WO2017064783A1 - 質量分析装置 - Google Patents

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善丈 山本
山本　英樹
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    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography

Definitions

  • CID collision induced dissociation
  • the present invention relates to a mass spectrometer that performs analysis.
  • the mass spectrometer according to the present invention is particularly suitable for a chromatograph mass spectrometer using a mass spectrometer as a detector for a liquid chromatograph (LC) or a gas chromatograph (GC).
  • MS / MS analysis or MS n analysis which is a method of mass spectrometry, is a useful method for identifying a compound having a large molecular weight and analyzing its chemical structure, and has been widely used in various fields in recent years.
  • a well-known mass spectrometer that performs MS / MS analysis is a triple quadrupole mass spectrometer in which a quadrupole mass filter is arranged before and after a collision cell that performs CID.
  • the Q-TOF mass spectrometer in which the quadrupole mass filter in the latter stage is replaced with a time-of-flight mass analyzer in the triple quadrupole mass spectrometer is more than the triple quadrupole mass spectrometer.
  • mass spectrometers can perform MS n analysis where n is 2, but in addition to ion trap time-of-flight mass spectrometers that combine ion traps that can hold ions and time-of-flight mass spectrometers, etc. It is possible to perform MS n analysis in which n is 3 or more by dissociating ions having a specific mass-to-charge ratio in a plurality of stages in the ion trap. In the following description, a mass spectrometer capable of performing MS n analysis where n is 2 or more is simply referred to as a mass spectrometer.
  • a lower threshold of signal strength is often used.
  • MS 2 analysis is performed using ions corresponding to the peak as precursor ions. It has become.
  • ions derived from impurities such as a sample solvent having a large amount exist, there is a possibility that meaningless MS 2 analysis using the ions as precursor ions may be performed.
  • the concentration of the target component introduced into the mass spectrometer changes to a mountain shape with the passage of time. Therefore, if the lower limit value of the signal intensity is set low as a precursor ion selection condition, MS 2 analysis is performed when the signal intensity of the target component does not become sufficiently high, and the MS 2 spectrum with low product ion signal intensity. However, it may interfere with the qualitative and structural analysis of the target component. In order to avoid this, the lower limit value of the signal intensity may be set to a certain level as a precursor ion selection condition. However, when the concentration of the target component is lower than expected, the signal intensity can reach the lower limit value. In addition, the MS 2 analysis for the target component may not be performed.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and its main purpose is to automatically select a precursor ion derived from a target component based on a mass spectrum obtained by mass spectrometry and perform MS n analysis.
  • the MS n analysis can be performed when the concentration of the target component becomes relatively high, whereby a good MS n spectrum can be obtained. It is providing the mass spectrometer which can acquire.
  • Another object of the present invention is to avoid the execution of MS n analysis on unnecessary high-concentration substances such as substances existing in the mobile phase of LC, while the substance that the analyst actually wants to observe is high concentration. It is an object of the present invention to provide a mass spectrometer capable of performing MS n analysis by selecting an ion derived from the substance as a precursor ion when present.
  • MS n-1 analysis (n is an integer of 2 or more) determining the precursor ion based on the MS n-1 spectrum data obtained by the MS n-1
  • a mass spectrometer that performs MS n analysis on the precursor ion subsequent to analysis, wherein the sample is introduced so that the concentration of the contained component changes in a peak shape over time, a) a condition setting unit for the analyzer to set the precursor ion selection conditions; b) based on the MS n-1 spectrum data obtained by MS n-1 analysis, and time determining unit that determines a permission start time to allow the execution of the MS n analysis for components that are analyzed at that time, c) a precursor ion selector that selects, as a precursor ion, a peak that satisfies the precursor ion selection conditions in MS n-1 spectral data obtained by MS n-1 analysis after the permission start time; d) an analysis control unit that controls each unit to perform MS n analysis on the precursor
  • an LC or GC is connected to the mass spectrometer according to the present invention, and a sample including components temporally separated by the LC or GC is introduced into the mass spectrometer.
  • a sample by flow injection analysis is introduced into the mass spectrometer.
  • the sample is introduced into the present mass spectrometer so that the concentration of the contained component changes in a peak shape over time.
  • the mass spectrometer according to the present invention is a mass spectrometer capable of performing MS 2 analysis such as a triple quadrupole mass spectrometer and a Q-TOF mass spectrometer, as well as MS n analysis where n is 3 or more. Including an ion trap time-of-flight mass spectrometer and an ion trap mass spectrometer.
  • the time determination unit for example, every time an MS 1 spectrum in a predetermined mass-to-charge ratio range is obtained by performing normal mass analysis without ion dissociation operation,
  • the permission start time is the time of the start point of the period during which MS n-1 analysis is allowed to be performed subsequent to MS n -1 analysis for ions derived from the component, and the signal intensity is the peak top of the peak. It is desirable to set the permission start time when the signal strength is relatively higher than a certain level with respect to the signal strength.
  • MS 2 analysis using the ion corresponding to the selected peak as a precursor ion is immediately performed, that is, MS n ⁇ 1
  • the precursor ion selection unit waits until the permission start time elapses and selects a peak that meets the precursor ion selection condition, and the analysis control unit selects the selected peak.
  • MS n analysis is performed using the corresponding ions as precursor ions.
  • the time determination unit based on a plurality of MS n-1 spectral data obtained continuously in time, the concentration of the contained component in a peak shape over time
  • a peak start point estimation unit for estimating a peak start point on the chromatogram corresponding to the change to the point, and a time point when a predetermined delay time has elapsed from the peak start point may be determined as the permitted start time.
  • the delay time is set to the delay time. It is good to adjust appropriately according to the width of the peak.
  • the time determination unit may determine the delay time based on the estimated half-value width of the peak on the chromatogram.
  • the full width at half maximum of the peak on the chromatogram varies depending on the separation conditions such as the type of mobile phase and flow rate. Therefore, in the case of a configuration in which a chromatograph such as LC or GC is connected to the front stage of the mass spectrometer, the time determination unit estimates the half width of the peak on the chromatogram based on the separation conditions in the chromatograph. It can be set as the structure further provided with an estimation part. In LC-MS and GC-MS that combine LC and GC with mass spectrometers, these separation conditions are generally set by the user in advance as measurement conditions, so they are set as part of the measurement conditions. By using the separation conditions, it is possible to estimate the half width of the peak on the chromatogram.
  • the time determination unit may further include a half-value width estimation unit that estimates the half-value width of the peak on the chromatogram based on a plurality of MS n-1 spectrum data.
  • the MS n analysis can always be executed with a certain degree of signal strength.
  • the peak start point estimation unit when the signal intensity calculated based on the MS n-1 spectrum data exceeds a predetermined threshold, the peak start point estimation unit is configured to detect the signal intensity and the previous MS n.
  • the peak start time may be estimated based on one or more signal intensities calculated based on ⁇ 1 spectrum data.
  • the time determination unit based on a plurality of MS n-1 spectrum data obtained continuously in time, the concentration of the content component peaks over time
  • the curve of the rising portion of the peak on the chromatogram corresponding to the change in shape may be estimated, the inflection point of the curve may be obtained, and the time point of the inflection point may be determined as the permission start time.
  • the inflection point of the curve at the rising portion of the chromatogram peak appears when the signal intensity becomes a certain level or more relative to the signal intensity at the peak top of the peak. Therefore, by the permission start time of inflection point, it may perform MS n analysis and precursor ions of sufficient signal strength ions.
  • the time determination unit may be configured to determine the permission start time after excluding data corresponding to the excluded ion information when MS n-1 spectrum data is obtained by MS n-1 analysis.
  • the time determination unit excludes the data corresponding to the excluded ion information from the MS n-1 spectrum data, and then creates a chromatogram corresponding to the change in concentration of the contained component in a peak shape over time. Based on the chromatogram, the permission start time for permitting execution of the MS n analysis for the component being analyzed at that time may be determined.
  • excluded ion information may be determined so as to exclude ions derived from impurities observed with high signal intensity.
  • excluded ion information can be determined so as to exclude ions derived from components contained in the mobile phase used in the LC. That's fine.
  • the excluded ion information may be determined so as to exclude ions derived from the standard substance.
  • the MS n analysis when the concentration of the target component changes in a peak shape over time, the MS n analysis can be performed when the concentration of the target component becomes relatively high. . Thereby, a good MS n spectrum with high product ion signal intensity can be obtained. Further, according to the preferred configuration of the mass spectrometer according to the present invention, it is possible to avoid the execution of MS n analysis for unnecessary components such as components existing in the mobile phase of LC, and the user wants to actually observe. The possibility of performing MS n analysis on the target component can be increased.
  • the flowchart which shows an example of the processing operation at the time of performing data collection by DDA in LC-MS of a present Example.
  • the chromatogram for demonstrating the precursor ion selection process in LC-MS of a present Example.
