WO2017146236A1 - Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬 - Google Patents

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immune checkpoint
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昂平 田中
とも子 康廣
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86

Definitions

  • the present invention provides a compound of the general formula (I) (Wherein all symbols have the same meanings as described later), Axl inhibitors and immune checkpoint inhibitors, which are salts, solvates, N-oxides or prodrugs thereof
  • Axl inhibitors and immune checkpoint inhibitors which are salts, solvates, N-oxides or prodrugs thereof
  • the present invention relates to a medicine for treating cancer comprising a combination of
  • An immune checkpoint inhibitor is a new treatment method that cancels the immune suppression mechanism and activates an immune response against cancer.
  • anti-CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen- 4
  • the antibodies ipilimumab and the anti-PD-1 (programmed cell death-1) antibodies nivolumab and pembrolizumab have been approved at home and abroad and are used in cancer treatment.
  • Axl (also known as UFO, ARK, Tyro7) is a receptor tyrosine kinase belonging to the TAM family (Axl, Mer and Tyro3) cloned from tumor cells.
  • Gas6 growth-arrest-specific protein 6
  • Axl activated by the binding of Gas6 transmits a signal via phosphorylation. Since the signal activates the Erk1 / 2 pathway and the PI3K / Akt pathway, the activation of Axl is known to be involved in pathologies such as cancer, immune system diseases, cardiovascular diseases (non-patented). Reference 1).
  • Axl expression is involved in breast cancer metastasis and prognosis (see Non-Patent Document 2), and Axl is acute myeloid leukemia (AML). It is known that it is involved in the pathology of “acute myeloid leukemia” (see Non-patent Document 3).
  • TAM family containing Axl is expressed in immune cells such as dendritic cells and macrophages, and it has been reported that antitumor immunity is controlled in an inhibitory manner (see Non-Patent Document 4). Therefore, compounds that inhibit Axl activation are considered useful for the treatment of various cancers, immune system diseases, and cardiovascular diseases.
  • Patent Document 1 discloses that the compound represented by the general formula (I) has an Axl inhibitory action and is useful as a cancer therapeutic agent (see Patent Document 1).
  • Patent Document 2 discloses a combination of an anti-CTLA-4 antibody and an anti-PD-1 antibody, or a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 (programmed cell death-ligand 1) antibody, and further an Axl inhibitor. Is useful for cancer treatment (see Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to find an effective cancer treatment method and provide it as a medicine.
  • the present inventors have surprisingly found that the compound represented by the following general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof. It has been found that the above problems can be solved by a combination of a drug Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor (hereinafter sometimes abbreviated as a combination of the present invention), and the present invention has been completed.
  • the present invention [1] A medicament for treating cancer comprising a combination of an Axl inhibitor and an immune checkpoint inhibitor, wherein the Axl inhibitor is represented by the general formula (I) [Wherein R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 11 , and (2) C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 12 Or (3) a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 13 ,
  • R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 11
  • C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 12
  • a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 13
  • the C1-8 alkyl group represented by R 1 is a branched chain alkyl group
  • the C1-3 alkyl groups branched from the same carbon atom together form a C3-7 saturated carbocyclic ring.
  • R 2 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) an oxo group, or (5) an —OR 21 group
  • R 3 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, or (3) a C1-4 haloalkyl group
  • R 4 represents (1) a C1-4 alkoxy group, (2) a C1-4 haloalkyl group, or (3) an —OR 41 group
  • R 5 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a C1-4 haloalkyl group, or (5) an —OR 21 group
  • R 11 is (1) —OR 101 group, (2) SO 2 R 102 group, (3) NR 103 R 104 group, or (4) C 3-7 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 12 represents (1) a C1-4 alkyl group, or (2) a halogen atom
  • R 13 represents (1) a C1-4 alkyl group, or (2) a halogen atom
  • R 21 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 41 is 1 to 2 substituents selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) (a) a 5- to 7-membered cyclic group, (b) NR 401 R 402 , and (c) a hydroxyl group Or a C1-8 alkylene group substituted with 1 or 2 selected from the group consisting of (3) (a) a 5-7 membered cyclic group, (b) NR 401 R 402 , and (c) a hydroxyl group
  • R 101 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 102 represents (1) a hydrogen atom, or (2)
  • R 2 When two R 2 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R 2 Together may form a C3-7 saturated carbocyclic ring, when n is 2 or more, the plurality of R 3 may be the same or different; When q is 2 or more, the plurality of R 4 may be the same or different.
  • Axl inhibitor is represented by the general formula (I-1) [Wherein R 2-1 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, or (4) an —OR 21 group, m-1 represents an integer of 0 to 4, L 1 represents (1) —O—, (2) —NH—, or (3) —C (O) —, ring1-1 represents benzene or pyridine; when m-1 is 2 or more, a plurality of R 2-1 may be the same or different; Here, when two R 2-1 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R 2-1 together form a C3-7 saturated carbocyclic ring.
  • the Axl inhibitor is N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6
  • Immune checkpoint inhibitors from CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT The medicament according to any one of [1] to [3], which is an inhibitor of an immune checkpoint molecule selected from the group
  • the Axl inhibitor is represented by the general formula (I-1) [Wherein all symbols have the same meaning as described above. Or a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof, the pharmaceutical according to the above [17], [19]
  • the Axl inhibitor is N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6
  • Axl inhibitor has the general formula (I-1) [Wherein all symbols have the same meaning as described above.
