WO2018043209A1 - 医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器 - Google Patents

医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器 Download PDF

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    • A61M2205/7563—General characteristics of the apparatus with filters with means preventing clogging of filters

Definitions

  • the present invention relates to a medical material, a medical separation membrane, and a blood purifier.
  • Patent Document 1 discloses a polysulfone-based hydrophilic film that contains polyvinyl pyrrolidone, which is a hydrophilic polymer, and controls the static contact angle of water on the film surface to 10 degrees or more and 65 degrees or less, thereby suppressing contamination. It is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a polysulfone polymer separation membrane in which a coating layer insolubilized by radiation crosslinking is formed after contacting with a hydrophilic polymer solution such as polyvinylpyrrolidone.
  • Patent Document 3 discloses a separation membrane containing a water-soluble polymer having a glass transition temperature of 90 ° C. or more, represented by a copolymer of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate, and the vinyl acetate unit is hydrophobic. It is described that the introduction efficiency of the copolymer is increased by interacting with the hydrophilic base material, and the hydrophilicity can be efficiently achieved.
  • Patent Document 4 discloses a medical material in which an alkyl (meth) acrylate and a methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate copolymer are introduced on the surface, and an alkyl (meth) acrylate and a methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate copolymer are disclosed. It is described that blood compatibility is improved by introduction of a polymer.
  • Patent Documents 1 and 2 only the surface of the material is made hydrophilic, and the mobility of the polymer on the surface of the material is not studied.
  • the inventors prepared the films and separation membranes described in Patent Documents 1 and 2, it was found that both the films and the separation membranes were inferior in inhibiting the adhesion of platelets and proteins when contacted with blood. It was.
  • Patent Document 4 since the medical material of Patent Document 4 has a glass transition temperature in the range of ⁇ 100 ° C. to 20 ° C., the polymer form lacks stability at room temperature and has a problem in handling. Is the current situation.
  • an object of the present invention is to provide a medical material capable of suppressing adhesion of platelets and proteins even when in contact with a biological component such as blood for a long time.
  • the present inventors have greatly suppressed the adhesion of platelets and proteins, and can be used even after being in contact with biological components such as blood for a long time.
  • the present inventors have found a medical separation membrane using the medical material and a blood purifier comprising the medical separation membrane.
  • a copolymer comprising a hydrophobic unit and a hydrophilic unit, wherein the hydrophobic unit has a terminal alkyl group having 2 to 20 carbon atoms in the side chain, and the static water in the copolymer is static.
  • a medical material having a contact angle of 30 ° or more and less than 70 °, and the glass transition temperature of the copolymer being in a range of 45 ° C.
  • the static contact angle of water in the hydrophobic polymer is 70 ° or more and less than 160 °, and the glass transition temperature of the hydrophobic polymer is 50 ° C. or more and less than 250 ° C.
  • Medical separation membrane includes a polymer selected from the group consisting of a polysulfone polymer, a polymethacrylate polymer, a polyacrylate polymer, a polyester polymer, and a polystyrene polymer. Or the medical separation membrane according to (6).
  • a blood purifier comprising the medical separation membrane according to any one of (5) to (7).
  • the medical material, medical separation membrane, and blood purifier of the present invention can suppress the adhesion of platelets and proteins even when in contact with biological components such as blood for a long time.
  • the medical material of the present invention is a copolymer comprising a hydrophobic unit and a hydrophilic unit, and the hydrophobic unit has a terminal alkyl group having 2 to 20 carbon atoms in the side chain, and the copolymer
  • the water has a static contact angle of 30 degrees or more and less than 70 degrees, and the glass transition temperature of the copolymer exists only in a range of 45 ° C. or more and less than 90 ° C.
  • Medical material means a material used in contact with a biological component.
  • a medical material include a powder material, a fine particle material, and a coating material to be bonded or adhered to the surface of a medical device, and a coating material is preferable.
  • a method of using such a material as a coating material include a method of coating the surface of a separation membrane such as a flat membrane or a hollow fiber membrane with the medical material.
  • a medical device using the medical material for example, a blood purifier, blood circuit, blood storage bag, catheter, stent, or contact, typified by an artificial kidney module or a plasma separator, incorporating the above separation membrane
  • a blood purifier for example, a blood purifier, blood circuit, blood storage bag, catheter, stent, or contact, typified by an artificial kidney module or a plasma separator, incorporating the above separation membrane
  • examples thereof include a lens and a biosensor, and a blood purifier is preferable.
  • medical devices using the medical material further include separation membranes for foods and beverages used in contact with glycoproteins and separation membranes used for purification of antibody drugs.
  • Bio component means a substance of biological origin such as sugar, protein, platelets, and antibody.
  • the biological component is preferably a substance contained in a body fluid such as blood, tears, and cerebrospinal fluid, and a substance contained in blood is particularly preferable as a target.
  • “Unit” refers to a repeating unit in a homopolymer or copolymer obtained by polymerizing monomers.
  • the carboxylic acid vinyl ester unit is a repeating unit in a homopolymer obtained by polymerizing a carboxylic acid vinyl ester monomer or a carboxylic acid vinyl ester in a copolymer obtained by copolymerizing a carboxylic acid vinyl monomer.
  • the “hydrophobic unit” is defined as a repeating unit that is hardly soluble or insoluble in water in a single polymer (number average molecular weight is 1,000 or more and 50,000 or less).
  • hardly soluble or insoluble in water means that the solubility in 100 g of pure water at 20 ° C. is 1 g or less.
  • Hydrophilic unit is defined as a repeating unit that is a single polymer (having a number average molecular weight of 1,000 to 50,000) and is readily soluble in water.
  • “easily soluble in water” means that the solubility in 100 g of pure water at 20 ° C. exceeds 1 g, preferably 10 g or more.
  • the “side chain” means a molecular chain branched from the main chain of the corresponding polymer unit.
  • vinyl butyrate unit refers to CH 3 CH 2 CH 2 COO
  • methyl methacrylate unit refers to CH 3 and CH 3 OCO.
  • terminal alkyl group having 2 to 20 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group having 2 to 20 carbon atoms present at the end of the molecular chain branched from the main chain.
  • vinyl butyrate unit it refers to CH 3 CH 2 CH 2
  • methyl methacrylate unit refers to CH 3 bonded to CH 3 and (OCO).
  • a linear alkyl group is preferable from a viewpoint of availability.
  • the terminal alkyl group is preferably an alkyl group having 2 to 9 carbon atoms, and more preferably 2 to 9 carbon atoms in order to improve the mobility of the copolymer.
  • the number of carbon atoms refers to the number of carbon atoms constituting the corresponding functional group, here the terminal alkyl group.
  • an ethylene group is present in the side chain but not at the terminal, and therefore, it does not have a terminal alkyl group.
  • carbon number refers to the carbon number of each alkyl group.
  • the carbon number of at least one side chain alkyl group among the plurality of side chain alkyl groups is 2 to 20, it is regarded as having a “terminal alkyl group having 2 to 20 carbon atoms”.
  • ethyl methacrylate units have 1 and 2 carbon atoms, they have terminal alkyl groups having 2 to 20 carbon atoms, whereas isopropenyl acetate units have 1 and 1 carbon atoms, so 2 to 2 carbon atoms. It will not have 20 terminal alkyl groups.
  • hydrophobic unit having a terminal alkyl group having 2 to 20 carbon atoms in the side chain examples include an alkyl carboxylic acid vinyl ester unit, an acrylic acid alkyl ester unit, and a methacrylic acid alkyl ester unit.
  • Water static contact angle refers to the angle between the polymer-water drop interface and the water drop-air interface when a polymer such as a copolymer is formed into a film and drops are dropped. means.
  • Polymers with high hydrophilicity such as polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyacrylamide and copolymers made thereof have a small water contact angle, generally less than 30 degrees.
  • polystyrene, polypropylene, and highly hydrophobic polymers made of them have a large water contact angle, which is generally 70 degrees or more.
  • the static contact angle of water in the copolymer is 30 degrees or more and less than 70 degrees, preferably 32 degrees or more and less than 60 degrees, and more preferably 34 degrees or more and less than 50 degrees. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • Glass transition temperature refers to the temperature at which a polymer softens from a glassy state to a rubbery state, and serves as an index of polymer mobility. Since a polymer containing a linear alkyl chain, an ethylene glycol chain, or a siloxane chain has high mobility, the glass transition temperature is 30 ° C. or lower, and in some cases 0 ° C. or lower. On the other hand, since a polymer containing a rigid straight chain such as a naphthyl group or a biphenyl group has low mobility, the glass transition temperature is 90 ° C. or higher, and in some cases 100 ° C. or higher.
  • the motility of the copolymer When the motility of the copolymer is low, it cannot be excluded even when platelets or proteins approach, so it is considered that platelets or proteins are likely to adhere to the copolymer.
  • the mobility is too high, that is, the glass transition temperature is too low.
  • the glass transition temperature of the copolymer is 45 ° C. or higher and lower than 90 ° C., preferably 50 ° C. or higher and lower than 89 ° C., more preferably 70 ° C. or higher and lower than 88 ° C. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • said preferable static contact angle of water and said preferable glass transition temperature can be combined arbitrarily.
  • the copolymer is preferably a random copolymer or an alternating copolymer rather than a graft copolymer or a block copolymer.
  • the copolymerization ratio of the copolymer is small.
  • the molar fraction of one type of unit is preferably 5% or more and 95% or less, more preferably 10% or more and 90% or less, and further preferably 20% or more and 80% or less. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • the molar fraction of the unit relative to the entire copolymer can be calculated by nuclear magnetic resonance (NMR) measurement or elemental analysis.
  • the static contact angle of water in the copolymer is 34 degrees or more and less than 50 degrees
  • the glass transition temperature of the copolymer is one point in the range of 70 ° C. or more and less than 88 ° C. More preferably only present. Since the sexual contact angle of water in the copolymer and the glass transition temperature of the copolymer are both within the above ranges, the hydrophilicity / hydrophobicity of the copolymer is balanced, and the mobility of the copolymer is also kept moderate. Cheap.
  • the number average molecular weight of the copolymer is preferably 1,000 or more, and more preferably 5,000 or more, because if the number average molecular weight is too small, the adhesion suppressing effect of platelets and proteins may not be sufficiently exhibited.
  • the upper limit of the number average molecular weight of the copolymer is not particularly limited, but if the number average molecular weight is too large, the solubility may be lowered, and is preferably 1,000,000 or less, preferably 500,000 or less. Is more preferable, and 100,000 or less is more preferable.
  • the number average molecular weight of the copolymer can be measured by gel permeation chromatography (GPC) as described later.
  • the copolymer may be synthesized by chain polymerization of vinyl monomers or may be synthesized by sequential polymerization of bifunctional monomers. Since the copolymerization ratio of the hydrophobic unit and the hydrophilic unit is easy to prepare, the copolymer is preferably synthesized by chain polymerization of vinyl monomers.
  • the vinyl monomer means a monomer having a vinyl group.
  • the hydrophobic unit is preferably an alkyl carboxylic acid vinyl ester unit.
  • the alkyl carboxylic acid vinyl ester unit refers to a repeating unit in a homopolymer or copolymer obtained by polymerizing a carboxylic acid vinyl ester monomer having an alkyl group bonded to a carbon atom of an ester group. Copolymers containing alkyl carboxylic acid vinyl ester units tend to improve biological safety in addition to inhibiting platelet and protein adhesion.
  • alkyl carboxylic acid vinyl ester unit examples include, for example, a propanoic acid vinyl ester unit (carbon number of terminal alkyl group of side chain: 2), a butyric acid vinyl ester unit (carbon number of side chain terminal alkyl group of 3), vinyl pentanoate.
  • Ester unit (4 carbon atoms in side chain terminal alkyl group), pivalic acid vinyl ester unit (4 carbon atoms in side chain terminal alkyl group), 2-ethylhexanoic acid vinyl ester unit (carbon in side chain terminal alkyl group) 7), a palmitic acid vinyl ester unit (carbon number 15 of the terminal alkyl group in the side chain), and the like.
  • propanoic acid vinyl ester units, butyric acid vinyl ester units, pentanoic acid vinyl ester units, pivalic acid vinyl ester units and 2-ethylhexanoic acid vinyl ester units are preferred.
  • Propanoic acid vinyl ester units, butyric acid vinyl ester units, and pentanoic acid vinyl esters are preferred.
  • An ester unit and a vinyl pivalate unit are more preferable, and a propanoic acid vinyl ester unit and a butyric acid vinyl ester unit are more preferable.
  • the hydrophilic unit is not particularly limited.
  • alkyl acrylamide units, vinyl amide units, and vinyl pyrrolidone units are preferred because they are not too hydrophilic and easily copolymerize with carboxylic acid vinyl ester units, which further improves biological safety. From the viewpoint of easy handling, a vinylpyrrolidone unit is more preferable.