  • the mass spectrum for demonstrating the precursor ion selection process in LC-MS of a present Example.
  • the chromatogram which shows the other example of a precursor ion selection process.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the LC-MS of the present embodiment.
  • the liquid feed pump 11 sucks the mobile phase (solvent) from the mobile phase container 10 and sends it to the injector 12 at a constant flow rate.
  • the sample liquid injected into the mobile phase at a predetermined timing in the injector 12 is introduced into the column 13 by the flow of the mobile phase, and various components contained in the sample liquid are separated and eluted while passing through the column 13. .
  • the eluate containing the separated components is supplied to the ion source of the mass analyzer 2 which is a Q-TOF type mass spectrometer.
  • an ionization chamber 21, a first intermediate vacuum chamber 22, a second intermediate vacuum chamber 23, a first analysis chamber 24, and a second analysis chamber 25 are provided inside the chamber 20, and are substantially at atmospheric pressure.
  • the degree of vacuum increases in order from the ionization chamber 21 that is the atmosphere to the second analysis chamber 25 that is the high vacuum atmosphere. That is, the mass spectrometer 2 has a multistage differential exhaust system configuration.
  • the ionization chamber 21 is provided with an ESI spray 26 that performs ionization by electrospray ionization (ESI) as an ion source, and the ionization chamber 21 and the first intermediate vacuum chamber 22 communicate with each other through a heated desolvation tube 27.
  • the first intermediate vacuum chamber 22 and the second intermediate vacuum chamber 23 are provided with ion guides 28 and 30 for converging ions and transporting them to the subsequent stage, respectively. 23 communicates with the skimmer 29 through a small hole formed in the top.
  • a quadrupole mass filter 31 and a collision cell 32 having a multipole ion guide 33 disposed therein are installed in the first analysis chamber 24 .
  • an orthogonal acceleration reflectron type time-of-flight mass analyzer 36 and an ion detector 37 are installed in the second analysis chamber 25 .
  • the time-of-flight mass analyzer 36 includes an orthogonal acceleration unit 361, a flight space 362, and a reflector 363.
  • An ion guide 35 is provided between the collision cell 32 and the orthogonal acceleration unit 361 with an ion passage hole 34 formed in a wall surface separating the first and second analysis chambers 24 and 25 interposed therebetween.
  • the analysis control unit 5 includes a control sequence storage unit 51, and controls the operation of each unit included in the LC unit 1 and the mass analysis unit 2 in order to perform measurement described later.
  • the data processing unit 4 to which the detection signal from the ion detector 37 is input includes a spectral data collection unit 40, a precursor ion selection determination processing unit 41, and a precursor ion selection condition storage unit as functional blocks characteristic of the apparatus of this embodiment. 42, the half-width database 43, and the like.
  • the central control unit 6 including the control sequence creation unit 61 as a functional block is responsible for overall control of the entire system and input / output control through the input unit 7 and the display unit 8.
  • the analysis control unit 5 is configured around a microcomputer including a CPU, RAM, ROM, timer, and the like, and is incorporated in an apparatus main body including the LC unit 1 and the mass analysis unit 2.
  • all or some of the functions included in the central control unit 6 and the data processing unit 4 execute dedicated software installed on a personal computer (or workstation) connected to the apparatus main body on the computer. Is achieved.
  • the general operation when performing MS 2 analysis in the mass spectrometer 2 is as follows.
  • the ESI spray 26 sprays the eluate into the ionization chamber 21 while imparting a biased charge to the eluate.
  • the charged fine droplets are atomized by contact with atmospheric gas, and the components contained in the droplets are ionized in the process of evaporation of the solvent in the droplets.
  • the generated ions are introduced into the quadrupole mass filter 31 through the desolvation tube 27 and the ion guides 28 and 30.
  • a voltage that allows only ions having a specific mass-to-charge ratio to pass through is applied to the rod electrode that constitutes the quadrupole mass filter 31, whereby a specific mass-to-charge ratio among various ions derived from the sample components is applied.
  • CID gas such as Ar
  • precursor ion product ions of various dissociates upon contact with the CID gas is produced.
  • the generated product ions are sent to the orthogonal acceleration unit 361 through the ion guide 35.
  • the orthogonal acceleration unit 361 accelerates the ion flow in a direction substantially orthogonal to the flow at a predetermined time interval and sends it out to the flight space 362.
  • the flight space 362 has no electric or magnetic field.
  • the ions ejected from the orthogonal acceleration unit 361 fly in the electric field flight space 362 and then are turned back by the reflected electric field.
  • the ions After flying in the flight space 362 again, the ions finally reach the ion detector 37.
  • the ions having substantially the same ion flight start time are separated according to the mass-to-charge ratio during the flight, and reach the ion detector 37 in order from the ions having the lowest mass-to-charge ratio.
  • the flight time of each ion is determined by setting the ion acceleration time (that is, the ion flight start time) in the orthogonal acceleration unit 361 to zero. And a time-of-flight spectrum showing the relationship between signal strength and signal strength. Since the relationship between the mass-to-charge ratio and the flight time can be obtained theoretically or experimentally in advance, by converting the flight time to the mass-to-charge ratio based on the relationship, the MS 2 spectrum can be converted from the flight time spectrum. Can be requested.
  • MS 2 spectrum in a predetermined mass-to-charge ratio range can be obtained each time the orthogonal acceleration unit 361 accelerates ions in a pulse manner, and this is repeated at a predetermined time interval, so that the LC unit 1 can transfer to the mass analyzing unit 2.
  • MS 2 spectra can be obtained for various components that are sequentially contained in the introduced eluate over time.
  • the MS 2 spectrum obtained at this time is obtained by performing scan measurement (product ion scan measurement) in a predetermined mass-to-charge ratio range with a quadrupole mass filter at the subsequent stage in a triple quadrupole mass spectrometer. It is substantially the same as the product ion spectrum obtained.
  • the mass spectrometer 2 can obtain an MS 2 spectrum of a specific precursor ion derived from a sample component, and can execute a precursor ion selection for ions derived from the sample component by the quadrupole mass filter 31. (That is, the ions are allowed to pass through), and the ion dissociation operation is not performed in the collision cell 32, so that mass analysis similar to that of a normal time-of-flight mass spectrometer that is not a Q-TOF type is performed. A mass spectrum can also be acquired.
  • FIG. 2 is a flowchart showing an example of processing operation when data is collected by DDA in this LC-MS
  • FIG. 3 is a chromatogram for explaining precursor ion selection processing in LC-MS of this embodiment
  • FIG. It is a mass spectrum for demonstrating the precursor ion selection process in LC-MS of a present Example.
  • the control sequence creating unit 61 creates a control sequence for executing measurement based on the input measurement conditions (step S1).
  • the following are included as measurement conditions.
  • Separation conditions in the LC unit 1 for example, column type, mobile phase type, mobile phase flow rate, gradient conditions in the case of gradient analysis, etc.).
  • the mass-to-charge ratio of ions that are not selected as precursor ions during DDA hereinafter referred to as “excluded ions”).
  • Intensity threshold Ith used for precursor ion selection determination processing and detailed conditions for selecting a precursor ion (for example, mass-to-charge ratio of ions to be preferentially selected when ions are present, order of ion intensity, mass) Precursor ion selection priority such as charge ratio order).
  • MS 2 analysis execution conditions for the selected precursor ions for example, mass-to-charge ratio range during MS 2 analysis, CID conditions such as collision energy and CID gas pressure).
  • the central control unit 6 When the user gives an instruction to start measurement, the central control unit 6 that has received this instruction sends the created control sequence to the analysis control unit 5 and sets the precursor ion selection conditions necessary for the precursor ion selection determination process to the data processing unit 4. Send it out.
  • the precursor ion selection condition is stored in the precursor ion selection condition storage unit 42.
  • the analysis control unit 5 temporarily stores the control sequence in the control sequence storage unit 51, and controls the operation of each unit according to this control sequence. Thereby, the measurement is started in the LC unit 1 and the mass spectrometry unit 2 (step S2).
  • the mass analyzer 2 When the measurement is started, as described above, in the LC unit 1, the sample to be measured is injected into the mobile phase, and various components contained in the sample are sequentially eluted from the column 13.
  • the mass analyzer 2 repeatedly performs mass analysis without precursor ion selection or ion dissociation (hereinafter sometimes referred to as “MS measurement”) at a predetermined time interval, and a predetermined mass-to-charge ratio for each mass analysis.
  • Time-of-flight spectrum data corresponding to the range is input to the data processing unit 4.
  • the spectrum data collection unit 40 collects the time-of-flight spectrum data, converts the flight time into a mass-to-charge ratio, and acquires mass spectrum data (step S3).
  • the precursor ion selection determination processing unit 41 uses the data to correspond to excluded ions stored in the precursor ion selection condition storage unit 42. Only, and the signal intensity (hereinafter referred to as “MS signal intensity”) based on the total ion current (TIC) or the base ion current (BPC) is calculated from the remaining data (step S4).
