WO2018086605A1 - 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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朱久香
董平
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Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing macrocyclic compound, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and use thereof.
  • Tumors are one of the leading causes of human death worldwide in recent years.
  • the overall cure rate of tumors is low and the recurrence rate is high, so the treatment of tumors has important value.
  • Epigenetics refers to changes in gene expression levels based on non-gene sequence changes, including DNA methylation, histone modification, chromosomal remodeling, and non-coding RNA regulation, primarily through regulation of gene transcription or translation processes. Its functions and features. Histones are the core of chromatin and are involved in post-transcriptional modifications, including acetylation, methylation, phosphorylation, and ubiquitination.
  • the bromodomain is an evolutionarily highly conserved protein consisting of 110 amino acids. It can affect the transcriptional regulation of genes by recognizing the acetylated lysine residues on histones and mediating protein interactions. In the human genome, 61 bromodomains were found and found in 46 different proteins. The bromodomain typically has a deep hydrophobic pocket with a small, tight binding site for binding to acetylated lysine. Moreover, the conserved water molecules at the bottom of the pocket have a significant effect on the medicinal properties. Bromo and binding domains of protein acetylation generally weak (K D values in the low micromolar to mmole scale), which also increases the likelihood of finding potential inhibitors. Evaluation of the medicinal properties of the bromodomain family revealed that the BET (bromodomain and extra C-terminal domain) subfamily scores are high, as evidenced by some small molecule inhibitors with different skeletal structures that have been identified so far. .
  • the human BET family consists of four members: BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT. Each member contains two tandem bromodomains (BD1 and BD2) for recognition of histone end acetylated lysine residues, as well as an additional C-terminal domain.
  • BRD2 can regulate the body's energy balance, and abnormal regulation of dyslipidemia or lipogenesis, inflammation level and autoimmune disease;
  • BRD3 binds acetylated GATA1, regulates red blood cell target gene;
  • BRD4 marks mitosis and promotes transcription;
  • BRDT is expressed only in the testis and is important for the expression of genes that produce sperm.
  • BRD2 and BRD3 bind to histones and are involved in promoting transcriptional elongation.
  • BRD4 binds to positive transcription elongation factor b (P-TEFb), resulting in phosphorylation of RNA polymerase and increased transcriptional output.
  • P-TEFb positive transcription elongation factor b
  • BRD4 binds to different transcription factors and regulates downstream gene expression. It binds to acetylated RelA, resulting in a nucleus Stimulation and transcriptional activity of the inflammatory genes.
  • BRD4 is associated with the N-terminal region of the retinoic acid receptor alpha, regulates a discrete set of genes, associates with p53, and regulates p21 expression.
  • BRD4 also interacts with several chromatin-modifying enzymes, including the histone methylase NSD3 and the hydroxylase JMJD6.
  • BRD4 target genes such as c-Myc, C-Fos, aurora B, cyclin D1, and cyclin D2, are involved in cell cycle control. Research data show that BRD4 is also involved in DNA damage signaling.
  • BRD4 is involved in the regulation of the apolipoprotein A1 gene, which regulates the level of high-density lipoprotein, which is associated with the pathology of arteriosclerosis.
  • BRD4 BRD3
  • NUT nuclear protein
  • BRD4 plays an important role in many hematological malignancies, including acute myeloid lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, lymphoma, and multiple myeloma.
  • BRD4 is also associated with a range of solid tumors, such as neuroblastoma, malignant glioma, lung cancer and melanoma.
  • BRD4 is also associated with inflammation and the life cycle of some viruses.
  • BET inhibitors of different chemical types, and some have entered the clinical testing phase.
  • a series of patent applications for BET inhibitors are disclosed, including WO2011054553, WO2011054845, WO2013097052, WO2013185284, WO2014139324, WO2014164771, WO2015100282, WO2015075665, WO2015080707, WO2015164480, WO2015195862, WO2016050821, and the like.
  • ABBV-075 a bromine domain inhibitor developed by Abbive, has great development prospects in the treatment of acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma (MM) and solid tumors.
  • AML acute myeloid leukemia
  • MM multiple myeloma
  • Solid tumors Phase of clinical trials.
  • Tensha Therapeutics is working on the development of small molecule epigenetic protein BET inhibitors, and its first drug candidate, Tensha-010, is conducting two Phase Ib studies.
  • CPI-0610 developed by Constellation Pharmaceuticals
  • GSK-525762 developed by GlaxoSmithKline (GSK)
  • MK-8628 developed by Merck Group have also entered clinical stage I/II.
  • bromodomain inhibitors that can be used to treat diseases and indications involving bromodomain function, including BET domain function, are in need of development.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to develop more novel bromodomain inhibitors, thereby providing more therapeutic methods for diseases and indications involving bromodomain function including BET domain function, thus providing a series of existing and existing A completely different technology containing nitrogen-containing macrocyclic compounds with bromine domain inhibition.
  • the nitrogen-containing macrocyclic compound of the present invention can effectively bind to the bromodomains of the BET family BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT, thereby regulating the transcription of the downstream gene c-myc and its related target genes, thereby regulating the downstream signaling pathway and exerting Specific effects, including treatment of diseases such as inflammatory diseases, cancer and AIDS; some of the compounds have high activity, and have good cell activity and metabolic stability, and thus can be an effective drug for treating tumors.
  • the present invention solves the above technical problems by the following technical solutions.
  • the present invention provides a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula III-0, a tautomer thereof, an optical isomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, a formate, such as a monoformate) or a prodrug thereof;
  • W is -C(R 1 )(R 3 )- or -N(R 4 )-;
  • R 1 , R 3 and R 4 are independently -H, C 1 -C 5 alkyl (for example C 1 -C 3 alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, For example, methyl, ethyl or isopropyl), C 3 -C 7 cycloalkyl (for example cyclopropyl), C 1 -C 5 alkoxy (for example C 1 -C 3 alkoxy, for example Methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy), C 1 -C 5 haloalkyl (the number of halogens may be one or more ⁇ eg 2, 3 or 4 >, when a plurality of halogens are present, the halogens are the same or different; the halogenated groups may be on the same or different carbon atoms; the "C 1 -C 5 haloalkyl group” such as "C 1 - a haloalkyl
  • R 1 and R 3 may not be -H; the R 1 and R 3 may not be -H; the R 1 and R 3 may be at least one (for example 1) is -H; The R 1 and R 3 may both be -H; when R 1 and R 3 are different, the carbon atom to which they are attached is a chiral carbon atom; the configuration of the chiral carbon atom may be R type or S type)
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 , R R2 , R R3 , R R4 , R R5 , R R6 , R R7 , R R8 , R R9 , R R10 , R R11 , R R12 and R R13 are independently -H, C 1 -C An alkyl group of 5 (for example, a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, also such as methyl, ethyl or isopropyl), C 1 -C 5 Haloalkyl, -(CH 2 )m 1 CN, -C(CH 3 ) 2 CN, 3-7 membered cycloalkyl (eg cyclopropyl), or one or more (eg 2, 3 or 4) R R14 substituted C 6 -C 10 aryl (when a plurality of R R14 are present, said R R14 is the same or different; said "C 6 -C 10
  • n 0 , n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 and m 1 are independently 0, 1, 2 or 3;
  • At least one of X and Y is a nitrogen atom
  • R Q is a phenyl group substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q1 (when a plurality of R Q1 are present, the R Q1 is the same or different; the R Q1 may independently Attached to the ortho, meta or para position of the phenyl group; when there are 2 R Q1 , the R Q1 may be attached to the ortho and para or the meta position of the phenyl group.
  • R Q1 said "phenyl substituted by one or more R Q1 ", for example 4-fluorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-cyanophenyl, 3-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-cyanophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-fluoro-4-chlorophenyl, 2-chloro-4-fluoro-5-methoxyphenyl, 3-methoxy-4-fluorophenyl, 4-methoxy-3-fluorophenyl, 2-methoxy-4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, or 2-fluoro-4-cyanophenyl), one or more (eg 2, 3 or 4) a) R Q2 is a 3-6 membered cyclic hydrocarbon group substituted - (CH 2) n Q -
  • n Q and m Q are independently 0, 1, or 2;
  • All R Q1 , R Q2 , R Q3 and R Q4 are independently -H, -OH, -CN, halogen (eg fluorine or chlorine), halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl (described "C 1 -C 5 alkyl” such as C 1 -C 3 alkyl, again such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl; the number of said "halogen” is one or more [for example, 2, 3 or 4], when there are a plurality of halogens, the halogens are the same or different; the "halogen” is independently fluorine, chlorine or bromine), C 1 -C 5 Alkoxy (for example C 1 -C 3 alkoxy, for example methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy, also for example methoxy) or C 3 -C 7 cycloalkyl (eg cyclopropyl);
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic ring (for example, a benzene ring), or “a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S” (for example) a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, a furan ring or a thiophene ring; the nitrogen atom in the pyridine ring may be in the ortho, meta or para position of the Y, or may be located in the Y's ortho);
  • n ⁇ is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • All R 2 are independently a halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl group (the "C 1 -C 5 alkyl group” such as a C 1 -C 3 alkyl group, for example a methyl group, Ethyl, n-propyl or isopropyl; the number of said "halogen” is one or more [eg 2, 3 or 4], when there are a plurality of halogens, the halogens are the same or Different; said halogen "independently fluorine, chlorine or bromine"), C 3 -C 7 cycloalkyl (eg cyclopropyl), hydroxyl, halogen (eg fluorine or chlorine), C 1 -C 5 alkoxy a group (for example, a C 1 -C 3 alkoxy group, for example, a methoxy group), -N(R 2a )(R 2b ) (for example, an amino group), -NHC(R 2c
  • any of the R 2 may be independently at the ortho, meta or para position of the Y; for example, when n ⁇ is 1, and the ⁇ ring is a six-membered ring, R 2 may be located as described
  • the para or meta position of Y may in turn be in the para position of Y; for example, when n ⁇ is 2 and the ⁇ ring is a six-membered ring, two R 2 are located in the meta and alignment of the Y, Adjacency and alignment, or, ortho and meta)
  • n ⁇ 2 are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are independently -H, C 1 -C 6 alkyl (eg C 1 - An alkyl group of C 3 , such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, also such as methyl, ethyl or isopropyl), a C 1 -C 3 haloalkyl group (the amount of said halogen) may be one or more ⁇ example 2, 3 or 4>; when a plurality of halogen, the same or different halogen; the "C 1 -C 3 haloalkyl", for example, triflic a 3-7 membered cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example, cyclo
  • the ⁇ ring is a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R ⁇ ; (the "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” such as “containing 1-6" a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring selected from one or more of a hetero atom of N, O and S.
