WO2017069226A1 - 新規含窒素芳香族複素環化合物 - Google Patents

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秀樹 後河内
渉 佐々木
勇一 恩田
南実 山口
文彦 赤星
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    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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    • C07D471/08—Bridged systems
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    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound that has an inhibitory action on aldosterone synthase (hereinafter also referred to as “Cyp11B2”) and is useful for the prevention and / or treatment of various diseases or conditions involving aldosterone. .
  • Aldosterone is a mineral corticoid receptor (hereinafter also referred to as “MR”) specific ligand and is one of the mediators in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).
  • MR mineral corticoid receptor
  • RAAS renin-angiotensin-aldosterone system
  • MR antagonists eg eplerenone or spironolactone
  • ACE inhibitors eg ACE inhibitors
  • MR antagonists for example, spironolactone or eplerenone
  • side effects for example, hyperkalemia
  • spironolactone is often accompanied by gynecomastia, menstrual abnormalities, erectile dysfunction, etc.
  • gynecomastia menstrual abnormalities
  • erectile dysfunction etc.
  • aldosterone synthase (Cyp11B2) inhibitors have been proposed.
  • Cyp11B2 is a cytochrome P450 enzyme and is known as an enzyme that catalyzes a series of reactions from 11-deoxycorticosterone (ie, aldosterone precursor) to aldosterone. Cyp11B2 is mainly expressed in the globular layer of the adrenal cortex, and aldosterone in plasma is regulated by this enzyme activity in the adrenal gland. In addition, aldosterone expression has been confirmed outside the adrenal glands such as the cardiovascular system, kidney, adipose tissue, and brain, and attention has been paid to the fact that aldosterone produced locally in each organ is involved in organ damage.
  • Cyp11B2 Inhibitors of Cyp11B2 have been reported to inhibit aldosterone production in studies using enzymes and cultured cells, and to suppress aldosterone production and have therapeutic effects in studies using various experimental animal models. Furthermore, it has been confirmed that Cyp11B2 inhibitors exhibit a decrease in plasma and urinary aldosterone levels and a hypotensive effect in hypertensive patients and primary aldosteronism patients (Non-patent Documents 3 and 4). Finding a means to inhibit the aldosterone biosynthetic pathway is a highly feasible approach for establishing effective therapies for various diseases involving aldosterone.
  • Patent Document 1 arylpyridine compounds
  • Patent Document 2 benzimidazole-substituted pyridine compounds
  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound having an inhibitory action on aldosterone synthase (Cyp11B2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention are useful for the prevention and / or treatment of various diseases or conditions involving aldosterone.
  • the present invention is as follows: The following formula [I]: [Where, X and Y represent any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH or C—R Y ; (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH; R Y represents an alkyl group; R A is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, or a partially hydrogenated or optionally substituted.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or a partially hydrogenated, substituted Represents a good heteroaryl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the prevention or prevention of various diseases or symptoms associated with aldosterone, comprising the step of administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a treatment method.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the use of the compound [I] for the production thereof.
  • the present invention also relates to the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, for use in the prevention or treatment of various diseases or symptoms involving aldosterone. .
  • the present invention also relates to a method for producing the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory activity against aldosterone synthase (Cyp11B2), it increases aldosterone levels such as hypertension, primary aldosteronism and / or aldosterone. It is useful for the prevention or treatment of various diseases and / or disease states caused by overproduction, or for improving the prognosis of these diseases.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ).
  • a group having 1 to 5 carbon atoms (C 1 to 5 ) is preferable.
  • Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 1,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-amyl, n-pentyl, and n-hexyl. It is done.
  • methyl, ethyl, i-propyl, i-butyl, 1,2-dimethylpropyl, t-butyl and the like are preferable.
  • Cycloalkyl refers to a monocyclic saturated hydrocarbon group of carbon number 3 ⁇ 7 (C 3 ⁇ 7 ).
  • a group having 5 to 6 carbon atoms (C 5-6 ) is preferable.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • cyclopentyl, cyclohexyl and the like are preferable.
  • the cycloalkenyl refers to a cyclic group of 3-7 carbon atoms (C 3-7) having at least one double bond. Specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. In particular, cyclohexenyl is preferred.
  • Alkoxy refers to a monovalent group in which the above alkyl is bonded to oxygen, and examples thereof include linear or branched alkyl-O— having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ), and having 1 to 4 carbon atoms. Alkyl-O— of (C 1-4 ) is preferred. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy and the like. In particular, methoxy is preferred.
  • Halogen or halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred are fluorine and chlorine.
  • Haloalkyl means the above alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms, preferably trifluoromethyl.
  • Alkoxyalkyl means the above alkyl substituted with 1 to 2 alkoxy, preferably methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl and the like.
  • Alkanoyl refers to a monovalent group in which the above alkyl is bonded to carbonyl, and examples thereof include linear or branched alkyl-CO— having 1 to 6 carbon atoms (C 1 to 6 ). Specific examples include acetyl, propionyl, pivaloyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • Aryl means a 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon cyclic group, and monocyclic or bicyclic aryl is preferable. Specific examples include phenyl and naphthyl, with phenyl being particularly preferred.
  • Heteroaryl refers to a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • bicyclic heteroaryl is preferable. More preferably, it is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom. In addition, preferably, it contains at least one nitrogen atom, and may further contain one heteroatom selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom. Ring or bicyclic heteroaryl.
  • 6 to 10 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl examples include 6 to 10 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl.
  • a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom is preferable.
  • Partially hydrogenated heteroaryl refers to a partially hydrogenated heteroaryl as described above.
  • cyclic groups formed by condensation of alkyl groups include imidazolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzopyranyl, tetrahydrobenzimidazolyl, tetrahydroimidazolidyl, isoindolinyl and the like.
  • Heteroaryls that may be partially hydrogenated include pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl , Isoindolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolopyridyl, tetrahydroimidazolopyridyl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, etc., pyrazolyl, pyrid
  • Aryl moieties include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazopyridyl, benzopyranyl and the like.
  • pyridyl, indazolyl or benzofuranyl is preferable, and indazolyl is particularly preferable.
  • Other preferred examples include pyrrolyl as the heteroaryl moiety in the “partially hydrogenated and optionally substituted heteroaryl group” represented by R 2 in the formula [I].
  • an optionally substituted heteroaryl group includes a pyrimidinyl group.
  • the “aliphatic heterocycle” refers to a 4- to 9-membered saturated cyclic group containing 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic ring includes those in which two carbon atoms constituting the ring are bridged with an alkylene group to form a bicyclo ring.
  • X and Y represent any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH or C—R Y ; (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH; R Y represents an alkyl group; An optionally substituted cycloalkyl group represented by RA , an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, and a partially hydrogenated or substituted;
  • Each of the substituents of the 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group may be independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, and an alkoxy group.
  • the aryl moiety is a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl
  • the heteroaryl moiety is a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • the substituent of the optionally substituted alkyl group represented by R 2 is a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; an alkylsulfonyl group An alkoxy group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carbamoyl group; independently from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group, an alkyl group, an alkylsulfonyl group, and an alkoxycarbonyl group; Aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups selected; alkoxycarbonyl group; substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of alkyl groups and alkanoyl groups An amino group; and 1 to 3 groups independently selected from
  • an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 groups; an alkoxy group which may be substituted with a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 alkyl groups; a hydroxyl group, an oxo group or an alkyl group ,
  • An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of an alkylsulfonyl group and an alkoxycarbonyl group; an alkoxycarbonyl group;
  • An amino group optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of an alkyl group and an alkanoyl group; and 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of heteroaryl groups Yes,
  • the aliphatic heterocyclic group is independently a 4- to 9-membered single atom containing 1 to 2 hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom.
  • the heteroaryl group independently contains 1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group In the optionally substituted aliphatic heterocyclic group represented by R 2 , 1 to 3 heterogeneous groups wherein the aliphatic heterocyclic moiety is independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom A 4-9 membered monocyclic or bicyclic aliphatic heterocycle containing atoms; In the optionally substituted heteroaryl group represented by R 2 , the heteroaryl moiety is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl, The compound or pharmacologically acceptable salt thereof in which R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group is included.
  • X and Y represent any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH or C—R Y ; (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH; R Y represents an alkyl group; An optionally substituted cycloalkyl group represented by RA , an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, and a partially hydrogenated or substituted;
  • Each of the substituents of the 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group may be independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, and an alkoxy group.
  • the aryl moiety is phenyl or naphthyl;
  • the heteroaryl moiety is pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazopyridyl, or benzopyranyl;
  • the substituent of the optionally substituted alkyl group represented by R 2 is a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; an alkyls
  • the heteroaryl group is independently pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl , Indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl,
  • heteroaryl group which may be partially hydrogenated is pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, isoindolinyl, indazolyl, benzoimidazolyl, tetrahydrobenzoimidazolyl A group selected from the group consisting of a group, a benzothiazolyl group, a benzofuranyl group, a dihydrobenzofuranyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an imidazopyridyl group, a tetrahydroimidazopyridyl group, a benzopyranyl group,
  • X and Y represent any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH or C—R Y ; (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH; R Y represents an alkyl group; An optionally substituted cycloalkyl group represented by RA , an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, and a partially hydrogenated or substituted;
  • Each of the substituents of the 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group may be independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, and an alkoxy group.
  • the aryl moiety is phenyl or naphthyl;
  • the heteroaryl moiety is pyridyl, indazolyl, or benzofuranyl.
  • the substituent of the optionally substituted alkyl group represented by R 2 is a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; an alkylsulfonyl group An alkoxy group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups optionally substituted with a carbamoyl group; independently from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group, an alkyl group, an alkylsulfonyl group, and an alkoxycarbonyl group; Aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups selected; alkoxycarbonyl group; substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of alkyl groups and alkanoyl groups An amino group; and 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of heteroaryl groups, (Ii) an optionally substituted cycloalkyl group represented by R 2 , (i)
  • the heteroaryl group is independently a pyrimidinyl group
  • the aliphatic heterocyclic moiety is pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octyl.
  • the heteroaryl moiety is pyrazolyl, pyridyl, or benzoimidazolyl;
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the heteroaryl group which may be partially hydrogenated is a group selected from the group consisting of a pyridyl group, an indazolyl group, and a dihydrobenzofuranyl group
  • the heteroaryl group which may be partially hydrogenated in the “partially hydrogenated and optionally substituted heteroaryl group” represented by R 2 is a pyrazolyl group, pyridyl group, And a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a group selected from the group consisting of a tetrahydrobenzimidazolyl group.