  • the mass-to-charge ratio M1 is set as an excluded ion, first, in the obtained mass spectrum data, data corresponding to the peak is deleted regardless of the signal intensity of the peak at the mass-to-charge ratio M1 (FIG. 4). (See (b)). Then, the MS signal intensity is calculated from the remaining mass spectrum data.
  • the MS signal intensity may be obtained by adding the signal intensity of all the peaks excluding the peak in the mass-to-charge ratio M1.
  • the peak with the highest signal intensity in the remaining mass spectrum data from which the peak at the mass to charge ratio M1 has been deleted (the peak at the mass to charge ratio M2 in FIG. 4B).
  • the signal intensity thereof may be obtained.
  • the precursor ion selection determination processing unit 41 determines whether or not the calculated MS signal intensity exceeds the intensity threshold value Ith set as one of the measurement conditions (step S5). If so, the process proceeds to step S13 to determine whether or not the current time exceeds the measurement end time. If No in step S13, the process returns to step S3 to continue MS measurement.
  • step S5 If it is determined in step S5 that the MS signal intensity exceeds the intensity threshold Ith, the MS 2 execution permission start time Ts is calculated (step S6).
  • the intensity threshold Ith is not exceeded when the MS signal intensity is D1, but exceeds the intensity threshold Ith when the MS signal intensity obtained as a result of the next MS measurement is D2. Therefore, when this D2 is obtained, it is determined Yes in step S5.
  • step S6 first, based on a change in the MS signal intensity obtained in the past going back from that time point, a peak in the chromatogram (hereinafter referred to as a chromatogram peak in order to distinguish it from the peak on the mass spectrum).
  • a peak in the chromatogram hereinafter referred to as a chromatogram peak in order to distinguish it from the peak on the mass spectrum.
  • Estimate the start time T0 For example, as shown in FIG. 3, the chromatogram peak start time is obtained by performing linear approximation using the signal intensity value D2 when the MS signal intensity exceeds the intensity threshold and the signal intensity value D1 in the MS measurement just before that. Find T0.
  • the time obtained by adding the predetermined delay time Tdelay to the start time T0 of the chromatogram peak thus obtained is defined as the MS 2 execution permission start time Ts.
  • the delay time Tdelay corresponds to the time required for a certain amount of time until a chromatogram peak having a mountain shape as shown by the dotted line in FIG. 3 rises to a certain extent, and therefore usually depends on the peak width, that is, the peak half width. To do.
  • the peak half-value width largely depends on the separation conditions in the LC unit 1. Therefore, here, information indicating the correspondence between various LC separation conditions and the standard (average) value of the peak half-width is stored in the half-width database 43 in advance.
  • FIG. 5 shows an example of this information.
  • the type of column used, the flow rate of the mobile phase, the type of mobile phase, the gradient conditions, and the like are associated with the half-value width of the chromatogram peak.
  • Such information may be obtained, for example, experimentally by a manufacturer that provides the apparatus, or may be obtained experimentally by a user to construct a database.
  • the precursor ion selection determination processing unit 41 uses the half width database 43 to obtain the half width of the chromatogram peak corresponding to the set LC separation condition.
  • the delay time Tdelay is calculated by multiplying the half width by a predetermined coefficient. For example, 1/2 may be used as the predetermined coefficient.
  • the peak width is wide, the delay time Tdelay becomes large. Therefore, by appropriately setting a predetermined coefficient, the signal intensity value and peak width of the peak top of the chromatogram peak are set to the level of the intensity threshold Ith. Regardless, the MS 2 execution permission start time Ts can be set when the peak rises sufficiently.
  • step S7 it is determined whether or not the MS signal intensity calculated based on the mass spectrum data obtained in the next MS measurement exceeds the intensity threshold Ith (step S7, S8) If not, the process proceeds to step S13 described above. If it is determined in step S8 that the MS signal intensity exceeds the intensity threshold Ith, it is next determined whether or not the current time exceeds the MS 2 execution permission start time Ts calculated in step S6 ( Step S9). If No in step S9, the process returns to step S7, and the processes in steps S7 to S9 are repeated. Meanwhile, if it is determined No in step S8, the process proceeds from step S8 to S13.
  • the precursor ion selection determination processing unit 41 extracts ions that satisfy the precursor ion selection condition on the mass spectrum obtained by the MS measurement. (Step S10). Then, information on the mass-to-charge ratio of the extracted ions is sent to the analysis control unit 5. In response to this, the analysis control unit 5 controls the mass analysis unit 2 so as to execute MS 2 analysis using the extracted ions as precursor ions. That is, only the precursor ion is selected in the quadrupole mass filter 31, and the precursor ion is dissociated by the CID in the collision cell 32. Various product ions generated thereby are introduced into the time-of-flight mass analyzer 36 for mass analysis.
  • step S10 data constituting an MS 2 spectrum over a predetermined mass-to-charge ratio range is obtained.
  • step S10 data constituting an MS 2 spectrum over a predetermined mass-to-charge ratio range is obtained.
  • step S12 it is determined whether or not the current time has passed the measurement end time (step S12). If the current time has not reached the measurement end time, the process returns from step S12 to S7. Once the MS signal intensity exceeds the intensity threshold Ith, until the MS signal intensity falls below the intensity threshold Ith (that is, until No is determined in Step S8), the MS measurement is repeated by repeating the processes in Steps S6 to S12. MS 2 analysis will be performed. Thereby, it is possible to reliably obtain an MS 2 spectrum for ions satisfying the precursor ion selection condition. Further, instead of MS 2 analysis is performed when the MS signal intensity exceeds a certain threshold, the MS 2 analysis is performed after the time when the chromatogram peak rises sufficiently, the signal strength of the product ions A good MS 2 spectrum can be obtained, which is somewhat higher.
  • the sample to be measured includes a plurality of components
  • the eluate containing the components temporally separated in the column 13 is sequentially introduced into the mass analyzer 2, so that ions derived from the components even satisfy the precursor ion selection conditions. Then, MS 2 spectrum data can be collected for each component as described above.
  • FIG. 6 shows an example of information in the half-width database 43 corresponding to isocratic analysis.
  • the width of the peak observed on the chromatogram changes with time as shown in FIG. 7 (a)
  • the retention time and peak half-value width of each peak as shown in FIG. 7 (b).
  • the relationship is obtained, and the half width of the first peak and the rate of change of the half width with respect to the peak are calculated.
  • the half width of the chromatogram peak based on the half width database 43.
  • the user manually inputs and sets the half width of the chromatogram peak as one of the measurement conditions. May be.
  • the LC unit 1 is operated under a special separation condition that is not registered in the half-width database 43, such manual input setting is effective.
  • the peak waveform shape observed on the LC chromatogram is close to the Gaussian distribution shape as long as there are no overlapping components. Therefore, for example, by using a plurality of MS signal intensities such as D1 and D2 in FIG. 3 and obtaining a peak waveform shape approximated by a Gaussian distribution waveform, the peak half width can be estimated. In this way, the half-value width of the peak may be estimated from a plurality of MS signal intensities at the rising portion of the peak on the chromatogram, and the delay time Tdelay may be calculated using the peak half-value width.
  • FIG. 8 is an example of a chromatogram for explaining this process.
  • smoothing is performed based on the MS signal intensity and one or more MS signal intensities acquired before that.
  • An approximate curve (for example, a quadratic curve or a cubic curve) is drawn while performing a smoothing process.
  • a differential value at the present time is calculated on the approximate curve, and an inflection point of the approximate curve is obtained using the differential value. If an inflection point is found, the first data acquisition time after the inflection point is set as the MS 2 execution permission start time Ts, and the execution of DDA is started.
  • a plurality of items within a predetermined time width range from the MS signal strength obtained at a certain time after the MS signal strength exceeds the strength threshold Ith.
  • the first data acquisition time is set as the MS 2 execution permission start time Ts.
  • the approximate curve drawing width used for detecting the inflection point is determined by the time width before and after the inflection point, and is often defined by the assumed half-value width of the chromatogram peak.
  • the approximate curve drawing width is defined only in the range before the inflection point in time, so for example, it is used as the approximate curve drawing width such as a half value of the half-value width of the assumed chromatogram peak. Is appropriate.
  • the start time of the chromatogram peak is estimated, and the time when a predetermined delay time Tdelay has elapsed from the start time is set as the MS 2 execution permission start time Ts.
  • the MS 2 execution permission start time is defined as the time when a predetermined delay time has elapsed from the time when the MS signal intensity exceeds the intensity threshold Ith, rather than the start time of the chromatogram peak. It may be Ts.
  • the coefficient by which the half-value width of the assumed chromatogram peak is multiplied may be changed from the above embodiment. Even in such a configuration, the MS 2 analysis can be performed when the peak sufficiently rises reflecting the height and width of the chromatogram peak, so that a good MS 2 spectrum can be obtained with certainty.
