WO2017175770A1 - 生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置 - Google Patents

生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置 Download PDF

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多加志 牛田
克子 古川
誠治 西澤
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Advanced Bio-Spectroscopy Co Ltd
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Advanced Bio-Spectroscopy Co Ltd
University of Tokyo NUC
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus

Definitions

  • the present invention relates to a biomechanical physical property monitoring method and a biomechanical physical property monitoring apparatus.
  • osteoarthritis is one of the joint diseases. Osteoarthritis rarely cures spontaneously once it suffers, and generally progresses irreversibly, making walking difficult. Therefore, osteoarthritis is one of the major factors to lower the quality of life in middle and old age.
  • Regenerated tissue products such as regenerated cartilage
  • regenerated cartilage have the unique problem that they can not be tested destructively. Therefore, at present, regenerated tissues are transplanted without quality evaluation. Therefore, there is a need for the development of a technique for noninvasively evaluating regenerated tissue.
  • Cartilage tissue is composed of chondrocytes and extracellular matrix.
  • extracellular matrix macromolecules such as collagen, hyaluronic acid and sulfated glucosaminoglycan are present.
  • the extracellular matrix constructs a highly water-containing tissue by trapping a large number of water molecules, and achieves high viscoelasticity of cartilage tissue and the like.
  • Regenerated cartilage is composed of a three-dimensional culture carrier and chondrocytes and a matrix produced by chondrocytes using chondrocytes collected and cultured from a living body.
  • Patent Document 1 discloses a technique for measuring an object to be measured such as a biopolymer which has been difficult to measure by conventional spectroscopy. However, in Patent Document 1, it has not been possible to evaluate living tissues such as cartilage tissue and regenerated tissues such as regenerated cartilage.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and an object thereof is to provide a technique capable of evaluating a living tissue such as a cartilage tissue and a regenerated tissue such as a regenerated cartilage.
  • the present invention provides a biomechanical physical property observation method for observing mechanical physical properties of a living tissue by vibrational optical activity spectroscopy using pulsed light including a wavelength in the far infrared wavelength range.
  • Cartilage tissue is a tissue containing a large amount of water. Water molecules trapped in the extracellular matrix are present as confined water in a state of being trapped in a state of being oriented to macromolecules such as extracellular matrix, not free water.
  • the inventors of the present invention focused on the fact that the restraint of water molecules appears as viscosity against deformation due to compressive stress applied to the cartilage tissue, and measures the state of water molecules in the cartilage tissue to measure the tissue of the cartilage tissue. We considered that we could estimate the degree of formation and mechanical properties, and repeated studies.
  • Vibration optical activity (Vibration Optical Activity, abbreviated as VOA) spectroscopy is a method of measuring the difference in spectrum to the left and right circularly polarized light shown by an optically active molecule, and combining it with the information of vibration spectrum, to investigate the steric information of the molecule. is there.
  • the terahertz wave is in the far infrared region, and has good permeability to living tissue. Since terahertz waves overlap energy bands of intermolecular vibration and intramolecular vibration, it is possible to obtain information on tissue formation of living tissue including cartilage tissue.
  • Terahertz waves have low photon energy, and the intensity and energy spectrum are mixed with noise and difficult to detect.
  • vibrational optical activity spectroscopy in the terahertz band causes motion modes of water molecules (slow Debye relaxation mode, fast Debye relaxation mode, intermolecular stretching vibration mode, intermolecular declination vibration mode). It has been found that a spectrum assignable to can be obtained.
  • a photoconductive film that receives pulsed excitation light to generate photocarriers, a pair of first antenna electrode films formed on the photoconductive film and facing each other through a gap, and the gap And one or more pairs of second antenna electrode films disposed opposite to each other and arranged at an angle with respect to the first antenna electrode film, and far infrared wavelength range by pulse laser light irradiation Voltage is applied to the first antenna electrode film and the second antenna electrode film while shifting the phase and / or the amplitude, and the pulse light is applied to the left and right circularly polarized light Modulating, irradiating the circularly polarized light to the living tissue, detecting a time series signal of the reflected pulsed light reflected by the living tissue or the transmitted pulsed light transmitted through the living tissue as a current signal, and the current signal as a voltage signal
  • a reference signal of the same frequency as the voltage frequency applied to the first antenna electrode film and the second antenna electrode film is converted, the voltage signal is extracted, and the voltage signal is obtained by
  • the present invention further comprises a photoconductive film for generating photocarriers by receiving pulsed laser light for excitation and an antenna electrode film formed on the photoconductive film, and irradiation of the pulsed laser light for excitation produces far-infrared radiation.
  • a lock for taking out the voltage signal by synchronizing a reference signal having the same frequency as the voltage frequency of the modulation means, a detection means for outputting a signal, a current-voltage conversion means for converting the current signal into a voltage signal, Ampl
  • Circularly polarized light can be synthesized by shifting the phase and / or amplitude of the pulsed light emitted from the first antenna electrode film and the pulsed light emitted from the second antenna electrode film by the modulation means.
  • Circularly polarized light also includes elliptically polarized light.
  • Such modulation means can modulate the phase, amplitude, and repetition frequency, thereby increasing the degree of freedom of the polarization pattern.
  • the pulse light is modulated by the modulation means, so that modulation at an ultra high speed can be realized as compared with modulation by conventional chopper control.
  • modulation can be applied at about 100 kHz to 1 MHz, and the modulation period can be made close to the time width of pulse laser light. This enables ultra-high-speed measurement and improves the S / N ratio.
  • the influence of background noise can be reduced and the signal can be detected.
  • the present invention it is possible to provide a technique for observing the degree of tissue formation and mechanical properties of a living tissue such as a cartilage tissue and a regenerated tissue such as a regenerated cartilage based on vibrational optical activity obtained using terahertz waves.
