WO2017018476A1 - キナゾリン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法 - Google Patents

キナゾリン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法 Download PDF

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compound
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powder
ray diffraction
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多田　幸男
友亮 田村
秀爾 米澤
石橋　賢一
有紀 村上
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to an acid addition salt or acid addition salt crystal of a quinazoline derivative and a pharmaceutical composition containing them. Furthermore, it is related with the manufacturing method of the acid addition salt, the crystal
  • Tyrosine kinase is an enzyme that phosphorylates tyrosine residues in proteins, and is known to play an important role in cell differentiation / proliferation and intracellular signal transduction system.
  • HER2 also referred to as ErbB2 or Neu
  • receptor tyrosine kinase growth factor receptor tyrosine kinase
  • EGF receptor growth factor receptor tyrosine kinase
  • Non-patent Document 4 it is known that co-expression of EGF receptor and HER2 further accelerates canceration by EGF receptor alone (Non-patent Document 4), and dual that inhibits tyrosine kinases of both EGF receptor and HER2. Inhibitors are broader in indications than compounds that act only on a single kinase and are superior in that a stronger therapeutic effect can be obtained by the dual inhibition synergy.
  • Patent Document 1 the following formula: It is described that the quinazoline derivative represented by the formula has a dual inhibitory action on the EGF receptor and HER2, and is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer.
  • the examples also include the following compound (VIII-102): Are disclosed in the form of the free base, but their acid addition salts and / or solvates are not specifically disclosed. Further, the crystal is not specifically disclosed.
  • the examples include the following compound (VI-15): Are disclosed in the form of the free base, but their acid addition salts and / or solvates are not specifically disclosed. Further, the crystal is not specifically disclosed.
  • Patent Documents 3 and 4 have the following formula having a dual inhibitory action of EGF receptor and HER2: Lapatinib ditosylate, ditosylate salt of N- ⁇ 3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl ⁇ -6- [5- Hydrate crystals and anhydride crystals of ( ⁇ [2- (methanesulphonyl) ethyl] amino ⁇ methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine) are disclosed.
  • Patent Document 5 discloses N- ⁇ 3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl ⁇ -6- [5-( ⁇ [2- (methanesulphonyl) ethyl] amino ⁇ methyl) -2- furyl] -4-quinazolinamine free base anhydride crystals are disclosed. In drug delivery, crystalline forms with useful chemical and / or physical properties that are useful are desired.
  • the pharmaceutically active ingredient may have substantially different physical properties depending on the respective solid form. Such a difference in physical properties can affect, for example, a method for producing or administering a pharmaceutically active ingredient, or a pharmaceutical composition containing the pharmaceutically active ingredient.
  • the present invention relates to an acid addition salt of a compound represented by formula (I), which is very useful as compared with other solid forms in a method for producing or administering a pharmaceutically active ingredient, or in a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient. Or a solvate thereof, or a crystal thereof. Furthermore, intermediates useful for producing the acid addition salts or solvates thereof, or crystals thereof are provided.
  • the compound represented by the formula (I) has already been disclosed, it has been desired to establish a suitable solid form as well as a more preferable production method for use as a pharmaceutical or industrial production as a pharmaceutical.
  • monohydrochloride forms I, II, III, V, VI, VII and solvates of the hydrochloride of the compound represented by formula (I) It was found that a crystalline form exists. In addition, there are crystal forms of monop-toluenesulfonate of the compound of formula (I); monosulfate and monosulfate hydrate; monophosphate and monophosphate hydrate; monofumarate I found out. Furthermore, it has been found that monohydrochloride Form I, Form V and Form VI and monop-toluenesulfonate crystals are more thermodynamically stable than the other crystal forms.
  • the present inventors also have a hydrochloride or hydrochloride salt of a compound represented by the formula (I) that is useful as a drug substance, or a monop-toluenesulfonate or a monop-toluenesulfonate.
  • the present inventors have found a compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a crystal thereof that is useful in producing a crystal.
  • the present invention relates to the following items 1) to 36).
  • the crystal according to item 4) having a peak at 25.8 ⁇ 0.2 °.
  • a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising the crystal according to any one of items 3) to 10) above.
  • Formula (II) A crystal of dip-toluenesulfonate of the compound represented by 30) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2 ⁇ ): 6.4 ⁇ 0.2 °, 7.3 ⁇ 0.2 °, 21.1 ⁇ 0.2 °, 24.7 ⁇ 0.2 ° The crystal according to item 29) having a peak at 25.3 ⁇ 0.2 °.
  • Formula (II) A crystal of dip-toluenesulfonate dihydrate of the compound represented by the formula: 33) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2 ⁇ ): 7.3 ⁇ 0.2 °, 17.0 ⁇ 0.2 °, 18.5 ⁇ 0.2 °, 22.6 ⁇ 0.2 ° The crystal according to item 32) having a peak at 24.0 ⁇ 0.2 °.
  • the present invention also relates to the following items 1A) to 105A).
  • 13A ′ A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of the above items 4A) to 11A), wherein the content of impurities is 2% by weight or less.
  • 15A The salt or solvate thereof according to item 1A) or 14A), which is a mono-p-toluenesulfonate.
  • 21A A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of the above items 16A) to 19A).
  • 21A ′ A pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of the above items 16A) to 19A), wherein the content of impurities is 2% by weight or less.
  • 22A The pharmaceutical composition according to item 12A) or 20A), which is used for treatment and / or prevention of cancer.
  • 23A The pharmaceutical composition according to the above item 13A) or 21A), which is used for treatment and / or prevention of cancer.
  • 24A The pharmaceutical composition according to item 22A) above, wherein the cancer is breast cancer.
  • 25A The pharmaceutical composition according to item 23A), wherein the cancer is breast cancer.
  • 26A The pharmaceutical composition according to item 12A) or 20A) above, which has an EGF receptor inhibitory action and a HER2 inhibitory action.
  • 27A The pharmaceutical composition according to the above item 13A) or 21A), which has an EGF receptor inhibitory action and a HER2 inhibitory action.
  • 28A A therapeutic and / or prophylactic agent for cancer, comprising the crystal according to any one of the above items 4A) to 11A).
  • 29A A therapeutic and / or prophylactic agent for cancer, comprising the crystal according to any one of the above items 16A) to 19A).
  • 30A A method for treating and / or preventing cancer, comprising administering a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any of the above items 4A) to 11A).
  • 30A ′ The method for treating and / or preventing cancer according to item 30A) above, wherein the cancer is breast cancer.
  • 31A) A method for treating and / or preventing cancer, comprising administering a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of the above items 16A) to 19A).
  • 31A ′ The method for treating and / or preventing cancer according to item 31A) above, wherein the cancer is breast cancer.
  • 32A) Use of the crystal according to any of the above items 4A) to 11A) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer.
  • 32A ′ Use of a crystal according to item 32A) above, wherein the cancer is breast cancer.
  • 33A Use of the crystal according to any of the above items 16A) to 19A) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of cancer.
  • 33A ′ Use of a crystal according to item 33A) above, wherein the cancer is breast cancer.
  • 34A The crystal according to any one of the above items 4A) to 11A) for treatment and / or prevention of cancer.
  • 34A ′ The crystal according to item 34A) above, wherein the cancer is breast cancer.
  • 35A The crystal according to any one of the above items 16A) to 19A), for the treatment and / or prevention of cancer.
  • 35A ′ The crystal according to the above item 35A), wherein the cancer is breast cancer.
  • 36A) A pharmaceutical composition for oral administration comprising the crystal according to any one of the above items 4A) to 11A).
  • 37A A pharmaceutical composition for oral administration comprising the crystal according to any of the above items 16A) to 19A).
  • 39A Tablets, powders, granules, capsules, pills, films, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, limonades, spirits, fragrances, extracts, decoctions or tinctures, The pharmaceutical composition according to the above item 37A).
  • 40A Sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, dry syrups, soft capsules, microcapsules or sustained-release capsules A pharmaceutical composition according to item 38A) above.
  • 44A The pharmaceutical composition according to the above item 42A) for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
  • 45A The pharmaceutical composition according to the above item 43A), for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
  • Formula (II) A crystal of dip-toluenesulfonate dihydrate of the compound represented by the formula: 56A) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2 ⁇ ): 7.3 ⁇ 0.2 °, 17.0 ⁇ 0.2 °, 18.5 ⁇ 0.2 °, 22.6 ⁇ 0.2 ° The crystal of the above item 55A) having a peak at 24.0 ⁇ 0.2 °.
  • the present invention provides an acid addition salt of the compound represented by formula (I) and a crystal thereof.
  • the crystal body has good stability and solubility, and can be used as an active ingredient for pharmaceutical production.
  • crystallization of the acid addition salt of the compound shown by the formula (I) of this invention can be used as an anticancer agent.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or a crystal thereof.
  • the compound is useful in producing an acid addition salt of the compound represented by the formula (I) and a crystal thereof.
  • the free base of the acid addition salt or solvate of the compound represented by the formula (I) of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • the usefulness as a medicine includes good solubility, good metabolic stability, little induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, oral absorption
  • the compound includes a highly active compound, a small hERG inhibition, a small clearance, and / or a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect.
  • the acid addition salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a solvate thereof, or a crystal thereof has utility as a medicine.
  • the compound in solid form includes (1) packaging properties such as molar volume, density and hygroscopicity, (2) thermodynamic properties such as melting temperature, vapor pressure and solubility, (3) dissolution rate and stability, etc.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride Form I crystal (Form I) of a compound represented by the formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of monohydrochloride V-form crystals (Form V) of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride VI type crystal (Form VI) of a compound represented by the formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • the TG / DTA analysis result of the monohydrochloride type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • crystallization (Form V) of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • crystallization (Form VI) of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • the DSC analysis result of the monohydrochloride type I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • crystallization (Form V) of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • the DSC analysis result of the monohydrochloride VI form crystal (Form VI) of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of a 2-p-toluenesulfonate crystal of the compound represented by formula (II).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of dip-toluenesulfonate dihydrate crystals of the compound represented by formula (II).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of monohydrochloride type II crystal (Form II) of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of monohydrochloride type III crystal (Form III) of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride form VII crystal (Form VII) of a compound represented by the formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a monohydrochloride ethanolate crystal of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a free base monohydrate crystal of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a free base trihydrate crystal of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a 1-p-toluenesulfonic acid salt form I crystal (Form I) of a compound represented by the formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of monosulfate crystals of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of monosulfate monohydrate crystals of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of monophosphate crystals of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of monophosphate dihydrate form I crystal (Form I) of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of a monofumarate form I crystal (Form I) of a compound represented by the formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of a monofumarate type II crystal (Form II) of a compound represented by the formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • the TG / DTA analysis result of the monohydrochloride type II crystal (Form II) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • the TG / DTA analysis result of the monohydrochloride type III crystal (Form III) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • the TG / DTA analysis result of the monohydrochloride type VII crystal (Form VII) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • the TG / DTA analysis result of the 1-p-toluenesulfonic acid salt form I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • the TG / DTA analysis result of the monophosphate dihydrate form I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • the TG / DTA analysis result of the mono-fumarate Form I crystal (Form I) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • the TG / DTA analysis result of the mono-fumarate type II crystal (Form II) of the compound represented by the formula (I) is shown.
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of dihydrochloride crystals of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of one p-toluenesulfonate salt form II crystal (Form II) of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a single benzenesulfonate crystal of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of monophosphate dihydrate form II crystal (Form II) of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of monocitrate crystals of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of monotartrate crystals of the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a free base crystal of a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • 1 is a moisture adsorption / desorption isotherm of a monohydrochloride Form I crystal (Form I) of a compound represented by the formula (I).
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • 2 is a moisture adsorption / desorption isotherm of a monohydrochloride V-form crystal (Form V) of the compound represented by formula (I).
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm, and the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • 2 is a moisture adsorption / desorption isotherm of a monohydrochloride VI type crystal (Form VI) of a compound represented by the formula (I).
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • 2 is a moisture adsorption / desorption isotherm of a monohydrochloride type II crystal (Form II) of a compound represented by the formula (I).
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm, and the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • 1 is a moisture adsorption / desorption isotherm of a p-toluenesulfonate Form I crystal (Form I) of a compound represented by formula (I).
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • crystallization of the compound shown by a formula (I) is shown.
  • 2 is a moisture adsorption / desorption isotherm of a free base crystal of a compound represented by formula (I).
  • the vertical axis represents the ratio of increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 [Change In Mass, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [Target% P / P 0 , unit:%].
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture adsorption isotherm, and the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of a dibenzenesulfonate crystal of the compound represented by the formula (II).
  • the horizontal axis represents 2 ⁇ (°), and the vertical axis represents intensity (Count).
  • anticancer agent and “cancer therapeutic agent” means brain tumor (eg glioblastoma), urinary cancer (eg bladder cancer, kidney cancer), genital cancer (eg prostate cancer, ovarian cancer, uterus). Cancer), lymphoid tumor, digestive organ cancer (eg gastric cancer, esophageal cancer, colon cancer, colon cancer), throat cancer, lung cancer (eg lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), pancreatic cancer, breast cancer, head Includes therapeutic agents for cervical cancer and thyroid cancer.
