ height) for the porous structures prepared in Examples and Comparative Examples. 100 ⁇ l of the mixed solution mixed at a volume ratio of 9: 1 was added dropwise, and 10 ⁇ l of 0.2M CaCl 2 aqueous solution was added thereto, and the mixture was coagulated in a 37 ° C. incubator for 10 minutes. .
  • Comparative Example 1 formed of only water-soluble chitosan, the chitosan structure was dissolved as soon as the blood was touched, and in Comparative Example 2, in which the content of the water-soluble chitosan was excessive, morphological stability was very poor and released.
  • Comparative Example 3 using sodium carboxymethyl cellulose alone and Comparative Example 4 containing a small amount of chitosan showed similar levels to commercially available products, but blood coagulation properties were significantly lower than those of Examples 1 to 3.
  • the weight ratio of the water-soluble chitosan and sodium carboxymethyl cellulose is fixed to 50:50, but blood coagulation characteristics of the porous structures of Examples 1 and 4 prepared by varying the concentration of the composition used during freeze-drying It evaluated, and the result is shown in FIG.
  • the blood coagulation rate is described in "Experimental Example: Evaluation of Blood Coagulation Characteristics-Coagulation Time 10 Minutes", except that samples in which the blood coagulation time in the 37 ° C incubator were coagulated for 1, 2, 3, 5, and 10 minutes were used, respectively.
  • the absorbance of the blood eluate was measured and evaluated in the same manner. In the case of Comparative Example 11, the absorbance was measured by the same method as above only with blood alone without using any hemostatic dressing agent. The evaluation results are shown in FIG. 6.
  • porous structures prepared in Examples 3 and 7 were cut into 1 cm ⁇ 1 cm ⁇ 1 cm (horizontal ⁇ vertical ⁇ height) sizes, immersed in distilled water, stirred at 25 ° C. for 60 minutes, and evaluated for shape retention characteristics. The results are shown in FIG. 7.
  • Example 7 As compared with Example 3, in Example 7, it was confirmed that the shape retaining ability was further improved and the liquid absorption rate was also increased. This is because, in Example 7, crosslinking between carboxymethyl cellulose chains that did not participate in ionic bonds with water-soluble chitosan was induced by calcium ions to form a network that can further enhance morphological stability. In addition, when the calcium ion treatment is not performed, the gel blocking phenomenon is slightly generated and the absorption rate is slow. In the case of the calcium ion treatment, the calcium blocking phenomenon is reduced by the combination of calcium divalent ions with the carboxyl group of the carboxymethyl cellulose. Absorption rate is faster. In addition, in Example 7, it is expected that calcium may be released upon contact with blood to further promote blood coagulation.
  • Example 3 The porous structures of Examples 3 and 7 were coated with gold for 150 seconds with an ion coater (E-1045), and the cross section was observed with an SEM using a field emission scanning electron microscope (FE-SEM, SU 8010). And the EDX 5 times repeated measurement elemental analysis images are shown in Figure 8 (Example 3) and Figure 9 (Example 7), respectively.
  • Example 3 Na atoms were detected from sodium carboxymethyl cellulose used in the preparation, 4.13% by weight ratio and no Ca atoms were detected.
  • Example 7 Fig. 9
  • Example 1 and Example 8 having a water-soluble chitosan content and a carboxymethyl cellulose compound content of 50:50 was very low regardless of calcium ion introduction.
  • Example 3 and Example 7 in which the water-soluble chitosan content and the carboxymethyl cellulose compound were 30:70 both samples had excellent blood coagulation characteristics with absorbance of 0.2 or less, but the calcium ion was introduced.
  • Example 7 it was confirmed that the blood coagulation characteristics were further improved by the introduction of calcium ions from the fact that the absorbance was significantly lowered.
  • Example 7 incorporating calcium ions was compared when Example 3 and Example 7 having a water-soluble chitosan content and a carboxymethyl cellulose compound content of 30:70. The rate was also significantly faster, confirming that blood clotting occurred within 1 minute.
  • Example 1 The hemostatic effect of Example 1 was observed using a rat, a rat model of excessive bleeding. After wounding 3 mm in the femoral artery in the longitudinal direction of the rat and bleeding for 30 seconds, the porous structure of Example 1 was pressed against the wound for 1 minute with a force of 200 gf and observed. In the case of normal gauze, the blood flowed continuously without being hemostatic, whereas when the porous structure of Example 1 was treated, the wound area became hemostatic within 3 minutes, and the thrombus formed rapidly after removing the porous structure. Confirmed.

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Abstract

수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 65:35 내지 25:75인 다공성 구조체 및 이의 제조 방법이 제시된다.

Description

다공성 구조체 및 그의 제조 방법
본 출원은 2015년 6월 12일에 출원된 한국특허출원 제10-2015-0083576호에 기초한 우선권을 주장한다. 본 발명은 다공성 구조체 및 그의 제조 방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 혈액 흡수능이 우수하고 혈액 응고 시간이 빠르며, 형태 안정성이 개선된 다공성 구조체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
다양한 환경에서, 인간을 포함한 동물은 상처를 입을 수 있다. 종종 출혈이 이러한 상처에 수반된다. 몇몇의 경우에서, 상처 및 출혈은 위험하지 않고, 외부에서의 도움 없이 일반적인 혈액 응고 작용이 출혈을 정지시킨다. 불행히도 다른 경우에서는, 상당한 출혈이 발생할 수 있다.
특히, 과다출혈은 사람의 생명을 순식간에 위태롭게 만들어, 사망에 이르도록 만드는 중요한 원인 가운데 하나이며, 미국에서는 연간 5만명 이상이 과다출혈로 사망한다는 보고가 있었다. 초기 효과적인 출혈 억제 만으로도 생존가능성을 크게 높일 수 있기에 전장에서, 일상 응급상황에서, 수술실에서 지혈제의 사용은 매우 필수적이다.
인류는 오래전부터 출혈이 발생했을 시에 이를 조기에 막을 수 있는 지혈제 개발에 심혈을 기울여 왔고, 여러 가지 원인에 의한 출혈과 피부 손상 관리를 위한 다양한 제형이 개발되었다.
일반적인 거즈나 붕대의 경우에는 경미한 출혈에는 지혈의 효과가 있으나, 생명을 위협할 정도의 심한 출혈에는 그 적용에 한계가 있고, 산화 셀룰로오스계 지혈제는 혈액 응고능력과 상처에의 부착성이 다소 떨어지는 단점이 있다.
콜라겐 상처 드레싱 또는 건조 피브린 트롬빈 상처 드레싱과 같은 현재 이용 가능한 지혈 밴드는 수술 적용에서의 사용이 제한되고, 특히 출혈성(hemorrhagic) 출혈과 같이 혈액 흐름이 빠른 경우 쉽게 용해되어 사용에 제한이 따른다. 이러한 현재 이용 가능한 수술적 지혈 밴드는 또한 연약하고 따라서 압력으로 벤딩(bending) 또는 로딩(loading)에 의해 손상되는 경향이 있다.