  • MS 2 analysis instead of using a mass spectrometer that dissociates ions in the collision cell, use an ion trap mass spectrometer or ion trap time-of-flight mass spectrometer that temporarily accumulates ions in the ion trap and dissociates the accumulated ions. May be.
  • MS n analysis in which n is 3 or more is possible, but the above-described precursor ion selection determination processing is also applicable to such MS n analysis.
  • the LC unit 1 injects the measurement target sample from the injector 12 into the mobile phase without using a column, and introduces the measurement target sample into the mass analysis unit 2 by the flow of the mobile phase (FIA).
  • the present invention can be applied to GC-MS instead of LC-MS.

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Abstract

通常の質量分析によって得られたマススペクトルに基づき全イオン電流信号等による信号強度を算出し、該信号強度が強度閾値を超えたならば該信号強度と過去直近の信号強度とからクロマトグラムピークの開始時間Ｔ0を推定する。そして、ＬＣ分離条件に応じて推定されるピーク半値幅から求めた遅延時間Ｔdelayを開始時間Ｔ0に加えてＭＳ2実行許可開始時間Ｔsを算出し、実際の時間がＴsを過ぎた時点以降に、質量分析で得られたマススペクトルにおいてプリカーサイオン選択条件を満たすピークを選択する。選択されたピークに対応するm/zをターゲットとするＭＳ2分析を直ちに実行しＭＳ2スペクトルを取得する。遅延時間Ｔdelayを適切に定めることで、目的成分の濃度が十分に高くなった時点で、該成分についての感度の高いＭＳ2スペクトルを取得することができ、成分の同定や構造解析の正確性が向上する。

Description

質量分析装置
　本発明は、試料成分に由来する特定の質量電荷比m/zを有するイオンを衝突誘起解離（ＣＩＤ＝Collision-Induced Dissociation）等により解離させ、これにより生成されるプロダクトイオン（フラグメントイオン）の質量分析を行う質量分析装置に関する。本発明に係る質量分析装置は、液体クロマトグラフ（ＬＣ）やガスクロマトグラフ（ＧＣ）の検出器として質量分析装置を用いたクロマトグラフ質量分析装置に特に好適である。
　分子量が大きな化合物を同定したりその化学構造を解析したりするために、質量分析の一手法であるＭＳ／ＭＳ分析又はＭＳn分析は有用な手法であり、様々な分野において近年広く利用されている。ＭＳ／ＭＳ分析を行う質量分析装置としてよく知られているのは、ＣＩＤを行うコリジョンセルを挟んでその前後に四重極マスフィルタを配置した三連四重極型質量分析装置である。また、三連四重極型質量分析装置において後段の四重極マスフィルタを飛行時間型質量分析器に置き換えたＱ－ＴＯＦ型質量分析装置は、三連四重極型質量分析装置に比べて構造が複雑で高価であるものの、より精度の高いマススペクトルを取得することができる。これら質量分析装置ではｎが２であるＭＳn分析が可能であるが、さらに、イオンを保持可能であるイオントラップと飛行時間型質量分析装置とを組み合わせたイオントラップ飛行時間型質量分析装置などでは、イオントラップにおいて特定の質量電荷比を有するイオンを複数段階に解離させることで、ｎが３以上であるＭＳn分析を行うことが可能である。以下の説明では、ｎが２以上であるＭＳn分析が可能である質量分析装置を単に質量分析装置という。
　こうした質量分析装置において例えば目的成分に対するＭＳ2スペクトルを取得したい場合、一般には、ターゲットとするプリカーサイオンの質量電荷比を事前に測定条件として設定しておく必要がある。しかしながら、含有成分が未知である試料を分析する場合には、プリカーサイオンの質量電荷比を予め設定しておくことはできない。これに対し、通常の質量分析によって得られたマススペクトルにおいて、分析者により予め設定されたプリカーサイオン選択条件に適合するピークが存在するか否かを判定し、該条件に適合するピークがあった場合に該ピークに対応するイオンをプリカーサイオンとしたＭＳ2分析を自動的に且つリアルタイムで行う機能を搭載した質量分析装置が知られている。こうした機能はデータ依存性解析（ＤＤＡ＝Data Dependent Acquisition）又はオートＭＳn分析などと呼ばれている（特許文献１、２参照）が、本明細書ではＤＤＡということとする。
　ＤＤＡにおけるプリカーサイオン選択条件としては、信号強度の下限閾値が用いられることが多い。この場合、質量分析によって得られたマススペクトルにおいて信号強度が予め設定された下限閾値以上であるピークが検出されると、該ピークに対応するイオンをプリカーサイオンとしたＭＳ2分析が実行されるようになっている。ただし、その場合、例えば試料溶媒などの存在量が多い夾雑物由来のイオンが存在していると、該イオンをプリカーサイオンとした意味のないＭＳ2分析が実施されてしまうおそれがある。そこで、特許文献２に記載の装置では、マススペクトルに現れるピークの信号強度が、分析者により設定された下限値と上限値とで決まる範囲に入るか否かを判定し、信号強度がその範囲に入るピークに対応するイオンをプリカーサイオンとしたＭＳ2分析を実行するようにしている。この場合には、信号強度の上限値を適切に設定することで、ＭＳ2分析が不要である高信号強度の成分を避けて比較的濃度の低い成分のＭＳ2分析を優先的に行うことができる。
　しかしながら、こうした質量分析装置を液体クロマトグラフ（ＬＣ）やガスクロマトグラフ（ＧＣ）の検出器として用いたＬＣ－ＭＳやＧＣ－ＭＳにおいて上記のようなプリカーサイオン選択を行うと次のような問題がある。
　ＬＣ－ＭＳやＧＣ－ＭＳでは、質量分析装置に導入される目的成分の濃度は時間の経過に伴って山形状に変化する。そのため、プリカーサイオン選択条件として信号強度の下限値を低く定めておくと、目的成分の信号強度が十分に高くならない時点でＭＳ2分析が実行されてしまい、プロダクトイオンの信号強度が低いＭＳ2スペクトルしか得られず、目的成分の定性や構造解析に支障をきたすことがある。これを避けるには、プリカーサイオン選択条件として信号強度の下限値を或る程度高く定めておけばよいが、そうすると、目的成分の濃度が想定したよりも低いときに信号強度がその下限値に達せずに、目的成分に対するＭＳ2分析が実行されないおそれがある。
　また、特許文献２に記載の装置では、マススペクトル上で観測されるピークの信号強度がプリカーサイオン選択条件として設定された上限値を超えた場合には、該イオンのＭＳ2分析は実行されない。これは、例えばＬＣの移動相中に存在する物質やマススペクトルの質量補正等に利用される標準物質など、質量分析装置にほぼ常時導入され且つ濃度が高い物質に対するＭＳ2分析の実行を回避することを主な目的としている。しかしながら、そのために、実際に分析者が観測したい物質が高い濃度で存在したときに、該物質由来のイオンがプリカーサイオン選択条件に適合せずにＭＳ2分析が実行されないおそれがあった。
特開２００７－３０９６６１号公報 特開２００８－２９８４２７号公報
　本発明は上記課題に鑑みて成されたものであり、その主な目的は、質量分析によって得られたマススペクトルに基づいて目的成分由来のプリカーサイオンを自動的に選択してＭＳn分析を実行する際に、目的成分の濃度が時間的に変化する場合であっても、該目的成分の濃度が比較的高くなった時点でＭＳn分析を実行することができ、それによって良好なＭＳnスペクトルを取得することができる質量分析装置を提供することである。
　また本発明の他の目的は、ＬＣの移動相中に存在する物質などの高濃度の不要な物質についてのＭＳn分析の実行を回避しつつ、実際に分析者が観測したい物質が高い濃度で存在したときには該物質由来のイオンをプリカーサイオンとして選択してＭＳn分析を実行することができる質量分析装置を提供することである。
　上記課題を解決するために成された本発明は、ＭＳn-1分析（ｎは２以上の整数）によって得られるＭＳn-1スペクトルデータに基づいてプリカーサイオンを決定し、そのＭＳn-1分析に引き続いて該プリカーサイオンについてのＭＳn分析を実行する質量分析装置であって、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するように試料が導入される質量分析装置において、
　a)プリカーサイオン選択条件を分析者が設定するための条件設定部と、
　b)ＭＳn-1分析によって得られるＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、そのときに分析している成分についてのＭＳn分析の実行を許可する許可開始時間を決定する時間決定部と、