  • brain tumor eg glioblastoma
  • urinary cancer eg bladder cancer, kidney cancer
  • genital cancer eg prostate cancer, ovarian cancer, uterus
  • cancer lymphoid tumor
  • digestive organ cancer eg gastric cancer, esophageal cancer, colon cancer, colon cancer
  • throat cancer eg lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer
  • pancreatic cancer breast cancer
  • the present invention encompasses a method of treating or preventing cancer in a mammal in need of treating or preventing cancer, the method comprising adding a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to said mammal. It consists of administering a salt crystal or a pharmaceutical composition containing it.
  • Preferred cancers to treat are brain tumors (eg glioblastoma types), urological cancers (eg bladder cancer, kidney cancer), genital cancers (eg prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer), lymphoid tumors, digestive organ cancers (Eg, stomach cancer, esophageal cancer, colon cancer, colon cancer), throat cancer, lung cancer (eg lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, thyroid cancer. More preferred are breast cancer, brain tumor, bladder cancer, kidney cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, lung cancer, pancreatic cancer, and head and neck cancer. More preferably, it is breast cancer.
  • urological cancers eg bladder cancer, kidney cancer
  • genital cancers eg prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer
  • lymphoid tumors eg, digestive organ cancers (Eg, stomach cancer, esophageal cancer,
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound of formula (I) or formula (II) may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
  • Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (II) includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by formula (I) or formula (II).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled substance” is also included in the present invention, and the “radiolabeled substance” is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a research in a binding assay, and / or a diagnostic tool. Is
  • the radiolabeled compound of the compound represented by formula (I) or formula (II) can be prepared by a method well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by the formula (I) or the formula (II) is introduced into a specific compound represented by the formula (I) or the formula (II) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method comprises a precursor and tritium in which a compound of formula (I) or (II) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. It includes reacting with a gas.
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) or the formula (II) include a compound represented by the formula (I) or the formula (II) and an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid).
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid.
  • Organic acids eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid And salts with mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like.
  • organic acids eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid And salts with mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulf
  • salts with hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the hydrochloride, p-toluenesulfonate or other pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (II) is a solvent. It may form solvates (eg, hydrates, ethanol solvates, etc.), co-crystals and / or crystal polymorphs, and the present invention also includes such various solvates, co-crystals and crystal polymorphs. To do.
  • a “solvate” is a hydrochloride, p-toluenesulfonate or other pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (II)
  • the salt may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules).
  • the hydrochloride, p-toluenesulfonate or other pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I), or the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (II) is left in the atmosphere. By doing so, moisture may be absorbed and adsorbed water may adhere or a hydrate may be formed.
  • Crystal polymorph refers to a hydrochloride, p-toluenesulfonate or other pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (II)
  • Counter molecules are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included.
  • a method for selecting and producing an appropriate prodrug derivative is described in, for example, “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”. Prodrugs may themselves have activity.
  • Formula (I) The compound represented by is an EGF receptor / HER2 dual inhibitor described in Patent Document 1, and a pharmaceutical composition containing the compound is useful for the prevention or treatment of cancer.
  • the compound represented by the formula (I) can be prepared according to the method described in Patent Document 1 or 2.
  • a compound represented by the formula (I) can be produced by reacting a compound represented by the formula (I) under acidic conditions and neutralizing the resulting crude product.
  • the following formula: And a compound represented by the following formula: The compound represented by the formula (I) can be produced by reacting the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof under acidic conditions and neutralizing the obtained crude product.
  • free base A of compound (I) and free base B of compound (I) can be produced as a compound represented by formula (I) by the method described in the examples of the present specification.
  • An acid addition salt of the compound represented by the formula (I) or a crystal thereof can be produced by dissolving the compound represented by the formula (I) in various organic solvents and crystallization under acidic conditions.
  • Acids include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, etc.
  • Acid lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid Etc.).
  • hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid are mentioned.
  • crystal forms of Form I, Form II, Form III, Form V, Form VI, Form VII and ethanolate there are crystal forms of monop-toluenesulfonate of the compound of formula (I); monosulfate and monosulfate hydrate; monophosphate and monophosphate hydrate; monofumarate To do.
  • crystal polymorphs include the type of organic solvent used for crystallization and the free base A of the compound represented by formula (I) or the release of the compound represented by formula (I) as the compound represented by formula (I). It is possible to make differently depending on which of bases B is used.
  • Form I crystals of the monohydrochloride of the compound of formula (I) can be prepared by dissolving the free base A of the compound of formula (I) in methanol and crystallizing it in the presence of hydrochloric acid.
  • the monohydrochloride V-form crystal of the compound of formula (I) is prepared by dissolving the free base B of the compound of formula (I) in 2-propanol and crystallizing it in the presence of an acid. Can do.
  • the monohydrochloride form VI of the compound of formula (I) is prepared by dissolving the free base A of the compound of formula (I) in 2-propanol and crystallizing it in the presence of hydrochloric acid. Can do.
  • the monohydrochloride form VII of the compound of formula (I) is obtained by dissolving the monohydrochloride form VI of the compound of formula (I) in 1,2-dimethoxyethane and allowing it to crystallize. Can be manufactured.
  • the monohydrochloride ethanolate crystals of the compound of formula (I) can be prepared by adding monohydrochloride Form I crystals as seed crystals in a mixed solution of ethyl acetate and ethanol.
  • the free base crystal of the compound represented by the formula (I) can be produced by dissolving the free base B of the compound represented by the formula (I) in a mixed solution of hexane and ethyl acetate and allowing it to crystallize.
  • One p-toluenesulfonic acid salt form I crystal of the compound represented by the formula (I) is prepared by purifying the free base A of the compound represented by the formula (I) in ethyl acetate and dissolving it in ethyl acetate. It can be produced by adding p-toluenesulfonic acid methanol solution and crystallization.
  • the monosulfate crystals of the compound represented by the formula (I) can be produced by dissolving the free base A of the compound represented by the formula (I) in acetonitrile, adding 1 mol / L methanol sulfate and crystallizing. it can.
  • the monosulfate monohydrate crystal of the compound represented by the formula (I) is obtained by dissolving the trihydrate crystal of the compound represented by the formula (I) in a mixed solution of acetonitrile and 2-propanol, and adding 0.1 mol / Add L sulfuric acid and concentrate. Furthermore, it can manufacture by adding the mixed solution of methanol and water, and concentrating after shaking.
  • Monophosphate crystals of the compound represented by the formula (I) are obtained by dissolving trihydrate crystals of the compound represented by the formula (I) in a mixed solution of acetonitrile and 2-propanol, and adding 0.1 mol / L phosphoric acid. Is added and concentrated. Furthermore, it can manufacture by adding the mixed solution of ethanol and water, and concentrating after shaking.
  • Monophosphate dihydrate Form I of the compound represented by the formula (I) is obtained by dissolving the trihydrate crystal of the compound represented by the formula (I) in a mixed solution of acetonitrile and 2-propanol. Add 1 mol / L phosphoric acid and concentrate. Furthermore, it can manufacture by adding the mixed solution of methanol and water, and concentrating after shaking.
  • Monofumarate Form I crystals of the compound of formula (I) are obtained by dissolving trihydrate crystals of the compound of formula (I) in a mixed solution of acetonitrile and 2-propanol to give 0.1 mol / L Add a solution of fumaric acid in methanol and water and concentrate. Furthermore, it can manufacture by adding methanol and water and concentrating after shaking.
  • Monofumarate Form II crystals of the compound of formula (I) are obtained by dissolving trihydrate crystals of the compound of formula (I) in a mixed solution of acetonitrile and 2-propanol to give 0.1 mol / L Add a solution of fumaric acid in methanol and water and concentrate. Further, it can be produced by adding acetonitrile and water and concentrating after shaking.
  • crystal means a structure in which atoms, ions, molecules, etc. constituting a solid are regularly arranged, and as a result, has periodicity and anisotropy.
  • the crystallinity of a crystalline form should be measured by a number of techniques including, for example, powder X-ray diffraction measurement, moisture adsorption / desorption measurement, differential scanning calorimetry, differential thermothermal gravimetric measurement, solution colorimetry, and dissolution characteristics. Can do.
  • X-ray powder diffraction In general, a crystalline organic compound is composed of a large number of atoms periodically arranged in a three-dimensional space. Structural periodicity typically develops physical properties that are clearly distinguishable by most spectroscopic probes (eg, X-ray diffraction, infrared spectra, Raman spectra, and solid state NMR). Among these, powder X-ray diffraction (XRPD) is one of the most sensitive analytical methods for measuring the crystallinity of solids.
  • Amorphous solids When X-rays are irradiated onto the crystal, it reflects off the crystal lattice plane, interferes with each other, and the intensity of only the diffraction lines in the direction that satisfies the conditions predicted by the Bragg law increases, and the ordered diffraction corresponding to the period of the structure Show the line.
  • a wide range of ordered diffraction lines is not observed for amorphous solids.
  • Amorphous solids usually do not have an orderly repeating period in their structure, and therefore exhibit a broad XRPD pattern with no features and no diffraction phenomenon.
  • the crystalline form of the acid addition salt of the compound of formula (I) disclosed in this application preferably has a distinguishable powder X-ray diffraction profile.
  • crystals containing the monohydrochloride or monop-toluenesulfonate salt of the compound of formula (I) can be distinguished from other crystal forms, preferably by the presence of a characteristic diffraction peak.
  • a characteristic diffraction peak as used herein is a peak selected from the observed diffraction pattern.
  • the characteristic peaks are selected from about 20 in the diffraction pattern, more preferably about 10 and most preferably about 5.
  • an error may occur in the diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction within a range of ⁇ 0.2 °. It needs to be understood as including. Therefore, the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely coincides but also a crystal in which the diffraction angle of the peak coincides with an error of about ⁇ 0.2 °.
  • the absolute and relative intensities of the peaks shown in the tables and figures below generally depend on a number of factors, such as the effect of selective orientation of the crystal on the x-ray beam, the influence of coarse particles, the purity of the substance being analyzed or the sample It is known that it can vary depending on the degree of crystallinity.
  • the peak position can also be shifted based on the variation in sample height.
  • TG / DTA (simultaneous measurement of differential thermothermal weight)
  • TG / DTA is one of the main measurement methods of thermal analysis, and is a method for measuring the weight and thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules.
  • TG / DTA is a method for measuring changes in weight and calorie with temperature or time of a pharmaceutically active ingredient. By plotting the obtained data against temperature or time, TG (thermogravimetric) and DTA (differential) A heat) curve is obtained. From the TG / DTA curve, it is possible to obtain information on the change in weight and calorie regarding decomposition, dehydration, oxidation, reduction, sublimation, and evaporation of the pharmaceutically active ingredient.
  • the “melting point” in TG / DTA refers to an onset temperature that is not easily influenced by the sample preparation technique. In the identification of crystal identity, not only the melting point but also the overall pattern is important, and may vary somewhat depending on the measurement conditions and measurement equipment.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DSC is one of the main measurement methods of thermal analysis, and is a method of measuring the thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules.
  • DSC measures the change in calorie with temperature or time of the pharmaceutically active ingredient and plots the obtained data against temperature or time to obtain a differential scanning calorie curve. From the differential scanning calorimetry curve, it is possible to obtain information on the onset temperature when the pharmaceutically active ingredient melts, the maximum value of the endothermic peak curve accompanying melting, and the enthalpy.
  • the observed temperature can depend on the rate of temperature change as well as the sample preparation technique and the particular equipment used.
  • the “melting point” in DSC refers to an onset temperature that is not easily affected by sample preparation techniques.
  • the error range in onset temperature obtained from the differential scanning calorimetry curve is approximately ⁇ 2 ° C.
  • the overall pattern is important, and may vary somewhat depending on the measurement conditions and the measurement equipment.
  • Moisture adsorption / desorption isotherm measurement is a measurement method that measures the adsorption and desorption behavior of moisture by measuring the weight change of each solid to be measured under each relative humidity condition.
  • the relative humidity is increased every 5% or 10%, and the weight is stable at each relative humidity. After conversion, the amount of adsorbed water can be determined from the weight increase from the reference value. Similarly, the amount of desorption of water can be measured by decreasing the relative humidity every 5% or 10% from 100% Target% P / P 0 .
  • the photostability test is one of methods for measuring chemical or physicochemical changes in drug substances and preparations by exposure to evaluate the characteristics of a sample with respect to light.
  • samples such as drug substance and drug product are irradiated with light for a certain period of time with a specified output.
  • the sample for light is analyzed by analyzing the impurities, related substances, crystal form, color difference, etc. of the sample using scientific methods (high-performance liquid chromatography, X-ray crystal diffraction, color difference meter, etc.) Can be evaluated.
  • exposure dose management using a radiometer or illuminometer and a test using a chemical light measurement system are performed.