  • the technology enables early diagnosis of osteoarthritis by being incorporated into an endoscope.
  • FIG. 1 shows an example of a biomechanical physical property observation device according to the present embodiment.
  • the biological tissue mechanical physical property observation device includes a pulse laser light source 1.
  • An ultrashort pulse laser is used for the pulse laser light source 1.
  • the ultrashort pulse laser is a femtosecond fiber laser or a femtosecond mode-locked titanium sapphire laser.
  • the femtosecond fiber laser for example, an LD-pumped passive mode-locked fiber laser using a 1.55 ⁇ m band erbium (Er) -doped fiber laser as a laser gain medium is used.
  • the femtosecond fiber laser may be an ytterbium (Yb) -doped fiber having a relatively wide band near 1.06 ⁇ m and a high quantum effect.
  • the femtosecond fiber laser is used, for example, at a central oscillation wavelength (second harmonic output) of 780 nm, a pulse width of 120 to 75 fs (femtoseconds), an average output of 30 mW, and a repetition frequency of about 40 MHz.
  • Ti: Al 2 O 3 (titanium-doped sapphire) crystal is used as a laser medium. Titanium-doped sapphire crystals are excellent in obtaining stable oscillation of femtosecond pulses.
  • the femtosecond mode-locked titanium-sapphire laser is used, for example, with a central oscillation wavelength of 780 nm, a pulse width of 100 to 45 fs, an average output of 100 mW, and a repetition frequency of about 40 to 80 MHz.
  • Femtosecond fiber lasers have advantages in practical aspects such as small size, light weight, simple stable operation, low cost, and low power consumption, compared to femtosecond mode-locked titanium sapphire lasers.
  • the femtosecond mode-locked titanium-sapphire laser has an advantage that the spectral bandwidth is relatively wide compared to the femtosecond fiber laser, it is excellent in ultrashort pulse light oscillation, and high power oscillation is easy.
  • the biological tissue mechanical property amount measuring apparatus further converts the femtosecond laser light (pulsed laser light) L 1 emitted from the pulsed laser light source 1 into the pulsed laser light L 2 for excitation and the pulsed laser light L 3 for detection.
  • a beam splitter (splitting means) 2 for splitting is provided.
  • the biological tissue mechanical property observation device further includes a terahertz wave generating element (radiating means) 3 for emitting pulse light including a wavelength in the far infrared wavelength range by irradiation of the pulsed laser light L 2 for excitation, and terahertz wave generation And a detection element (detection means) 4 for detecting a time-series signal of electric field intensity of transmission pulse light (or reflection pulse light) from a living tissue irradiated with pulse light from the element 3.
  • Super-hemispheric silicon lenses 5 and 6 are disposed as shown in FIG. 1 on the light emission side of the terahertz wave generation element 3 and on the light incidence side of the detection element 4 respectively.
  • the terahertz wave generation element 3 and the detection element 4 are photoconductive antenna (abbreviated as PCA) elements.
  • the PCA element comprises a photoconductive film and an antenna electrode film.
  • the photoconductive film is, for example, a thin film of gallium arsenide (abbreviated as LT-GaAs) grown at low temperature on a semi-insulating gallium arsenide (Semi-Insulating GaAs, abbreviated as SI-GaAs) substrate.
  • LT-GaAs gallium arsenide
  • SI-GaAs semi-insulating gallium arsenide
  • the antenna electrode film is laminated on the LT-GaAs photoconductive film.
  • the material of the antenna electrode film is gold (Au) or the like.
  • the antenna electrode film can be formed on the LT-GaAs thin film by vapor deposition.
  • FIG. 2 shows a plan view of the pattern of the antenna electrode film according to the present embodiment.
  • the antenna electrode film is composed of a pair of first antenna electrode films 7 a disposed opposite to each other via a gap 8, and a pair or a plurality of pairs of second antenna electrode films 7 b disposed opposite to each other via the gap 8. .
  • the gap 8 is shared by the first antenna electrode film 7a and the second antenna electrode film 7b.
  • the pair of second antenna electrode films 7 b is arranged to have an angle with respect to the pair of first antenna electrode films 7 a.
  • the second antenna electrode film 7 b is disposed so as to be different (substantially orthogonal) to the pair of first antenna electrode films 7 a in plan view and in substantially 90 ° orientation. That is, in the antenna electrode film, the pair of first antenna electrode films 7a and the pair of second antenna electrode films 7b have an orthogonal biaxial structure.
  • the first antenna electrode film 7 a and the second antenna electrode film 7 b are each formed of the conductive transmission path 9 and the discharge electrode 10.
  • the tip of the discharge electrode 10 faces the gap 8.
  • the pattern of the antenna electrode film can be appropriately determined according to the frequency band of the terahertz wave to be emitted.
  • the outer channel spacing d 1 of the conductive transmission line 9 is 30 [mu] m, the gap d 2 of the discharge electrode 10 facing to the 3 ⁇ m, respectively.
  • a first lead 11 is connected to the conductive transmission path 9 of the first antenna electrode film 7a so that a voltage can be applied to the pair of first antenna electrode films 7a.
  • a second lead 12 is connected to the conductive transmission path 9 of the second antenna electrode film 7 b so that a voltage can be applied to the pair of second antenna electrode films 7 b.
  • the other ends of the first lead and the second lead are connected to the modulation means 13 shown in FIG.
  • the modulation means 13 has a voltage generator (voltage generator) capable of independently applying a bias voltage to the first antenna electrode film 7a and the second antenna electrode film 7b.
  • the modulation means 13 can receive the signal from the control means 14 and modulate the phase, amplitude and repetition frequency.