  • X and Y represent any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH or C—R Y ; (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH; R Y represents an alkyl group; R A is (1) a cycloalkyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a cycloalkenyl group optionally substituted with an alkyl group, (3) a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group and an alkoxy group; (4) a naphthyl group, or (5) may be partially hydrogenated and substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a cyano group, an alkyl group, and a haloalkyl group Is
  • An optionally substituted alkyl group (Ii) a hydroxyl group; an alkyl group that may be substituted with a hydroxyl group; an alkoxy group that may be substituted with a carbamoyl group that may be substituted with 1 to 2 alkyl groups; an alkyl group, and an alkanoyl group
  • Substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of an aliphatic heterocyclic group (wherein the aliphatic heterocyclic group is
  • a good cycloalkyl group (Iii) a halogen atom; a hydroxyl group; an oxo group; one or two groups independently selected from the group consisting of a carbamoyl group, a hydroxyl group, and an alkylsulfonyl group optionally substituted with one or two alkyl groups
  • An alkyl group which may be substituted; an alkoxy group; an alkoxycarbonyl group; a tetrahydropyranyl group; and an aliphatic complex which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a pyrimidinyl group.
  • a ring group, or (iv) may be partially hydrogenated, or optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, optionally substituted with a carbamoyl group A heteroaryl group
  • the aliphatic heterocyclic moiety is pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octyl ( Quinuclidinyl), 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 3-oxabicyclo [3.3.1] nonyl, or 3-oxo-9-azabicyclo [3.3.1] nonyl
  • the heteroaryl moiety is pyrazolyl, pyridyl, or benzoimidazolyl; The compound or pharmacologically acceptable salt thereof
  • the heteroaryl group which may be partially hydrogenated is a group selected from the group consisting of a pyridyl group, an indazolyl group, and a dihydrobenzofuranyl group
  • the heteroaryl group which may be partially hydrogenated in the “partially hydrogenated and optionally substituted heteroaryl group” represented by R 2 is a pyrazolyl group, pyridyl group, And a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a group selected from the group consisting of a tetrahydrobenzimidazolyl group.
  • X is N
  • Y is CH or C—R Y
  • R Y is an alkyl group
  • R A is (1) a cyclohexyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a cyclohexenyl group optionally substituted by an alkyl group, (3) a phenyl group optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, and an alkoxy group; (4) a naphthyl group, or (5) a heteroaryl group that may be partially hydrogenated and optionally substituted with a cyano group,
  • the heteroaryl moiety is pyridyl or benzofuranyl
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (i) a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (i) a hydroxyl group
  • X is CH
  • Y is N
  • R A is (1) a cyclohexyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group and a haloalkyl group, or (3) a partially hydrogenated group A heteroaryl group that may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a cyano group and an alkyl group,
  • the heteroaryl moiety is pyridyl, indazolyl, or benzofuranyl
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 is independently selected from the group consisting of (i) a hydroxyl group; a halogen atom
  • a piperidinyl group optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of
  • An alkyl group optionally substituted by 1 to 3 groups (Ii) a hydroxyl group; an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group; an alkoxy group; an amino group optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of an alkyl group and an alkanoyl group; And independently selected from the group consisting of an aliphatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 2 oxo groups (wherein the aliphatic heterocyclic group is selected from a morpholinyl group or a piperazinyl group)
  • a cycloalkyl group optionally substituted by 1 to 3 groups (Iii) an oxo group; an alkyl group which may be substituted with an alkylsulfonyl group; a tetrahydropyranyl group; and an optionally substituted group having 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a pyrimidinyl group An aliphatic heterocyclic group, or (
  • X is CH
  • Y is CH
  • R A is (1) a cyclohexyl group optionally substituted with an alkyl group, (2) a cyclohexenyl group optionally substituted by an alkyl group, (3) a phenyl group which may be substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of a halogen atom and an alkyl group, or (4) a partially hydrogenated cyano group A heteroaryl group optionally substituted with 1 to 2 groups independently selected from the group consisting of a group, an alkyl group, and a haloalkyl group;
  • the heteroaryl moiety is pyridyl, indazolyl, or benzofuranyl
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is (i) an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (Ii) an amino group optionally substituted with 1 to
  • X and Y are any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH, (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH;
  • R A is an optionally substituted aryl group, or a partially hydrogenated, optionally substituted 6-10 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group;
  • the compound or pharmacologically acceptable salt thereof in which R 3 is a hydrogen atom is included.
  • X and Y are any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH, (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH;
  • the optionally substituted aryl group represented by R A and each substituent of a 6 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted Are 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxyalkyl group, and an alkoxy group,
  • the aryl moiety is phenyl or naphthyl
  • the optionally substituted 6- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group represented by R A the heteroaryl moiety is pyridyl,
  • X and Y are any of the following (1) to (3), (1) X is N and Y is CH, (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH;
  • R A is a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, or an indazolyl group which may be partially hydrogenated and optionally substituted with an alkyl group;
  • R 2 is (1) an alkyl group, (2) A cyclohexyl group optionally substituted with an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, a cyclohexyl group optionally substituted with an alkoxy group, or (3) substituted with an alkyl group 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, which may have been The compound or pharmacologically acceptable salt thereof in which R 3 is a hydrogen atom is included.
  • the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, it can exist as a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (that is, diastereomeric isomer, optical isomer).
  • the present invention includes any one of these stereoisomers and mixtures thereof.
  • the compound [I] of the present invention is a compound labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I, etc.) and a heavy compound. Includes hydrogen converter.
  • an isotope eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 32 P, 35 S, 125 I, etc.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory activity on aldosterone synthase activity, various diseases and / or causes caused by an increase in aldosterone level and / or excessive production of aldosterone. It is also useful for preventing or treating disease states or improving the prognosis of these diseases.
  • Examples of such diseases include primary aldosteronism (unilateral or bilateral adrenal adenoma, unilateral or bilateral adrenal hyperplasia, aldosterone-producing adrenal carcinoma, unilateral adrenal multiple nodular aldosteronism, glucocorticoid reactivity Aldosteronism, familial aldosteronism, or ectopic aldosterone-producing tumor), secondary aldosteronism (estrogen-induced hypertension, renovascular hypertension, pregnancy hypertension, malignant hypertension, pheochromocytoma, congestive heart failure, Pseudohypoaldosteronism, chronic liver disease associated with ascites (cirrhosis etc.), inappropriate use of laxatives and diuretics, or hyperaldosteronism associated with nephrotic syndrome, Barter syndrome or Gittermann syndrome), hypertension (essential) Hypertension, secondary hypertension (renovascular hypertension, renal parenchymal hypertension, Onset aldosteronism, p
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for the prevention or treatment of primary aldosteronism, secondary aldosteronism, hypertension, heart failure, arteriosclerosis, nephropathy, or retinopathy. is there.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory activity against Cyp11B2 as described above, and the compounds described in Examples of the present application are described in Experimental Example 1 described later. As a result of examining the inhibitory activity against human Cyp11B2 according to the assay method, all IC 50 values were 100 nM or less.
  • the compound [I] of the present invention includes compounds showing high selectivity for Cyp11B2.
  • the compound described in Example 49 is the ratio IC 50 values in human Cyp11B1 inhibition is related enzymes (nM) IC 50 in human CYP11B2 inhibitory (nM) is not less 100 times or more, indicating high selectivity for CYP11B2.
  • the compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonic acid salts, tosyl salts and maleic acid salts.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its intramolecular salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered either orally or parenterally as a pharmaceutical composition containing alone or a pharmacologically acceptable carrier. can do.
  • a pharmacologically acceptable carrier a carrier conventionally used in the art may be used.
  • diluent for example, diluent, binder (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipient (lactose, sucrose) Corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrants (potato starch), wetting agents (sodium lauryl sulfate, etc.) and the like.
  • the dosage form of such a pharmaceutical composition is not particularly limited, and examples thereof include conventional pharmaceutical preparations such as tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, and suppositories.
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition, etc.
  • parenteral administration it is usually 0.001 to 10 mg / kg, preferably 0.01 to 10 mg / kg.
  • oral administration it is usually 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg per day.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated.
  • examples of such drugs include (1) angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, calcium antagonists, ⁇ blockers, ⁇ / ⁇ blockers and other antihypertensive drugs; (2) thiazide diuretics Diuretics such as loop diuretics; (3) heart failure treatments such as nitroglycerin and digitalis preparations; (4) antiarrhythmic drugs such as Na channel blockers; (5) high fats such as HMG-CoA reductase inhibitors; (6) Antithrombotic agents such as blood coagulation inhibitors and thrombolytic agents; (7) Insulin, ⁇ -glucosidase inhibitors, insulin resistance improving agents, insulin secretion promoters, aldose reductase inhibitors, etc. (8) an anti-obesity agent; (9) a chemotherapeutic agent;
  • Me means a methyl group
  • Boc means a tert-butoxycarbonyl group
  • THF means tetrahydrofuran
  • DMF means N, N-dimethylformamide
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced, for example, as follows.
  • Synthesis method A1 [Wherein X and Y represent any one of the following (1) to (3); (1) X is N and Y is CH or C—R Y ; (2) X is CH and Y is N, or (3) X is CH and Y is CH; R Y represents an alkyl group; W 1 , W 2 and W 3 each represent a halogen atom, R a and R b each represent a hydrogen atom or an alkyl group, and R c represents an alkyl group.
  • Z 1 represents an amino-protecting group (for example, an alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group).
  • R A is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, or a partially hydrogenated or optionally substituted. It represents a 6 to 10 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or partially
  • the heteroaryl group which may be hydrogenated and may be substituted is represented
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the compound represented by the general formula [k] can be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [c] is obtained by performing a nucleophilic substitution reaction or a coupling reaction between the compound represented by the general formula [a] and the compound represented by the general formula [b].
  • the compound represented by the general formula [e] can be obtained by a coupling reaction between the compound [c] and the compound represented by the general formula [d].
  • the obtained compound represented by the general formula [e] is deprotected to obtain a compound represented by the general formula [f].
  • the compound represented by the general formula [h] can be obtained by a substitution reaction between the compound [f] and the compound represented by the general formula [g].
  • the obtained compound represented by the general formula [h] is hydrolyzed to obtain a compound represented by the general formula [i].
  • the desired compound [k] or its pharmacological compound is obtained by reacting the obtained compound [i] with the compound represented by the general formula [j] or a salt thereof to make the product a pharmacologically acceptable salt if desired. Acceptable salts can be produced.
  • the nucleophilic substitution reaction of compound [a] and compound [b] or a salt thereof can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • a suitable solvent for example, salts with inorganic acids such as hydrochloride and sulfate can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as N-methylpyrrolidone, ethers such as THF, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof. In order to accelerate the reaction, it is preferably carried out in the presence of a base.
  • Such bases include diisopropylethylamine, triethylamine, diazabicycloundecene, sodium carbonate and the like.
  • the amount of compound [b] or a salt thereof used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 7.0 equivalents, in molar ratio to compound [a]. This reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
  • the coupling reaction between the compound [a] and the compound [b] can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, and in the presence or absence of a ligand.
  • a palladium catalyst Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as THF
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • amides such as DMF
  • water and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, and the like.
  • Examples of the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, bis (trimethylsilyl) sodium amide, and the like.