게다가, 콜라겐계 지혈제는 가격이 높고, 보관성이 취약하며, 트롬빈, 피브리노겐 함유 지혈제는 처치시 감염 위험성과 과민 반응의 문제점도 가지고 있다.
그 외, 혈액 내에서 응혈 형성의 촉진을 위해 제올라이트와 같은 무기물계 지혈제도 연구되었으나, 혈액의 응고에서 이러한 활성화 제올라이트의 사용은 바람직하지 않은 발열 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 발열 현상이 개선된 무기물계 지혈 제품도 개발되었으나, 여전히 과다 출혈에 적용하기에 혈액 응고 능력이 뛰어나지는 않는다.
따라서, 종래에 연구되었던 지혈제 보다 더 개선된 우수한 혈액 응고 특성과 지혈 기능을 갖는 지혈제의 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명이 해결하려는 과제는 혈액 흡수능이 우수하고 혈액 응고 시간이 빠르고, 형태 안정성이 뛰어난 다공성 구조체를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하려는 다른 과제는 상기 다공성 구조체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이러한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면,
수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 65:35 내지 25:75인 다공성 구조체가 제공된다.
상기 다공성 구조체가 0.003 내지 0.050 g/cm3의 겉보기 밀도를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면,
수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 칼슘 이온과 결합돼 있으며, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 50:50 내지 25:75인 다공성 구조체가 제공된다.
상기 칼슘 이온의 함량이 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 0.2 내지 10 중량부일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면,
수용성 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물, 및 물을 포함하는 조성물을 준비하는 단계; 및
상기 조성물을 동결 및 건조하는 단계를 포함하고,
상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비가 65:35 내지 25:75인 다공성 구조체의 제조 방법이 제공된다.
상기 다공성 구조체를 칼슘 화합물 및 용매를 포함하는 용액에 침지한 후 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 건조 단계 이후에, 물; 및 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 비용매;의 혼합 용매에 침지한 후 가열 건조하거나 핫프레싱하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 건조 단계 이후에, 감마선 조사 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과 수용성 키토산을 동시에 포함하여, 반복 단위에서 -COO-의 음전하를 갖는 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, -NH3 + 양전하의 표면을 갖는 수용성 키토산이 서로 이온 결합을 하여 복합체를 형성하게 되므로, 형태 안정화를 위해 가교제 첨가에 의해 가교 결합시키거나 다공성 구조체 제조 후 산처리 등에 의해 카복시메틸 셀룰로오스의 용해도를 낮추거나, 키토산 용해를 위해 산을 추가하는 과정 등이 없이도, 동결 건조 방식으로 형태 안정성이 우수한 다공성 구조체를 제공할 수 있게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 수용성 키토산의 우수한 지혈 기능과, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 뛰어난 흡액 및 보액 성능과 수분 흡수에 따른 증점 효과를 동시에 구비하고, 이들이 서로 이온 결합되어 있으므로써, 종래의 키토산 단독 사용시의 다소 느린 흡수 속도나 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 단독 사용시의 지혈 기능 저하 및 겔화에 따른 형태 안정성 저하의 문제 등이 해소되고, 우수한 흡액 특성 및 지혈 기능이 상호 시너지 효과를 나타낼 수 있게 된다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 추가로 칼슘 이온이 결합되어, 혈액과 접촉했을 때도 다공성 구조체의 형태 유지 시간이 길어지는 등 형태 안정성이 개선되고, 혈액이나 체액 접촉시 칼슘 이온을 방출함으로써 지혈 성능이 더 개선될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 지혈제, 유착방지제, 창상피복재 등 다양한 의료용 소재로 활용이 가능하다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 후술하는 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 실시예 1에 따른 제조된 다공성 구조체의 사진이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 2, 4의 다공성 구조체를, 증류수에 침지한 후 1분 경과했을 때의 결과를 나타내는 사진이다.
도 3은 실시예 1 내지 3 및 비교예 2, 4의 다공성 구조체를, 증류수에 침지시켜 분당 60회로 5분간 쉐이킹한 후의 결과를 나타내는 사진이다.
도 4는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4에 따른 다공성 구조체, 비교예 5 내지 10의 현재 시판되는 지혈제, 및 혈액 단독(비교예 11)을 이용한 혈액 응고 특성 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 1, 및 실시예 4 내지 6의 다공성 구조체에 대한 혈액응고 특성 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 1, 3의 다공성 구조체 및 비교예 5 내지 7의 시판 지혈제, 혈액 단독(비교예 11)을 사용하여 응고 시간의 변화에 따른 혈액 응고 특성을 평가한 그래프이다.
도 7은 실시예 3 및 실시예 7의 다공성 구조체를 증류수에 침지시켜 분당 60회 교반한 후 형태 유지특성을 평가한 사진이다.
도 8은 실시예 3의 다공성 구조체를 전계방사형 주사전자현미경(FE-SEM, SU 8010)을 사용하여 관찰한 단면 사진 및 EDX 5회 반복 측정하여 원소 분석한 이미지이다.
도 9는 실시예 7의 다공성 구조체를 전계방사형 주사전자현미경(FE-SEM, SU 8010)을 사용하여 관찰한 단면 사진 및 EDX 5회 반복 측정하여 원소 분석한 이미지이다.
도 10는 실시예 1, 3, 7 및 8에 따른 다공성 구조체를 이용한 혈액 응고 특성 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예 3 및 7의 다공성 구조체를 사용하여 응고 시간의 변화에 따른 혈액 응고 특성을 평가한 그래프이다.
도 12a 및 12b는 실시예 1의 다공성 구조체를 이용한 지혈 효과 및 혈전 형성 결과를 각각 나타내는 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상에 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명의 일 측면에 따른 다공성 구조체는 수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 65:35 내지 25:75이다.
키토산은 새우, 게, 바다가재, 갑오징어 등의 주요 구성 성분인 키틴의 탈아세틸화된 형태의 화합물이며 공업적으로 여러 가지 형태로 시판되고 있다.
상기 수용성 키토산(chitosan)은 이러한 키토산 중에서 중성의 물에 용해되는, 즉 용해를 위해 별도의 산을 추가하지 않아도 물에 용해되는 키토산을 의미한다.
이러한 수용성 키토산은 강한 투과성과, 높은 비표면적을 갖는 양전하 표면을 제공하고, 이러한 양전하 표면은 적혈구 및 혈소판의 상호 작용에 대하여 고도로 반응성인 표면을 생성할 수 있다. 적혈구 막은 음전하를 띠고, 이는 수용성 키토산의 양전하 표면으로 유인되고, 유인된 적혈구의 세포막은 수용성 키토산에 접촉하여 융합되어, 응혈이 매우 신속하게 형성될 수 있다. 이러한 이유로, 수용성 키토산은 매우 우수한 혈액 응고 특성을 나타내며, 또한 박테리아, 내독소, 및 미생물에 결합되어, 박테리아, 미생물, 및/또는 바이러스 제제를 사멸시키는 효과도 발휘할 수 있다.
