WO2017179644A1 - 認知機能改善剤 - Google Patents

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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a cognitive function improving agent and a method for improving cognitive function.
  • MCI Mild Cognitive Impairment
  • MCI Mild Cognitive Impairment
  • MCI is a symptom in the middle stage (gray zone) between dementia and healthy people, and there is a problem with one of cognitive functions (memory, decision, reasoning, execution, etc.) It means that there is no obstacle to daily life. It is said that if MCI is left unattended, cognitive function continues to decline, and about half of the stages progress to dementia. Because dementia is almost impossible to cure at this time, it is extremely important to provide appropriate prevention at the MCI stage to prevent progression of symptoms.
  • Alzheimer-type dementia There are four types of dementia: Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, vascular dementia, and frontotemporal dementia.
  • Alzheimer's disease is the most common dementia, accounting for more than half of dementia in old age. Alzheimer's disease is a disease characterized by progressive dementia that occurs from the early age to the old age. Currently, the number of patients in Japan is said to be over 3 million. Clinical symptoms of Alzheimer's disease include memory impairment, higher brain dysfunction (aphasia, agnosia, aphasia, constitutive aphasia, etc.). Alzheimer's disease is thought to be caused by the accumulation of amyloid ⁇ protein and tau protein in the brain, which causes neuronal cell death.
  • ATP adenosine triphosphate
  • ATP production declines year after year, and it is said that when 40 years old is 100, it is about 60% at 80 years old.
  • Decreasing ATP levels promotes cognitive decline (ie, predisposition to developing dementia), but four anti-dementia drugs increase acetylcholine in the brain but cannot increase ATP levels.
  • a cerebral circulation / metabolism improving agent can be used to promote ATP production, it currently has a drawback that it can be used only after an organic disorder such as cerebral infarction.
  • Non-patent Document 1-5 it has been reported that a ginkgo biloba extract combined with phosphatidylserine may be used as an active ingredient of food or medicine for improving dementia and Alzheimer's disease.
  • Patent Document 1-5 it has been reported that supplements containing vitamin B, vitamin C, vitamin E, ⁇ -carotene, folic acid, etc. alone or in combination (two to three types) are not effective in improving cognitive function.
  • the object of the present invention is to provide a cognitive function improving agent having an effect of improving cognitive function, and a method for improving cognitive function.
  • ATP production cannot be increased.
  • ATP is produced through seven steps of the TCA cycle, but vitamins play an important role as coenzymes in each reaction. In other words, adequate supplementation with vitamins may promote ATP production.
  • the present inventor has found that vitamin A, vitamin B group (B 1 , B 2 , B 6 and B 12 ), vitamin C, vitamin D, vitamin E, zinc, magnesium
  • the present inventors have found that the above object can be achieved by a supplement containing pantothenic acid, biotin, and folic acid.
  • the present invention has been completed through further studies based on these findings, and provides the following cognitive function improving agents and the like.
  • Item 1 A cognitive function improving agent comprising vitamin A, vitamin B group (B 1 , B 2 , B 6 and B 12 ), vitamin C, vitamin D, vitamin E, zinc, magnesium, pantothenic acid, biotin, and folic acid as active ingredients.
  • Item 2. Item 4. The cognitive function improving agent according to Item 1, wherein the content of vitamin D is 0.0008% by mass or more.
  • Item 3. Item 3.
  • the cognitive function improving agent according to Item 1 or 2 wherein the vitamin A content is 0.085% by mass or less.
  • Item 4. Item 4.
  • Cognition including the steps of administering vitamin A, vitamin B group (B 1 , B 2 , B 6 and B 12 ), vitamin C, vitamin D, vitamin E, zinc, magnesium, pantothenic acid, biotin, and folic acid to mammals How to improve functionality.
  • the cognitive function improving agent of the present invention has an effect of improving the cognitive function of patients with MCI and dementia.
  • the cognitive function improving agent of the present invention can be expected to be effective even when used alone, but it can be expected to effectively delay the progression of dementia and improve cognitive function when used in combination with an anti-dementia therapeutic agent. Furthermore, the cognitive function-improving agent of the present invention can be expected to maintain MDL and ADL (daily life movement) of patients with dementia.