　c)前記許可開始時間以降にＭＳn-1分析によって得られるＭＳn-1スペクトルデータにおいて前記プリカーサイオン選択条件に適合するピークをプリカーサイオンとして選択するプリカーサイオン選択部と、
　d)前記プリカーサイオン選択部によって選択されたプリカーサイオンに対するＭＳn分析を実行するように各部を制御する分析制御部と、
　を備えることを特徴としている。
　本発明に係る質量分析装置には、例えばＬＣやＧＣが接続され、ＬＣやＧＣによって時間的に分離された成分を含む試料が当該質量分析装置に導入される。或いは、フローインジェクション分析による試料が当該質量分析装置に導入される。これによって、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するように、試料が本質量分析装置に導入される。
　本発明に係る質量分析装置は、例えば三連四重極型質量分析装置やＱ－ＴＯＦ型質量分析装置などのＭＳ2分析が可能である質量分析装置のほか、ｎが３以上のＭＳn分析が可能であるイオントラップ飛行時間型質量分析装置やイオントラップ型質量分析装置などを含む。
　本発明に係る質量分析装置において、時間決定部は、例えばイオンの解離操作を伴わない通常の質量分析を実施することで所定質量電荷比範囲のＭＳ1スペクトルが得られる毎に、全イオン電流（ＴＩＣ＝Total Ion Current）信号やベースピーク電流（ＢＰＣ＝Base Peak Current）信号による信号強度を算出し、この信号強度に基づいてその時点で分析している成分に対する許可開始時間を決定する。ここで、許可開始時間とは、当該成分に由来するイオンについてＭＳn-1分析に引き続いてＭＳn分析を行うことを許可する期間の開始点の時間であり、信号強度がそのピークのピークトップの信号強度に対し相対的に或る程度以上のレベルになったときに許可開始時間とすることが望ましい。
　従来の装置では、ＭＳn-1スペクトルにおいてプリカーサイオン選択条件に適合するピークが選択されると、その選択されたピークに対応するイオンをプリカーサイオンとしたＭＳ2分析が直ちに、つまりはＭＳn-1分析に引き続いて実行される。それに対し、本発明に係る質量分析装置において、プリカーサイオン選択部は、許可開始時間が経過するまで待ってプリカーサイオン選択条件に適合するピークを選択し、分析制御部は、その選択されたピークに対応するイオンをプリカーサイオンとしたＭＳn分析を実行する。なお、プリカーサイオン選択条件を満たすピークが存在するか否かを許可開始時間が経過する以前にも確認し、仮にプリカーサイオン選択条件を満たすピークが存在しても許可開始時間が経過していない限りＭＳn-1分析の実行を見送るようにすれば、これは上記動作と実質的に同じである。
　本発明に係る質量分析装置の一実施態様として、例えば上記時間決定部は、時間的に連続して得られる複数のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するのに対応したクロマトグラム上のピークの開始時点を推定するピーク開始点推定部を含み、該ピーク開始時点から所定の遅延時間が経過した時点を許可開始時間として決定する構成とするとよい。
　例えばＬＣやＧＣによって分離された試料中の成分を検出する場合のように、信号強度が時間経過に伴ってピーク状に変化するときには、そのピークの幅は分離条件に依存して変動する。そのため、上記構成において、上述したように信号強度がピークトップの信号強度に対し相対的に或る程度以上のレベルになったときにＭＳn分析の実行を許可するには、上記遅延時間をそのピークの幅に応じて適宜に調整するとよい。即ち、時間決定部は、クロマトグラム上のピークの半値幅の推定値に基づいて遅延時間を定めるようにするとよい。
　ＬＣやＧＣではクロマトグラム上のピークの半値幅は、移動相の種類、流速などの分離条件によって変動する。そこで、質量分析装置の前段にＬＣやＧＣ等のクロマトグラフが接続される構成の場合、時間決定部は、該クロマトグラフにおける分離条件に基づいてクロマトグラム上のピークの半値幅を推定する半値幅推定部をさらに備える構成とすることができる。ＬＣやＧＣと質量分析装置とを組み合わせたＬＣ－ＭＳやＧＣ－ＭＳでは、こうした分離条件は測定条件として事前にユーザによって設定されるのが一般的であるから、測定条件の一部として設定された分離条件を利用することで、クロマトグラム上のピークの半値幅を推定することが可能である。
　また多くの場合、クロマトグラムのピーク波形の形状はガウス分布で近似することが可能であるから、ピークの立ち上がりの裾部における複数の信号強度が分かれば、ピーク半値幅を或る程度高い精度で以て推定することが可能である。そこで、時間決定部は、複数のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、クロマトグラム上のピークの半値幅を推定する半値幅推定部をさらに備える構成としてもよい。
　この構成によれば、ユーザによる設定情報などを用いることなくピークの半値幅が或る程度高い精度で推定されるので、常に信号強度が或る程度高い状態でＭＳn分析を実行することができる。
　また本発明に係る質量分析装置において、上記ピーク開始点推定部は、ＭＳn-1スペクトルデータに基づいて算出した信号強度が所定の閾値を超えたときに、該信号強度及びそれ以前のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて算出した一つ以上の信号強度に基づいてピーク開始時点を推定する構成とするとよい。
　また本発明に係る質量分析装置の別の実施態様として、上記時間決定部は、時間的に連続して得られる複数のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するのに対応したクロマトグラム上のピークの立ち上がり部分の曲線を推定し、該曲線の変曲点を求め、該変曲点の時点を許可開始時間として決定する構成としてもよい。
　一般的に、クロマトグラムピークの立ち上がり部分のカーブの変曲点はその信号強度が該ピークのピークトップの信号強度に対し相対的に或る程度以上のレベルになったときに現れる。そのため、変曲点を許可開始時間とすることで、十分な信号強度のイオンをプリカーサイオンとしたＭＳn分析を実行することができる。
　また本発明に係る質量分析装置において、好ましくは、
　プリカーサイオン選択条件の一つとして、除外するイオン又は質量電荷比を示す除外イオン情報を含み、
　前記時間決定部は、ＭＳn-1分析によってＭＳn-1スペクトルデータが得られたとき、上記除外イオン情報に該当するデータを除外したうえで許可開始時間を決定する構成とするとよい。
　例えば時間決定部は、ＭＳn-1スペクトルデータから除外イオン情報に該当するデータを除外したうえで、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するのに対応したクロマトグラムをリアルタイムで作成し、該クロマトグラムに基づいてそのときに分析している成分についてのＭＳn分析の実行を許可する許可開始時間を決定すればよい。
　典型的には、高い信号強度で観測される夾雑物由来のイオンを除外するように除外イオン情報を定めておけばよい。具体的には、本発明に係る質量分析装置の前段にＬＣが接続される場合には、ＬＣで使用される移動相に含まれる成分由来のイオンを除外するように除外イオン情報を定めておけばよい。また、質量補正等に用いられる標準物質が連続的に試料に混入される場合には、該標準物質由来のイオンを除外するように除外イオン情報を定めておけばよい。
　この構成によれば、不要であることが事前に分かっている成分についてＭＳn分析を実行することを回避することができ、ユーザが観測したい目的成分についてＭＳn分析が実行される可能性を高めることができる。
　本発明に係る質量分析装置によれば、目的成分の濃度が時間経過に伴いピーク状に変化する場合に、該目的成分の濃度が比較的高くなった時点でＭＳn分析を実行することができる。それにより、プロダクトイオンの信号強度が高い良好なＭＳnスペクトルを取得することができる。
　また本発明に係る質量分析装置の好ましい構成によれば、例えばＬＣの移動相中に存在する成分などの不要な成分についてのＭＳn分析の実行を回避することができ、実際にユーザが観測したい目的成分についてのＭＳn分析を実行する可能性を高めることができる。
本発明に係る質量分析装置を用いたＬＣ－ＭＳの一実施例の要部の構成図。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおいてＤＤＡによるデータ収集を行う際の処理動作の一例を示すフローチャート。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおけるプリカーサイオン選択処理を説明するためのクロマトグラム。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおけるプリカーサイオン選択処理を説明するためのマススペクトル。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおける半値幅データベースの内容の一例を示す図。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおける半値幅データベースの内容の他の例を示す図。 図６に示した半値幅データベースを作成する際のデータ収集動作の説明図。 プリカーサイオン選択処理の他の例を示すクロマトグラム。