  • the Axl inhibitor is N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6
  • Immune checkpoint inhibitors from CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT
  • the combination of the present invention is useful for cancer treatment.
  • FIG. 1 shows N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1 for the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous tumor bearing model , 2,5,6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the figure) and anti-PD-1 antibody: represents an antitumor action by the combined use of 4H2.
  • the vertical axis represents the tumor volume (mm 3 ), and the horizontal axis represents the number of days after grouping (each administration started on day 0). Moreover, the value of each group shows an average value +/- standard error.
  • Axl inhibitor used in the combination of the present invention is, in one aspect, the general formula (I) described in WO2015 / 012298.
  • R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 11 , and (2) C3-7 optionally substituted with 1 to 5 R 12 Or (3) a 4 to 7-membered hetero ring optionally substituted with 1 to 5 R 13 ,
  • the C1-8 alkyl group represented by R 1 is a branched chain alkyl group
  • the C1-3 alkyl groups branched from the same carbon atom together form a C3-7 saturated carbocyclic ring.
  • R 2 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) an oxo group, or (5) an —OR 21 group
  • R 3 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, or (3) a C1-4 haloalkyl group
  • R 4 represents (1) a C1-4 alkoxy group, (2) a C1-4 haloalkyl group, or (3) an —OR 41 group
  • R 5 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a halogen atom, (4) a C1-4 haloalkyl group, or (5) an —OR 21 group
  • R 11 is (1) —OR 101 group, (2) SO 2 R 102 group, (3) NR 103 R 104 group, or (4) C 3-7 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 12 represents (1) a C1-4 alkyl group, or (2) a halogen atom
  • R 13 represents (1) a C1-4 alkyl group, or (2) a halogen atom
  • R 21 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 41 is 1 to 2 substituents selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) (a) a 5- to 7-membered cyclic group, (b) NR 401 R 402 , and (c) a hydroxyl group Or a C1-8 alkylene group substituted with 1 or 2 selected from the group consisting of (3) (a) a 5- to 7-membered cyclic group, (b) NR 401 R 402 , and (c) a hydroxyl group Represents a C2-8 alkenylene group substituted with a substituent
  • R 101 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 102 represents (1) a hydrogen atom, or
  • R 2 When two R 2 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, the R 2 Together may form a C3-7 saturated carbocyclic ring, when n is 2 or more, the plurality of R 3 may be the same or different; When q is 2 or more, the plurality of R 4 may be the same or different. Or a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C1-8 alkyl group includes a linear or branched C1-8 alkyl group.
  • methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl examples include isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and isomers thereof.
  • the C1-4 alkyl group includes linear or branched C1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • a butyl group is mentioned.
  • the C1-3 alkyl group includes a linear or branched C1-3 alkyl group, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, and isopropyl group.
  • the C1-4 haloalkyl group means, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, 2 Means chloroethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 4-bromobutyl To do.
  • the C2-8 alkenyl group means, for example, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl groups, and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyl group means, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl group, and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group includes, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, or tert-butoxy group.
  • the C2-4 alkenyloxy group means, for example, vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, and isomers thereof.
  • the C2-4 alkynyloxy group means, for example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, and isomers thereof.
  • the C3-7 carbocycle means a C3-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane. , Cyclohexane, cycloheptane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • the C5-7 carbocycle means a C5-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane. , Cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • examples of the C3-7 saturated carbocycle include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane.
  • the 4- to 7-membered heterocycle is a partially or fully saturated 4- to 7-membered monocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Heterocycle For example, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, te
  • the 5- to 7-membered cyclic group means a C5-C7 carbocyclic ring and a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C5-7 carbocycle has the same meaning as described above, and the 5- to 7-membered heterocycle includes a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle and a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Examples of the 5- to 7-membered heterocycle include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine , Tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydro Pyran, dihydrooxepin
  • the 6-membered cyclic group means a C6 carbocycle and a 6-membered heterocycle.
  • one of R 2 is preferably an oxo group.
  • A is preferably CH.
  • R 4 is preferably a C1-4 alkoxy group or an —OR 41 group.
  • L is preferably —O—, —NH—, or —C (O) —.
  • ring1 is preferably a 6-membered cyclic group, more preferably benzene or pyridine.
  • R 2-1 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 haloalkyl group, or (4) an —OR 21 group
  • m-1 represents 0 to L 1 represents an integer of 4
  • L 1 represents (1) —O—, (2) —NH—, or (3) —C (O) —
  • ring 1-1 represents benzene or pyridine
  • m ⁇ 1 When R is 2 or more, the plurality of R 2-1 may be the same or different, and when two R 2-1 represent a C1-3 alkyl group and are on the same carbon atom, The R 2-1 may be taken together to form a C3-7 saturated carbocyclic ring, and other symbols have the same meanings as described above), salts thereof, solvates thereof, N-oxides or their prodrugs are preferred.
  • the two bonds in ring1 and ring1-1 are preferably bonded to the para position.
  • A is preferably CH, and R 4 is preferably a C1-4 alkoxy group or —OR 41 group.