  • the cognitive function improving agent of the present invention contains vitamin A, vitamin B group (B 1 , B 2 , B 6 and B 12 ), vitamin C, vitamin D, vitamin E, zinc, magnesium, pantothenic acid, biotin, and folic acid. It is characterized by being (or containing) an active ingredient.
  • Vitamin A in the present invention includes vitamin A 1 (retinol), retinal, retinoic acid, vitamin A 2 (3-dehydroretinol), 3-dehydroretinal, 3-dehydroretinoic acid, derivatives thereof, esters thereof, pro Vitamin A and salts thereof are included.
  • Esters include esters with various fatty acids (such as retinol acetate), and provitamin A includes ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, ⁇ -cryptoxanthin, echinone, etc. Is mentioned.
  • Vitamin A can be used alone or in combination of two or more. Vitamin A in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • Vitamin B 1 in the present invention includes thiamine and its salts.
  • the vitamin B 1 in the present invention any of those isolated from natural products and those chemically synthesized can be used.
  • Vitamin B 2 in the present invention include riboflavin, and salts thereof. Vitamin B 2 in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • Vitamin B 6 in the present invention includes pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, salts thereof and the like. Vitamin B 6 may be used in combination of at least one kind alone or in combination. Vitamin B 6 in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • Vitamin B 12 in the present invention include cobalamin, hydroxocobalamin, adenosyl cobalamin, methylcobalamin, cyanocobalamin, sulfite cobalamin, such as their salts. Vitamin B 12 may be used in combination of at least one kind alone or in combination. Vitamin B 12 in the present invention are those from natural products isolated, and any of those chemically synthesized may be used.
  • Vitamin C in the present invention includes ascorbic acid and its salts. Vitamin C in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • Vitamin D (calciferol) in the present invention includes vitamins D 2 to D 7 , provitamins D 2 to D 7 and salts thereof.
  • Vitamin D in the present invention is preferably vitamin D 2 , vitamin D 3 , provitamin D 2 , and provitamin D 3 .
  • Vitamin D can be used alone or in combination of two or more.
  • any of those isolated from natural products and those chemically synthesized can be used.
  • Vitamin E in the present invention includes ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocotrienol, ⁇ -tocotrienol, ⁇ -tocotrienol, and salts thereof. Vitamin E can be used alone or in combination of two or more. Vitamin E in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • the magnesium in the present invention includes magnesium, its salt and the like.
  • the magnesium salt include magnesium oxide, magnesium chloride, magnesium carbonate, magnesium sulfate and the like.
  • Magnesium can be used alone or in combination of two or more. Magnesium in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • the zinc in the present invention includes zinc, a salt thereof and the like.
  • the organic acid salt of zinc include zinc pyrophosphate, zinc citrate, zinc succinate, and zinc gluconate.
  • Examples of the inorganic acid salt of zinc include zinc chloride and zinc sulfate.
  • Zinc can be used alone or in combination of two or more.
  • the zinc in the present invention either one isolated from a natural product or one chemically synthesized can be used.
  • the zinc in this invention can use the raw material containing zinc, such as zinc yeast and oysters, as it is or roughly refined.
  • pantothenic acid in the present invention includes pantothenic acid and its salt.
  • pantothenic acid in the present invention either one isolated from a natural product or one chemically synthesized can be used.
  • the biotin in the present invention includes biotin, a salt thereof and the like.
  • biotin in the present invention either biotin isolated from natural products or chemically synthesized can be used.
  • a raw material containing biotin such as biotin-containing yeast can be used as it is or roughly.
  • the folic acid in the present invention includes folic acid, folic acid derivatives, salts thereof and the like.
  • the folic acid in the present invention can be used either isolated from a natural product or chemically synthesized.
  • Vitamin A vitamin B group (B 1 , B 2 , B 6 and B 12 ), vitamin C, vitamin D, vitamin E, zinc, magnesium, pantothenic acid, biotin, and folic acid in the cognitive function inhibitor of the present invention
  • the content is not particularly limited, and for example, the content of each active ingredient can be set so as to be the daily intake per adult described later.