  • the "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” may be a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring, or a fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings.
  • the "5-6 membered aromatic heterocyclic ring” may be "containing one to four of N, O and S or a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring of a plurality of heteroatoms, which may also be pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, pyrimidinone, oxadiazole, Pyridone or triazole, also
  • the "fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings” may be "containing two to six heteroatoms selected from N, O and S, and consisting of two a fused ring formed by a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring, which may also be pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole,
  • R ⁇ 1 , R ⁇ 2 , R ⁇ 3 and R ⁇ 4 are independently -H, C 1 -C 5 alkyl (for example, C 1 -C 3 alkyl; said C 1 -C 3 alkane) a group such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl), or a C 1 -C 5 haloalkyl group (the number of said halogens may be one or more ⁇ for example 2, 3 or 4)
  • the halogens are the same or different; the "C 1 -C 5 haloalkyl group" is, for example, a trifluoromethyl group.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be any organic compound III-0.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be When R 3 is H, the Can be
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • All R R1 and R R2 may independently be -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl, and may be -H or C 1 -C 5 alkyl.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R R1 and R R2 are independently -H or C 1 -C 5 alkyl.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition) As mentioned before):
  • n 0 , n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 and m 1 are independently 0 or 1.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • Q is a phenyl group substituted by one or more R Q1 , a 3-6 membered cyclic hydrocarbon group substituted by one or more R Q2 groups, or a 3-6 membered heterocyclic hydrocarbon group substituted with one or more R Q3 groups, It may be a phenyl group substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q1 .
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R Q1 , R Q2 , R Q3 and R Q4 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or
  • the C 1 -C 5 alkoxy group may in turn be -H, -OH, -CN, halogen or a C 1 -C 5 alkoxy group.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition) As mentioned before):
  • R Q may be substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4)
  • R Q1 substituted phenyl is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4)
  • R Q2 is a 3-6 membered A cyclohydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more (eg, 2, 3 or 4)
  • R Q3 may in turn be one or more (eg, 2, 3 or 4) a phenyl group substituted with R Q1 , which in turn may be a phenyl group substituted by one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q1 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or C
  • the alkoxy group of 1 -C 5 may in turn be -H, -OH, -CN, halogen or a C 1 -C 5 alkoxy group.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the ⁇ ring is a benzene ring.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • n ⁇ is 0, 1 or 2, again for example 1 or 2, also for example 0.
  • n ⁇ is 1 or 2
  • at least one R 2 is located at the para or meta position of the Y (also, for example, para).
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • one R 2 may be in the para position of the Y, and the other R 2 may be in the meta position of the Y.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 2 is in the meta position of the Y, which may be a hydroxyl group, a halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a halogen or a C 1 -C 5 alkane.
  • the oxy group may in turn be a hydroxyl group, a halogen or a C 1 -C 5 alkoxy group.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • All n ⁇ 2 may independently be 0, 1 or 2, and may independently be 0 or 1.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are independently -H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 Haloalkyl, or 3-7 membered cycloalkyl.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double keys.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1;
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, or C of 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring is a benzene ring
  • n ⁇ is 0, 1 or 2 (also for example 1 or 2, also for example 0); when n ⁇ is 1 or 2, at least one R 2 is located at the para or meta position of the Y (also for example, para) ;
  • n ⁇ 2 may independently be 0, 1 or 2 (again independently 0 or 1);
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are independently -H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 Haloalkyl, or 3-7 membered cycloalkyl;
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring may be a benzene ring or a “5-6 membered aromatic heterocyclic ring containing 1-3 one or more hetero atoms selected from N, O and S”, and may also be a benzene ring;
  • R 2i is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a 3-7 membered cycloalkyl group;
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring may be a benzene ring or a “5-6 membered aromatic heterocyclic ring containing 1-3 one or more hetero atoms selected from N, O and S”, and may also be a benzene ring;
  • n ⁇ 2 may be 0, 1 or 2 (again, independently 0 or 1, and may also be 0);
  • R 2i is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a 3-7 membered cycloalkyl group;
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring is a benzene ring
  • n ⁇ 2 may be 0, 1 or 2 (may be 0 or 1, and may also be 0);
  • R 2d and R 2k are independently -H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or 3-7 membered cycloalkyl (may be -H, C 1 -C 6 Alkyl, or, 3-7 membered cycloalkyl);
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring is a benzene ring
  • n ⁇ 2 may be 0, 1 or 2 (may be 0 or 1, and may also be 0);
  • R 2f and R 2g are independently -H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or 3-7 membered cycloalkyl (may be -H, C 1 -C 6 Alkyl, or, 3-7 membered cycloalkyl);
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring is a benzene ring
  • n ⁇ 2 may be 0, 1 or 2 (may be 0 or 1, and may also be 0);
  • R 2e and R 2k are independently -H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or 3-7 membered cycloalkyl (may be -H, C 1 -C 6 Alkyl, or, 3-7 membered cycloalkyl);
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring is a benzene ring
  • n ⁇ 2 may be 0, 1 or 2 (may be 0 or 1, and may also be 0);
  • R 2e is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a 3-7 membered cycloalkyl group (which may be a C 1 -C 6 alkyl group or a 3-7 membered ring). alkyl);
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the compound III-0 can be (when R 3 is H, the stated Can be );
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy), -COOH or -OH;
  • R R1 and R R2 are independently -H, 4-hydroxyphenyl or C 1 -C 5 alkyl;
  • n 0 is 0 or 1 (also for example 1);
  • Q is a 3-6 membered ring substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q1, substituted by one or more (eg, 2, 3, or 4) R Q2 a hydrocarbyl group, or a 3-6 membered heterocycloalkyl group substituted with one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q3 ;
  • R Q1 , R Q2 and R Q3 are independently -H, -OH, -CN, halogen, halogenated or unsubstituted C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 5 alkoxy;
  • the ⁇ ring is a benzene ring or a “5-6 membered aromatic heterocyclic ring containing 1-3 one or more hetero atoms selected from N, O and S”, and may also be a benzene ring;
  • n ⁇ 2 may be 0, 1 or 2 (may be 0 or 1, and may also be 0);
  • R 2e is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, or a 3-7 membered cycloalkyl group (which may be a C 1 -C 6 alkyl group or a 3-7 membered ring). alkyl);
  • the alpha ring is fused to a seven-membered ring Key For double bonds
  • [alpha] ring is substituted with one or more (e.g. 2, 3 or 4) R ⁇ substituted 5-10 membered aromatic heterocycle (e.g. );
  • the present invention provides a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by formula III-0, a tautomer thereof, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, formic acid) Salt) or its prodrug;
  • W is -C(R 1 )(R 3 )- or -N(R 4 )- (for example );
  • R 1 , R 3 and R 4 are independently -H, C 1 -C 5 alkyl (the C 1 -C 5 alkyl group such as C 1 -C 3 alkyl, said C 1 - An alkyl group of C 3 such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), a C 3 -C 7 cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group), a C 1 -C 5 alkoxy group (described C 1 Alkoxy groups of -C 5 such as C 1 -C 3 alkoxy groups, said C 1 -C 3 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy), a C 1 -C 5 haloalkyl group (the number of said halogens may be one or more ⁇ eg 2, 3 or 4>; when a plurality of halogens are present, said halogens are the same or different; The halogenation may be on
  • R R15 when a plurality of R R15, the same or different R R15; "C 1 -C 5 alkyl” such as the methyl or ethyl; the "substituted with one R R15 C 1 -C 5
  • R R15 is independently C 1 -C 5 alkoxy (eg methoxy) or -OH;
  • R R1 , R R2 , R R3 , R R4 , R R5 , R R6 , R R7 , R R8 , R R9 , R R10 , R R11 , R R12 and R R13 are independently -H, C 1 -C 5 An alkyl group (the C 1 -C 5 alkyl group such as a C 1 -C 3 alkyl group, the C 1 -C 3 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group), a C 1 -C 5 haloalkyl group, -(CH 2 )m 1 CN, -C(CH 3 ) 2 CN, a 3-7 membered cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), or one or more (eg, 2, 3 or 4) R R14 substituted C 6 -C 10 aryl groups (when a plurality of R R14 are present,
  • n 0 , n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 and m 1 are independently 0, 1, 2 or 3 (again, for example 0 or 1);
  • At least one of X and Y is a nitrogen atom; Can be )
  • R Q is a phenyl group substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q1 (when a plurality of R Q1 are present, the R Q1 is the same or different; the R Q1 may independently Attached to the ortho, meta or para position of the phenyl group; when there are 2 R Q1 , the R Q1 may be attached to the ortho and para or the meta position of the phenyl group.
  • R Q2 is a 3-6 membered cyclic hydrocarbon group substituted - (CH 2) n Q - (when there are a plurality of R Q2, same or different from the R Q2; the a 3-6 membered cycloalkyl group such as a 3-6 membered cycloalkyl group; said 3-6 membered cycloalkyl group such as cyclohexyl; said "one or more (eg, 2, 3 or 4) R Q2 is a 3-6 membered cyclic hydrocarbon group substituted - (CH 2) n Q - " e.g. cyclohexyl), are Or more (e.g.
  • R Q3 is 3-6 membered heterocycloalkyl substituted with - (CH 2) m Q - (when there are a plurality of R Q3, or the same as the R Q3 Different; the hetero atom in the heterocyclic hydrocarbon group is N and/or O, the number of which is 1-3; the 3-6 membered heterocyclic hydrocarbon group such as 5-6 membered heteroaryl or 3-6 a heterocycloalkyl group; the 3-6 membered heterocycloalkyl group such as 2-piperidyl, 3-piperidyl, 2-tetrahydrofuranyl, or one or more (for example, 2 or 3) Or 4) R Q4 substituted 5-6 membered heteroaryl (the hetero atom in said heteroaryl is N and/or O, the number of which is 1-3; said "5-6" a heteroaryl group such as pyridyl or pyrimidinyl; said pyridyl group such as pyridin-2-yl; "5-6 membered
  • n Q and m Q are independently 0, 1, or 2;
  • R Q1 , R Q2 , R Q3 and R Q4 are independently -H, -CN, halogen (for example fluorine or chlorine), C 1 -C 5 alkyl group (the C 1 -C 5 alkyl group such as C) 1 -C 3 alkyl, said C 1 -C 3 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), alkoxy of C 1 -C 5 (the C 1 - Alkoxy groups of C 5 such as C 1 -C 3 alkoxy groups, said C 1 -C 3 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy) or C 3- C 7 cycloalkyl (eg cyclopropyl);
  • halogen for example fluorine or chlorine
  • C 1 -C 5 alkyl group the C 1 -C 5 alkyl group such as C) 1 -C 3 alkyl, said C 1 -C 3 alkyl
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic ring (for example, a benzene ring), or “a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S” (for example) a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, a furan ring or a thiophene ring; the nitrogen atom in the pyridine ring may be in the ortho, meta or para position of the Y);
  • n ⁇ is 0, 1, 2, 3 or 4 (for example 1 or 2);
  • any of the R 2 may be independently located in the ortho, meta or para position of the Y; for example, when n ⁇ is 1, and the ⁇ ring is a six-membered ring, R 2 is at the Y Para- or meta-position; for example, when n ⁇ is 2 and the ⁇ -ring is a six-membered ring, two R 2 are located between the meta and the para, ortho and para, or adjacent Bits and meta positions.