  • the alkylacrylamide unit refers to a unit in which a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of acrylamide is substituted with an alkyl group.
  • the alkylacrylamide unit include an N-isopropylacrylamide unit and an N, N-dimethylacrylamide unit.
  • examples of the vinylamide unit include an N-vinylacetamide unit and an N-methyl-N-vinylacetamide unit.
  • the hydrophobic unit and the hydrophilic unit preferably do not have an anionic group such as a sulfonic acid group or a cationic group such as an amino group. This is because an anionic group or a cationic group may activate or denature biological components such as complement activation. On the other hand, a nonionic group such as an amide group, an ester group, or an ether group can further reduce the influence on the living body. Therefore, the hydrophobic unit and the hydrophilic unit preferably have the nonionic group. . In the copolymer, the preferred hydrophobic unit and the preferred hydrophilic unit can be arbitrarily combined.
  • the hydrophobic unit is preferably an alkyl carboxylic acid vinyl ester unit, and the hydrophilic unit is preferably a vinyl pyrrolidone unit.
  • the hydrophobic unit may be an acrylic acid alkyl ester unit, and the hydrophilic unit may be an acrylamide unit or an alkylacrylamide unit.
  • the above copolymer is preferably dissolved in water, ethanol or isopropanol in an amount of 10% by weight or more. This means that the hydrophobicity of the copolymer is not too high, and that platelets and proteins are less adhered, and when the copolymer is dissolved in a solution and molded, a solution with less irritation to biological components is prepared. This is because it can.
  • the copolymer may be amorphous or crystalline. However, in the case of crystallinity, the higher-order structure of the copolymer changes the effect of inhibiting the adhesion of platelets and proteins, and the structure is controlled. Since it may be necessary, it is preferably amorphous. “Crystallinity” means that crystals are formed below the melting point when the copolymer is cooled from a molten state. Examples of the crystalline polymer include polyethylene and polyethylene terephthalate. “Amorphous” means that no crystals are formed. Examples of the amorphous polymer include polyvinyl acetate, polyvinyl butyrate, and polyvinyl pyrrolidone.
  • the copolymer may be non-biodegradable or biodegradable, but it is non-biodegradable because biodegradability may be inferior to the long-term storage stability of the copolymer. It is preferable.
  • Biodegradable means degraded by microorganisms.
  • An example of a biodegradable polymer is polylactic acid.
  • Non-biodegradable means not degraded by microorganisms. Examples of non-biodegradable polymers include polyvinyl hexanoate, polyvinyl butyrate, and polyvinyl pyrrolidone.
  • the copolymer can be synthesized by, for example, a chain polymerization method represented by a radical polymerization method using an azo initiator, but the synthesis method is not limited to this.
  • the copolymer is produced by, for example, the following production method, but is not limited to this method.
  • the monomer, the polymerization solvent, and the polymerization initiator are mixed and mixed under a nitrogen atmosphere at a predetermined temperature for a predetermined time with stirring to cause a polymerization reaction.
  • the reaction solution is cooled to room temperature to stop the polymerization reaction, and then poured into a solvent such as hexane.
  • the deposited precipitate is recovered and dried under reduced pressure to obtain a copolymer.
  • the reaction temperature of the polymerization reaction is preferably 30 to 150 ° C., more preferably 50 to 100 ° C., and further preferably 70 to 80 ° C.
  • the pressure of the polymerization reaction is preferably normal pressure.
  • the reaction time of the polymerization reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 hour or longer, more preferably 3 hours or longer, and even more preferably 5 hours or longer. If the reaction time is short, a large amount of unreacted monomer may easily remain in the polymer. On the other hand, the reaction time is preferably 24 hours or less, and more preferably 12 hours or less. If the reaction time is long, side reactions such as formation of dimers are likely to occur, and it may be difficult to control the molecular weight.
  • the polymerization solvent used in the polymerization reaction is not particularly limited as long as it is a solvent compatible with the monomer.
  • ether solvents such as dioxane or tetrahydrofuran
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • Sulfoxide solvents aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, amyl alcohol or hexanol, or water are used. It is preferable to use water.
  • the polymerization initiator for the above polymerization reaction for example, a photopolymerization initiator or a thermal polymerization initiator is used.
  • a polymerization initiator that generates any one of radical, cation, and anion may be used, but a radical polymerization initiator is preferably used from the viewpoint that the monomer is hardly decomposed.
  • the radical polymerization initiator include azo initiators such as azobisisobutyronitrile, azobisdimethylvaleronitrile or azobis (isobutyric acid) dimethyl, hydrogen peroxide, benzoyl peroxide, di-tert-butyl peroxide or A peroxide initiator such as dicumyl peroxide is used.
  • the solvent for introducing the polymerization reaction solution after the termination of the polymerization reaction is not particularly limited as long as the copolymer is a solvent that precipitates.
  • a hydrocarbon solvent such as pentane, hexane, heptane, octane, nonane or decane.
  • an ether solvent such as dimethyl ether, ethyl methyl ether, diethyl ether or diphenyl ether is used.
  • the static contact angle of water in the copolymer is measured by a droplet method described later.
  • the following procedure is used.
  • the copolymer is dissolved in chloroform to prepare a 1% by weight solution.
  • spin coating is performed at 1000 rpm for 30 seconds, and a copolymer is applied as indicated by 12 in FIG.
  • the contact angle of pure water 2 seconds after landing is image-analyzed by the curve fitting method, and the interface (14) of the copolymer (12) -water droplet (13) at the edge of the water droplet and the water droplet
  • the angle ⁇ (17) formed by the interface (16) of (13) -air (15) is obtained. If the time from landing is long, the copolymer may be dissolved in pure water, so care must be taken. Three-point measurement is performed on the same sample in air at 25 ° C., and the average value of the angle ⁇ is calculated as the static contact angle of water in the copolymer.
  • the glass transition temperature is measured by differential scanning calorimetry (DSC) described later.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the glass transition temperature of a copolymer by DSC it carries out in the following procedures. About 10 mg of the copolymer is placed in an aluminum sample container and sealed to obtain a measurement sample. An empty aluminum container was prepared as a reference. Two cycles of heating and cooling. 2 shows a DSC curve, the horizontal axis of FIG. 2 represents the temperature of the sample container, and the vertical axis represents the difference DSC (mW) of the amount of heat applied to the measurement sample and the reference per unit time. .
  • the temperature of the onset point (24) which is the intersection of the DSC curve base line extension (22) and the tangent line (23) of the curve to which the base line shifts, is set to The glass transition temperature is assumed.
  • the medical material of the present invention is bonded or adhered to the surface of the membrane made of a hydrophobic polymer.
  • Separatation membrane means a membrane that selectively removes a specific substance contained in a liquid to be treated, such as blood or an aqueous solution, by adsorption or the size of the substance.
  • a liquid to be treated such as blood or an aqueous solution
  • the separation membrane examples include a flat membrane and a hollow fiber membrane. From the viewpoint of blood purification efficiency, the medical separation membrane is preferably a hollow fiber membrane.
  • the medical material is bonded or adhered to the surface of a membrane made of a hydrophobic polymer. That is, the effect of suppressing the adhesion of platelets and proteins is exhibited by bonding or adhering to a surface that comes into contact with a biological component such as blood.
  • the surface in contact with the biological component refers to the outermost surface up to a depth of 10 nm in contact with the biological component such as blood.
  • the medical material may be used alone as a medical separation membrane. However, if the medical material has high hydrophilicity, it may be eluted into blood or the like. It is preferable to use the above-mentioned medical material after being dissolved, bonded or adhered to the surface. Among these, the hydrophobic polymer is easy to mold, easily binds to or adheres to the medical material, and has little fear of elution. Therefore, the medical material is, for example, a membrane made of a hydrophobic polymer. It is preferably bonded or adhered to the surface.
  • the medical material can be analyzed by surface analysis such as XPS measurement or TOF-SIMS that the medical material is bonded or adhered to the surface of a membrane made of a hydrophobic polymer.
  • Hydrophilic polymer refers to a polymer having a solubility of 1 g or less in 100 g of pure water at 20 ° C.
  • “Bonded or adhered” means that a signal derived from a copolymer in the corresponding medical material is detected when composition analysis or the like is performed.
  • XPS X-ray photoelectron spectroscopy
  • TOF-SIMS time-of-flight secondary ion mass spectrometry
  • the static contact angle of water in the hydrophobic polymer is preferably 70 degrees or more and less than 160 degrees, more preferably 80 degrees or more and less than 140 degrees, 90 degrees or more and less than 120 degrees are more preferable. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • the difference between the static contact angle of water in the copolymer and the static contact angle of water in the hydrophobic polymer is preferably less than 100 degrees because of the compatibility, bonding or adhesion of the copolymer. , Less than 90 degrees is more preferable, and less than 80 degrees is more preferable.
  • the glass transition temperature of the hydrophobic polymer is preferably 50 ° C or higher and lower than 250 ° C, more preferably 70 ° C or higher and lower than 200 ° C, and further preferably 90 ° C or higher and lower than 150 ° C. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
  • the static contact angle of water in the hydrophobic polymer is 70 ° or more and less than 160 °
  • the glass transition temperature of the hydrophobic polymer is 50 ° C. or more and less than 250 ° C.
  • both the static contact angle of water in the hydrophobic polymer and the glass transition temperature of the hydrophobic polymer are in the above range, both non-eluting properties to blood and the like and sufficient mechanical strength can be achieved. is there.
  • the hydrophobic polymer preferably includes a polymer selected from the group consisting of a polysulfone polymer, a polymethacrylate polymer, a polyacrylate polymer, a polyester polymer, and a polystyrene polymer.
  • the polysulfone polymer is a polymer having an aromatic ring, a sulfonyl group, and an ether group in the main chain, and examples thereof include polysulfone, polyethersulfone, and polyarylethersulfone.
  • polymethacrylate polymers include polymethyl methacrylate and polyhexyl methacrylate.
  • the polyacrylate polymer include polyethyl acrylate and polyoctyl acrylate.
  • polyester polymer examples include polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate.
  • polystyrene polymer examples include polystyrene, poly (p-methylstyrene), poly ⁇ -methylstyrene, and the like.
  • polysulfone polymers are preferably used because they have good moldability and are easy to bond or adhere to the medical materials.
  • the main raw material of the membrane made of the hydrophobic polymer for example, polysulfone-based polymers represented by the chemical formulas of the following formulas (1) and / or (2) are preferably used, but are not limited thereto. is not.
  • N in the formula is an integer of 1 or more, preferably 30 to 100, and more preferably 50 to 80.
  • n has distribution, let the average value be n.
  • the “main raw material” means a raw material contained in 90% by weight or more with respect to the entire medical separation membrane.
  • the polysulfone-based polymer that can be used for the medical separation membrane is preferably a polymer composed only of the repeating unit represented by the above formula (1) and / or (2), but the effect of the present invention is hindered. It may be a copolymer copolymerized with another monomer other than the monomer derived from the repeating unit represented by the above formula (1) and / or (2), or a modified product as long as it is not present.
  • the copolymerization ratio of the other monomer in the copolymer copolymerized with the other monomer is preferably 10% by weight or less based on the whole polysulfone polymer.
  • polysulfone-based polymer examples include Udel polysulfone P-1700, P-3500 (manufactured by Solvay), Ultrazone (registered trademark) S3010, S6010 (manufactured by BASF), Examples include polysulfone polymers such as Victrex (manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel (registered trademark) A (manufactured by Solvay), or Ultrason (registered trademark) E (manufactured by BASF).
  • a separation membrane for medical use may contain a hydrophilic polymer in addition to the copolymer to form a medical separation membrane.
  • the hydrophilic polymer may be contained when the medical separation membrane is molded, or may be contained after the medical separation membrane is molded.
  • the hydrophilic polymer preferably contains an amide bond in its repeating unit structure.
  • hydrophilic polymer containing an amide bond examples include polyvinyl caprolactam, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetamide, polyacrylamide, and derivatives thereof.
  • polyvinylpyrrolidone is preferably used because it has good moldability and spinnability with polysulfone-based polymers and the like, and also serves as a pore-forming agent when forming a hollow fiber membrane.
  • hydrophilic polymer refers to a polymer having a solubility of more than 1 g in 100 g of pure water at 20 ° C., preferably 10 g or more.
  • hydrophilic polymer containing an amide bond can be confirmed, for example, by observing a peak in the range of 1617 to 1710 cm ⁇ 1 in ATR-IR measurement.
  • the medical material may be used as a powder material, a fine particle material, or as a coating material for bonding or adhering to a surface of a medical device such as a separation membrane such as a flat membrane or a hollow fiber membrane.
