WO2017177836A1 - 2,4 -二取代嘧啶衍生物作为cdk抑制剂及其应用 - Google Patents

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郑永勇
金华
周峰
黄美花
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Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co Ltd
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical preparation technology, and in particular to a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative derivative as a CDK inhibitor and use thereof.
  • CDKs Cyclin-dependent kinases
  • cyclins are important factors in cell cycle regulation.
  • CDK can form a heterodimer with cyclin, in which CD K is a catalytic subunit, cyclin is a regulatory subunit, forms various cyclin-CDK complexes, phosphorylates different substrates, and promotes different cell cycle phases. And transformation.
  • CDK kinases that bind to G1 phase cyclins mainly include CDK2, CDK4 and CKD6.
  • CyclinD mainly binds to CDK4 and CKD6 and regulates the latter activity;
  • cyclinE binds to CDK2 in G1/S phase, and exhibits CDK 2 kinase activity to promote cell entry into S phase.
  • the G2/M phase is mainly regulated by CDK1 kinase.
  • CyclinA and CyclinB bind to CDK1.
  • CDK1 phosphorylates the substrate protein.
  • CDK inhibitors have emerged as a new anti-tumor drug in the global pharmaceutical industry, with more than 20 CDK inhibitors entering clinical outbreaks. Although the preclinical pharmacodynamics of anti-tumor effects of CDK inhibitors are significant, most of the previous clinical trial results were unsatisfactory. The main problems include the lack of efficacy and toxicity in solid tumors. (Guha M. NatRe vDrugDis 11: 892, 2012). However, in the analysis of severe toxic side effects, some CDK inhibitor drugs lacked selectivity for CDK subtypes, and thus produced large side effects.
  • CDK4 and CDK6 are two closely related kinases that bind to CyclinD during the tumor cell cycle.
  • the G1 phase enters the S phase and is required for the cell cycle progression of DNA replication cell division. And more than 90% of humans In tumors, changes in the G1-S phase transition control mechanism were observed through various genetic and biochemical adaptations.
  • P 16 and human retinoblastoma inhibitory protein are important swelling and pain inhibitory proteins that regulate the cell cycle.
  • the P16 gene protein inhibits the feedback loop of CDK4, CyclinDl and Rb, and prevents the excessive proliferation of cells by regulating the protein activity of Rb, so as to inhibit tumors. It has been shown that in human tumors (such as breast and myeloma), activation of CDK4 and CDK6 leads to cell cycle changes. Inhibition of CDK4 and CDK6 prevents the inactivation of the tumor suppressor protein Rb and interferes with tumor cell cycle progression (ChoiYJand Anders L, Oncogene 33: 1890-903, 2014).
  • CDK4/6 plays a key role in the disorder of cell cycle control in various solid tumors and hematological tumors.
  • CDK4/6 inhibitors are currently in clinical stage (eg, Palb OC iclib, LY28352 19, and LEE011).
  • Clinical evaluation of these drugs also includes metastatic breast cancer, ovarian cancer, liposarcoma, non-small cell lung cancer, liver cancer, glioblastoma, melanoma, multiple myeloma, and lymphoma.
  • CDK inhibitor compounds Although many CDK inhibitor compounds have been publicly claimed, a large number of drugs for the treatment of CDK-related disorders, particularly CDK4/6 inhibitors, are still required due to CDK-mediated pathology. drug.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel 2,4-disubstituted pyrimidine derivative derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the second object of the present invention is to provide the use of such a compound as a novel CDK4/6 inhibitor for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with CDK4/6, which is involved in the disorder of cycle control involving CDK4/6.
  • the various diseases caused, especially the treatment of malignant tumors including but not limited to breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer, melanoma, gastric cancer and solid tumors.
  • the present invention provides a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative represented by the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R t hydrogen, Ci-Cj alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 2 represents hydrogen, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl
  • n is 0 or 1;
  • Ring A is:
  • ⁇ represents ⁇ - ⁇ spoon sulfhydryl, C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 4 , R 5 represent hydrogen, C "C 3 alkyl, C 3 -C 5 cyclodecyl, acetyl, halogen, trifluoromethyl, cyano or CONR 7 R 8 , respectively ;
  • R 6 represents hydrogen, halogen
  • R 7 represents hydrogen, methyl, respectively;
  • X is CR 6 or N
  • ⁇ , ⁇ are respectively C or N.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier, and at least one compound of the formula (I) as described herein and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a CDK4/6 inhibitor Applications.
  • indenyl of "dC;” means methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl;
  • ⁇ - ⁇ alkane Base
  • Base means methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2 -methyl-3-butyl, 1,1-dimethylpropylpropyl, 2,2-dimethylpropylpropyl
  • said "halogen” means F, Cl, Br, I;
  • said "C 3 -C ⁇ , alkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl;
  • said "c 3 -c ⁇ , alkyl” means cyclopropyl, cyclobutyl, cycl
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, citrates, tartrates, succinates, maleates, Fumar Acid salt, tonsil salt and grass
  • the compounds of the present invention can be prepared by the following synthesis:
  • the final product I is prepared according to the procedure reported in the literature (COATESDAVID ANDREW et al. WO2010075074A1), ie, the substituted 2-chloropyrimidine (1 and the amine (1 2 ) are catalytically reacted to obtain the target product I.
  • the present invention relates to the 2,4-disubstituted pyrimidine derivative which is a CDK4/6 inhibitor which can be used for various clinical diseases such as cancer caused by dysregulation of cell cycle control in which C DK4/6 is involved.
  • diseases include, but are not limited to, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, liver cancer, melanoma, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma, lung cancer, gastric cancer, pancreatic cancer.
  • the derivative of the present invention can be used for the treatment of related cancers and other diseases by oral administration, injection or the like during the treatment of the disease.
  • composition comprises a therapeutically effective amount of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier refers to a conventional carrier in the pharmaceutical field, such as: a diluent, an excipient such as water, etc.; a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.; a filler such as starch; Agents such as calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate; in addition, other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
  • a diluent such as water, etc.
  • a binder such as a cellulose derivative, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • a filler such as starch
  • Agents such as calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate
  • other adjuvants such as flavoring agents and sweeteners may also be added to the composition.
  • For oral administration it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a powder or a capsule, etc.; for injection, it can be prepared as an injection.
  • composition of the present invention can be prepared by a conventional method in the medical field, wherein the active ingredient is contained in an amount of 0.1 ⁇ 3 ⁇ 4 to 99.5 ⁇ 3 ⁇ 4 (weight ratio).
  • the application amount of the present invention may vary depending on the route of administration, the age of the patient, the body weight, the type and severity of the disease to be treated, and the like, and the daily dose is 0.005-30 mg/kg body weight (oral) or 0.005-30 mg/ Kg body weight (injection).
  • the present invention provides a novel 2,4-disubstituted pyrimidine derivative derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a novel CDK4/6 inhibitor for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with CDK4/6, which is caused by a disorder of cycle control involving CDK4/6, particularly a malignant tumor Treatment, including but not limited to breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer, melanoma, gastric cancer, and solid tumors.
  • Step 1 5-bromoindole (1.Og, 5.1 mmol), 2-bromopropane (0.94 g, 7.65 mmol), potassium hydroxide (0.43 g, 7.65 mmol), hydrazine, hydrazine-dimethyl In formamide (DMF, 10 mL), the reaction was carried out at 70 ° C for 10 h under N 2 protection. H 2 0 (50 mL) / ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was evaporated.
  • Step 2 1-isopropyl-5-bromo-1H-indole (0.8 g, 3.36 mmol), bis-boronic acid pinacol ester (1.02 g, 4.0 mmol), Pd(dppf)Cl 2 ( 0.25 g, 0.34 mmol), potassium acetate (0.66 g, 6.72 mmol) was added to 1,4-dioxane (15 mL), and the mixture was reacted at 80 ° C for 5 h under N 2 .