  • the pharmaceutical composition containing the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention is very useful as a therapeutic or prophylactic agent for cancer.
  • the acid addition salt or acid addition salt crystals of the compound of formula (I) of the present invention can be administered to human patients per se, or the crystals can be mixed with a suitable carrier or excipient. Can be administered as a pharmaceutical composition. Techniques for drug formulation and administration can be appropriately selected and used by combining pharmaceutical formulations and techniques known to those skilled in the art.
  • the route of administration of the acid addition salt of the compound represented by formula (I) or the crystal of the acid addition salt of the present invention or the pharmaceutical composition containing them is not limited, but oral, rectal, transmucosal or intestinal administration Alternatively, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, intrathecal, direct intraventricular, intravenous, intravitreal, intraperitoneal, intranasal, intraocular, injection may be included.
  • Preferred routes of administration include oral or injection (intramuscular, subcutaneous, intrathecal, intrathecal, intravenous). A particularly preferred route of administration is oral.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is manufactured by a method well known in the art, for example, conventional mixing, dissolving, granulating, sugar-coating, powdering, emulsifying, encapsulating, inclusion, lyophilization process. Can do.
  • the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition containing them is an aqueous solution, preferably a physiologically compatible buffer such as Ringer's solution or physiological saline.
  • the solution can be administered by injection.
  • the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition containing them can be transmucosally administered using a penetrant suitable for the barrier to be permeated. .
  • the penetrant those generally known in the art can be used.
  • the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition in which they are combined with a pharmaceutically acceptable carrier well known in the art should be administered orally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier well known in the art
  • the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention is converted into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, suspensions. It can be administered as an agent.
  • Pharmaceutical compositions for oral administration use solid excipients and, if desired, add other suitable adjuvants, then grind the resulting mixture and process the granule mixture to produce a tablet or dragee core Can be created by
  • Useful excipients include fillers such as sugars including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, for example, cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, Such as hydroxypropylmethylcellulose and / or sodium carboxymethylcellulose. If necessary, disintegrating agents such as agar and alginic acid can be added. A salt such as sodium alginate can also be used.
  • sugars including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol
  • cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, Such as hydroxypropylmethylcellulose and / or sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrating agents such as agar and alginic acid can be added.
  • a salt such as sodium alginate can also be used.
  • compositions that can be used for oral administration include push-fit capsules made of gelatin, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol.
  • Push-fit capsules can contain a filler such as lactose, a binder such as starch and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate and optionally an active ingredient mixed with a stabilizer.
  • the acid addition salt crystals of the compound of formula (I) of the present invention can be dissolved or suspended in a suitable liquid such as fatty oil, liquid paraffin or liquid polyethylene glycol.
  • Stabilizers can also be added to these formulations.
  • the pharmaceutical composition may also contain a suitable solid or gel phase carrier or excipient.
  • suitable solid or gel phase carrier or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starch, cellulose derivatives, polymers such as gelatin and polyethylene glycol, and the like.
  • the therapeutically effective amount of the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound of formula (I) of the present invention can be estimated initially from cell culture assays. Then, the acid addition salt or crystal of the acid addition salt of the compound of formula (I) of the present invention that achieves half-maximal inhibition of PK activity determined in cell culture (ie, pharmaceutical composition comprising them) High dosages can be formulated for use in animal models to achieve a circulating concentration range that includes product concentrations. Such information can then be used to more accurately determine useful amounts in humans.
  • the therapeutic effect of the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition containing them can be measured by standard pharmaceutical techniques in cell culture or experimental animals. it can. For example, the evaluation may be performed according to the biological test method described in International Publication No. 2006/090717. The data obtained from these cell culture assays and animal studies can be used to formulate a range of dosage for use in humans.
  • the dosage can vary depending on the dosage form used and the route of administration utilized. The exact route of administration and dosage can be chosen by the individual physician in view of the patient's condition.
  • the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition containing them can be combined with other anticancer agents and the like.
  • the acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutical composition containing them can be used in combination with or in combination with other anticancer agents.
  • trastuzumab for example, trastuzumab, microtubule inhibitors [vinorelbine, taxane drugs (eg, paclitaxel, docetaxel, etc.), irinotecan, eribulin mesylate], platinum drugs (eg, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, etc.), 5- FU drugs (eg, capecitabine, 5-fluorouracil, etc.), breast cancer hormone therapy, HER2 inhibitor (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib tosylate hydrate, neratinib, margetuimab), HER2 antibody conjugate drug (trastuzumab emtansine (T- DM1), MM-302), HDAC inhibitors (entinostat), PARP inhibitors (tarazoparib, niraparib, olaparib, veriparib), immunotherapy vaccines (eg
  • the dose of the acid addition salt of the compound represented by the formula (I) or the crystal of the acid addition salt of the present invention is orally administered to an adult, although it varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight. In this case, it is usually 10 to 1600 mg / person / day, preferably 100 to 1200 mg / person / day, and most preferably 200 to 800 mg / person / day.
  • Measurement method Reflection method Light source type: Cu tube Use wavelength: CuK ⁇ ray tube current: 40 mA Tube voltage: 40kV Sample plate: Glass, aluminum X-ray incident angle: 3-40 ° (Method B) (apparatus) Rigaku MiniFlex600 (Method of operation) The sample was measured under the following conditions. Measurement method: Reflection method Light source type: Cu tube Use wavelength: CuK ⁇ ray tube current: 15 mA Tube voltage: 40 kV Sample plate: Circular non-reflective sample plate X-ray incident angle: 4-40 °
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 234 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 0.91%.
  • the moisture adsorption / desorption isotherm measurement results are shown in FIG. In the measurement of the moisture adsorption isotherm, assuming that 95% Target% P / P 0 , the ratio of the increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 was about 0.8. In the measurement of the moisture desorption isotherm, when 0% Target% P / P 0 , the ratio was about 0.08.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 238 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 1.34%.
  • the DSC analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 234 ° C. was observed.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 225 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 0.98%.
  • the DSC analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 225 ° C. was observed.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 210.9 ° C. was observed. No weight loss with TG was observed.
  • the moisture adsorption / desorption isotherm measurement results are shown in FIG.
  • the ratio of the increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 was about 0.3.
  • the ratio was about 0.05.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 223.9 ° C. was observed. No weight loss with TG was observed.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 171.7 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 0.31%.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 231 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 1.01%.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 208.5 ° C. was observed. No weight loss with TG was observed.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 190.5 ° C. was observed. No weight loss with TG was observed.
  • the moisture adsorption / desorption isotherm measurement results are shown in FIG.
  • the ratio of the increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 was about 3.3.
  • the ratio was about 0.13 when 0% Target% P / P 0 .
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 188.1 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 1.76%.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 191.3 ° C. was observed. No weight loss with TG was observed.
  • FIG. 37 shows the TG / DTA analysis results. An onset temperature of about 195.6 ° C. was observed. The weight loss with TG was about 1.42%.
  • TG / DTA analysis results are shown in FIG. An onset temperature of about 134.1 ° C. was observed. No weight loss with TG was observed.
  • the moisture adsorption / desorption isotherm measurement results are shown in FIG.
  • the ratio of the increased mass to the mass at 0% Target% P / P 0 was about 1.0.
  • the ratio was about 0.16.
  • a salt can be formed if the difference in pKa value from a counter (eg, hydrochloric acid) is 3 or more, and hydrochloric acid has a pKa value of ⁇ 6.
  • Dihydrochloride can also be formed with the free base of (I) (Reference: Evaluation of physical properties of poorly water-soluble drugs and new development of formulation design, 2010, 111-121, Structure, solubility, screening, and synthesis of molecular salts, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL.
  • the monohydrochloride Form I crystal, monohydrochloride Form II crystal, monohydrochloride Form V crystal, monohydrochloride Form VI crystal and monop-toluenesulfonate Form I crystal have high solubility. It has been found to be a crystalline form suitable for use as an active pharmaceutical ingredient.
  • the free base crystals of compound (I) have high concentrations (wt%) in various organic solvents (about 0.5 wt% to about 8 wt%) and high solubility.
  • the monohydrochloride I-form crystals and monohydrochloride V-form crystals of compound (I) are hardly dissolved in various organic solvents (both 0.1% by weight or less). That is, when the compound (I) is produced according to the description in Reference Example 1 and Example 18 or 25 below, if the solubility of the produced compound (I) in the organic solvent is high, the ratio of the product precipitated from the organic solvent is high. It will be lower and the yield will decrease. Therefore, it was found that the monohydrochloride I crystal or monohydrochloride V crystal of compound (I) is a suitable crystal form for use as a drug substance for pharmaceuticals.
  • Step 1 Preparation of ethyl acetate solution of compound (I)
  • Compound 4 (30.04 g, 67.4 mmol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (70.86 g) and tetrahydrofuran (18.68 g) to obtain compound (IIA) (36.85 g, 77.3 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (15.37 g, 80.8 mmol), tetrahydrofuran (53.41 g), water (5.40 g), and a slurry solution at 57 ° C. For 5 hours. After cooling to room temperature, compound 4 (0.25 g) was added.
  • Step 2-1 Preparation of free base crystals of compound (I) A solution of compound (I) in ethyl acetate (89.92 g) was concentrated to 22.97 g, heptane (17.67 g), ethyl acetate (13.27 g). ) And then heated to 60 ° C., a solid precipitated.
  • the monohydrochloride VI crystal and monohydrochloride I crystal of compound (I) can be said to be crystal forms suitable for mass synthesis because high-purity crystals can be obtained by one crystallization. That is, it has been found that the monohydrochloride VI crystal and monohydrochloride I crystal of compound (I) are crystal forms suitable for use as an active pharmaceutical ingredient.
  • the monosulfate crystals of Compound (I) showed an increase in water of about 3.3%, whereas the monohydrochloride Form I crystals, monohydrochloride II of Compound (I) Form crystal, monohydrochloride V-form crystal, monohydrochloride VI-form crystal and mono-p-toluenesulfonate I-form crystal were found to have a low moisture increase ratio.
  • the crystal is more susceptible to moisture absorption by making it into a salt, and it is said that the absorbability varies depending on the type of salt (Reference: Evaluation of physical properties and preparations of poorly water-soluble drugs) New design development, 2010, 117-118 pages).
  • Table 23 shows the exposure test results of the monohydrochloride Form I crystal, monohydrochloride Form II crystal, monohydrochloride Form V crystal, monohydrochloride Form VI crystal and monop-toluenesulfonate Form I crystal of Compound (I). Shown in Quality evaluation of each crystal was performed using HPLC (Method B).
  • the monohydrochloride I crystal, monohydrochloride II crystal, monohydrochloride V crystal and monohydrochloride VI crystal of compound (I) have good photostability under exposure conditions and are active pharmaceutical ingredients. It was found to be a suitable crystalline form for use as.
  • the preparation solution of compound 3 was concentrated to 114 g and stirred at 0 ° C. for 2 hours. After filtering the precipitated insoluble matter, toluene (56 mL) was added to the filtrate. This toluene solution was added to a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (28.2 g, 148.1 mmol) in tetrahydrofuran (42 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The mixture was further cooled to 0 ° C., stirred for 2 hours, and filtered to obtain Compound (IIA) (27.2 g, yield 88.4%).
  • the crystal of the compound (II ′) described in Reference Example 12 has a deliquescent property and low crystallinity. Further, the crystal of the compound (II ′′) described in Reference Example 13 shows a weak peak and low crystallinity as shown in FIG. As described in Example 15 above, crystals with low crystallinity are difficult to handle. In contrast, the crystals of compound (IIA) and the dihydrate crystals of compound (IIA) described in Examples 21 and 22 are crystals with good crystallinity as shown in FIGS. It was found to be a crystalline form that can be selected as a drug intermediate.
  • Formulation Example 1 Tablet Acid addition salt or acid addition salt crystal of compound of formula (I) of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, dried, and granule of appropriate size And Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule The acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules Acid addition salt or acid addition salt crystals of the compound represented by the formula (I) of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed, compression molded, pulverized, granulated, sieved Separately, the granule is appropriately sized.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet Acid addition salt or acid addition salt crystals of the compound represented by the formula (I) of the present invention and crystalline cellulose are mixed and tableted after granulation to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 5 Dry syrup The acid addition salt or acid addition salt crystal of the compound represented by the formula (I) of the present invention and lactose are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size.
  • Formulation Example 6 Inhalant An acid addition salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention or a crystal of acid addition salt and lactose are mixed and finely pulverized to obtain an inhalant.
  • the hydrochloride or hydrochloride crystal of the compound represented by the formula (I) and the crystal of 1-toluenesulfonate or 1-toluenesulfonate of the present invention are useful as a drug substance.
  • a pharmaceutical composition containing a hydrochloride or hydrochloride crystal of a compound represented by the formula (I), or a crystal of 1-p-toluenesulfonate or 1-toluenesulfonate is a therapeutic agent for cancer. Or it is very useful as a preventive agent.