  • a holding means 15 for holding a living tissue includes living tissue such as cartilage tissue and regenerated tissue such as regenerated cartilage.
  • an optical delay means 16 for adjusting the time origin and an optical delay means 17 for measuring a time series signal are arranged.
  • the arrangement order of the optical delay means 16 for time origin adjustment and the optical delay means 17 for time series signal measurement may be reversed.
  • Each optical delay means 16, 17 comprises two corner cube mirrors 18 respectively.
  • the corner cube mirror 18 is fixed to a one-axis drive automatic feed stage, and the stage feed changes the optical path length from the beam splitter 2 to the detection element 4 stepwise (or continuously).
  • the movement of the stage can be measured by the He-Ne laser 19.
  • the optical delaying means 16 and 17 of the above-mentioned configuration are characterized in that the optical path length can be changed twice as much as scanning of the corner cube mirror as compared with the case of one corner cube mirror. Therefore, there is an effect that setting for quick time origin adjustment and time series signal measurement becomes possible.
  • a drive unit (trigger generation circuit) 20 for automatically scanning is connected to the optical delay means 16 for time origin adjustment and the optical delay means 17 for time series signal measurement, and this drive unit 20 is automatically controlled. Control means 14 are connected.
  • An elliptical mirror (aspheric mirror) 21 and a plane mirror 22 are installed as optical elements in the incident side light path between the terahertz wave generating element 3 and the holding means 15.
  • the elliptical mirror 21 condenses the pulsed light from the terahertz wave generating element 3.
  • the plane mirror 22 is disposed between the optical paths of the terahertz wave generating element 3 and the elliptic mirror 21 and functions to turn back the pulsed light from the terahertz wave generating element 3.
  • the number of the elliptical mirror 21 and the flat mirror 22 may be one each as in the present embodiment, but a plurality of the elliptical mirror 21 and the flat mirror 22 may be used in combination.
  • an elliptical mirror (aspheric mirror) 23 and a plane mirror 24 are installed as optical elements.
  • the elliptical mirror 23 condenses the transmitted pulsed light from the sample.
  • the plane mirror 24 is disposed between the optical paths of the elliptical mirror 23 and the detection element 4 and functions to fold back the transmitted pulse light from the elliptical mirror 23.
  • the elliptical mirror 23 and the plane mirror 24 may be one by one as in the present embodiment, or may be used in combination.
  • AVC current-voltage conversion means
  • the control means 14 is connected to the modulation means 13 and the current-voltage conversion means 25 directly and via the lock-in amplifier 26.
  • the control means 14 can control the application of the voltage to the antenna electrode film by the modulation means 13.
  • the control means 14 includes an A / D converter 14a, an information processing unit 14b, and an input / output unit 14c.
  • the information processing unit 14 b includes, for example, a central processing unit (CPU), a random access memory (RAM), a read only memory (ROM), a computer readable storage medium, and the like. Then, a series of processes for realizing various functions are stored in the form of a program, for example, in a storage medium or the like in the form of a program, and the CPU reads this program into a RAM or the like to execute information processing and arithmetic processing. Thus, various functions are realized.
  • the program may be installed in advance in a ROM or other storage medium, may be provided as stored in a computer-readable storage medium, or may be distributed via a wired or wireless communication means. Etc. may be applied.
  • the computer readable storage medium is a magnetic disk, a magneto-optical disk, a CD-ROM, a DVD-ROM, a semiconductor memory or the like.
  • Pulsed laser light L 1 from the pulsed laser light source 1 is radiated, the excitation pulse laser beam by the beam splitter 2 (pump pulse light) L 2 and the detection pulsed laser light (sampling pulsed light) is split into a L 3.
  • the excitation pulse laser light L 2 is irradiated to the terahertz wave generation element 3 through the lens 27. Excitation pulsed laser light L 2 at this time is focused on the photoconductive film in the gap 8 of the antenna electrode film. In the state where the bias voltage is applied to the antenna electrode film, when the excitation pulse laser light L 2 is irradiated on the photoconductive film, the current by the light excitation flows instantaneously and the far infrared electromagnetic wave pulse (pulse light) is emitted .
  • the modulation means 13 applies a bias voltage having the same amplitude and period simultaneously and with a phase shift to the first antenna electrode film 7a and the second antenna electrode film 7b in response to a command from the information processing unit 14b. Is modulated to circularly polarized light (see (a) and (b) in FIG. 3).
  • the pulse light is guided to the elliptical mirror 21 after being folded back its optical path by the plane mirror 22 and collected to be irradiated to the sample.
  • Transmitted pulsed light (or reflected pulsed light reflected by the sample) including optical information of the sample and transmitted through the sample is reflected by the elliptical mirror 23 and is then folded back by the plane mirror 24 and further guided to the detection element 4 Be done. At this time, the reflected or transmitted pulsed light is condensed on the photoconductive film in the gap 8 of the antenna electrode film.
  • Beam splitter 2 detection pulse laser beam L 3 divided by the delay time difference by a predetermined time interval by the optical delay means 16 and the time-series signal optical delay means 17 for measuring for time origin adjustment is applied, The light is guided to the detection element 4. Detection pulsed laser light L 3 at this time is focused on the photoconductive film in the gap 8 of the antenna electrode film, which overlaps with the reflected or transmitted pulsed light of the sample.
  • the detecting element 4 Only at the moment of the detection pulse laser beam L 3 is irradiated onto the photoconductive layer, the detecting element 4 is conductive. Therefore, the trigger is applied, and the electric field strength and the phase lead of the reflected or transmitted pulsed light from the sample which arrives at the moment of becoming conductive is detected as a current signal.
  • the current signal detected by the detection element 4 is converted into a voltage signal by the current-voltage conversion means 25 and amplified and passed to the lock-in amplifier 26.