  • Step 3 1-isopropyl-5-boronic acid pinacol ester-1H-indole (0.96 g, 3.36 mmol), 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine (0.62 g, 3.7 mmol) , Pd(PPh 3 ) 2 C1 2 (0.23g, 0.34mmol), K 2 CO 3
  • Step 4 1-isopropyl-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indole (150 mg, 0.52 mmol), 5-[(4-ethylpiperazine) -1-yl)methyl]pyridin-2-amine (114 mg, 0.52 mmol), Pd 2 (dba) 3
  • Example 1 The synthesis was carried out as in Example 1.
  • the starting materials were 1-isopropyl-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indole and 4-(6-aminopyridine-3).
  • -yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester obtained by the reaction of step 4 of Example 1, to give N-(5-(4-carboxylic acid tert-butyl ester-1-piperazinyl)-pyridin-2-yl) -5-Fluoro-4-(1-isopropyl-1H-indol-5-yl)pyrimidin-2-amine
  • the intermediate was purified by EtOAc (EtOAc) N-(5-(Piperazine-1-yl)-pyridin-2-yl)-5-fluoro-4-(1-isopropyl-1H-indol-5-yl)pyrimidin-2-amine hydroch
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 2,3-dimethyl-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2H-carbazole (synthesis method was similar to that in Example 1).
  • starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 2,3-dimethyl-6-bromo-2H-indole P sitting) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine Tert-butyl-1-carboxylate.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 3-isopropyl-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3 -a]pyridine (synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 3-isopropyl-6-bromo-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]pyridine) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis of the compound 1-12 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 2-methyl-3-cyclopentyl-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2H- 7-azacarbazole (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 2-methyl-3-cyclopentyl-6-bromo-2H- And tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate.
  • the synthesis of the compound 1-15 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 1-(3-pentyl)-2-acetyl-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl).
  • -1H-oxime synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 1-(3-pentyl)-2-acetyl-5-boronic acid pinacol Ester-1H-indole (starting materials are 3-bromopentane and 2-acetyl-5-bromo-1H-indole) and 5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl Pyridine-2-amine.
  • Example 1 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 1,2-dimethyl-3-trifluoromethyl-5-(2-chloro-pyrimidin-4-yl)-1H-indole (synthesis method was similar)
  • the starting materials were 2,4-dichloro-pyrimidine and 1,2-dimethyl-3-trifluoromethyl-5-boronic acid pinacol ester-1H-indole (starting material was Methyl iodide and 2-methyl-3-trifluoromethyl-5-bromo-1H-indole) and 5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine .
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 1-isopropyl-2-acetyl-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indole (synthesis was similar to Example 1, the starting materials were 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 1-isopropyl-
  • the synthesis of the compound 1-25 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 1-isopropyl-2-carboxylic acid dimeramide-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl).
  • -1H-4-azaindole (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 1-isopropyl-2-carboxylic acid diformamido-5- Boronic acid pinacol ester-1H-4-azaindole
  • the synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 2-methyl-3-carboxylic acid diformamide-7-fluoro-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-2H-indole Truncate and tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate.
  • the title product N-(5-(piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl)-5-fluoro-4-(2-methyl-3-carboxylic acid diformamide-2H-7 -Fluoro-carbazol-6-yl)pyrimidine-2-amine hydrochloride (1-31).
  • the synthesis of the compound 1-33 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 3-trifluoromethyl-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-[1,2,4 Triazolo[4,3-a]pyridine (synthesis method similar to Example 1, starting materials 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 3-trifluoromethyl-6-bromo-[1 , 2,4]triazolo[4,3-a]pyridine) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the starting material was 3-acetyl-6-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridine (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 3-acetyl-6-bromo-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyridine) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 9-isopropyl-8-acetyl-2-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-9H-indole (synthesis method was similar to practice Example 8, starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 9-isopropyl-8-acetyl-2-bromo-9H-indole) and 5-[(4-methylpiperazine- 1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis of the compound 1-39 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 9-(3-pentyl)-8-isopropyl-2-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -9H-oxime (synthesis method is similar to that in Example 8, starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 9-(3-pentyl)-8-isopropyl-2-bromo-9H - ⁇ ) and 5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • Example 8 The synthesis was carried out according to the method of Example 1.
  • the starting material was 9-methyl-8-formic acid diformamide-2-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-9H-indole (synthesis method was similar)
  • the starting materials were 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 9-methyl-8-carboxylic acid diformamido-2-bromo-9H-indole) and 5-[(4-ethyl) Piperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis was carried out as in Example 1.
  • the starting material was 6-acetyl-7-cyclopropyl-4-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidine (synthesis method is similar to that in Example 10, the starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 6-acetyl-7-cyclopropyl-4-bromo-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis of the compound 1-42 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 5-cyano-7-methyl-4-(2-chloro-5-fluoro Pyrimidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (synthesis method similar to Example 10, starting materials 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 5-cyano-7 -Methyl-4-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • the synthesis of the compound 1-43 was carried out in the same manner as in Example 1, and the starting material was 1-cyclopentyl-3-carboxylic acid dimeramide-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl).
  • -1H-resolved synthesis method similar to Example 1, starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 1-cyclopentyl-3-carboxylic acid dimeramide-5-bromo-1H- Carbazole (starting materials are bromocyclopentane and 3-carboxylic acid diformamido-5-bromo-1H-carbazole) and 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Tert-butyl acid.
  • Example 1 The synthesis was carried out as in Example 1, and the starting material was 1-isopropyl-3-acetyl-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-carbazole (synthesis method was similar)
  • Example 1 the starting materials were 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 1-isopropyl-3-acetyl-5-bromo-1H-indole (the starting materials were bromoisopropane and 3 -acetyl-5-bromo-1H- ⁇ )) and 5-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-amine.
  • Example 1 The synthesis of compound 1-45 was carried out as in Example 1, and the starting material was 1-cyclopentyl-3-methyl-4-fluoro-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl -1H-carbazole (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine and 1-cyclopentyl-3-methyl-4-fluoro-5-bromo- 1H-carbazole (starting materials are bromocyclopentane and 3-methyl-4-fluoro-5-bromo- 1H -indazole) and 5-[(4-ethylpiperazin-1-yl) Methyl]pyridin-2-amine.
  • the starting material is 1-cyclopentyl-3-methyl-4-fluoro-5-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl -1H-carbazole (synthesis method is similar to that in Example 1, the starting materials are 2,4-dichloro-5
  • C DK4 protein kinase activity was measured using Caliper mobility shift assay (see J. Biomol. Screen, 2009, PP 31).
  • the test compound was dissolved in DMSO and diluted with a kinase buffer solution QOmMHEPES-pH A Ol ⁇ TritonX-100, lOmMMgCl 2 , 2mMDTT), and 5 ⁇ l of 10% DMSO dissolved 5 times the final concentration of the compound was added to the 384-well plate.
  • Compound-free control wells were 5 ⁇ of 10% DMSO, and no inactive control wells were 5 ⁇ L of kinase buffer.
  • C DK6 protein kinase activity was measured using Caliper mobility shift assay (see J. Biomol. Screen, 2009, PP 31).
  • the test compound was dissolved in DMSO and diluted with a kinase buffer solution QOmMHEPES-pH A Ol ⁇ TritonX-100, lOmMMgCl 2 , 2mMDTT), and 5 ⁇ l of 10% DMSO dissolved 5 times the final concentration of the compound was added to the 384-well plate.
  • Compound-free control wells were 5 ⁇ of 10% DMSO, and no inactive control wells were 5 ⁇ L of kinase buffer.