  • a medical device such as a separation membrane such as a flat membrane or a hollow fiber membrane.
  • an aqueous solution of a copolymer which is a medical material, is immersed in a flat film of polyethylene terephthalate used for an artificial blood vessel and the like, and is crosslinked and fixed by irradiating with radiation, and used as a medical separation membrane.
  • the concentration of the aqueous copolymer solution is preferably 0.01 ppm or more, and more preferably 0.1 ppm or more.
  • the number of platelet adhesion is preferably 20 or less per area of 4.3 ⁇ 10 3 ⁇ m 2 , more preferably 10 or less.
  • the number of platelet adhesion can be measured by the method described later.
  • a medical material bonded or adhered to an inner surface of a tube or the like constituting the circuit, which is mainly in contact with blood.
  • catheters, stents, and the like it is conceivable to bond or bond a medical material to the surface of a (metal) material that mainly contacts blood or the like.
  • the medical material may be bonded or adhered to the surface of the membrane (in particular, the inner surface that is often in contact with blood) in order to suppress adhesion of blood components. preferable.
  • the present invention also provides a medical device, particularly a blood purifier, comprising the medical separation membrane of the present invention. That is, the blood purifier of the present invention includes the medical separation membrane of the present invention.
  • Blood purifier refers to a product having a medical separation membrane that aims to circulate blood outside the body and remove waste and harmful substances in the blood.
  • the blood purifier include an artificial kidney module used for the treatment of chronic renal failure, a continuous slow blood filter used for the treatment of acute renal failure, and an exotoxin adsorption column.
  • Module means a device built in the casing.
  • a medical separation membrane module is a device in which a medical separation membrane is built in a casing.
  • the blood purifier is an artificial kidney module used for the treatment of chronic renal failure, about 4 hours, and if it is a continuous slow blood filter used for the treatment of acute renal failure, it takes 1 to several days. Used in contact with For this reason, due to the adhesion of platelets and proteins, the fractionation performance and water permeability performance deteriorate.
  • the artificial kidney module and continuous slow blood filter can be filtered from the inside to the outside of the hollow fiber membrane for the purpose of removing waste and harmful substances in the blood. It is easy to happen.
  • a method of bonding or adhering the copolymer to a medical separation membrane for example, a method of bonding or adhering the copolymer after forming a membrane is preferable, and the copolymer is used as a solution (preferably an aqueous solution) as a membrane.
  • a method of contacting the surface is used. More specifically, a method of flowing a copolymer solution at a predetermined flow rate and a method of immersing a film in the above solution are exemplified.
  • the method of spinning by adding a copolymer to a stock solution for forming a film there is also a method of setting conditions so that the copolymer is intentionally collected on the film surface.
  • the medical separation membrane module there are various methods for producing the medical separation membrane module depending on the application. As one aspect thereof, it can be divided into a manufacturing process of a medical separation membrane and a process of incorporating the medical separation membrane into a module.
  • the treatment by radiation irradiation may be performed before the step of incorporating the medical separation membrane into the module or after the step of incorporating the medical separation membrane into the module. Since the medical separation membrane module in the present invention is for medical use, it is preferable to perform a treatment by ⁇ -ray irradiation as a treatment by radiation irradiation after the step of incorporating in the module because sterilization can be performed at the same time.
  • FIG. 3 is a schematic view showing a horizontal cross section with respect to the longitudinal direction of a hollow fiber membrane module (47) which is one form of the medical separation membrane module.
  • the hollow fiber membrane module is present in a state where a plurality of hollow fiber membranes (42) cut to a predetermined length are bundled in a cylindrical case (41), and both ends thereof are potting agents (46). It has a structure solidified with Both ends of the hollow fiber membrane (42) are open. Headers (43A and 43B) are attached to both ends of the hollow fiber membrane module, and the header includes a hollow fiber membrane blood side inlet (44A) and a hollow fiber membrane blood side outlet (44B).
  • the cylindrical case (41) includes a hollow fiber membrane dialysate side inlet (45A) and a hollow fiber membrane dialysate side outlet (45B).
  • polysulfone and polyvinylpyrrolidone weight ratio of 20: 1 to 1: 5 is preferable, and 5: 1 to 1: 1 is more preferable.
  • Polysulfone good solvent N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N, N— Stock solution (concentration is preferably 10 to 30% by weight, preferably 15 to 15% by weight) dissolved in a mixed solution of dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane and the like
  • a poor solvent preferably water, ethanol, methanol, glycerin and the like.
  • the injecting liquid When the liquid is discharged from the double annular die, the injecting liquid is allowed to flow inside, and after the dry section is run, it is led to the coagulation bath. At this time, the humidity of the dry part has an effect, so that the phase separation behavior near the outer surface is accelerated by replenishing moisture from the outer surface of the membrane while the dry part is running. ⁇ Diffusion resistance can be reduced.
  • the relative humidity is preferably 60 to 90%.
  • stock solution as an injection
  • concentration of the injected solution for example, when N, N-dimethylacetamide is used, 45 to 80% by weight is preferably used, and 60 to 75% by weight aqueous solution is more preferably used.
  • the good solvent means a solvent in which the target polymer dissolves at 10% by weight or more at 20 ° C.
  • the poor solvent means a solvent in which the target polymer dissolves less than 10% by weight at 20 ° C.
  • the method of incorporating the hollow fiber membrane in the module is not particularly limited, but for example, there is the following method. First, the hollow fiber membrane is cut to a required length, bundled in a necessary number, and then put into a cylindrical case. Then, a temporary cap is put on both ends, and a potting agent is put on both ends of the hollow fiber membrane. At this time, the method of adding the potting agent while rotating the module with a centrifuge is a preferable method because the potting agent is uniformly filled. After the potting agent is solidified, both ends are cut so that both ends of the hollow fiber membrane are open, and a hollow fiber membrane module is obtained.
  • a hollow fiber membrane in which the copolymer is introduced on the inner surface is preferably used.
  • a copolymer containing a carboxylic acid vinyl ester unit is preferably used.
  • a method for bonding or adhering the copolymer to the inner surface for example, a method in which a solution in which the copolymer is dissolved is brought into contact with the hollow fiber membrane in the module, or the copolymer is used during hollow fiber membrane spinning. A method of bringing the infused solution into contact with the inside of the hollow fiber membrane can be mentioned.
  • the copolymer concentration in the aqueous solution is preferably 10 ppm or more, more preferably 100 ppm or more, and further preferably 300 ppm or more.
  • the copolymer concentration in the aqueous solution is preferably 100,000 ppm or less, and more preferably 10,000 ppm or less.
  • an organic solvent that does not dissolve the hollow fiber membrane or a mixed solvent of water and an organic solvent that is compatible with water and does not dissolve the hollow fiber membrane It may be dissolved in Examples of the organic solvent used in the organic solvent or the mixed solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol, but are not limited thereto.
  • the weight fraction of the organic solvent in the mixed solvent is preferably 60% or less, more preferably 10% or less, and even more preferably 1% or less.
  • the above-mentioned medical separation membrane is preferably insolubilized by irradiation or heat treatment after bonding or bonding the copolymer to the surface in order to prevent the bonded or bonded copolymer from eluting during use.
  • ⁇ rays, ⁇ rays, ⁇ rays, X rays, ultraviolet rays, electron beams, or the like can be used.
  • blood purifiers such as artificial kidneys are obligated to be sterilized before shipment.
  • radiation sterilization using ⁇ -rays or electron beams has been used for sterilization because of its low residual toxicity and convenience. The law is heavily used. Therefore, it is preferable to use the radiation sterilization method in a state where the aqueous solution in which the copolymer is dissolved is brought into contact with the hollow fiber membrane in the medical separation membrane module because the insolubilization of the copolymer can be achieved simultaneously with sterilization.
  • the radiation dose is preferably 15 kGy or more, and more preferably 25 kGy or more. This is because 15 kGy or more is effective for sterilizing blood purification modules and the like with ⁇ rays.
  • the irradiation dose is preferably 100 kGy or less. This is because if the irradiation dose exceeds 100 kGy, the copolymer tends to cause three-dimensional crosslinking or decomposition, and blood compatibility may be deteriorated.
  • An antioxidant may be used to suppress the crosslinking reaction when irradiated with radiation.
  • Antioxidant means a substance having the property of easily giving electrons to other molecules, and examples thereof include water-soluble vitamins such as vitamin C, polyphenols, and alcohol solvents such as methanol, ethanol or propanol. However, it is not limited to these. These antioxidants may be used alone or in combination of two or more. When an antioxidant is used for the medical separation membrane module, it is necessary to consider safety, and therefore, a low-toxic antioxidant such as ethanol or propanol is preferably used.
  • Blood purifiers such as artificial kidney modules not only reduce the fractionation performance and water permeability performance due to the adhesion of platelets and proteins, but also prevent blood from circulating inside the hollow fiber membrane due to blood coagulation. Circulation may not be continued.
  • the adhesion of platelets and proteins to the inside of the hollow fiber membrane can be evaluated by measuring the total amount of protein relative to the inner surface of the hollow fiber membrane after circulating blood.
  • the decrease in the performance of the blood purifier means that protein adhesion is particularly involved, and the smaller the total protein relative adhesion amount, the smaller the performance decrease.
  • the total protein relative adhesion amount can be measured by the method described below.
  • the total protein adhesion amount was calculated as the relative adhesion rate (%) by simultaneously measuring the hollow fiber membrane of Toray Artificial Kidney Trelite (registered trademark) CX as a control in order to prevent variation due to blood. I do.
  • Platelet and protein adherence to a medical device that is used for a long time occurs particularly within 60 minutes after coming into contact with blood. By measuring the total amount of protein attached after circulating blood for 60 minutes , Its performance can be evaluated.
  • the total protein relative adhesion amount of the medical device is preferably 40% or less, more preferably 30% or less, and still more preferably 20% or less, from the viewpoint of suppressing performance degradation.
  • LC-20AD Autosampler SIL-20AHT Column oven: CTO-20A The flow rate was 0.5 mL / min, and the measurement time was 30 minutes. Detection was performed with a differential refractive index detector RID-10A (manufactured by Shimadzu Corporation), and a number average molecular weight was calculated from a peak derived from a polymer that appeared at an elution time of about 15 minutes. The number average molecular weight was calculated by rounding off the decimal place. For the preparation of the calibration curve, a polyethylene oxide standard sample (0.1 kD to 1258 kD) manufactured by Agilent was used.
  • the temperature of the onset point (24), which is the intersection of the DSC curve base line extension (22) and the tangent line (23) of the curve to which the base line shifts, is set to The glass transition temperature was taken.
  • the measurement conditions are as follows.
  • DSC apparatus SII EXSTAR6000 differential scanning calorimeter DSC6200 Measurement temperature range: -20 to 200 ° C Temperature increase rate: 10 ° C / min (5) Platelet adhesion test method of flat membrane A double-sided tape was affixed to a 18 mm ⁇ polystyrene circular plate, and a flat membrane cut in a 0.5 cm square was fixed thereto. If there are dirt, scratches, folds, etc. on the surface of the flat membrane, platelets may adhere to the surface and correct evaluation may not be possible. Therefore, a flat membrane without dirt, scratches, or folds was used. The circular plate was attached to a Falcon (registered trademark) tube (18 mm ⁇ , No.
  • the washed flat membrane was dried under reduced pressure at 20 ° C. and 0.5 Torr for 10 hours.
  • This flat film was attached to a sample stage of a scanning electron microscope with double-sided tape. Thereafter, a thin film of Pt—Pd was formed on the flat film surface by sputtering to prepare a sample.
  • the surface of the flat film was observed with a field emission scanning electron microscope (Hitachi, S800) at a magnification of 1500 times, and the surface of the flat film was adhered in one field of view (4.3 ⁇ 10 3 ⁇ m 2 ).
  • the platelet count was counted. When 50 or more were adhered, the number of adhesion was set to 50, assuming that there was no effect of inhibiting platelet adhesion.
  • the average value of the number of adhering platelets in 20 different visual fields near the center of the flat membrane was defined as the number of adhering platelets (pieces / 4.3 ⁇ 10 3 ⁇ m 2 ).
  • the surface of the material is appropriately exposed, the blood is brought into contact with it, and the platelet adhesion number is counted.
  • it may be appropriately converted so that the number of platelet adhesion (pieces / 4.3 ⁇ 10 3 ⁇ m 2 ) is obtained.
  • the colored BCA reagent was taken out into a cuvette by a pipetman, and the absorbance at 562 nm was measured. The same measurement was performed on a calibration curve sample (Albumin standard (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) diluted with saline and adjusted to 31.25 to 2000 ⁇ g / ml). From the absorbance of the calibration curve sample, the total protein adhesion amount Tps of the target sample was determined. From the adhesion amount Tpc of the control (Trelite (registered trademark) CX) and the adhesion amount Tps of the target sample, the total protein relative adhesion amount (%) was determined by the following formula.