  • the pulse light emitted from the terahertz wave generation element 3 is modulated by the modulation means 13, and the lock-in amplifier 26 uses the repetition frequency of the modulated pulse light as a reference signal, and only the voltage synchronized with the reference signal is a frequency. The signal is picked up with a filter and the influence of background noise is reduced.
  • the voltage signal amplified by the lock-in amplifier 26 is converted to a digital signal by the A / D converter 14a.
  • the information processing unit 14 b Fourier-transforms the digital signal to calculate the spectrum of the amplitude and phase of the electric field intensity of the reflected or transmitted pulsed light of the sample.
  • the control means 14 can obtain a polarization spectrum by normalizing or subtracting the obtained spectrum with the spectrum when there is no sample.
  • the control means 14 obtains the difference between the left and right polarizations of the obtained spectrum, thereby obtaining a vibrational circular dichroism spectrum (VCD spectrum: Vibrational Circular Dichroism Spectrum).
  • VCD spectrum Vibrational Circular Dichroism Spectrum
  • the control means 14 can obtain mechanical physical quantities of the sample based on the obtained polarization spectrum and vibrational circular dichroism spectrum, and can observe this.
  • the mechanical physical quantities include elastic modulus ((), dielectric constant ( ⁇ ), relaxation time (T1), refractive index and the like.
  • the terahertz wave generating element 3 is rotated. It is also possible to emit pulsed light having an arbitrary polarization plane without disposing the polarization element in the light path. Therefore, it is possible to realize polarization of pulsed light with a simple configuration without loss of pulsed light.
  • the modulation means 13 can modulate pulse light by electronic control by the control means 14, the degree of freedom of the polarization pattern is high.
  • pulse laser light source 2 beam splitter (splitting means) 3 Terahertz wave generator (radiation means) 4 Detection element (detection means) 5, 6 super hemispherical silicon lens 7a first antenna electrode film 7b second antenna electrode film 8 gap 9 conductive transmission path 10 discharge electrode 11 first lead 12 second lead 13 modulation means 14 control means 14a A / D converter 14b information processing unit 14c input / output unit 15 holding means 16 optical delay means 17 (for time origin adjustment) optical delay means 18 (for time series signal measurement) 18 corner cube mirror 19 He-Ne laser 20 driving device (trigger Generation circuit) 21, 23 Elliptical mirror (aspheric mirror) 22, 24 flat mirror 25 current voltage conversion means 26 lock in amplifier 27 lens

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Abstract