  • the Axl inhibitor used in the combination of the present invention is more preferably a compound described in the examples of WO2015 / 012298, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and more preferably (1 ) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro- 3-quinolinecarboxamide, (2) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -7,7-dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-1 , 2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (3) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -1- (2 , -D
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • geometric isomers in double bonds, rings and condensed rings E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms, etc. R, S-form, ⁇ , ⁇ configuration, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances having optical activity D, L, d, l form
  • polar forms high polar form, low polar form
  • optical isomers in the present invention may include not only 100% pure but also other optical isomers of less than 50%.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and is preferably water-soluble.
  • Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide,
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble. Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol). The solvate is preferably a hydrate.
  • the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) may further be an alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid adduct salt.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, Compounds in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) Esterified, amidated compounds (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, is
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced according to the method described in WO2015 / 012298.
  • the Axl inhibitor used in the combination of the present invention is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) Etc.), ear drops and the like. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxy
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the dose of the Axl inhibitor used in the combination of the present invention varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 1 ng to 1000 mg per adult per dose. Orally administered once to several times a day, or parenterally once to several times a day in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult, or from 1 hour per day It is administered intravenously over a 24 hour period.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • one embodiment of the dosage is 2 mg / kg to 20 mg / kg body weight, preferably 2 mg / kg to 20 mg / kg body weight per day.
  • an immune checkpoint molecule means a molecule that exerts an immunosuppressive function by transmitting an inhibitory co-signal.
  • immune checkpoint molecules include CTLA-4, PD-1, PD-L1 (programmed cell death-ligand 1), PD-L2 (programmed cell death-ligand 2), LAG-3 (Lymphocyte activation gene 3), TIM3.
  • T cell immunoglobulin and mucin-3 T cell immunoglobulin and mucin-3
  • BTLA B and T lympho-cyte attenuator
  • B7H3, B7H4, 2B4 CD160
  • A2aR adenosine A2a receptor
  • KIR hilceptor
  • TIGIT T cell immunoglobulin and ITIM domain
  • the molecule is not particularly limited as long as it has a function matching the definition.
  • the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention is a substance that inhibits the function of immune checkpoint molecules.
  • the immune checkpoint inhibitor is not particularly limited as long as it is a substance that can suppress the function (signal) of the immune checkpoint molecule.
  • the immune checkpoint inhibitor is preferably an inhibitor of a human immune checkpoint molecule, and more preferably a neutralizing antibody against the human immune checkpoint molecule.
  • immune checkpoint inhibitors include CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT Inhibitors of immune checkpoint molecules selected from the group.
  • CTLA-4 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT Inhibitors of immune checkpoint molecules selected from the group.
  • immune checkpoint inhibitors include anti-CTLA-4 antibodies (eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremelimumab, AGEN-1884), anti-PD-1 antibodies (eg, nivolumab (Opivo®)) , REGN-2810, Pembrolizumab (KEYTRUDA (registered trademark)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDIA0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06801915, TSR-042), Anti-PD-L1 antibodies (eg, atezolizumab (RG7446, MPDL3280A), Avelumab (PF-068346635, MSB0010718C), Durvalumab (MEDIA 4736 BMS-936559, CA-170, LY-3300054), anti-PD-L2 antibody (eg, rHIgM12B7), PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein (
  • antibodies comprising the known antibody heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR) are also an aspect of immune checkpoint inhibitors.
  • CDRs antibody heavy and light chain complementarity determining regions
  • VR variable regions
  • a further aspect of anti-PD-1 antibodies includes antibodies comprising, for example, nivolumab heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR).
  • antibodies comprising nivolumab heavy chain and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR) include (1) (a) heavy chain variable region CDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, (b) (C) heavy chain variable region CDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, (d) light chain variable region CDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, (e An anti-PD-1 antibody comprising a light chain variable region CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and (f) a light chain variable region CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 or (2) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1
  • An isolated human monoclonal antibody comprising an anti-PD-1 antibody (preferably (1) or (2) comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 Naru IgG4 antibody) and the like.
  • the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention is preferably anti-CTLA-4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion It is a protein. More preferred are anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, and PD-L2 fusion protein. Particularly preferred is an anti-PD-1 antibody.
  • Anti-PD-1 antibodies are preferably antibodies (including nivolumab) containing nivolumab heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR), and more preferably nivolumab.
  • Any one of these immunity checkpoint inhibitors or any plural kinds of antibodies or fusion proteins can be used in combination with the Axl inhibitor according to the present invention.
  • the dose of the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention varies depending on age, weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is adjusted so as to bring about an optimum desired effect.
  • one embodiment of the dosage when an anti-PD-1 antibody is used, one embodiment of the dosage is 0.1 to 20 mg / kg body weight. Also, when using an antibody (eg, nivolumab) comprising nivolumab heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR), one embodiment of the dosage is 0.3-10 mg / kg body weight. Yes, preferably 2 mg / kg or 3 mg / kg body weight.
  • an antibody eg, nivolumab
  • CDRs light chain complementarity determining regions
  • VR variable regions
  • the toxicity of the combination of the present invention is sufficiently low and can be used safely as a pharmaceutical product.
  • cancer is cancer.