  • Total protein relative adhesion amount (%) Tps / Tpc ⁇ 100
  • 4 mL of human fresh blood is brought into contact with the functional layer of the sample for 1 hour by a method such as immersion in blood, and a phosphate buffer solution ( Wash the sample with PBS). Thereafter, the absorbance is measured in the same manner as in the hollow fiber membrane, and the relative adhesion amount of the total protein is calculated.
  • the material before immobilizing the copolymer of the present invention on the surface is used.
  • a 5 ⁇ m-thick polystyrene film (manufactured by PS Japan) was shaped into a disk with a radius of 1 cm on a hot plate and placed in a 15 mL centrifuge tube (manufactured by ASONE).
  • the centrifuge tube was filled with a copolymer or polymer aqueous solution having a concentration of 10 ppm, capped, and irradiated with 25 kGy of ⁇ rays to obtain a flat membrane.
  • the static contact angle of polystyrene water corresponding to the hydrophobic polymer was 90 degrees, and the glass transition temperature was 100 ° C.
  • Example 1 A vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer was prepared by the following method. 16.2 g of vinyl pyrrolidone monomer (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 20.8 g of vinyl hexanoate monomer (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 56 g of isopropanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a polymerization solvent, Azobis as a polymerization initiator 0.35 g of dimethylbutyronitrile was mixed and stirred at 70 ° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated, and the concentrated residue was poured into hexane.
  • the precipitated white precipitate was collected and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 12 hours to obtain 25.0 g of a vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer. From the measurement result of 1 H-NMR, the molar fraction of the vinylpyrrolidone unit was 60%. From the GPC measurement results, the number average molecular weight was 2,200. The produced copolymer had a static water contact angle of 65 degrees and a glass transition temperature of 50 ° C. When a flat film was produced using the produced vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer, the platelet adhesion number was 2.
  • Example 2 instead of vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer, vinylpyrrolidone / vinyl propanoate random copolymer (molar fraction of vinylpyrrolidone unit 60%, number average molecular weight 11,900, static contact angle of water 38 degrees)
  • a flat membrane was prepared in the same manner as in Example 1 except that the glass transition temperature was 84 ° C.), and the platelet adhesion number was measured. The number of platelet adhesion was one.
  • the platelet adhesion number was 1.
  • Example 3 Instead of vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer, vinylpyrrolidone / vinyl butyrate random copolymer (molar fraction of vinylpyrrolidone unit 60%, number average molecular weight 2,100, static contact angle of water 50 °, A flat membrane was prepared in the same manner as in Example 1 except that the glass transition temperature was 55 ° C.), and the platelet adhesion number was measured. Platelet adhesion was zero.
  • Example 4 Instead of vinyl pyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer, vinyl pyrrolidone / 2-ethyl hexanoate vinyl random copolymer (molar fraction of vinyl pyrrolidone unit 80%, number average molecular weight 4,500, static contact with water
  • a flat membrane was prepared in the same manner as in Example 1 except that an angle of 63 degrees and a glass transition temperature of 75 ° C. were used, and the platelet adhesion number was measured. The number of platelet adhesion was 3.
  • Example 5 Instead of vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer, N-isopropylacrylamide / ethyl acrylate random copolymer (molar fraction of N-isopropylacrylamide unit 50%, number average molecular weight, static contact angle of water 45 A flat membrane was prepared in the same manner as in Example 1 except that the glass transition temperature was 72 ° C.), and the platelet adhesion number was measured. The number of platelet adhesion was one. In addition, when the shaking time was extended to 6 hours and the platelet adhesion number was measured, the platelet adhesion number was 2.
  • Example 1 A flat membrane was prepared in the same manner as in Example 1 except that pure water was used instead of the vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer aqueous solution, and the platelet adhesion number was measured. As a result, the platelet adhesion number was 50. In addition, when the shaking time was extended to 6 hours and the platelet adhesion number was measured, the number of platelet adhesion was 50.
  • Example 1 was used except that polyvinylpyrrolidone (manufactured by BASF, K90, static contact angle of water of 11 degrees, glass transition temperature of 176 ° C.) was used instead of the vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer. As a result of producing a flat membrane and measuring the number of platelet adhesion, the number of platelet adhesion was 40.
  • Polysulfone (Amoco Udel-P3500) 16 parts by weight, polyvinylpyrrolidone (International Special Products, hereinafter referred to as ISP) 2 parts by weight K30, polyvinylpyrrolidone (ISP, K90) 2 parts by weight 79 parts of N-dimethylacetamide and 1 part of water were dissolved by heating to obtain a film forming stock solution.
  • ISP International Special Products
  • the film-forming stock solution was discharged from an outer tube of an orifice type double cylindrical die having an outer diameter of 0.3 mm and an inner diameter of 0.2 mm of the annular slit portion.
  • As an injection solution a solution composed of 60 parts by weight of N, N-dimethylacetamide and 40 parts by weight of water was discharged from the inner tube.
  • the discharged film forming stock solution passes through a dry zone atmosphere having a dry length of 350 mm, a temperature of 30 ° C., and a relative humidity of 78% RH, and is then introduced into a coagulation bath of 100% water and a temperature of 40 ° C.
  • a hollow fiber membrane obtained through a second water washing step, a drying step at 130 ° C.
  • the hollow fiber membrane had an inner diameter of 200 ⁇ m and an outer diameter of 280 ⁇ m.
  • a hollow fiber membrane module having an effective length of 100 mm was prepared by passing 50 hollow fibers through a plastic tube and fixing both ends with an adhesive.
  • the static contact angle of water of polysulfone corresponding to the hydrophobic polymer was 90 degrees, and the glass transition temperature was 190 ° C.
  • Example 6 An aqueous ethanol solution in which the copolymer (300 ppm) was dissolved was passed through the hollow fiber membrane module (FIG. 3) from the blood side inlet (44A) to the dialysate side inlet (45A). Then, the hollow fiber membrane module obtained by irradiating 25 kGy of ⁇ rays was used as a hollow fiber membrane module. (Example 6) Using the vinylpyrrolidone / vinyl hexanoate random copolymer described in Example 1, a hollow fiber membrane module was produced. Blood was passed through the obtained hollow fiber membrane module for 1 hour, and the relative amount of total protein adhering to the membrane was measured.
  • Example 7 Using the vinylpyrrolidone / vinyl propanoate random copolymer described in Example 2, a hollow fiber membrane module was produced. Blood was passed through the obtained hollow fiber membrane module for 1 hour, and the relative amount of total protein adhering to the membrane was measured. As shown in Table 2, the total protein relative adhesion amount was 5%, and it was found that protein adhesion was greatly suppressed. (Example 8) Using the vinylpyrrolidone / vinyl butyrate random copolymer described in Example 3, a hollow fiber membrane module was produced.
  • Example 9 Using a vinyl pyrrolidone / vinyl butyrate random copolymer (vinyl pyrrolidone unit ratio 70%, number average molecular weight 3,600, water static contact angle 39 degrees, glass transition temperature 66 ° C.), a hollow fiber membrane module was prepared. Blood was passed through the obtained hollow fiber membrane module for 1 hour, and the relative amount of total protein adhering to the membrane was measured.