상기 수용성 키토산으로는, 젖산염 수용성 키토산, 염산염 수용성 키토산, 아스코르브산염 수용성 키토산, 저분자량 수용성 키토산 등의 유도체를 사용할 수 있으나, 여기에 제한되지 않는다. 수용성 키토산의 유도체로는 키토산-PEG, 키토산-담즙산 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 수용성 키토산의 탈아세틸화도는 예를들어, 60 내지 100%, 또는 80 내지 100%일 수 있고, 상기 수용성 키토산의 중량평균분자량은 예를 들어, 5,000 내지 500,000 g/mol일 수 있다. 상기 탈아세틸화도 및 중량평균분자량이 이러한 범위를 만족하는 경우, 수용성을 향상시킬 수 있으며, 지혈기능 및 창상 피복 효과를 더욱 개선시킬 수 있다.
상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 염을 의미하는 것으로서, 이러한 염으로는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 등이 있을 수 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
상기 카르복시메틸 셀룰로오스라 함은 셀룰로오스(cellulose)를 구성하고 있는 글루코오스의 히드록시기를 카르복시메틸기로 치환한 것을 의미하는 것으로, 통상 CMC라는 약칭으로 불린다. 이러한 카르복시메틸 셀룰로오스는 풀, 식품, 화장품, 의약품 첨가제 및 석유 굴삭 등 다양한 분야에서 사용되고 있으며, 특히 생체적합성이 우수하여 의료용 소재로 널리 사용되고 있다.
그 결과, 카복시메틸 셀룰로오스로는, 유착방지제, 창상피복재, 지혈제 등의 용도로 적용이 가능하다. 유착방지제의 경우 체내 삽입 후 일정 시간이 지나면 분해되는 것이 중요하지만, 창상피복재나 지혈제의 경우 일정 기간 그 형상을 유지하는 것이 중요하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 카복시메틸 셀룰로오스의 치환도는 예를 들어, 0.4 내지 3.0, 또는 0.6 내지 2.5, 또는 0.7 내지 1.5 일 수 있다. 상기 치환도가 이러한 범위를 만족하는 경우 수용성을 향상시킬 수 있다.
하지만, 본 발명의 다공성 구조체는 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과 수용성 키토산을 동시에 포함하여, 반복 단위에서 -COO-의 음전하를 갖는 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, -NH3 + 양전하의 표면을 갖는 수용성 키토산이 서로 이온 결합을 하여 복합체를 형성하게 된다. 즉, 형태 안정화를 위해 가교제 첨가에 의해 가교 결합시키거나 다공성 구조체 제조 후 산처리 등에 의해 카복시메틸 셀룰로오스의 용해도를 낮추거나, 키토산의 용해를 위해 산을 추가하는 과정 등이 없이도, 동결 건조 방식으로 형태 안정성이 우수한 다공성 구조체를 제공할 수 있게 된다.
즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 수용성 키토산의 우수한 지혈 기능과, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 뛰어난 흡액 및 보액 성능을 동시에 구비하고, 이들이 서로 이온 결합되어 있음으로써, 종래의 키토산 단독 사용시의 다소 느린 흡수 속도나 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 단독 사용시의 지혈 기능 저하 및 겔화에 따른 형태 안정성 저하의 문제 등이 해소되고, 우수한 흡액 특성 및 지혈 기능이 상호 시너지 효과를 나타낼 수 있게 된다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 지혈제는 물리적 성질이 우수하여 신체의 구멍, 천공 등에 충진 지혈제로 사용될 수도 있고, 체액과 접촉하면 카르복시메틸 셀룰로오스와 수용성 키토산의 이온 결합이 해체하여 시간의 경과에 따라 생붕괴가 될 수 있어 처치 후 별도의 제거가 필요 없는 바, 체내 혈관 지혈제로도 그 응용 가능성이 클 것으로 기대된다.
상기 다공성 구조체에서 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비는 65:35 내지 25:75이고, 상세하게는 60:40 내지 30:70일 수 있고, 더 상세하게는 50:50 내지 30:70일 수 있다. 상기 중량비가 이러한 범위를 만족하는 경우, 형태안정성이 우수하고, 흡액 속도가 빠르면서 지혈효과가 탁월할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 0.003 내지 0.050 g/cm3, 상세하게는 0.005 내지 0.045 g/cm3, 더 상세하게는 0.010 내지 0.040 g/cm3의 겉보기 밀도를 가질 수 있다.
본 명세서에서 "겉보기 밀도"라 함은 분말, 입자, 섬유상, 폼 등과 같이 물체 내에 고상 부분과 기공 부분을 갖는 다공성 구조체에 있어서, 이러한 기공 부분을 포함하는 밀도를 의미하고, 다공성 구조체의 질량을 고상 부분과 기공 부분을 모두 포함하는 전체 합계의 용적으로 나눈 값으로 계산될 수 있다.
상기 겉보기 밀도가 이러한 범위를 만족하는 경우, 형태 안정성이 우수하고, 흡액 속도가 빠르며, 보액성 및 지혈 효과가 우수할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따른 다공성 구조체는, 수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 칼슘 이온과 결합되어 있으며, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 50:50 내지 25:75이다.
상기 다공성 구조체는 전술한 바와 같이 양이온성을 띄는 수용성 키토산과 음이온성을 띄는 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 서로 이온 결합에 따른 복합체로 형성된 상태에서, 추가로 칼슘 처리로, 칼슘 이온이 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과 결합되어 있다.
이와 같이 추가로 칼슘 이온이 결합된 다공성 구조체는 혈액과 접촉했을 때도 형태 유지 시간이 길어지는 등 형태 안정성이 개선되고, 지혈 성능이 더 개선될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라 칼슘 이온이 결합된 다공성 구조체에서는, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 50:50 내지 25:75이고, 상세하게는 50:50 내지 30:70일 수 있고, 더 상세하게는 45:55 내지 30:70일 수 있다. 상기 중량비가 이러한 범위를 만족하는 경우, 칼슘 이온 도입이 유리하고, 지혈용 조성물의 흡액 속도가 빠르며 지혈효과가 우수할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 칼슘 이온의 함량은 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 0.2 내지 10 중량부, 상세하게는 0.2 내지 7 중량부, 더 상세하게는 1 내지 6 중량부일 수 있다. 상기 칼슘 이온의 함량이 이러한 범위를 만족하는 경우, 다공성 지지체의 형태 안정성이 개선되고, 지혈 기능이 강화되며, 흡액 속도가 개선될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는, 15초 이하, 상세하게는 10초 이하, 더 상세하게는 3초 이하의 혈액 흡수 속도를 가질 수 있다.