  • n ⁇ 2 are independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are independently -H, C 1 -C 6 alkyl (described C a C1-C 6 alkyl group such as a C 1 -C 3 alkyl group; a C 1 -C 3 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), a C 1 -C 3 alkyl halide a group (the number of halogens may be one or more ⁇ eg 2, 3 or 4>; when a plurality of halogens are present, the halogens are the same or different; the "C 1 -C 3 Haloalkyl” such as trifluoromethyl), 3-7 membered cycloalkyl (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • the ⁇ ring is a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R ⁇ ;
  • the "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” such as "containing 1-6" a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring selected from one or more of a hetero atom of N, O and S; said "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” may be a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring, or a fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings;
  • the "5-6 membered aromatic heterocyclic ring” may be "containing one to four of N, O and S or a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring of a plurality of heteroatoms; said "fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings” may be "containing 1-6 selected from N, O and S a fused ring of one or more heteroatoms formed by two 5-6 membered aromatic heterocycl
  • C 1 -C 5 alkyl for example, C 1
  • R ⁇ 1 , R ⁇ 2 , R ⁇ 3 and R ⁇ 4 are independently -H, C 1 -C 5 alkyl (for example, C 1 -C 3 alkyl; the C 1 -C 3 alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl or isopropyl), or a C 1 -C 5 haloalkyl group (the number of said halogens may be one or more ⁇ eg 2, 3 or 4>; When a plurality of halogens are present, the halogens are the same or different; the "C 1 -C 5 haloalkyl group" is, for example, a trifluoromethyl group.
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 3 is -H;
  • R 1 is -H, C 1 -C 5 alkyl (the C 1 -C 5 alkyl group such as C 1 -C 3 alkyl, said C 1 -C 3 Alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), C 1 -C 5 haloalkyl (the number of said halogens may be one or more ⁇ for example 2, 3 or 4)
  • the halogens are the same or different;
  • the halogenated groups may be on the same or different carbon atoms;
  • the "C 1 -C 5 haloalkyl group” such as "C 1 -C” a haloalkyl group of 3 ; said "C 1 -C 3 haloalkyl group” such as trifluoromethyl, difluoromethyl or 1,2-difluoroethyl), C 3 -C 7 cycloalkyl (for example Cyclopropyl
  • R R1 , R R2 , R R12 and R R13 are independently -H, C 1 -C 5 alkyl (the C 1 -C 5 alkyl group such as C 1 -C 3 alkyl, described a C 1 -C 3 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), a C 1 -C 5 haloalkyl group, or a 3-7 membered cycloalkyl group;
  • n 0 and n 7 are independently 0, 1, 2 or 3 (again, for example 0 or 1);
  • At least one of X and Y is a nitrogen atom; Can be )
  • R Q is a phenyl group substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q1 (when a plurality of R Q1 are present, the R Q1 is the same or different; the R Q1 may independently Associated with the ortho, meta or para position of the phenyl group; when two R Q1 are present, the R Q1 may be attached to the ortho and para positions of the phenyl group; One or more ⁇ eg 2, 3 or 4>R Q1 substituted phenyl" such as 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-cyanophenyl, 2,4-difluorophenyl , 2,4-dichlorophenyl, 2-fluoro-4-chlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, or 2-fluoro-4-cyanophenyl), or, by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q4 substituted 5-6 membered heteroaryl (the hetero atom in said heteroaryl group is
  • R Q1 and R Q4 are independently -H, -CN or halogen (eg fluorine or chlorine);
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic ring (for example, a benzene ring), or “a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S” (for example) a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, a furan ring or a thiophene ring; the nitrogen atom in the pyridine ring may be in the ortho, meta or para position of the Y);
  • n ⁇ 0, 1 or 2;
  • n ⁇ 2 is 1 or 2;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are independently -H, C 1 -C 3 alkyl (eg methyl, Ethyl, propyl or isopropyl), or a 3-7 membered cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl);
  • the ⁇ ring is a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R ⁇ ;
  • the "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” such as "containing 1-6" a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring selected from one or more of a hetero atom of N, O and S; said "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” may be a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring, or a fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings;
  • the "5-6 membered aromatic heterocyclic ring” may be "containing one to four of N, O and S or a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring of a plurality of heteroatoms; said "fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings” may be "containing 1-6 selected from N, O and S a fused ring of one or more heteroatoms formed by two 5-6 membered aromatic heterocycl
  • R ⁇ 1 and R ⁇ 2 are independently -H, or a C 1 -C 5 alkyl group (for example, a C 1 -C 3 alkyl group; the C 1 -C 3 alkyl group such as methyl group, B Base, propyl or isopropyl).
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 3 is -H;
  • R 1 is -H, C 1 -C 5 alkyl (the C 1 -C 5 alkyl group such as C 1 -C 3 alkyl, said C 1 -C 3 Alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), C 1 -C 5 haloalkyl (the number of said halogens may be one or more ⁇ for example 2, 3 or 4)
  • the halogens are the same or different;
  • the halogenated groups may be on the same or different carbon atoms;
  • the "C 1 -C 5 haloalkyl group” such as "C 1 -C” a haloalkyl group of 3 ; said "C 1 -C 3 haloalkyl group” such as trifluoromethyl, difluoromethyl or 1,2-difluoroethyl), C 3 -C 7 cycloalkyl (for example Cyclopropyl
  • R R1 , R R2 , R R12 and R R13 are independently -H, C 1 -C 5 alkyl (the C 1 -C 5 alkyl group such as C 1 -C 3 alkyl, described a C 1 -C 3 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl), a C 1 -C 5 haloalkyl group, or a 3-7 membered cycloalkyl group;
  • n 0 and n 7 are independently 0, 1, 2 or 3 (again, for example 0 or 1);
  • At least one of X and Y is a nitrogen atom; Can be )
  • R Q is a phenyl group substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q1 (when a plurality of R Q1 are present, the R Q1 is the same or different; the R Q1 may independently Associated with the ortho, meta or para position of the phenyl group; when two R Q1 are present, the R Q1 may be attached to the ortho and para positions of the phenyl group; One or more ⁇ eg 2, 3 or 4>R Q1 substituted phenyl" such as 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-cyanophenyl, 2,4-difluorophenyl , 2,4-dichlorophenyl, 2-fluoro-4-chlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, or 2-fluoro-4-cyanophenyl), or, by one or more (for example, 2, 3 or 4) R Q4 substituted 5-6 membered heteroaryl (the hetero atom in said heteroaryl group is
  • R Q1 and R Q4 are independently -H, -CN or halogen (eg fluorine or chlorine);
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic ring (for example, a benzene ring), or “a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O and S” (for example) a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, a furan ring or a thiophene ring; the nitrogen atom in the pyridine ring may be in the ortho, meta or para position of the Y);
  • n ⁇ 0, 1 or 2;
  • An R 2 may be independently located in the ortho
  • n ⁇ 2 is 1 or 2;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are independently -H, C 1 -C 3 alkyl (eg methyl, Ethyl, propyl or isopropyl), or a 3-7 membered cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl);
  • the ⁇ ring is a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring substituted by one or more (for example, 2, 3 or 4) R ⁇ ;
  • the "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” such as "containing 1-6" a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring selected from one or more of a hetero atom of N, O and S; said "5-10 membered aromatic heterocyclic ring” may be a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring, or a fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings;
  • the "5-6 membered aromatic heterocyclic ring” may be "containing one to four of N, O and S or a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring of a plurality of heteroatoms; said "fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings” may be "containing 1-6 selected from N, O and S a fused ring of one or more heteroatoms formed by two 5-6 membered aromatic heterocycl
  • R ⁇ 1 and R ⁇ 2 are independently -H, or a C 1 -C 5 alkyl group (for example, a C 1 -C 3 alkyl group; the C 1 -C 3 alkyl group such as methyl group, B Base, propyl or isopropyl).
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 3 is -H; n ⁇ is 2; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 1 and R 3 are not -H; n ⁇ is 2; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 1 and R 3 are not -H; n ⁇ is 1; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 3 is -H; n ⁇ is 1; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 3 is -H; n ⁇ is 2; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 1 and R 3 are not -H; n ⁇ is 2; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition) As mentioned before):
  • R 1 and R 3 are not -H; n ⁇ is 1; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 3 is -H; n ⁇ is 1; Z is
  • each group in the compound III-0 can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R R14 is selected from -H, C 1 -C 5 straight or branched alkyl, C 1 -C 5 straight or branched alk
  • Y is selected from
  • At least one of X and Y is a nitrogen atom
  • n Q , m Q are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R Q1 , R Q2 , R Q3 or R Q4 are each independently selected from -H , -CN or halogen; the substitution is mono- or poly-substituted; the heteroatoms in the heterocycloalkyl or heteroaryl are each independently N or O, and the number of said heteroatoms is independently 1-3;
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring, the aromatic heterocyclic ring contains 1-3 hetero atoms, and the hetero atom is selected from N, O or S;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are each independently selected from -H, C 1 -C 3 linear or branched chain Alkyl, 3-7 membered cycloalkyl, -N(CH 3 ) 2 , or 5-6 membered nitrogen-containing heteroaryl;
  • R 2j is selected from -H, C 1 -C 3 straight or branched alkane Base, or halogen;
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring or a fused ring formed by two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings, said 5-6 membered aromatic heterocyclic ring or said 5-6 membered aromatic
  • the fused rings formed by the heterocyclic ring are each independently substituted by R ⁇ ; the substitution is mono- or poly-substituted;
  • the ⁇ ring is a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring
  • the 5-6 membered aromatic heterocyclic ring is not an isoxazole ring.