　以下、本発明の一実施例である液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）について、添付図面を参照して説明する。図１は本実施例のＬＣ－ＭＳの要部の構成図である。
　ＬＣ部１において送液ポンプ１１は、移動相容器１０から移動相（溶媒）を吸引し一定流速でインジェクタ１２へ送る。インジェクタ１２において所定のタイミングで移動相中に注入された試料液は該移動相の流れによってカラム１３に導入され、該試料液に含まれる各種成分はカラム１３を通過する間に分離されて溶出する。この分離された成分を含む溶出液がＱ－ＴＯＦ型質量分析装置である質量分析部２のイオン源に供給される。
　質量分析部２においてチャンバ２０の内部には、イオン化室２１、第１中間真空室２２、第２中間真空室２３、第１分析室２４、第２分析室２５が設けられており、略大気圧雰囲気であるイオン化室２１から高真空雰囲気である第２分析室２５まで順に真空度が高くなっている。即ち、この質量分析部２は多段差動排気系の構成である。イオン化室２１には、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）法によるイオン化を行うＥＳＩスプレー２６がイオン源として設けられ、イオン化室２１と第１中間真空室２２とは加熱される脱溶媒管２７を通して連通している。第１中間真空室２２及び第２中間真空室２３にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へと輸送するイオンガイド２８、３０が設置されており、第１中間真空室２２と第２中間真空室２３とはスキマー２９の頂部に穿設された小孔を通して連通している。
　第１分析室２４には、四重極マスフィルタ３１と、その内部に多重極型イオンガイド３３が配設されたコリジョンセル３２とが設置されている。第２分析室２５には、直交加速式リフレクトロン型の飛行時間型質量分析器３６とイオン検出器３７とが設置されている。飛行時間型質量分析器３６は、直交加速部３６１と飛行空間３６２と反射器３６３とを含む。コリジョンセル３２と直交加速部３６１との間には、第１、第２分析室２４、２５を隔てる壁面に形成されたイオン通過孔３４を挟んで、イオンガイド３５が設けられている。
　分析制御部５は制御シーケンス記憶部５１を含み、後述する測定を実行するためにＬＣ部１及び質量分析部２に含まれる各部の動作を制御する。イオン検出器３７による検出信号が入力されるデータ処理部４は、本実施例の装置に特徴的な機能ブロックとして、スペクトルデータ収集部４０、プリカーサイオン選択判定処理部４１、プリカーサイオン選択条件記憶部４２、半値幅データベース４３などを含む。機能ブロックとして制御シーケンス作成部６１を含む中央制御部６は、システム全体の統括的な制御及び入力部７及び表示部８を通した入出力制御を担うものである。
　なお、一般に、分析制御部５はＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、タイマー等を含むマイクロコンピュータを中心に構成され、ＬＣ部１や質量分析部２を含む装置本体に組み込まれている。一方、中央制御部６及びデータ処理部４に含まれる機能の全て又は一部は、装置本体と接続されたパーソナルコンピュータ（又はワークステーション）にインストールされた専用のソフトウエアを該コンピュータ上で実行することにより達成される。
　質量分析部２においてＭＳ2分析を行う際の概略的な動作は次のとおりである。
　ＬＣ部１のカラム１３からの溶出液がＥＳＩスプレー２６に導入されると、ＥＳＩスプレー２６は片寄った電荷を溶出液に付与しつつ該溶出液をイオン化室２１中に噴霧する。帯電した微小液滴は大気ガスと接触して微細化され、該液滴中の溶媒が蒸発する過程で該液滴に含まれる成分がイオン化される。生成されたイオンは脱溶媒管２７、イオンガイド２８、３０を経て、四重極マスフィルタ３１に導入される。四重極マスフィルタ３１を構成するロッド電極には特定の質量電荷比を有するイオンのみを通過させるような電圧が印加され、それによって、試料成分由来の様々なイオンの中で特定の質量電荷比を有するイオンのみが選択的に四重極マスフィルタ３１を通り抜け、プリカーサイオンとしてコリジョンセル３２内に導入される。
　ＭＳ2分析時にはコリジョンセル３２の内部にＨｅ、ＡｒなどのＣＩＤガスが導入され、プリカーサイオンがこのＣＩＤガスに接触すると解離し各種のプロダクトイオンが生成される。生成されたプロダクトイオンはイオンガイド３５を経て直交加速部３６１に送り込まれる。直交加速部３６１は、所定の時間間隔で以てイオン流をその流れに略直交する方向にパルス的に加速し飛行空間３６２へと送り出す。反射器３６３により形成される反射電場を除き、飛行空間３６２は電場や磁場を有さない。直交加速部３６１から射出されたイオンは無電場の飛行空間３６２を飛行したあと反射電場によって折り返され、飛行空間３６２を再び飛行したあと最終的にイオン検出器３７に到達する。イオン飛行開始時点がほぼ同一である各イオンは飛行中に質量電荷比に応じて分離され、質量電荷比が小さなイオンから順にイオン検出器３７に達する。
　したがって、データ処理部４ではイオン検出器３７から得られる検出信号に基づいて、直交加速部３６１でのイオン加速時点（つまりイオン飛行開始時点）を飛行時間ゼロとして各イオン（プロダクトイオン）の飛行時間と信号強度との関係を示す飛行時間スペクトルを得ることができる。質量電荷比と飛行時間との関係は予め理論的に又は実験的に求めておくことができるから、その関係に基づいて飛行時間を質量電荷比に換算することによって、飛行時間スペクトルからＭＳ2スペクトルを求めることができる。直交加速部３６１においてパルス的にイオンを加速する毎に所定の質量電荷比範囲のＭＳ2スペクトルを得ることができ、これを所定の時間間隔で繰り返すことで、ＬＣ部１から質量分析部２に導入される溶出液中に時間経過に伴って順次含まれる各種成分についてのＭＳ2スペクトルをそれぞれ得ることができる。
　なお、このときに得られるＭＳ2スペクトルは、三連四重極型質量分析装置において後段の四重極マスフィルタで所定の質量電荷比範囲のスキャン測定（プロダクトイオンスキャン測定）を実行することで得られるプロダクトイオンスペクトルと実質的に同じである。
　質量分析部２では、上述したように、試料成分由来の特定のプリカーサイオンにおけるＭＳ2スペクトルを得ることができるほか、試料成分由来のイオンについてのプリカーサイオン選択を四重極マスフィルタ３１で実行せず（つまりはイオンを素通りさせ）、コリジョンセル３２内でイオン解離操作も行わないようにすることで、Ｑ－ＴＯＦ型ではない通常の飛行時間型質量分析装置と同様の質量分析を実行してマススペクトルを取得することもできる。
　次に、本実施例のＬＣ－ＭＳにおいてＤＤＡによるデータ収集を行う際の動作を、図２～図４を参照しつつ説明する。図２はこのＬＣ－ＭＳにおいてＤＤＡによるデータ収集を行う際の処理動作の一例を示すフローチャート、図３は本実施例のＬＣ－ＭＳにおけるプリカーサイオン選択処理を説明するためのクロマトグラム、図４は本実施例のＬＣ－ＭＳにおけるプリカーサイオン選択処理を説明するためのマススペクトルである。
　測定の実行に先立って、ユーザ（分析者）は入力部７から各種測定条件を入力設定する。中央制御部６において制御シーケンス作成部６１は入力された測定条件に基づいて測定を実行するための制御シーケンスを作成する（ステップＳ１）。ここでは、測定条件として次のものを含む。
　・ＬＣ部１における分離条件（例えばカラムの種類、移動相の種類、移動相の流速、グラジエント分析の場合にはグラジエント条件など）。
　・ＤＤＡの際にプリカーサイオンとして選択しないイオン（以下「除外イオン」という）の質量電荷比。
　・プリカーサイオン選択判定処理に使用される強度閾値Ｉth、及び、プリカーサイオンを選択する際の詳細な条件（例えばイオンが存在する場合に優先的に選択するイオンの質量電荷比、イオン強度順、質量電荷比順などのプリカーサイオン選択の優先順位など）。
　・選択されたプリカーサイオンについてのＭＳ2分析の実行条件（例えばＭＳ2分析時の質量電荷比範囲、コリジョンエネルギやＣＩＤガス圧等のＣＩＤ条件など）。
　ユーザが測定開始を指示すると、この指示を受けた中央制御部６は作成した制御シーケンスを分析制御部５に送出するとともに、プリカーサイオン選択判定処理に必要なプリカーサイオン選択条件をデータ処理部４に送出する。データ処理部４において、プリカーサイオン選択条件はプリカーサイオン選択条件記憶部４２に格納される。分析制御部５は制御シーケンス記憶部５１に制御シーケンスを一旦記憶し、この制御シーケンスに従って各部の動作を制御する。これによってＬＣ部１及び質量分析部２において測定が開始される（ステップＳ２）。
　測定が開始されると、上述したように、ＬＣ部１では移動相中に測定対象試料が注入され、該試料に含まれる各種成分が順にカラム１３から溶出する。一方、質量分析部２では、プリカーサイオン選択やイオン解離を伴わない質量分析（以下「ＭＳ測定」という場合がある）が所定の時間間隔で繰り返し実施され、その質量分析毎に所定の質量電荷比範囲に対応した飛行時間スペクトルデータがデータ処理部４に入力される。データ処理部４においてスペクトルデータ収集部４０は飛行時間スペクトルデータを収集し、飛行時間を質量電荷比に換算してマススペクトルデータを取得する（ステップＳ３）。