軟骨組織などの生体組織や再生軟骨などの再生組織を評価することのできる技術を提供することを目的とする。本発明に係る生体組織力学的物性量観測方法は、直交（２）軸構造のアンテナ電極膜を有する放射手段（３）に、高圧・高速の変調手段（１３）を用いて位相をずらしながらバイアス電圧を印加して円偏光に変調した遠赤外波長域の波長を含むパルス光を生体組織に照射し、振動光学活性分光法により得られたスペクトルに基づいて生体組織の力学的物性量を観測することを特徴とする。

Description

生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置
　本発明は、生体組織力学的物性量観測方法および生体組織力学的物性量観測装置に関するものである。
　社会の高齢化に伴いロコモーティブ・シンドロームに代表されるように運動器、特に関節疾患に罹患する患者数が増大している。関節疾患の１つに変形性関節症がある。変形性関節症は、一度罹患すると自然治癒することは希であり、一般には不可逆的に進行し歩行を困難なものとする。よって、変形性関節症は、中高年のクオリティオブライフを下げる大きな要因の一つとなっている。
　患者のクオリティオブライフの維持等の観点から、変形性関節症の早期診断、早期治療の必要性が大きくなっている。近年、変形性関節症の早期治療として、再生軟骨移植による治療が行われている。
特開２００１－１４１５６７号公報
　再生軟骨のような再生組織製品は、破壊的な検査をすることができないという特有の問題がある。そのため、再生組織は品質が評価されることなしに移植されているのが現状である。したがって、再生組織を非侵襲で評価する技術の開発が求められている。
　軟骨組織は、軟骨細胞と細胞外マトリックスで構成されている。細胞外マトリックスには、コラーゲン、ヒアルロン酸、硫酸化グルコサミノグリカンなどの巨大分子が存在する。細胞外マトリックスは、多くの水分子をトラップすることで高含水性の組織を構築し、軟骨組織の高い粘弾性などを実現している。
　再生軟骨は、生体から採取し培養した軟骨細胞を用い、３次元培養担体と軟骨細胞そして軟骨細胞が産生したマトリックスにより構成される。
　軟骨組織などの生体組織および再生軟骨などの再生組織は、構造が複雑であり、その分析は困難である。特許文献１には、従来の分光法では測定が困難であった生体高分子などの被測定物を計測する技術が開示されている。しかしながら、特許文献１では、軟骨組織などの生体組織および再生軟骨等の再生組織を評価できるに至っていない。
　本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、軟骨組織などの生体組織および再生軟骨などの再生組織を評価することのできる技術を提供することを目的とする。
　本発明は、遠赤外波長域の波長を含むパルス光を用い、振動光学活性分光法により生体組織の力学的物性量を観測する生体組織力学的物性量観測方法を提供する。
　軟骨組織は、多くの水を含有した組織である。細胞外マトリックスにトラップされている水分子は、自由水ではなく細胞外マトリックスなどの巨大分子に配向してトラップされた状態にある拘束水として存在する。
　本願発明者らは、水分子の拘束が、軟骨組織に負荷される圧縮応力による変形に対抗する粘性として現れることに着目し、軟骨組織内の水分子の状態を計測することで軟骨組織の組織形成度および力学的物性を推定できるのではないかと考え、検討を重ねた。
　振動光学活性（Ｖｉｂｒａｔｉｏｎ　Ｏｐｔｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ、略称ＶＯＡ）分光法は、光学活性分子の示す左右の円偏光に対するスペクトルの差を測定し、振動スペクトルの情報と合わせて、分子の立体的な情報を調べる方法である。
　テラヘルツ波は、遠赤外の領域にあり、生体組織への透過性が良好である。テラヘルツ波は、分子間振動、分子内振動のエネルギー帯とオーバーラップするため、軟骨組織を含む生体組織の組織形成に関する情報を得ることが可能である。
　テラヘルツ波は光子エネルギーが低く、強度やエネルギーのスペクトルではノイズに紛れて検出しにくい。本発明者らは鋭意研究の結果、テラヘルツ帯における振動光学活性分光法であれば水分子の運動モード（遅いデバイ緩和モード、早いデバイ緩和モード、分子間伸縮振動モード、分子間偏角振動モード）に帰属可能なスペクトルが得られることを見出した。
　上記発明の一態様では、パルス励起光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と、前記光伝導膜上に形成され、間隙を介して対向する一対の第１アンテナ電極膜と、前記間隙を介して対向配置され、且つ前記第１アンテナ電極膜に対して角度を有して配置された一対または複数対の第２アンテナ電極膜と、を有し、パルスレーザ光照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段を用い、前記第１アンテナ電極膜および前記第２アンテナ電極膜へ位相および／または振幅をずらして電圧を印加し、前記パルス光を左右の円偏光に変調し、前記円偏光を前記生体組織に照射し、前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号を電流信号として検出し、前記電流信号を電圧信号に変換し、前記第１アンテナ電極膜および前記第２アンテナ電極膜へ印加した電圧周波数と同一周波数の参照信号を同期し、前記電圧信号を取り出し、前記電圧信号を変換して得た振動円二色性スペクトルおよび／または偏光分光スペクトルをもとに前記生体組織の前記力学的物性量を観測する。
　また、本発明は、励起用パルスレーザ光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と前記光伝導膜上に形成されたアンテナ電極膜を備え、前記励起用パルスレーザ光の照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段と、前記アンテナ電極膜に印加する電圧を発生させる電圧発生部を有し、前記放射手段から放射されるパルス光を左右の円偏光に変調する変調手段と、生体組織が保持される保持手段と、光伝導膜とアンテナ電極膜を備え、前記生体組織で反射した反射パルス光または前記試料を透過した透過パルス光の時系列信号を受けて電流信号を出力する検出手段と、前記電流信号を電圧信号に変換する電流電圧変換手段と、前記変調手段の電圧周波数と同一周波数の参照信号を同期し、前記電圧信号を取り出すロックインアンプと、前記パルス光の変調を制御する制御手段と、を備え、前記アンテナ電極膜が、間隙を介して対向する一対の第１アンテナ電極膜と、前記間隙を介して対向配置され、且つ前記第１アンテナ電極膜に対して角度を有して配置された一対または複数対の第２アンテナ電極膜と、を有し、前記制御手段が、前記第１アンテナ電極膜および第２アンテナ電極膜に対して、それぞれ独立に電圧を印加するよう前記変調手段を制御する機能を有する生体組織力学的物性量観測装置を提供する。