이때, 상기 혈액 흡수 속도는 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이)의 크기의 지혈용 다공체에 100㎕의 혈액을 적가한 후 완전히 흡수되는데 소요되는 시간으로 평가된다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는 혈액 응고 특성 평가시 0.30 이하, 상세하게는 0.25 이하, 더 상세하게는 0.20 이하의 흡광도를 가질 수 있다.
이때, 상기 혈액 응고 특성 평가는 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이)의 크기의 다공성 구조체에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 10분간 37℃ 인규베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5mL에 용출하였다. 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 다음 식에 의해 계산하였다.
혈액 응고 특성 평가 흡광도 = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는, 수용성 키토산과 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 조성물의 동결 건조의 결과물일 수 있다. 이와 같이, 상기 다공성 구조체가 동결건조 방식으로 제조된 동결 건조의 결과물인 경우, 다공성 지지체의 성분의 변성 없이 보관이 용이하고, 미생물에 의한 부패나 감염에서 자유로울 수 있으며, 공정 온도에 민감한 활성성분, 항균제, 지혈물질 등을 용이하게 첨가할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 다공성 구조체는 용액을 동결하기 위해 사용되는 틀의 모양에 따라서, 볼과 같은 구형, 육면체, 사면체 등의 다양한 외형을 갖는 형태로 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 구조체는, 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제는 요구되는 특성에 따라 자유롭게 선택될 수 있고, 그 예로는 생리 활성 물질, 가소제, 지혈물질, 항균 물질, 세포, 효소, 항원, 안료 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 다공성 구조체의 유연성 혹은 점착력을 증가시키기 위하여 무독성 가소제인 글리세롤을 적당량 혼합할 수 있고, 또는 박테리아와 같은 미생물의 피부내 침투를 차단하기 위해 은, 은계 화합물, 트리클로산, 바이구아나이드계 화합물, 메틸렌 블루 등과 같은 항균 물질을 추가할 수 있다.
또한, 상기 생리 활성 물질이라 함은 미량으로 생체의 기능에 큰 영향을 미치는 물질을 의미하고, 비타민, 호르몬, 효소, 신경 전달 물질 등이 있을 수 이으며, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 상처의 성질 또는 환자의 의료 상태에 따라 인간 혈청 알부멘, 소의 트롬빈, 인간 트롬빈(h 트롬빈), rh 트롬빈, 인자 VIIa, 인자 XIII, 재조합 인자 XIII(r인자 XIII), 트롬복산 A2, 프로스타글란딘-2a, 상피세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 폰 빌브란드 인자, 종양 괴사 인자(TNF), TNF-알파, 전환 성장 인자(TGF), TGF-알파, TGF-베타, 인슐린 유사 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 각질세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 페니실린, 암피실린, 메티실린, 아목시실린, 클라바목스, 클라불란산, 아목시실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 스트렙토마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 암포테리신, 니스타틴, 리팜피신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로람페니콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 지혈물질로는 콜라겐, 젤라틴, 알지네이트, 산화셀룰로오스, 키틴 및 키틴 유도체, 키토산 유도체, 염화 칼슘 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따른 다공성 구조체의 제조 방법은, 수용성 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물, 및 물을 포함하는 조성물을 준비하는 단계; 및 상기 조성물을 동결 및 건조하는 단계를 포함하고, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 65:35 내지 25:75이다.
먼저, 수용성 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물, 및 물을 포함하는 조성물을 준비한다.
상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 종류는 전술한 바와 같다
이러한 조성물은, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 물에 용해하여 수용액을 준비하고, 이후, 여기에 수용성 키토산을 첨가한 후 교반하여 얻어질 수 있다. 또는 그 반대로, 수용성 키토산의 수용액에 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 첨가하면서 교반하여 조성물을 얻을 수도 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 단독 또는 수용성 키토산 단독은 각각 수용액상으로 얻어질 수 있으나, 이들이 함께 존재하는 경우에는 이온 결합이 형성되어 수용액 상이 되지는 않고, 교반을 통하여, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합과 수용성 키토산의 이온 결합 복합체가 물에 분산 또는 침지된 형상의 조성물로 얻어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 조성물의 농도는 0.5 내지 5.0 w/v%, 상세하게는 1.0 내지 4.0 w/v%, 더 상세하게는 1.5 내지 3.0 w/v%일 수 있다.
이때, 상기 "w/v%"는 조성물의 단위 부피 중에 들어 있는 고형분의 중량으로 나타낸 농도의 단위로서, 예를 들어, 1.0 w/v% 는 고형분 1 g을 분산매에 분산하여 전체 양을 100mL로 만든 조성물을 의미한다.
상기 조성물의 농도가 이러한 범위를 만족하는 경우, 형태 안정성을 유지하면서도 다양한 표면의 구조를 조절할 수 있고, 혈액 흡수 속도가 빠르며 지혈 성능이 우수할 수 있다.
다음으로, 앞서 준비된 상기 조성물을 동결한 후 건조한다.
이때, 상기 동결 단계는, 예를 들면 0℃ 이하, 또는 -40 내지 0℃의 온도에서 실시될 수 있다. 상기 동결 온도가 이러한 범위를 만족하는 경우, 얻어지는 다공성 구조체는 형태 안정성을 유지하고, 기공의 모양과 사이즈, 기공 분포를 조절할 수 있어, 지혈 특성을 개선할 수 있고, 우수한 흡액 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 건조 단계 이후에 감마선 조사 단계를 더 포함할 수 있다.
이러한 감마선 조사 단계는 피부에 직접 적용되는 다공성 구조체를 열이나 화학 약품을 사용하지 않으면서도 살균하는 효과를 가지게 된다. 특히, 감마선 조사에 의한 처리는 다공성 구조체를 최종 제품으로 밀봉한 상태에서도 실시할 수도 있다. 상기 감마선 조사는 예를 들어, 5 내지 30 kGy의 조사량으로 실시될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비는 50:50 내지 25:75일 수 있다.
이러한 중량비를 갖는 경우에, 전술한 동결 및 건조 단계로 얻어진 다공성 구조체를 칼슘 화합물 및 용매를 포함하는 용액에 침지한 후 건조하는 단계를 더 포함하여, 칼슘 이온이 결합된 다공성 구조체를 제조할 수 있다.
상기 칼슘 화합물은 염화칼슘, 칼슘 카보네이트, 구연산 칼슘, 클루콘산 칼슘, 글루비오네이트 칼슘, 수산화 칼슘, 칼슘 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 용매는 물; 및 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 비용매;의 혼합 용매일 수 있다, 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 비용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸, 클로로포름 등이 있을 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 물과 알코올의 혼합 용매일 수 있다. 칼슘 이온 처리할 때 사용하는 용매가 물; 및 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 비용매;의 혼합 용매를 사용하는 이유는, 수용액 상에서 칼슘 이온을 도입하면서도, 처리 공정에서 사용한 과량의 물에 의해 키토산이나 카르복시메틸 셀룰로오스 화합물이 용해되는 것을 방지하기 위해서이다.
