WO2017126847A1 - 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체 Download PDF

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Definitions

  • WO 2014/183211 A1 discloses 3-((2S, 5S) -4-methylene-5- (3-oxopropyl) tetrahydrofuran-2-yl) propanol of formula 1 through synthetic steps as in Scheme 1 below. It is disclosed that derivatives can be prepared.
  • the present inventors have diligently studied and solved the above problems in the preparation of 3-((2S, 5S) -4-methylene-5- (3-oxopropyl) tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivative.
  • the triazole compound as an intermediate, it was found that the target compound can be produced in a high yield through a simpler process, and thus the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate used in the above production method.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing a 3-((2S, 5S) -4-methylene-5- (3-oxopropyl) tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivative of the formula
  • the manufacturing method of the invention relates to a method for preparing a 3-((2S, 5S) -4-methylene-5- (3-oxopropyl) tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivative of the formula
  • R is an arylsulfonyl group, especially p-toluenesulfonyl, substituted or unsubstituted with an alkyl group of C 1 -C 6 ,
  • PG represents a protecting group, in particular t-butyldiphenylsilyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl or t-butyldimethylsilyl.
  • an alkyl group of C 1 -C 6 means a straight or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i -Butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • aryl groups examples include phenyl, naphthyl, pyridinyl, furanyl, thiophenyl, indolyl, quinolinyl, imidazolinyl, Oxazolyl, thiazolyl, tetrahydronaphthyl, and the like, but are not limited thereto.
  • the compound of formula 5 can be obtained by reacting the compound of formula 4 with allylbromide in the presence of a base.
  • sodium bis (trimethylsilyl) amide potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and the like can be used, and sodium bis (trimethylsilyl) amide is particularly suitable.
  • the reaction can also be carried out in the presence of n-tetrabutylammonium iodide as catalyst.
  • reaction time 3 to 6 hours is preferable.
  • reaction solvent a polar solvent which does not affect the reaction can be used.
  • dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene and the like can be used, and dimethylformamide is particularly preferable.
  • the compound of formula 4 used as a starting material is a known method [Reference: Org. Lett. 2005, 7, 19, 4083-4086; Tetrahedron 2003, 59, 5861-5868] can be easily synthesized or commercially available.
  • Triazole compounds of formula 6 can be obtained by reacting a compound of formula 5 with arylsulfonyl azide (RN 3 ) in the presence of a base.
  • n-butyllithium, t-butyllithium, methyllithium or the like can be used, and n-butyllithium is particularly suitable.
  • the reaction temperature is preferably -78 to -20 ° C, and the reaction time is preferably 30 minutes to 4 hours.
  • reaction solvent a polar solvent which does not affect the reaction can be used. Specifically, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene and the like can be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the compound of formula 7 may be obtained by denitrification and rearrangement of the triazole compound of formula 6, followed by hydrolysis.
  • the denitrification and rearrangement reaction can be carried out continuously in the presence of a rhodium catalyst, as shown in Scheme 3 below, by which such a reaction can synthesize stereoselectively tetrahydrofuran ring compounds. Therefore, the compound of Formula 1 may be prepared in high yield without difficulty in separating racemates.
  • dirodium (II) tetraacetate dirodium (II) carboxylate, dirodium (II) carboxamidate, and the like can be used, and in particular, dirodium (II) tetraacetate is suitable.
  • the denitrification and rearrangement reaction is preferably performed under reflux conditions for 0.5 to 2 hours.
  • the imine compound produced by the denitrification and rearrangement reaction was hydrolyzed in the presence of alumina (Al 2 O 3 ) to obtain a compound of formula 7.
  • the hydrolysis reaction is preferably carried out at room temperature for 0.5 to 1 hour.
  • reaction solvent of the denitrification and rearrangement reaction and the hydrolysis reaction a polar solvent which does not affect the reaction may be used. Specifically, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc. may be used, and toluene is particularly preferable. Do.
  • the compound of formula 8 may be obtained by Wittig reaction of the compound of formula 7.
  • the Witig reaction can be performed using methyltriphenylphosphonium bromide (MePPh 3 Br) and potassium t-butoxide (KOtBu).