  • each group in the compound III can be as follows (unannotated definition as described above):
  • R 1 is not -H
  • the ring carbon atom directly bonded to R 1 is preferably in the (S) configuration
  • R 1 is a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group
  • the C 1 -C 5 linear or branched alkyl group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group. Further preferred is methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
  • R 1 is a C 1 -C 5 linear or branched alkoxy group
  • the C 1 -C 5 linear or branched alkoxy group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched alkane.
  • An oxy group further preferably a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group or an isopropoxy group;
  • R 1 is a C 1 -C 5 straight or branched haloalkyl group
  • the C 1 -C 5 straight or branched haloalkyl group is C substituted by one or more of the same or different halogen atoms.
  • a linear or branched alkyl group of 1 - C 5 which may be on the same or different carbon atom
  • the C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl group is preferably C 1 -C a straight-chain or branched halogenoalkyl, more preferably 3 are trifluoromethyl, difluoromethyl, 1,2-difluoroethyl and the like;
  • R 1 is halogen
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine
  • n 0 , n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 , n 7 , m 1 are each independently preferably 0 or 1;
  • R R1 , R R2 , R R3 , R R4 , R R5 , R R6 , R R7 , R R8 , R R9 , R R10 , R R11 , R R12 and R R13 are each independently C 1 -C 5 straight
  • the C 1 -C 5 linear or branched alkyl group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group, further preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or Isopropyl;
  • R R1 , R R2 , R R3 , R R4 , R R5 , R R6 , R R7 , R R8 , R R9 , R R10 , R R11 , R R12 and R R13 are each independently C 1 -C 5 straight
  • the C 1 -C 5 straight or branched haloalkyl group is a C 1 -C 5 linear or branched alkane substituted by one or more identical or different halogen atoms.
  • the halogenation may be on the same or different carbon atoms;
  • the C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched haloalkyl group, further Preferred is trifluoromethyl, difluoromethyl, 1,2-difluoroethyl, and the like;
  • R R1 , R R2 , R R3 , R R4 , R R5 , R R6 , R R7 , R R8 , R R9 , R R10 , R R11 , R R12 and R R13 are each independently 3-7 membered cycloalkyl
  • the 3-7 membered cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group;
  • R R1 , R R2 , R R3 , R R4 , R R5 , R R6 , R R7 , R R8 , R R9 , R R10 , R R11 , R R12 and R R13 are each independently C 6 substituted by R R14 -C 10 aryl, the C 6 -C 10 aryl group is preferably a phenyl group;
  • R R14 is selected from -H, C 1 -C 5 linear or branched alkyl group, C 1 -C 5 a linear or branched alkoxy group, a C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl group, a halogen, -OH, -CN, or -NH 2 ; wherein the C 1 -C 5 straight chain or
  • the branched alkyl group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group, further preferably a methyl group, an ethyl group, a prop
  • substitution is preferably a mono- or di-substitution, further preferably a para- or a 2,4-di-substitution;
  • R Q1 is preferably a halogen, further preferably fluorine or chlorine;
  • the 3-6 membered cycloalkyl group is preferably a 3-6 membered cycloalkyl group;
  • n Q is preferably 0 or 1
  • the substitution is preferably a di-substitution, further preferably a homo-carbon substitution;
  • R Q2 is preferably -H or a halogen (such as fluorine or chlorine);
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl group is preferably a 3-6 membered heterocycloalkyl group;
  • m Q is preferably 0;
  • the hetero atom is preferably O;
  • the number of the hetero atoms is preferably 1;
  • R Q3 is preferably -H;
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl group is preferably bonded through a carbon atom on the ring.
  • the remaining structural unit of the formula III; the 3-6 membered heterocycloalkyl group is preferably 2-piperidyl, 3-piperidyl, 2-tetrahydrofuranyl or the like;
  • the 5-6 membered heteroaryl group is preferably a pyridyl or pyrimidinyl group;
  • R Q4 is preferably a halogen (such as fluorine or chlorine);
  • the ⁇ ring is preferably a benzene ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrrole ring, a furan ring or a thiophene ring; further preferably a benzene ring or a pyridine ring;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are each independently a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group,
  • the C 1 -C 3 linear or branched alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are each independently a 3-7 membered cycloalkyl group, the 3-7 member is used.
  • the cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group;
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i and R 2k are each independently a 5-6 membered nitrogen-containing heteroaryl group
  • the -6 membered nitrogen-containing heteroaryl group is preferably a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group or an imidazolyl group; further preferably it is bonded to the remainder of the formula III through a carbon atom on the ring Structural units;
  • R 2 is a 5-6 membered heteroaryl group substituted by R 2j
  • R 2j is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group
  • the 5-6 membered heteroaryl group is preferably a hetero atom thereof.
  • a pyridyl group is preferably a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group or an imidazolyl group;
  • the 5-6 membered aromatic heterocyclic ring is preferably pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole. , oxazole, thiazole, pyrimidinone, oxadiazole, pyridone, triazole; said substitution is preferably mono- or di-substituted;
  • the fused ring formed by the two 5-6 membered aromatic heterocyclic rings is preferably pyridine or fluorene. Any two heterocyclic rings of azine, pyrimidine, pyrazine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrimidinone, oxadiazole, pyridone, and triazole a fused ring; the substitution is preferably a mono- or di-substitution;
  • R ⁇ is a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group
  • the C 1 -C 5 linear or branched alkyl group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group. Further preferred is methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
  • R ⁇ is a C 1 -C 5 linear or branched alkoxy group
  • the C 1 -C 5 linear or branched alkoxy group is preferably a C 1 -C 3 linear or branched alkane.
  • An oxy group further preferably a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group or an isopropoxy group;
  • R ⁇ is a C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl group
  • the C 1 -C 5 straight or branched haloalkyl group is C substituted by one or more of the same or different halogen atoms.
  • a linear or branched alkyl group of 1 - C 5 which may be on the same or different carbon atom
  • the C 1 -C 5 linear or branched haloalkyl group is preferably C 1 -C a straight-chain or branched halogenoalkyl, more preferably 3 are trifluoromethyl, difluoromethyl, 1,2-difluoroethyl and the like;
  • R ⁇ is halogen
  • the halogen is preferably fluorine or chlorine
  • R ⁇ 1 and R ⁇ 2 are each independently preferably a linear or branched alkyl group of —H, C 1 -C 5 , and further preferably. Is a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group;
  • R ⁇ is -N(R ⁇ 3 )(R ⁇ 4 )
  • R ⁇ 3 and R ⁇ 4 are each independently preferably a linear or branched alkyl group of —H, C 1 -C 5 , more preferably methyl or B.
  • Base propyl or isopropyl.
  • each group in the compound III can be as follows (unannotated definition as described above):
  • the alpha ring is preferably substituted by R ⁇
  • the substitution is preferably a mono- or di-substitution
  • R ⁇ is as defined above; preferably a methyl group, a methoxy group, an ethylamino group, a carbamoyl group or a cyano group.
  • the compound III or III-0 is any one of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by formula (III-0-A), which comprises the steps of: introducing an intermediate as shown in formula (III-0-B) The compound is subjected to amide reduction, that is,
  • the amide reduction can be carried out by conventional reaction conditions and parameters for performing amide reduction in the art, and is preferably carried out by treatment with borane in tetrahydrofuran and at room temperature in the present invention.
  • the present invention also provides a process for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula (III-0-B), which comprises the steps of: an intermediate represented by the formula (III-0-C) The compound is reacted with Q' by Ullmann coupling reaction;
  • the Ullmann coupling reaction can be carried out using conventional reaction conditions and parameters of such reactions in the art.
  • the present invention preferably carries out the reaction in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent; or it may be promoted by microwave irradiation.
  • the solvent is a conventional solvent for performing Ullmann coupling reaction in the art, including but not limited to 1,4-dioxane, acetonitrile, water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the Ullmann coupling reaction is a conventional temperature at which the reaction is carried out in the art, such as from 80 ° C to 110 ° C.
  • the copper catalysts are conventional catalysts for Ullmann coupling reactions in the art including, but not limited to, cuprous iodide.
  • the copper catalyst can also be catalyzed by coordination with conventional ligands in the art for Ullmann coupling reactions.
  • the ligands include, but are not limited to, N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine.
  • the bases are conventional catalysts for Suzuki coupling reactions in the art including, but not limited to, carbonates or phosphates of sodium, potassium and rubidium.
  • the preparation method of the compound III-0-B may further include the following steps: subjecting the intermediate compound represented by the formula (III-0-L) to a cyclization reaction;
  • the preparation method of the compound III-0-B may further comprise the step of: intermediate the compound represented by the formula (III-0-J) with the intermediate represented by the formula (III-0-K)
  • the compound can be subjected to a Suzuki coupling reaction;
  • the present invention also provides a method for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula (III-0-D), which comprises the steps of: an intermediate represented by the formula (III-0-E) The compound is subjected to a cyclization reaction;
  • the cyclization reaction can employ conventional reaction conditions and parameters for performing a cyclization reaction in the art, and is preferably carried out by treatment with trifluoroacetic acid in dichloromethane and at room temperature in the present invention.
  • the method for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula (III-0-D), further comprising the step of: reacting an intermediate compound represented by the formula (III-0-F) with The intermediate compound represented by the formula (III-0-G) can be subjected to a Suzuki coupling reaction;
  • the Suzuki coupling reaction can be carried out using conventional reaction conditions and parameters of such reactions in the art.
  • the present invention preferably carries out the reaction in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent; or it may be promoted by microwave irradiation.
  • the solvent is a conventional solvent for performing Suzuki coupling reaction in the art, including but not limited to 1,4-dioxane, acetonitrile, water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the Suzuki coupling reaction is a conventional temperature at which the reaction is carried out in the art, such as from 80 °C to 110 °C.
  • the palladium catalyst is a conventional catalyst for performing Suzuki coupling reaction in the art, including but not limited to tetrakistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)palladium(0), or [1,1'-double (Diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II).
  • the palladium catalyst can also be catalyzed by coordination with conventional ligands which are subjected to Suzuki coupling reactions in the art.
  • ligands include, but are not limited to, 2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl (XPhos).
  • the bases are conventional catalysts for Suzuki coupling reactions in the art including, but not limited to, carbonates or phosphates of sodium, potassium and rubidium.
  • the reactant in the above reaction may be replaced by a boronic acid or other boronic acid ester derivative as the intermediate compound represented by the formula (III-0-F).