  • Examples of the ligand include phosphines such as 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and triphenylphosphine.
  • the amount of compound [b] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound [a].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.05 equivalent, in molar ratio with respect to compound [a].
  • the amount of the base to be used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [a].
  • the amount of the ligand used can be 0.02 to 0.2 equivalent, preferably 0.1 equivalent, in molar ratio to the compound [a]. This reaction can be carried out at room temperature to 200 ° C, preferably 80-150 ° C.
  • the coupling reaction of compound [c] and compound [d] can be carried out in the presence of a palladium catalyst, a base, and a ligand in an appropriate solvent according to a conventional method.
  • a palladium catalyst Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • ethers such as THF
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • amides such as DMF
  • water and mixtures thereof.
  • the palladium catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the like.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, cesium carbonate, potassium fluoride and the like.
  • Examples of the ligand include tertiary phosphine such as tri (tert-butyl) phosphine and triphenylphosphine.
  • the amount of compound [d] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, in molar ratio to compound [c].
  • the amount of the palladium catalyst to be used can be 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.05 equivalent, in molar ratio to the compound [c].
  • the amount of the base used can be 2.0 to 6.0 equivalents, preferably 3.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [c].
  • the amount of the ligand used can be 0.02 to 0.2 equivalent, preferably 0.1 equivalent, in molar ratio to the compound [c]. This reaction can be carried out at room temperature to 200 ° C, preferably 80-150 ° C.
  • the deprotection reaction from compound [e] to compound [f] can be carried out by removing the protecting group by a conventional method according to the type of protecting group Z 1 .
  • Z 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the protecting group can be removed by treating compound [e] with an acid in a suitable solvent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include esters such as ethyl acetate, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as methanol, and mixtures thereof.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • substitution reaction of compound [f] and compound [g] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base according to a conventional method.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, amides such as DMF, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, organic amines such as triethylamine, and the like.
  • the amount of compound [g] used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, in molar ratio to compound [f].
  • the amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, in molar ratio to the compound [f].
  • This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 50-60 ° C.
  • the hydrolysis reaction from compound [h] to compound [i] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a base and water.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include alcohols such as ethanol, ethers such as THF, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, in molar ratio to the compound [h].
  • the condensation reaction of compound [i] and compound [j] or a salt thereof can be carried out according to a conventional method in an appropriate solvent, for example, in the presence of a condensing agent and a base.
  • a salt of the compound [j] for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloride or sulfate can be used. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • amides such as DMF, ethers such as THF, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene, Acetonitrile or a mixture thereof can be used.
  • Examples of the condensing agent include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-ethyl-3- ( And 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • Examples of the base include amines such as diisopropylethylamine.
  • the amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.2 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [i].
  • the amount of the base to be used can be 0 to 10 equivalents, preferably 2.0 to 6.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [i]. This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C., preferably at room temperature. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • the conversion reaction from compound [c] to compound [k] can also be carried out, for example, as follows.
  • the compound represented by the general formula [l] is obtained by deprotecting the compound represented by the general formula [c].
  • the compound represented by the general formula [n] can be obtained by a substitution reaction between the compound [l] and the compound represented by the general formula [m].
  • the desired compound [k] is obtained by converting the resulting compound represented by the general formula [n] and the compound represented by the general formula [d] into a pharmacologically acceptable salt, if desired. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • substitution reaction between compound [l] and compound [m] can be carried out in the same manner as the substitution reaction between compound [f] and compound [g].
  • the conversion from the compound [f] to the compound [k] is also carried out by the substitution reaction between the compound [f] and the compound [m] in the same manner as the substitution reaction between the compound [l] and the compound [m].
  • Can do. [Wherein, ring A 1 represents an optionally substituted cycloalkenyl group, ring A 2 represents an optionally substituted cycloalkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound [p] can be produced by catalytic reduction of a compound represented by general formula [o].
  • the catalytic reduction reaction of compound [o] can be carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of a base and a catalyst in a suitable solvent according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, esters such as ethyl acetate, ethers such as THF, and mixtures thereof.
  • the catalyst include a palladium / carbon catalyst.
  • the base include amines such as triethylamine.
  • the amount of the catalyst to be used can be 0.3 to 1.0, preferably 0.3, by weight with respect to the compound [o].
  • the amount of the base used can be 3 to 10, preferably 5, in a volume / weight ratio with respect to the compound [o].
  • This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound [e-1] can also be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [r] can be obtained by a coupling reaction between the compound represented by the general formula [q] and the compound [d].
  • a compound represented by the general formula [e-1] can be obtained by a substitution reaction between the obtained compound [r] and the compound [b].
  • substitution reaction of compound [r] and compound [b] can be carried out in a suitable solvent, for example, in the presence of a condensing agent and a base.
  • a suitable solvent for example, in the presence of a condensing agent and a base.
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include amides such as DMF, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the condensing agent include 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • BOP hydroxybenzotriazol-1-yloxytris
  • the base include amines such as diazabicycloundecene.
  • the amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.2 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound [r].
  • the amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.0 equivalents, in molar ratio to the compound [r]. This reaction can be carried out at room temperature to 120 ° C, preferably 60-100 ° C. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound [f-1] can also be produced, for example, as follows.
  • the compound represented by the general formula [s] can be obtained by chlorination reaction of the compound represented by the general formula [r].
  • a compound represented by the general formula [f-1] can be obtained by a substitution reaction between the compound [s] and the compound [t].
  • the chlorination reaction of compound [r] to compound [s] can be carried out, for example, by reacting compound [r] with a chlorine donor in an appropriate solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction. Examples thereof include ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, and mixtures thereof. Examples of the chlorine donor include thionyl chloride and phosphorus oxychloride. The amount of the chlorine donor to be used can be 2.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10 equivalents, in molar ratio to the compound [r]. This reaction can be carried out at 60 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
  • substitution reaction of compound [s] and compound [t] can be carried out in a suitable solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction, and examples thereof include amides such as dimethylacetamide, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the amount of compound [t] to be used can be 2.0 to 20 equivalents, preferably 5.0 to 10.0 equivalents, in molar ratio to compound [s].
  • This reaction can be carried out at 80 to 150 ° C, preferably 100 to 120 ° C. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound [k-1] can also be produced, for example, as follows.
  • a compound represented by the general formula [u] is obtained by performing a nucleophilic substitution reaction between the compound represented by the general formula [a-1] and benzyl alcohol.
  • the compound represented by the general formula [v] can be obtained by a coupling reaction between the compound [u] and the compound represented by the general formula [d].
  • the resulting compound represented by the general formula [v] is debenzylated to obtain a compound represented by the general formula [r].
  • the product is converted into a pharmacologically acceptable salt, thereby allowing the target compound [k-1] or the salt thereof.
  • Pharmacologically acceptable salts can be prepared.
  • the nucleophilic substitution reaction between compound [a-1] and benzyl alcohol can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as DMF, ethers such as THF, and mixtures thereof. Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride.
  • the amount of benzyl alcohol used can be a molar ratio of 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [a-1].
  • the amount of the base to be used can be 2.0 to 4.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [a-1]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • the coupling reaction between compound [u] and compound [d] can be carried out in the same manner as the coupling reaction between compound [c] and compound [d].
  • the debenzylation reaction of compound [v] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere according to a conventional method.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, esters such as ethyl acetate, ethers such as THF, and mixtures thereof.
  • the catalyst include a palladium / carbon catalyst.
  • the amount of the catalyst used can be 0.1 to 1.0, preferably 0.3 to 0.5, by weight with respect to the compound [v]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature.
  • substitution reaction between compound [r] and compound [A] can be carried out in the same manner as the reaction between compound [r] and compound [b]. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound [r] can also be produced, for example, as follows. First, a compound represented by [C] is obtained by carrying out a substitution reaction between the compound represented by [B] and benzyl halide. The compound represented by [D] can be obtained by the halogen exchange / reductive dehalogenation reaction of the compound [C]. A compound represented by the general formula [E] is obtained by a coupling reaction between the obtained compound represented by [D] and the compound represented by the general formula [d]. A compound represented by the general formula [r] is obtained by performing a debenzylation reaction of the obtained compound [E].
  • substitution reaction of compound [B] and benzyl halide can be performed, for example, in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as DMF, ethers such as THF, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, amines such as diisopropylethylamine, and the like.
  • the amount of benzyl halide to be used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, in molar ratio with respect to compound [B].
  • the amount of the base used can be 2.0 to 4.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [B].
  • This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • the halogen exchange / reductive dehalogenation reaction of the compound [C] can be carried out in hydroiodic acid. This reaction can be carried out at 70 to 110 ° C., preferably 80 to 100 ° C.
  • the coupling reaction between compound [D] and compound [d] can be carried out in the same manner as the coupling reaction between compound [c] and compound [d].
  • the debenzylation reaction of compound [E] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a Lewis acid.
  • a Lewis acid Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF, and mixtures thereof.
  • Lewis acids include metal halides such as aluminum chloride.
  • the amount of the Lewis acid used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 5.0 equivalents, in molar ratio with respect to the compound [E].
  • This reaction can be carried out at 60 to 100 ° C., preferably 80 to 100 ° C. [Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
  • Compound [K] can be produced, for example, as follows. First, a compound represented by [F] is obtained by reacting a compound represented by [B] with a methylating agent. A compound represented by the general formula [G] is obtained by a coupling reaction between the obtained compound represented by [F] and the compound represented by the general formula [d]. The obtained compound [G] is trifluoromethanesulfonylated to obtain a compound represented by the general formula [H]. A compound represented by the general formula [I] is obtained by a nucleophilic substitution reaction between the compound represented by the general formula [H] and the compound represented by the general formula [b]. The obtained compound represented by the general formula [I] is deprotected to obtain a compound represented by the general formula [J].
  • the obtained compound [J] is reacted with the compound represented by the general formula [m] or a salt thereof, and the product is converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired, to give the desired compound [K] or a pharmacological salt thereof.
  • Acceptable salts can be produced.
  • the substitution reaction between the compound [B] and the methylating agent can be carried out, for example, in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethers such as THF.
  • the methylating agent include alkali metal compounds such as methylmagnesium bromide.
  • the amount of the methylating agent to be used can be 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in molar ratio with respect to compound [B]. This reaction can be carried out at room temperature to 80 ° C, preferably 50-70 ° C.
  • the coupling reaction between compound [F] and compound [d] can be carried out in the same manner as the coupling reaction between compound [c] and compound [d].
  • the trifluoromethanesulfonylation reaction of compound [G] can be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent Any solvent may be used as long as it does not interfere with this reaction.
  • examples thereof include ethers such as THF and halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform.
  • the trifluoromethanesulfonylating agent include trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride, and the like.
  • the base include amines such as triethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the trifluoromethanesulfonylating agent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in molar ratio to the compound [G].
  • the amount of the base to be used can be 2.0 to 5.0 equivalents, preferably 2.0 to 4.0 equivalents, in molar ratio to the compound [G]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably 0 ° C.