　遠赤外波長域の波長を含むパルス光（テラヘルツ波）を放射する放射手段に少なくとも４極のアンテナ電極膜（一対の第１アンテナ電極膜と一対の第２アンテナ電極膜）を採用することで、同時に偏光面の異なるパルス光を放射できる。第１アンテナ電極膜から放射されるパルス光と、第２アンテナ電極膜から放射されるパルス光との位相および／または振幅を変調手段によってずらすことで、円偏光を合成できる。円偏光には、楕円偏光も含まれる。このような変調手段では、位相、振幅、繰り返し周波数を変調でき、偏光パターンの自由度が高まる。また、偏光分光および円二色性分光のデータを同時に取得することが可能である。
　第１アンテナ電極膜および第２アンテナ電極膜へ電圧を印加することで変調手段によってパルス光を変調させているため、従来のチョッパ制御による変調と比べて超高速での変調が実現できる。例えば、チョッパ制御での限界が１ｋＨｚ程度であったところ、上記発明の一態様によれば、１００ｋＨｚ～１ＭＨｚ程度の変調をかけることができ、パルスレーザ光の時間幅に変調周期を近づけられる。これにより、超高速での測定が可能となり、Ｓ／Ｎ比が向上する。
　変調手段の電圧周波数と同一周波数の参照信号を同期し、電圧信号を取り出すことで、背景ノイズの影響を小さくして信号を検出できる。
　本発明によれば、テラヘルツ波を用いて得られた振動光学活性に基づいて軟骨組織等の生体組織や再生軟骨等の再生組織の組織形成度および力学的物性を観測する技術を提供できる。当該技術は、内視鏡に組み込むことにより、変形性関節症の早期診断を可能にする。
本発明の一実施形態に係る生体組織力学的物性量観測装置の概略図である。 アンテナ電極膜のパターンの平面図である。 偏光されたパルス光を示す図である。
　図１に、本実施形態に係る生体組織力学的物性量観測装置の一例を示す。
　生体組織力学的物性量観測装置は、パルスレーザ光源１を備えている。パルスレーザ光源１には極短パルスレーザが用いられる。極短パルスレーザは、フェムト秒ファイバーレーザまたはフェムト秒モード同期チタンサファイアレーザなどである。
　フェムト秒ファイバーレーザは、例えば、１．５５μｍ帯のエルビウム（Ｅｒ）ドーピングのファイバーレーザをレーザゲイン媒体とするＬＤ励起の受動型モード同期ファイバーレーザが用いられる。フェムト秒ファイバーレーザは、１．０６μｍ付近で比較的広い帯域と高い量子効果を持つイッテルビウム（Ｙｂ）ドープファイバーであってもよい。
　フェムト秒ファイバーレーザは、例えば、中心発振波長（第２高調波出力）７８０ｎｍ、パルス幅１２０から７５ｆｓ（フェムト秒）、平均出力３０ｍＷ、繰り返し周波数４０ＭＨｚ前後で用いられる。
　フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザでは、Ｔｉ：Ａｌ２Ｏ３（チタンドープ・サファイア）結晶がレーザ媒質に用いられる。チタンドープ・サファイア結晶は、フェムト秒パルスの安定発振を得る上で優れている。
　フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザは、例えば、中心発振波長７８０ｎｍ、パルス幅１００から４５ｆｓ、平均出力１００ｍＷ、繰り返し周波数４０から８０ＭＨｚ程度で用いられる。
　フェムト秒ファイバーレーザは、フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザと比べて、小型軽量・簡易安定作動・低コスト・低消費電力など実用面で優れた利点がある。一方、フェムト秒モード同期チタンサファイアレーザは、フェムト秒ファイバーレーザと比べてスペクトル帯域幅が比較的広く、超短パルス光発振に優れ、高出力発振が容易であるという利点がある。
　生体組織力学的物性量観測装置は、さらに、パルスレーザ光源１から放射されたフェムト秒レーザ光（パルスレーザ光）Ｌ１を、励起用パルスレーザ光Ｌ２と検出用パルスレーザ光Ｌ３とに分割するビームスプリッタ（分割手段）２を備えている。
　生体組織力学的物性量観測装置は、さらに、励起用パルスレーザ光Ｌ２の照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射するテラヘルツ波発生素子（放射手段）３と、テラヘルツ波発生素子３からのパルス光が照射された生体組織からの透過パルス光（あるいは反射パルス光）の電界強度の時系列信号を検出する検出素子（検出手段）４と、を備えている。テラヘルツ波発生素子３の光放射側、および検出素子４の光入射側には、それぞれ超半球シリコンレンズ５，６が図１のように配置されている。
　テラヘルツ波発生素子３および検出素子４は、光伝導アンテナ（Ｐｈｏｔｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ　Ａｎｔｅｎｎａ、略称ＰＣＡ）素子である。ＰＣＡ素子は、光伝導膜およびアンテナ電極膜を備えている。
　光伝導膜は、例えば、半絶縁性ヒ化ガリウム（Ｓｅｍｉ－Ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ　ＧａＡｓ、略称ＳＩ－ＧａＡｓ）基板上に低温成長させたヒ化ガリウム（略称ＬＴ－ＧａＡｓ）の薄膜が積層されたものである。
　アンテナ電極膜はＬＴ－ＧａＡｓ光伝導膜上に積層されている。アンテナ電極膜の材質は、金（Ａｕ）等である。アンテナ電極膜は、蒸着法によってＬＴ－ＧａＡｓ薄膜上に形成され得る。
　図２に、本実施形態に係るアンテナ電極膜のパターンの平面図を示す。アンテナ電極膜は、間隙８を介して対向配置された一対の第１アンテナ電極膜７ａ、および、間隙８を介して対向配置された一対または複数対の第２アンテナ電極膜７ｂで構成されている。間隙８は、第１アンテナ電極膜７ａと第２アンテナ電極膜７ｂとの共有となっている。
　一対の第２アンテナ電極膜７ｂは、一対の第１アンテナ電極膜７ａに対して角度を有するよう配置されている。図２では、一対の第１アンテナ電極膜７ａに対し、平面視して略９０°向きが異なるように（略直交するように）第２アンテナ電極膜７ｂが配置されている。すなわち、アンテナ電極膜において、一対の第１アンテナ電極膜７ａおよび一対の第２アンテナ電極膜７ｂは、直交２軸構造となっている。