  • the preparation method of the compound III-0-D may further comprise the step of: intermediate the compound represented by the formula (III-0-H) with the intermediate represented by the formula (III-0-I)
  • the compound can be subjected to a Suzuki coupling reaction;
  • the present invention still further provides an intermediate compound as shown in (III-0-C), (III-0-E) or (III-0-F),
  • the present invention still further provides an intermediate compound represented by (III-0-H), (III-0-J) or (III-0-L),
  • the present invention also provides a process for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by formula (III-A), which comprises the steps of subjecting an intermediate compound represented by formula (III-B) to amide reduction , you can;
  • the amide reduction can be carried out by conventional reaction conditions and parameters for performing amide reduction in the art, and is preferably carried out by treatment with borane in tetrahydrofuran and at room temperature in the present invention.
  • the present invention also provides a process for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by formula (III-B), which comprises the steps of: intermediate compound represented by formula (III-C) and Q' Performing a Ullmann coupling reaction;
  • the Ullmann coupling reaction can be carried out using conventional reaction conditions and parameters of such reactions in the art.
  • the present invention preferably carries out the reaction in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent; or it may be promoted by microwave irradiation.
  • the solvent is a conventional solvent for performing Ullmann coupling reaction in the art, including but not limited to 1,4-dioxane, acetonitrile, water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the Ullmann coupling reaction is a conventional temperature at which the reaction is carried out in the art, such as from 80 ° C to 110 ° C.
  • the copper catalyst is a conventional catalyst for performing Ullmann coupling reaction in the art, including but not limited to iodine. Copper.
  • the copper catalyst can also be catalyzed by coordination with conventional ligands in the art for Ullmann coupling reactions.
  • the ligands include, but are not limited to, N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine.
  • the bases are conventional catalysts for Suzuki coupling reactions in the art including, but not limited to, carbonates or phosphates of sodium, potassium and rubidium.
  • the preparation method of the compound III-B may further include the following steps: subjecting the intermediate compound represented by the formula (III-L) to a cyclization reaction;
  • the preparation method of the compound III-B may further comprise the step of: Suzuki coupling the intermediate compound represented by the formula (III-J) with the intermediate compound represented by the formula (III-K). Reaction, that is;
  • the present invention also provides a process for producing a nitrogen-containing macrocyclic compound represented by formula (III-D), which comprises the steps of: cyclizing an intermediate compound represented by formula (III-E) Reaction, that is;
  • the cyclization reaction can employ conventional reaction conditions and parameters for performing a cyclization reaction in the art, and is preferably carried out by treatment with trifluoroacetic acid in dichloromethane and at room temperature in the present invention.
  • the Suzuki coupling reaction can be carried out using conventional reaction conditions and parameters of such reactions in the art.
  • the present invention preferably carries out the reaction in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent; or it may be promoted by microwave irradiation.
  • the solvent is a conventional solvent for performing Suzuki coupling reaction in the art, including but not limited to 1,4-dioxane, acetonitrile, water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the Suzuki coupling reaction is a conventional temperature at which the reaction is carried out in the art, such as from 80 °C to 110 °C.
  • the palladium catalyst is a conventional catalyst for performing Suzuki coupling reaction in the art, including but not limited to tetrakistriphenylphosphine palladium, tris(dibenzylideneacetone)palladium(0), or [1,1'-double (Diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II).
  • the palladium catalyst can also be catalyzed by coordination with conventional ligands which are subjected to Suzuki coupling reactions in the art.
  • ligands include, but are not limited to, 2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl (XPhos).
  • the bases are conventional catalysts for Suzuki coupling reactions in the art including, but not limited to, carbonates or phosphates of sodium, potassium and rubidium.
  • the reactant in the above reaction may be replaced by a boronic acid or other boronic acid ester derivative as the intermediate compound represented by the formula (III-F).
  • the preparation method of the compound III-D may further comprise the step of: Suzuki coupling the intermediate compound represented by the formula (III-H) with the intermediate compound represented by the formula (III-I). Reaction, that is;
  • the present invention still further provides an intermediate compound represented by (III-C), (III-E), (III-F) or (III-G),
  • the present invention still further provides an intermediate compound represented by (III-H), (III-I), (III-J), (III-K) or (III-L),
  • the preparation method of the nitrogen-containing macrocyclic compound represented by Formula III preferably further comprises the following reaction route:
  • the present invention also provides a nitrogen-containing macrocyclic compound, a tautomer, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a nitrogen-containing macrocyclic compound a tautomer, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the nitrogen-containing macroheterocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prodrug thereof for use in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of a disease requiring modulation of the binding ability of a bromodomain to an acetylated protein for treatment and/or prevention.
  • the disease that is required to modulate the binding ability of the bromodomain to the acetylated protein for treatment and/or prevention such as a tumor (also, for example, cancer), a lung disease, an inflammatory disease, or an autoimmune disease, for example (including but not limited to ): acoustic neuroma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (monocytic, myeloblastic, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and early granulocytes) Cellular), acute t-cell leukemia, basal cell carcinoma, cholangiocarcinoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bronchial cancer, cervical cancer, chondrosarcoma, chordoma, choriocarcinoma, chronic leukemia, chronic lymphocytic leukemia , chronic myeloid (granulocytic) leukemia, chronic
  • the pulmonary disease, inflammatory disease or autoimmune disease preferably includes: Addison's disease, acute gout, ankylosing spondylitis, asthma, atherosclerosis, Behcet's disease, bullous skin disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Crohn's disease, dermatitis, eczema, giant cell arteritis, glomerulonephritis, hepatitis, hypopituitaritis, inflammatory bowel disease, Kawasaki disease, lupus nephritis, multiple sclerosis, myocarditis, muscle Inflammation, nephritis, organ transplant rejection, osteoarthritis, pancreatitis, pericarditis, nodular polyarteritis, localized pneumonia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid Arthritis, scleritis, sclerosing cholangitis
  • the present invention still further provides the nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula III-0, a tautomer, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or
  • the pulmonary disease, inflammatory disease or autoimmune disease preferably includes: Addison's disease, acute gout, ankylosing spondylitis, asthma, atherosclerosis, Behcet's disease, bullous skin disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Crohn's disease, dermatitis, eczema, giant cell arteritis, glomerulonephritis, hepatitis, hypopituitaritis, inflammatory bowel disease, Kawasaki disease, lupus nephritis, multiple sclerosis, myocarditis, muscle Inflammation, nephritis, organ transplant rejection, osteoarthritis, pancreatitis, pericarditis, nodular polyarteritis, localized pneumonia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid Arthritis, scleritis, sclerosing cholangitis
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula III-0, a tautomer thereof, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, A pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the nitrogen-containing macrocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof as shown in the formula III-0 in the pharmaceutical combination
  • the mass percentage in the matter is from 0.1% to 99.9%, and the mass percentage means the nitrogen-containing macrocyclic compound represented by the formula III-0, its tautomer, optical isomer, hydration.
  • Drug, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof or prodrug thereof The percentage of total mass.
  • the nitrogen-containing macrocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof, as described in Formula III-0, and the prodrug thereof The sum of the mass fractions of the medicinal excipients is 100%.
  • the choice of the pharmaceutical excipients varies depending on the route of administration and the characteristics of the action, and is usually a filler, a diluent, a binder, a wetting agent, a disintegrating agent, a lubricant, an emulsifier or a suspending agent.
  • the invention also provides a method of treating a disease or condition in a subject, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a nitrogen-containing macrocyclic compound as shown in Formula III-0, tautomerized thereof a body, an optical isomer, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of the need to modulate the binding of a bromodomain to an acetylated protein as previously described.
  • a disease, a lung disease, an inflammatory disease, or an autoimmune disease that is capable of being treated and/or prevented (the definitions of which are all described above).
  • the present invention also provides the nitrogen-containing macrocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof as shown in Formula III. Use in the preparation of bromodomain inhibitors.
  • the present invention also provides the nitrogen-containing macroheterocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the like thereof as shown in Formula III.
  • a medicament for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a disease which requires modulation of the binding ability of a bromodomain to an acetylated protein for treatment and/or prevention.
  • the diseases which require modulation of the binding ability of the bromodomain to the acetylated protein for treatment and/or prevention preferably include: acoustic neuroma, acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (monocyte, Myeloid, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocytoma, myelomonocytic and promyelocytic), acute t-cell leukemia, basal cell carcinoma, cholangiocarcinoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, Bronchial cancer, cervical cancer, chondrosarcoma, chordoma, choriocarcinoma, chronic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid (granulocytic) leukemia, chronic myelogenous leukemia, colon cancer, colorectal cancer, craniopharynx Tumor, cystadenocarcinoma, diffuse large B-cell lymphoma,
  • the present invention still further provides the nitrogen-containing macrocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the like thereof as shown in Formula III.
  • the pulmonary disease, inflammatory disease or autoimmune disease preferably includes: Addison's disease, acute gout, ankylosing spondylitis, asthma, atherosclerosis, Behcet's disease, bullous skin disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Crohn's disease, dermatitis, eczema, giant cell arteritis, glomerulonephritis, hepatitis, hypopituitaritis, inflammatory bowel disease, Kawasaki disease, lupus nephritis, multiple sclerosis, myocarditis, muscle Inflammation, nephritis, organ transplant rejection, osteoarthritis, pancreatitis, pericarditis, nodular polyarteritis, localized pneumonia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid Arthritis, scleritis, sclerosing cholangitis
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the nitrogen-containing macrocyclic compound represented by Formula III, a tautomer thereof, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, and a pharmaceutically thereof thereof.
  • the mass percentage is from 0.1% to 99.9%, and the mass percentage refers to the nitrogen-containing macrocyclic compound, the tautomer, the optical isomer, the hydrate, the solvate thereof as shown in Formula III.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof as a percentage of the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the nitrogen-containing macrocyclic compound, a tautomer thereof, an optical isomer, a hydrate, a solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, and the same as the drug described in Formula III The sum of the mass fractions of the excipients is 100%.
  • the choice of the pharmaceutical excipients varies depending on the route of administration and the characteristics of the action, and is usually a filler, a diluent, a binder, a wetting agent, a disintegrating agent, a lubricant, an emulsifier or a suspending agent.
  • the invention also provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a bromodomain inhibitor.
  • the present invention also provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating and preventing a disease requiring modulation of the binding ability of a bromodomain to an acetylated protein for treatment and/or prevention.
  • the diseases which require modulation of the binding ability of the bromodomain to the acetylated protein for treatment and/or prevention are as described above.