  • leukemia for example, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia
  • malignant lymphoma Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma (for example, adult T Cell leukemia, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma)
  • multiple myeloma myelodysplastic syndrome, head and neck cancer
  • esophageal cancer esophageal adenocarcinoma
  • stomach cancer colon cancer
  • colon cancer rectal cancer
  • Liver cancer eg, hepatocellular carcinoma
  • gallbladder / bile duct cancer biliary tract cancer
  • pancreatic cancer thyroid cancer
  • lung cancer eg, non-small cell lung cancer (eg,
  • the combination of the present invention is expected to exert its antitumor effect to the maximum extent, for example, for cancer patients whose therapeutic effect with an immune checkpoint inhibitor or an Axl inhibitor alone is not sufficient. it can.
  • the combination of the present invention makes it possible to administer each drug at a lower dose, which can be expected to reduce side effects.
  • the combination of the present invention can be applied to treatment of metastatic cancer and suppression of metastasis as one aspect.
  • the combination of the present invention suppresses recurrence as one aspect.
  • treatment is one that is associated with tumor size reduction, tumor growth inhibition (delay or cessation), tumor metastasis inhibition (delay or cessation), recurrence inhibition (prevention or delay), and cancer. Or, it means producing at least one effect among alleviating a plurality of symptoms.
  • the combination of the present invention is used for treatment of colorectal cancer or pancreatic cancer as one aspect.
  • combined administration includes simultaneous administration of compounds in the same or different dosage forms, or separate administration (eg, sequential administration) of compounds.
  • “administered in combination” means the same meaning as combined administration, and more specifically, it may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or separately. It may be in the form of administration as a preparation.
  • simultaneous administration and administration by time lag are included.
  • administration by time difference may be such that Compound A is administered first, and other drugs may be administered later, or other drugs may be administered first, and Compound A may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the combination of the present invention may be used for (1) supplementing and / or enhancing therapeutic effects, (2) improving kinetics / absorption, reducing dosage, and / or (3) reducing side effects.
  • You may administer in combination with a drug (for example, well-known anticancer agent).
  • Compound A As an Axl inhibitor represented by the general formula (I), N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1 2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (Compound A) was used.
  • Compound A can be produced by a known method, for example, the method described in Example 5 of WO2015 / 012298.
  • Biological Example 1 Evaluation of anti-tumor action by combined use of Compound A and anti-PD-1 antibody against mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous tumor bearing model (in vivo)
  • feed CRF-1 for mice containing 0.0013% or 0.013% of compound A was produced at Oriental Yeast Co., Ltd. so that it would be 2 or 20 mg / kg / day after mixed diet administration.
  • Anti-mouse PD-1 antibody 4H2 was obtained from Kitayama Labes Co., Ltd.
  • C57 / BL6 mouse-derived colon cancer cell line MC38 was subcutaneously transplanted to the back of allogeneic syngeneic mice (C57 / BL6, female, 6 weeks old (Charles River Japan)) to prepare MC38 subcutaneous cancer-bearing mice.
  • grouping was performed based on the tumor volume (the administration start date was Day 0), and PBS (Day 0, 6, 12, 18) was given to MC38 subcutaneous tumor-bearing mice.
  • Mean values of tumor volume in Day14 is contrast was 1826.2Mm 3 in PBS, the 4H2 860.9mm 3, Compound A (2mg / kg) in 1379.5Mm 3, the compound A (20mg / kg) It was 639.3 mm 3 .
  • Biological Example 2 Evaluation of anti-tumor activity by combined use of Compound A and anti-PD-1 antibody on mouse pancreatic cancer cell line Pan02 orthotopic transplantation model (in vivo)
  • feed CRF-1 for mice containing 0.0013% or 0.0040% of compound A was produced at Oriental Yeast Co., Ltd. so that it would be 2 or 6 mg / kg / day after mixed diet administration.
  • Anti-mouse PD-1 antibody 4H2 was obtained from Kitayama Labes Co., Ltd.
  • PBS (10 mL / kg every 6 days from Day 0) was administered intraperitoneally to the vehicle group, 4H2 group, 4H2 and Compound A (2 mg / kg / day) combined group, 4H2 and Compound A (6 mg / kg / day)
  • 4H2 (20 mg / 10 mL / kg in Day 0, then 10 mg / 10 mL / kg every 6 days thereafter) was intraperitoneally administered.
  • CRF-1 containing 0.0013% of Compound A was added to the 4H2 and Compound A (2 mg / kg / day) combination group, and Compound A was 0 to the 4H2 and Compound A (6 mg / kg / day) combination group.
  • CRF-1 containing 0040% was fed from Day0.
  • the survival time of each mouse in each group was evaluated from Day 0 to Day 114. From the point of view of animal ethics, food and water intake is impossible due to paralysis of both hind limbs, there is no response when light stimulation is applied with the fingertips, respiratory failure, scum and no movement at all 2-3 Individuals who observed either a 20% or more weight loss during the day or a 25% or more weight loss during 7 days were treated as euthanized, and that day was designated as the date of death. The result is shown in FIG.
  • the median survival time of the 4H2 group (the period from the grouping date to the death date) was 52 days, which significantly extended the survival time compared to 43 days in the vehicle group.