  • substitution reaction between compound [H] and compound [b] can be carried out in the same manner as the substitution reaction between compound [a] and compound [b].
  • the deprotection reaction of compound [I] can be carried out in the same manner as the deprotection reaction of compound [e].
  • Example 12 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 11 to obtain a compound in which R 1 has the structure shown in Table 2 below in the following general formula.
  • Example 13 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (1 mL) was added to a mixed solution of Compound 1 (171 mg), Compound 2 (164 mg) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (18 mg) in dioxane (3 mL), and a microwave reactor (Initiator) was added. , Manufactured by Biotage Corporation) at 150 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 47 Compound 1 (5.1 g) and sodium carbonate (4.3 g) were suspended in acetonitrile (200 mL), ethyl chloroacetate (2.6 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with water and ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 48 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 47 to obtain a compound in which R 1 and R 2 each had the structure shown in Table 5 below in the following general formula.
  • Example 53 (1) Compound 1 (299 mg) and Compound 2 (253 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (46 mg), tri-t-butylphosphine (1 mol / L toluene solution, 100 ⁇ L) and cesium carbonate (1.3 g) Of THF (15 mL) was degassed under reduced pressure and then replaced with argon. The reaction mixture was stirred for 17.5 hours under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate-water, and filtered through celite. The filtrate was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 54 The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Example 53 to obtain a compound in which R 1 and R 2 each have the structure shown in Table 7 below in the following general formula.
  • Example 55 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (1 mL) was added to a mixed solution of Compound 1 (149 mg), Compound 2 (164 mg) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (18 mg) in dioxane (3 mL), and a microwave reactor (Initiator) was added. , Manufactured by Biotage Corporation) at 150 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 56 The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 55 to obtain a compound in which R 1 and R 2 each had the structure shown in Table 8 below in the following general formula.
  • Example 81 A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (1.3 mL) was added to a dioxane (4 mL) solution of Compound 1 (200 mg), Compound 2 (113 mg) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (24 mg), and a microwave reactor ( The mixture was stirred at 170 ° C. for 20 minutes. After allowing to cool to room temperature, a saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 85 Compound 1 (40 mg) was dissolved in dichloromethane (0.4 mL), trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was diluted with methanol and then treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent ammonia (1 mol / L methanol solution)), and the eluate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in acetonitrile (0.6 mL), compound 2 (30 mg) and sodium carbonate (24 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours.
  • a strong cation exchange filler PoraPak Rxn Cx, eluent ammonia (1 mol / L methanol solution
  • Example 86 Compound 1 (10 g), benzyl bromide (10.9 g), potassium carbonate (21 g), and tetrabutylammonium bromide (1.0 g) are suspended in acetonitrile (150 mL) and heated under reflux in an argon atmosphere. Stir for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insolubles were filtered, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform and filtered through a silica gel pad (eluent chloroform).
  • Example 87 (1) To a THF (40 mL) suspension of sodium hydride (483 mg), a solution of benzyl alcohol (1.1 g) in THF (5 mL) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Next, a solution of compound 1 (1.5 g) in THF (20 mL) was added dropwise at room temperature and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 88 (In the formula, the stereo notation of the substituent of the carbon atom labeled with * indicates the relative configuration (being trans) and does not indicate the absolute configuration.)
  • Compound 1 300 mg
  • compound 2 290 mg
  • DMF 8.8 mL
  • diisopropylethylamine 740 ⁇ L
  • HATU HATU
  • Examples 90a, 90b The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Example 89 to obtain each compound in which R 1 in the following general formula had the structure described in Table 11 below. However, in the formula, the stereo notation of the substituent of the carbon atom labeled with * indicates a relative configuration (trans) and does not indicate an absolute configuration.
  • Example 92 (1) Compound 1 (4.0 g) is dissolved in a mixed solvent of THF (60 mL) / diethyl ether (60 mL), and methylmagnesium bromide (0.92 mol / L THF solution, 61 mL) is added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. did. Next, the mixture was stirred at reflux for 5 hours. After allowing to cool to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with methanol and then treated with a strong cation exchange filler (Porapak Rxn Cx, eluent ammonia (1 mol / L methanol solution)), and the eluate was concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated residue was dissolved in acetonitrile (1.3 mL), sodium carbonate (71 mg) and compound 8 (55 mg) were added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 20 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example compounds As the raw material compounds and intermediates, commercially available reagents, or compounds chemically modified from these reagents by an existing technique and a method analogous thereto can be used. Moreover, it can manufacture by the method as described in the following reference examples.
  • Reference example 1 (1) Compound 1 (11.6 g) and Compound 2 (7.0 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (688 mg), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (1 .3 g) and t-butoxy sodium (5.4 g) in toluene (300 mL) were degassed under reduced pressure and then replaced with argon. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was diluted with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Reference Example 14 (1) A 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (1.5 mL) was added to a mixed solution of compound 1 (149 mg), compound 2 (114 mg), and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (18 mg) in dioxane (2 mL). The mixture was stirred at 150 ° C. for 15 minutes in a wave reactor (Initiator, manufactured by Biotage). The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried with ChemElut (registered trademark).
  • Reference Example 15 (1) Compound 1 (1.5 g), Compound 2 (1.0 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (230 mg), tri-t-butylphosphine (1 mol / L hexane solution, 1.4 mL), and A mixture of cesium carbonate (6.5 g) in THF (50 mL) was stirred under reflux with heating under an argon atmosphere for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate / water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate.
  • Reference Example 17 (1) 2 mol of Compound 1 (4.0 g), Compound 2 (8.33 g), and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride dichloromethane complex (1.3 g) in dioxane (150 mL) After adding / L sodium carbonate aqueous solution (46 mL) and replacing with argon, the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with chloroform, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 21 (1) Compound 1 (18.5 g), compound 2 (27.7 g), and potassium carbonate (51.3 g) were suspended in 1,2-dichloroethane (125 mL) and stirred at 85 ° C. for 3 hours. Next, Compound 2 (4.6 g) and potassium carbonate (17 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Then, Compound 2 (13.8 g) was added and further stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 22 (1) 2 mol of Compound 1 (4.0 g), Compound 2 (6.1 g), and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride dichloromethane complex (1.25 g) in dioxane (150 mL) / L Sodium carbonate aqueous solution (46 mL) was added, and the atmosphere was replaced with argon, followed by stirring at 80 ° C. for 20 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and the insoluble precipitate was filtered.
  • Reference Example 23 (1) Compound 1 (1.0 g), compound 2 (1.0 g), and cesium carbonate (4.37 g) were suspended in THF (34 mL), degassed under reduced pressure, and then replaced with argon. Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (153 mg) and tri-t-butylphosphine (10% hexane solution, 0.95 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 24 (1) Compound 1 (500 mg), compound 2 (1.81 g), and potassium fluoride (890 mg) were suspended in THF (10 mL) / water (1 mL), degassed under reduced pressure, and then replaced with argon. Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (350 mg) and tri-t-butylphosphine (10% hexane solution, 766 ⁇ L) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was diluted with methanol and then treated with a strong cation exchange filler (PoraPak Rxn Cx, eluent ammonia (1 mol / L methanol solution)), and the eluate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetonitrile (15 mL), compound 6 (270 ⁇ L) and sodium carbonate (445 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 7.5 hr.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • a buffer containing 10 mmol / L KH 2 PO 4 , 10 mmol / L Tris, 20 mmol / L KCl, 25 mmol / L sucrose, 5 mmol / L MgCl 2 , 0.05% bovine serum albumin in a 96-well plate
  • the diluted mitochondrial fraction was dispensed.
  • 0.5 ⁇ mol / L deoxycorticosterone, 150 ⁇ mol / L NADPH, each concentration of the compound was added, and incubated at room temperature for 1.5 to 2 hours to produce aldosterone.
  • the amount of aldosterone produced in the solution was measured using the HTRF (Homogenous Time Resolved Fluorescence) method.
  • IC 50 (nmol / L) was calculated by non-linear regression using a logistic curve from the aldosterone production inhibition rate (%) of the compound at each concentration.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an inhibitory activity on aldosterone synthase activity, it increases aldosterone levels such as hypertension, primary aldosteronism and / or overproduction of aldosterone. It is useful as a medicament for preventing or treating various diseases and / or disease states caused, or for improving the prognosis of these diseases.