  • the content of vitamin A in the cognitive function improving agent of the present invention is not particularly limited and is preferably 0.00001% by mass or more, more preferably 0.0001% by mass or more, preferably 0.085% by mass or less, more preferably 0.0085% by mass. It is as follows.
  • the content of vitamin D in the cognitive function improving agent of the present invention is not particularly limited, and is preferably 0.0008% by mass or more, more preferably 0.0010% by mass or more, preferably 0.0068% by mass or less, more preferably 0.0021% by mass. It is as follows.
  • the content of zinc in the cognitive function improving agent of the present invention is not particularly limited, preferably 0.0001% by mass or more, more preferably 0.001% by mass or more, preferably 0.35% by mass or less, more preferably 0.28% by mass or less. It is.
  • Cognitive function improving agent of the present invention is a pharmaceutical, quasi-drug, and food and drink (e.g., health food, nutritional composition, nutritional supplement, functional food, nutritional supplement, supplement, health food) , Foods for specified health use, nutritional functional foods, functional labeling foods, etc.). Moreover, the cognitive function improving agent of the present invention also includes the meaning of the additive that imparts the cognitive function improving action.
  • the above-mentioned food and drink as necessary, minerals, vitamins, flavonoids, quinones, polyphenols, amino acids, nucleic acids, essential fatty acids, enzymes, starch, Edible fats and oils, sweeteners, acidulants, bittering agents, seasonings, coloring agents, flavoring agents, preservatives, bleaching agents, manufacturing agents, cooling agents, thickeners, emulsifiers, stabilizers, preservatives, swelling agents, interfaces
  • Activators, binders, solubilizers, wetting agents, excipients, lubricants, binders, disintegrants, antioxidants, pH adjusters, brighteners, gum bases, and the like can be blended.
  • the types of foods and drinks described above include all foods and drinks that can be consumed by mammals (including humans), such as dairy products; fermented foods (yogurt, cheese, etc.); beverages (coffee, juice, cocoa, tea) Beverages, sports drinks, soft drinks such as nutrition drinks, milk drinks, lactic acid bacteria drinks, drinks containing lactic acid bacteria, yogurt drinks, carbonated drinks, sakes such as sake, western liquor, fruit liquor); spreads (such as custard cream); Pastes (fruit paste, etc.); Western confectionery (chocolate, donut, pie, cream puff, gum, gummy, jelly, candy, cookie, cake, pudding, biscuits, etc.); Yokan, rice crackers, rice crackers, rice cakes, etc.) Ice confectionery (ice cream, popsicle, sherbet, etc.); Foods (curry, beef bowl, miscellaneous goods) , Miso soup, soup, meat sauce, pasta, pickles, jam, ham, sausage, bacon, etc.); seasonings (dressing, sprinkle, umami
  • the dosage unit form for use as a supplement or the like is not particularly limited and can be appropriately selected.
  • tablets for example, plain tablets, sugar-coated tablets, film-coated tablets, chewable tablets, troche tablets, etc.
  • capsules fine granules, Granules, liquids, powders, syrups, pastes, drinks and the like can be mentioned.
  • the production method of the above food and drink is not particularly limited, and a known method can be appropriately followed.
  • the intake of the cognitive function improving agent of the present invention can be appropriately set according to various conditions such as the body weight, age, sex, and symptoms of the user.
  • the intake amount of each active ingredient of the cognitive function improving agent of the present invention per day for an adult is not particularly limited, and examples thereof include the following vitamin A: preferably 50 to 3,000 ⁇ g, more preferably 50 to 300 ⁇ g.