　第１アンテナ電極膜７ａおよび第２アンテナ電極膜７ｂは、それぞれ伝導性伝送路９および放電用電極１０で構成されている。放電用電極１０の先端は間隙８に向いている。
　アンテナ電極膜のパターンは、放射するテラヘルツ波の周波数帯域に応じて適宜決定され得る。例えば、伝導性伝送路９の外路間隔ｄ１は３０μｍ、向かい合う放電用電極１０の間隙ｄ２はそれぞれ３μｍとする。
　第１アンテナ電極膜７ａの伝導性伝送路９には、一対の第１アンテナ電極膜７ａへ電圧を印加できるよう第１リード１１が接続されている。第２アンテナ電極膜７ｂの伝導性伝送路９には、一対の第２アンテナ電極膜７ｂへ電圧を印加できるよう第２リード１２が接続されている。第１リードおよび第２リードの他端は、図１に示す変調手段１３に接続されている。
　変調手段１３は、第１アンテナ電極膜７ａおよび第２アンテナ電極膜７ｂにそれぞれ独立にバイアス電圧を印加できる電圧発生装置（電圧発生部）を有する。変調手段１３は、制御手段１４からの信号を受信し、位相、振幅、繰り返し周波数を変調できる。
　テラヘルツ波発生素子３と検出素子４との間には、生体組織（試料）を保持する保持手段１５が設けられている。生体組織との用語には、軟骨組織等の生体組織および再生軟骨等の再生組織が含まれる。
　ビームスプリッタ２から検出素子４までの検出側光路には、時間原点調整用の光学的遅延手段１６および時系列信号測定用の光学的遅延手段１７が配置されている。時間原点調整用の光学的遅延手段１６と時系列信号測定用の光学的遅延手段１７との配置順は逆であってもよい。
　各光学的遅延手段１６，１７は、それぞれ２個のコーナーキューブ鏡１８を備えている。コーナーキューブ鏡１８は、１軸駆動の自動送りステージに固定され、そのステージ送りによりビームスプリッタ２から検出素子４までの光路長をステップ状に（あるいは連続的に）変化させる。ステージの移動はＨｅ－Ｎｅレーザ１９により測定できる。
　上記構成の光学的遅延手段１６，１７は、１個のコーナーキューブ鏡の場合と比較して、コーナーキューブ鏡の走査に対して２倍の光路長の変更が可能となるという特徴を有する。従って、迅速な時間原点調整及び時系列信号測定用の設定が可能となるという効果を奏する。
　時間原点調整用の光学的遅延手段１６および時系列信号測定用の光学的遅延手段１７には自動で走査する駆動装置（トリガー発生回路）２０が接続され、さらにこの駆動装置２０を自動的に制御する制御手段１４が接続されている。
　テラヘルツ波発生素子３と保持手段１５との間の入射側光路には、光学要素として、楕円鏡（非球面鏡）２１と平面鏡２２とが設置されている。楕円鏡２１は、テラヘルツ波発生素子３からのパルス光を集光する。平面鏡２２は、テラヘルツ波発生素子３と楕円鏡２１との光路間に配置されており、テラヘルツ波発生素子３からのパルス光を折り返す機能を果たす。なお、楕円鏡２１及び平面鏡２２は、本実施形態のように１つずつとしても良いが、複数を組み合わせて用いることもできる。
　検出素子４と保持手段１５との間の検出側光路には、光学要素として、楕円鏡（非球面鏡）２３と平面鏡２４とが設置されている。楕円鏡２３は、試料からの透過パルス光を集光する。平面鏡２４は、楕円鏡２３と検出素子４との光路間に配置されており、楕円鏡２３からの透過パルス光を折り返す機能を果たす。なお、楕円鏡２３及び平面鏡２４は、本実施形態のように１つずつとしても良いが、複数を組み合わせて用いることもできる。
　検出素子４には、検出素子４で検出した電流信号を電圧信号へと変換する電流電圧変換手段（ＡＶＣ）２５が接続されている。
　変調手段１３および電流電圧変換手段２５には、直接およびロックインアンプ２６を介して制御手段１４が接続されている。制御手段１４は、変調手段１３によるアンテナ電極膜への電圧の印加を制御できる。
　制御手段１４は、Ａ／Ｄ変換器１４ａ、情報処理部１４ｂ、入出力部１４ｃを備えている。情報処理部１４ｂは、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、及びコンピュータ読み取り可能な記憶媒体等から構成されている。そして、各種機能を実現するための一連の処理は、一例として、プログラムの形式で記憶媒体等に記憶されており、このプログラムをＣＰＵがＲＡＭ等に読み出して、情報の加工・演算処理を実行することにより、各種機能が実現される。なお、プログラムは、ＲＯＭやその他の記憶媒体に予めインストールしておく形態や、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体に記憶された状態で提供される形態、有線又は無線による通信手段を介して配信される形態等が適用されてもよい。コンピュータ読み取り可能な記憶媒体とは、磁気ディスク、光磁気ディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、半導体メモリ等である。
　次に、本実施形態の生体組織力学的物性量観測装置の動作について説明する。
　パルスレーザ光源１から放射されたパルスレーザ光Ｌ１は、ビームスプリッタ２によって励起用パルスレーザ光（ポンプパルス光）Ｌ２と検出用パルスレーザ光（サンプリングパルス光）Ｌ３とに分割される。
　励起用パルスレーザ光Ｌ２はレンズ２７を介してテラヘルツ波発生素子３に照射される。このとき励起用パルスレーザ光Ｌ２は、アンテナ電極膜の間隙８にある光伝導膜上に集光される。アンテナ電極膜にバイアス電圧をかけた状態で、光伝導膜上に励起用パルスレーザ光Ｌ２が照射されると瞬間的に光励起による電流が流れ、遠赤外電磁波パルス（パルス光）を放射する。
　このとき変調手段１３は情報処理部１４ｂからの指令により、第１アンテナ電極膜７ａと第２アンテナ電極膜７ｂに同時に且つ位相をずらして同一の振幅・周期を有するバイアス電圧を印加してパルス光を円偏光に変調させる（図３の（ａ）（ｂ）参照）。
　第２アンテナ電極膜７ｂに印加する正弦波電圧の位相だけでなく振幅も異ならせるようにすれば、楕円偏光とされたパルス光が放射されることになる。このような使用により、振動円二色性の計測を行うことができる。
　このパルス光は、平面鏡２２によってその光路を折り返された後に、楕円鏡２１へと導かれ、集光されて試料に照射される。