  • the invention also provides a method of treating a disease or condition in an individual, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a nitrogen-containing macrocyclic compound, a tautomer thereof, of the formula III, Optical isomer, water , a solvate, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of the ability to modulate the binding ability of a bromodomain to an acetylated protein for treatment and/or prevention as described above Disease, lung disease, inflammatory disease or autoimmune disease (the definitions are as described above).
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the invention wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogencarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionic acid, lactic acid, lactose, dodecane Sulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • the chemical formulae of the present invention may exhibit tautomerism, structural isomerism, and stereoisomerism.
  • the invention includes any interconversion or structural or stereoisomeric forms thereof, and mixtures thereof, the ability of which is not limited to any one or a mixture thereof.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a salt of a diastereomer is formed with a suitable optically active acid or base, followed by stepping as is known in the art.
  • the diastereomeric resolution is carried out by crystallization or chromatography, and then the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, including variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and after substitution The compound is stable.
  • two hydrogen atoms are substituted.
  • Ketone substitution does not occur on the aryl group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • a group is substituted by a plurality of R and all of R are H, it represents an unsubstituted group.
  • R 3 is directly bonded to the parent of the compound, and the substituents represented by R 1 , R 2 , and R 3 are sequentially bonded to each other by a chemical bond; otherwise, as “R 1 —R 2 -R 3 - "shown substituents may be defined by the character described, the present invention as described in the" R 1 -R 2 -R 3 - "and” is substituted by R 1 R 2 -R 3 - ", the meaning is the same.
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon radical or a combination thereof may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, and may include divalent or polyvalent radicals having a specified number of carbon atoms (eg, C1 ) -C 10 represents 1 to 10 carbons).
  • the hydrocarbon group includes an aliphatic hydrocarbon group including an chain hydrocarbon group and a cyclic hydrocarbon group, and includes, but not limited to, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group, and the aromatic hydrocarbon group includes, but not limited to, a 6-12 member aromatic hydrocarbon group.
  • alkyl refers to a straight or branched or cyclic group of atoms or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated alkyl group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). ), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and Structure.
  • heteroalkyl, heterocyclyl, hydrocarbyl, cyclohetero, heteroalkylhetero, heterocyclylhetero group means a hetero atom or a hetero atom group, a hetero atom or a hetero atom group on a specific group.
  • hetero atom or hetero atom group may be located within the ring system or outside the ring system (such as cyclopropyl sulfone group, cyclopropyl acyl group), wherein the so-called heterohydrocarbyl group and heterocyclic group are through the carbon atom and the rest of the molecule.
  • Linking that is, a hetero atom can be located anywhere in the group (except where the group is attached to the rest of the molecule); the so-called hydrocarbon heterocycle, cyclohetero is attached to the rest of the molecule through a heteroatom, ie, The atom is located at a position where the group is attached to the rest of the molecule; the so-called heterohydroalkyl heterocyclyl, heterocyclylhetero is attached to the remainder of the molecule through a heteroatom, wherein the heteroatom can be located anywhere in the group (including the The group is attached to the rest of the molecule).
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, and the like), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroatoms B, O, N and S may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group (except where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule).
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • alkoxy alkylamino
  • alkylthio or thioalkoxy
  • cycloalkyl Unless otherwise specified, the terms “cycloalkyl”, “heterocycloalkyl”, “cyclohetero” or subordinates thereof (such as aryl, heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, ring) Alkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, cycloalkynyl, and the like, by themselves or in combination with other terms, respectively denote a cyclized “hydrocarbyl group", Heterohydrocarbyl” or “hydrocarbyl”.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • halo or halogen
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, which may be monocyclic or polycyclic (preferably 1 to 3 rings), They are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms.
  • one ring may be a phenyl group and the other may be a hetero atom-containing cyclic hydrocarbon group.
  • the hetero atom is selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, The nitrogen atom is optionally quaternized.
  • the carbon atom can be optionally oxidized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or to the remainder of the molecule through a carbon atom.
  • Non-limiting examples of aryl or heteroaryl groups include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridyl Azyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxan Azyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thiophene , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, indolyl, 2-benzimidazolyl, 5-indenyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted hetero Aryl.
  • the so-called ring includes a fused ring.
  • the number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring.
  • 5-7 membered ring means 5-7 atoms arranged around.
  • the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5-7 membered ring includes, for example, phenylpyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5-7 membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • hetero atom as used herein, unless otherwise specified, includes atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), including, for example, oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), silicon (Si), antimony ( Ge), aluminum (Al) and boron (B).
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (eg, an affinity substitution reaction).
  • a substitution reaction eg, an affinity substitution reaction
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, “amino protecting group”, “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group.”
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS) and the like.
  • acyl such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxy
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing the side reaction of a hydroxyl group.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-
  • haloalkyl examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy represents the above alkyl group having a specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • the C 1-6 alkoxy group includes a C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • Cycloalkyl includes saturated cyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • the 3-7 cycloalkyl group includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl groups.
  • Alkenyl includes hydrocarbon chains in a straight or branched configuration wherein one or more carbon-carbon double bonds, such as vinyl and propylene groups, are present at any stable site on the chain.
  • halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic or bicyclic or bicyclic heterocyclic ring which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic), which A carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocyclic rings may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, anthracycline, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazole , benzoxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, carbazolyl, 4aH -carbazolyl, porphyrinyl, chromanyl, chromene, porphyrinyldecahydroquinolyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuran[2 ,3-b]tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and techniques of the art. Preferred embodiments are well known to those skilled in the art, and preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • reaction conditions and reaction times for each individual step may vary depending on the particular reactant employed and the substituents present in the reactants employed. Solvents, temperatures and other reaction conditions can be readily selected by one skilled in the art, unless otherwise indicated. Specific methods are provided in the Synthesis Examples section.
  • the reaction can be post-treated in a conventional manner, for example by removing the solvent from the residue and further purifying according to methods known in the art such as, but not limited to, crystallization, distillation, extraction, trituration and chromatography.
  • the starting materials and reagents are either commercially available or can be prepared from the commercially available materials by those skilled in the art using methods described in the chemical literature.
  • starting materials may be selected from techniques selected from standard organic chemistry techniques, similar to techniques for synthesizing known, structurally similar compounds, or similar to those described above in the Reaction Schemes section or in the Synthesis Examples section. Method to prepare.
  • an optically active form of the compound when desired, it can be obtained by performing an optically active starting material (e.g., by asymmetrically inducing a suitable reaction step) in one of the methods described herein, or by using standard methods. Obtained as a mixture of stereoisomers of a compound or an intermediate, such as by chromatographic separation, recrystallization or enzymatic resolution.
  • the invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea Hexafluorophosphate; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, etc.
  • CDI carbonyl diimidazole
  • DCM dichloromethane
  • PE petroleum ether
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EtOAc stands for ethyl acetate
  • EtOH stands for ethanol
  • MeOH stands for methanol
  • CBz stands for benzyloxycarbonyl, an amine protecting group
  • BOC stands for t-butylcarbonyl is an amine protecting group
  • HOAc stands for acetic acid
  • NaCNBH 3 stands for cyanide Sodium borohydride
  • rt stands for room temperature
  • O/N stands for overnight
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyldicarbonate
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DIPEA stands for diisopropylethylamine
  • the compounds of the invention are either by hand or Software naming, commercially available compounds using the supplier catalog name.
  • the positive progress of the present invention is that the nitrogen-containing macrocyclic compound of the present invention can effectively bind to the bromine domains of the BET family BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT to regulate the transcription of the downstream gene c-myc and its related target genes. In turn, it regulates the downstream signaling pathway and plays a specific role, including the treatment of diseases such as inflammatory diseases, cancer and AIDS; some of the compounds have high activity, and have good cell activity and metabolic stability, so they can be used to treat tumors. Effective drugs.
  • Figure 1 shows the content of 4009 in MV-4/11 tumor-bearing mice.
  • Figure 2 shows the content of 4009 in the plasma of MV-4/11 mice.
  • Figure 3 is a graph showing the relationship between the amount of MYC mRNA expression in tumor and time.
  • Figure 4 is a graph of mouse body weight data.
  • Figure 5 is a graph of mouse tumor volume change data.
  • Figure 6 is a graph showing relative changes in tumor volume in mice.
  • Figure 7 is a graph showing changes in tumor weight in mice.
  • Step 4 4-(Methylsulfonemethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)aniline
  • Step 10 Ethyl 2-(4-(2-amino-5-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)acetate
  • Step 11 2-Methyl-9-(methylsulfonemethyl)-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydrobenzo[b]pyrrole[3,4-d]azepine- 3-nitrile
  • Step 12 6-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-9-(methylsulfonemethyl)-5-oxo 2,4,5,6-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[ 3,4-d] ⁇ Gyne-3-nitrile
  • Example 4001 6-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-9-(methylsulfonemethyl)-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydrobenzo[b]pyrrole And [3,4-d]azepine-3-carboxamide
  • Example 4004 6-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-9-(methylsulfonylmethyl)-2,4,5,6-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[3,4 -d] ⁇ -3-nitrile
  • 6-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-9-(methylsulfonemethyl)-5-oxo 2,4,5,6-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[3, 4-d] azepine-3-carbonitrile 50 mg, 0.118 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), borane (1M in tetrahydrofuran, 0.5 mL) was added at 0 ° C under nitrogen and then warmed to room temperature Stir for 1 hour. Methanol (5 mL) was added to the reaction mixture.
  • Example 4002 6-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-9-(methylsulfonylmethyl)-2,4,5,6-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[3,4 -d]azepine-3-carboxamide
  • Example 4005 9-Fluoro-6-(4-fluorophenyl)-2-methyl-2,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-d ⁇ geng-3-carboxyamide
  • Step 3 9-Fluoro-2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-d]azepine-3 -nitrile
  • Step 4 9-Fluoro-6-(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-oxo-2,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrrolo[3 ,4-d] ⁇ gyne-3-nitrile
  • Step 6 9-Fluoro-6-(4-fluorophenyl)-2-methyl-2,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-d] Aglycone-3-carboxamide
  • Step 4 (5-Bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester
  • Step 7 (2-Bromo-4-(dibromomethyl)phenyl)(4-fluorophenyl)methanone
  • Step 8 (2-Bromo-4-(bromomethyl)phenyl)(4-fluorophenyl)methanone
  • Step 10 (4-(methylsulfonylmethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)phenyl (4 -fluorophenyl)methanone
  • Step 11 (5-(2-(4-Fluorobenzoyl)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4 -yl)tert-butyl methylcarbamate
  • Step 12 7-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-10-(methylsulfonemethyl)-2H-benzo[c]pyrido[3,4-e]azepine-3 ( 5H)-ketone
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) and (5-(2-(4-fluorobenzoyl)-5-(methylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2- tert-Butyl dihydropyridin-4-yl)methylcarbamate (113 mg, 0.214 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) and stirred at room temperature for 1 hr.