  • A indicates IC 5() > 500nM
  • B indicates 500nM ⁇
  • C indicates 100nM ⁇ IC
  • D means IC 5 . ⁇ 20nM.

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Abstract

本发明涉及一类2,4 -二取代嘧啶衍生物、及其作为治疗上有效的周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式（I）所示的新的2,4-二取代嘧啶衍生物、及其药物组合物，作为选择性CDK4/6抑制剂在预防或治疗与CDK4/6相关疾病中的用途。

Description

说明书 发明名称： 2,4-二取代嘧啶衍生物作为 CDK抑制剂及其应用 技术领域
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域， 特别是涉及一种 2,4-二取代嘧啶衍生物衍生物 作为 CDK抑制剂及其应用。
背景技术
[0002] 周期蛋白依赖性蛋白激酶 （cyclin-dependentkinase, CDK) 和周期蛋白 （cyclin ) 是细胞周期调控中的重要因子。 CDK可以和 cyclin结合形成异二聚体， 其中 CD K为催化亚基， cyclin为调节亚基， 形成各种 cyclin-CDK复合物， 使不同底物磷 酸化， 对细胞周期不同的吋相起推进和转化作用。
[0003] 在哺乳动物中至少存在 9种 CDK。 细胞由 G1期向 S期转化主要受 G1期 CDK激酶 控制。 与 G1期细胞周期蛋白 （cyclin) 结合的 CDK激酶主要包括 CDK2、 CDK4 和 CKD6。 CyclinD主要与 CDK4和 CKD6结合并调节后者活性； cyclinE在 G1/S期 与 CDK2结合， 呈现 CDK 2的激酶活性促进细胞进入 S期。 G2/M期主要受 CDK1 激酶调控， CyclinA、 CyclinB与 CDKl结合， CDKl使底物蛋白磷酸化， 如将组蛋 白 HI磷酸化则导致染色体凝缩， 如将核纤层蛋白磷酸化则使核膜解体。 在 M期 ， M期促发因子 （MPF) 激活后期促进因子 APC， 将泛连接在 CyclinA和 CyclinB 上， 通过多泛素化作用， 使它们被蛋白酶体降解， 完成一个细胞周期 (Malumbres M.etal.NatCellBioll l: 1275,2009;MalumbresM.etal.NatRevCancer9: 153,2009)=
[0004] 过去十年来， CDK抑制剂作为抗肿瘤新药幵发为全球药业的一个热点， 有超过 20个 CDK抑制剂进入临床幵发。 尽管 CDK抑制剂抗肿瘤临床前药效学结果显著 ， 但是早前多数临床试验结果不尽人意。 主要问题包括在实体瘤缺乏疗效和毒 性较大。 （Guha M . NatRe vDrugDis 11： 892,2012) 。 而在分析产生严重毒副作 用吋发现， 部分 CDK抑制剂药物对 CDK亚型缺乏选择性， 因此产生了较大的毒 副作用。
[0005] CDK4和 CDK6是两个密切相关的激酶， 在肿瘤细胞周期中与 CyclinD结合促使
G1期进入 S期， 是 DNA复制细胞分裂的细胞周期进程必需的。 而超过 90%的人类 肿瘤中， 均发现通过各种的基因和生化适应导致 G1-S期的过渡控制机制改变。 P 16和人视网膜母细胞瘤抑制蛋白 （retinoblastom^Rb) 是重要的肿痛抑制蛋白， 其能调控细胞周期。 P16基因蛋白抑制 CDK4、 CyclinDl和 Rb的反馈回路， 并通 过调节 Rb的蛋白活性， 从而防止细胞过度增殖， 以达到抑制肿瘤的目的。 已经 证明在人体肿瘤中 （如乳腺癌和骨髓瘤） ， CDK4和 CDK6激活导致细胞周期改 变发生。 而抑制 CDK4和 CDK6， 可阻止肿瘤抑制蛋白 Rb的失活和干扰肿瘤细胞 周期进展 （ChoiYJandAndersL,Oncogene33: 1890-903,2014) 。
[0006] 由于 CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控制失调中起关键作用。
目前， 选择性 CDK4/6抑制剂目前有多个处于临床阶段 （如 PalbOCiclib、 LY28352 19和 LEE011) 。 这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌、 卵巢癌、 脂肪肉瘤 、 非小细胞肺癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤、 多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。
[0007] 虽然有许多 CDK抑制剂类化合物已经被公幵， 但是， 由于受 CDK介导的病理的 原因， 仍然需要大量用于治疗与 CDK有关的障碍的大量药物， 特别是 CDK4/6抑 制类药物。
技术问题
[0008] 本发明的目的之一在于提供一种新的 2,4-二取代嘧啶衍生物衍生物或其可药用 的盐。
[0009] 本发明的目的之二是提供该类化合物作为新型 CDK4/6抑制剂在制备预防或治 疗与 CDK4/6相关疾病的药物中的用途， 所述与 CDK4/6所参与的周期控制失调导 致的各种疾病， 特别是指恶性肿瘤的治疗， 包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前 列腺癌、 结直肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 黑色素瘤、 胃癌和实体瘤等。
问题的解决方案
技术解决方案
[0010] 为实现上述目的， 本发明提供了如下通式 I表示的 2,4-二取代嘧啶衍生物或其可 药用的盐：
Figure imgf000004_0001
[0011] 其中：
[0012] R t表氢、 Ci-Cj的烧基、 C3-C7的环烷基；
[0013] R2 表氢、 卤素、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基;
[0014] n为 0或 1;
[0015] A环为：
Figure imgf000004_0002
[0016] 且当 A环为
Figure imgf000004_0003
时， η为 0;
[0017] ！^代表^- ^勺垸基、 C3-C7的环烷基；
[0018] R4， R5分别代表氢、 C「C3的烷基、 C3-C5的环垸基、 乙酰基、 卤素、 三氟甲 基、 氰基或 CONR7R8；
[0019] R6代表氢、 卤素；
[0020] R7. Rs分别代表氢、 甲基；
[0021] X为 CR6或 N;
[0022] Υ,Ζ分别为 C或N。
[0023] 本发明还提供了药物组合物， 该药物组合物包含至少一种药用载体， 和至少一 种本申请所述式 （I) 化合物及其药用盐， 以作为 CDK4/6抑制剂的应用。
[0024] 本申请所述的 "d-C;的垸基 "是指甲基、 乙基、 正丙基或异丙基； "^-^的烷 基"是指甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 1- 戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -3-丁基、 1,1-二甲基小丙基、 2,2-二甲基小丙基 ； 所述"卤素"是指 F、 Cl、 Br、 I； 所述" C 3-C ^、烷基"是指环丙基、 环丁基、 环 戊基、 环己基、 环庚基； 所述" c 3-c ^、烷基"是指环丙基、 环丁基、 环戊基。 本发明的典型化合物包括， 但不限于以下表 1化合物：
[表 1]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
CC68.0/.T0ZN3/X3d 9^LL\IL\dZ OAV
Figure imgf000008_0001
££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
[0026] 或其可药用的盐。
[0027] 可药用盐的例子包括无机盐和有机盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸 盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 扁桃体酸盐和草
[0028] 本发明的化合物可采用如下的合成通法一制备:
Figure imgf000010_0002
[0029] 根据文献 （COATESDAVIDANDREW等 WO2010075074A1) 中报道的程序制 备终产物 I， 即取代 2-氯嘧啶 （1 与胺 （1 2) 经催化反应制得目标产物 I
[0030] 其中 2-氯嘧啶 （1 的制备可按下列通法二和通法三进行。
[0031] 通法二：
[] 、■ i·
Figure imgf000011_0001
[0032] 参照文献 （BCorbel,FOMichaud等 J.Heter.Chem.2007,pp793和 MOFrederick,DPKj ell, Tetra.Lett.2015,pp949) 方法， 原料 I 3在碱性条件下与溴化物 （ 1 4) 反应制 得 I s， I s分别与双联硼酸频那醇酯、 2,4-二氯嘧啶 （1 7) 经 Suzuki偶联反应制得
[0033] 按通法二方法还可制备如下 I ^七合物:
Figure imgf000011_0002
[0035]
. ,
Figure imgf000011_0003
ΐ [0036] 参照文献 （AJMajeed,0Antonsen,等 Tetra. l989,pp993 ; GattiMcarthur,Silvia, Goe tschi,Erwin等 WO2007110337A1和 Chen,Yuzhong;Sharpe,等 WO2009061761A2) 方 法， 原料 1 8在碱性条件下与溴化物 （1 4) 反应制得 1 9， 1 9分别与六正丁基二锡 、 2,4-二氯嘧啶 （1 7) 经偶联反应制得 I i。
[0037] 按通法三方法还可制备如下 I ^七合物：
Figure imgf000012_0001
[0038] 本发明涉及所述 2,4-二取代嘧啶衍生物为 CDK4/6抑制剂， 所述化合物可用于 C DK4/6所参与的细胞周期控制失调导致的各种临床疾病， 如癌症。 这类疾病包括 但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 肝癌、 黑色素瘤、 急性淋巴 细胞白血病、 慢性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤、 肺癌、 胃癌、 胰腺癌。
[0039] 本发明的衍生物在实施疾病治疗过程中， 可以组合物的形成通过口服、 注射等 方式， 用于治疗相关癌症及其他疾病。
[0040] 所述组合物包括治疗有效量的上述化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载 体。
[0041] 所述及的载体是指药学领域常规的载体， 如： 稀释剂、 赋形剂如水等； 粘合剂 如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳酸 钙、 碳酸氢钠； 另外， 还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
[0042] 用于口服吋， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊等； 用于注射 吋， 可将其制备成注射液。
[0043] 本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备， 其中活性 成分的含量为 0.1<¾〜99.5<¾ (重量比)。
[0044] 本发明的施用量可根据用药途径、 患者的年齢、 体重、 所治疗的疾病的类型和 严重程度等进行变化， 其日剂量为 0.005-30mg/kg体重（口服)或 0.005-30mg/kg体重 (注射)。
发明的有益效果
有益效果
[0045] 本发明提供一种新的 2,4-二取代嘧啶衍生物衍生物或其可药用的盐。 该类化合 物作为新型 CDK4/6抑制剂在制备预防或治疗与 CDK4/6相关疾病的药物中的用途 ， 所述与 CDK4/6所参与的周期控制失调导致的各种疾病， 特别是指恶性肿瘤的 治疗， 包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 黑色素瘤、 胃癌和实体瘤等。
本发明的实施方式
[0046] 实施例 1
[0047] 化合物 （1-1
) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0048] 步骤 1 : 5-溴吲哚 ( l.Og, 5.1mmol) 、 2-溴丙烷 （0.94g， 7.65mmol) 、 氢氧化 钾 (0.43g, 7.65mmol) 加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF， 10mL) 中， N 2 保护下 70°C反应 10h。 反应液中加 H 20 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩后过硅胶柱 （洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30-1/10) 得 白色固体 1-异丙基 -5-溴 -1H-吲哚 （0.8g， 收率 66%) 。