  • Example 10 Using the N-isopropylacrylamide / ethyl acrylate random copolymer (100 ppm) described in Example 5, a hollow fiber membrane module was produced. Blood was passed through the obtained hollow fiber membrane module for 1 hour, and the relative amount of total protein adhering to the membrane was measured. As shown in Table 2, the total protein relative adhesion amount was 10%, and it was found that protein adhesion was greatly suppressed.
  • Comparative Example 9 A hollow fiber membrane module was prepared using the polyvinylpyrrolidone described in Comparative Example 2.
  • a hollow fiber membrane module was prepared using a vinylpyrrolidone / vinyl acetate random copolymer (manufactured by BASF, vinylpyrrolidone unit ratio 50%, static contact angle of water 25 ° C., glass transition temperature 96 ° C.). Blood was passed through the obtained hollow fiber membrane module for 1 hour, and the relative amount of total protein adhering to the membrane was measured.
  • the medical material of the present invention is excellent in biocompatibility and can suppress the adhesion of platelets and proteins, so that it can be used for a long time. Therefore, it can utilize as a medical separation membrane used for medical devices, such as a blood purifier.

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Abstract

本発明は、長時間、血液等生体成分と接触しても血小板やタンパク質の付着を抑制可能な医療用材料を提供することを目的とする。本発明は、疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、上記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２～２０の末端アルキル基を有し、上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する医療用材料を提供する。

Description

医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器
　本発明は、医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器に関する。
　従来の医療デバイスは、生体成分にとって異物として認識され、血小板やタンパク質の付着、さらには生体反応を惹起し、深刻な問題となっていた。例えば、従来の人工腎臓用モジュール等の血液浄化器では、血小板やタンパク質が血液浄化器中の材料表面に付着することによって、分画性能や透水性能の低下が起こっていた。また、ステントや人工血管では、半永久的な連続使用が必要とされるため、血小板やタンパク質の付着を抑制し、長時間の使用に耐えうる仕様にすることが重要である。
　特許文献１には、親水性高分子であるポリビニルピロリドンを含有させ、フィルム表面の水の静的接触角を１０度以上６５度以下に制御することにより、汚れを抑制したポリスルホン系親水性フィルムが開示されている。
　特許文献２には、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子溶液と接触させた後、放射線架橋により不溶化した被膜層を形成させたポリスルホン系高分子の分離膜が開示されている。
　特許文献３には、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの共重合体に代表される、ガラス転移温度が９０℃以上の水溶性高分子を含有させた分離膜が開示されており、酢酸ビニルユニットが疎水性の基材と相互作用することで、共重合体の導入効率が高まり、効率的に親水化することができることが記載されている。
　特許文献４には、アルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体を表面に導入した医療用材料が開示されており、アルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体の導入により、血液適合性が向上することが記載されている。
特開２００４－５９６２１号公報 特開平６－２３８１３９号公報 特開２０１１－７２９８７号公報 特許第４１００４５２号明細書
　しかしながら、特許文献１及び２では、材料表面の親水化のみを行っており、材料表面の高分子の運動性については検討が行われていない。本発明者らが、特許文献１及び２に記載のフィルムや分離膜を作製したところ、当該フィルムや当該分離膜は、いずれも血液と接触した際の血小板やタンパク質の付着抑制に劣ることがわかった。
　また、特許文献３の分離膜では、市販高分子であるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体が使用されており、血小板やタンパク質の付着を抑制するのに適した構造設計がまったく検討されていない。本発明者らが、特許文献３に記載の分離膜を作製したところ、当該分離膜は、長時間、血液等生体成分と接触するとタンパク質が付着することがわかった。
　さらに、特許文献４の医療用材料は、共重合体のガラス転移温度が－１００℃～２０℃の範囲であることから、室温における高分子形態の安定性に欠け、取扱性に課題があるのが現状である。
　そこで、本発明は、長時間、血液等生体成分と接触しても血小板やタンパク質の付着を抑制可能な医療用材料を提供することを目的としている。
　血液等生体成分に含まれるタンパク質は、疎水性表面に付着しやすいため、医療デバイスの接触表面全体が親水性を有していることが重要とされている。これは、材料表面にタンパク質が接近することにより、タンパク質の高次構造が変化して、タンパク質内部にある疎水性部位が露出し、かかる疎水性部位が材料表面と疎水性相互作用することが原因と考えられる。
　一方で、ポリエチレングリコールやポリビニルアルコールのような親水性高分子で医療デバイスの接触表面を被覆した場合、タンパク質等の付着は抑制できないことが分かっている。これは、医療デバイスの接触表面の親水性が強すぎると、タンパク質の構造が不安定化するために、タンパク質の付着を充分に抑制することができないためと考えられる。
　本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意検討を進めた結果、血小板やタンパク質の付着が大きく抑制され、長時間血液等生体成分と接触しても使用可能となる、以下の医療用材料、当該医療用材料を用いた医療用分離膜及び当該医療用分離膜を備える血液浄化器を見出した。
（１）疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、上記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２～２０の末端アルキル基を有し、上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する、医療用材料。
（２）上記疎水性ユニットは、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットである、（１）記載の医療用材料。
（３）上記親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニットである、（１）又は（２）記載の医療用材料。
（４）上記共重合体における水の静的接触角は、３４度以上５０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、７０℃以上８８℃未満の範囲に一点だけ存在する、（１）～（３）のいずれか一項記載の医療用材料。
（５）（１）～（４）のいずれか一項記載の医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着している、医療用分離膜。
（６）上記疎水性高分子における水の静的接触角は、７０度以上１６０度未満であり、上記疎水性高分子のガラス転移温度は、５０℃以上２５０℃未満である、（５）記載の医療用分離膜。
（７）上記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子、ポリメタクリレート系高分子、ポリアクリレート系高分子、ポリエステル系高分子及びポリスチレン系高分子からなる群から選択される高分子を含む、（５）又は（６）記載の医療用分離膜。
（８）（５）～（７）のいずれか一項記載の医療用分離膜を備える、血液浄化器。
　本発明の医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器は、長時間血液等生体成分と接触しても、血小板やタンパク質の付着を抑制することができる。
水の静的接触角の測定の概略図である。 ＤＳＣ曲線とガラス転移温度の概略図である。 中空糸膜モジュールの概略図である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の医療用材料は、疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、上記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２～２０の末端アルキル基を有し、上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する。
　「医療用材料」とは、生体成分と接触して使用される材料を意味する。かかる医療用材料として、例えば、粉体材料、微粒子材料又は医療デバイス表面に結合若しくは接着させる被覆用の材料が挙げられ、好ましくは被覆用の材料である。かかる材料を被覆用の材料として使用する方法としては、例えば、平膜や中空糸膜等の分離膜の表面を上記医療用材料で被覆する方法が挙げられる。そして、当該医療用材料を用いた医療デバイスとしては、例えば、上記分離膜を内蔵した、人工腎臓モジュール若しくは血漿分離器に代表される血液浄化器、血液回路、血液保存バッグ、カテーテル、ステント又はコンタクトレンズ、バイオセンサー等が挙げられ、好ましくは血液浄化器である。当該医療用材料を用いた医療デバイスの例として、さらに、糖タンパク質と接触して使用される食品用および飲料用の分離膜や、抗体医薬の精製に使用される分離膜が挙げられる。
　「生体成分」とは、糖、タンパク質、血小板、抗体など生物由来成分の物質を意味する。生体成分は、好ましくは、血液、涙液、髄液など体液に含まれる物質であり、特に、血液に含まれる物質が対象として好ましい。
　「ユニット」とは、モノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。例えば、カルボン酸ビニルエステルユニットとは、カルボン酸ビニルエステルモノマーを重合して得られる単独重合体中の繰り返し単位又はカルボン酸ビニルモノマーを共重合して得られる共重合体の中のカルボン酸ビニルエステルモノマー由来の繰り返し単位を指す。
　「疎水性ユニット」とは、それ単独の重合体（数平均分子量が１,０００以上５０,０００以下）では水に難溶又は不溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に難溶又は不溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下のことをいう。
　「親水性ユニット」とは、それ単独の重合体（数平均分子量が１,０００以上５０,０００以下）で水に易溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に易溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超えることをいい、好ましくは１０ｇ以上である。
　「側鎖」とは、該当する高分子のユニットの主鎖から分岐している分子鎖を意味する。例えば、酪酸ビニルユニットであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯを指し、メタクリル酸メチルユニットであれば、ＣＨ３及びＣＨ３ＯＣＯを指す。
　「炭素数２～２０の末端アルキル基」とは、主鎖から分岐している分子鎖の末端に存在する炭素数が２～２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味する。例えば、酪酸ビニルユニットであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２を指し、メタクリル酸メチルユニットであれば、ＣＨ３及び（ＯＣＯ）に結合したＣＨ３を指す。また、直鎖状アルキル基のみならず、分岐状アルキル基、環状アルキル基であってもよいが、入手性の観点から、直鎖状アルキル基が好ましい。アルキル基の疎水性が高すぎないことから、末端アルキル基は好ましくは、炭素数２～９のアルキル基であり、より好ましくは、共重合体の運動性を向上させることから炭素数２～９の直鎖状アルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数２～５のアルキル基であり、最も好ましくは、炭素数２～５の直鎖状アルキル基である。
　「炭素数」とは、該当する官能基、ここでは末端アルキル基を構成する炭素原子の数を指す。例えば、酢酸ビニルエステルユニットでは炭素数１、酪酸ビニルエステルユニットでは炭素数３、アクリル酸メチルユニットでは炭素数１、アクリル酸ヘキシルユニットでは炭素数６、１－ペンテンユニットでは炭素数３の末端アルキル基をそれぞれ有することになる。一方、２－ヒドロキシエチルアクリレートユニットでは側鎖にエチレン基が存在するが末端には存在していないので、末端アルキル基を有さないことになる。
　なお、１つのユニット内に複数の側鎖アルキル基が存在する場合、「炭素数」は、各々のアルキル基の炭素数を指す。かかる場合、複数の側鎖アルキル基のうち、少なくとも１つの側鎖アルキル基の炭素数が、２～２０であれば、「炭素数２～２０の末端アルキル基」を有するものとみなす。例えば、メタクリル酸エチルユニットでは炭素数１と２であるので、炭素数２～２０の末端アルキル基を有することになるが、酢酸イソプロペニルユニットでは炭素数１と１であるので、炭素数２～２０の末端アルキル基を有さないことになる。
　側鎖に炭素数２～２０の末端アルキル基を有する疎水性ユニットとしては、例えば、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニット、アクリル酸アルキルエステルユニット、メタクリル酸アルキルエステルユニット等が挙げられる。
　「水の静的接触角」とは、共重合体等の高分子をフィルム状に製膜し、水滴を滴下した際の、高分子－水滴の界面と水滴－空気の界面とのなす角を意味する。
　ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドやそれらからなる共重合体のように親水性が高い高分子は水の接触角が小さく、一般的には３０度未満となる。一方で、ポリスチレンやポリプロピレンやそれらからなる疎水性の高い高分子は水の接触角が大きく、一般的には７０度以上となる。
　上記共重合体は、親水性と疎水性のバランスがとれていることが重要である。高分子の親水性が高すぎると、血小板やタンパク質の構造が不安定化される。一方、高分子の疎水性が高すぎると、血小板やタンパク質の疎水性部位と相互作用を起こし、付着が多くなる。上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、好ましくは３２度以上６０度未満、さらに好ましくは３４度以上５０度未満である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　「ガラス転移温度」とは、高分子がガラス状態からゴム状態へ軟化する温度を示し、高分子の運動性の指標となる。直鎖アルキル鎖やエチレングリコール鎖、シロキサン鎖を含有する高分子は、その運動性が高いため、ガラス転移温度は３０℃以下、場合によっては０℃以下となる。一方で、ナフチル基やビフェニル基のような剛直鎖を含有する高分子は、その運動性が低いため、ガラス転移温度は９０℃以上、場合によっては１００℃以上となる。
　上記共重合体の運動性が低い場合、血小板やタンパク質が接近しても排除することができないため、上記共重合体に血小板やタンパク質が付着しやすくなると考えられる。一方、運動性が高すぎること、すなわち、ガラス転移温度が低すぎることも好ましくない。共重合体の運動性が高いと、タンパク質の構造を不安定化させるのみならず、室温で共重合体自体の変形、凝集が起こり、材料本来の性能が発揮できない。上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満であり、好ましくは５０℃以上８９℃未満、さらに好ましくは７０℃以上８８℃未満である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。なお、上記の好ましい水の静的接触角と上記の好ましいガラス転移温度は、任意に組み合わせることができる。
　「一点だけ存在する」とは、その一点以外の温度においてガラス転移が起こらないことを意味する。上記ガラス転移温度は、共重合体全体で協同的に運動していることが重要である。高分子の運動性に分布があると、運動性の高い部位または低い部位を起点として、血小板やタンパク質の付着が起こってしまうためと推測される。したがって、共重合体は、グラフト共重合体やブロック共重合体よりも、ランダム共重合体や交互共重合体が望ましい。
　また、同様の理由により、共重合体の共重合比率も偏りが少ないことが好ましい。具体的には、一種類のユニットのモル分率は、５％以上９５％以下が好ましく、１０％以上９０％以下がより好ましく、２０％以上８０％以下がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　なお、本発明において、共重合体全体に対するユニットのモル分率は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定や元素分析により算出することができる。
　本発明の医療用材料は、上記共重合体における水の静的接触角は、３４度以上５０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、７０℃以上８８℃未満の範囲に一点だけ存在することがより好ましい。共重合体における水の性的接触角および共重合体のガラス転移温度がいずれも上記範囲であることにより、共重合体の親疎水性のバランスがとれ、共重合体の運動性も適度に保たれやすい。