  • Example 4008 7-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-10-(methylsulfonemethyl)-6,7-dihydro-2H-benzo[c]pyrido[3,4- e] azepine-3(5H)-ketoformate
  • Step 1 (2-Bromo-4-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)(4-fluorophenyl)methanone
  • Step 2 (4-(ethylsulfonylmethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)phenyl (4 -fluorophenyl)methanone
  • Step 3 (5-(2-(4-Fluorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4 -yl)tert-butyl methylcarbamate
  • Step 4 7-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-10-(ethylsulfonemethyl)-2H-benzo[c]pyrido[3,4-e]azepine-3 ( 5H)-ketone
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) and (5-(2-(4-fluorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2- tert-Butyl dihydropyridin-4-yl)methylcarbamate (112 mg, 0.214 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) and stirred at room temperature for 1 hr.
  • Step 3 (4-Chlorophenyl)(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)phenyl)methanone
  • Step 4 (5-(2-(4-Chlorobenzoyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) and (5-(2-(4-chlorobenzoyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)methyl tert-Butyl carbamate (20 mg, 0.044 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL).
  • Example 4011 7-(4-Chlorophenyl)-10-((ethylsulfone)methyl)-2-methyl-2,5-dihydro-3H-benzo[c]pyridin[3, 4-e]azazo-3-one
  • N-bromosuccinimide (1 g, 3 mmol), azobisisobutyronitrile (100 mg, 0.6 mmol) and (2-bromo-4-methylphenyl)(4-chlorophenyl)methanone ( 1.6 g, 9 mmol) was mixed in carbon tetrachloride (30 mL), and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. The solvent was dried and the obtained crude product (1 g, 100%) was used directly in the next step.
  • Step 4 (2-Bromo-4-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)(4-chlorophenyl)methanone
  • Step 5 (4-(ethylsulfonylmethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)phenyl (4 -chlorophenyl)methanone
  • Step 6 (5-(2-(4-Chlorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4 -yl)tert-butyl methylcarbamate
  • Step 7 7-(4-Chlorophenyl)-10-((ethylsulfone)methyl)-2-methyl-2,5-dihydro-3H-benzo[c]pyridin[3,4 -e]azepine-3-one
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) and compound (5-(2-(4-chlorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2 -Dihydropyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester (37 mg, 0.07 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) and stirred at room temperature for 1 hr. The title compound (3.5 mg, 9%) was obtained as white solid.
  • Example 4012 7-(2,4-Difluorophenyl)-2-methyl-10-(ethylsulfonylmethyl)-2H-benzo[c]pyrido[3,4-e]aza Zhuo-3(5H)-ketone
  • Step 1 (2,4-difluorophenyl)magnesium iodide
  • Step 5 (2-Bromo-4-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)(2,4-difluorophenyl)methanone
  • Step 6 (4-(ethylsulfonylmethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)phenyl (2 ,4-difluorophenyl)methanone
  • Step 7 (5-(2-(2,4-Difluorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro Pyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester
  • Step 8 7-(2,4-Difluorophenyl)-2-methyl-10-(ethylsulfonemethyl)-2H-benzo[c]pyrido[3,4-e]azepine -3(5H)-ketone
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) and (5-(2-(2,4-difluorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1 Tert-butyl ester of 2-dihydropyridin-4-yl)methylcarbamate (78 mg, 0.139 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL) and stirred at room temperature for 1 hr. The title compound (9.2 mg, 15%) was obtained as white solid.
  • Step 1 (1-Methyl-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2- Dihydropyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester
  • Step 4 (2-Bromo-4-(dibromomethyl)phenyl)(4-chloro-2-fluorophenyl)methanone
  • Step 6 (2-Bromo-4-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)(4-chloro-2-fluorophenyl)methanone
  • Step 7 (5-(2-(4-Chloro-2-fluorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-di Hydrobutyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester
  • Step 8 7-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-10-((ethylsulfonyl)methyl)-2-methyl-2,5-dihydro-3H-benzo[c]pyridine [3,4-e]azazo-3-one
  • Trifluoroacetic acid 0.5 mL
  • (5-(2-(4-chloro-2-fluorobenzoyl)-5-(ethylsulfonylmethyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo -1,2-Dihydropyridin-4-yl)methylcarbamic acid tert-butyl ester 10 mg, 0.017 mmol
  • dichloromethane 2 mL
  • Step 4 (S)-N-((5-Bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)methylene)-2-methylpropan-2- Sulfonamide
  • Step 5 (S)-3-(5-Bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-3-((S)-1,1-dimethyl Tert-butyl propyl sulfonamide
  • Step 6 (S)-3-((S)-1,1-dimethylethylsulfinamide)-3-(5-(2-(4-fluorobenzoyl)-5-(methyl) Sulfone methyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)propionic acid tert-butyl ester
  • Step 7 (S)-2-(7-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-10-(methylsulfonemethyl)-3-oxo-3,5-dihydro-2H-benzene And [c]pyrido[3,4-e]azepine-5-yl)acetic acid
  • Step 8 (S)-2-(7-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-10-(methylsulfonemethyl)-3-oxo-3,5-dihydro-2H-benzene And [c]pyrido[3,4-e]azepine-5-yl)acetamide
  • Step 1 (S)-N-ethyl-2-(7-(4-fluorophenyl)-2-methyl-10-(methylsulfonemethyl)-3-oxo-3,5-di Hydrogen-2H-benzo[c]pyrido[3,4-e]azepine-5-yl)acetamide
  • Step 3 (4-Chlorophenyl)(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanone
  • Step 4 (S)-3-(5-(2-(4-Chlorobenzoyl)phenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)- 3-((S)-1,1-dimethylethylsulfinamide) tert-butyl propionate
  • Step 5 (S)-2-(7-(4-Chlorophenyl)-2-methyl-3-oxo-3,5-dihydro-2H-benzo[c]pyridin[3,4 -e]azepine-5-yl)acetic acid
  • Step 6 (S)-2-(7-(4-Chlorophenyl)-2-methyl-3-oxo-3,5-dihydro-2H-benzo[c]pyridin[3,4 -e]azepine-5-yl)-N-ethylacetamide
  • Step 1 (S)-2-(7-(4-Chlorophenyl)-2-methyl-3-oxo-3,5-dihydro-2H-benzo[c]pyridin[3,4 -e]azepine-5-yl)acetamide
  • Step 1 (S)-2-(7-(4-Chlorophenyl)-2-methyl-3-oxo-3,5-dihydro-2H-benzo[c]pyridin[3,4 -e]azepine-5-yl)-N-isopropylacetamide

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Abstract

本发明公开了一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明提供了一种如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药。该化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS。

Description

一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
本申请要求申请日为2016年11月10日的中国专利申请CN201610990554.X的优先权。本申请要求申请日为2017年4月28日的中国专利申请CN201710296368.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
肿瘤是近年来全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤总体治愈率低且复发率高，因此治疗肿瘤具有重要的价值。
表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。表观遗传是指基于非基因序列改变所致基因表达水平的变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等，主要通过对基因转录或翻译过程的调控，影响其功能和特性。组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。
溴结构域是进化上高度保守的蛋白，由110个氨基酸组成。它能通过识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响基因转录调控过程。在人类基因组中，共发现61种溴结构域，存在于46种不同的蛋白中。溴结构域通常具有很深的疏水口袋，有着小而紧密的结合位点用于结合乙酰化赖氨酸。而且，口袋底部保守的水分子对成药性有着显著的影响。溴结构域和乙酰化蛋白的结合通常较弱(KD值在较低的微摩尔到毫摩尔量级)，这也增加了找到潜在的抑制剂的可能性。对溴结构域家族成药性的评估显示，BET(溴结构域和额外C-末端结构域)亚家族得分很高，这一点已被目前已经找到的一些具有不同骨架结构的小分子抑制剂所证实。
人的BET家族包含4个成员：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。每个成员都包含两个串联的溴结构域(BD1和BD2)用于识别组蛋白末端乙酰化赖氨酸残基，以及一个额外的C-末端结构域。其中，BRD2可以调控机体的能量平衡，和血脂异常或脂肪生成的非正常调控，炎症水平以及自身免疫疾病相关；BRD3结合乙酰化的GATA1，调控红血球靶标基因；BRD4对有丝分裂进行标记并且促进转录；BRDT只在睾丸中表达，对产生精子的基因表达非常重要。BRD2、BRD3与组蛋白结合后可参与促进转录延伸，BRD4可以结合正转录延长因子b(P-TEFb)，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增 加。BRD4和不同的转录因子结合，调控下游的基因表达。它和乙酰化的RelA结合，导致核
Figure PCTCN2017110565-appb-000001
的刺激和炎证基因的转录活性。BRD4和维甲酸受体α的N末端区域关联，调控一组离散的基因，和p53关联，调控p21的表达。BRD4还和一些染色质修饰酶相互作用，包括组蛋白甲基化酶NSD3和羟化酶JMJD6。BRD4靶标基因，如c-Myc,C-Fos,aurora B，cyclin D1,以及cyclin D2，都参与了细胞周期的控制。研究数据显示BRD4还参与了DNA损伤信号传导。BRD4参与载脂蛋白A1基因的调控，从而调节高密度脂蛋白的水平，后者和动脉硬化的病理学有关。
BET家族和多种疾病相关。染色体易位导致BRD4(或BRD3)和睾丸中的核蛋白(NUT)融合的表达，导致一种罕见的癌症：NUT中线癌(NMC)。BRD4在很多血液肿瘤中扮演重要角色，包括急性骨髓淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤和多种骨髓瘤。此外，BRD4还和一系列实体瘤相关，如成神经细胞瘤，恶性胶质瘤，肺癌和黑素瘤。BRD4也和炎症以及一些病毒的生命周期相关。
因此，抑制溴结构域与乙酰化蛋白结合的这些化合物预示着治疗一系列炎症和癌症的新颖方法。到目前为止，学术界和工业界的研究组找到了不同化学类型的BET抑制剂，并且有些已经进入临床测试阶段。目前公开了一系列BET抑制剂的专利申请，其中包括WO2011054553、WO2011054845、WO2013097052、WO2013185284、WO2014139324、WO2014164771、WO2015100282、WO2015075665、WO2015080707、WO2015164480、WO2015195862、WO2016050821等。
其中，艾伯维(Abbive)公司开发的溴结构域抑制剂ABBV-075在急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和实体肿瘤的治疗中极具开发前景，目前正处于一期临床试验阶段。Tensha Therapeutics公司致力于小分子表观遗传蛋白BET抑制剂的开发，其首个候选药物Tensha-010正在开展两项Ib期研究。另外，Constellation制药公司开发的CPI-0610、葛兰素史克(GSK)公司开发的GSK-525762、默克(Merck)基团开发的MK-8628也均已进入临床I/II期。
Figure PCTCN2017110565-appb-000002
现阶段，更多可用于治疗涉及到溴结构域功能包括BET结构域功能的疾病和适应症的新型溴结构域抑制剂亟待开发。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于开发更多新型溴结构域抑制剂，从而为涉及到溴结构域功能包括BET结构域功能的疾病和适应症提供更多治疗方法，因而提供了一系列与现有技术完全不同的具有溴结构域抑制作用的含氮大环类化合物。本发明的含氮大环类化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐(例如甲酸盐，又例如一甲酸盐)或其前药；
Figure PCTCN2017110565-appb-000003
其中，W为-C(R1)(R3)-或-N(R4)-；
R1、R3和R4独立地为-H、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基、乙基或异丙基)、C3-C7环烷基(例如环丙基)、C1-C5的烷氧基(例如C1-C3的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)、C1-C5的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的“C1-C5的卤代烷基”例如“C1-C3的卤代烷基”，又例如三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基，还例如三氟甲基)、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基(当存在多个RR15时，所述的RR15相同或不同；所述的“C1-C5的烷基”例如甲基或乙基；所述的“被一个RR15取代的C1-C5的烷基”例如2-羟基乙基、羧甲基、羟甲基或甲氧基甲基，又例如2-羟基乙基、羧甲基或甲氧基甲基)、卤素(例如氟或氯)、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)、-NH(CH2)n1C(＝O)N(RR3)(RR4)、-(CH2)n2N(RR5)(RR6)、-(CH2)n3OC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n4NHC(＝O)RR9、-(CH2)n5NHC(＝O)ORR10、-(CH2)n6NHS(＝O)2RR11或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；