  • the compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is an intermediate useful for producing a hydrochloride or hydrochloride crystal of the compound represented by the formula (I). It is.

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Abstract

キナゾリン誘導体の結晶を提供する。　本発明は、式（Ｉ）：で表される化合物の酸付加塩、およびそれを含有する医薬組成物等に関する。

Description

キナゾリン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法
　本発明は、キナゾリン誘導体の酸付加塩または酸付加塩の結晶およびそれらを含む医薬組成物に関する。さらに当該酸付加塩、酸付加塩の結晶およびそれらを含む医薬組成物の製法に関する。
　チロシンキナーゼは蛋白質中のチロシン残基をリン酸化する酵素であり、細胞の分化・増殖や細胞内情報伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。特に、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはＮｅｕとも呼ばれる）およびＥＧＦ受容体等の増殖因子受容体チロシンキナーゼ（以下、受容体チロシンキナーゼ）が癌の形成に深く関与していること、ヒト癌において受容体チロシンキナーゼ活性が亢進していることが知られている（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３）。
　また、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現によりＥＧＦ受容体単独による癌化がさらに加速されることが知られており（非特許文献４）、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の両方のチロシンキナーゼを阻害するデュアル阻害剤は単独のキナーゼにのみ作用する化合物と比較して、適応疾患が広く、デュアル阻害の相乗作用によってより強い治療効果が得られる点で優れている。
　特許文献１には、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表されるキナゾリン誘導体が、ＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２のデュアル阻害作用を有し、癌の治療および／または予防剤として有用であることが記載されている。またその実施例には、以下の化合物（ＶＩＩＩ－１０２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
が遊離塩基の形態で開示されているが、その酸付加塩および／または溶媒和物は、具体的に開示されていない。また、その結晶についても具体的に開示されていない。
　特許文献２には、式（ＶＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表されるキナゾリン誘導体の製造方法が記載されている。また、その実施例には、以下の化合物（ＶＩ－１５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
が遊離塩基の形態で開示されているが、その酸付加塩および／または溶媒和物は、具体的に開示されていない。また、その結晶についても具体的に開示されていない。
　特許文献３および４には、ＥＧＦ受容体およびＨＥＲ２のデュアル阻害作用を有する、下式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される、ラパチニブ二トシル酸塩（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ　ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ、ditosylate salt of N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-
({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine）の水和物結晶および無水物結晶が開示されている。また、特許文献５には、N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methanesulphonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamineの遊離塩基の無水物結晶が開示されている。
　薬物デリバリーにおいては、有用な優れた化学的および／または物理的特性を有する結晶形態が望まれている。
国際公開第２００６／０９０７１７ 国際公開第２０１０／０７４１５０ 国際公開第２００２／００２５５２ 国際公開第２００９／０７９５４１ 国際公開第２００９／０７９５４７
キャンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．）１９９１年、第５１巻、ｐ．４４３０－４４３５ キャンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．）１９９２年、第５２巻、ｐ．３６３６－３６４１ キャンサー　ケモセラピー　アンド　ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９３年、第３２巻、ｐ．１－１９ セル（Ｃｅｌｌ）１９８９年、第５８巻、ｐ．２８７－２９２
　医薬活性成分は、それぞれの固体形態によって、実質的に異なる物理的特性を有し得る。このような物理的特性の違いは、例えば医薬活性成分の製造方法もしくは投与方法、または医薬活性成分を含む医薬組成物に影響を与え得る。本発明は、医薬活性成分の製造方法若しくは投与方法、又は医薬活性成分を含む医薬組成物において、他の固体形態と比較して非常に有用な、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶を提供する。さらに当該酸付加塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶を製造するために有用な中間体を提供する。
　式（Ｉ）で示される化合物は既に開示されているものの、医薬品として使用または医薬品として工業的に製造するために、好適な固体形態ならびにより好ましい製造方法の確立が望まれていた。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩において、一塩酸塩のＩ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、Ｖ形、ＶＩ形、ＶＩＩ形およびエタノール和物の結晶形が存在することを見出した。また、式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩；一硫酸塩および一硫酸塩水和物；一リン酸塩および一リン酸塩水和物；一フマル酸塩の結晶形が存在することを見出した。さらには、一塩酸塩のＩ形結晶、Ｖ形結晶およびＶＩ形結晶ならびに一ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶が、他の結晶形に比べ、より熱力学的に安定であることを見出した。
　また、本発明者らは、医薬原体として有用である式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩もしくは塩酸塩の結晶、または、一ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくは一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶を製造するにあって有用な、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶を見出した。
　本発明は、以下の項目１）～３６）に関する。
　１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される化合物の塩酸塩またはその溶媒和物。
　２）一塩酸塩である、上記項目１）記載の塩酸塩またはその溶媒和物。
　３）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で示される化合物の塩酸塩の結晶。
　４）一塩酸塩である、上記項目３）記載の結晶。
　５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
　６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、８．０±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．４°±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
　７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
　８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
　９）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
　１０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する上記項目４）記載の結晶。
　１１）上記項目１）または２）に記載の塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
　１１’）上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
　１２）癌の治療および／または予防に用いられる、上記項目１１）記載の医薬組成物。
　１２’）癌が乳癌である、上記項目１２）記載の医薬組成物。
　１２’’）ＥＧＦ受容体阻害作用およびＨＥＲ２阻害作用を有する、上記項目１１）記載の医薬組成物。
　１３）上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、癌の治療および／または予防剤。
　１４）上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、癌の治療および／または予防方法。
　１５）癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶の使用。
　１６）癌の治療および／または予防のための、上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶。
　１７）上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶を含有する、経口投与のための医薬組成物。
　１８）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１７）記載の医薬組成物。
　１９）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１８）記載の医薬組成物。
　２０）上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
　２１）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目２０）記載の医薬組成物。
　２２）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目２０）または２１）記載の医薬組成物。
　２３）上記項目３）～１０）のいずれかに記載の結晶を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
　２４）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目４）記載の結晶。
　２５）図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目４）記載の結晶。
　２６）図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目４）記載の結晶。
　２７）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　２８）二ｐ－トルエンスルホン酸塩である、上記項目２７）記載の塩またはそれらの溶媒和物。
　２９）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
　３０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目２９）記載の結晶。
　３１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、１１．４±０．２°、１５．２±０．２°、１７．６±０．２°、２０．１±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目２９）記載の結晶。
　３２）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩二水和物の結晶。
　３３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークを有する上記項目３２）記載の結晶。
　３４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２２．８±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２９．７±０．２°にピークを有する上記項目３２）記載の結晶。
　３５）図１０に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目２９）記載の結晶。
　３６）図１１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目３２）記載の結晶。
　また、本発明は、以下の項目１Ａ）～１０５Ａ）に関する。
　１Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示される化合物の塩またはその溶媒和物。
　２Ａ）塩酸塩である、上記項目１Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
　３Ａ）一塩酸塩である、上記項目１Ａ）または２Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
　４Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で示される化合物の塩酸塩の結晶。
　５Ａ）一塩酸塩である、上記項目４Ａ）記載の結晶。
　６Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、８．０±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．４°±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　９Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　１０Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　１１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　１２Ａ）上記項目２Ａ）または３Ａ）に記載の塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
　１３Ａ）上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
　１３Ａ’）不純物の含有量が、２重量％以下である、上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
　１３Ａ’’）不純物が、式（Ｉ）で示される化合物のＥ異性体である、上記１３Ａ’）記載の医薬組成物。
　１４Ａ）ｐ－トルエンスルホン酸塩である、上記項目１Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
　１５Ａ）一ｐ－トルエンスルホン酸塩である、上記項目１Ａ）または１４Ａ）記載の塩またはその溶媒和物。
　１６Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
　１７Ａ）一ｐ－トルエンスルホン酸塩である、上記項目１６Ａ）記載の結晶。
　１８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目１７Ａ）記載の結晶。
　１９Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．１±０．２°、６．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．６±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目１７Ａ）記載の結晶。
　２０Ａ）上記項目１４Ａ）または１５Ａ）に記載のｐ－トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
　２１Ａ）上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
　２１Ａ’）不純物の含有量が、２重量％以下である、上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
２１Ａ’’）不純物が、式（Ｉ）で示される化合物のＥ異性体である、上記２１Ａ’）記載の医薬組成物。
　２２Ａ）癌の治療および／または予防に用いられる、上記項目１２Ａ）または２０Ａ）記載の医薬組成物。
　２３Ａ）癌の治療および／または予防に用いられる、上記項目１３Ａ）または２１Ａ）記載の医薬組成物。
　２４Ａ）癌が乳癌である、上記項目２２Ａ）記載の医薬組成物。
　２５Ａ）癌が乳癌である、上記項目２３Ａ）記載の医薬組成物。
　２６Ａ）ＥＧＦ受容体阻害作用およびＨＥＲ２阻害作用を有する、上記項目１２Ａ）または２０Ａ）記載の医薬組成物。
　２７Ａ）ＥＧＦ受容体阻害作用およびＨＥＲ２阻害作用を有する、上記項目１３Ａ）または２１Ａ）記載の医薬組成物。
　２８Ａ）上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、癌の治療および／または予防剤。
　２９Ａ）上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有することを特徴とする、癌の治療および／または予防剤。
　３０Ａ）上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、癌の治療および／または予防方法。
　３０Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３０Ａ）記載の、癌の治療および／または予防方法。
　３１Ａ）上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、癌の治療および／または予防方法。
　３１Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３１Ａ）記載の、癌の治療および／または予防方法。
　３２Ａ）癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶の使用。
　３２Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３２Ａ）記載の、結晶の使用。
　３３Ａ）癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶の使用。
　３３Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３３Ａ）記載の、結晶の使用。
　３４Ａ）癌の治療および／または予防のための、上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶。
　３４Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３４Ａ）記載の、結晶。
　３５Ａ）癌の治療および／または予防のための、上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶。
　３５Ａ’）癌が乳癌である、上記項目３５Ａ）記載の、結晶。
　３６Ａ）上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、経口投与のための医薬組成物。
　３７Ａ）上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、経口投与のための医薬組成物。
　３８Ａ）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目３６Ａ）記載の医薬組成物。
　３９Ａ）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目３７Ａ）記載の医薬組成物。
　４０Ａ）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目３８Ａ）記載の医薬組成物。
　４１Ａ）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目３９Ａ）記載の医薬組成物。
　４２Ａ）上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
　４３Ａ）上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
　４４Ａ）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目４２Ａ）記載の医薬組成物。
　４５Ａ）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目４３Ａ）記載の医薬組成物。
　４６Ａ）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目４２Ａ）または４４Ａ）記載の医薬組成物。
　４７Ａ）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目４３Ａ）または４５Ａ）記載の医薬組成物。
　４８Ａ）上記項目４Ａ）～１１Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
　４９Ａ）上記項目１６Ａ）～１９Ａ）のいずれかに記載の結晶を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
　５０Ａ）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　５１Ａ）二ｐ－トルエンスルホン酸塩である、上記項目５０Ａ）記載の塩またはそれらの溶媒和物。
　５２Ａ）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
　５３Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目５２Ａ）記載の結晶。
　５４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、１１．４±０．２°、１５．２±０．２°、１７．６±０．２°、２０．１±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する上記項目５２Ａ）記載の結晶。
　５５Ａ）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩二水和物の結晶。
　５６Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークを有する上記項目５５Ａ）記載の結晶。
　５７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２２．８±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２９．７±０．２°にピークを有する上記項目５５Ａ）記載の結晶。
　５８Ａ）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
　５９Ａ）図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６０Ａ）図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．３±０．２°、１７．１±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６２Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．３±０．２°、１１．３±０．２°、１７．１±０．２°、１８．８±０．２°、２１．７±０．２°、２３．２±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°、２９．４±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６３Ａ）図１２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、９．９±０．２°、１５．３±０．２°、２１．４±０．２°、２３．３±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６５Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、５．６±０．２°、９．２±０．２°、９．９±０．２°、１４．４±０．２°、１５．３±０．２°、２１．４±０．２°、２２．６±０．２°、２３．３±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６６Ａ）図１３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．０±０．２°、１２．３±０．２°、１６．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．２±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．７±０．２°、７．０±０．２°、１１．４±０．２°、１２．３±０．２°、１６．０±０．２°、１７．３±０．２°、１９．１±０．２°、２１．２±０．２°、２３．０±０．２°にピークを有する上記項目５Ａ）記載の結晶。
　６９Ａ）図１４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目５Ａ）記載の結晶。
　７０Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のエタノール和物の結晶。
　７１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．３±０．２°、８．９±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１４．７±０．２°にピークを有する上記項目７０Ａ）記載の結晶。
　７２Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．６±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１４．７±０．２°、２１．１±０．２°、２１．５±０．２°、２３．０±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する上記項目７０Ａ）記載の結晶。
　７３Ａ）図１５に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目７０Ａ）記載の結晶。
　８２Ａ）図１８に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目１７Ａ）記載の結晶。
　８３Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩の結晶。
　８４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．２±０．２°、１４．０±０．２°、１４．５±０．２°、１６．８±０．２°、２２．９±０．２°にピークを有する上記項目８３Ａ）記載の結晶。