이와 같이, 칼슘 화합물의 용액으로 처리하게 되면, 칼슘 이온이 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 카르복실기 음이온과 이온 결합하게 된다. 이때 이온 결합에 참가하지 않는 미반응의 칼슘 화합물 등을 제거하기 위하여 수세 공정을 더 거칠 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 동결 및 건조 단계로 얻어진 다공성 구조체를 칼슘 화합물 및 용매를 포함하는 용액에 침지한 후, 건조 단계를 거치기 전에 수세하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 이러한 수세 단계를 통해서, 미반응된 칼슘 화합물이나 잔류 용매 등을 제거할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전술한 바와 같이 동결 및 건조로 얻어지거나, 또는 칼슘 처리를 더 거친 후 얻어진 다공성 구조체를, 다시 물;과 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 비용매;의 혼합 용매에 침지한 후, 가열 건조하거나 핫프레싱하는 단계를 더 거칠 수도 있다.
그 결과, 침지 과정에서 첨가한 물에 의해 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물내에 존재하는 하이드록시기의 간의 수소 결합이 형성되고, 이후 가열 건조 또는 핫프레싱 단계에서 열세팅 효과가 생겨서 다공성 지지체의 강도가 개선될 수 있다. 이렇게 강도가 개선된 다공성 구조체는 상처 부위에 적용시, 혈액을 흡수후에도 습윤 강도가 증가해 시술 편의성이 증가하고 혈관을 보다 더 강하게 압박할 수 있게 함으로서 지혈을 더 촉진시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 칼슘 처리를 더 거친 후 얻어진 다공성 구조체에 감마선 조사 단계를 더 실시할 수 있다. 이러한 감마선 조사 단계는 전술한 바와 같다.
나아가, 상기 다공성 구조체를 물과 비용매의 혼합 용매에 침지한 후 가열 건조하거나 핫프레싱 하는 단계와, 감마선 조사 단계를 모두 거칠 수도 있다. 이때, 순서 상관없이 적용할 수 있으며, 상세하게는 감마선 조사 단계를 최종 단계에서 실시할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 200mL을 넣고 200mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 4g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 mol/g) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 50 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 50 중량부로 구성된 2 %(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 제조된 다공성 구조체를 도 1에 나타내었다. 제조한 다공성 구조체의 겉보기 밀도는 0.0273 g/cm3 이었다.
실시예 2
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 160mL을 넣고 240mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 4.8g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 mol/g) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 60 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 40 중량부로 구성된 2 %(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체의 겉보기 밀도는 0.0234 g/cm3 이었다.
실시예 3
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 280mL을 넣고 120mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 2.4g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 mol/g) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 30 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 70 중량부로 구성된 2 %(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체의 겉보기 밀도는 0.0230 g/cm3 이었다.
실시예 4
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 100mL을 넣고 300mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 2.0g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 mol/g) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 50 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 50 중량부로 구성된 1%(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체의 겉보기 밀도는 0.0199 g/cm3 이었다.
실시예 5
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 150mL을 넣고 250mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 3.0g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 50 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 50 중량부로 구성된 1.5%(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체의 겉보기 밀도는 0.0270 g/cm3 이었다.
실시예 6
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 250mL을 넣고 150mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 5.0g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 g/mol) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 50 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 50 중량부로 구성된 2.5%(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체의 겉보기 밀도는 0.0375 g/cm3 이었다.
실시예 7
실시예 3에서 제조된 다공성 구조체(수용성 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 중량비 30:70) 0.2g을 에탄올과 물의 부피비가 8:2인 혼합용매에 제조된 0.05M CaCl2 용액 200mL에 침지한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 에탄올과 물의 부피비가 8:2인 혼합용액에 2회 수세 후, 메탄올에서 추가 1회 수세하여 열풍 건조기를 이용하여 50℃에서 90분간 건조하여, 칼슘 이온이 더 포함된 다공성 구조체를 제조하였다.
실시예 8
실시예 1에서 제조된 다공성 구조체(수용성 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 중량비 50:50)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 칼슘 이온이 더 포함된 다공성 구조체를 제조하였다.
비교예 1
수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 g/mol) 분말을 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다.
비교예 2
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 120mL을 넣고 280mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 5.6g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 g/mol) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 70 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 30 중량부로 구성된 2 %(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다.
비교예 3
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다.
비교예 4
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 0.9)를 증류수에 용해하여 2 %(w/v) 수용액을 제조하였다. 블렌더 믹서기에 2 %(w/v)의 CMC 용액 320mL을 넣고 80mL의 물을 첨가하여 믹싱하면서, 1.6g의 수용성 키토산 (탈아세틸화도: 87%, 중량평균 분자량 35만 g/mol) 분말을 첨가한 후 강하게 교반하였다. 수용성 키토산을 첨가하고 2 내지 3분이 지난 후 블렌드 믹서기를 다시 강하게 교반시켜 수용성 키토산 20 중량부 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 80 중량부로 구성된 2 %(w/v)의 불투명한 흰색의 슬러리 상을 갖는 조성물을 제조하였다.
제조된 용액을 125 mm X 125 mm X 20 mm의 폴리스티렌 4각 페트리 디쉬에 붓고 0℃에서 4시간, -15℃에서 24시간 동결한 후, 60℃에서 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다.
실험예 : 흡액도, 보액도 평가
빠른 지혈과 동시에 많은 양의 혈액을 흡수하여야 하는 지혈드레싱의 경우 혈액과 같은 액체에 대한 우수한 흡액 특성이 요구된다. 또한, 일정한 압박 후에도 혈액이 바깥으로 새어 나가지 않고 다공성 구조체 안에 머무르게 되면 취급이 용이할 뿐 아니라, 다공성 구조체 내에 축적되는 혈액응고 관여 인자들이 효율적으로 혈액 응고에 도움을 줄 수 있다.
흡액도는 실시예 1 및 3, 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체의 중량(흡액 전 중량)을 측정하고, 25℃의 0.9% 생리식염수에 10분간 침지한 후, 흡액후의 중량을 측정하여 다음 식에 의해 계산하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
흡액도(g/g) = [흡액 후 중량(g) - 흡액 전 중량(g)]/[흡액 전 중량(g)]
보액도는 상기 실시예 1 및 3, 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체의 중량(흡액 전 중량)을 측정하고, 25℃의 0.9% 생리식염수에 10분간 침지한 후, 흡액된 다공성 구조체에 40 ㎜Hg의 압력을 1분간 가한 후, 다공성 구조체의 중량(가압 후 중량)을 측정하여 다음 식에 의해 계산하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
보액도(g/g) = [가압 후 중량(g) - 흡액 전 중량(g)]/[흡액 전 중량(g)]
　 흡액도(g/g) 보액도(g/g)
실시예 1 16 10
실시예 3 65 41
비교예 1 측정 불가 측정 불가
비교예 2 측정 불가 측정 불가
비교예 3 20 측정 불가
표 1을 참조하면, 실시예 1 및 3의 경우 지혈용 구조체 무게의 16배 이상의 0.9% 생리식염수를 흡수할 수 있는 우수한 흡액도를 보였고, 형태안정성이 우수하여 가압 후에도 높은 수준의 흡액 특성을 유지하여 우수한 보액도를 나타내었다.