[0049] 步骤 2: 1-异丙基 -5-溴 -1H-吲哚 （0.8g， 3.36mmol) 、 双联硼酸频那醇酯 （1.02 g， 4.0mmol) 、 Pd(dppf)Cl 2 (0.25g， 0.34mmol) 、 醋酸钾 （0.66g， 6.72mmol) 加入 1,4-二氧六环 （15mL) 中， N 2保护下 80°C反应 5h。 浓缩溶剂至干， 剩余物 中加 H 20 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩后 得粗品 1-异丙基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （0.96g， 按 100%收率算） 。
[0050] 步骤 3: 1-异丙基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 (0.96g， 3.36mmol) 、 2,4-二氯 -5- 氟嘧啶 （0.62g， 3.7mmol) 、 Pd(PPh 3) 2C1 2 (0.23g, 0.34mmol) 、 K 2CO 3
(0.93g， 8.66mmol) 加入四氢呋喃 （15mL) /H 20 (3mL) 中， N 2保护下 80°C 反应 6h。 反应液中加 H 20 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥 、 过滤、 浓缩后过硅胶柱 （洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30-1/20) 得白色固体 1- 异丙基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 （0.5g， 二步收率 51.5%) ， MS(m/z ):291[M+H] +。
[0051] 步骤 4: 1-异丙基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 （150mg， 0.52mmol) 、 5-[(4 -乙基哌嗪 -1-基）甲基]吡啶 -2-胺 （114mg， 0.52mmol) 、 Pd 2(dba) 3
(50mg， 0.052mmol) 、 Xantphos (45mg， 0.05278mmol) 和碳酸铯 （254mg， 0 .78mmol) 加入 1,4-二氧六环 （815mL) 中， N 2保护下 100°C反应 8h。 浓缩溶剂至 干， 剩余物加 H20 (30mL) /二氯甲烷 （DCM， 50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥 、 过滤、 浓缩得淡黄色固体， 过硅胶柱 （洗脱剂二氯甲院 /甲醇： 1/30-1/20) 得 淡黄色固体 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基） 嘧啶 -2-胺 （1-1， 125mg， 收率 50.9%) ， MS( m/ : 474[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),8.78-8.77(d, /
=4.0Hz,lH),8.60(s,lH),8.41(s,lH),8.38-8.36(d,/=8.0Hz,lH),8.03-8.01(d,J
=8.0Hz,lH),7.97-7.95(d, J=8.0Hz,lH),7.76-7.74(d, J=8.0Hz,lH),7.67-7.66(d, J =4.0Hz,lH),6.69-6.68(d,J
=4.0Hz,lH),4.89-4.82(m,lH),4.42(m,6H),3.17(m,4H),1.50-1.49(d,J
=4.0Hz,6H),1.28-1.24(t,/=8.0Hz,3H)。
[0052] 实施例 2
[0053] 化合物 （1-2
) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0054] 化合物 1-2
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲 哚和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 按实施例 1步骤 4反应后得 N-(5-(4- 羧酸叔丁酯 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺， 该 中间体再经 3N盐酸乙酸乙酯脱 BOC保护后， 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1 -基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-2) 。 MS( m I z):432[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6):d:11.65(br,lH),9.70(br,2H),8.77-8.76(d, J =4.0Hz,lH),8.39(s,lH),8.01-8.00(d,/=4.0Hz,lH),7.96(s,lH),7.93(s,lH),7.85-7.83(d,J =8.0Hz,lH),7.76-7.74(d, J=8.0Hz,lH),7.68-7.67(d, J=4.0Hz,lH),6.69-6.68(d, J
Figure imgf000015_0001
/'Ρ)56'Δ-Δ6'Δ'(Η '^)9ε'8-6ε'8'(Ηΐ'8)ΐΐ7'8'(Ηΐ'8)ΐ9'8'(Ηΐ'ζΗ0Ί7=
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/'Ρ)Δ9'8-69'8'(Ηΐ'8)8Δ'8'(Ηΐ'8)6ε'6'(Η '-ΐ )εΔ'6'(Ηΐ'-ΐ )Δ9'ΐΐ:ρ:(
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£\m [ oo]
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Figure imgf000015_0005
££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV (t, /=8.0Hz,3H)。
[0061] 实施例 5
[0062] 化合物 （1-5) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2,3-二甲基 -2H-吲唑 -6-基)嘧 啶 -2-胺
[0063] 化合物 1-5
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2,3-二甲基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -2H-吲 唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 2,3-二甲基 -6-溴 -2H -吲 P坐)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌 嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2,3-二甲基 -2H-吲挫 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-5
) 。 MS( m/ z):419[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d: 11.68(br,lH),9.75(br,2H),9.37(s,lH),8.80-8.78(d, J
=8.0Hz,lH),8.75(s,lH),8.00-7.97(m,2H),7.72-7.69(m,2H),4.53(s,3H),4.35-4.21(m,l l
H)。
[0064] 实施例 6
[0065] 化合物 （1-6) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4]三 唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺
[0066] 化合物 1-6
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-异丙基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 3- 异丙基 -6-溴 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得 淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4 ]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-6) 。 MS( m/ z):476[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6
):d: 11.93(br,lH),11.61(br,lH),9.67(s,lH),9.37(s,lH),8.83-8.79(m,2H),8.51(s,lH),7.79 -7.77(d, J=8.0Hz,lH),7.03-7.01(d, J
=8.0Hz,lH),4.88-4.83(m,lH),4.57(s,2H),4.21-4.02(m,9H),1.53-1.51(d, J
=8.0Hz,6H),1.28-1.24(t, /=8.0Hz,3H)。
[0067] 实施例 7 [0068] 化合物 （1-7
) N-(5- (哌嗪小基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧 啶 -2-胺
[0069] 化合物 1-7
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-异丙基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 - 1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标 产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基） 嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-7) 。 MS( m/ : 434[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d: 11.69(br, lH),9.81(br,2H),9.67(s,lH),9.38(s, lH),8.82-8.78(m,2H),8.48(s,lH),7.79- 7.75(m,2H),4.33-4.20(m,9H), 1.51- 1.49(d, /=8.0Hz,6H)。
[0070] 实施例 8
[0071] 化合物 （1-8) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2- 基)嘧啶 -2-胺
[0072] 2-氯 -9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 (合成方法按实施例 1步骤 1， 500mg， 2.38mmol) 、 Pd(PPh 3) 2Cl 2(167mg， 0.24mmol)、 六正丁基二锡 (1.45g， 2.50mmol)加入 1,4- 二氧六环 （10mL) 中， N 2保护下 80°C反应 5h。 浓缩溶剂至干， 剩余物过硅胶柱 (洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30- 1/20) 得 2-三正丁基锡 -9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌 呤 （700mg， 收率 63.2%) 。
[0073] 2-三正丁基锡 -9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 （700mg， 1.51mmol) 、 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶 （276mg， 1.65mmol) 、 Pd(PPh 3) 2C1 2 ( l lOmg , 0.15mmol) 、 K 2CO 3
(415mg , 3.01mmol) 加入 1,4-二氧六环 （lOmL) 中， N 2保护下 80°C反应 6h。 反应液中加 H 20 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩后过硅胶柱 （洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30- 1/20) 得白色固体 9-异丙基 -8- 甲基 -2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤 （350mg， 收率 76.1%) ， MS( ml z
):308[M+H] +。