  • the reaction temperature is preferably 0 to 10 ° C, and the reaction time is preferably 1 to 2 hours.
  • reaction solvent a polar solvent which does not affect the reaction can be used. Specifically, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like can be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the compound of the formula (9) can be obtained by subjecting the compound of the formula (8) by the addition of boron hydride and then oxidation.
  • the boron hydride addition reaction can be carried out using dicyamil borane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, and the like. Especially, dicyamil borane is suitable.
  • the reaction temperature is preferably -20 to -10 ° C, and the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the oxidation reaction can be carried out using hydrogen peroxide, sodium perborate and the like in the presence of a base, with hydrogen peroxide being particularly suitable.
  • sodium hydroxide potassium hydroxide and the like can be used, and sodium hydroxide is particularly suitable.
  • reaction time 15-25 degreeC of reaction temperature is suitable, and reaction time of 4 to 15 hours is preferable.
  • reaction solvent a polar solvent which does not affect the reaction can be used. Specifically, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene and the like can be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the final compound is a compound of formula (1) can be prepared by oxidation reaction of the hydroxyl group of the compound of formula (9).
  • the oxidation reaction is a Dess-Martin periodinane, Swern oxidation, Collins reagent, pyridinium dichromate (PDC), Pitzner-Moffatt oxidation, It can be carried out using Parik-Doering oxidation, Ley oxidation, and the like, and it is particularly suitable to use Dess-Martin reagent.
  • 15-30 degreeC is suitable for reaction temperature, and 1 to 4 hours are preferable for reaction time.
  • reaction solvent a polar solvent which does not affect the reaction may be used.
  • methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene and the like may be used, and methylene chloride is particularly preferable.
  • One embodiment of the invention relates to a compound of formula (6) which is an intermediate for the preparation of a compound of formula (I):
  • R is an arylsulfonyl group, especially p-toluenesulfonyl, substituted or unsubstituted with an alkyl group of C 1 -C 6 ,
  • PG represents a protecting group, in particular t-butyldiphenylsilyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl or t-butyldimethylsilyl.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 6, the method of the present invention
  • R is an arylsulfonyl group, especially p-toluenesulfonyl, substituted or unsubstituted with an alkyl group of C 1 -C 6 ,
  • PG represents a protecting group, in particular t-butyldiphenylsilyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl or t-butyldimethylsilyl.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 1, the method of the present invention
  • R is an arylsulfonyl group, especially p-toluenesulfonyl, substituted or unsubstituted with an alkyl group of C 1 -C 6 ,
  • PG represents a protecting group, in particular t-butyldiphenylsilyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl or t-butyldimethylsilyl.
  • Example 2 Subjected to a (4 S) -4- (allyloxy) -7- (t- butyl-diphenyl-silyloxy) -1-heptyl others (21g) obtained in Example 1 was dissolved in tetrahydrofuran (65ml). The reaction solution was cooled to -78 ° C and n-butyllithium (27.6 ml, 1.93 M hexane solution) was added dropwise. After stirring for 10 minutes, p-toluenesulfonyl azide (103.4ml, 11-15w / w% toluene solution) was added dropwise and stirred at -78 ° C for 3 hours.

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Abstract

본 발명은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단하게 고수율로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.

Description

3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체
본 발명은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단한 공정을 통해 고수율로 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 항암 활성을 갖는 하기 화학식 2의 할리콘드린 B(Halichondrin B) 및 하기 화학식 3의 에리불린 메실레이트(Eribulin mesylate)의 제조에 있어서 C14-C23 부분을 위한 중간체로서 유용하게 사용되고 있다[미국 등록특허 제 5,436,238호 및 한국 등록특허 제10-1434673호 참조].
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000003
이러한 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조를 위해 지금까지 여러 가지 합성법이 보고되었으나, 대부분의 경우 합성 경로가 매우 길고 수율이 낮은 문제점이 있다.
예컨대, 한국 등록특허 제10-1434673호에 개시된 제조방법의 경우에는 오존 분해 반응(Ozonolysis), 수소화 반응(Hydrogenation), 그리고 반복되는 보호화 및 탈보호화 반응을 거쳐 비효율적이고 반응 단계가 길어 공업화가 어려운 문제점이 있다.