  • Vitamin B 1 preferably 25 to 200 mg, more preferably 50 to 150 mg Vitamin B 2 : preferably 10-100 mg, more preferably 20-60 mg Vitamin B 6 : preferably 10-100 mg, more preferably 20-60 mg Vitamin B 12 : preferably 100 to 1,500 ⁇ g, more preferably 450 to 1,000 ⁇ g Vitamin C: preferably 100 to 5,000 mg, more preferably 1,000 to 3,000 mg Vitamin D: preferably 5 to 250 ⁇ g, more preferably 10 to 75 ⁇ g Vitamin E: preferably 50 to 800 mg, more preferably 67 to 400 mg Zinc: preferably 2-12 mg, more preferably 3-10 mg Magnesium: preferably 5 to 100 mg, more preferably 10 to 80 mg Pantothenic acid: preferably 50 to 400 mg, more preferably 120 to 300 mg Biotin: preferably 50 to 500 ⁇ g, more preferably 150 to 450 ⁇ g Folic acid: preferably 100-1,500 ⁇ g, more preferably 450-1,200 ⁇ g
  • the active ingredient is combined with a non-toxic carrier, diluent or excipient acceptable in the pharmaceutical product as a tablet (plain tablet, sugar-coated tablet, (Including effervescent tablets, film-coated tablets, chewable tablets, troches, etc.), capsules, pills, powders (powder), fine granules, granules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, pastes, It can be prepared in the form of an injection (including a case where it is mixed with an infusion such as distilled water or an amino acid infusion or an electrolyte infusion when used to prepare it as a liquid) to form a pharmaceutical preparation.
  • a tablet plain tablet, sugar-coated tablet, (Including effervescent tablets, film-coated tablets, chewable tablets, troches, etc.), capsules, pills, powders (powder), fine granules, granules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, pastes.
  • the administration method of the above quasi-drug or pharmaceutical is not particularly limited, and can be performed by, for example, intraarterial administration, intravenous administration, buccal administration, rectal administration, enteral administration, transdermal administration, oral administration, and the like. .
  • the dose of the quasi-drug or pharmaceutical product can be appropriately determined according to various conditions such as the patient's weight, age, sex, and symptoms, and each cognitive function improving agent of the present invention per adult can be determined.
  • the dose of the active ingredient is not particularly limited, and examples thereof include those described above. *
  • the cognitive function improving agent of the present invention comprises vitamin A, vitamin B group (B 1 , B 2 , B 6 and B 12 ), vitamin C, vitamin D, vitamin E, zinc, magnesium, pantothenic acid, biotin, and folic acid.
  • the cognitive function improving agent of the present invention is used for the purpose of improving cognitive function.
  • cognitive function means a function in which a disorder is observed in dementia.
  • cognitive functions include memory, attention, language functions, functions to perform a series of movements that have been acquired, functions to grasp the surrounding situation through the five senses, performance functions, and orientation.
  • “Dementia” is a state in which intelligence once developed normally is irreversibly lowered due to an acquired organic disorder of the brain.
  • “improvement” includes prevention of further deterioration of symptoms, that is, maintenance.
  • the subject of application of the cognitive function improving agent of the present invention includes patients with dementia (particularly Alzheimer's disease), patients with MCI, patients with pre-MCI, etc. Elderly people who do not have any problems are also included in the target audience.
  • the cognitive function improving agent of the present invention is applied to mammals including humans.
  • the cognitive function-improving agent of the present invention can be expected to be effective even when used alone, but it effectively delays the progression of dementia when used in combination with an anti-dementia drug (donepezil, memantine, galantamine, rivastigmine, etc.) Functional improvement can be expected. Furthermore, the cognitive function-improving agent of the present invention can be expected to maintain MDL and ADL (daily life movement) of patients with dementia.
  • the test for cognitive function improving agent of the present invention was conducted in 10 test examples .
  • 7 were subjective forgetfulness and easy-fatigue pre-MCI patients, and 3 cases (No2, No3, No10) were subjective forgetfulness and easy-fatigue .
  • the patient was also diagnosed with Pre-MCI, MCI, or dementia on 1 and imaging.
  • Pre-MCI Pre-MCI
  • MCI MCI
  • dementia dementia
  • capsules having the compositions shown in Table 1 below were administered to the subjects. * 1
  • the MMSE test is widely used worldwide as a screening test for dementia. It consists of 11 questions and 30 points when all questions are answered correctly.
  • each subject received a doctor's examination or interview before administration of the capsule and after administration for a certain period.