　８５Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．２±０．２°、１２．１±０．２°、１４．０±０．２°、１４．５±０．２°、１５．９±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、２１．０±０．２°、２２．９±０．２°、２６．９±０．２°にピークを有する上記項目８３Ａ）記載の結晶。
　８６Ａ）図１９に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目８３Ａ）記載の結晶。
　８７Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物の結晶。
　８８Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．０±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°にピークを有する上記項目８７Ａ）記載の結晶。
　８９Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．０±０．２°、７．４±０．２°、９．９±０．２°、１０．１±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、２１．４±０．２°にピークを有する上記項目８７Ａ）記載の結晶。
　９０Ａ）図２０に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目８７Ａ）記載の結晶。
　９１Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩の結晶。
　９２Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．２±０．２°、６．７±０．２°、９．８±０．２°、１２．３±０．２°にピークを有する上記項目９１Ａ）記載の結晶。
　９３Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．２±０．２°、６．７±０．２°、９．８±０．２°、１２．３±０．２°、１３．３±０．２°、１６．６±０．２°、２１．１±０．２°にピークを有する上記項目９１Ａ）記載の結晶。
　９４Ａ）図２１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９１Ａ）記載の結晶。
　９５Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩の二水和物の結晶。
　９６Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．５±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°にピークを有する上記項目９５Ａ）記載の結晶。
　９７Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．５±０．２°、９．６±０．２°、１０．０±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．９±０．２°、１６．９±０．２°、１８．６±０．２°にピークを有する上記項目９５Ａ）記載の結晶。
　９８Ａ）図２２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９５Ａ）記載の結晶。
　９９Ａ）式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸の結晶。
　１００Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、９．１±０．２°、１６．１±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
　１０１Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、６．０±０．２°、８．０±０．２°、９．１±０．２°、１０．０±０．２°、１２．３±０．２°、１４．８±０．２°、１６．１±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
　１０２Ａ）図２３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９９Ａ）記載の結晶。
　１０３Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、９．１±０．２°、１３．３±０．２°、１３．７±０．２°、１８．１±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
　１０４Ａ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、８．０±０．２°、９．１±０．２°、１３．３±０．２°、１３．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°にピークを有する上記項目９９Ａ）記載の結晶。
　１０５Ａ）図２４に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記項目９９Ａ）記載の結晶。
　本発明によって、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩およびその結晶体が提供される。当該結晶体は、安定性および溶解性が良好であり、医薬品製造用原体として用いることができる。
　また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶を含む医薬組成物は、抗癌剤として使用しうる。
　さらに、本発明によって、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物、またはそれらの結晶が提供される。当該化合物等は、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩およびその結晶体を製造するにあって有用である。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくはその溶媒和物の遊離塩基は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくはその溶媒和物、またはそれらの結晶は、医薬としての有用性を備えている。ここで、医薬としての有用性としては、水に対する溶解度が高い点、熱安定性が高い点、吸湿性が低い点、光安定性が高い点、溶液安定性が高い点、保存安定性が高い点、着色安定性が高い点、曝光安定性が高い点、遮光時安定性が高い点、比容積が低い点、帯電性が低い点、凝縮性が高い点、流動性が良い点、結晶化度が高い点、ろ過／遠心分離の操作性が高い点、溶媒除去効率が高い点、工業的に有利な溶媒が使用できる点、錠剤の圧縮形成性が高い点などが含まれる。
　また、固体形態の化合物は、（１）モル体積、密度及び吸湿性等の包装特性、（２）融解温度、蒸気圧及び溶解性等の熱力学的特性、（３）溶解速度及び安定性等の動態学的特性（例えば、湿度に対する安定性、保存条件下での周囲条件における安定性等）、（４）表面積、湿潤性、界面張力及び形状等の表面特性、（５）例えば硬度、引っ張り強さ、成形性、取り扱い、流動性（ｆｌｏｗ）及び混合性（ｂｌｅｎｄ）等の機械的特性、又は（６）濾過特性を包含する化合物の物理的特性に実質的に影響を与え得る。固体形態の選択及び制御は、特に薬物となる化合物にとって重要である。固体形態の慎重な選択及び制御は、化合物に関する製造、処方又は投与の問題を減らすことができる。
式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｖ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＶＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｖ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＶＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）のＤＳＣ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｖ）のＤＳＣ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＶＩ）のＤＳＣ分析結果を示す。 式（ＩＩ）で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（ＩＩ）で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩二水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＶＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩エタノール和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基一水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基三水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＶＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩エタノール和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基一水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基三水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の二塩酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一ベンゼンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一クエン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一酒石酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩Ｖ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｖ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＶＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＶＩ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩ＩＩ形結晶（Ｆｏｒｍ　ＩＩ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｉ）の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶の水分吸脱着等温線である。縦軸は０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率［Ｃｈａｎｇｅ　Ｉｎ　Ｍａｓｓ、単位：％］、横軸は相対湿度［Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０、単位：％］を示す。◆でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 式（ＩＩ）で示される化合物の二ベンゼンスルホン酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ（°）で、縦軸は強度（Ｃｏｕｎｔ）を表す。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　本明細書中、「抗癌剤」および「癌の治療剤」とは、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞腫）、泌尿器癌（例えば膀胱癌、腎臓癌）、生殖器癌（例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌（例えば胃癌、食道癌、大腸癌、結腸癌）、咽喉癌、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、甲状腺癌の治療剤を包含する。特に、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、膵臓癌、および頭頚部癌の治療剤として好ましく使用される。
　本発明は、癌を治療又は予防する必要がある哺乳動物において癌を治療又は予防する方法を包含し、当該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶またはそれを含有する医薬組成物を投与することからなる。治療するのに好ましい癌は、脳腫瘍（例えば神経膠芽細胞種）、泌尿器癌（例えば膀胱癌、腎臓癌）、生殖器癌（例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮癌）、リンパ系腫瘍、消化器癌（例えば胃癌、食道癌、大腸癌、結腸癌）、咽喉癌、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、甲状腺癌から選択される。より好ましくは、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、膵臓癌、および頭頚部癌である。さらに好ましくは、乳癌である。
　式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である
　式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物と、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、または式（ＩＩ）で示される化合物の製薬上許容される塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩もしくはその他の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される化合物は、特許文献１に記載されている、ＥＧＦ受容体／ＨＥＲ２デュアル阻害剤であり、当該化合物を含有する医薬組成物は、癌の予防または治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献１または２記載の方法に従い調整することができる。
　具体的には、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で示される化合物と、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される化合物を、酸性条件下で反応させ、得られた粗生成物を中和することにより、式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
　別法としては、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される化合物と、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を酸性条件下で反応させ、得られた粗生成物を中和することにより、式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
　例えば、本願明細書の実施例に記載の方法により、式（Ｉ）で示される化合物として、化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａおよび化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂを製造することができる。
　次に、得られた式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示される化合物を各種有機溶媒に溶解させ、酸性条件下において結晶化させることにより、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩またはその結晶を製造することができる。
　酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）が挙げられる。特に塩酸およびｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩において、Ｉ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、Ｖ形、ＶＩ形、ＶＩＩ形およびエタノール和物の結晶形が存在する。また、式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩；一硫酸塩および一硫酸塩水和物；一リン酸塩および一リン酸塩水和物；一フマル酸塩の結晶形が存在する。これらの結晶多形は、結晶化に用いる有機溶媒の種類と、式（Ｉ）で示される化合物として、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａまたは式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ｂのいずれを用いるかによって作り分けることが可能である。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをメタノールに溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（メタノール：酢酸エチル＝１：１）に溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＩＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（メタノール：酢酸エチル＝１：４）に溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ｂを２－プロパノールに溶解し、酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａを２－プロパノールに溶解し、塩酸存在下で結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のＶＩ形結晶を１，２－ジメトキシエタンに溶解し、結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩のエタノール和物結晶は、酢酸エチルおよびエタノール混合溶液中に、一塩酸塩Ｉ形結晶を種晶として加えることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ｂをヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶液に溶解し、結晶化させることにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａを、常法により精製後、酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ　ｐ－トルエンスルホン酸メタノール溶液を加え、結晶化することにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基Ａをアセトニトリルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸メタノールを加え、結晶化することにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一硫酸塩一水和物結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２－プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸を加えた後、濃縮する。さらにメタノールおよび水の混合溶液を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２－プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸を加えた後、濃縮する。さらにエタノールおよび水の混合溶液を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２－プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸を加えた後、濃縮する。さらにメタノールおよび水の混合溶液を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩Ｉ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２－プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノールおよび水の混合溶液を加え、濃縮する。さらにメタノールおよび水を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
　式（Ｉ）で示される化合物の一フマル酸塩ＩＩ形結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の三水和物結晶をアセトニトリルおよび２－プロパノールの混合溶液に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノールおよび水の混合溶液を加え、濃縮する。さらにアセトニトリルおよび水を加え、振とう後に濃縮することにより製造することができる。
　以下に、本発明の結晶を特定する方法について説明する。
　特に言及がなければ、本明細書中及び特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
　本明細書中で用いる「結晶」とは、固体を構成する原子、イオン、分子などが規則正しく並んだ構造を持ち、その結果周期性、異方性を持つような構造を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、水分吸脱着測定、示差走査熱量測定、示差熱熱重量同時測定、溶液比色測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
　一般に結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトル及び固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。中でも粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず特徴のないブロードなＸＲＰＤパターンを示す。
　本出願明細書で開示する式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶形態は、好ましくは、区別可能な粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の一塩酸塩または一ｐ－トルエンスルホン酸塩を含む結晶は、好ましくは、特徴的な回折ピークの存在によって、他の結晶形態と区別することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。
　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、粉末Ｘ線回折の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
　以下の表及び図において表示されるピークの絶対強度、及び相対強度は、一般に、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ＝２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
ＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）
　ＴＧ／ＤＴＡは、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の重量及び熱的性質を測定する方法である。
　ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度又は時間に係る重量及び熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）及びＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量及び熱量変化の情報を得ることができる。
　ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少変化し得る。
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）
　ＤＳＣは、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度又は時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値ならびにエンタルピーに関する情報を得ることができる。
　ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
（水分吸脱着等温線測定）
　水分吸脱着等温線測定は、測定対象の固体について各相対湿度条件下での重量変化を測定する事で、水分の吸着、脱着挙動を計測する測定法である。
　基本的な測定法として、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０（相対湿度０％）での乾燥重量を基準とし、５％、もしくは１０％ごとに相対湿度を上げ、それぞれの相対湿度での重量安定化後、基準値からの重量増加から、吸着水の量を求める事が出来る。同様に、１００％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０から５％、もしくは１０％ごとに相対湿度を下げる事で、水の脱着量を測定する事が可能である。
　各相対湿度での重量変化値をプロットする事で、吸脱着等温線を得る事ができる。この結果から、各湿度における付着水分の吸着、脱着現象の考察が可能である。また、無水物結晶が湿度により水和物結晶と相互に結晶転移する場合には、結晶転移が起こる湿度、並びに結晶水の量を計算する事が可能である。
　付着水，及び結晶水の吸脱着は粒子径、結晶化度、晶癖等の影響を受けるため、測定結果は多少変化し得る。
（光安定性試験）
　光安定性試験は、曝光による原薬や製剤の化学的または物理化学的な変化を測定し、光に対する試料の特性を評価する方法の一つである。光安定性試験では、原薬や製剤などの試料に規定の出力により一定期間光を照射する。規定の総照度に到達した時点で、試料の不純物や類縁物質、結晶形、色差などを科学的手法（高速液体クロマトグラフィ―、Ｘ線結晶回折、色差計など）により解析することで、光に対する試料の特性を評価することができる。規定された曝光量が得られていることを確認するため、放射計または照度計を用いた曝光量の管理や化学光量測定システムを用いた試験が行われる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶を含む医薬組成物は、癌の治療剤又は予防剤として非常に有用である。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶は、それ自体でヒト患者に投与することができるか、又は、当該結晶を適当な担体又は賦形剤と混合した医薬組成物として投与することができる。薬物の処方及び投与のための技術は、当業者に知られている製剤処方や技術を組み合わせて、適宜選択して、使用することができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物の投与経路は、限定されるものではないが、経口、直腸、経粘膜又は腸投与あるいは筋肉内、皮下、脊髄内、鞘内、直接的心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、眼内、注射を含むことができる。好ましい投与経路は、経口または注射（筋肉内、皮下、脊髄内、鞘内、静脈内）が挙げられる。特に好ましい投与経路は経口である。