또한, WO 2014/183211 A1에는 하기 반응식 1과 같은 합성 단계들을 거쳐 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 제조할 수 있는 것으로 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000004
그러나, 상기 반응식 1에서 생성되는 화학식 6a의 화합물은 퓨란 고리의 2번 위치에서 낮은 입체 선택성으로 에피머가 형성되어 분리가 어려운 문제점이 있다.
따라서, 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 보다 간단하고 고수율로 제조할 수 있는 방법의 개발이 필요하다.
본 발명자들은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 중간체로서 트리아졸 화합물을 이용하여 상기 목적 화합물을 보다 간단한 공정을 통해 고수율로 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단하게 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시켜 하기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000007
[화학식 7]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000008
[화학식 8]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000009
[화학식 9]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000010
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000011
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴설포닐기는 아릴기가 치환된 설포닐기(-SO2-)를 의미하고, 상기 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5원 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000012
제1단계 : 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 염기의 존재 하에 알릴브로마이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 염기로는 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 사용 가능하며, 특히 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드가 적합하다.
또한, 상기 반응은 촉매로서 n-테트라부틸암모늄요오다이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 0 내지 25℃가 적합하고, 반응 시간은 3 내지 6시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 디메틸포름아미드가 바람직하다.
한편, 출발물질로 사용된 화학식 4의 화합물은 공지된 방법[참고문헌: Org. Lett. 2005, 7, 19, 4083-4086; Tetrahedron 2003, 59, 5861-5868]에 따라 쉽게 합성하거나, 상업적으로 용이하게 입수할 수 있다.
제2단계 : 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 트리아졸 화합물은 화학식 5의 화합물을 염기의 존재 하에 아릴설포닐 아지드(RN3)와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 염기로는 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬 등이 사용 가능하며, 특히 n-부틸리튬이 적합하다.
이때, 반응 온도는 -78 내지 -20℃가 적합하고, 반응 시간은 30분 내지 4시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
제3단계 : 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 로듐 촉매의 존재 하에 연속적으로 수행될 수 있으며, 이러한 반응에 의해 입체선택적으로(stereoselectively) 테트라히드로퓨란 고리 화합물을 합성할 수 있다. 따라서 라세메이트를 분리하는 어려움 없이 고수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000013
상기 로듐 촉매로는 디로듐(II) 테트라아세테이트, 디로듐(II) 카복실레이트, 디로듐(II) 카복사미데이트 등이 사용 가능하며, 특히 디로듐(II) 테트라아세테이트가 적합하다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응은 환류 조건 하에서 0.5 내지 2시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응에 의해 생성된 이민 화합물을 알루미나(Al2O3)의 존재 하에 가수분해 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다.
상기 가수분해 반응은 상온에서 0.5 내지 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기 탈질소화 및 재배열 반응과 가수분해 반응의 반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
제4단계 : 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 위티그 반응은 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(MePPh3Br) 및 포타슘 t-부톡사이드(KOtBu)을 사용하여 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 0 내지 10℃가 적합하고, 반응 시간은 1 내지 2시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
제5단계 : 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 수소화붕소 첨가 반응은 디시아밀보레인, 9-보라비싸이클로[3.3.1]노난 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 특히 디시아밀보레인이 적합하다.
이때, 반응 온도는 -20 내지 -10℃가 적합하고, 반응 시간은 30분 내지 3시간이 바람직하다.
상기 산화 반응은 염기의 존재 하에 과산화수소, 소디움 퍼보레이트 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 특히 과산화수소가 적합하다.
상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용 가능하며, 특히 수산화나트륨이 적합하다.
이때, 반응 온도는 15 내지 25℃가 적합하고, 반응 시간은 4 내지 15시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
제6단계 : 화학식 1의 화합물의 합성
최종 목적 화합물인 화학식 1의 화합물은 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은 데스-마틴 시약(Dess-Martin periodinane), 스원 산화 반응(Swern oxidation), 콜린스 시약(Collins reagent), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 피츠너-모펫 산화 반응(Pfitzner-Moffatt oxidation), 파릭-도어링 산화 반응(Parikh-Doering oxidation), 레이 산화 반응(Ley oxidation) 등을 이용하여 수행할 수 있으며, 특히 데스-마틴 시약을 이용하는 것이 적합하다.