[0074] 化合物 1-8的制备按实施例 1和 2的方法， 以 9-异丙基 -8-甲基 -2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -9H-嘌呤和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯为原料， 得淡黄色固体目标 产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2- 胺盐酸盐 （1-8) 。 MS( m/ : 449[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.68(br,lH),9.83(br,2H),9.81(s,lH),9.39(s,lH),8.85(s,lH),8.02-8.00(d, J
=8.0Hz,lH),7.93-7.91(d, J
=8.0Hz,lH),5.86-5.81(m,lH),4.32-4.20(m,8H),2.85(s,3H),1.55-1.54(d, /=4.0Hz,6H)o [0075] 实施例 9
[0076] 化合物 （1-9
) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧 啶 -2-胺
[0077] 化合物 1-9的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-异丙基 -8-甲基 -2-(2-氯 -5- 氟嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标 产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2-基） 嘧啶 -2-胺 ( 1-9) 。 MS( m/ : 491[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.95(br,lH),11.64(br,lH),9.82(s,lH),9.38(s,lH),8.84(s,lH),8.05-8.03(d, / =8.0Hz,lH),7.03-7.01(d, J
=8.0Hz,lH),5.88-5.83(m,lH),4.58(s,2H),4.21-4.02(m,13H),1.54-1.53(d, J
=4.0Hz,6H),1.28-1.24(t, /=8.0Hz,3H)。
[0078] 实施例 10
[0079] 化合物 （1-10) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7- 异丙基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺
[0080] 化合物 1-10的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7- 异丙基 -4-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 2-氯 -5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7-异丙基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N- (5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7-异丙基 -7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-10) 。 MS( m/ : 523[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6
):d:11.67(br,lH),9.82(br,2H),9.83(s,lH),9.37(s,lH),8.83(s,lH),8.02-8.00(d, J
=8.0Hz,lH),7.94-7.92(d, J =8.0Hz, lH),5.85-5.82(m,lH),4.32-4.20(m,14H),1.56-1.55(d, /=4.0Hz,6H)o
[0081] 实施例 11
[0082] 化合物 （1-11
) N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(6-甲基 -7-环戊基 -7H-吡咯并 [2,3-d ]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺
[0083] 化合物 1-11的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 6-甲基 -7-环戊基 -4-(2-氯 -5- 氟嘧啶 -4-基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 10， 起始原料为 2,4- 二氯 -5-氟嘧啶和 6-甲基 -7-环戊基 -4-溴 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 - 1- 基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) - 5-氟 -4-(6-甲基 -7-环戊基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺 （1-11) 。 MS( m/ : 516[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d: 11.93(br, lH),11.62(br,lH),9.84(s,lH),9.38(s, lH),8.83(s, lH),8.04-8.02(d, / =8.0Hz, lH),7.00-6.98(d, J
=8.0Hz, lH),6.63(s, lH),4.89-4.83(m, lH),4.59(s,2H),4.21-4.03(m,10H),2.10- 1.68(m,l l H), 1.26- 1.22(t, /=8.0Hz,3H)。
[0084] 实施例 12
[0085] 化合物 （1-12) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-环戊基 -2H-7-氮杂 吲挫 -6-基)嘧啶 -2-胺
[0086] 化合物 1-12的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-甲基 -3-环戊基 -6-(2-氯 -5- 氟嘧啶 -4-基) -2H-7-氮杂吲唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 2-甲基 -3-环戊基 -6-溴 -2H-吲挫)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-环戊基 -2 H-7-氮杂吲唑 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-12) 。 MS( m/ : 474[M+H] +。 1 HNMR(DMSO-d 6):d: 11.71(br,lH),9.79(br,2H),9.38(s, lH),8.80-8.78(d, /
=8.0Hz, lH),8.73(s, lH),7.58(s,lH),7.23-7.19(m,2H),4.47(s,3H),4.36-4.21(m,8H), 1.57- 1.29(m,8H)。
[0087] 实施例 13
[0088] 化合物 （1-13 ^ -^(¾¾1-£)-1)-^-5-(¾-^-¾¾ - (¾ώ-ΐ-»¾ώ^)-5)-Ν (Sl-I ) [1/600]
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[0095] 化合物 1-15的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-(3-戊基) -2-乙酰基 -5-(2- 氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 1-(3-戊基) -2-乙酰基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为 3-溴戊烷和 2- 乙酰基 -5-溴 -1H-吲哚） ） 和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目 标产物 N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氯 -4-(1-(3-戊基) -2-乙酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 （1-15) 。 MS( m/ z):547[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.38(s,lH),8.76-8.75(d, /
=4.0Hz,lH),8.60(s,lH),8.40(s,lH),8.37-8.34(m,2H),7.97-7.95(d, J
=8.0Hz,lH),7.66-7.64(d, J
=8.0Hz,lH),4.87-4.82(m,lH),4.56(s,2H),4.40-4.21(m,8H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.03- 1.98(m,4H), 1.02-0.98(m,6H)。
[0096] 实施例 16
[0097] 化合物 （1-16) N-(5-(4-异丙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -4-(l,2-二甲基 -3-三氟甲 基 _1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0098] 化合物 1-16
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1,2-二甲基 -3-三氟甲基 -5-(2-氯 -嘧啶 -4- 基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯-嘧啶和 1,2-二甲基 -3- 三氟甲基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为碘甲烷和 2-甲基 -3-三氟甲基 -5- 溴 -1H-吲哚） ） 和 5-[(4-异丙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产物 N -(5-(4-异丙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -4-(1,2-二甲基 -3-三氟甲基 -1H-吲哚 -5-基)嘧 啶 -2-胺 （1-16) 。 MS( m/ : 524[M+H] +。 'HNMRiDMSO-c
):d:11.90(br,lH),11.63(br,lH),9.35(s,lH),8.78-8.77(d, /
=4.0Hz,lH),8.58(s,lH),8.38-8.35(m,2H),7.93-7.88(m,2H),7.35(s,lH),4.57(s,2H),4.52( s,3H),4.42-4.19(m,12H),1.25-1.21(d, /=8.0Hz,6H)o
[0099] 实施例 17
[0100] 化合物 （1-17) N-(5-(4-环丙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环丙基 -2-氰 基 -3-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 -驚 丄、 ^ί-ε-¾3^-ΐΐ^诚 ^¾ [ωιο]
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££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV -环己基 -3-环丁基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代环己烷和 3-环丁基- 5—溴- 1H -吲哚） ） 和 5-[(4-环己基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标 产物 N-(5-(4-环己基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环己基 -3-环丁基 -1H-吲哚- 5-基)嘧啶 -2-胺 （1-19) 。 MS( m/ : 622[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.92(br,lH),11.63(br,lH),9.37(s,lH),8.80-8.78(d, /
=8.0Hz,lH),8.57(s,lH),8.39-8.36(m,2H),7.90-7.88(d, /=8.0Hz,lH),7.67-7.65(d, J =8.0Hz,lH),7.37(s,lH),4.83-4.68(m,3H),4.60-4.56(m,lH),4.45-4.11(m,15H),1.27-1.01 (m,20H)。
[0108] 实施例 20