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Abstract

一般式［Ｉ］：〔式中、ＸはＮ等を表し、ＹはＣＨ等を表し；　ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基等を表し；　Ｒ１はアルキル基等を表し；　Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基等を表し；　Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す。〕 で示される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素の阻害活性を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防及び／又は治療薬として有用である。

Description

新規含窒素芳香族複素環化合物
　本発明は、アルドステロン合成酵素（以下、「Ｃｙｐ１１Ｂ２」ともいう）阻害作用を有し、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防及び／又は治療に有用である、新規含窒素芳香族複素環化合物に関する。
　アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（以下、「ＭＲ」ともいう）特異的リガンドであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。アルドステロンは主として副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節する鉱質コルチコイドホルモンと考えられてきた。最近の研究では、アルドステロンが心臓、血管、脳等の種々の組織で産生されることや、ＭＲも心血管組織等に広く分布することが明らかになり、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されている。
　アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患等に関しては、当該ホルモンの作用を遮断する手段は有効な治療法である。ＭＲに親和性を有し、その受容体機能を遮断するＭＲ拮抗薬（例えばエプレレノン又はスピロノラクトン）はすでに高血圧治療に使用されている。また、大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）において、ＭＲ拮抗薬とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献１及び２）が確認されている。一方、ＭＲ拮抗薬（例えばスピロノラクトン又はエプレレノン）は、特有の重大な副作用（例えば高カリウム血症）があること、さらにスピロノラクトンについては、女性化乳房、月経異常、勃起不全等を伴うことも少なくない。従って、アルドステロンが関与する疾患の治療においては、このような副作用がなく、医薬品としてより安全性が高い化合物の開発が望まれている。当該観点からの代替的アプローチ（すなわち、アルドステロンの効果を遮断又は減弱させるための別のアプローチ）として、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害薬が提案されている。
　Ｃｙｐ１１Ｂ２はチトクロームＰ４５０酵素であり、１１－デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに到る一連の反応を触媒する酵素として知られている。Ｃｙｐ１１Ｂ２は主に副腎皮質球状層に発現し、血漿中のアルドステロンは副腎における本酵素活性に調節される。また、心血管系、腎、脂肪組織、脳など副腎外においてもアルドステロンの発現が確認されており、各臓器局所で産生されるアルドステロンが臓器障害に関与することが注目されている。Ｃｙｐ１１Ｂ２の阻害薬が、酵素並びに培養細胞を用いた検討においてアルドステロンの産生を阻害することや、各種実験動物モデルを用いた検討においてアルドステロン産生の抑制及び治療効果を有することが報告されている。さらにＣｙｐ１１Ｂ２阻害薬が、高血圧患者並びに原発性アルドステロン症患者において血漿中及び尿中アルドステロンレベルの低下並びに降圧作用を示すことが確認されている（非特許文献３及び４）。アルドステロンの生合成経路を阻害する手段を見出すことは、アルドステロンが関与する各種疾患の有効な治療法を確立するための、実現性の高いアプローチである。
　これまで、アルドステロン合成酵素（Ｃ１１Ｂ２）阻害活性を有する化合物としては、例えば、アリールピリジン化合物（特許文献１）、ベンゾイミダゾール置換ピリジン化合物（特許文献２）等が知られているが、本発明の化合物の如き含窒素芳香族複素環化合物がアルドステロン合成酵素阻害作用を有することは報告されていない。
ＷＯ２０１０／１３０７９６ ＷＯ２０１２／０１２４７８
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４１：ｐ．７０９－７１７ ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４８：ｐ．１３０９－１３２１ カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０１３；３１３：ｐ．１３８５－１４０１ カレント・ハイパーテンション・レポート（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｒｅｐｏｒｔｓ），２０１３：ｐ．１－５
　本発明は、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）阻害作用を有する新規含窒素芳香族複素環化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。本発明の化合物は、アルドステロンが関与する各種疾患又は病態の予防及び／又は治療に有用である。
　具体的には、本発明は以下のとおりである：
　下式［Ｉ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 〔式中、
　Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＹはアルキル基を表し；
　ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基を表し；
　Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
　Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
　Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
　また、本発明は、前記式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の治療上有効な量を患者に投与する工程を含む、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防又は治療方法に関する。また、本発明は、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物ならびにその製造のための化合物［Ｉ］の使用に関する。また、本発明は、アルドステロンが関与する各種疾患又は症状の予防又は治療において使用するための、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩、又はそれらを有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素（Ｃｙｐ１１Ｂ２）に対する優れた阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。
　本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
　本発明において、アルキルとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１～５（Ｃ１～５）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、１，２－ジメチルプロピル、ｔ－ブチル、ｉ－アミル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｉ－ブチル、１，２－ジメチルプロピル、ｔ－ブチルなどが好ましい。
　シクロアルキルとは、炭素数３～７（Ｃ３～７）の単環式飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数５～６（Ｃ５～６）の基が好ましい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、などが挙げられる。とりわけ、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ましい。
　シクロアルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素数３～７（Ｃ３～７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。とりわけ、シクロヘキセニルが好ましい。
　アルコキシとは、前記のアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－Ｏ－が挙げられ、炭素数１～４（Ｃ１～４）のアルキル－Ｏ－が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。とりわけ、メトキシが好ましい。
　ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。好ましくは、フッ素及び塩素である。
　ハロアルキルとは、１～３個のハロゲン原子で置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、トリフルオロメチルである。
　アルコキシアルキルとは、１～２個のアルコキシで置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなどである。
　アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－ＣＯ－が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
　アリールとは、６～１０員の芳香族炭化水素環式基をいい、単環又は二環式のアリールが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
　ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４個の異項原子を含む５～１０員の芳香族性複素環式基をいい、単環又は二環式のヘテロアリールが好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２個の異項原子を含む５～１０員単環又は二環式のヘテロアリールである。また、他に好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである。他の好ましい例としては、６～１０員単環又は二環式のヘテロアリールが挙げられる。特に、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２個の異項原子を含む、６～１０員単環又は二環式ヘテロアリールが好ましい。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。
　部分的に水素化されたヘテロアリールとは、上記のヘテロアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基と脂肪族複素環基が縮合して形成する環状基、ヘテロアリール基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、イミダゾリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジル、イソインドリニルなどが挙げられる。
　部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、ピラゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、及びジヒドロベンゾフラニルが好ましい。例えば、前記一般式［Ｉ］中ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における該ヘテロアリール部分としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。とりわけ、ピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルが好ましく、インダゾリルが特に好ましい。
　他の好ましい例としては、前記式［Ｉ］中のＲ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における該ヘテロアリール部分として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。とりわけピラゾリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリルなどが好ましい。
　さらに、他の好ましい例において、置換されていてもよいヘテロアリール基としてピリミジニル基が挙げられる。
　脂肪族複素環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３個の異項原子を含む４～９員の飽和環式基をいう。また、脂肪族複素環は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルなどが好ましい。
　本発明は、１つの実施態様として、前記式［Ｉ］において、
　Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＹはアルキル基を表し；
　ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６～１０員単環又は二環式アリールであり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２個の異項原子を含む、６～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１～２個の異項原子を含む４～９員単環又は二環式脂肪族複素環基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４個の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３個の異項原子を含む４～９員単環又は二環式脂肪族複素環であり；
　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、
　Ｒ３が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］で示される基において、
Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＹはアルキル基を表し；
　ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、及び３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルからなる群より選ばれる基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、及びベンゾピラニルからなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり、
　Ｒ３が水素原子、又はアルキルである化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　より好ましくは、前記式［Ｉ］中、ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、及びジヒドロベンゾピラニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、及びジヒドロベンゾピラニル基からなる群より選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　また、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
　Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＹはアルキル基を表し；
　ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり；
　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選ばれる基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が、ピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルであり、
　Ｒ３が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　より好ましくは、前記式［Ｉ］中、ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピリジル基、インダゾリル基、及びジヒドロベンゾフラニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピラゾリル基、ピリジル基、及びテトラヒドロベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　また、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
　Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＹはアルキル基を表し；
　ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）ナフチル基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル又はベンゾフラニルであり、
　Ｒ１が水素原子、又はアルキル基であり、
　Ｒ２が
（ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基である）からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基である）からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニル基；及び、ピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルであり、
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　より好ましくは、前記式［Ｉ］中、ＲＡで表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピリジル基、インダゾリル基、及びジヒドロベンゾフラニル基からなる群より選ばれる基であり、
　Ｒ２で表される「部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基」における部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基が、ピラゾリル基、ピリジル基、及びテトラヒドロベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　また、本発明の化合物としては、前記式［Ｉ］において、
　ＸがＮであり、ＹがＣＨ又はＣ－ＲＹであり、
　ＲＹがアルキル基であり、
　ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいフェニル基、
（４）ナフチル基、又は
（５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、又はベンゾフラニルであり、
　Ｒ１が水素原子であり、
　Ｒ２が
（ｉ）水酸基；及びオキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基から選ばれる）からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びモルホリニル基からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシカルボニル基；及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）ピリジル基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
　他の好ましい化合物としては、前記式［Ｉ］において、
　ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、
　ＲＡが（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
　Ｒ１が水素原子又はアルキル基であり、
　Ｒ２が
（ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はモルホリニル基、又はピペラジニル基から選ばれる）からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基；テトラヒドロピラニル基；及び、ピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又は１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）であり、
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　さらに他の好ましい化合物としては、前記式［Ｉ］において、
　ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、
　ＲＡが（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
（３）ハロゲン原子、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
（４）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　ＲＡで表される水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
　Ｒ１が水素原子であり、
　Ｒ２が
（ｉ）水酸基で置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）水酸基；アルキル基；及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　また、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
　Ｘ及びＹが以下の（１）～（３）のいずれかであり、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＡが置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり；
　Ｒ１が水素原子であり；
　Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり；
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　さらに、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
　Ｘ及びＹが以下の（１）～（３）のいずれかであり、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立してハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、及び（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる基であり、
　上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　さらに、本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式［Ｉ］において、
　Ｘ及びＹが以下の（１）～（３）のいずれかであり、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、又は部分的に水素化されていてもよくアルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基であり、
　Ｒ２が（１）アルキル基、
（２）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、若しくはアルコキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、又は
（３）アルキル基で置換されていてもよい８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルであり、
　Ｒ３が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
　本発明の好ましい実施態様に包含される化合物を、具体的かつ非制限的に例示すれば、
３－［４－［（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピラジン；
３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－５－（1－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピラジン；
５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］ピリダジン；及び
３－（４－クロロフェニル）－５－［４－［（ｅｘｏ－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
　本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
　本発明の化合物［Ｉ］は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。このような疾患としては、例えば、原発性アルドステロン症（片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等）、二次性アルドステロン症（エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等）、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等）、心不全（うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障害等が挙げられる。
　とりわけ本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療に有用である。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対する優れた阻害活性を有するものであり、本願実施例に記載された化合物は、後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＣｙｐ１１Ｂ２に対する阻害活性を検討した結果、ＩＣ５０値はいずれも１００ｎＭ以下であった。加えて、本発明の化合物［Ｉ］には、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す化合物が包含される。
　例えば、実施例４９に記載された化合物（化学名：３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－５－（1－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピラジン）は、類縁酵素であるヒトＣｙｐ１１Ｂ１阻害におけるＩＣ５０値（ｎＭ）とヒトＣｙｐ１１Ｂ２阻害におけるＩＣ５０（ｎＭ）の比が１００倍以上であり、Ｃｙｐ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。
　本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
　このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤が挙げられる。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、非経口投与の場合、通常、１日当たり０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、通常、１日当たり０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇである。
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１種以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば、（１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、α／β遮断薬の如き降圧薬；（２）チアジド系利尿剤、ループ利尿剤の如き利尿薬；（３）ニトログリセリン、ジギタリス製剤の如き心不全治療薬；（４）Ｎａチャネル遮断薬の如き抗不整脈薬；（５）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の如き高脂血症薬；（６）血液凝固阻害剤、血栓溶解剤の如き抗血栓薬；（７）インスリン、α－グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルドース還元酵素阻害剤の如き糖尿病／糖尿病合併症治療薬；（８）抗肥満薬；（９）化学療法剤；及び（１０）免疫抑制剤、免疫増強剤の如き免疫調節剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬剤が挙げられる。
　本明細書において、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　合成法Ａ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
　ＲＹはアルキル基を表し；
　Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３はハロゲン原子、Ｒa、Ｒbは水素原子、又はアルキル基、Ｒｃはアルキル基を表す。Ｚ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）を示す。ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基を表す。Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す。〕