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Abstract

開示されているのは、ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を有効成分とする認知機能改善剤、並びにビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を哺乳動物に投与する工程を含む認知機能を改善する方法である。

Description

認知機能改善剤
　本発明は、認知機能改善剤、及び認知機能を改善する方法に関する。
　日本国では人口の高齢化に伴い認知症の患者が益々増加し、社会的に大きな問題になっている。そして、認知症の前段階にあるのがMCI (Mild Cognitive Impairment)(軽度認知障害)であり、MCIの高齢者も相当数存在すると考えられている。
　MCIは、認知症と健常者との中間の段階(グレーゾーン)にあたる症状のことであり、認知機能(記憶、決定、理由づけ、実行等)の内の1つに問題が生じているが、日常生活には支障が無い状態のことである。MCIを放置すると、認知機能の低下が続き、約半数が認知症へとステージが進行すると言われている。認知症は現時点では完治することはほとんどできないため、MCIの段階で適切な予防を行い、症状の進行を防ぐことは極めて重要である。
　認知症の種類には、主にアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、及び前頭側頭型認知症の4種類が存在する。
　中でもアルツハイマー病は、認知症の中で最も多く、老年期の認知症の半分以上を占めている。そして、アルツハイマー病は、初老期から老年期に起こる進行性の痴呆を特徴とする疾患であり、現在、日本国内の患者数は300万人以上と言われる。アルツハイマー病の臨床症状は、記憶障害、高次脳機能障害(失行、失認、失語、構成失行など)等である。アルツハイマー病は、脳内にアミロイドβタンパク質及びタウタンパク質が蓄積し、これにより神経細胞死が生じることが原因であると考えられている。
　現在、認知症に対して4剤の抗認知症薬(ドネペジル、メマンチン、ガランタミン及びリバスチグミン)が使用されている。一般的にはその4剤の内、1剤或いは2剤の投与により認知症の進行を数年遅らせることができると考えられている。
　脳が円滑に機能するためには、エネルギー源として十分なATP (アデノシン三リン酸)が必要であり、多くの認知症の患者は、このATP産生が低下している。ATP産生は40歳以降、年々低下し、40歳を100とした場合、80歳では6割程度であると言われている。ATPレベルの低下は認知機能の低下を促進する(すなわち、認知症を発症しやすくなる)が、抗認知症薬4剤では、脳内のアセチルコリンは増加するがATPレベルを上げることはできない。さらに、脳循環・代謝改善剤はATP産生を促すために使用できるが、現行では脳梗塞などの器質的障害後にしか使用できないという欠点がある。
　また、ホスファチジルセリンと複合させたイチョウ抽出物を認知症及びアルツハイマー病を改善させるための食品又は医薬の有効成分として使用できる可能性があることが報告されている(特許文献１)。その一方で、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、葉酸などを単独或いは複数(2種～3種程度)を組み合わせたサプリメントでは、認知機能の改善に有効ではないとの報告がされている(非特許文献１－５)。
特許第5300196号公報
Art S, et al, Neurochem Res 37:2706-2714, 2012 Petersen RC, et al, N Engl J Med 352:2379-2388, 2005 Kang JH, et al, Circulation 119:2772-2780, 2009 Aisen PS, et al, JAMA 300:1774-1783, 2008 van Uffelen JG, et al, Br J Sports Med 42:344-351, 2008
　本発明は、認知機能の改善効果を有する認知機能改善剤、及び認知機能を改善する方法を提供することを目的とする。
　前述するように、現在の抗認知症薬による認知症治療において十分な成果を上げられない根本原因はATP産生を上げることができないことにあると考えられる。ATPはTCAサイクルの7段階の反応を経て産生されるが、各反応の補酵素としてビタミン類が重要な働きをしている。つまり、ビタミン類の十分な補充はATPの産生を促すことができる可能性がある。
　本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を含むサプリメントによって上記目的を達成することができるという知見を得た。
　本発明は、これら知見に基づき、更に検討を重ねて完成されたものであり、次の認知機能改善剤等を提供するものである。
項１．ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を有効成分とする認知機能改善剤。
項２．ビタミンＤの含有量が0.0008質量%以上である、項１に記載の認知機能改善剤。
項３．ビタミンＡの含有量が0.085質量%以下である、項１又は２に記載の認知機能改善剤。
項４．亜鉛の含有量が0.35質量%以下である、項１～３のいずれか一項に記載の認知機能改善剤。
項５．認知機能改善剤(認知機能改善用保健用食品)の製造における、ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸の使用。
項６．ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を哺乳動物に投与する工程を含む認知機能を改善する方法。
項７．ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を含む認知機能改善用組成物。
　本発明の認知機能改善剤は、MCI及び認知症の患者の認知機能の改善効果を有している。