　本発明の医薬組成物は、当該分野でよく知られた製法、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣－作成、粉末化、乳化、カプセル化、包括、凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、水性溶液、好ましくは、生理学上適合する、リンゲル液又は生理食塩水のような緩衝液を用いて、注射により投与することができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤を用いて、経粘膜投与することができる。該浸透剤は一般に当該分野で知られているものを用いることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶、またはそれらを当該分野でよく知られた医薬上許容される担体と合わせた医薬組成物は、経口投与することができる。当該担体と合わせることにより、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶を、錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、懸濁剤として投与することができる。経口投与用の医薬組成物は、固体賦形剤を用い、所望であれば他の適切な補助剤を添加した後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって作成することができる。
　有用な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含めた糖等の充填剤、例えば、とうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉及びじゃがいも澱粉等のセルロース調製物、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム等である。必要であれば、寒天、アルギン酸等の崩壊剤を添加することができる。アルギン酸ナトリウム等の塩を用いることもできる。
　経口投与に用いることができる医薬組成物は、ゼラチンで作成されたプッシュフィットカプセル、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤で作成された密封カプセル等を含む。プッシュフィットカプセルはラクトース等の充填剤、澱粉等のバインダー及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤及び所望により、安定化剤と混合した有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩の結晶は、脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解又は懸濁させることができる。安定化剤をこれらの処方に加えることもできる。
　医薬組成物は、適当な固体若しくはゲル相の担体又は賦形剤を含むこともできる。そのような担体又は賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール等のポリマー等が挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶について、治療上有効な量は、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。次いで、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、ＰＫ活性の最大の半分の阻害を達成する本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように、動物モデルで用いるために投与量を多く処方することができる。次いで、そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な量をより正確に決定することができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物の治療効果は、細胞培養又は実験動物において、標準的な医薬手法によって測定することができる。例えば、国際公開第２００６／０９０７１７に記載の生物試験方法に従って評価すればよい。これらの細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトで用いる投与量の範囲を処方するために用いることができる。投与量は、使用する投与形態及び利用する投与経路に応じて変化させることができる。正確な処方投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物を、病気及び障害の治療のために他の薬剤と組合せることができるのも本発明の態様である。例えば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、他の抗癌剤等と組み合わせることができる。例えば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶またはそれらを含む医薬組成物は、他の抗癌剤と併用または合剤としても使用されうる。例えば、トラスツマブ、微小管阻害剤［ビノレルビン、タキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル等）、イリノテカン、エリブリンメシル酸塩］、Ｐｌａｔｉｎｕｍ系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン等）、５－ＦＵ系薬剤（例えば、カペシタビン、５－フルオロウラシル等）、乳癌ホルモン療法、ＨＥＲ２阻害薬（トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブトシル酸塩水和物、ネラチニブ、ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＨＥＲ２抗体コンジュゲート薬（トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、ＭＭ－３０２）、ＨＤＡＣ阻害薬（エンチノスタット）、ＰＡＲＰ阻害薬（タラゾパリブ、ニラパリブ、オラパリブ、ベリパリブ）、免疫療法ワクチン（例えば、ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ）、ＣＤＫ４／６阻害薬（イブランス、リボシクリブ、アベマシクリブ）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ、タセリシブ、エベロリムス、アルペリシブ）、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１阻害薬（ニボルマブ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ペムブロリズマブ）等が挙げられる。また、上記記載の抗癌剤を２剤以上組み合わせて用いることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩もしくは酸付加塩の結晶の投与量は、疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常１０～１６００ｍｇ／人／日であり、好ましくは１００～１２００ｍｇ／人／日であり、２００～８００ｍｇ／人／日が最も好ましい。
　本発明を以下の実施例および参考例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度等）に関しては、いくらかの誤差及び偏差は考慮されるべきである。
　特筆しない限り、％は成分の重量％及び組成物の全重量の重量％であり、圧力は大気圧か又はそれに近い圧力である。
　本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：
ｇ：グラム
Ｌ：リットル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
　各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（メソッドＡ）
（装置）
Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ－８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０kV
試料プレート：ガラス、アルミ
Ｘ線の入射角：３－４０°
（メソッドＢ）
（装置）
リガク社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
試料プレート：円形無反射試料板
Ｘ線の入射角：４－４０°
（ＤＳＣデータの測定）
　各実施例で得られた各結晶約１ｍｇを量り、金メッキスチール高圧パンにつめ、密閉系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：ティー・エイ・インスツルメント社製ＤＳＣＤｉｓｃｏｖｅｒｙ
測定温度範囲：２５℃－２５０℃
昇温速度：１０℃／分
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
　各実施例で得られた各結晶約１０ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：日立ハイテクサイエンス社製ＴＧ／ＤＴＡ６３００
測定温度範囲：３０℃－３００℃
昇温速度：１０℃／分
（ＮＭＲ測定）
　ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
（ＨＰＬＣ測定）
（メソッドＡ）
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２９０　Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
検出波長：２３２ｎｍ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ１８、 １．８μｍ（２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
カラム温度：６０℃付近
移動相：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル混液（９０：１０から１０：９０にグラジエント）
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１μＬ
（メソッドＢ）
装置：島津２０１０シリーズまたは島津１０Ａ　ＶＰシリーズ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＭＧＩＩ　３μｍ　内径４．６ｍｍ　長さ１５０ｍｍ
移動相：［Ａ］１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／［Ｂ］アセトニトリル－メタノール混合液（１：１）
グラジエントプログラムを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２２５ｎｍ
注入量：１０μＬ
カラム温度：３５℃
　（水分吸脱着等温線測定の測定）
　各実施例で得られた結晶の水分吸脱着等温線測定を行った。サンプルパンに試料約１０ｍｇを測り取り測定を行った。測定条件を以下に示す。
装置：Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌｔｄ．社製　ＤＶＳ　Ａｄｖａｎｔａｇｅ
測定ポイント：０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０から５％ごとに９５％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０まで。その後９５％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０から５％ごとに０％Ｔａｒｇｅｔ％ Ｐ／Ｐ０まで
温度：２５℃
（光安定性試験の測定）
　ナガノサイエンス社製　光安定性試験装置（ＬＴＬ２００Ａ５－１５ＷＣＤ型）を用いて、実施した。光の照射線源にはＤ６５ランプを使用し、４０００ｌｘ・ｈｒの条件で総照度として約１２０万ｌｘ・ｈｒまで光を照射した。
（参考例１）化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　化合物４（８．２３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、化合物３（６．４３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２６ｍＬ）に懸濁させ、２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸メタノール溶液（２３．３ｍＬ）を加えた。６０℃で４時間攪拌し、その後２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸（１４．１ｍＬ）を追加して、６０℃で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８１５ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム２０．６５ｇ、水１５０ｍＬ）を加え抽出した。有機層を食塩水（飽和食塩水５０ｍＬ、水２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、濾液を濃縮して、化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１１．８３ｇ）を褐色油状物として得た。
（参考例２）化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂの合成：
　化合物４（４．９４ｇ）を用いて、上記参考例１の合成法に従い合成した遊離塩基Ａ（６．８８ｇ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２．５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌したところ、沈殿が生じた。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、メタノールを減圧留去した。同操作を繰り返し、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、室温で３０分攪拌した。生じた固体を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩（５．０４ｇ）を得た。このうち、３．００ｇを酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃にて炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム１．０４ｇ、水１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（２４ｍＬ）、ヘキサン（６ｍＬ）を加え、生じた固体をヘキサン：ジエチルエーテル混液（１：１）で洗浄して、化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂ（２．６３ｇ）を淡黄色固体として得た。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１．１８ｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し濾過後、濾液を半分まで減圧濃縮して、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（０．４２ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え生じた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル：酢酸エチル混液（２：３）、次いでジエチルエーテルで洗浄した。濾取した固体（８１７ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に加温溶解して、全量が３．６ｇとなるまで減圧濃縮し、室温で放置した。析出物を濾過し、冷メタノール、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶（７０１ｍｇ）を黄色結晶として得た。

１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 2.28 (6H, s), 3.08-3.28 (2H, m), 3.58-3.75 (3H, m), 3.90-3.94 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 12, 2.7 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.27 (2H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.26-7.35 (3H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.60 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.29 (1H, s), 10.20 (1H, s).
元素分析：
計算値: C, 60.41; H, 4.73; Cl, 11.89; F, 3.19; N, 11.74
実測値: C, 60.17; H, 4.79; Cl, 11.62; F, 3.06; N, 11.81
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１および表２に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図４に示す。オンセット温度は約２３４℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約０．９１％であった。
　ＤＳＣ分析結果を図７に示す。オンセット温度は約２３９℃を観測した。
　水分吸脱着等温線測定結果を図４５に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約０．８となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０８となった。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｖ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂ（５００ｍｇ）に２－プロパノール（５．０ｍＬ）を加え、６５℃に加熱して溶解した。冷却後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２１２μＬ）を加えた。室温で５分攪拌後、全体量が３．０９ｇとなるまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾過し、冷２－プロパノール（３ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をメタノール（１３ｍＬ）で加温溶解し、全量が３．０３ｇとなるまで減圧濃縮した。酢酸エチル（６．０ｍＬ）で希釈して、全量が２．８４ｇとなるまで再び減圧濃縮した。析出物を濾取し、冷酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｖ形結晶（３８２ｍｇ）を黄色結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図２および表３に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図５に示す。オンセット温度は約２３８℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．３４％であった。
　ＤＳＣ分析結果を図８に示す。オンセット温度は約２３４℃を観測した。
　水分吸脱着等温線測定結果を図４６に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約１．７となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０５となった。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１．００ｇ）を２－プロパノール（８．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（３１８μＬ）を加えて、室温で１時間、０℃で１時間攪拌した。室温で３０分攪拌後、析出物を濾取した。２－プロパノールで洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（５９２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図３および表４に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図６に示す。オンセット温度は約２２５℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約０．９８％であった。
　ＤＳＣ分析結果を図９に示す。オンセット温度は約２２５℃を観測した。
　水分吸脱着等温線測定結果を図４７に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約０．５となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０６となった。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をメタノール（１００μＬ）、酢酸エチル（１００μＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２１．２μＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（５００μＬ）で希釈して析出物を濾取した。酢酸エチル（５００μＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩ形結晶（１４．４ｍｇ）を無色結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１２および表５に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１１．３±０．２°、１７．１±０．２°、２５．５±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２５に示す。オンセット温度は約２１０．９℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　水分吸脱着等温線測定結果を図４８に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約０．３となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．０５となった。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をメタノール（５０μＬ）、酢酸エチル（２００μＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（２１．２μＬ）を加えた。直後に固体が析出した。酢酸エチル（３００μＬ）で希釈して析出物を濾取した。酢酸エチル（５００μＬ）で洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＩＩＩ形結晶（２５．０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１３および表６に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、９．９±０．２°、１５．３±０．２°、２１．４±０．２°、２３．３±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２６に示す。オンセット温度は約２２３．９℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（１０ｍｇ）に、１，２-ジメトキシエタン（２ｍＬ）を加えて加温溶解させた後、液体窒素で冷却して生じた沈殿を濾過し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩＩ形結晶を黄色結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１４および表７に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．０±０．２°、１２．３±０．２°、１６．０±０．２°、１９．１±０．２°、２１．２±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２７に示す。オンセット温度は約１７１．７℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約０．３１％であった。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩エタノール和物結晶の製造
　化合物（ＩＩＡ）（３５．２７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３．４１ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、水（１３ｍＬ）を混合し、５０℃で化合物４（３０．００ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した。室温に冷却後、１２６．８ｇまで濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整し、酢酸エチル（２４０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を８１．５ｇまで濃縮し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加えて再度７９．７ｇまで濃縮した。さらに酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加えて６１．６ｇまで濃縮し、エタノール（２４０ｍＬ）を加えた。６０℃に加温して実施例１で得た一塩酸塩Ｉ形結晶（９ｍｇ）を種晶として加えたのち、濃塩酸５．８３ｍＬを加えると固体が析出した。２５℃で２時間撹拌し濾過すると、種晶とは異なる化合物（Ｉ）の一塩酸塩エタノール和物結晶（３６．３１ｇ、８７．８％）を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１５および表８に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．３±０．２°、８．９±０．２°、１２．９±０．２°、１３．７±０．２°、１４．７±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２８に示す。オンセット温度は約２３１℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．０１％であった。
　化合物（Ｉ）の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶の製造
　化合物４（１．０１ｇ）を原料として、参考例１に従い合成した遊離塩基Ａ（１．４２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール＝１００：１～９５：５）して、目的物のフラクションを減圧濃縮した。残渣をアセトンで溶解して減圧濃縮し、ジエチルエーテル（４ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾過してヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）混液、ヘキサンで洗浄して、遊離塩基体（９８１ｍｇ）を得た。このうち１１２ｍｇを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌパラトルエンスルホン酸メタノール溶液（１９０μＬ）を加えた。酢酸エチル（２ｍＬ）を追加して、１時間室温で攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（Ｉ）の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶（１３６ｍｇ）を無色結晶として得た。

１Ｈ-ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 2.29 (6H, s), 3.14-3.30 (2H, m), 3.52-3.81 (3H, m), 3.88-3.89 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.24 (1H, m), 7.26-7.36 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.90 (1H, s), 10.11 (1H, s).
.