　所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルを構成するデータが得られる毎に、プリカーサイオン選択判定処理部４１は、そのデータからプリカーサイオン選択条件記憶部４２に格納されている除外イオンに対応するデータのみを削除し、残ったデータから全イオン電流（ＴＩＣ）又はベースイオン電流（ＢＰＣ）による信号強度（以下「ＭＳ信号強度」という）を算出する（ステップＳ４）。
　いま例えば、ＭＳ測定を行うことで図４（ａ）に示すマススペクトルを構成するデータが得られたとする。一方、除外イオンとして質量電荷比Ｍ1が設定されていたとすると、まず、得られたマススペクトルデータにおいて、質量電荷比Ｍ1におけるピークの信号強度に拘わらず該ピークに対応するデータを削除する（図４（ｂ）参照）。そして、その残りのマススペクトルデータからＭＳ信号強度を算出する。ＴＩＣによるＭＳ信号強度を用いる場合には、質量電荷比Ｍ1におけるピークを除いた全てのピークの信号強度を加算することでＭＳ信号強度を求めればよい。また、ＢＰＣによるＭＳ信号強度を用いる場合には、質量電荷比Ｍ1におけるピークが削除された残りのマススペクトルデータの中で信号強度が最大のピーク（図４（ｂ）では質量電荷比Ｍ2のピーク）を抽出し、その信号強度を求めればよい。
　プリカーサイオン選択判定処理部４１は、算出されたＭＳ信号強度が測定条件の一つとして設定された強度閾値Ｉthを超えているか否かを判定し（ステップＳ５）、超えていなければ（つまりＮｏであれば）ステップＳ１３へと進んで、現在時間が測定終了時間を超えているか否かを判定する。ステップＳ１３でＮｏであればステップＳ３へと戻り、ＭＳ測定を継続する。
　ステップＳ５においてＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えていると判定されると、ＭＳ2実行許可開始時間Ｔsを計算する（ステップＳ６）。図３の例では、ＭＳ信号強度がＤ1であるときには強度閾値Ｉthを超えないが、次のＭＳ測定の結果得られたＭＳ信号強度がＤ2になると強度閾値Ｉthを超える。したがって、このＤ2が得られたときにステップＳ５においてＹｅｓと判定される。
　具体的にステップＳ６ではまず、その時点から遡った過去に得られたＭＳ信号強度の変化に基づいて、クロマトグラムにおけるピーク（以下、マススペクトル上のピークと区別するためにクロマトグラムピークという）の開始時間Ｔ0を推定する。例えば、図３に示すように、ＭＳ信号強度が強度閾値を超えたときのその信号強度値Ｄ2とその直前のＭＳ測定における信号強度値Ｄ1とを用い直線近似を行ってクロマトグラムピークの開始時間Ｔ0を求める。こうして求めたクロマトグラムピークの開始時間Ｔ0に所定の遅延時間Ｔdelayを加えた時間をＭＳ2実行許可開始時間Ｔsとする。
　遅延時間Ｔdelayは、図３に点線で示したような山型状であるクロマトグラムピークが或る程度立ち上がるまでの所要時間に相当するものであるため、通常、ピーク幅つまりはピーク半値幅に依存する。ピーク半値幅はＬＣ部１における分離条件に大きく依存する。そこで、ここでは予め様々なＬＣ分離条件とピーク半値幅の標準的（平均的）な値との対応を示す情報を半値幅データベース４３に格納しておく。図５はこの情報の一例を示すものである。この例では、使用されるカラムの種類、移動相の流速、移動相の種類、グラジエント条件などと、クロマトグラムピーク半値幅とが対応付けてられている。こうした情報は例えば本装置を提供するメーカーが実験的に求めるようにしてもよいし、或いは、ユーザが実験的に求めてデータベースを構築するようにしてもよい。
　上述したように測定条件としてＬＣ分離条件は入力されるから、プリカーサイオン選択判定処理部４１は半値幅データベース４３を利用し、設定されたＬＣ分離条件に対応するクロマトグラムピーク半値幅を求め、その半値幅に所定の係数を乗じて遅延時間Ｔdelayを算出する。例えば所定の係数としては１／２を用いればよい。ピーク幅が広いときには遅延時間Ｔdelayは大きくなるから、所定の係数を適切に定めておくことで、クロマトグラムピークのピークトップの信号強度値やピーク幅に拘わらず、また、強度閾値Ｉthのレベルに拘わらず、そのピークが十分に立ち上がった時点にＭＳ2実行許可開始時間Ｔsが設定されるようにすることができる。
　図２に戻り説明を続ける。ＭＳ2実行許可開始時間Ｔsが算出されたあと、次のＭＳ測定で得られたマススペクトルデータに基づいて算出されたＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えているか否かを判定し（ステップＳ７、Ｓ８）、超えていなければ上述したステップＳ１３へと進む。ステップＳ８においてＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えていると判定されると、次に、現在時間が上記ステップＳ６で算出されたＭＳ2実行許可開始時間Ｔsを超えているか否かを判定する（ステップＳ９）。ステップＳ９においてＮｏであればステップＳ７へと戻り、ステップＳ７～Ｓ９の処理を繰り返す。その間に、ステップＳ８においてＮｏと判定されればステップＳ８からＳ１３へと進む。
　ステップＳ９において現在時間がＭＳ2実行許可開始時間Ｔsを超えていると判定されると、プリカーサイオン選択判定処理部４１はＭＳ測定によって得られたマススペクトル上でプリカーサイオン選択条件を満たすイオンを抽出する（ステップＳ１０）。そして、抽出したイオンの質量電荷比の情報を分析制御部５に送る。これを受けて分析制御部５は、その抽出されたイオンをプリカーサイオンとするＭＳ2分析を実行するように質量分析部２を制御する。即ち、四重極マスフィルタ３１ではそのプリカーサイオンのみが選別され、コリジョンセル３２において該プリカーサイオンはＣＩＤによって解離される。それによって生成された各種プロダクトイオンが飛行時間型質量分析器３６に導入されて質量分析が行われる。これによって、所定の質量電荷比範囲に亘るＭＳ2スペクトルを構成するデータが得られる。ステップＳ１０においてプリカーサイオン選択条件を満たすイオンが複数抽出された場合には、予め設定された優先順序に従って、時間が許す限り（例えば次のＭＳ測定を実施するまでの時間の範囲内で）、その複数のプリカーサイオンについてのＭＳ2分析が実行される。
　ＭＳ2分析が終了すると、現在時間が測定終了時間を経過したか否かが判定され（ステップＳ１２）、現在時間が測定終了時間に達していなければステップＳ１２からＳ７へと戻る。ＭＳ信号強度が一旦強度閾値Ｉthを超えると、ＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを下回るまで（つまりステップＳ８でＮｏと判定されるまで）、ステップＳ６～Ｓ１２の処理の繰り返しによって、ＭＳ測定に引き続いてＭＳ2分析が実行されることになる。これによって、プリカーサイオン選択条件を満たすイオンについてのＭＳ2スペクトルを確実に得ることができる。また、ＭＳ信号強度が或る一定の閾値を超えたときにＭＳ2分析が行われるのではなく、クロマトグラムピークが十分に立ち上がった時点以降にＭＳ2分析が行われるので、プロダクトイオンの信号強度が或る程度高い良好なＭＳ2スペクトルを得ることができる。
　測定対象試料に複数の成分が含まれる場合、カラム１３において時間的に分離された成分を含む溶出液が順に質量分析部２に導入されるから、成分由来のイオンがプリカーサイオン選択条件を満たしさえすれば、成分毎に、上述のようにしてＭＳ2スペクトルデータを収集することができる。
　なお、上記実施例では、クロマトグラムピークの半値幅が測定開始時点からの時間の経過に従って変化することは想定されていないが、よく知られているように、イソクラティック分析では通常、時間経過に伴いクロマトグラムピークの半値幅が変化する（図７（ａ）参照）。そのため、ＬＣ部１における分離条件に応じて平均的な一つのピーク半値幅を利用しただけでは、ＭＳ2実行許可開始時間Ｔsが適切に設定されず、クロマトグラムピークが十分に立ち上がらない時点でＭＳ2分析を実行してしまう等の不具合が生じるおそれがある。そこで、イソクラティック分析を行う場合には、ピーク半値幅の時間的な変化を反映した半値幅データベースを利用するとよい。
　図６はイソクラティック分析に対応した半値幅データベース４３の情報の一例を示すものである。例えば図７（ａ）に示すように時間経過に伴ってクロマトグラム上で観測されるピークの幅が変化するとき、図７（ｂ）に示すように各ピークの保持時間とピーク半値幅との関係を求め、１番目のピークの半値幅と、該ピークを基準とした半値幅の変化率とを算出しておく。これをデータベース化することで、カラムの種類などの分離条件と保持時間とに対応するクロマトグラムピーク半値幅の標準値を求め、遅延時間Ｔdelayを算出することが可能である。
　また、これらの例では、半値幅データベース４３に基づいてクロマトグラムピーク半値幅を取得することが可能であるが、測定条件の一つとしてクロマトグラムピーク半値幅をユーザが手動で入力設定するようにしてもよい。例えば、半値幅データベース４３には登録されていないような特殊な分離条件でＬＣ部１を動作させるような場合には、こうした手動による入力設定が有効である。
　また、一般に、ＬＣのクロマトグラム上で観測されるピークの波形形状は成分の重なりなどがない限りガウス分布形状に近くなる。そのため、例えば図３中のＤ1、Ｄ2などの複数のＭＳ信号強度を用い、ガウス分布波形で近似したピーク波形形状を求めることで、ピーク半値幅を推定することができる。このようにして、クロマトグラム上のピークの立ち上がり部分の複数のＭＳ信号強度から該ピークの半値幅を推定し、そのピーク半値幅を利用して遅延時間Ｔdelayを算出してもよい。