  • the median survival time of the combination group of 4H2 and Compound A (6 mg / kg / day) was 64 days, and the survival time was significantly prolonged as compared with the 4H2 group.
  • the combination of the present invention exhibits a strong antitumor effect and is useful for cancer treatment.
  • Sequence number 1 Nivolumab_VH Sequence number 2: Nivolumab_VL Sequence number 3: Nivolumab_VH CDR1 Sequence number 4: Nivolumab_VH CDR2 Sequence number 5: Nivolumab_VH CDR3 SEQ ID NO: 6: nivolumab_VL CDR1 SEQ ID NO: 7: nivolumab_VL CDR2 Sequence number 8: Nivolumab_VL CDR3

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Abstract

本発明の課題は、有効な癌治療法を見出し、医薬品として提供することにある。　一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は明細書記載の通り。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤（たとえば、抗ＰＤ－１抗体など）とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬を提供する。本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮することため、癌治療に有用である。

Description

Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
　本発明は、一態様において、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせてなる癌治療のための医薬に関する。
　癌細胞や癌の微小環境には、癌に対する免疫応答を妨げる種々の免疫チェックポイント分子が存在する。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫抑制機構を解除し、癌に対する免疫反応を活性化する新たな治療法であり、既に、免疫チェックポイント阻害薬として、抗ＣＴＬＡ－４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ－４）抗体のイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）や抗ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１）抗体のニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）およびペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）が国内外で承認を得て、癌治療で使用されている。
　Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現する遺伝子としてクローニングされたＧａｓ６（ｇｒｏｗｔｈ－ａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　６）が、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、癌、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献１参照）。
　特に、Ａｘｌと各種癌との関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳癌の転移や予後に関与していること（非特許文献２参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ）の病態に関与していること（非特許文献３参照）等が知られている。また、Ａｘｌを含むＴＡＭファミリーは樹状細胞やマクロファージといった免疫細胞に発現しており、抗腫瘍免疫を抑制性に制御することが報告されている（非特許文献４参照）。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種癌、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
　特許文献１には、一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害作用を有し、癌治療薬として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。
　特許文献２には、抗ＣＴＬＡ－４抗体と抗ＰＤ－１抗体との組み合わせ、または抗ＰＤ－１抗体と抗ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　１）抗体との組み合わせに、更にＡｘｌ阻害剤を組み合わせることが癌治療に有用であることが開示されている（特許文献２参照）。
国際公開第２０１５／０１２２９８号 国際公開第２０１６／１９３６８０号
クリニカル・サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１２２巻、３６１－３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）、第１０７巻、第３号、１１２４－１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２１巻、２０６４－２０７３ページ、２０１３年 ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｗｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ）、第１４巻、７６９－７８５ページ、２０１４年
　本発明の課題は、有効な癌治療法を見出し、医薬品として提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせ（以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）により、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせてなる癌治療のための医薬であり、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（３）－ＯＲ41基を表し、
Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ21は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ41は（１）水素原子、（２）（ａ）５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、および（ｃ）水酸基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキレン基、または（３）（ａ）５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、および（ｃ）水酸基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニレン基を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬、
［２］　Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ21基を表し、
ｍ－１は０～４の整数を表し、
Ｌ1は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、前記［１］記載の医薬、
［３］　Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、前記［１］または［２］記載の医薬、
［４］　免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、前記［１］から［３］のいずれかに記載の医薬、
［５］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［１］から［４］のいずれかに記載の医薬、
［６］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、前記［１］から［５］のいずれかに記載の医薬、
［７］　癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）である、前記［１］から［６］のいずれかに記載の医薬、
［８］　癌が大腸癌、または膵臓癌である、前記［１］から［７］のいずれかに記載の医薬、
［９］　Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせてなる癌治療のための医薬、
［１０］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［９］記載の医薬、
［１１］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、前記［９］または［１０］記載の医薬、
［１２］　癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）である、前記［９］から［１１］のいずれかに記載の医薬、
［１３］　癌が大腸癌、または膵臓癌である、前記［９］から［１２］のいずれかに記載の医薬、
［１４］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせてなる癌治療剤、
［１５］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤のぞれぞれの有効量を哺乳動物（好ましくはヒト患者）に投与することを特徴とする癌治療方法、
［１６］　癌治療のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせ、
［１７］　Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬であり、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬、
［１８］　Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、前記［１７］記載の医薬、
［１９］　Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、前記［１７］または［１８］記載の医薬、
［２０］　免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、前記［１７］から［１９］のいずれかに記載の医薬、
［２１］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［１７］から［２０］のいずれかに記載の医薬、
［２２］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、前記［１７］から［２１］のいずれかに記載の医薬、
［２３］　癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）である、前記［１７］から［２２］のいずれかに記載の医薬、