　上記共重合体の数平均分子量は、小さすぎると、血小板やタンパク質の付着抑制効果が十分発揮されない場合があることから、１，０００以上が好ましく、５，０００以上がより好ましい。一方、共重合体の数平均分子量の上限については特に制限はないが、数平均分子量が大きすぎると溶解性が低下する場合があることから、１,０００,０００以下が好ましく、５００,０００以下がより好ましく、１００,０００以下がさらに好ましい。なお、共重合体の数平均分子量は、後述のとおり、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定することができる。
　上記共重合体は、ビニルモノマーの連鎖重合により合成されても、二官能性モノマーの逐次重合により合成されてもよい。疎水性ユニットと親水性ユニットの共重合比率の調製が容易であることから、上記共重合体は、ビニルモノマーの連鎖重合により合成されることが好ましい。ここで、ビニルモノマーとは、ビニル基を有するモノマーを意味する。
　上記疎水性ユニットは、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットであることが好ましい。アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットとは、エステル基の炭素原子にアルキル基が結合したカルボン酸ビニルエステルモノマーを重合して得られる単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットを含む共重合体は、血小板やタンパク質の付着が抑制されることに加え、生物学的な安全性も向上しやすい。
　上記アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットとしては、例えば、プロパン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数２）、酪酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数３）、ペンタン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数４）、ピバル酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数４）、２－エチルヘキサン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数７）、パルミチン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数１５）等が挙げられる。中でも、プロパン酸ビニルエステルユニット、酪酸ビニルエステルユニット、ペンタン酸ビニルエステルユニット、ピバル酸ビニルエステルユニット、２－エチルヘキサン酸ビニルエステルユニットが好ましく、プロパン酸ビニルエステルユニット、酪酸ビニルエステルユニット、ペンタン酸ビニルエステルユニット、ピバル酸ビニルエステルユニットがより好ましく、プロパン酸ビニルエステルユニット、酪酸ビニルエステルユニットがさらに好ましい。
　親水性ユニットとしては、特に限定しないが、例えば、メタクリル酸ユニット、アクリル酸ユニット、２－ヒドロキシエチルメタクリレートユニット、２－ヒドロキシエチルアクリレートユニット、ビニルピロリドンユニット、ビニルアルコールユニット、アクリルアミドユニット、アルキルアクリルアミドユニット、ビニルアミドユニット、エチレングリコールユニットが挙げられる。これらのうち、親水性が強すぎず、カルボン酸ビニルエステルユニットと共重合反応をしやすいことから、アルキルアクリルアミドユニット、ビニルアミドユニット、ビニルピロリドンユニットが好ましく、生物学的な安全性をより向上させやすい観点から、ビニルピロリドンユニットがさらに好ましい。ここで、アルキルアクリルアミドユニットとは、アクリルアミドの窒素原子に結合した水素原子がアルキル基に置換されたユニットのことを指す。アルキルアクリルアミドユニットとして、例えば、Ｎ－イソプロピルアクリルアミドユニット、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミドユニットなどが挙げられる。一方、ビニルアミドユニットとしては、Ｎ－ビニルアセトアミドユニット、Ｎ－メチル－Ｎ－ビニルアセトアミドユニットなどが挙げられる。
　上記疎水性ユニット及び上記親水性ユニットは、スルホン酸基のようなアニオン性基や、アミノ基のようなカチオン性基を有さないことが好ましい。アニオン性基やカチオン性基は、補体活性化など、生体成分を活性化・変性させる可能性があるからである。一方で、アミド基やエステル基、エーテル基のようなノニオン性基は、生体への影響をより低減することができるため、疎水性ユニット及び上記親水性ユニットは上記ノニオン性基を有することが好ましい。上記共重合体において、上記の好ましい疎水性ユニットと上記の好ましい親水性ユニットは、任意に組み合わせることができる。例えば、上記疎水性ユニットが、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットであり、上記親水性ユニットが、ビニルピロリドンユニットであることが好ましい。また、上記疎水性ユニットが、アクリル酸アルキルエステルユニットであり、上記親水性ユニットが、アクリルアミドユニット若しくはアルキルアクリルアミドユニットであってもよい。
　上記共重合体は、水、エタノール、イソプロパノールのいずれかに１０重量％以上溶解することが好ましい。これは、共重合体の疎水性が高すぎず、血小板やタンパク質の付着が少ないことを意味するとともに、共重合体を溶液に溶解して成形する際に、生体成分に刺激の少ない溶液を調製できるためである。
　上記共重合体は、非晶性であっても、結晶性であってもよいが、結晶性では共重合体の高次構造によって、血小板やタンパク質の付着抑制効果が変化し、構造の制御が必要となることがあるため、非晶性であることが好ましい。「結晶性」とは、共重合体を融解した状態から降温した際に、融点以下で結晶が形成されることを意味する。結晶性の重合体として、例えば、ポリエチレンやポリエチレンテレフタレートが挙げられる。「非晶性」とは、結晶が形成されないことを意味する。非晶性の重合体として、例えば、ポリ酢酸ビニルやポリ酪酸ビニル、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　上記共重合体は、非生分解性であっても、生分解性であってもよいが、生分解性では共重合体の長期保管安定性に劣ることがあるため、非生分解性であることが好ましい。「生分解性」とは、微生物によって分解されることを意味する。生分解性の重合体として、例えば、ポリ乳酸が挙げられる。「非生分解性」とは、微生物によって分解されないことを意味する。非生分解性の重合体として、例えば、ポリヘキサン酸ビニルやポリ酪酸ビニル、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　なお、共重合体の作用・機能を阻害しない程度において、他のモノマー、例えば、ヒドロキシ基やカルボキシ基、グリシジル基のような反応性基を含むモノマーが共重合されていてもよい。
　上記共重合体は、例えば、アゾ系開始剤を用いたラジカル重合法に代表される連鎖重合法により合成できるが、合成法はこれに限られるものではない。
　上記共重合体は、例えば、以下の製造方法により製造されるが、この方法に限られるものではない。
　モノマーと重合溶媒及び重合開始剤とを混合し、窒素雰囲気下で所定温度にて所定時間、攪拌しながら混合し、重合反応させる。反応液を室温まで冷却して重合反応を停止し、ヘキサン等の溶媒に投入する。析出した沈殿物を回収し、減圧乾燥することで、共重合体を得ることができる。
　上記重合反応の反応温度は、３０～１５０℃が好ましく、５０～１００℃がより好ましく、７０～８０℃がさらに好ましい。
　上記重合反応の圧力は、常圧であることが好ましい。
　上記重合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間以上が好ましく、３時間以上がより好ましく、５時間以上がさらに好ましい。反応時間が短いと、高分子に大量の未反応モノマーが残存しやすくなる場合がある。一方、反応時間は２４時間以下が好ましく、１２時間以下がより好ましい。反応時間が長くなると、二量体の生成等の副反応が起こりやすくなり、分子量の制御が困難になる場合がある。
　上記重合反応に用いる重合溶媒は、モノマーと相溶する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アミルアルコール若しくはヘキサノール等のアルコール系溶媒又は水等が用いられるが、毒性の点から、アルコール系溶媒又は水を用いることが好ましい。
　上記重合反応の重合開始剤としては、例えば、光重合開始剤や熱重合開始剤が用いられる。ラジカル、カチオン、アニオンいずれを発生する重合開始剤を用いてもよいが、モノマーの分解を起こしにくいという点から、ラジカル重合開始剤が好適に使用される。ラジカル重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル若しくはアゾビス(イソ酪酸)ジメチル等のアゾ系開始剤又は過酸化水素、過酸化ベンゾイル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド若しくはジクミルペルオキシド等の過酸化物開始剤が使用される。
　重合反応停止後、重合反応溶液を投入する溶媒としては、共重合体が沈殿する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン若しくはデカン等の炭化水素系溶媒又はジメチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジエチルエーテル若しくはジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。
　本発明において、共重合体における水の静的接触角は、後述の液滴法により測定する。例えば、液滴法により共重合体における水の静的接触角の測定を行う場合、以下の手順で行う。共重合体をクロロホルムに溶解し、１重量％溶液を調整する。２ｃｍ×２ｃｍの大きさのカバーガラス（図１の１１）上に、１０００ｒｐｍ、３０秒間でスピンコートを行い、図１の１２に示したように共重合体を塗布する。自動接触角計により、着水から２秒後の純水の接触角をカーブフィッティング法により画像解析し、水滴端部における共重合体（１２）－水滴（１３）の界面（１４）と、水滴（１３）－空気（１５）の界面（１６）とのなす角θ（１７）を求める。着水からの時間が長くなると共重合体が純水に溶解する場合があり、注意を要する。２５℃の空気中において、同一試料にて３点測定を行い、角θの平均値を共重合体における水の静的接触角として算出する。
　本発明において、ガラス転移温度は、後述の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）により測定する。例えば、共重合体のガラス転移温度をＤＳＣにより測定を行う場合、以下の手順で行う。共重合体約１０ｍｇをアルミニウム製試料容器に入れて密閉し、測定サンプルとする。リファレンスとして、空のアルミニウム製容器を準備した。昇温過程と冷却過程を２サイクル行う。図２の２１はＤＳＣ曲線を示しており、図２の横軸は、試料容器の温度を表し、縦軸は、単位時間あたりの測定サンプルとリファレンスに加えた熱量の差ＤＳＣ（ｍＷ）を表す。２サイクル目の昇温過程において、ＤＳＣ曲線のベースラインの延長線（２２）と、ベースラインがシフトする曲線の接線（２３）との交点であるオンセット点（２４）の温度を高分子のガラス転移温度とする。
　また、本発明の医療用分離膜においては、本発明の医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着している。
　「分離膜」とは、血液や水溶液等の処理する液体に含まれる特定の物質を、吸着又は物質の大きさ等により、選択的に除去する膜を意味する。分離膜の形態としては、平膜、中空糸膜等が挙げられるが、血液浄化の効率の観点から医療用分離膜としては、中空糸膜が好ましい。
　上記医療用材料の使用方法はさまざまであるが、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着していることが好ましい。すなわち、血液等の生体成分と接触する面に結合又は接着していることによって、血小板やタンパク質の付着抑制効果が発揮される。ここで、生体成分と接触する面とは、血液等の生体成分と接触する深さ１０ｎｍまでの最表面のことを指す。
　上記医療用材料は、単体で医療用分離膜として使用してもよいが、上記医療用材料の親水性が高い場合は血液等に溶出する可能性があるので、疎水性高分子や金属等の表面に上記医療用材料を相溶、結合又は接着させて使用することが好ましい。このうち、疎水性高分子は、成形が容易であり、上記医療用材料の結合又は接着もしやすく、溶出の心配が少ないことから、上記医療用材料は、例えば、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着していることが好ましい。
　なお、上記医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着していることは、ＸＰＳ測定やＴＯＦ－ＳＩＭＳ測定等の表面分析により解析可能である。
　「疎水性高分子」とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下の高分子のことを指す。
　「結合又は接着している」とは、組成分析等を行った際に、該当する医療用材料中の共重合体由来のシグナルが検出されることを意味する。例えば、エステル基を含有する共重合体が存在する表面をＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により分析した場合において、エステル基由来の炭素ピークが検出された場合、存在するといえる。上記共重合体は、生体成分と接触する面に存在することから、ＸＰＳや飛行時間型二次イオン質量分析（ＴＯＦ－ＳＩＭＳ）により分析して、検出されることが好ましい。なお、複数の方法で分析した場合には、それらの方法のうち少なくとも一つの方法で、該当する医療用材料中の共重合体由来のシグナルが検出されれば、「結合又は接着している」と判断する。
　上記疎水性高分子の血液等への溶出を少なくするためには、上記疎水性高分子における水の静的接触角は７０度以上１６０度未満が好ましく、８０度以上１４０度未満がより好ましく、９０度以上１２０度未満がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。また、上記共重合体の相溶、結合又は接着のしやすさから、共重合体における水の静的接触角と疎水性高分子における水の静的接触角の差は、１００度未満が好ましく、９０度未満がより好ましく、８０度未満がさらに好ましい。
　上記疎水性高分子のガラス転移温度が低いと十分な強度が保てないことがある。一方で、ガラス転移温度が高すぎると、高分子の溶解性や成形性が悪化する。上記疎水性高分子のガラス転移温度は５０℃以上２５０℃未満が好ましく、７０℃以上２００℃未満がより好ましく、９０℃以上１５０℃未満がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
　本発明の医療用分離膜において、上記疎水性高分子における水の静的接触角は、７０度以上１６０度未満であり、上記疎水性高分子のガラス転移温度は、５０℃以上２５０℃未満であることが好ましい。上記疎水性高分子における水の静的接触角および上記疎水性高分子のガラス転移温度がいずれも上記範囲にあることにより、血液等への非溶出性と十分な力学的強度を両立できるためである。
　上記疎水性高分子としては、ポリスルホン系高分子、ポリメタクリレート系高分子、ポリアクリレート系高分子、ポリエステル系高分子及びポリスチレン系高分子からなる群から選択される高分子を含むことが好ましい。ここで、ポリスルホン系高分子とは、主鎖に芳香環、スルフォニル基及びエーテル基を有する高分子であり、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン等が挙げられる。ポリメタクリレート系高分子には、ポリメチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート等が挙げられる。ポリアクリレート系高分子には、ポリエチルアクリレート、ポリオクチルアクリレート等が挙げられる。ポリエステル系高分子には、ポリエチレンテレフタレートやポリブチレンテレフタレート等が挙げられる。ポリスチレン系高分子には、ポリスチレン、ポリ（ｐ－メチルスチレン）、ポリα－メチルスチレン等が挙げられる。
　特に、ポリスルホン系高分子は、成形性が良く、また、上記医療用材料を結合又は接着しやすいため好適に用いられる。
　上記疎水性高分子からなる膜の主原料としては、例えば、次式（１）及び／又は（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に使用されるが、これらに限定されるものではない。式中のｎは、１以上の整数であり、３０～１００が好ましく、５０～８０がより好ましい。なお、ｎが分布を有する場合は、その平均値をｎとする。ここで、「主原料」とは、医療用分離膜全体に対して９０重量％以上含まれる原料を意味する。
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［式中、ｎは、１以上の整数を表す。］
　上記医療用分離膜に用いることができるポリスルホン系高分子は、上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位に由来するモノマー以外の他のモノマーと共重合した共重合体や、変性体であってもよい。上記の他のモノマーと共重合した共重合体における上記の他のモノマーの共重合比率は、ポリスルホン系高分子全体に対して１０重量％以下であることが好ましい。
　上記医療用分離膜に用いることができるポリスルホン系高分子としては、例えば、ユーデルポリスルホンＰ－１７００、Ｐ－３５００（ソルベイ社製）、ウルトラゾーン（登録商標）Ｓ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学社製）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）又はウルトラゾーン（登録商標）Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホン系高分子が挙げられる。
　上記疎水性高分子は疎水性が高いため、分離膜に上記共重合体とは別に、さらに親水性高分子を含有させ、医療用分離膜とすることがある。上記親水性高分子は、医療用分離膜の成形時に含有させてもよいし、医療用分離膜の成形後に含有させてもよい。
　上記親水性高分子は、その繰り返し単位の構造にアミド結合を含むことが好ましい。
　アミド結合を含む親水性高分子としては、例えば、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセトアミド、ポリアクリルアミド又はそれらの誘導体が挙げられる。このうち、ポリスルホン系高分子などとの成形性・紡糸性がよく、中空糸膜を形成させる際には造孔剤の役割も果たすことから、ポリビニルピロリドンが好適に用いられる。