　本発明の目的化合物のうち、一般式［ｋ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　まず、一般式［ａ］で示される化合物と、一般式［ｂ］で示される化合物との求核置換反応、又はカップリング反応を行うことにより一般式［ｃ］で示される化合物を得る。一般式［ｅ］で示される化合物は、化合物［ｃ］と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって得ることができる。得られた一般式［ｅ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｆ］で示される化合物を得る。一般式［ｈ］で示される化合物は、化合物［ｆ］と一般式［ｇ］で示される化合物との置換反応によって得ることができる。得られた一般式［ｈ］で示される化合物を加水分解して一般式［ｉ］で示される化合物を得る。得られた化合物［ｉ］と一般式［ｊ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［ｋ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［ａ］と化合物［ｂ］又はその塩の求核置換反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｂ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ－メチルピロリドンの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。化合物［ｂ］又はその塩の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１．０～１０当量、好ましくは２．０～７．０当量とすることができる。本反応は、室温～１５０℃、好ましくは６０～１００℃で実施することができる。
　化合物［ａ］と化合物［ｂ］とのカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ＤＭＦの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの如き金属アルコキシド類、ビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミド等が挙げられる。リガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィンの如きホスフィン等が挙げられる。化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１～１．５当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．０１～０．１当量、好ましくは０．０５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ａ］に対してモル比で０．０２～０．２当量、好ましくは０．１当量とすることができる。本反応は、室温～２００℃、好ましくは８０～１５０℃で実施することができる。
　化合物［ｃ］と化合物［ｄ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基、リガンドの存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ＤＭＦの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、炭酸セシウム、フッ化カリウム等が挙げられる。リガンドとしては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等が挙げられる。化合物［ｄ］の使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１～１．５当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で０．０１～０．１当量、好ましくは０．０５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で２．０～６．０当量、好ましくは３．０～４．０当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｃ］に対してモル比で０．０２～０．２当量、好ましくは０．１当量とすることができる。本反応は、室温～２００℃、好ましくは８０～１５０℃で実施することができる。
　化合物［ｅ］から化合物［ｆ］への脱保護反応は、保護基Ｚ１の種類に応じ、慣用の方法で当該保護基を除去することにより、実施することができる。例えば、Ｚ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合、常法に従い、化合物［ｅ］を適当な溶媒中、酸で処理することにより、当該保護基を除去することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば酢酸エチルの如きエステル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
　化合物［ｆ］と化合物［ｇ］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ＤＭＦの如きアミド類、又はこれらの混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミンの如き有機アミン類等が挙げられる。化合物［ｇ］の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｆ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。本反応は、室温～１００℃、好ましくは５０～６０℃で実施することができる。
　化合物［ｈ］から化合物［ｉ］への加水分解反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えばエタノールの如きアルコール類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等が挙げられる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。塩基の使用量は、化合物［ｈ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。
　化合物［ｉ］と化合物［ｊ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。化合物［ｊ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。縮合剤としては、例えばＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物［ｉ］に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．２～３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｉ］に対してモル比で０～１０当量、好ましくは２．０～６．０当量とすることができる。本反応は、０～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｃ］から化合物［ｋ］への変換反応は、例えば、次のようにしても実施することができる。
　一般式［ｃ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｌ］で示される化合物を得る。一般式［ｎ］で示される化合物は、化合物［ｌ］と一般式［ｍ］で示される化合物で示される化合物との置換反応によって得ることができる。得られた一般式［ｎ］で示される化合物と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応により、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［ｋ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［ｃ］の脱保護は、化合物［ｅ］の脱保護と同様にして実施することができる。
　化合物［ｌ］と化合物［ｍ］との置換反応は、化合物［ｆ］と化合物［ｇ］との置換反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［ｎ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｆ］から化合物［ｋ］への変換は、化合物［ｌ］と化合物［ｍ］との置換反応と同様にして、化合物［ｆ］と化合物［ｍ］との置換反応によっても実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、環Ａ１は置換されていてもよいシクロアルケニル基を表し、環Ａ２は置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｐ］は、一般式［ｏ］で示される化合物を接触還元して製造することができる。化合物［ｏ］の接触還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、及び触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム／炭素触媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物［ｏ］に対して重量比で０．３～１．０、好ましくは０．３とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｏ］に対して容積／重量比で３～１０、好ましくは５とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｅ－１］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
　一般式［ｑ］で示される化合物と化合物［ｄ］とのカップリング反応によって、一般式［ｒ］で示される化合物を得ることができる。得られる化合物［ｒ］と化合物［ｂ］との置換反応によって、一般式［ｅ－１］で示される化合物を得ることができる。
　化合物［ｑ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］との反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［ｒ］と化合物［ｂ］との置換反応は、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。縮合剤としては、例えば１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、ジアザビシクロウンデセンの如きアミン類が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物［ｒ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．２～１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｒ］に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～２．０当量とすることができる。本反応は、室温～１２０℃、好ましく６０～１００℃で実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｆ－１］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
　一般式［ｒ］で示される化合物の塩素化反応によって一般式［ｓ］で示される化合物を得ることができる。化合物［ｓ］と化合物［ｔ］との置換反応によって、一般式［ｆ－１］で示される化合物を得ることができる。
　化合物［ｒ］の化合物［ｓ］への塩素化反応は、例えば、適当な溶媒中、化合物［ｒ］と塩素供与体を反応させることにより、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等が挙げられる。塩素供与体としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。塩素供与体の使用量は、化合物［ｒ］に対してモル比で２．０～２０当量、好ましくは５．０～１０当量とすることができる。本反応は、６０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で実施することができる。
　化合物［ｓ］と化合物［ｔ］との置換反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルアセトアミドの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。化合物［ｔ］の使用量は、化合物［ｓ］に対してモル比で２．０～２０当量、好ましくは５．０～１０．０当量とすることができる。本反応は、８０～１５０℃、好ましく１００～１２０℃で実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｋ－１］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
　まず、一般式［ａ-１］で示される化合物とベンジルアルコールとの求核置換反応を行うことにより一般式［ｕ］で示される化合物を得る。一般式［ｖ］で示される化合物は、化合物［ｕ］と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって得ることができる。得られた一般式［ｖ］で示される化合物を脱ベンジル化して一般式［ｒ］で示される化合物を得る。得られた化合物［ｒ］と一般式［Ａ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［ｋ-１］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［ａ-１］とベンジルアルコールの求核置換反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウムの如き金属水素化物等が挙げられる。ベンジルアルコールの使用量は、化合物［ａ-１］に対してモル比で１．０～１．５当量、好ましくは１．０～１．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａ-１］に対してモル比で２．０～４．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物［ｕ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［ｖ］の脱ベンジル反応は、常法に従い、適当な溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物等が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム／炭素触媒等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物［ｖ］に対して重量比で０．１～１．０、好ましくは０．３～０．５とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。
　化合物［ｒ］と化合物［Ａ］との置換反応は、化合物［ｒ］と化合物［ｂ］との反応と同様にして、実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［ｒ］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
　まず、［Ｂ］で示される化合物とベンジルハライドとの置換反応を行うことにより［Ｃ］で示される化合物を得る。［Ｄ］で示される化合物は、化合物［Ｃ］のハロゲン交換・還元的脱ハロゲン反応によって得ることができる。得られた［Ｄ］で示される化合物と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって、一般式［Ｅ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｅ］の脱ベンジル反応を行うことにより、一般式［ｒ］で示される化合物を得る。
　化合物［Ｂ］とベンジルハライドの置換反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＤＭＦの如きアミド類、ＴＨＦの如きエーテル類、アセトニトリル、又はこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類等が挙げられる。ベンジルハライドの使用量は、化合物［Ｂ］に対してモル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｂ］に対してモル比で２．０～４．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。本反応は、室温～１００℃、好ましくは６０℃～１００℃で実施することができる。
　化合物［Ｃ］のハロゲン交換・還元的脱ハロゲン反応は、ヨウ化水素酸中で実施することができる。本反応は、７０～１１０℃、好ましくは８０～１００℃で実施することができる。
　化合物［Ｄ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［Ｅ］の脱ベンジル反応は、例えば、適当な溶媒中、ルイス酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ＴＨＦの如きエーテル類、又はこれらの混合物が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウムの如きハロゲン化金属が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物［Ｅ］に対してモル比で１．０～５．０当量、好ましくは２．０～５．０当量とすることができる。本反応は、６０～１００℃、好ましくは８０～１００℃で実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
　化合物［Ｋ］は、例えば、次のようにして製造することができる。
　まず、［Ｂ］で示される化合物とメチル化剤との反応を行うことにより［Ｆ］で示される化合物を得る。得られた［Ｆ］で示される化合物と一般式［ｄ］で示される化合物とのカップリング反応によって、一般式［Ｇ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｇ］をトリフルオロメタンスルホニル化して、一般式［Ｈ］で示される化合物を得る。一般式［Ｈ］で示される化合物と一般式［ｂ］で示される化合物との求核置換反応により、一般式［Ｉ］で示される化合物を得る。得られた一般式［Ｉ］で示される化合物を脱保護して一般式［Ｊ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｊ］と一般式［ｍ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｋ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
　化合物［Ｂ］とメチル化剤の置換反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類が挙げられる。メチル化剤としては、例えば、メチルマグネシウムブロミドの如きアルカリ金属化合物類が挙げられる。メチル化剤の使用量は、化合物［Ｂ］に対してモル比で１．０～４．０当量、好ましくは２．０～３．０当量とすることができる。本反応は、室温～８０℃、好ましくは５０～７０℃で実施することができる。
　化合物［Ｆ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応は、化合物［ｃ］と化合物［ｄ］とのカップリング反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［Ｇ］のトリフルオロメタンスルホニル化反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ＴＨＦの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類、ピリジン等が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤の使用量は、化合物［Ｇ］に対してモル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｇ］に対してモル比で２．０～５．０当量、好ましくは２．０～４．０当量とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは０℃で実施することができる。
　化合物［Ｈ］と化合物［ｂ］との置換反応は、化合物［ａ］と化合物［ｂ］との置換反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［Ｉ］の脱保護反応は、化合物［ｅ］の脱保護反応と同様にして、実施することができる。
　化合物［Ｊ］から化合物［Ｋ］への変換は、化合物［ｌ］と化合物［ｍ］との置換反応と同様にして、実施することができる。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（１）化合物１（４．５ｇ）と炭酸ナトリウム（３．７ｇ）をアセトニトリル（８８ｍＬ）に懸濁し、エチルクロロアセテイト（２．６ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。エチルクロロアセテイト（０．５ｍＬ）をさらに加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～２０／１　グラジエント）にて精製し、茶色固体として化合物２（４．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４．３ｇ）をエタノール（３１ｍＬ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．４ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルにて洗浄することにより、無色固体として化合物３（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］－
（３）化合物３（３４ｍｇ）と化合物４（１６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）とＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２～１０
　対応原料化合物を、前記の実施例１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表１に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　化合物１（１２０ｍｇ）と化合物２（１２３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９６ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、５０℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、ケムエルート（登録商標）にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝９０／１０）にて精製し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、淡黄色固体として化合物３（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
　対応原料化合物を、前記の実施例１１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１が下記表２に記載の構造を有する化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　化合物１（１７１ｍｇ）と化合物２（１６４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／５）にて精製し、得られた残渣を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液）にて２塩酸塩とすることにより、濃茶褐色固体として化合物３（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４～１６
　対応原料化合物を、前記の実施例１３と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表３に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　化合物１（１７０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．８５ｍＬ）のメタノール（６．８ｍＬ）溶液中に、１０％含水パラジウム炭素（５１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８５／１５　グラジエント）にて精製することにより、淡褐色粘体として化合物２（８９．５ｍｇ）をシス体とトランス体の混合物（３：２、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （１）化合物１（２．０ｇ）と炭酸ナトリウム（１．４ｇ）をアセトニトリル（３４ｍＬ）に懸濁し、ブロモ酢酸エチル（９００μＬ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００　グラジエント）にて精製し、得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化することにより、淡黄色固体として化合物２（１．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．９ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ｐＨ５に調整した。析出物をろ取、水洗、減圧下乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（１５０ｍｇ）と化合物４（９６ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２２４μＬ）とＨＡＴＵ（４８６ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物５（１４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９～４６
　対応原料化合物を、前記の実施例１８と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表４に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
実施例４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （１）化合物１（５．１ｇ）と炭酸ナトリウム（４．３ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、クロロ酢酸エチル（２．６ｍＬ）を加え、６５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水と酢酸エチルで希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製し、淡黄色粘体として化合物２（５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４．６ｇ）をエタノール（１３ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、黄色アモルファスを得た。ジイソプロピルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ取、減圧下乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（３３ｍｇ）と化合物４（２５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ）とＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
　対応原料化合物を、前記の実施例４７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表５に記載の構造を有する化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
実施例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　化合物１（１２０ｍｇ）と化合物２（８３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合液を６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、淡桃色固体として化合物３（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０～５２
　対応原料化合物を、前記の実施例４９と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表６に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
実施例５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （１）化合物１（２９９ｍｇ）と化合物２（２５３ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（４６ｍｇ）、トリ－ｔ－ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１００μＬ）および炭酸セシウム（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下１７．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル－水で希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサン（約１：２）で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（２３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１５１ｍｇ）とチオアニソール（５１０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮して化合物４の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１５０ｍｇ）、化合物５（1１ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（８７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、ケムエルート（登録商標）にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄することにより、黄色固体として化合物６（７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
　対応原料化合物を、前記の実施例５３と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表７に記載の構造を有する化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