［２４］　癌が大腸癌、または膵臓癌である、前記［１７］から［２３］のいずれかに記載の医薬、
［２５］　Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬、
［２６］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［２５］記載の医薬、
［２７］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、前記［２５］または［２６］記載の医薬、
［２８］　癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）である、前記［２５］から［２７］のいずれかに記載の医薬、
［２９］　癌が大腸癌、または膵臓癌である、前記［２５］から［２８］のいずれかに記載の医薬、
［３０］　免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含む癌治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである癌治療剤、
［３１］　Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする免疫チェックポイント阻害剤を有効成分として含む癌治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである癌治療剤、
［３２］　Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、前記［３０］または［３１］記載の剤、
［３３］　Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、前記［３０］から［３２］のいずれかに記載の剤、
［３４］　免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、前記［３０］から［３３］のいずれかに記載の剤、
［３５］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［３０］または［３４］のいずれかに記載の剤、
［３６］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、前記［３０］から［３５］のいずれかに記載の剤、
［３７］　癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）である、前記［３０］から［３６］のいずれかに記載の剤、
［３８］　癌が大腸癌、または膵臓癌である、前記［３０］から［３７］のいずれかに記載の剤、
［３９］　免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含む癌治療剤、
［４０］　Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と組み合わせて投与されることを特徴とする免疫チェックポイント阻害剤を有効成分として含む癌治療剤、
［４１］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）である、前記［３９］または［４０］記載の剤、
［４２］　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、前記［３９］から［４１］のいずれかに記載の剤、
［４３］　癌が白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）である、前記［３９］から［４２］のいずれかに記載の剤、
［４４］　癌が大腸癌、または膵臓癌である、前記［３９］から［４３］のいずれかに記載の剤、
［４５］　免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする癌治療のためのＡｘｌ阻害剤である前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
［４６］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤の有効量を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、癌の治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト患者）に投与することを特徴とする癌治療方法、
［４７］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療剤、
［４８］　免疫チェックポイント阻害剤を投与している患者に投与することを特徴とする、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害化合物を有効成分とする癌治療剤、
［４９］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤を投与している患者に投与することを特徴とする、免疫チェックポイント阻害薬を有効成分とする癌治療剤、
［５０］　癌治療のための医薬の製造のための、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用、
［５１］　免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする癌治療剤の製造のための、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤の使用、および
［５２］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする癌治療剤の製造のための免疫チェックポイント阻害剤の使用に関する。
　本発明の組み合わせは、癌治療に有用である。
図１はマウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルに対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）と抗ＰＤ－１抗体：４Ｈ２併用による抗腫瘍作用を表す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ3）を示し、横軸は群分け後日数（０日目にそれぞれの投与を開始した）を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。 図２はマウス膵臓癌細胞株Ｐａｎ０２同所移植モデルに対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）と抗ＰＤ－１抗体：４Ｈ２併用による抗腫瘍作用を表す。縦軸は生存率（％）を示し、横軸は群分け後日数（０日目にそれぞれの投与を開始した）を示す。
（１）Ａｘｌ阻害剤
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤は、一態様において、ＷＯ２０１５／０１２２９８に記載された一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（３）－ＯＲ41基を表し、
Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ21は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ41は（１）水素原子、（２）（ａ）５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、および（ｃ）水酸基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキレン基、または（３）（ａ）５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、および（ｃ）水酸基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニレン基を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
　また、Ａｘｌ阻害剤の別の態様として、国際公開２００７／０３０６８０号、国際公開２００７／０５７３９９号、国際公開２００７／０７０８７２号、国際公開２００８／０４５９７８号、国際公開２００８／０８０１３４号、国際公開２００８／０８３３５６号、国際公開２００８／１２８０７２号、国際公開２００８／０８３３５３号、国際公開２００８／０８３３５４号、国際公開２００８／０８３３６７号、国際公開２００８／０８３３５７号、国際公開２００９／００７３９０号、国際公開２００９／０２４８２５号、国際公開２００９／０４７５１４号、国際公開２００９／０５３７３７号、国際公開２００９／０５４８６４号、国際公開２００９／１２７４１７号、国際公開２０１０／００５８７６号、国際公開２０１０／００５８７９号、国際公開２０１０／０９０７６４号、国際公開２０１０／１２８６５９号、国際公開２０１２／０２８３３２号、国際公開２０１２／１３５８００号、国際公開２０１３／０７４６３３号、国際公開２０１３／１１５２８０号、国際公開２０１３／１６２０６１号、国際公開２０１４／０９１２６５号、国際公開２０１６／００６７０６号、または国際公開２０１６／０９７９１８号に記載されている化合物が挙げられる。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８のアルキニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニルオキシ基とは、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニルオキシ基とは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
　本発明において、４～７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、６員の環状基とは、Ｃ６の炭素環および６員のヘテロ環を意味する。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン環が挙げられる。
　本発明において、「Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ1が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ2が上記式で示されるようなアルキル基であって、同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、上記「２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」のＲ2と同じ意味を表す。
　本発明において、ｍが１以上であるとき、Ｒ2の１つはオキソ基であることが好ましい。
　本発明において、Ａとしては、ＣＨが好ましい。
　本発明において、Ｒ4としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ41基が好ましい。
　本発明において、Ｌとしては、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、６員の環状基が好ましく、ベンゼン、またはピリジンがより好ましい。
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤としては、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ21基を表し、ｍ－１は０～４の整数を表し、Ｌ1は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグが好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ１－１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）中、Ａとしては、ＣＨが好ましく、Ｒ4としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ41基が好ましい。