　ここで、「親水性高分子」とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超える高分子のことをいい、１０ｇ以上が好ましい。
　アミド結合を含む親水性高分子が存在することは、例えば、ＡＴＲ－ＩＲ測定において１６１７～１７１０ｃｍ－１の範囲にピークが観測されることで確認可能である。
　上記医療用材料は、粉体材料、微粒子材料として使用してもよいし、平膜又は中空糸膜等の分離膜等の医療デバイスの表面に、結合又は接着させるための被覆用の材料として使用してもよい。例えば、人工血管等に使用されるポリエチレンテレフタレートの平膜に医療用材料である共重合体の水溶液を浸漬し、放射線照射を行うことにより架橋固定化され、医療用分離膜として使用される。血小板の付着を抑制する観点から、上記共重合体の水溶液の濃度は、０．０１ｐｐｍ以上であることが好ましく、０．１ｐｐｍ以上であることがより好ましい。血小板の付着数は４．３×１０３μｍ２面積あたり２０個以下であることが好ましく、１０個以下であることがより好ましい。血小板付着数の測定は後述する方法により行うことができる。また、血液回路の場合は、回路を構成するチューブ等における、主に血液等が接触する内表面に医療用材料を結合又は接着して用いることが好ましい。カテーテル、ステント等においても、主に血液等が接触する（金属）材料の表面に医療用材料を結合又は接着することが考えられる。
　また、医療用分離膜を形成する一成分として、血液成分の付着を抑制するために膜の表面（特に、血液と接触させることが多い内表面）に上記医療用材料を結合又は接着することが好ましい。
　また、本発明は、本発明の医療用分離膜を備える医療デバイス、特に、血液浄化器を提供する。すなわち、本発明の血液浄化器は、本発明の医療用分離膜を備える。
　「血液浄化器」とは、血液を体外に循環させて、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的とする医療用分離膜を有する製品のことをいう。血液浄化器として、例えば、慢性腎不全の治療に用いられる人工腎臓用モジュールや、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液濾過器、外毒素吸着カラム等が挙げられる。
　「モジュール」とは、ケーシングに内蔵されたデバイスを意味する。例えば、医療用分離膜モジュールとは、医療用分離膜がケーシングに内蔵されたデバイスのことである。
　血液浄化器は、慢性腎不全の治療に用いられる人工腎臓モジュールであれば約４時間、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液濾過器であれば１日ないし数日間と、長時間血液に接触した状態で使用される。このため、血小板やタンパク質の付着により、分画性能や透水性能の低下が生じる。さらに、人工腎臓モジュールや持続緩徐式血液濾過器は、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的に、中空糸膜の内側から外側へ濾過がかけられるため、血小板やタンパク質の付着が特に起こりやすい。
　医療用分離膜に上記共重合体を結合又は接着する方法としては、例えば、膜を形成した後に上記共重合体を結合又は接着する方法が好ましく、共重合体を溶液（好ましくは水溶液）として膜の表面に接触させる方法が用いられる。より具体的には、共重合体の溶液を所定流量で流す方法、上記溶液に膜を浸漬させる方法が挙げられる。その他、膜を形成する原液に共重合体を添加して、紡糸する方法において、意図的に共重合体が膜表面に集まるように条件設定する方法も挙げられる。
　上記医療用分離膜モジュールを製造する方法としては、その用途により種々の方法がある。その一態様として、医療用分離膜の製造工程と、当該医療用分離膜をモジュールに組み込む工程とにわけることができる。医療用分離膜モジュールの製造において、放射線照射による処理は、医療用分離膜をモジュールに組み込む工程の前に行ってもよいし、医療用分離膜をモジュールに組み込む工程の後に行ってもよい。本発明における医療用分離膜モジュールは医療用であるため、モジュールに組み込む工程の後に、放射線照射による処理としてγ線照射による処理を行うことは、滅菌も同時に行うことができる点で好ましい。
　図３に、上記医療用分離膜モジュールの形態の１つである中空糸膜モジュール（４７）の、長手方向に対して水平な断面を示す概略図を示す。中空糸膜モジュールは、所定の長さに切断された複数本の中空糸膜（４２）が筒状のケース（４１）内に束ねられた状態で存在し、その両端がそれぞれポッティング剤（４６）で固められた構造を有している。中空糸膜（４２）の両端部は開口している。中空糸膜モジュールの両端は、ヘッダー（４３Ａ及び４３Ｂ）が取り付けられており、ヘッダーは、中空糸膜血液側入口（４４Ａ）及び中空糸膜血液側出口（４４Ｂ）を備えている。また、筒状のケース（４１）は、中空糸膜透析液側入口（４５Ａ）及び中空糸膜透析液側出口（４５Ｂ）を備えている。
　医療用分離膜モジュールを製造する方法の具体例として、血液浄化器に用いられる中空糸膜モジュールの製造方法についての一例を示す。
　血液浄化器に内蔵される中空糸膜の製造方法としては、例えば、次の方法がある。すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（重量比率２０：１～１：５が好ましく、５：１～１：１がより好ましい）をポリスルホンの良溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジオキサン等が好ましい）及び貧溶媒（水、エタノール、メタノール、グリセリン等が好ましい）の混合溶液に溶解させた原液（濃度は、１０～３０重量％が好ましく、１５～２５重量％がより好ましい）を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を減らすことも可能である。ただし、相対湿度が高すぎると外表面での原液凝固が支配的になり、かえって孔径が小さくなり、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を増大する傾向がある。そのため、相対湿度としては６０～９０％が好適である。また、注入液組成としてはプロセス適性から原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。注入液濃度としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いたときは、４５～８０重量％が好適に用いられ、６０～７５重量％の水溶液がより好適に用いられる。
　ここで、良溶媒とは、２０℃において、対象とする高分子が１０重量％以上溶解する溶媒のことを意味する。貧溶媒とは、２０℃において、対象とする高分子が１０重量％未満溶解する溶媒のことを意味する。
　中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、例えば、次の方法がある。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケースに入れる。その後両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい方法である。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得る。
　中空糸膜の主原料に用いられるポリスルホン系高分子は、総じて疎水性が強いことから、そのまま中空糸膜として用いるとタンパク質等の有機物が付着しやすくなる。そこで、上記共重合体を内表面に導入した中空糸膜が好適に用いられる。特に、内表面の親水性を向上させる観点から、カルボン酸ビニルエステルユニットを含有する共重合体が好適に用いられる。内表面への共重合体の結合方法又は接着方法としては、例えば、共重合体を溶解した溶液をモジュール内の中空糸膜に接触させる方法や、中空糸膜紡糸の際に、共重合体を含んだ注入液を中空糸膜内側に接触させる方法が挙げられる。
　上記共重合体を溶解した水溶液をモジュール内の中空糸膜に通液させ、表面へ結合又は接着する場合、水溶液の共重合体の濃度が小さすぎると十分な量の共重合体が表面に結合又は接着されない。よって、上記水溶液中の共重合体濃度は１０ｐｐｍ以上が好ましく、１００ｐｐｍ以上がより好ましく、３００ｐｐｍ以上がさらに好ましい。ただし、水溶液の共重合体濃度が大きすぎると、モジュールからの溶出物の増加が懸念されるため、上記水溶液中の共重合体濃度は１００，０００ｐｐｍ以下が好ましく、１０，０００ｐｐｍ以下がより好ましい。
　なお、上記共重合体が、水に所定の濃度溶解しない場合は、中空糸膜を溶解しない有機溶媒、又は、水と相溶し、かつ中空糸膜を溶解しない有機溶媒と水との混合溶媒に溶解させてもよい。上記有機溶媒又は混合溶媒に用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記混合溶媒中の有機溶媒の割合が多くなると、中空糸膜が膨潤し、強度が低下する場合がある。したがって、上記混合溶媒中の有機溶媒の重量分率は６０％以下が好ましく、１０％以下がより好ましく、１％以下がさらに好ましい。
　さらに、中空糸膜全体の親水性を向上させる観点から、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を混合させ、紡糸することが好ましい。
　上記医療用分離膜は、結合又は接着した共重合体が使用時に溶出するのを防ぐため、共重合体を表面に結合又は接着後、放射線照射や熱処理を行い不溶化させることが好ましい。
　上記放射線照射にはα線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線又は電子線等を用いることができる。ここで、人工腎臓等の血液浄化器では出荷前に滅菌することが義務づけられており、その滅菌には近年、残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線を用いた放射線滅菌法が多用されている。したがって、医療用分離膜モジュール内の中空糸膜に共重合体を溶解した水溶液を接触させた状態で放射線滅菌法を用いることは、滅菌と同時に該共重合体の不溶化も達成できるため好ましい。
　上記医療デバイスの滅菌と改質を同時に行う場合、放射線の照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、２５ｋＧｙ以上がより好ましい。血液浄化用モジュール等をγ線で滅菌するには１５ｋＧｙ以上が効果的なためである。また、上記照射線量は１００ｋＧｙ以下が好ましい。照射線量が１００ｋＧｙを超えると、共重合体が３次元架橋や分解等を起こしやすくなり、血液適合性が低下する場合があるためである。
　放射線を照射する際の架橋反応を抑制するため、抗酸化剤を用いてもよい。抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ物質のことを意味し、例えば、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン類、ポリフェノール類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。抗酸化剤を上記医療用分離膜モジュールに用いる場合、安全性を考慮する必要があるため、エタノールやプロパノール等、毒性の低い抗酸化剤が好適に用いられる。
　人工腎臓用モジュール等の血液浄化器では、血小板やタンパク質が付着することによって、分画性能や透水性能が低下するのみならず、血液凝固が原因で中空糸膜内部に血液が流通できなくなり、体外循環を続けられなくなることがある。血小板やタンパク質の中空糸膜内部への付着は、血液を循環させた後の中空糸膜内表面への総タンパク質相対付着量を測定することで、その性能を評価することができる。
　血液浄化器の性能低下は、特にタンパク質付着が関与しており、総タンパク質相対付着量が少ないほど、性能低下が少ないことを意味する。
　本発明において、総タンパク質相対付着量は後述の方法により、測定できる。総タンパク質付着量は、血液によるバラつきが生じないようにするため、コントロールとして東レ社製人工腎臓トレライト（登録商標）ＣＸの中空糸膜の測定も同時に行い、その相対付着率（％）として、算出を行う。
　長時間使用される医療デバイスへの血小板やタンパク質の付着は、特に血液に接してから６０分以内に顕著に起こることから、血液を６０分間循環させた後の総タンパク質付着量を測定することで、その性能を評価することができる。医療デバイスの総タンパク質相対付着量は、性能低下を抑制する観点から、４０％以下が好ましく、３０％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましい。
　以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
＜評価方法＞
（１）数平均分子量
　水／メタノール＝５０／５０（体積比）の０．１Ｎ　ＬｉＮＯ３溶液を調整し、ＧＰＣ展開溶液とした。この溶液２ｍｌに、高分子２ｍｇを溶解させた。この高分子溶液１００μＬを、カラム（東ソー社製、ＧＭＰＷＸＬ、内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）を接続したＧＰＣに注入した。ＧＰＣの装置構成は以下の通りである。
　ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ
　オートサンプラ：ＳＩＬ－２０ＡＨＴ
　カラムオーブン：ＣＴＯ－２０Ａ
　流速０．５ｍＬ／ｍｉｎとし、測定時間は３０分間とした。検出は示差屈折率検出器ＲＩＤ－１０Ａ（島津製作所社製）により行い、溶出時間１５分付近にあらわれる高分子由来のピークから、数平均分子量を算出した。数平均分子量は、十の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ポリエチレンオキシド標準サンプル（０．１ｋＤ～１２５８ｋＤ）を用いた。
（２）親水性ユニットのモル分率
　共重合体２ｍｇをクロロホルム－Ｄ、９９．７％（和光純薬工業社製、０．０５Ｖ／Ｖ％ＴＭＳ有）２ｍｌに溶解し、ＮＭＲサンプルチューブに入れ、ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製、超伝導ＦＴＮＭＲ ＥＸ－２７０）測定を行った。温度は室温とし、積算回数は３２回とした。この測定結果から、２．７～４．３ｐｐｍ間に認められるビニルピロリドンの窒素原子に隣接した炭素原子に結合したプロトン（３Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：３ＡＰＶＰと、４．３～５．２ｐｐｍ間に認められるカルボン酸ビニルのα位の炭素に結合したプロトン（１Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：ＡＶＣから、ＡＰＶＰ／（ＡＰＶＰ＋ＡＶＣ）×１００の値を算出し、親水性ユニットのモル分率とした。なお、本方法は、ビニルピロリドンとカルボン酸ビニルエステルとの共重合体においてモル分率を算出する場合の例であり、他のモノマーの組み合わせからなる共重合体の場合は、適宜、適切なプロトン由来のピークを選択してモル分率を求める。モル分率は、一の位を四捨五入して算出した。
（３）水の静的接触角
　共重合体又は疎水性高分子（以下、高分子と総称する）をクロロホルム（和光純薬工業社製）に溶解し、１重量％溶液を調整した。２ｃｍ×２ｃｍの大きさのカバーガラス（図１の１１）上に、１０００ｒｐｍ、３０秒間でスピンコートを行い、図１の１２に示したように高分子を塗布した。自動接触角計Ｄｒｏｐ　Ｍａｓｔｅｒ　ＤＭ　５００（協和界面科学社製）により、着水から２秒後の純水の接触角をカーブフィッティング法により画像解析し、水滴端部における高分子（１２）－水滴（１３）の界面（１４）と、水滴（１３）－空気（１５）の界面（１６）とのなす角θ（１７）を求めた。着水からの時間が長くなると高分子が純水に溶解する場合があり、注意を要する。２５℃の空気中において、同一試料にて、３点測定を行い、角θの平均値を高分子における水の静的接触角として算出した。
（４）ガラス転移温度
　共重合体又は疎水性高分子（以下、高分子と総称する）約１０ｍｇをアルミニウム製試料容器に入れて密閉し、測定サンプルとした。リファレンスとして、空のアルミニウム製容器を準備した。昇温過程と冷却過程を２サイクル行った。図２の２１は、ＤＳＣ曲線を示しており、図２の横軸は、試料容器の温度を表し、縦軸は、単位時間あたりの測定サンプルとリファレンスに加えた熱量の差ＤＳＣ（ｍＷ）を表す。２サイクル目の昇温過程において、ＤＳＣ曲線のベースラインの延長線（２２）と、ベースラインがシフトする曲線の接線（２３）との交点であるオンセット点（２４）の温度を高分子のガラス転移温度とした。測定条件は以下の通りである。
　ＤＳＣ装置：ＳＩＩ　ＥＸＳＴＡＲ６０００　示差走査熱量計ＤＳＣ６２００
　測定温度範囲：－２０～２００℃
　昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（５）平膜の血小板付着試験方法
　１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに０．５ｃｍ四方に切り取った平膜を固定した。平膜表面に汚れや傷、折り目等があると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので、汚れ、傷、折り目のない平膜を用いた。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に該円形板を、平膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。ヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍｌになるように添加した。上記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、上記血液を、採血後１０分以内に、円筒管内に１．０ｍｌ入れて３７℃にて１時間振盪させた。その後、平膜を１０ｍｌの生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、２０ｍｌの蒸留水にて洗浄した。洗浄した平膜を２０℃、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この平膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ－Ｐｄの薄膜を平膜表面に形成させて、試料とした。この平膜の表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製、Ｓ８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野中（４．３×１０3μｍ2）の付着血小板数を数えた。５０個以上付着している場合は、血小板付着抑制効果が無いものとして、付着数は５０個とした。平膜中央付近で、異なる２０視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数（個／４．３×１０3μｍ2）とした。なお、平膜以外の場合も、適宜材料の表面を露出し、上記血液を接触させ、血小板付着数を数えればよい。また、視野面積が異なる電子顕微鏡を用いる場合は、適宜、血小板付着数（個／４．３×１０3μｍ2）となるように換算すればよい。