元素分析：
計算値: C, 60.69; H, 4.82; Cl, 4.84; F, 2.59; N, 9.56; S, 4.38
実測値: C, 60.45; H, 4.79; Cl, 4.47; F, 2.42; N, 9.46; S, 4.11
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１８および表９に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３１に示す。オンセット温度は約２０８．５℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　水分吸脱着等温線測定結果を図４９に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約１．４となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．１２となった。
　化合物（Ｉ）の一硫酸塩結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（４００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸メタノール溶液（８４．８μＬ）を加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）を追加して０℃で攪拌し、生じた固体を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄した。乾燥し、黄色晶（１５．１ｍｇ）を得た。これを種結晶として使用した。
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（１００ｍｇ）をアセトニトリル（４００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸メタノール溶液（１７９μＬ）、上記で調製した種結晶を少量加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）を追加して０℃で攪拌した。生じた固体を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄、乾燥して、化合物（Ｉ）の一硫酸塩結晶（４７．９ｍｇ）を得た。

１Ｈ-ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 2.30 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.62-3.90 (3H, m), 3.93 (1H, d, , J = 11.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49-4.52 (2H, m), 5.32 (2H, s), 7.16-7.22 (1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.95 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.64 (1H, s), 12.11 (1H, s).

元素分析：
計算値: C, 54.08; H, 4.66; Cl, 5.32; F, 2.85; N, 10.51; S, 4.33 (0.9H2SO4 1.0H2O)
実測値: C, 54.11; H, 4.78; Cl, 5.68; F, 2.65; N, 10.06; S, 4.32　
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１９および表１０に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．２±０．２°、１４．０±０．２°、１４．５±０．２°、１６．８±０．２°、２２．９±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３２に示す。オンセット温度は約１９０．５℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　水分吸脱着等温線測定結果を図５０に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約３．３となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．１３となった。
　化合物（Ｉ）の一硫酸塩一水和物結晶の製造
　参考例５に記載の方法で製造した化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後，減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一硫酸塩一水和物結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図２０および表１１に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．０±０．２°、９．９±０．２°、１３．８±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３３に示す。ＴＧでの重量減少は約４．４９％であった。
　化合物（Ｉ）の一リン酸塩結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。エタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一リン酸塩結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図２１および表１２に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．２±０．２°、６．７±０．２°、９．８±０．２°、１２．３±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３４に示す。オンセット温度は約１８８．１℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．７６％であった。
　化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後，減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物Ｉ形結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図２２および表１３に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．１±０．２°、６．５±０．２°、９．６±０．２°、１２．９±０．２°、１８．６±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３５に示す。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　化合物（Ｉ）の一フマル酸塩Ｉ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノール：水混液（１：１）（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一フマル酸塩Ｉ形結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図２３および表１４に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、９．１±０．２°、１６．１±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３６に示す。オンセット温度は約１９１．３℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　化合物（Ｉ）の一フマル酸塩ＩＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌフマル酸のメタノール：水混液（１：１）（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。アセトニトリル：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一フマル酸塩ＩＩ形結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図２４および表１５に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、９．１±０．２°、１３．３±０．２°、１３．７±０．２°、１８．１±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３７に示す。オンセット温度は約１９５．６℃を観測した。ＴＧでの重量減少は約１．４２％であった。
（参考例３）化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ｂ（５０．０ｍｇ）をヘキサン（１ｍＬ）、酢酸エチル（０．７ｍＬ）に懸濁させ、加温溶解した。室温で放置し、生じた固体を濾取し、乾燥して、式（Ｉ）の遊離塩基結晶（３９．９ｍｇ）を無色結晶として得た。

１Ｈ-ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 2.28 (3H, s), 2.74-2.83 (2H, m), 3.09-3.30 (3H, m), 3.68 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.82 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 5.28 (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, s), 8.76 (1H, s).
　粉末Ｘ線回折の結果を、図４４および表１６に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４±０．２°、１３．９±０．２°、１７．２±０．２°、２０．４±０．２°、２４．９±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図５１に示す。オンセット温度は約１３４．１℃を観測した。ＴＧでの重量減少は観測されなかった。
　水分吸脱着等温線測定結果を図５２に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０時の質量に対する増加質量の比率が約１．０となった。水分脱着等温線の測定では、０％Ｔａｒｇｅｔ ％ Ｐ／Ｐ０とすると、その比率は約０．１６となった。
（参考例４）化合物（Ｉ）の遊離塩基の一水和物結晶の製造
　実施例２５における酢酸エチル抽出液を１５℃下で撹拌しながら化合物（Ｉ）の遊離塩基種晶を溶けなくなるまで加えた。多量に析出した結晶を濾取して化合物（Ｉ）の遊離塩基の一水和物結晶を得た。
水分値：３．２３％（一水和物の理論値：３．１２％）
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１６および表１７に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．０±０．２°、８．３±０．２°、２０．１±０．２°、２５．５±０．２°、２６．１±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２９に示す。ＴＧでの重量減少は約２．２７％であった。
（参考例５）化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶の製造
　実施例２５における抽出液を濃縮した際に析出した結晶を濾取して通気乾燥し、化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶を得た。
水分値：９．８７％（三水和物の理論値：８．８％）
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１７および表１８に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．９±０．２°、８．７±０．２°、１０．９±０．２°、２４．７±０．２°、２５．４±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図３０に示す。ＴＧでの重量減少は約１１．２％であった。
（参考例６）化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基（約５０ｇ）を含むエタノール溶液（約４００ｇ）のうち、
１６ｇの溶液を分取し、実施例１で得た一塩酸塩Ｉ形結晶（２．５ｍｇ）を加えたのちに濃塩酸０．８３８ｇ（２．５当量）を加えた。２時間撹拌後、析出した固体を濾取し、化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶を得た。
　元素分析：
計算値: C, 57.59; H, 4.64; Cl, 15.87; F, 3.04; N, 11.19（1.8HCl salt）
実測値: C, 57.99; H, 5.51; Cl, 16.74; F, 2.86; N, 11.47
　粉末Ｘ線回折の結果を、図３８に示す。（測定条件：メソッドＡ）
（参考例７）化合物（Ｉ）の一ｐ－トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基Ａ（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（５００μＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌパラトルエンスルホン酸メタノール溶液（８４．８μＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、アセトニトリル（５００μＬ）を追加してさらに１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、生じた固体を濾取した。乾燥して、化合物（Ｉ）の一ｐ－トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶（２９．７ｍｇ）を無色結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図３９に示す。（測定条件：メソッドＡ）
（参考例８）化合物（Ｉ）の一ベンゼンスルホン酸塩結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌベンゼンスルホン酸の水溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一ベンゼンスルホン酸塩結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図４０に示す。（測定条件：メソッドＡ）
（参考例９）化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物ＩＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。酢酸メチル：：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一リン酸塩二水和物ＩＩ型結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図４１に示す。（測定条件：メソッドＡ）
（参考例１０）化合物（Ｉ）の一クエン酸結晶の製造
　化合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌクエン酸の水溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一クエン酸塩結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図４２に示す。（測定条件：メソッドＡ）
（参考例１１）化合物（Ｉ）の一酒石酸塩結晶の製造
　合物（Ｉ）の遊離塩基の三水和物結晶（３ｍｇ）をアセトニトリル：２－プロパノール混液（１：１）（０．１５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ酒石酸の水溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。メタノール：水混液（９５：５）（０．３ｍＬ）を加え、１５℃で１時間振とうした後、減圧濃縮し、化合物（Ｉ）の一酒石酸塩結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図４３に示す。（測定条件：メソッドＡ）
（ＸＲＰＤ測定結果）
　本願の化合物（Ｉ）と構造が類似した化合物が、特許文献２の実施例２に化合物（ＶＩ－１）として開示されている。当該化合物（ＶＩ－１）は、二塩酸塩結晶として得られたことが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　次に、特許文献２記載の化合物（ＶＩ－１）および本願記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基の塩基性を有する窒素原子のｐＫａ値を示す。ｐＫａ値の計算には、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＡＣＤ／Ｌａｂｓ、富士通社製）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　上記から明らかな通り、モルホリン部分の塩基性窒素原子およびキナゾリン部分の塩基性窒素原子の各々のｐＫａ値はほぼ同じ値を示している。
　一般的に、カウンター（例：塩酸）とのｐＫａ値の差が３以上あれば、塩を形成可能であると言われており、塩酸はｐＫａ値＝－６であることから、本願記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基についても、二塩酸塩を形成することが可能である（参考文献：難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開、２０１０年、１１１～１２１ページ、Structure, solubility, screening, and synthesis of molecular salts、JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 96, NO. 5, MAY 2007）。
　ここで、参考例６に従い、化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶を調製したところ、図３８に示す通り、ブロードなピークを示し、化合物（Ｉ）の二塩酸塩結晶は結晶性が低いことが判明した。
　一般的に、結晶性が低い結晶は、物理的安定性が低い、化学的安定性が低い等の特徴が知られており、原薬のハンドリングが難しいと言われている（参考文献：難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開、２０１０年、２１５～２１６ページ）。例えば、結晶性の低い結晶を原薬として使用する場合、製造のスケールアップを行った際に、結晶性の良好な結晶に転移することがあり、一定の品質の原薬を提供することが難しい。また、安定性が低いため、長期保存には向かない。
　実施例１～７に記載の化合物（Ｉ）の一塩酸塩の各種結晶は、図１～図３および図１２～図１５に記載の通り、結晶性の良好な結晶であり、化合物（Ｉ）を一塩酸塩とすることで、原薬に適した結晶多形が得られることは、予期せぬ効果である。
　また、参考例７～１１に記載の、化合物（Ｉ）の一ｐ－トルエンスルホン酸塩ＩＩ形結晶、一ベンゼンスルホン酸塩結晶、一リン酸塩二水和物ＩＩ形結晶、一クエン酸結晶および一酒石酸塩結晶は、図３９～４３に示す通り、ブロードなピークを示し、結晶性が低いことが判明した。
　以上より、化合物（Ｉ）の二塩酸塩のみならず、酸が一分子付加した塩の一部は、結晶性が低い結晶しか得られなかったにもかかわらず、化合物（Ｉ）の一塩酸塩の結晶は、いずれの結晶形においても結晶性が良好であり、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
（注射用水に対する溶解度試験）
１．検量線の作成
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶５ ｍｇを精密に量り取り、アセトニトリル：水混液（１：１）に溶解させ、５００μｇ／ｍＬの溶液を得た。得られた溶液をそれぞれ、化合物の濃度が５ 、５０μｇ／ｍＬになるようにアセトニトリル：水混液（１：１）で希釈し、調製した。これによりＨＰＬＣ測定条件（メソッドＡ）にしたがって標準の検量線を作成した。一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶および遊離塩基結晶についても、同様の操作を行った。
２．試料溶液の作成
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶１ｍｇを精密に量り取り、４ｍＬ容のバイアル瓶に移した。水（注射用水）１ｍＬを添加し、３７℃で１時間攪拌した。攪拌後、この懸濁液を濾過し、濾液をアセトニトリル：水混液（１：１）で２倍に希釈した溶液を試料として、ＨＰＬＣ測定条件（メソッドＡ）でピーク面積を測定した。濃度は、ピーク面積及び先に作成した検量線を用いて算出した。一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶および遊離塩基結晶についても、同様の操作を行った。
（結果）
　注射用水に対する化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶および遊離塩基結晶の各溶解度を表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
（Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ　Ｄｅｔｅｃｔｅｄ、単位：μｇ／ｍＬ）
　上記表から明らかな通り、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶は、注射用水に対して全く溶解しないのに対し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、注射用水に対する高い溶解度を示した。
　一般的に、薬剤の溶解度は体内動態に深く関与しており、原薬は高い溶解度を有することが望まれる。従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、高い溶解度を有し、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
（有機溶媒に対する溶解度試験）
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、および遊離塩基結晶を、それぞれ２－プロパノール、アセトン、酢酸エチルに懸濁させて２２℃下で４時間撹拌し、上澄み液の濃度を測定した（ＨＰＬＣ：メソッドＢ）。
（結果）２－プロパノール、アセトンおよび酢酸エチルに対するに溶解度を表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　表２０から明らかな通り、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶は、各種有機溶媒に対する濃度（重量％）が高く（約０．５重量％～約８重量％）、高い溶解度を示しているのに対し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶および一塩酸塩Ｖ形結晶は、各種有機溶媒にほとんど溶解していないことがわかる（いずれも０．１重量％以下）。つまり、化合物（Ｉ）を上記参考例１、下記実施例１８または２５の記載に従い製造する際、生成した化合物（Ｉ）の有機溶媒に対する溶解度が高いと、生成物が有機溶媒から析出する割合が低くなり、収量が減少することになる。従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶または一塩酸塩Ｖ形結晶は、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
（晶析による不純物除去効果）
　化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液を調製し、当該溶液から、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶、一塩酸塩Ｉ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶をそれぞれ晶析した場合の、不純物除去効果を比較した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（工程１）化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液の製造