[0109] 化合物 （1-20) N-(5-(4-环戊基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环庚基 -3-乙 酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0110] 化合物 1-20的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环庚基 -3-乙酰基 -5-(2-氯- 嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟-嘧啶和 1 -环庚基 -3-乙酰基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代环庚烷和 3-乙酰基- 5-溴 -1H-吲哚） ） 和 5-[(4-环戊基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产 物 N_(5_(4-环戊基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环庚基 -3-乙酰基 -1H-吲哚 -5- 基)嘧啶 -2-胺 （1-20) 。 MS( m/ : 610[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.91(br,lH),11.63(br,lH),9.57(s,lH),9.35(s,lH),8.81-8.79(d, /
=8.0Hz,lH),8.57(s,lH),8.41-8.37(m,2H),7.90-7.88(d, /=8.0Hz,lH),7.66-7.65(d, J =4.0Hz,lH),4.81-4.69(m,3H),4.43-4.21(m,12H),1.29-1.03(m,20H)o
[0111] 实施例 21
[0112] 化合物 （1-21
) N-(5-(4-环丁哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-环戊基 -1H-吲哚 -5-基)嘧 啶 -2-胺
[0113] 化合物 1-21的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-环戊基 -5-(2-氯- 嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟-嘧啶和 1 -异丙基 -2-环戊基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代异丙烷和 2-环戊基- 5-溴 -1H-吲哚） ） 和 5-(4-环丁哌嗪 -1-基)吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产物 N-(5-(4- 环丁哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-环戊基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 （
1- 21) 。 MS( m/ : 554[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d: 11.92(br,lH),11.65(br,lH),9.38(s,lH),8.80-8.78(d, /
=8.0Hz,lH),8.56(s,lH),8.40-8.37(m,2H),7.90-7.88(d, /=8.0Hz,lH),7.67-7.65(d, J =8.0Hz,lH),7.37(s,lH),5.81-5.70(m,lH),4.41-4.21(m,10H),1.57-1.02(m,20H)o
[0114] 实施例 22
[0115] 化合物 （1-22) N-(5-(4-乙基哌嗪小甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -2-甲酸 二甲酰胺基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0116] 化合物 1-22的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -2-甲酸二甲酰胺 基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡 黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -2-甲酸 二甲酰胺基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 （1-22) 。 MS( m/ : 572[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6):d: 11.92(br,lH),11.65(br,lH),9.37(s,lH),8.78-8.76(d, /
=8.0Hz,lH),8.59(s,lH),8.39-8.36(m,2H),7.98-7.96(m,2H),7.67-7.65(d, J
=8.0Hz,lH),4.89-4.83(m,lH),4.57(s,2H),4.21(s,6H),3.68-3.48(m,10H),2.02-1.69(m,8 H),1.26-1.22(t, /=8.0Hz,3H)。
[0117] 实施例 23
[0118] 化合物 （1-23) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-乙酰基 -1H-吲 哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0119] 化合物 1-23
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-乙酰基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 1-异丙基-
2-乙酰基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代异丙烷和 2-乙酰基 -5-溴 -1H- 吲哚） ）和4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-( 哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-乙酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐
( 1-23) 。 MS( ml z):474[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d: 11.69(br,lH),9.75(br,2H),9.38(s,lH),8.82(s,lH),8.69-8.67(d, J
=8.0Hz,lH),8.01-7.97(m,2H),7.92(s,lH),7.73-7.69(m,2H),4.89-4.83(m,lH),3.69-3.48( m,8H),2.75(s,3H),1.67-1.65(d, /=8.0Hz,6H)。
[0120] 实施例 24
[0121] 化合物 （1-24) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-乙酰 基 _m-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0122] 化合物 1-24
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-乙酰基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -1H-吲哚和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-乙酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2- 胺 （1-24) 。 MS( m/ : 516[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
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[0123] 实施例 25
[0124] 化合物 （1-25) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺 基 -1H-4-氮杂吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0125] 化合物 1-25的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺 基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-4-氮杂吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 1-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-4-氮杂吲哚
(起始原料为溴代异丙烷和 2-甲酸二甲酰胺基 -5-溴 -1H-4-氮杂吲哚） ）和4-(6-氨 基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2 -基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺基 -1H-4-氮杂吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （ 1-25) 。 MS( m/ : 504[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.69(br,lH),9.77(br,2H),9.39(s,lH),8.82(s,lH),8.69-8.67(d, J
=8.0Hz,lH),8.01-7.98(m,lH),7.92(s,lH),7.73-7.69(m,lH),6.87(s,lH),4.82-4.51(m,15 H),1.67-1.65(d, /=8.0Hz,6H)。
[0126] 实施例 26
[0127] 化合物 （1-26) N-(5-(4-乙基哌嗪小甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-甲酸 ((((((,,,,,NS9:L69.69.8.858.698.6HMRDMddl7brlH7br2H41slHslH7d- l
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[0143] 化合物 1-31
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-甲基 -3-甲酸二甲酰胺基 -7-氟 -6-(2-氯 -5 -氟嘧啶 -4-基) -2H-吲挫和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体 目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-甲酸二甲酰胺基 -2H-7-氟- 吲唑 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-31) 。 MS( m/ : 494[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6 ):d:11.70(br,lH),9.81(br,2H),9.37(s,lH),8.80-8.78(d, J
=8.0Hz, lH),8.79(s, lH),8.00-7.98(d, J
=8.0Hz,lH),7.72-7.69(m,2H),4.78(s,3H),4.41-4.18(m,14H)。
[0144] 实施例 32
[0145] 化合物 （ 1-32) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-乙酰基 -3-环丙基 -8-氟-咪 唑并 [ 1 ,5-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺
[0146] 化合物 1-32
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-乙酰基 -3-环丙基 -8-氟 -6-(2-氯 -5-氟嘧 啶 -4-基) -咪唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)嘧啶和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-乙酰基 -3-环丙基 -8- 氟-咪唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-32) 。 MS( m/ z):491[M+H] +。 1 HNMR(DMSO-d 6
):d:11.71(br,lH),9.79(br,2H),9.71(s,lH),9.38(s,lH),8.21(s,lH),7.79-7.75(m,2H),7.21(s ,lH),4.32-4.20(m,8H),2.79(s,3H),2.01-1.51(m,5H)。
[0147] 实施例 33
[0148] 化合物 （1-33) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-三氟甲基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺
[0149] 化合物 1-33的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-三氟甲基 -6-(2-氯 -5-氟嘧 啶 -4-基) -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯- 5-氟嘧啶和 3-三氟甲基 -6-溴 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基 ]吡啶-2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-( 3-三氟甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-33) 。 MS( m/ z
):502[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d: 11.91(br, lH),11.63(br,lH),9.68(s,lH),9.38(s, lH),8.83-8.79(m,2H),8.45(s,lH),7.80 -7.78(d, J=8.0Hz, lH),7.02-7.00(d, J
=8.0Hz, lH),4.55(s,2H),3.58-3.42(m, 10H), 1.28- 1.24(t, /=8.0Hz,3H)。
[0150] 实施例 34
[0151] 化合物 （1-34
) N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-氰基-咪唑并 [1,2-a]吡啶 -6-基)嘧 啶 -2-胺
[0152] 化合物 1-34的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-氰基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -咪唑并 [1,2-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 3-氰基 -6-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 - 1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色 固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-氰基-咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-34) 。 MS( m/ : 458[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6 ):d: 11.93(br, lH),11.67(br,lH),9.71(s,lH),9.58(s, lH),9.37(s, lH),8.82-8.78(m,3H),7.80 -7.78(d, J=8.0Hz, lH),7.04-7.02(d, J
=8.0Hz, lH),4.57(s,2H),3.59-3.42(m, 10H), 1.26- 1.22(t, /=8.0Hz,3H)。
[0153] 实施例 35
[0154] 化合物 （1-35) N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-乙酰基 -[1,2,4]三 唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺
[0155] 化合物 1-35
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-乙酰基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 3- 乙酰基 -6-溴 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得 淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-乙酰基 -[1,2,4 ]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-35) 。 MS( m/ : 476[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6
):d: 11.93(br, lH),11.68(br,lH),9.71(s,lH),9.43(s, lH),8.81-8.77(m,2H),8.47(s,lH),7.79 iM^ ¾9io]
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CC68.0/.T0ZN3/X3d 9^LL\IL10Z OAV [0163] 化合物 （1-38) N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-乙酰 基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺
[0164] 化合物 1-38
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-异丙基 -8-乙酰基 -2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -9H-嘌呤 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 9-异丙基- 8-乙酰基 -2-溴 -9H-嘌呤)和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目 标产物 N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-乙酰基 -9H-嘌呤- 2-基)嘧啶 -2-胺 （1-38) 。 MS( m/ : 505[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.92(br,lH),11.62(br,lH),9.83(s,lH),9.37(s,lH),8.85(s,lH),8.04-8.02(d, /
=8.0Hz,lH),7.03-7.01(d, J
=8.0Hz,lH),5.88-5.83(m,lH),4.59(s,2H),4.51(s,3H),4.23-4.04(m,l lH),2.24-2.23(d, / =4.0Hz,6H)。
[0165] 实施例 39
[0166] 化合物 （1-39) N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-(3-戊基) -8-异丙 基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺
[0167] 化合物 1-39的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-(3-戊基) -8-异丙基 -2-(2- 氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 9-(3-戊基) -8-异丙基 -2-溴 -9H-嘌呤)和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺 。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-(3-戊基） -8-异丙基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺 （1-39) 。 MS( m/ : 533[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6
):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.81(s,lH),9.37(s,lH),8.82(s,lH),8.06-8.04(d, /
=8.0Hz,lH),7.01-6.99(d, J
=8.0Hz,lH),4.89-4.83(m,lH),4.58-4.55(m,3H),4.20-4.03(m, 11H),2.15-2.10(m,4H), 1.5 5-1.54(d, J=4.0Hz,6H),1.26-1.24(d, /=8.0Hz,6H)。
[0168] 实施例 40
[0169] 化合物 （1-40) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-甲基 -8-甲酸二 甲酰胺基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺 [0170] 化合物 1-40
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-甲基 -8-甲酸二甲酰胺基 -2-(2-氯 -5-氟 嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 9- 甲基 -8-甲酸二甲酰胺基 -2-溴 -9H-嘌呤)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得 淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-甲基 -8-甲酸 二甲酰胺基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺 （1-40) 。 MS(m/ : 520[M+H] +。 1
HNMR(DMSO-d 6
):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.83(s,lH),9.39(s,lH),8.84(s,lH),8.02-8.00(d,/ =8.0Hz,lH),7.00-6.98(d,J
=8.0Hz,lH),4.89(s,3H),4.58(s,2H),4.22-4.02(m,16H), 1.28- 1.24(t, /=8.0Hz,3H)。
[0171] 实施例 41
[0172] 化合物 （1-41) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(6-乙酰基 -7-环丙 基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺
[0173] 化合物 1-41
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 6-乙酰基 -7-环丙基 -4-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 10， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 6-乙酰基 -7-环丙基 -4-溴 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基 ]吡啶-2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-( 6-乙酰基 -7-环丙基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺 （1-41) 。 MS( m/ z ):516[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.83(s,lH),9.39(s,lH),8.83(s,lH),8.04-8.02(d,/ =8.0Hz,lH),7.01-6.99(d,J
=8.0Hz,lH),6.68(s,lH),4.59(s,2H),4.23-4.04(m,llH),3.57(s,3H),1.28-1.24(t,J
=8.0Hz,3H),2.08-1.68(m,4H)。
[0174] 实施例 42
[0175] 化合物 （1-42) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(5-氰基 -7-甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺
[0176] 化合物 1-42的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 5-氰基 -7-甲基 -4-(2-氯 -5-氟 嘧啶 -4-基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 10， 起始原料为 2,4-二 氯 -5-氟嘧啶和 5-氰基 -7-甲基 -4-溴 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基） 甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5- 氟 -4-(5-氰基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺 （1-42) 。 MS( m/ z ):473[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.91(br,lH),11.63(br,lH),9.85(s,lH),9.39(s,lH),8.84(s,lH),8.03-8.01(d,/
=8.0Hz,lH),7.05(s,lH),6.636.61(d,J