비교예 1의 경우 0.9% 생리식염수를 흡수하자마자 바로 형태가 붕괴되었고, 비교예 2의 경우 형태안정성이 떨어져 흡액도 및 보액도의 측정 자체가 불가하였다. 비교예 3의 경우는 0.9% 생리식염수를 흡수함에 따라 겔이 형성되어 보액도 측정을 위해 압력을 가했을 때 형태 유지가 되지 않아 보액도 측정이 불가하였다.
실험예 : 침지 및 쉐이킹 후 형태 안정성 평가
실시예 1 내지 3, 비교예 2, 4의 다공성 구조체를 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이) 크기로 자른 후 25℃의 증류수에 침지한 후 1분 경과했을 때의 결과 및 분당 60회로 5분간 쉐이킹한 후의 결과를 각각 도 2 및 도 3에 나타내었다.
수용성 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비가 65:35 내지 25:75인 실시예 1 내지 3의 경우 흡액 속도가 빨랐으며 쉐이킹 이후에도 형태 유지 특성이 우수하였다. 반면에, 수용성 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비가 70:30인 비교예 2의 경우 침지 후, 증류수 흡수 속도가 실시예의 시료들에 비해 상당히 느리고, 또한, 세이킹한 이후에는 폼 형태가 급속하게 무너지면서 형태 안정성이 매우 떨어졌다. 수용성 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비가 20:80인 비교예 4의 경우 증류수 침지했을 때 다공성 구조체의 표면에서 겔화가 일어나 5분간 쉐이킹한 후에도 겔 블로킹 현상에 의해 다공성 구조체 내부까지 증류수가 침투하지 못하였다.
실험예 : 표면 및 단면의 기공 구조 관찰
실시예 1, 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체의 표면 및 단면의 기공 구조를 SEM 사진을 통하여 관찰하였다.
각 다공성 구조체의 시료를 액체 질소에 동결하여 단면을 자른 후 이온 코터(Ion Coater, E-1045)로 150초 동안 금으로 코팅하여 전계방사형 주사전자현미경(FE-SEM, SU 8010)을 사용하여 50배율로 표면 및 단면을 관찰하였다. 이를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2016006213-appb-T000001
상기 표 2를 참조하면, 단면에서는 다공성 구조를 모두 나타내었지만 수용성 키토산만을 단독으로 사용한 비교예 1과 수용성 키토산의 함량이 과량인 비교예 2의 경우 표면의 기공이 많이 닫혀있는 형상을 보였다. 이에 반해, 실시예 1 및 3의 경우는 표면과 단면 모두 우수한 다공성 구조를 갖고 있음을 확인하였고, 이로써, 혈액을 흡수하는데 매우 유리할 것으로 예상된다.
실험예 : 혈액 흡수 속도 평가
실시예 및 비교예에서 제조된 다공성 구조체와 현재 시판되고 있는 표 3의 여러 지혈드레싱 제품(비교예 5 내지 8)들을 사용하여 혈액 흡수 속도를 평가하였다.
　 상품명 제조사 주요 성분
비교예5 SURGICEL ETHICON Oxidized regenerated cellulose
비교예6 QuikClot Combat Medical Systems clay mineral (Kaolin) attached on gauze
비교예7 CELOX RAPID Medtrade Products chitosan powder attached on gauze
비교예8 HemCon Bandage Hemcon Inc. Chitosan foam
혈액 흡수 속도는 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이)의 크기의 지혈용 다공성체에 구조체에 100㎕ 혈액(개로부터 채취한 혈액)을 적가한 후 완전히 흡수되는데 소요되는 시간을 측정하여 평가하였고, 이로부터, 지혈용 드레싱으로의 적합성을 평가하고자 하였다. 비교예 5 내지 9의 시판 지혈드레싱 제품들의 경우 제품 형태 그대로 1개의 층을 사용하였으며 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기로 측정하였다.
그 혈액 흡수 속도의 결과 및 혈액 흡수 전후의 사진을 하기 표 4에 나타내었다. 흡수후 사진은 혈액을 적가한 후 흡수가 완료된 후의 사진이다. 비교예 3 및 8의 경우는 30분이 지나도 흡수가 되지 않아 30분이 경과한 후의 사진이다.
Figure PCTKR2016006213-appb-T000002
표 4을 참조하면, 수용성 키토산 만을 단독 사용한 비교예 1의 경우는 혈액이 완전히 흡수되는데 14초가 걸렸으며 혈액과 접촉한 부분의 용해가 관찰되었다. 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 단독을 사용한 비교예 3의 경우 혈액이 접촉한 부분이 겔화 되면서, 겔 블록킹 현상이 일어나 혈액이 내부로 흡수되는 것을 차단하여 30분이 지나도 혈액이 흡수되지 않았다.
한편 수용성 키토산과 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스를 사용한 실시예 1, 3, 7 및 비교예 2의 경우는 수초 이내의 빠른 혈액 흡수 특성을 보였고, 특히 수용성 키토산과 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비 50:50인 실시예 1 및 칼슘 이온이 함유된 실시예 7의 경우는 혈액과 접촉하자마자 바로 흡수되는 특성을 보였다. 시판 제품중 비교예 5(Surgicel), 비교예 6(QuicClot), 비교예 7(Celox Rapid) 제품의 경우 혈액과 접촉하자 마자 바로 흡수된 반면, 키토산 폼 형태인 비교예 8(Hemcon Bandage)의 경우 30분이 지나도 혈액이 완전히 흡수되지 않았다. 이로써, 본 발명의 실시예에 따른 다공성 지혈제가 시판되는 지혈 제품과 유사하거나 더 우수한 흡수 특성을 나타내었다.
실험예 : 혈액 응고 특성 평가 - 응고 시간 10분
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 다공성 구조체, 현재 시판되고 있는 표 3의 여러 지혈드레싱 제품(비교예 5 내지8), 인간 피브리노겐 및 인간 트롬빈으로 코팅된 콜라겐 제품인 Baxter사의 TachoSil (비교예 9), 면 거즈(비교예 10), 및 혈액(비교예 11)만을 사용하여 혈액 응고 특성을 평가하였다.
혈액 응고 특성은 실시예 및 비교예에서 제조된 다공성 구조체의 경우 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이) 크기의 시편에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 10분간 37℃ 인규베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5mL에 용출하였다. 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 다음 식에 의해 지혈 소재의 흡광도를 계산하였다.