　化合物４（３０．０４ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（７０．８６ｇ）、テトラヒドロフラン（１８．６８ｇ）に溶解し、化合物（ＩＩＡ）（３６．８５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５．３７ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５３．４１ｇ）、水（５．４０ｇ）のスラリー液に加え、５７℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、化合物４（０．２５ｇ）を加えた。その後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、酢酸エチル（６５１．５２ｇ）で抽出した。抽出液を１０７．３９ｇまで濃縮し、酢酸エチル（１６２．４０ｇ）を加えることで、化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（２６９．７６ｇ）を得た。
（工程２－１）化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶の製造
　化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（８９．９２ｇ）を２２．９７ｇまで濃縮し、ヘプタン（１７．６７ｇ）、酢酸エチル（１３．２７ｇ）を加えたのち、６０℃に加温すると固体が析出した。酢酸エチル（１２．３１ｇ）を加えて室温に冷却し、ヘプタン（４１．２６ｇ）、酢酸エチル（６．０ｇ）を加えて４９．７０ｇまで濃縮した。ヘプタン（４９．８３ｇ）、酢酸エチル（２７．０ｇ）を加えて一晩静置したのちに濾過することで、化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶（１０．９１ｇ、８６．７％）を得た。
（工程２－２）化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（４０．７２ｇ）に水（０．１３ｇ）、２－プロパノール（１６．２６ｇ）を加え４５℃に加温した。Ｉ形結晶の種晶（２２５．７ｍｇ）を加えたのちに３５％塩酸でｐＨ４．０７に調整した。２５℃で約３０分撹拌した後に濾過することで、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶（５．５０ｇ、９０．６％）を得た。
（工程２－３）化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶の製造
　化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液（４５．２０ｇ）に２－プロパノール（７．８５ｇ）を加え６０℃に加温した。３５％塩酸でｐＨ３．５に調整後、２５℃で約３０分撹拌し濾過することで、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（５．８４ｇ、８６．７％）を得た。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）の遊離塩基結晶、一塩酸塩Ｉ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶について、ＨＰＬＣを用いて品質を評価した（ＨＰＬＣ：メソッドＢ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
（Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ　Ｄｅｔｅｃｔｅｄ、単位：面積％）

　上記で得られた各結晶の純度を比較すると、表２１より明らかな通り、一塩酸塩ＶＩ形結晶、一塩酸塩Ｉ形結晶、遊離塩基結晶の順で、化合物（Ｉ）のピーク面積％の割合が大きく（順に、約％９９．２、約９８．４％、約９７．８％）、含有される各種不純物の量が少量であることがわかる。従って、不純物が多く含まれる晶析前の溶液（酢酸エチル溶液）から晶析を行う際は、遊離塩基結晶として結晶を得るより、一塩酸塩ＶＩ形結晶または一塩酸塩Ｉ形結晶として結晶を得る方が、各種不純物を除去することができ、より高純度の結晶が得られることがわかった。
　一般的に、不純物が多く含まれる結晶は、再結晶の工程を繰り返し、結晶の純度を上げる必要がある。また、再結晶工程を繰り返すと、母液に溶出する結晶の量が増え、収量が減少することになる。不純物によっては再結晶工程により除去される割合が小さいため、実用的な繰り返し回数では純度を上げることができない場合も多い。
　従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶および一塩酸塩Ｉ形結晶は、一度の晶析で高純度の結晶が得られることから、大量合成に好適な結晶形であると言える。つまり、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶および一塩酸塩Ｉ形結晶は、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
（水分吸脱着等温線測定）
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶、遊離塩基結晶、一ｐ－トルエンスルホン酸塩結晶および一硫酸塩結晶の水分増加質量比率を表２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054








　表２２より明らかな通り、化合物（Ｉ）の一硫酸塩結晶は、約３．３％の水分増加が見られたのに対し、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、水分増加比率が少ないことが分かった。
　一般的に、結晶を塩にすることでより吸湿の影響を受けやすくなることが考えられ、塩の種類により、吸収性は異なるといわれている（参考文献：難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開、２０１０年、１１７～１１８ページ）。また、水分が吸着しやすい結晶は潮解等の現象がみられ、結晶の取り扱いが困難である。さらに、そのような結晶は長期保存には適しておらず、原薬として選択されることはほとんどない。従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、水分増加比率が少ないことから、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
（曝光試験）
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶、一塩酸塩ＶＩ形結晶および一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶の曝光試験結果を表２３に示す。ＨＰＬＣ（メソッドＢ）を用いて、各結晶の品質評価を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
（単位は面積％。＊その他のピークについて曝光による変化はほとんど認められない。）
　表２３に示す通り、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶を曝光試験に付すと、Ｚ異性体からＥ異性体への変換がほとんど見られないか、または多くても約３．８％ほどしか増加しない。それに対し、化合物（Ｉ）の一ｐ－トルエンスルホン酸塩Ｉ形結晶は、曝光後にＥ異性体が約３３％増加していることから、光安定性が低いことがわかった。
　一般的に、光安定性が低い結晶は、光によって分解等の現象が見られ、曝光によって許容できない変化が起きる場合がある。また、そのような結晶は、保存方法に細心の注意を払う必要があり、結晶の取り扱いが困難である。
　従って、化合物（Ｉ）の一塩酸塩Ｉ形結晶、一塩酸塩ＩＩ形結晶、一塩酸塩Ｖ形結晶および一塩酸塩ＶＩ形結晶は、曝光条件下において光安定性が良く、医薬品の原薬として使用するのに好適な結晶形であることが判明した。
　化合物（ＩＩＡ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　トリフェニルホスフィン（２０．３ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．６ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）、化合物１（１４．０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（４．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９８ｍＬ）、トルエン（７７ｍＬ）中、５乃至１５℃で２時間撹拌し化合物２の調製液を得た。そこに３５％モノメチルヒドラジン水溶液（９．３ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で２時間撹拌することで化合物３の調製液を得た。化合物３の調製液を１１４ｇまで濃縮し、０℃で２時間撹拌した。析出した不溶物を濾過後、濾液にトルエン（５６ｍＬ）を加えた。このトルエン溶液をｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８．２ｇ、１４８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）溶解液に加え、５０℃で２時間撹拌した。さらに、０℃に冷却し２時間撹拌後、濾過することで化合物（ＩＩＡ）（２７．２ｇ、収率８８．４％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.67-7.73 (4H, m), 7.20-7.26 (4H, m), 4.92 (5H, bs), 4.30-4.34 (2H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 3.63-3.79 (3H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 2.36 (6H, s).
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１０および表２４に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークが認められた。
　化合物（ＩＩＡ）（３１．２ｍｇ）を高湿度環境下に放置することにより、化合物（ＩＩＡ）の二水和物（３３．８ｍｇ）を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を、図１１および表２５に示す。（測定条件：メソッドＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークが認められた。
（参考例１２）　化合物（ＩＩ’）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物３（４．１２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（８ｍＬ）を加えて撹拌し、４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素酢酸エチル溶液（１６ｍＬ）を加えると、白色固体が析出した。酢酸エチル（８ｍＬ）を加えたのちに約４時間室温で撹拌した。固体を濾取し、吸湿性が高い化合物（ＩＩ’）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60-11.50 (4H, bs), 4.20-4.31 (2H, m), 3.86-3.93 (2H, m), 3.21-3.77 (4H, m), 3.01-3.10 (1H, m).
　得られた化合物は吸湿して潮解する為、粉末Ｘ線などの測定はできなかった。
（参考例１３）　化合物（ＩＩ’’）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　ベンゼンスルホン酸（７８．５７ｍｇ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を５０℃で撹拌し、化合物３（５１．５４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を滴下した。約２０分後に室温まで冷却すると固体が析出した。テトラヒドロフラン０．１５ｍＬを加えて５０℃で１０分撹拌し、１０℃まで冷却した。固体を窒素雰囲気下で濾取し、吸湿性が高い化合物（ＩＩ’’）を５７．３ｍｇ得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.84-7.87 (4H, m), 7.45-7.47 (6H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m) , 3.71-3.80 (3H, m), 3.28-3.41 (2H, m).
　粉末Ｘ線回折の結果を、図５３および表２６に示す。（測定条件：メソッドＢ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６±０．２°、８．０±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、２４．５±０．２°にピークが認められた。
（ＸＲＰＤ測定結果）
　参考例１２に記載の化合物（ＩＩ’）の結晶は潮解する性質を有し、結晶性が低い。また、参考例１３に記載の化合物（ＩＩ’’）の結晶は、図５３に示す通り、強度の弱いピークを示し、結晶性が低い。上記実施例１５に記載の通り、結晶性が低い結晶はハンドリングが困難である。それに対して、実施例２１および２２に記載の化合物（ＩＩＡ）の結晶および化合物（ＩＩＡ）の二水和物結晶は、図１０および図１１に示す通り、結晶性の良好な結晶であり、原薬の中間体として選択可能な結晶形であることが判明した。
　（安定性試験結果）
　実施例２１で得られた化合物（ＩＩＡ）の結晶を、５０℃で８時間加熱し、ＮＭＲデータを測定した。その結果、加熱前と比較してピークに変化は観測されず、化合物（ＩＩＡ）の結晶は安定性が高い結晶であることが判明した。
　化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
化合物４（９７．０１ｇ、２１７．６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２２３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１１６ｍＬ）に溶解させたものと、化合物（ＩＩＡ）（１１９．２５ｇ、２５０．２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４９．６７ｇ、２６１．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１９４ｍＬ）、水（１７ｍＬ）を混合し、５７℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．０に調整し、酢酸エチル（７７６ｍＬ）で抽出した。抽出液を３５７ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（５８２ｍＬ）を加えて希釈液８８２．１２ｇを得た。
　希釈液４４．１１ｇに２－プロパノール（１０ｍＬ）を加え６０℃に加温した。３５％塩酸でｐＨ４．３に調整後、２５℃で４時間撹拌し濾過することで、化合物（Ｉ）の一塩酸塩ＶＩ形結晶（５．６ｇ、８６．８％）を得た。
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：　錠剤
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶、乳糖及びステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２：　カプセル剤
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３：　顆粒剤
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶、乳糖及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４：　口腔内崩壊錠
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶及び結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５：　ドライシロップ
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶及び乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６：　吸入剤
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩または酸付加塩の結晶及び乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
　本発明である式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩または塩酸塩の結晶、および一ｐ－トルエンスルホン酸塩または一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶は、医薬原体として有用である。また、これらの式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩若しくは塩酸塩の結晶、または一ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくは一ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶を含む医薬組成物は、癌の治療剤又は予防剤として非常に有用である。
　また、式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩または塩酸塩の結晶を製造するにあたって有用な中間体である。

Claims (29)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で示される化合物の塩またはその溶媒和物。
  2. 　塩酸塩である、請求項１記載の塩またはその溶媒和物。
  3. 　一塩酸塩である、請求項１または２記載の塩またはその溶媒和物。
  4. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される化合物の塩酸塩の結晶。
  5. 　一塩酸塩である、請求項４記載の結晶。
  6. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０±０．２°、１４．１±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２５．８±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
  7. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．８°±０．２°、８．０±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．８°±０．２°、２８．４°±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
  8. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
  9. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、９．７±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、２３．９±０．２°、２５．９±０．２°、２６．２±０．２°、２６．７±０．２°、２８．４±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
  10. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、１６．３±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
  11. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．４°±０．２°、８．９±０．２°、１１．７±０．２°、１３．８±０．２°、１６．３±０．２°、２０．９±０．２°、２１．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．７±０．２°、２６．６±０．２°にピークを有する請求項５記載の結晶。
  12. 　請求項２または３に記載の塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
  13. 　請求項４～１１のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
  14. 　ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項１記載の塩またはその溶媒和物。
  15. 　一ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項１または１４記載の塩またはその溶媒和物。
  16. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
  17. 　一ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項１６記載の結晶。
  18. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項１７記載の結晶。
  19. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．１±０．２°、６．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．７±０．２°、１６．３±０．２°、２０．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．６±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項１７記載の結晶。
  20. 　請求項１４または１５に記載のｐ－トルエンスルホン酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
  21. 　請求項１６～１９のいずれかに記載の結晶を含む医薬組成物。
  22. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  23. 　二ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項２２記載の塩またはそれらの溶媒和物。
  24. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶。
  25. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、２１．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項２４記載の結晶。
  26. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．４±０．２°、７．３±０．２°、１１．４±０．２°、１５．２±０．２°、１７．６±０．２°、２０．１±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°にピークを有する請求項２４記載の結晶。
  27. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で示される化合物の二ｐ－トルエンスルホン酸塩二水和物の結晶。
  28. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、２２．６±０．２°、２４．０±０．２°にピークを有する請求項２７記載の結晶。
  29. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．３±０．２°、１７．０±０．２°、１８．５±０．２°、１９．７±０．２°、２１．７±０．２°、２２．６±０．２°、２２．８±０．２°、２４．０±０．２°、２４．８±０．２°、２９．７±０．２°にピークを有する請求項２７記載の結晶。
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