　本発明の認知機能改善剤は、単独使用でも効果は期待できるが、抗認知症治療薬との併用により効果的に認知症の進行を遅らせること、及び認知機能の改善が期待できる。さらに、本発明の認知機能改善剤は、MCI及び認知症患者のADL(日常生活動作)をも維持できることが期待できる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　なお、本明細書において「含む(comprise)」とは、「本質的にからなる(essentially consist of)」という意味と、「からなる(consist of)」という意味をも包含する。
　本発明の認知機能改善剤は、ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を有効成分とする(又は含む)ことを特徴とする。
　本発明におけるビタミンＡは、ビタミンＡ１(レチノール)、レチナール、レチノイン酸、ビタミンＡ２(３－デヒドロレチノール)、３－デヒドロレチナール、３－デヒドロレチノイン酸、これらの誘導体、これらのエステル体、プロビタミンＡ、これらの塩などを包含する。エステル体としては各種脂肪酸とのエステル体(酢酸レチノールなど)が、プロビタミンＡとしては、α－カロチン、β－カロチン、γ－カロチン、δ－カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β－クリプトキサンチン、エキネノン等が挙げられる。ビタミンＡは1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明におけるビタミンＡは、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＢ１としては、チアミン、その塩などを包含する。本発明におけるビタミンＢ１は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＢ２は、リボフラビン、その塩などを包含する。本発明におけるビタミンＢ２は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＢ６は、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、それらの塩などを包含する。ビタミンＢ６は1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明におけるビタミンＢ６は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＢ１２は、コバラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、シアノコバラミン、スルフィトコバラミン、それらの塩などを包含する。ビタミンＢ１２は1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明におけるビタミンＢ１２は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＣは、アスコルビン酸、その塩などを包含する。本発明におけるビタミンＣは、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＤ(カルシフェロール)は、ビタミンＤ２～Ｄ７、プロビタミンＤ２～Ｄ７、これらの塩などを包含する。本発明におけるビタミンＤとしては、好ましくはビタミンＤ２、ビタミンＤ３、プロビタミンＤ２、及びプロビタミンＤ３である。ビタミンＤは1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明におけるビタミンＤは、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビタミンＥは、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、これらの塩などを包含する。ビタミンＥは1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明におけるビタミンＥは、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるマグネシウムは、マグネシウム、その塩などを包含する。マグネシウム塩としては、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。マグネシウムは1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明におけるマグネシウムは、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明における亜鉛は、亜鉛、その塩などを包含する。亜鉛の有機酸塩としてはピロリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、コハク酸亜鉛、グルコン酸亜鉛等が、亜鉛の無機酸塩としては塩化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。亜鉛は1種単独又は2種以上を組み合わせて使用できる。本発明における亜鉛は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。また、本発明における亜鉛は、亜鉛酵母、牡蠣などの亜鉛を含む素材をそのまま又は粗精製したものも使用できる。
　本発明におけるパントテン酸は、パントテン酸、その塩などを包含する。本発明におけるパントテン酸は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明におけるビオチンは、ビオチン、その塩などを包含する。本発明におけるビオチンは、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。また、本発明におけるビオチンは、ビオチン含有酵母などのビオチンを含む素材をそのまま又は粗精製したものも使用できる。