（６）総タンパク質相対付着量測定
　ＡＣＤ―Ａ液１５％添加ヒト新鮮血液４ｍＬを流速１ｍＬ／ｍｉｎで、中空糸膜モジュールに１時間循環させた。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を通液して２０分間洗浄した後、中空糸膜モジュールから中空糸膜を１０ｃｍ相当切り出し、約２ｍｍ長に細切しエッペンチューブに入れた。ＰＢＳにて洗浄した（１ｍＬ×３回、血液が残っている場合には繰り返した）。水分を除去後、ＢＣＡ試薬を１ｍＬ添加し、ただちにミクロミキサーにより室温下で２時間攪拌した。発色したＢＣＡ試薬をピペットマンによりキュベットに取り出し、５６２ｎｍの吸光度を測定した。検量線サンプル（Ａｌｂｕｍｉｎ　ｓｔａｎｄａｒｄ（和光純薬工業社製）を生食で希釈し、３１．２５～２０００μｇ／ｍｌに調整）についても、同様に測定を行った。検量線サンプルの吸光度から、対象サンプルの総タンパク質付着量Ｔｐｓを求めた。
コントロール（トレライト（登録商標）ＣＸ）の付着量Ｔｐｃと対象サンプルの付着量Ｔｐｓから、総タンパク質相対付着量（％）を下記式により求めた。
総タンパク質相対付着量（％）＝Ｔｐｓ／Ｔｐｃ×１００
　なお、中空糸膜以外の総タンパク質の相対付着量測定を行う場合には、血液中への浸漬等の方法により、サンプルの機能層にヒト新鮮血４ｍＬを１時間接触させ、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を用いてサンプルを洗浄する。その後、中空糸膜と同様に吸光度を測定し、総タンパク質の相対付着量を算出する。コントロールには表面に本発明の共重合体を固定化する前の材料を用いる。
＜平膜の製造方法＞
　膜厚５μｍのポリスチレンのフィルム（ＰＳジャパン社製）をホットプレート上で半径１ｃｍの円盤状に整形し、１５ｍＬの遠沈管（アズワン社製）の中に入れた。遠沈管内を濃度１０ｐｐｍの共重合体又は高分子水溶液で満たし、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。疎水性高分子に相当するポリスチレンの水の静的接触角は９０度であり、ガラス転移温度は１００℃であった。
（実施例１）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー（和光純薬工業社製）１６．２ｇ、ヘキサン酸ビニルモノマー（東京化成工業社製）２０．８ｇ、重合溶媒としてイソプロパノール（和光純薬工業社製）５６ｇ、重合開始剤としてアゾビスジメチルブチロニトリル０．３５ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濃縮後、濃縮残渣をヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、５０℃で１２時間減圧乾燥を行い、ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体２５．０ｇを得た。１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、ビニルピロリドンユニットのモル分率は６０％であった。ＧＰＣの測定結果から、数平均分子量が２,２００であった。作製した共重合体の水の静的接触角は６５度であり、ガラス転移温度は５０℃であった。作製したビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を用いて、平膜を作製したところ、血小板付着数は、２個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は３個であった。
（実施例２）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニットのモル分率６０％、数平均分子量１１，９００、水の静的接触角３８度、ガラス転移温度は８４℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は１個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は１個であった。
（実施例３）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニットのモル分率６０％、数平均分子量２，１００、水の静的接触角５０度、ガラス転移温度は５５℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は０個であった。
（実施例４）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／２－エチルヘキサン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニットのモル分率８０％、数平均分子量４，５００、水の静的接触角６３度、ガラス転移温度は７５℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は３個であった。
（実施例５）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（Ｎ－イソプロピルアクリルアミドユニットのモル分率５０％、数平均分子量、水の静的接触角４５度、ガラス転移温度は７２℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は１個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は２個であった。
（比較例１）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体水溶液の代わりに、純水を用いたこと以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。その結果、血小板付着数は５０個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は５０個であった。
（比較例２）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、水の静的接触角１１度、ガラス転移温度１７６℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は４０個であった。
（比較例３）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、ＬＵＶＩＳＫＯＬ（登録商標）ＶＡ７３Ｗ、ビニルピロリドンユニットのモル分率７０％、水の静的接触角１５度、ガラス転移温度１１７℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は３０個であった。
（比較例４）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／スチレンランダム共重合体（ＩＳＰ社製、ビニルピロリドンユニットのモル分率９０％、水の静的接触角４０度、ガラス転移温度１６１℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は５０個であった。
（比較例５）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／スチレングラフト共重合体（日本触媒社製、ビニルピロリドンユニットのモル分率５０％、水の静的接触角６５度、ガラス転移温度１００℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は５０個であった。
（比較例６）
　ポリ塩化ビニル（和光純薬工業社製、水の静的接触角８３度、ガラス転移温度８７℃）の０．１重量％の濃度のクロロホルム溶液を上記ポリスチレンフィルムに浸漬後、取り出し、純水を満たした遠沈管内に入れ、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。血小板付着試験を行った結果、血小板付着数は３０個であった。
（比較例７）
　ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（シグマ・アルドリッチ社製、Ｐ３９３２，ｃｕｌｔｕｒｅ　ｔｅｓｔｅｄ、水の静的接触角２６度、ガラス転移温度５５℃）の０．１重量％の濃度のメタノール溶液を上記ポリスチレンフィルムに浸漬後、取り出し、純水を満たした遠沈管内に入れ、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。血小板付着試験を行った結果、血小板付着数は２４個であった。
（比較例８）
　ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリ酢酸ビニル（数平均分子量４，６００、水の静的接触角６０度、ガラス転移温度３４℃）の５０重量％の濃度のメタノール溶液を上記ポリスチレンフィルムに浸漬後、取り出し、純水を満たした遠沈管内に入れ、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は２３個であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
＜中空糸膜モジュールの製造方法＞
　ポリスルホン（アモコ社製　Ｕｄｅｌ－Ｐ３５００）１６重量部、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製；以下、ＩＳＰ社製と略す）Ｋ３０　２重量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製、Ｋ９０）２重量部をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド７９部、水１部を加熱溶解し、製膜原液とした。
　この製膜原液を環状スリット部の外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。注入液としてＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド６０重量部及び水４０重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、乾式長３５０ｍｍ、温度３０℃、相対湿度７８％ＲＨのドライゾーン雰囲気を通過した後、水１００％、温度４０℃の凝固浴に導かれ、６０～７５℃で９０秒の水洗工程、１３０℃で２分の乾燥工程を通過させ、１６０℃のクリンプ工程を経て得られた中空糸膜を巻き取り束とした。中空糸膜の内径は２００μｍ、外径は２８０μｍであった。プラスチック管に中空糸を５０本通し、両端を接着剤で固定した有効長１００ｍｍの中空糸膜モジュールを作製した。疎水性高分子に相当するポリスルホンの水の静的接触角は９０度であり、ガラス転移温度は１９０℃であった。
　上記共重合体（３００ｐｐｍ）を溶解したエタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュール（図３）の血液側入口（４４Ａ）から透析液側入口（４５Ａ）に通液させた。その後、２５ｋＧｙのγ線を照射して得られた中空糸膜モジュールを中空糸膜モジュールとした。
（実施例６）
　実施例１に記載のビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は９％であり、タンパク質の付着が大きく抑制されていることがわかった。
（実施例７）
　実施例２に記載のビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は５％であり、タンパク質の付着が大きく抑制されていることがわかった。
（実施例８）
　実施例３に記載のビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は１９％であり、タンパク質の付着が抑制されていることがわかった。
（実施例９）
　ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニット比率７０％、数平均分子量３，６００、水の静的接触角３９度、ガラス転移温度６６℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は１５％であり、タンパク質の付着が抑制されていることがわかった。
（実施例１０）
　実施例５に記載のＮ－イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（１００ｐｐｍ）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は１０％であり、タンパク質の付着が大きく抑制されていることがわかった。
（比較例９）
　比較例２に記載のポリビニルピロリドンを用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は８８％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１０）
　ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、ビニルピロリドンユニット比率５０％、水の静的接触角２５度、ガラス転移温度９６℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は６５％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１１）
　ビニルピロリドン／酢酸ビニルブロック共重合体（ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量４，６００、水の静的接触角５５度、ガラス転移温度３５℃と１４０℃の２点）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は７８％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１２）
　ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量３，９００、水の静的接触角１８度、ガラス転移温度１１０℃）１０ｐｐｍの水溶液を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は８０％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１３）
　ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルブロック共重合体（ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量４，１００、水の静的接触角５７度、ガラス転移温度２０℃と１３５℃の２点）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は４８％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１４）
　ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量６００、水の静的接触角４１度、ガラス転移温度２５℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は７３％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１５）
　ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニット比率９０％、数平均分子量８，６００、水の静的接触角２９度、ガラス転移温度１４６℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は８１％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
　表２中、「水の静的接触角」は、単独重合体又は共重合体における水の静的接触角を示し、「ガラス転移温度」は、単独重合体又は共重合体のガラス転移温度を示す。
　本発明の医療用材料は、生体適合性に優れ、血小板やタンパク質の付着を抑制できるため、長時間使用することができる。そのため、血液浄化器等の医療デバイスに使用する医療用分離膜として利用できる。
１１　カバーガラス
１２　共重合体又は疎水性高分子
１３　水滴
１４　共重合体又は疎水性高分子と水滴の界面
１５　空気
１６　水滴と空気の界面
１７　角θ
２１　ＤＳＣ曲線
２２　ベースラインの延長線
２３　ベースラインがシフトする曲線の接線
２４　オンセット点
４１　筒状のケース
４２　中空糸膜
４３Ａ　ヘッダー
４３Ｂ　ヘッダー
４４Ａ　血液側入口
４４Ｂ　血液側出口
４５Ａ　透析液側入口
４５Ｂ　透析液側出口
４６　ポッティング剤
４７　中空糸膜モジュール
 

Claims (8)

  1. 　疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、
    　前記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２～２０の末端アルキル基を有し、
    　前記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、
    　前記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する、医療用材料。
  2. 　前記疎水性ユニットは、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットである、請求項１記載の医療用材料。
  3. 　前記親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニットである、請求項１又は２記載の医療用材料。
  4. 　前記共重合体における水の静的接触角は、３４度以上５０度未満であり、
    　前記共重合体のガラス転移温度は、７０℃以上８８℃未満の範囲に一点だけ存在する、請求項１～３のいずれか一項記載の医療用材料。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項記載の医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着している、医療用分離膜。
  6. 　前記疎水性高分子における水の静的接触角は、７０度以上１６０度未満であり、
    　前記疎水性高分子のガラス転移温度は、５０℃以上２５０℃未満である、請求項５記載の医療用分離膜。
  7. 　前記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子、ポリメタクリレート系高分子、ポリアクリレート系高分子、ポリエステル系高分子及びポリスチレン系高分子からなる群から選択される高分子を含む、請求項５又は６記載の医療用分離膜。
  8. 　請求項５～７のいずれか一項記載の医療用分離膜を備える、血液浄化器。
     
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