혈액 응고 특성 평가 흡광도 = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
비교예 5 내지 10의 시판 지혈드레싱 제품들의 경우 제품 형태 그대로 1개의 층을 사용하였으며 1cm × 1cm (가로×세로)의 크기로 측정하였다. 비교예 11의 경우는 어떠한 지혈 드레싱제를 사용하지 않고 혈액 단독만으로 상기와 동일한 방법으로 흡광도를 측정하였다. 그 평가한 결과의 사진 및 흡광도를 각각 하기 표 5 및 도 4, 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2016006213-appb-T000003
표 5 및 도 4를 참조하면, 실시예 1 내지 3의 다공성 구조체는 기존 제품인 비교예 5 내지 10과 비교하여, 응고되지 않고 잔존하는 혈액이 적어 혈액 용출액의 흡광도가 매우 낮아 혈액 응고 특성이 탁월함을 확인할 수 있었다.
수용성 키토산 함량이 많은 비교예 1, 2의 경우에도 혈액 응고 특성이 우수하였으나 혈액 접촉시 용해 등이 일어나 형태 안정성이 현저히 떨어졌다.
수용성 키토산만으로 형성된 비교예 1의 경우는 혈액이 닿자 마자 키토산 구조체가 용해되었고, 수용성 키토산의 함량이 과량인 비교예 2의 경우는 혈액이 닿았을 때 형태 안정성이 매우 떨어져서 풀려버리는 현상을 나타내었다. 한편, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스를 단독으로 사용한 비교예 3과 소량이 키토산이 함유된 비교예 4의 경우 시판 제품과 유사한 수준을 나타내었으나 실시예 1 내지 3에 비해서는 혈액 응고 특성이 현저히 떨어졌다.
또한, 수용성 키토산과 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비를 50:50으로 고정하되, 동결 건조시 사용한 조성물의 농도를 달리하여 제조된 실시예 1, 및 실시예 4 내지 6의 다공성 구조체에 대한 혈액응고 특성을 평가하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5을 참조하면, 수용성 키토산과 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비가 50:50인 경우 동결 건조시 사용한 수용성 키토산과 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 농도와 무관하게 매우 낮은 흡광도를 보여 지혈 특성이 매우 우수함을 확인하였다. 한편, 동결 건조시 사용한 수용성 키토산과 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 농도가 증가할수록 혈액 응고 특성은 조금씩 더 향상되는 것을 확인하였다. 이는 다공성 구조체의 제조시 사용한 조성물의 농도가 높을 경우 제조된 다공성 구조체 내에 혈액과 반응할 수 있는 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 함량이 많아져 응고 특성이 향상되는 것으로 보인다.
실험예 : 혈액 응고 속도
실시예 1과 3으로부터 제조된 다공성 구조체와 시판 제품인 비교예 5 내지 7 및 혈액 단독(비교예 11)을 사용하여 응고 시간의 변화에 따른 혈액 응고 특성, 즉 혈액 응고 속도를 평가하였다.
혈액 응고 속도는 37℃ 인규베이터에서의 혈액 응고 시간을 각각 1, 2, 3, 5 및 10분간 응고시킨 시료를 사용한 것을 제외하고는"실험예 : 혈액 응고 특성 평가 - 응고 시간 10분"에 기재된 것과 동일한 방식으로 혈액 용출액의 흡광도를 측정하여 평가하였다. 비교예 11의 경우는 어떠한 지혈 드레싱제를 사용하지 않고 혈액 단독만으로 상기와 동일한 방법으로 흡광도를 측정하였다. 그 평가한 결과를 하기 도 6에 나타내었다.
도 6을 참조하면, 수용성 키토산 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 실시예 1 및 실시예 3의 경우 1분 내에 혈액 응고가 대부분 일어나 2분 이내에 흡광도가 0.25 이하로 나타났다. 특히 실시예 1의 경우 1분 이내에 혈액 응고가 완료됨을 확인하였다. 시판 제품인 비교예들의 경우 비교예 7(CELOX RAPID)의 경우 1분 이내에 상당 부분 혈액 응고가 일어났으나 응고 시작 후 5분이 지나도 흡광도가 0.30 이상을 나타냈다. 특히 비교예 6과 7의 경우 혈액 응고 속도가 매우 낮은 값을 보였다.
실험예 : 혈액 응고 양상의 관찰
실시예 1, 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체의 혈액 응고 양상을 관찰하였다.
1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이)의 크기의 다공성 구조체에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 200㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 20㎕를 첨가하여, 37℃ 인규베이터에서 10분 간 응고시켰다. 이후, PBS(phosphate-buffered saline)에서 제조한 2% 포름알데하이드 용액에 2시간 동안 고정화시킨 후, 물과 에탄올이 혼합된 용액에서 점차적으로 에탄올의 비율을 높여가면서(10:0, 8:2, 5:5, 2:8, 0:10) 수세하여 건조하였다. 건조된 각 시료는 이온코터(Ion Coater, E-1045)로 150초 동안 금으로 코팅하여 전계방사형 주사전자현미경(FE-SEM, SU 8010)을 사용하여 6,000 배율로 관찰하였고, 이를 표 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2016006213-appb-T000004
표 6을 참조하면, 비교예 3의 경우 뚜렷하게 혈전(clot) 형성에 관여하지 않은 적혈구들이 표면에 확인되었고, 수용성 키토산의 함량이 높아질수록 표면에 두꺼운 혈전층(clot layer)이 형성되어 적혈구를 피복하고 있는 형태를 확인할 수 있었다. 특히 실시예 1 및 3의 경우에는 피브린 섬유가 적혈구를 둘러싸고 있는 모습이 명확하게 관찰되었다.
실험예 : 칼슘 이온 도입 영향
실시예 3 및 실시예 7에서 제조된 다공성 구조체를 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이) 크기로 자른 후 증류수에 침지시킨 후 25℃에서 5분간 분당 60회 교반한 후 형태 유지특성을 평가하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 참조하면, 실시예 3에 비하여, 실시예 7의 경우 형태 유지능이 더욱개선되고 흡액 속도도 빨라지는 것을 확인할 수 있었다. 이는, 실시예 7의 경우, 수용성 키토산과의 이온결합에 참여하지 않은 카르복시메틸 셀룰로오스 사슬간의 가교가 칼슘 이온에 의해 유도되어 형태 안정성을 더욱 더 높일 수 있는 네트워크를 형성할 수 있었기 때문이다. 또한, 칼슘 이온 처리가 되지 않은 경우에는, 겔 블로킹 현상이 약간 발생해 흡수 속도가 더딘데 반해, 칼슘 이온 처리가 된 경우에는 칼슘 2가 이온이 카르복시메틸 셀룰로오스의 카복실기와 결합함으로써 겔 블로킹 현상이 줄어들어 흡액 속도가 빨라진다. 또한, 실시예 7의 경우는 혈액과 접촉 시에는 칼슘이 방출되어 혈액응고를 더욱 촉진할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 3 및 실시예 7의 다공성 구조체를 이온코터(Ion Coater, E-1045)로 150초 동안 금으로 코팅하여 전계방사형 주사전자현미경(FE-SEM, SU 8010)을 사용하여 단면을 SEM으로 관찰하고, EDX 5회 반복 측정하여 원소 분석한 이미지를 도 8 (실시예 3) 및 도 9 (실시예 7)에 각각 나타내었다.