実施例５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物１（１４９ｍｇ）と化合物２（１６４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより、濃茶褐色固体として化合物３（１２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
　対応原料化合物を、前記の実施例５５と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表８に記載の構造を有する化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物１（３３ｍｇ）と化合物２（３１ｍｇ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）とＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、室温下２４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝９６／４～９２／８　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８～８０
　対応原料化合物を、前記の実施例５７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１およびＲ２がそれぞれ下記表９に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
実施例８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　化合物１（２００ｍｇ）と化合物２（１１３ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１７０℃で２０分間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２～８３
　対応原料化合物を、前記の実施例８１と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表１０に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
実施例８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　化合物１（１３１ｍｇ）をメタノール（５．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６５０μＬ）と１０％含水パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１７時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、淡茶色固体として化合物２（４５ｍｇ）をシス体とトランス体の混合物（１１：９、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　化合物１（４０ｍｇ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解し、化合物２（３０ｍｇ）と炭酸ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００　グラジエント）にて精製することで淡茶色固体として化合物３（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （１）化合物１（１０ｇ）、ベンジルブロミド（１０．９ｇ）、炭酸カリウム（２１ｇ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下加熱還流にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ過して、酢酸エチルで洗浄したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルパッドにてろ過（溶出液　クロロホルム）した。溶出液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物２（１２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（６．０ｇ）と５７％ヨウ化水素酸（３５ｍＬ）の混合物を加熱還流下１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（５．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（５００ｍｇ）、化合物４（４１３ｍｇ）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（９３ｍｇ）のジメトシキエタン（８ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加えアルゴン置換して、８０℃で３時間撹拌した。次いで、化合物４（２００ｍｇ）を加えて同温度で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～７０／３０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（４６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）アルミニウムクロリド（１４０ｍｇ）のトルエン（２．１ｍＬ）懸濁液に、化合物５（６５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温にて少量ずつ添加したのち加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝６７／３３　アイソクラティック）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物６（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物６（３０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）／ＤＭＦ（５滴）の混合溶媒に溶解し、化合物７（７０ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（１１１μＬ）、及び１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、７８ｍｇ）を加え、室温にて３５分間撹拌したのち、更に加熱還流下１５時間、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物８（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （１）水素化ナトリウム（４８３ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルアルコール（１．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃で添加した後、室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物１（１．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下して２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝９５／５～８５／１５　グラジエント）にて精製することにより、無色液体として化合物２（７７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２１／２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００ｍｇ）、化合物３（１０３ｍｇ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。室温に放冷した後、酢酸エチルで希釈して、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製した後、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより無色固体として化合物４（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（５３ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％含水パラジウム炭素（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１５分間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物５（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物５（３６ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）／ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物６（５５ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（３３μＬ）および１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、８６ｍｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０　グラジエント）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物７（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体表記は相対立体配置（トランスであること）を示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
　化合物１（３００ｍｇ）と化合物２（２９０ｍｇ）をＤＭＦ（８．８ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７４０μＬ）とＨＡＴＵ（６７４ｍｇ）を加え、室温下４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９ａ、８９ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体表記は相対立体配置（トランスであること）を示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
　化合物１（４３０ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝６０／４０　アイソクラティック）で精製することにより、無色固体としてラセミの化合物２を得た。このラセミ体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ (３０×２５０), メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５、流速２０ｍＬ／分）にて分画することで、それぞれのエナンチオマー（実施例８９ａ、無色固体、１４２ｍｇ、及び実施例８９ｂ、無色固体、６９ｍｇ）を得た。
実施例８９ａ
保持時間：９．３８分 （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ－３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９８．３％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９ｂ
保持時間：１０．３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ－３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝９５／５／０．５、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９６．４％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０ａ、９０ｂ
　対応原料化合物を、前記の実施例８９と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表１１に記載の構造を有する各化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体表記は相対立体配置（トランス）であることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
実施例９１ａ、９１ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　化合物１（２５０ｍｇ）と化合物２（１３９ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４９３μＬ）とＨＡＴＵ（２６８ｍｇ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９２／８　グラジエント）にて精製することにより、ラセミの化合物３を得た。このラセミ体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ（３０×２５０）、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１、流速２０ｍＬ／分）にて分画することで、それぞれのエナンチオマー（実施例９１ａ、無色固体、１３０ｍｇ、及び実施例９１ｂ、無色固体、１３２ｍｇ）を得た。
実施例９１ａ
保持時間：６．４２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ－３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：＞９９．８％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４３／４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１ｂ
保持時間：８．９０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＩＣ－３（４．６×１５０)、メタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン＝６０／４０／０．１、流速０．５ｍＬ／分）
光学純度：９９．７％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４３／４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （１）化合物１（４．０ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）／ジエチルエーテル（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解して、アルゴン雰囲気下室温でメチルマグネシウムブロミド（０．９２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、６１ｍＬ）を滴下した。次いで、加熱還流にて５時間撹拌した。室温に放冷した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０　グラジエント）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（６５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１４５／１４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０ｇ）、化合物３（４．２ｇ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（２５２ｍｇ）のジオキサン（３５ｍＬ）溶液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃で２０時間撹拌した。室温に放冷して水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３０／７０　グラジエント）にて精製して化合物４（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１００ｍｇ）をピリジン（２．５ｍＬ）に懸濁した後、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６５μＬ）を加え、同温度で８０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８５／１５　グラジエント）にて精製して化合物５（１２６ｍｇ）を得た。化合物５（１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解した後、室温で化合物６（５５３ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ）を加え、５０℃で４時間加熱撹拌した。室温に放冷した後、水を加えて、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～５０／５０　グラジエント）、次いでＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００　グラジエント）にて精製することにより、化合物７（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物７（５０ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（Ｐｏｒａｐａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をアセトニトリル（１．３ｍＬ）に溶解して、炭酸ナトリウム（７１ｍｇ）と化合物８（５５ｍｇ）を加え、６５℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～３０／７０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物９（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
　上記実施例化合物を製造するにあたり、原料化合物及び中間体としては、市販の試薬、又はそれら試薬から既存の手法及びそれに準ずる方法で化学修飾した化合物を用いることができる。また、以下の参考例に記載の方法により製造することができる。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （１）化合物１（１１．６ｇ）と化合物２（７．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６８８ｍｇ）、４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン（１．３ｇ）およびｔ－ブトキシナトリウム（５．４ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水と酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６５／３５　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（１０．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（８．８ｇ）と化合物４（７．２ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（９０５ｍｇ）のジオキサン（１３０ｍＬ）混合液中に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５２ｍＬ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１～２５／１　グラジエント）にて精製し、無色固体として化合物５（８．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（８．１ｇ）のジクロロメタン（８１ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（８１ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、クロロホルムに溶解させた後１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。有機層と水層を分離し、水層をクロロホルムにて３回抽出した。有機層を水で抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取することにより、無色固体として化合物６（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２～５
　対応原料化合物を、前記の参考例１と同様に処理することにより、下記表１２に記載の各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （１）化合物１（３４２ｍｇ）、化合物２（３５３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ）、トリ－ｔ－ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１００μＬ）、及び炭酸セシウム（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～１０／９０　グラジエント）にて精製し、黄色固体として化合物３（３０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２９２ｍｇ）とチオアニソール（９９３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（Ｐａｒａｐａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝９０／１０）にて精製し、化合物４を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （１）化合物１（７．５ｇ）と化合物２（２０．６ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物をろ過して除いたのち、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し、無色固体として化合物３（１４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２．０ｇ）、化合物４（１．１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（３０６ｍｇ）、トリ－ｔ－ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．６７ｍＬ）、及び炭酸セシウム（８．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下２１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０　グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物５（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（１．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮して得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物６（８４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８～１３
　対応原料化合物を、前記の参考例７と同様に処理することにより、下記表１３に記載の各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （１）化合物１（１４９ｍｇ）、化合物２（１１４ｍｇ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）混合液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、ケムエルート（登録商標）にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～２０／８０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１８２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物４（１４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （１）化合物１（１．５ｇ）、化合物２（１．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３０ｍｇ）、トリ－ｔ－ブチルホスフィン（１ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１．４ｍＬ）、及び炭酸セシウム（６．５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下２．５時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。水層を酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６５／３５　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．７８ｇ）とトリエチルアミン（９ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％含水パラジウム炭素（５３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し溶媒を減圧留去した後、再びメタノール（５０ｍＬ）溶液とし、トリエチルアミン（９ｍＬ）と１０％含水パラジウム炭素（５３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粘体として化合物４（１．４ｇ）をシス体とトランス体の混合物（３：２、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物５（１２１ｍｇ）をシス体とトランス体の混合物（３：２、主生成物は未決定）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　化合物１（６００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、淡黄色粘体として化合物２（２８９ｍｇ）を得た。得られた化合物２（２８９ｍｇ）、化合物３（３９７ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（３０９ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合液をアルゴン雰囲気下、５０℃にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （１）化合物１（４．０ｇ）、化合物２（８．３３ｇ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．３ｇ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４６ｍＬ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃で３時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４．２６ｇ）、化合物４（１２．８ｇ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、１５．２ｇ）、及びジアザビシクロウンデセン（１０．３ｍＬ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に加え、アルゴン置換した後、８０℃で１８時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物５（５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（５．０ｇ）をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０　グラジエント）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物６（３．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（３．２０ｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、化合物７（１．７０ｇ）と炭酸ナトリウム（２．６７ｇ）を加え、６５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥した。次いで、酢酸エチルに加熱溶解した後、氷冷し生じた固体をろ取、乾燥することで茶色固体として化合物８（２．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物８（２，４０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣にエタノールを加えて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物９（２．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１［Ｍ＋Ｎａ］―
参考例１８～２０
　対応原料化合物を、前記の参考例１７と同様に処理することにより、下記一般式においてＲ１がそれぞれ下記表１４に記載の構造を有する各化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （１）化合物１（１８．５ｇ）、化合物２（２７．７ｇ）、及び炭酸カリウム（５１．３ｇ）を１，２－ジクロロエタン（１２５ｍＬ）に懸濁して８５℃で３時間撹拌した。次いで、化合物２（４．６ｇ）、炭酸カリウム（１７ｇ）を反応混合物に加え、同温度で３時間撹拌した後、化合物２（１３．８ｇ）を加えさらに１時間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０　グラジエント）にて精製した後、ヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより無色固体として化合物３（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、淡黄色固体として化合物４（３１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（３１２ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、化合物５（３１９ｍｇ）と炭酸ナトリウム（３３３ｍｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することで無色固体として化合物６（４０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２９８／００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２