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤としてより好ましくは、ＷＯ２０１５／０１２２９８の実施例に記載された化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、（１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（４）Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１３）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１４）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１５）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１６）Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、または（１７）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　特に好ましくは、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表されるＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（以下、化合物Ａと略記することがある。）、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、薬学的に許容される塩が好ましく、また水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。溶媒和物として好ましくは水和物である。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ２０１５／０１２２９８に記載された方法に従い製造することができる。
　本発明の組み合わせで用いられるＡｘｌ阻害剤は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　例えば、化合物Ａを使用する場合、投与量の一態様は、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
（２）免疫チェックポイント阻害剤
　本発明において、免疫チェックポイント分子は、抑制性共シグナルを伝達することで免疫抑制機能を発揮する分子を意味する。免疫チェックポイント分子としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　１）、ＰＤ－Ｌ２（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　２）、ＬＡＧ－３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　３）、ＴＩＭ３（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｍｕｃｉｎ－３）、ＢＴＬＡ（Ｂ　ａｎｄ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏ-ｃｙｔｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ａ２ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＫＩＲ（ｋｉｌｌｅｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＩＳＴＡ（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ　Ｉｇ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎ）等が知られているが（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ、１２、２５２－２６４ページ、２０１２年、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ、２７、４５０－４６１ページ、２０１５年を参照）、定義に一致する働きを有する分子であれば特に限定されない。
　本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子の機能を阻害する物質である。免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子の機能(シグナル)を抑制しうる物質であれば特に限定されない。
　免疫チェックポイント阻害剤として好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子の阻害剤であり、さらに好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子に対する中和抗体である。
　免疫チェックポイント阻害剤として、例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤が挙げられる。以下に免疫チェックポイント阻害剤の例を挙げるが、免疫チェックポイント阻害剤はこれらに限定されない。
　免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）等である。また、上記既知の抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も免疫チェックポイント阻害剤の一態様である。例えば、抗ＰＤ－１抗体の更なる一態様としては、例えばニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。
　ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体としては、たとえば（１）（ａ）配列番号３のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２および（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１抗体または（２）配列番号１のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体（好ましくは（１）または（２）の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体）が挙げられる。
　本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害剤として好ましくは、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質である。さらに好ましくは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質である。特に好ましくは、抗ＰＤ－１抗体である。抗ＰＤ－１抗体として好ましくは、ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（ニボルマブを含む）であり、さらに好ましくは、ニボルマブである。
　これら免疫チェックポイント阻害剤のうちのいずれか１種または任意の複数種の抗体あるいは融合タンパク質を本発明にかかるＡｘｌ阻害剤と組み合わせて用いることができる。
　本発明の組み合わせに用いられる免疫チェックポイント阻害剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
　例えば、抗ＰＤ－１抗体を使用する場合、投与量の一態様は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（例えばニボルマブ）を使用する場合、投与量の一態様は、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ体重である。
　［毒性］
　本発明の組み合わせの毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明の組み合わせによって治療される疾患の一態様として、癌が挙げられる。癌としては、特に限定されないが、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、神経膠腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、胸膜中皮腫および原発不明癌）が挙げられる。このうち、例えば、免疫チェックポイント阻害剤またはＡｘｌ阻害剤単独での治療効果が十分ではない癌患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、それぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。
　本発明の組み合わせは、一態様として、転移性癌の治療や転移の抑制にも適用可能である。
　本発明の組み合わせは、一態様として、再発を抑制する。
　本発明において、治療は、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、および癌と関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つの効果を生じさせることを意味する。
　本発明の組み合わせは、一態様として、大腸癌、または膵臓癌の治療に使用される。
　本発明において、併用投与は、同じまたは異なる剤形における化合物の同時投与、あるいは化合物の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。本発明において、「組み合わせて投与する」とは併用投与と同じ意味を表し、より具体的には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、または別々の製剤として投与する形態をとってもよい。この別々の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、化合物Ａを先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、化合物Ａを後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　本発明において、本発明の組み合わせは、（１）治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、他の薬物（例えば、公知の抗癌剤）と組み合わせて、投与してもよい。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　一般式（Ｉ）に代表されるＡｘｌ阻害剤として、Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）を使用した。化合物Ａは、公知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／０１２２９８の実施例５に記載された方法により製造することができる。