이때, 반응 온도는 15 내지 30℃가 적합하고, 반응 시간은 1 내지 4시간이 바람직하다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매가 사용 가능하며, 구체적으로는 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 1의 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 6]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000014
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 6의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000015
[화학식 5]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000016
[화학식 6]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000017
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
상기 화학식 6의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 화학식 1의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제1단계 및 제2단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(iii) 하기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000018
[화학식 7]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000019
[화학식 8]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000020
[화학식 9]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000021
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000449-appb-I000022
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기, 특히 p-톨루엔설포닐이고,
PG는 보호기(protecting group), 특히 t-부틸디페닐실릴, 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴을 나타낸다.
상기 제조방법에 대한 상세한 설명은 화학식 1의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제3단계 내지 제6단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 6의 트리아졸 화합물을 중간체로서 사용하여 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체를 간단하게 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 5의 화합물의 합성
(4S)-7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵-1-타인-4-올(6.74g)을 N,N-디메틸포름아미드(167ml)에 용해하고 반응액을 0℃로 냉각하였다. 반응액에 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드(27.58ml), 알릴브로마이드(2.46ml), n-테트라부틸암모늄요오다이드(2.08g)를 차례대로 투입하고, 반응액을 서서히 상온으로 승온하여 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 수용액을 투입하여 반응을 종결하고 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 10 wt% 리튬클로라이드로 세척하고, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 노란색 오일의 (4S)-4-(알릴옥시)-7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵-1-타인(6.56g, 87.7%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.68-7.65 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 6H), 5.88-5.84 (m, 1H), 5.29-5.22 (dd, J=17.1 Hz, 1H), 5.16-5.12(dd, J=10.4, 1H), 4.07-4.05 (dd, 1H), 3.98-3.96 (dd, 1H), 3.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.97 (t, J=3.0 Hz, 1H), 1.70-1.63 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)
실시예 2: 화학식 6의 화합물의 합성
실시예 1에서 수득한 (4S)-4-(알릴옥시)-7-(t-부틸디페닐실릴옥시)헵-1-타인(21g)을 테트라히드로퓨란(65ml)에 용해하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬(27.6ml, 1.93M 헥산 용액)을 적가 투입하였다. 10분 교반 후, p-톨루엔설포닐 아지드(103.4ml, 11-15w/w% 톨루엔 용액)를 적가 투입하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 암모늄클로라이드 수용액을 투입하여 반응을 종결하였다. 반응액을 상온으로 승온한 후, 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 정제수로 세척하고, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 노란색 오일의 (1S)-5-(1-알릴옥시)-5-((t-부틸디페닐실릴)옥시)부틸)-1-토실-1H-1,2,3-트리아졸(25.4g, 81.5%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=5.7 Hz, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 8H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.18-5.07 (m, 2H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 3H), 3.12 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.65-1.63 (m, 4H), 0.15 (s, 9H)
실시예 3: 화학식 7의 화합물의 합성
실시예 2에서 수득한 (1S)-5-(1-알릴옥시)-5-((t-부틸디페닐실릴)옥시)부틸)-1-토실-1H-1,2,3-트리아졸(1.4g)을 톨루엔(80ml)에 용해하고, 디로듐(II) 테트라아세테이트(0.053g)를 투입하였다. 반응액을 승온하여 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 알루미나(23.7g, 수분함량 6wt%)를 투입하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 오일의 (2S,5S)-2-알릴-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)디히드로퓨란-3(2H)-온(0.77g, 78.6%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.67-7.64 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, 6H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57-2.15 (m, 4H), 1.80-1.56 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)
실시예 4: 화학식 8의 화합물의 합성
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.8g)을 테트라히드로퓨란(22.5ml)에 투입하고, 반응액을 0℃ 이하로 냉각하였다. 반응액에 포타슘 t-부톡사이드 (1.2g)을 투입하고 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 실시예 3에서 수득한 (2S,5S)-2-알릴-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)디히드로퓨란-3(2H)-온(1.5g)을 테트라히드로퓨란(7.5ml)에 희석하여 반응액에 적가 투입한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 정제수(15ml)를 적가 투입하여 반응을 종결한 후, 반응액을 상온으로 승온하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 정제수로 세척하고, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물에 톨루엔과 헵탄을 투입하여 결정화하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 노란색 오일의 (3-((2S,5S)-5-알릴-4-메틸렌테트라히드로퓨란-2-일)프로폭시)t-부틸디페닐실란(1.55g)을 수득하였다. 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 5: 화학식 9의 화합물의 합성