　本発明における葉酸は、葉酸、葉酸の誘導体、これらの塩などを包含する。本発明における葉酸は、天然物から単離されたもの、及び化学合成されたもののいずれも使用することができる。
　本発明の認知機能阻害剤における、ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸の含有量は特に制限されず、例えば、後述する成人1日当たりの摂取量となるように各有効成分の含有量を設定することができる。
　本発明の認知機能改善剤中のビタミンＡの含量は、特に限定されず、好ましくは0.00001質量%以上、より好ましくは0.0001質量%以上であり、好ましくは0.085質量%以下、より好ましくは0.0085質量%以下である。
　本発明の認知機能改善剤中のビタミンＤの含量は、特に制限されず、好ましくは0.0008質量%以上、より好ましくは0.0010質量%以上であり、好ましくは0.0068質量%以下、より好ましくは0.0021質量%以下である。
　本発明の認知機能改善剤中の亜鉛の含量は、特に制限されず、好ましくは0.0001質量%以上、より好ましくは0.001質量%以上であり、好ましくは0.35質量%以下、より好ましくは0.28質量%以下である。
　本発明の認知機能改善剤は、医薬品、医薬部外品、及び飲食品(例えば、健康食品、栄養組成物(nutritional composition)、栄養補助食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、保健用食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品など)の意味も包含する。また、本発明の認知機能改善剤は、認知機能改善作用を付与する添加剤についての意味も包含するものである。
　上記の飲食品には、必要に応じて、上記有効成分以外にも、必要に応じて、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、酵素、でんぷん、食用油脂、甘味料、酸味料、苦味剤、調味料、着色料、香料、保存料、漂白剤、製造用剤、清涼剤、増粘剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤、膨張剤、界面活性剤、結着剤、溶解剤、湿潤剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、酸化防止剤、pH調整剤、光沢剤、ガムベース等を配合することができる。
　上記の飲食品の種類には、哺乳動物(ヒトを含む)が摂取できるあらゆる飲食品が含まれ、例えば、乳製品；発酵食品(ヨーグルト、チーズ等)；飲料類(コーヒー、ジュース、ココア、茶飲料、スポーツドリンク、栄養ドリンクのような清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、乳酸菌入り飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、日本酒、洋酒、果実酒のような酒等)；スプレッド類(カスタードクリーム等)；ペースト類(フルーツペースト等)；洋菓子類(チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、グミ、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ、プリン、ビスケット等)；和菓子類(大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ、羊羹、せんべい、おかき、飴等)；氷菓類(アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベット等)；食品類(カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム、ハム、ソーセージ、ベーコン等)；調味料類(ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料、スープの素、味噌、醤油、ソース、ケチャップ、オイスターソース等)などが挙げられる。
　サプリメント等として使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択でき、例えば、錠剤(例えば、素錠、糖衣錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ錠など)、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、散剤、シロップ、ペースト、ドリンク剤等が挙げられる。
　上記の飲食品の製法も特に限定されず、適宜公知の方法に従うことができる。
　本発明の認知機能改善剤の摂取量は、摂取者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。成人1日当たりの本発明の認知機能改善剤の各有効成分の摂取量としては、特に制限されず、例えば、以下のものが挙げられる
ビタミンＡ：好ましくは50～3,000μg、より好ましくは50～300μg
ビタミンＢ１：好ましくは25～200 mg、より好ましくは50～150 mg
ビタミンＢ２：好ましくは10～100 mg、より好ましくは20～60 mg
ビタミンＢ６：好ましくは10～100 mg、より好ましくは20～60 mg
ビタミンＢ１２：好ましくは100～1,500μg、より好ましくは450～1,000μg
ビタミンＣ：好ましくは100～5,000 mg、より好ましくは1,000～3,000 mg
ビタミンＤ：好ましくは5～250μg、より好ましくは10～75μg
ビタミンＥ：好ましくは50～800 mg、より好ましくは67～400 mg
亜鉛：好ましくは2～12 mg、より好ましくは3～10 mg
マグネシウム：好ましくは5～100 mg、より好ましくは10～80 mg
パントテン酸：好ましくは50～400 mg、より好ましくは120～300 mg
ビオチン：好ましくは50～500μg、より好ましくは150～450μg
葉酸：好ましくは100～1,500μg、より好ましくは450～1,200μg