　また、ＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えた時点から適宜の時間遅れた時点をＭＳ2実行許可開始時間Ｔsとして決定するために、上述したプリカーサイオン選択判定処理に代えて以下のような処理を実行してもよい。
　図８はこの処理を説明するためのクロマトグラムの一例である。ここでは、ＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えた（図８におけるデータＤ2が得られた）以降に、そのＭＳ信号強度とそれより以前に取得した一又は複数のＭＳ信号強度とに基づいて平滑化（スムージング）処理を行いつつ近似曲線（例えば二次曲線又は三次曲線）を描く。そして、その近似曲線上で現時点における微分値を計算し、その微分値を利用して近似曲線の変曲点を求める。変曲点が見つかったならば、その変曲点よりもあとの最初のデータ取得時点をＭＳ2実行許可開始時間Ｔsとして定めＤＤＡの実行を開始する。
　図８に示した例では、ＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えた以降の或る時点で得られたＭＳ信号強度から遡って所定の時間幅（近似曲線描画幅）の範囲内にある複数のＭＳ信号強度に基づいて平滑化処理を行いつつ近似二次曲線（ｙ＝Ａｘ2＋Ｂｙ＋Ｃ）を描出する。そして、その近似二次曲線上で各時点における微分（ｄｙ2／ｄｘ2）の値を求め、その微分値が０以上であったときにその時点を変曲点とし、該変曲点以降の最初のデータ取得時点をＭＳ2実行許可開始時間Ｔsとする。一般的に、クロマトグラムカーブの変曲点の検出は、データ取得後にクロマトグラムピークを抽出することを目的として行われることが多い。そのため、変曲点検出に利用される近似曲線描画幅は変曲点を中心としてその前後の時間幅で決められ、想定されるクロマトグラムピークの半値幅で以て定義されることが多い。この例におけるデータ処理では、近似曲線描画幅は変曲点から時間的に前の範囲でのみ定義されるので、例えば想定されるクロマトグラムピークの半値幅の半分の値など近似曲線描画幅として用いるのが適当である。
　さらにまた、上記実施例によるＬＣ－ＭＳにおけるプリカーサイオン選択判定処理では、クロマトグラムピークの開始時点を推定し、その開始時点から所定の遅延時間Ｔdelayが経過した時点をＭＳ2実行許可開始時間Ｔsに定めていたが、クロマトグラムピークの開始時点を基準とするのではなくＭＳ信号強度が強度閾値Ｉthを超えた時点を基準として、そこから所定の遅延時間が経過した時点をＭＳ2実行許可開始時間Ｔsとしてもよい。この場合には、遅延時間を算出する際に、想定されるクロマトグラムピークの半値幅に乗じる係数を上記実施例とは変えればよい。こうした構成においても、クロマトグラムピークの高さや幅を反映して該ピークが十分に立ち上がった時点でＭＳ2分析を実行することができるので、良好なＭＳ2スペクトルを確実に取得することができる。
　また、上記実施例のＬＣ－ＭＳでは、質量分析部２にＱ－ＴＯＦ型質量分析装置を用いていたが、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置に代えて三連四重極型質量分析装置を用いてもよいことは当然である。
　また、コリジョンセルにおいてイオンを解離させる質量分析装置ではなく、イオントラップに一旦イオンを蓄積して、その蓄積したイオンを解離させるイオントラップ型質量分析装置やイオントラップ飛行時間型質量分析装置などを用いてもよい。こうした装置ではＭＳ2分析だけでなく、ｎが３以上のＭＳn分析も可能であるが、上述のプリカーサイオン選択判定処理はそうしたＭＳn分析にも適用可能である。
　さらにまた、ＬＣ部１は、カラムを使用せずにインジェクタ１２から移動相中に測定対象試料を注入し、その移動相の流れによって測定対象試料を質量分析部２に導入するフローインジェクション分析（ＦＩＡ）の構成とすることもできる。
　また、ＬＣ－ＭＳでなくＧＣ－ＭＳに本発明を適用可能であることも当然である。
　また、上記実施例や各種変形例はいずれも本発明の一例であるから、上記記載以外にも、本発明の趣旨の範囲で適宜に変形、追加、修正を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは明らかである。
１…ＬＣ部
１０…移動相容器
１１…送液ポンプ
１２…インジェクタ
１３…カラム
２…質量分析部
２０…チャンバ
２１…イオン化室
２２…第１中間真空室
２３…第２中間真空室
２４…第１分析室
２５…第２分析室
２６…ＥＳＩスプレー
２７…脱溶媒管
２８、３５…イオンガイド
２９…スキマー
３１…四重極マスフィルタ
３２…コリジョンセル
３３…多重極型イオンガイド
３４…イオン通過孔
３６…飛行時間型質量分析器
３６１…直交加速部
３６２…飛行空間
３６３…反射器
３７…イオン検出器
４…データ処理部
４０…スペクトルデータ収集部
４１…プリカーサイオン選択判定処理部
４２…プリカーサイオン選択条件記憶部
４３…半値幅データベース
５…分析制御部
５１…制御シーケンス記憶部
６…中央制御部
６１…制御シーケンス作成部
７…入力部
８…表示部

Claims (8)

  1. 　ＭＳn-1分析（ｎは２以上の整数）によって得られるＭＳn-1スペクトルデータに基づいてプリカーサイオンを決定し、そのＭＳn-1分析に引き続いて該プリカーサイオンについてのＭＳn分析を実行する質量分析装置であって、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するように試料が導入される質量分析装置において、
    　a)プリカーサイオン選択条件を分析者が設定するための条件設定部と、
    　b)ＭＳn-1分析によって得られるＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、そのときに分析している成分についてのＭＳn分析の実行を許可する許可開始時間を決定する時間決定部と、
    　c)前記許可開始時間以降にＭＳn-1分析によって得られるＭＳn-1スペクトルデータにおいて前記プリカーサイオン選択条件に適合するピークをプリカーサイオンとして選択するプリカーサイオン選択部と、
    　d)前記プリカーサイオン選択部によって選択されたプリカーサイオンに対するＭＳn分析を実行するように各部を制御する分析制御部と、
    　を備えることを特徴とする質量分析装置。
  2. 　請求項１に記載の質量分析装置であって、
    　前記時間決定部は、複数のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するのに対応したクロマトグラム上のピークの開始時点を推定するピーク開始点推定部を含み、該ピーク開始時点から所定の遅延時間が経過した時点を許可開始時間として決定することを特徴とする質量分析装置。
  3. 　請求項２に記載の質量分析装置であって、
    　前記時間決定部は、前記クロマトグラム上のピークの半値幅の推定値に基づいて前記遅延時間を定めることを特徴とする質量分析装置。
  4. 　請求項３に記載の質量分析装置であって、
    　当該質量分析装置の前段にはクロマトグラフが接続され、
    　前記時間決定部は、該クロマトグラフにおける分離条件に基づいて前記クロマトグラム上のピークの半値幅を推定する半値幅推定部をさらに備えることを特徴とする質量分析装置。
  5. 　請求項３に記載の質量分析装置であって、
    　前記時間決定部は、複数のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて前記クロマトグラム上のピークの半値幅を推定する半値幅推定部をさらに備えることを特徴とする質量分析装置。
  6. 　請求項２に記載の質量分析装置であって、
    　前記ピーク開始点推定部は、ＭＳn-1スペクトルデータに基づいて算出した信号強度が所定の閾値を超えたときに、該信号強度及びそれ以前のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて算出した一つ以上の信号強度に基づいてピーク開始時点を推定することを特徴とする質量分析装置。
  7. 　請求項１に記載の質量分析装置であって、
    　前記時間決定部は、時間的に連続して得られる複数のＭＳn-1スペクトルデータに基づいて、含有成分の濃度が時間経過に従いピーク状に変化するのに対応したクロマトグラム上のピークの立ち上がり部分の曲線を推定し、該曲線の変曲点を求め、該変曲点の時点を許可開始時間として決定することを特徴とする質量分析装置。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の質量分析装置であって、
    　前記プリカーサイオン選択条件の一つとして、除外するイオン又は質量電荷比を示す除外イオン情報を含み、
    　前記時間決定部は、ＭＳn-1分析によってＭＳn-1スペクトルデータが得られたとき、前記除外イオン情報に該当するデータを除外したうえで前記許可開始時間を決定することを特徴とする質量分析装置。
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