=8.0Hz,lH),4.59(s,2H),4.52(s,3H),4.21-4.03(m,10H),1.25-1.21(t,/=8.0Hz,3H)o
[0177] 实施例 43
[0178] 化合物 （1-43) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环戊基 -3-甲酸二甲酰胺 基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0179] 化合物 1-43的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -3-甲酸二甲酰胺 基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲挫 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二 氯 -5-氟嘧啶和 1-环戊基 -3-甲酸二甲酰胺基 -5-溴 -1H-吲唑 （起始原料为溴代环戊 烷和 3-甲酸二甲酰胺基 -5-溴 -1H-吲唑） ） 和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁 酯。 得淡白色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -3-甲酸 二甲酰胺基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-43) 。 MS(m/ : 530[M+H] +。 1 HNMR(DMSO-d 6
):d:11.67(br,lH),9.70(br,2H),9.38(s,lH),8.69-8.65(m,2H),8.02-8.00(d,/
=8.0Hz,lH),7.97(s,lH),7.72-7.69(m,2H),4.88-4.82(m,lH),3.69-3.47(m,14H),2.10-1.57 (m,8H)。
[0180] 实施例 44
[0181] 化合物 （1-44) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -3-乙酰 基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0182] 化合物 1-44
的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -3-乙酰基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -1H-吲唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 1-异丙基- 3-乙酰基 -5-溴 -1H-吲挫 （起始原料为溴代异丙烷和 3-乙酰基 -5-溴 -1H-吲挫） ） 和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得米白色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1- 甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -3-乙酰基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺 （1-44
) 。 MS( m/ z):517[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.90(br,lH),11.69(br,lH),9.38(s,lH),8.80-8.77(m,2H),8.50(s,lH),8.04-8.02(d, / =8.0Hz,lH),7.79-7.77(d, J=8.0Hz,lH),6.88-6.86(d, J
=8.0Hz,lH),4.65-4.60(m,lH),4.56(s,2H),3.59-3.47(m,10H),2.79(s,3H),1.69-1.67(d, J
=4.0Hz,6H),1.29-1.25(t, /=8.0Hz,3H)。
[0183] 实施例 45
[0184] 化合物 （1-45
) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -1H-吲唑 -5- 基)嘧啶 -2-胺
[0185] 化合物 1-45的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -5-(2- 氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 1-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -5-溴 -1H-吲唑 （起始原料为溴代环戊烷和 3-甲基 -4- 氟—5—溴- 1H-吲唑） ） 和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产 物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -1H-吲唑 -5- 基)嘧啶 -2-胺 （1-45) 。 MS( m/ : 533[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d 6
):d:11.89(br,lH),11.71(br,lH),9.39(s,lH),8.81-8.79(d, /
=8.0Hz,lH),8.50(s,lH),8.03-8.01(d, J=8.0Hz,lH),7.78-7.76(d, J
=8.0Hz,lH),6.91-6.89(d, J
=8.0Hz,lH),4.66-4.60(m,lH),4.57(s,2H),3.61-3.49(m,10H),2.15-1.67(m,l lH),1.28-1.2 4(t, /=8.0Hz,3H)。
[0186] 实施例 46
[0187] 化合物 （1-46) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环戊基 -3-三氟 甲基 -4-氮杂 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺
[0188] 化合物 1-46的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -3-三氟甲基 -4-氮 杂 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲挫 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二 氯 -5-氟嘧啶和 1-环戊基 -3-三氟甲基 -4-氮杂 -5-溴 -1H-吲唑 （起始原料为溴代环戊 /'P)66 -I0'8'(HI's)l78'8'(HI's)8£'6'(HI's) 8·6'(Ηΐ'·¾)ΐ79·ΐΐ'(Ηΐ'·¾)88·ΐΐ:Ρ:(
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££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV =8.0Hz,lH),7.93-7.91(d, J
=8.0Hz,lH),5.88-5.83(m,lH),4.33-4.25(m,8H),3.17(s,3H),2.67-2.61(q, J
=8.0Hz,2H),2.01-2.00(d, J=4.0Hz,6H),1.67-1.63(t, /=8.0Hz,3H)。
[0195] 实施例 49
[0196] 生物测试
[0197] 活性测试： 采用 Caliper迁移率变动检测技术 （Calipermobilityshiftassay) 测定 C DK4蛋白激酶活性 （参见 J.Biomol.Screen,2009,PP31) 。 将待测化合物以 DMSO 溶解后用激酶缓冲溶液 QOmMHEPES-pH A Ol^TritonX-lOO, lOmMMgCl 2 ， 2mMDTT)稀释， 在 384孔板中加入 5μί的 10%DMSO溶解的 5倍反应终浓度的化 合物， 无化合物对照孔是 5μί的 10%DMSO， 无没活性对照孔是 5μί的激酶缓冲 液。 加入 1( L稀释 2.5倍后的 CDK4酶溶液 （GST-CDK4(l-303end)) 后在室温下 孵育 lOmin， 再加入 ΙΟμί的稀释 2.5倍后的底物溶液 PeptideFAM-P8。 28°C下孵育 3 h后加 25 L终止液终止反应， CaliperEZReaderll (CaliperLifeSciences) 上读取转 化率数据， 按照上述方法把转化率转化成抑制率数据。 其中， 抑制率 <¾= (max- 转化） I (max-min) χ100<¾。
[0198] 活性测试： 采用 Caliper迁移率变动检测技术 （Calipermobilityshiftassay) 测定 C DK6蛋白激酶活性 （参见 J.Biomol.Screen,2009,PP31) 。 将待测化合物以 DMSO 溶解后用激酶缓冲溶液 QOmMHEPES-pH A Ol^TritonX-lOO, lOmMMgCl 2 ， 2mMDTT)稀释， 在 384孔板中加入 5μί的 10%DMSO溶解的 5倍反应终浓度的化 合物， 无化合物对照孔是 5μί的 10%DMSO， 无没活性对照孔是 5μί的激酶缓冲 液。 加入 1( L稀释 2.5倍后的 CDK6酶溶液 （GST-CDK6(l-326end)) 后在室温下 孵育 lOmin， 再加入 ΙΟμί的稀释 2.5倍后的底物溶液 PeptideFAM-P8。 28°C下孵育 4 Omin后加 25 L终止液终止反应， CaliperEZReaderll (CaliperLifeSciences) 上读取 转化率数据， 按照上述方法把转化率转化成抑制率数据。 其中， 抑制率 <¾= (ma X-转化) I (max-min) χ100%=
[0199] 上述实验结果如表 2所示。
[0200] 表 2.测试结果：
[] [表 2]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
[0201]
[0202] 注： A表示 IC 5()〉500nM， B表示 500nM≥IC 5()〉 100nM， C表示 100nM≥IC
> 20nM， D表示 IC 5。≤20nM。

Claims

权利要求书
[权利要求 1] 一类 2,4-二取代嘧啶衍生物， 其特征在于， 为具有如下通式 （I) 所 示化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000039_0001
其中：
R t表氢、 CrC3的烷基、 C3-C7的环烷基；
R2 表氢、 卤素、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基;
n为 0或 1;
A环为
Figure imgf000039_0002
且当 A环为
Figure imgf000039_0003
吋， n为 0;
R 3代表 C C 5的烷基、 C 3-C 7的环烷基；
R4， 别代表氢、 d-C3 烷基、 C3-C5的环烷基、 乙酰基、 卤素
、 三氟甲基、 氰基或 CONR7R8;
1 6代表氢、 卤素；
R7 R8分别代表氢、 甲基；
X为 CR 6或 N;
Υ,Ζ分别为 C或N 根据权利要求 1所述的 2,4-二取代嘧啶衍生物， 其特征在于， 所述的 C i-C ^ 烷基为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基； 所述的 ^ 5的烷基为 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 1-戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -3-丁基、 1,1-二甲基 -1-丙基、 2,2-二 甲基 -1-丙基。
根据权利要求 1所述的 2,4-二取代嘧啶衍生物， 其特征在于， 所述的 C 3-C 7环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基； 所述的 C 3 -C 5环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基； 所述卤素指 F、 Cl、 Br、 I 根据权利要求 1所述的 2,4-二取代嘧啶衍生物， 其特征在于， 一种选自 下组的化合物：
[表 1]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
It
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££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
或其可药用的盐。
[权利要求 5] 权利要求 1-4中任一项所述的 2,4-二取代嘧啶衍生物及其可药用的盐作 为 CDK4/6抑制剂， 并用于预防或治疗与 CDK4/6相关的疾病。
[权利要求 6] 权利要求 5中所述的疾病治疗用途， 主要是指与 CDK4/6相关的癌症。
[权利要求 7] —种药物组合物， 其特征在于， 包含治疗有效量的权利要求 1-4任一 项所述的 2,4-二取代嘧啶衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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