（１）化合物１（４．０ｇ）、化合物２（６．１ｇ）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．２５ｇ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４６ｍＬ）を加え、アルゴン置換した後、８０℃で２０時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、析出した不溶物をろ過した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡茶色固体として化合物３（４．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４．３ｇ）をオキシ塩化リン（３０．５ｇ）に加えて、１２０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にクロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、不溶物をろ過した。ろ液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（６１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３５／２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（２８５ｍｇ）と化合物５（１．０５ｇ）をジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に懸濁して、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１２０℃で２０分間撹拌した。同様の操作を繰り返し、合わせた反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取した。ろ過物とろ液を合わせて濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／アンモニア水（１０％メタノール溶液）＝１００／０～９０／１０　グラジエント）にて精製することにより、淡茶色固体として化合物６（５８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（５７８ｍｇ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）に溶解し、化合物７（３７３ｍｇ）と炭酸ナトリウム（４３１ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。水層は酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することで橙色固体として化合物８（５３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
　（５）化合物８（５２７ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて５分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えて同温度で２５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水に溶解して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物９（４４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （１）化合物１（１．０ｇ）、化合物２（１．０ｇ）、及び炭酸セシウム（４．３７ｇ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５３ｍｇ）とトリ－ｔ－ブチルホスフィン（１０％ヘキサン溶液、０．９５ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～８０／２０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１．１９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．１９ｇ）のクロロホルム（６．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物４（８７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（８６７ｍｇ）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（６８０ｍｇ）と化合物５（３７８μＬ）を加え、６５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～２０／８０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物６（９１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物６（９１５ｍｇ）をエタノール（１２．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水に溶解して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物７（９８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （１）化合物１（５００ｍｇ）、化合物２（１．８１ｇ）、及びフッ化カリウム（８９０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５０ｍｇ）とトリ－ｔ－ブチルホスフィン（１０％ヘキサン溶液、７６６μＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（６１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６１４ｍｇ）、化合物４（１．６５ｇ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ、２．０ｇ）、及びジアザビシクロウンデセン（１．３２ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、アルゴン置換した後、８０℃で１３．５時間撹拌した。室温に放冷した後、反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　ヘキサン／酢酸エチル６５／３５～５０／５０　グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物５（８０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物５（７９１ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ　Ｒｘｎ　Ｃｘ、溶出液　アンモニア（１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液））にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、化合物６（２７０μＬ）と炭酸ナトリウム（４４５ｍｇ）を加え、６０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５　グラジエント）にて精製することで黄色液体として化合物７（６１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物７（５９５ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に溶解して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、析出物をろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物８（４３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１（ｈＣｙｐ１１Ｂ２阻害活性）
＜実験方法＞
　チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１－ヒトＣｙｐ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣｙｐ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
　本細胞を１０％ウシ胎児血清、１％　Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２環境下で培養および増殖させて細胞を回収した。
　次に、Ｃｈａｂｒｅ　ｅｔ　ａｌ．　ＪＣＥ＆Ｍ　８５（１１）　４０６０－６８，　２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には２５０　ｍｍｏｌ／Ｌ　スクロースを含有する５　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｂｕｆｆｅｒ　（ｐＨ　７．４）　で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズしたのちに懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取したのちに再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
　９６ウェルプレートに１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＨ２ＰＯ４、１０　ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ、２０　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ、２５　ｍｍｏｌ／Ｌ　スクロース、５　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２、０．０５％　ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌ　デオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ、各濃度の化合物を添加し、１．５～２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｔｉｍｅ　Ｒｅｓｏｌｖｅｄ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）法を用いて測定した。
　各濃度の化合物のアルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行ってＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
＜実験結果＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善のための医薬として有用である。

Claims (26)

  1. 　下式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　Ｘ及びＹは以下の（１）～（３）のいずれかを表し、
    　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ又はＣ－ＲＹ、
    　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
    　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
    　ＲＹはアルキル基を表し；
    　ＲＡは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基を表し；
    　Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
    　Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
    　Ｒ３は水素原子、又はアルキル基を表す〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  2. 　ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６～１０員単環又は二環式アリールであり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～２個の異項原子を含む、６～１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
    　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    （ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１～２個の異項原子を含む４～９員単環又は二環式脂肪族複素環基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４個の異項原子を含む、５～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３個の異項原子を含む４～９員単環又は二環式脂肪族複素環であり；
    　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が５～１０員単環又は二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  3. 　ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
    　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、及び３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルからなる群より選ばれる基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、及びベンゾピラニルからなる群より選ばれる基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  4. 　ＲＡで表される置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり；
    　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選ばれる基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｖ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が、ピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  5. 　ＲＡが
    （１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
    （３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
    （４）ナフチル基、又は
    （５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル又はベンゾフラニルであり、
    　Ｒ１が水素原子、又はアルキル基であり、
    　Ｒ２が
    （ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基である）からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
    （ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、モルホリニル基、又はピペラジニル基である）からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラニル基；及び、ピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
    （ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、ピリジル、又はベンゾイミダゾリルであり、
    　Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  6. 　ＸがＮであり、ＹがＣＨ又はＣ－ＲＹであり、
    　ＲＹがアルキル基であり、
    　ＲＡが
    （１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
    （２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
    （３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいフェニル基、
    （４）ナフチル基、又は
    （５）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、又はベンゾフラニルであり、
    　Ｒ１が水素原子であり、
    　Ｒ２が
    （ｉ）水酸基；及びオキソ基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はチオモルホリニル基から選ばれる）からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
    （ｉｉ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びモルホリニル基からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （ｉｉｉ）ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシカルボニル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
    （ｉｖ）ピリジル基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、
    　Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  7. 　ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、
    　ＲＡが
    （１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
    （２）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
    （３）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
    　Ｒ１が水素原子又はアルキル基であり、
    　Ｒ２が
    （ｉ）水酸基；ハロゲン原子；及び、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
    （ｉｉ）水酸基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、１～２個のオキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環基はモルホリニル基、又はピペラジニル基から選ばれる）からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （ｉｉｉ）オキソ基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基；テトラヒドロピラニル基；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
    （ｉｖ）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分がピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、又は１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）であり、
    　Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  8. 　ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、
    　ＲＡが
    （１）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、
    （２）アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル基、
    （３）ハロゲン原子、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいフェニル基、又は
    （４）部分的に水素化されていてもよく、シアノ基、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　ＲＡで表される水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、又はベンゾフラニルであり、
    　Ｒ１が水素原子であり、
    　Ｒ２が
    （ｉ）水酸基で置換されていてもよいアルキル基、
    （ｉｉ）アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及び、水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基からなる群から独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
    （ｉｉｉ）水酸基；アルキル基；及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は
    （ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分が８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    　Ｒ２で表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピラゾリル、又はベンゾイミダゾリルであり、
    　Ｒ３が水素原子である、請求項４に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  9. 　Ｘ及びＹが以下の（１）～（３）のいずれかであり、
    　（１）ＸがＮ、かつＹがＣＨ、
    　（２）ＸがＣＨ、かつＹがＮ、又は
    　（３）ＸがＣＨ、かつＹがＣＨ；
    　ＲＡが置換されていてもよいアリール基、又は部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基であり；
    　Ｒ１が水素原子であり；
    　Ｒ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり；
    Ｒ３が水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  10. 　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基、及び部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基の各置換基が独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　ＲＡで表される置換されていてもよいアリール基において該アリール部分がフェニル、又はナフチルであり、
    　ＲＡで表される部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよい６～１０員単環又は二環式ヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分がピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルであり；
    　Ｒ２で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　Ｒ２で表される（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、及び（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の各置換基が独立して、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよいアルキル基；１～２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基、オキソ基、アルキル基、アルキルスルホニル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基で置換されていてもよい脂肪族複素環基；アルコキシカルボニル基；アルキル基及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１～２個の基で置換されていてもよいアミノ基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１～３個の基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の各置換基において脂肪族複素環基は独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる基であり、
    　上記（ｉ）～（ｉｉｉ）の各置換基においてヘテロアリール基は独立して、ピリミジニル基であり、
    　Ｒ２で表される置換されていてもよい脂肪族複素環基において該脂肪族複素環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－オキソ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノニルである、請求項９に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  11. 　ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、又は部分的に水素化されていてもよくアルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基であり、
    　Ｒ２が
    （１）アルキル基、
    （２）１～２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、若しくはアルコキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、又は
    （３）アルキル基で置換されていてもよい８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルである、請求項９に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  12. 　３－［４－［（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］－５－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピラジン；
    ３－［４－（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン－１－イル］－５－（1－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピラジン；
    ５－（４－フルオロフェニル）－３－［４－［［ｔｒａｎｓ－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］ピリダジン；及び
    ３－（４－クロロフェニル）－５－［４－［（ｅｘｏ－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバモイルメチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン
    からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
  13. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  14. 　アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 　原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進の予防又は治療剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 　原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. 　原発性アルドステロン症が片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  18. 　二次性アルドステロン症がエストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. 　心不全がうっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全又は拡張機能不全である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 　腎症が糖尿病性腎症である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 　腹水を随伴した慢性肝疾患が肝硬変である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 　網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 　高血圧が本態性高血圧、二次性高血圧、治療抵抗性高血圧またはミネラルコルチコイド関連高血圧である、請求項１５又は１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 　二次性高血圧が腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 　治療上有効な量の、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を、患者に投与する工程を含む、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療方法。
  26. 　疾患及び／又は疾患状態が原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進である、請求項２５に記載の予防又は治療方法。
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