실시예 3 (도 8)의 경우 제조에 사용한 소디움 카복시메틸 셀룰로오스로부터 Na 원자가 검출되었으며, 중량비율로 4.13%가 검출되고 Ca 원자는 검출되지 않았다. 실시예 7 (도9) 의 경우 Na 원자는 검출되지 않았으며, 칼슘 처리에 의해 Ca 원자가 검출되었으며 중량 비율로 4.58%를 나타냈다. 이것으로부터 Ca 이온이 효과적으로 도입된 것을 확인할 수 있었다.
도 8 및 9를 참조하면, 칼슘을 처리한 후에도 처리 전과 같이 다공성을 갖는 구조를 보이고 있으며, 이는 혈액을 빠르게 흡수하는데 매우 유리하며, 넓은 표면적으로 칼슘이 빠르게 방출되어 혈액 응고를 촉진할 수 있는데도 효과적일 것으로 판단된다.
전술한 "실험예 : 혈액 응고 특성 평가 - 응고 시간 10분"과 "실험예 : 혈액 응고 속도"의 혈액 응고 특성 평가와 동일한 방법으로 실시예 7 및 8에서 제조한 다공성 구조체에 대해서도, 혈액 응고 특성 평가를 하였고, 그 결과를 도 10 및 11에 나타내었다.
도 10을 참조하면, 수용성 키토산 함량과 카르복시메틸 셀룰로오스 화합물의 함량이 50:50인 실시예 1 과 실시예 8의 경우 칼슘 이온 도입에 관계없이 흡광도가 매우 낮게 나타났다. 이에 반해, 수용성 키토산 함량과 카르복시메틸 셀룰로오스 화합물의 함량이 30:70인 실시예 3과 실시예 7을 비교했을 때, 두 시료 모두 흡광도가 0.2 이하로 혈액 응고 특성이 우수하였으나, 칼슘 이온을 도입한 실시예 7의 경우 흡광도가 현격하게 낮아지는 것으로부터 칼슘 이온 도입에 의해 혈액 응고 특성이 한층 더 향상됨을 확인하였다.
혈액 응고 속도를 나타낸 도 11을 참조하면, 수용성 키토산 함량과 카르복시메틸 셀룰로오스 화합물의 함량이 30:70인 실시예 3과 실시예 7을 비교했을 때, 칼슘 이온을 도입한 실시예 7의 경우 혈액 응고 속도 역시 현저하게 빨라져 1분 이내에 혈액 응고가 일어남을 확인하였다.
실험예 : 지혈 효과 관찰
과다출혈 동물 모델인 래트(rat)을 이용하여 실시예 1의 지혈 효과를 관찰하였다. 래트의 길이 방향으로 대퇴동맥에 3mm의 상처를 낸 후 30초 동안 피를 흘리게 한 후, 실시에 1의 다공성 구조체를 상처에 대고 200gf의 힘으로 1분간 압박을 가한 후 관찰하였다. 일반 거즈의 경우, 지혈이 되지 않고 계속해서 혈액이 흘러나온 것에 반하여, 실시예 1의 다공성 구조체를 처리한 경우에는, 상처 부위가 3분 이내 지혈이 되었으며, 다공성 구조체를 제거한 후에 혈전이 빠르게 형성됨을 확인하였다. 지혈 전후의 다공성 구조체의 무게를 측정하여 혈액 흡수 정도를 평가한 결과, 혈액 흡수 전 다공성 구조체의 무게가 0.115g이었으며, 지혈 평가 완료 후 혈액을 흡수한 다공성 구조체의 무게가 1.793g로 혈액 흡수 전 무게 대비 혈액 흡수량은 14.59g/g로 높은 흡액 특성을 나타내었다. 도 12a 및 12b에 지혈 효과 및 혈전 형성 결과의 사진을 각각 도시하였다.

Claims (14)

  1. 수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 65:35 내지 25:75인 다공성 구조체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다공성 구조체가 0.003 내지 0.050 g/cm3의 겉보기 밀도를 갖는 다공성 구조체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 칼륨 카르복시메틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 다공성 구조체.
  4. 수용성 키토산; 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물;을 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 칼슘 이온과 결합돼 있으며, 상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 50:50 내지 25:75인 다공성 구조체.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 칼슘 이온의 함량이 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 100 중량부를 기준으로 0.2 내지 10 중량부인 다공성 구조체.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    상기 다공성 구조체가 15초 이하의 혈액 흡수 속도를 가지고, 상기 혈액 흡수 속도가 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이)의 크기의 지혈용 다공체에 100㎕의 혈액을 적가한 후 완전히 흡수되는데 소요되는 시간인 다공성 구조체.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    상기 다공성 구조체가 혈액 응고 특성 평가시 0.30 이하의 흡광도를 가지고,
    상기 혈액 응고 특성 평가가 1cm × 1cm × 1cm (가로×세로×높이)의 크기의 다공성 구조체에 혈액과 항응고제(소디움 시트레이트, sodium citrate, 3.8w/v%)를 9:1의 부피비로 혼합한 혼합액 100㎕를 적가하고, 0.2M CaCl2 수용액 10㎕를 첨가하여 10분간 37℃ 인규베이터에서 응고시킨 후, 응고에 참여하지 않은 혈액을 다시 증류수 12.5mL에 용출하고, 그 용출액 200㎕을 채취하여 540nm의 파장에서 흡광도[AB]를 측정하고, 증류수 200㎕를 540nm의 파장에서 흡광도[AW]를 측정한 후 혈액 용출액에 포함된 증류수의 흡광도 영향을 배제하기 위해 다음 식에 의해 계산하는 다공성 구조체.
    혈액 응고 특성 평가 흡광도 = 혈액 용출액 흡광도[AB] - 증류수 흡광도[AW]
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    상기 다공성 구조체가 활성 성분, 가소제, 항균 물질, 지혈물질, 세포, 효소, 항원, 안료 중 1종 이상을 더 포함하는 다공성 구조체.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    상기 다공성 구조체가 폼 형태인 다공성 구조체.
  10. 수용성 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물, 및 물을 포함하는 조성물을 준비하는 단계; 및
    상기 조성물을 동결 및 건조하는 단계를 포함하고,
    상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량비가 65:35 내지 25:75인 다공성 구조체의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 조성물의 농도가 0.5 내지 5.0 w/v%인 다공성 구조체의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량비가 50:50 내지 25:75인 다공성 구조체의 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 다공성 구조체를 칼슘 화합물 및 용매를 포함하는 용액에 침지한 후 건조하는 단계를 더 포함하는 다공성 구조체의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 용매가 물; 및 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 비용매;의 혼합 용매인 다공성 구조체의 제조 방법.
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