　試料の光学的情報を含んで試料を透過した透過パルス光（または試料で反射された反射パルス光）は、楕円鏡２３で反射された後に、平面鏡２４で折り返され、さらに検出素子４へ導光される。このとき、反射又は透過パルス光は、アンテナ電極膜の間隙８にある光伝導膜上に集光される。
　ビームスプリッタ２で分割された検出用パルスレーザ光Ｌ３は、時間原点調整用の光学的遅延手段１６および時系列信号測定用の光学的遅延手段１７により所定の時間間隔ずつ遅延時間差が付与され、検出素子４へ導光される。このとき検出用パルスレーザ光Ｌ３は、アンテナ電極膜の間隙８にある光伝導膜上に集光され、試料の反射又は透過パルス光と重畳する。
　光伝導膜上に検出用パルスレーザ光Ｌ３が照射された瞬間だけ、検出素子４は導電性となる。よって、トリガーをかけ、導電性になった瞬間に到達した試料からの反射又は透過パルス光の電場強度および位相進みを電流信号として検出する。
　検出素子４で検出した電流信号は、電流電圧変換手段２５により電圧信号に変換されるとともに増幅されてロックインアンプ２６に渡される。テラヘルツ波発生素子３から照射されるパルス光は変調手段１３により変調がかけられており、ロックインアンプ２６では変調されたパルス光の繰り返し周波数を参照信号とし、参照信号に同期した電圧のみを周波数フィルターで拾い上げ、背景ノイズの影響を小さくして信号が検出される。
　ロックインアンプ２６で増幅した電圧信号は、Ａ／Ｄ変換器１４ａでデジタル信号に変換される。情報処理部１４ｂは、デジタル信号をフーリエ変換して、試料の反射又は透過パルス光の電場強度の振幅及び位相の分光スペクトルを算出する。
　制御手段１４では、得られた分光スペクトルを試料のないときのスペクトルでそれぞれ規格化または差分をとることで、偏光スペクトルを得られる。制御手段１４では、得られた分光スペクトルの左右偏光の差分をとることで振動円二色性スペクトル（VCDスペクトル：Vibrational Circular Dichroism Spectrum）が得られる。制御手段１４では、得られた偏光スペクトルおよび振動円二色性スペクトルをもとに試料の力学的物性量を得て、これを観測することができる。力学的物性量は、弾性率（η）、誘電率（ε）、緩和時間（Ｔ１）、屈折率などである。
　以上説明したように、本実施形態の生体組織力学的物性量観測装置によれば、各対のアンテナ電極膜を異なる角度を有して配置することとしたので、テラヘルツ波発生素子３を回転させることなく、また、偏光素子を光路中に配置することなく、任意の偏光面を有するパルス光を放射することができる。したがって、パルス光の損失を伴うことなくかつ簡易な構成でパルス光の偏光を実現することができる。
　変調手段１３は、制御手段１４による電子制御によりパルス光を変調できるため、偏光パターンの自由度が高い。
１　パルスレーザ光源
２　ビームスプリッタ（分割手段）
３　テラヘルツ波発生素子（放射手段）
４　検出素子（検出手段）
５，６　超半球シリコンレンズ
７ａ　第１アンテナ電極膜
７ｂ　第２アンテナ電極膜
８　間隙
９　伝導性伝送路
１０　放電用電極
１１　第１リード
１２　第２リード
１３　変調手段
１４　制御手段
１４ａ　Ａ／Ｄ変換器
１４ｂ　情報処理部
１４ｃ　入出力部
１５　保持手段
１６　（時間原点調整用の）光学的遅延手段
１７　（時系列信号測定用の）光学的遅延手段
１８　コーナーキューブ鏡
１９　Ｈｅ－Ｎｅレーザ
２０　駆動装置（トリガー発生回路）
２１，２３　楕円鏡（非球面鏡）
２２，２４　平面鏡
２５　電流電圧変換手段
２６　ロックインアンプ
２７　レンズ

Claims (3)

  1. 　遠赤外波長域の波長を含むパルス光を用い、振動光学活性分光法により生体組織の力学的物性量を観測する生体組織力学的物性量観測方法。
  2. 　パルス励起光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と、
    　前記光伝導膜上に形成され、間隙を介して対向する一対の第１アンテナ電極膜と、
    　前記間隙を介して対向配置され、且つ前記第１アンテナ電極膜に対して角度を有して配置された一対または複数対の第２アンテナ電極膜と、
    を有し、パルスレーザ光照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段を用い、
    　前記第１アンテナ電極膜および前記第２アンテナ電極膜へ同時に且つ位相をずらして電圧を印加し、前記パルス光を左右の円偏光に変調し、
    　前記円偏光を前記生体組織に照射し、
    　前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号を電流信号として検出し、
    　前記電流信号を電圧信号に変換し、
    　前記第１アンテナ電極膜および前記第２アンテナ電極膜へ印加した電圧周波数と同一周波数の参照信号を同期し、前記電圧信号を取り出し、
    　前記電圧信号を変換して得た振動円二色性スペクトルおよび／または偏光分光スペクトルをもとに前記生体組織の前記力学的物性量を観測する請求項１に記載の生体組織力学的物性量観測方法。
  3. 　励起用パルスレーザ光を受けて光キャリアを生成する光伝導膜と前記光伝導膜上に形成されたアンテナ電極膜を備え、前記励起用パルスレーザ光の照射により遠赤外波長域の波長を含むパルス光を放射する放射手段と、
    　前記アンテナ電極膜に印加する電圧を発生させる電圧発生部を有し、前記放射手段から放射されるパルス光を左右の円偏光に変調する変調手段と、
    　生体組織が保持される保持手段と、
    　光伝導膜とアンテナ電極膜を備え、前記生体組織で反射した反射パルス光または前記生体組織を透過した透過パルス光の時系列信号を受けて電流信号を出力する検出手段と、
    　前記電流信号を電圧信号に変換する電流電圧変換手段と、
    　前記変調手段の電圧周波数と同一周波数の参照信号を同期し、前記電圧信号を取り出すロックインアンプと、
    　前記パルス光の変調を制御する制御手段と、
    を備え、
    　前記アンテナ電極膜が、間隙を介して対向する一対の第１アンテナ電極膜と、前記間隙を介して対向配置され、且つ前記第１アンテナ電極膜に対して角度を有して配置された一対または複数対の第２アンテナ電極膜と、
    を有し、
    　前記制御手段が、前記第１アンテナ電極膜および第２アンテナ電極膜に対して、それぞれ独立に電圧を印加するよう前記変調手段を制御する機能を有する生体組織力学的物性量観測装置。
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