실시예 4에서 수득한 (3-((2S,5S)-5-알릴-4-메틸렌테트라히드로퓨란-2-일)프로폭시)t-부틸디페닐실란(0.3g)을 테트라히드로퓨란(6ml)에 투입하고, 반응액을 -20℃ 이하로 냉각하였다. 반응액을 -20℃ 이하로 유지하면서, 여기에 디시아밀보레인(17.1ml, 0.5M 테트라히드로퓨란 용액)을 30분 간격으로 6회 분할하여 적가 투입하였다. 반응액을 20℃ 이하로 유지하면서, 여기에 3M 수산화나트륨 수용액(3ml)과 35% 과산화수소(3ml)를 차례로 적가 투입하였다. 반응액을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 투입하여 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 노란색 오일의 3-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올(0.24g, 77.4%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.76 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 6H), 5.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.86 (q, J=2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J=8.4, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.72-1.56 (m, 8H), 1.04 (s, 9H)
실시예 6: 화학식 1의 화합물의 합성
실시예 5에서 수득한 3-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올(50mg)을 디클로로메탄(2ml)에 용해하였다. 반응액에 소디움비카보네이트(20mg), 데스-마틴 퍼이오디난(0.11g)을 투입하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 25% 소디움티오설페이트 수용액과 포화 소디움비카보네이트 수용액을 투입하여 반응을 종결한 후, 추출하였다. 유기층을 포화 소디움비카보네이트 수용액으로 세척한 후, 무수 소디움설페이트로 건조한 후, 감압 농축하여 노란색 오일의 생성물 3-((2S,5S)-3-메틸렌-5-(3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판알(46 mg, 96.4%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.67-7.64 (m, 4H), 7.40-7.37 (m, 6H), 4.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.26 (dd, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H) 1.63-1.56 (m, 4H), 1.04 (s, 9H)

Claims (12)

  1. (i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시켜 하기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 상기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 3-((2S,5S)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000023
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000024
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000025
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000026
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000027
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000028
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000029
    상기 식에서,
    R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
    PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 p-톨루엔설포닐이고,
    PG가 t-부틸디페닐실릴인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)의 반응이 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드 및 n-테트라부틸암모늄요오다이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (ii)의 반응이 n-부틸리튬의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 탈질소화 및 재배열 반응이 로듐 촉매의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 가수분해 반응이 알루미나(Al2O3)의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  7. 하기 화학식 6의 화합물:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000030
    상기 식에서,
    R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
    PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    R이 p-톨루엔설포닐이고,
    PG가 t-부틸디페닐실릴인 화합물.
  9. (i) 하기 화학식 4의 화합물을 알릴브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ii) 상기 화학식 5의 화합물을 아릴설포닐 아지드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000031
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000032
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000033
    상기 식에서,
    R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
    PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서,
    R이 p-톨루엔설포닐이고,
    PG가 t-부틸디페닐실릴인 제조방법.
  11. (iii) 하기 화학식 6의 트리아졸 화합물을 탈질소화 및 재배열 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 상기 화학식 7의 테트라히드로퓨란 화합물을 위티그(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 상기 화학식 8의 화합물을 수소화붕소 첨가 반응시킨 다음, 산화 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (vi) 상기 화학식 9의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000034
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000035
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000036
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000037
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017000449-appb-I000038
    상기 식에서,
    R은 C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴설포닐기이고,
    PG는 보호기(protecting group)를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서,
    R이 p-톨루엔설포닐이고,
    PG가 t-부틸디페닐실릴인 제조방법.
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