　本発明の認知機能改善剤を、医薬部外品又は医薬品として調製する場合、上記有効成分を、医薬品において許容される無毒性の担体、希釈剤若しくは賦形剤とともに、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤などを含む)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペースト、注射剤(使用時に、蒸留水又はアミノ酸輸液、電解質輸液等の輸液に配合して液剤として調製する場合を含む)などの形態に調製して、医薬用の製剤にすることができる。
　上記の医薬部外品又は医薬品の投与方法は特に限定されず、例えば、動脈内投与、静脈内投与、口腔内投与、直腸投与、経腸投与、経皮投与、経口投与などにより行うことができる。
　上記の医薬部外品又は医薬品の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができ、成人1人当たりの本発明の認知機能改善剤の各有効成分の投与量としては、特に制限されず、例えば、上記のものが挙げられる。　
　本発明の認知機能改善剤は、ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸の10種の成分を組み合わせて使用することで、(特に、pre-MCI、MCI及び認知症の患者の)認知機能の改善効果が得られる。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、これら10種の有効成分の補充によりATP産生が促されたことによる脳内環境の改善の結果として当該効果が得られているものと推測される。
　そのため、本発明の認知機能改善剤は、認知機能の改善を目的として使用される。ここで、「認知機能」とは、認知症において障害が見られる機能のことを意味する。「認知機能」としては、記憶力、注意力、言語機能、身につけた一連の動作を行う機能、五感を通じてまわりの状況を把握する機能、遂行機能、見当識などが挙げられる。「認知症」とは、後天的な脳の器質的障害により、一旦正常に発達した知能が不可逆的に低下した状態である。ここで、「改善」には、更なる症状の悪化の防止、すなわち維持も包含される。
　本発明の認知機能改善剤の適用対象者としては、認知症(特に、アルツハイマー病)の患者、MCIの患者、pre-MCIの患者などが挙げられるが、認知機能の維持を目的として、認知機能に問題がない高齢者も適用対象者に含まれる。また、本発明の認知機能改善剤は、ヒトを含む哺乳動物に適用される。
　本発明の認知機能改善剤は、単独使用でも効果は期待できるが、抗認知症治療薬(ドネペジル、メマンチン、ガランタミン、リバスチグミンなど)との併用により効果的に認知症の進行を遅らせること、及び認知機能の改善が期待できる。さらに、本発明の認知機能改善剤は、MCI及び認知症患者のADL(日常生活動作)をも維持できることが期待できる。
　以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。
　試験例
　10症例で本発明の認知機能改善剤について試験を行った。試験例10例のうち、7症例は自覚的な物忘れ及び易疲労性のPre-MCI患者であり、3症例(No2, No3, No10)については自覚的物忘れ及び易疲労性があり、MMSE検査*1及び画像診断上もPre-MCI, MCI又は認知症と診断された患者であった。これら10症例は大量ビタミン投与に同意を得た上で所定のビタミン量を投与し経過を観察した。具体的には、以下の表１に示す組成のカプセル剤を被験者に投与した。
*1 MMSE検査とは、認知症のスクリーニングテストとして世界的に広く用いられているものであり、11項目の質問事項からなり、全問正解すると30点である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本試験例において、各被験者は、カプセル剤の投与前、及び一定期間の投与後に、医師の診察又は面談を受けた。
　得られた結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　MMSE及び画像検査においてもPer-MCI, MCI, 又は認知症と診断できている3症例については、本来であればアリセプト8-10 mg、レミニール16-24 mg、メマリー15 -20mg程度を使用すべき症例であった。しかしながら、本発明の認知機能改善剤の使用により現行の薬物使用量で留まっている。また、認知機能だけではなく、表情の豊かさ、体のキレ、疲労、意欲など、ほとんどの症例においてこれらの改善が認められたことから顕著に脳血流の改善が認められた。
　その他健常者7名についても、他のビタミン剤においては特段の改善は認められなかったが本剤において著明な認知機能改善、疲労回復、眼精疲労回復が認められた。

Claims (5)

  1. 　ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を有効成分とする認知機能改善剤。
  2. 　ビタミンＤの含有量が0.0008質量%以上である、請求項１に記載の認知機能改善剤。
  3. 　ビタミンＡの含有量が0.085質量%以下である、請求項１又は２に記載の認知機能改善剤。
  4. 　亜鉛の含有量が0.35質量%以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の認知機能改善剤。
  5. 　ビタミンＡ、ビタミンＢ群(Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２)、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、亜鉛、マグネシウム、パントテン酸、ビオチン、並びに葉酸を哺乳動物に投与する工程を含む認知機能を改善する方法。
PCT/JP2017/015084 2016-04-15 2017-04-13 認知機能改善剤 Ceased WO2017179644A1 (ja)

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