生物学的実施例１：マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下担癌モデルに対する化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　化合物Ａについて、混餌投与にて２又は２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように、化合物Ａを０．００１３％又は０．０１３％含有するマウス用飼料ＣＲＦ－１を、オリエンタル酵母株式会社にて製造した。抗マウスＰＤ－１抗体である４Ｈ２は北山ラベス株式会社にて調製したものを入手した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸癌細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の背部に皮下移植し、ＭＣ３８皮下担癌マウスを作成した。腫瘍体積の平均が１５０ｍｍ3を示した日に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し（投与開始日をDay０とした）、ＭＣ３８皮下担癌マウスに対して、ＰＢＳ（Ｄａｙ０、６、１２、１８、２４に腹腔内投与、ｎ＝９）、４Ｈ２（Ｄａｙ０に２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、Ｄａｙ６、１２、１８、２４に１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、腹腔内投与、ｎ＝８）、化合物Ａ（Ｄａｙ０から２８まで２ｍｇ／ｋｇ、混餌投与（ｎ＝９））、化合物Ａ（Ｄａｙ０から２８まで２０ｍｇ／ｋｇ、混餌投与（ｎ＝９））、４Ｈ２及び化合物Ａ併用（化合物Ａは２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９））、４Ｈ２及び化合物Ａ併用（化合物Ａは２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９））を投与した。腫瘍体積の変化を継時的にＤａｙ２８まで測定した。尚、動物倫理の観点から、腫瘍体積が３０００ｍｍ3を超えた個体は安楽死処置とし、安楽死処置の対象となった個体が所属する群は、その時点で評価を終了した。その結果を図１及び表１に示す。
　Ｄａｙ１４における腫瘍体積の平均値は、ＰＢＳでは１８２６．２ｍｍ3であったのに対し，４Ｈ２では８６０．９ｍｍ3、化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）では1３７９．５ｍｍ3、化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）では６３９．３ｍｍ3であった。一方、併用した場合の腫瘍体積の平均値は、４Ｈ２と化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）の併用では２１６．０ｍｍ3、４Ｈ２と化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用では１４５．３ｍｍ3であり、各薬剤の単独投与と比較し、強い併用効果を確認した。さらに、４Ｈ２や各用量の化合物Ａの単独投与では、腫瘍の消失例が認められた個体は１例ずつのみであったが、４Ｈ２と化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ）の併用では３例、４Ｈ２と化合物Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ）の併用では６例において、腫瘍の消失を確認した。
以上のことから、化合物Ａを抗ＰＤ－１抗体と併用することで、強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
生物学的実施例２：マウス膵臓癌細胞株Ｐａｎ０２同所移植モデルに対する化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　化合物Ａについて、混餌投与にて２又は６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように、化合物Ａを０．００１３％又は０．００４０％含有するマウス用飼料ＣＲＦ－１を、オリエンタル酵母株式会社にて製造した。抗マウスＰＤ－１抗体である４Ｈ２は北山ラベス株式会社にて調製したものを入手した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来膵臓癌細胞株Ｐａｎ０２を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の膵臓内に移植し、Ｐａｎ０２同所移植マウスを作成した。移植７日後に、体重に基づき媒体群、４Ｈ２群、４Ｈ２と化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群、４Ｈ２と化合物Ａ（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群の４群に群分けし（各ｎ＝１２）、群分け日をＤａｙ０とした。媒体群にはＰＢＳ（Ｄａｙ０より６日置きに１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与し、４Ｈ２群、４Ｈ２と化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群、４Ｈ２と化合物Ａ（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群には４Ｈ２（Ｄａｙ０に２０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ、その後６日おきに１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。また、４Ｈ２と化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群には化合物Ａを０．００１３％含有するＣＲＦ－１を、４Ｈ２と化合物Ａ（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群には化合物Ａを０．００４０％含有するＣＲＦ－１を、それぞれＤａｙ０より給餌した。Ｄａｙ０よりＤａｙ１１４まで、各群における各マウスの生存期間を評価した。尚、動物倫理の観点から、両後肢麻痺により摂餌・摂水が不可能である、指先で軽い刺激を与えた際に無反応である、呼吸不全である、うずくまり全く動かない、２～３日の間で２０％以上の体重減少、７日間で２５％以上の体重減少、のいずれかを認めた個体は安楽死処置とし、その日を死亡日とした。その結果を図２に示す。
　４Ｈ２群の生存期間（群分け日から死亡日までの期間）中央値は５２日であり、媒体群の４３日と比べて有意に生存期間を延長した。４Ｈ２と化合物Ａ（６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）併用群の生存期間中央値は６４日であり、４Ｈ２群と比較して有意に生存期間を延長した。
以上のことから、化合物Ａと抗ＰＤ－１抗体を併用することで、強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
　本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮することため、癌治療に有用である。
配列番号１：ニボルマブ_ＶＨ
配列番号２：ニボルマブ_ＶＬ
配列番号３：ニボルマブ_ＶＨ　ＣＤＲ１
配列番号４：ニボルマブ_ＶＨ　ＣＤＲ２
配列番号５：ニボルマブ_ＶＨ　ＣＤＲ３
配列番号６：ニボルマブ_ＶＬ　ＣＤＲ１
配列番号７：ニボルマブ_ＶＬ　ＣＤＲ２
配列番号８：ニボルマブ_ＶＬ　ＣＤＲ３

Claims (9)

  1. 　Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせてなる癌治療のための医薬であり、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ2は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
    Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（３）－ＯＲ41基を表し、
    Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
    Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ12は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ13は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ21は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ41は（１）水素原子、（２）（ａ）５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、および（ｃ）水酸基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキレン基、または（３）（ａ）５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、および（ｃ）水酸基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニレン基を表し、
    Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
    Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
    ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は一重結合または二重結合を表し、
    ｍは０～５の整数を表し、
    ｎは０～５の整数を表し、
    ｐは０～２の整数を表し、
    ｑは０～４の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
    ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬。
  2. 　Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（４）－ＯＲ21基を表し、
    ｍ－１は０～４の整数を表し、
    Ｌ1は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
    ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
    ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
    ここで、２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、請求項１記載の医薬。
  3. 　Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、請求項１または請求項２記載の医薬。
  4. 　免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 　免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 　癌が大腸癌、または膵臓癌である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医薬。
  7. 　Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬であり、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬。
  8. 　免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含む癌治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである癌治療剤。
  9. 　Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする免疫チェックポイント阻害剤を有効成分として含む癌治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである癌治療剤。
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