(所述的R1和R3可均不为-H；所述的R1和R3可不同时为-H；所述的R1和R3可至少一个(例如1个)为-H；所述的R1和R3可均为-H；当R1和R3不同时，它们所连接的碳原子为手性碳原子；所述的手性碳原子的构型可为R型或S型)
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为-H、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基、乙基或异丙基)、C1-C5的卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、3-7元环烷基(例如环丙基)、或、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR14取代的C6-C10的芳基(当存在多个RR14时，所述的RR14相同或不同；所述的“C6-C10的芳基”例如苯基；所述的RR14可独立地连在所述的C6-C10的芳基的邻位、间位或对位；所述的“被一个RR14取代的C6-C10的芳基”例如4-羟基苯基)；RR14独立地为-H、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、卤素、 -OH、-CN或-NH2；
n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和m1独立地为0、1、2或3；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000004
表示X和Y之间为单键或双键；
X为-CH2-、＝N-、-NH-、-O-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
Y为
Figure PCTCN2017110565-appb-000005
且X和Y中至少有一个为氮原子；
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基(当存在多个RQ1时，所述的RQ1相同或不同；所述的RQ1可独立地连在所述的苯基的邻位、间位或对位；当存在2个RQ1时，所述的RQ1可连在所述的苯基的邻位和对位、或者、间位和对位；所述的“被一个或多个RQ1取代的苯基”例如4-氟苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、或、2-氟-4-氰基苯基)、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-(当存在多个RQ2时，所述的RQ2相同或不同；所述的3-6元环烃基例如3-6元环烷基，又例如环己基；所述的“被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-”例如环己基)、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-(当存在多个RQ3时，所述的RQ3相同或不同；所述的杂环烃基中的杂原子为N和/或O，其个数为1-3个；所述的3-6元杂环烃基例如5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基；所述的3-6元杂环烷基例如2-哌喃基、3-哌喃基或2-四氢呋喃基)、或、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ4取代的5-6元杂芳基(所述的杂芳基中的杂原子为N和/或O，其个数为1-3个；所述的“5-6元杂芳基”例如吡啶基或嘧啶基；所述的吡啶基例如吡啶-2-基或吡啶-4-基；“被一个或多个RQ4取代的5-6元杂芳基”例如吡啶-2-基、或、5-氯-吡啶-2-基)；
nQ和mQ独立地为0、1或2；
所有的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为-H、-OH、-CN、卤素(例如氟或氯)、卤代或未取代的C1-C5的烷基(所述的“C1-C5的烷基”例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的”卤素”的个数为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当有多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的”卤素”独立地为氟、氯或溴)、C1-C5的烷氧基(例如C1-C3的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如甲氧基) 或C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000006
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000007
表示β环与七元环稠合的键为单键或双键；
β环为5-6元芳环(例如苯环)、或、“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”(例如吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环或噻吩环；所述的吡啶环中的氮原子可位于所述的Y的邻位、间位或对位，又可位于所述的Y的邻位)；
nβ为0、1、2、3或4；
所有的R2独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基(所述的“C1-C5的烷基”例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的”卤素”的个数为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当有多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤“独立地为氟、氯或溴”)、C3-C7环烷基(例如环丙基)、羟基、卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷氧基(例如C1-C3烷氧基，又例如甲氧基)、-N(R2a)(R2b)(例如氨基)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)(例如-N(R2k)S(＝O)2(R2d)，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000008
Figure PCTCN2017110565-appb-000009
)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)(例如-N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)，又例如-NHS(＝O)2NH(R2e)，还例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000010
)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)(例如-S(＝O)2N(R2f)(R2g)或-CH2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)。所述的-S(＝O)2N(R2f)(R2g)例如-S(＝O)2N(R2g)H，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000011
所述的-CH2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000012
)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000013
)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000014
或-S(＝O)(R2i))、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)(例如-NHC(＝O)NH(R2e)，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000015
)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)(例如-NHC(＝O)(R2e)，又例如乙酰氨基)、 -(CH2)nβ2OC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)O(R2e)、-(CH2)nβ2-C(＝O)NH(R2e)、-S(＝O)2(R2h)、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)(所述的C1-C6的烷基例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基；所述的“-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)”例如-(CH2)nβ2-S(＝O)2(R2i)、nβ2为1、2、3或4，又例如-CH2-S(＝O)2(R2i)，还例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000016
Figure PCTCN2017110565-appb-000017
)、或、“被一个或多个(例如2个、3个或4个)R2j取代的5-6元杂芳基”(所述的“5-6元杂芳基”例如含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元杂芳基)；
(所述的任一R2可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位；例如，当nβ为1、且β环为六元环时，R2可位于所述的Y的对位或间位，又可位于Y的对位；又例如，当nβ为2、且β环为六元环时，两个R2位于所述的Y的间位和对位、邻位和对位、或者、邻位和间位)
所有的nβ2独立地为0、1、2、3或4；
其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基(例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基、乙基或异丙基)、C1-C3的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的“C1-C3的卤代烷基”例如三氟甲基)、3-7元环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基)、-N(CH3)2、或、5-6元的含氮杂芳基(例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基)；R2j独立地为-H、C1-C3的烷基、或、卤素；R2x和R2y独立地为C1-C6的烷基(例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000018
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000019
表示α环与七元环稠合的键为单键或双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000020
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环；(所述的“5-10元芳杂环”例如“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-10元芳杂环”。所述的“5-10元芳杂环”可为5-6元芳杂环、或、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环。所述的“5-6元芳杂环”可为“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”，又可为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶 酮、噁二唑、吡啶酮或三氮唑，还可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000021
Figure PCTCN2017110565-appb-000022
所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”可为“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”，又可为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮和三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环，还可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000023
所述的“被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环”可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000024
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基)、C3-C7环烷基(例如环丙基)、C1-C5的烷氧基(例如C1-C3的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)、C1-C5的卤代烷基、卤素(例如氟或氯)、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(例如氨基甲酰基)、或、-N(Rα3)(Rα4)；(所述的任一Rα可独立地位于所述的Z的邻位、间位或对位；当所述的α环含有-NH-时，所述的Rα可连接在所述的-NH-上)
其中，所有的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为-H、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、或、C1-C5的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的“C1-C5的卤代烷基”例如三氟甲基)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000025
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000026
当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000027
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000028
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所有的RR1和RR2独立地可为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基，又可为-H或C1-C5的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；
所有的RR1和RR2独立地为-H或C1-C5的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义 如前任一所述)：
n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和m1独立地为0或1。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
X和Y之间的
Figure PCTCN2017110565-appb-000029
为单键。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
X和Y之间的
Figure PCTCN2017110565-appb-000030
为单键；X为-CH2-、-C(＝O)-或、-NH-。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
X和Y之间的
Figure PCTCN2017110565-appb-000031
为双键。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
X和Y之间的
Figure PCTCN2017110565-appb-000032
为双键；X为＝N-。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000033
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000034
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Q为被一个或多个RQ1取代的苯基、被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基，又可为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或C1-C5的烷氧基，又可为-H、-OH、-CN、卤素或C1-C5的烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义 如前任一所述)：
Q可为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基，又可为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基，又可为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或C1-C5的烷氧基，又可为-H、-OH、-CN、卤素或C1-C5的烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000035
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000036
为双键。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
β环为苯环。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
nβ为0、1或2，又例如1或2，还例如0。当nβ为1或2时，至少一个R2位于所述的Y的对位或间位(又例如对位)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所有的R2独立地为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，
又可为羟基、卤素、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，
还可为羟基、卤素、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、 -(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当nβ为1时，R2可位于所述的Y的对位或间位(又例如对位)，其可为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，
又可为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当nβ为2时，一个R2可位于所述的Y的对位，另一个R2可位于所述的Y的间位。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当nβ为2时，一个R2位于所述的Y的对位，其可为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，又可为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
另一个R2位于所述的Y的间位，其可为羟基、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、卤素或C1-C5烷氧基，又可为羟基、卤素或C1-C5烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所有的nβ2可独立地为0、1或2，又可独立地为0或1。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3 的卤代烷基、或、3-7元环烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000037
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000038
为双键。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000039
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)，又可为-H、-CN、C1-C5的烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)，还可为-H或C1-C5的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
α环为
Figure PCTCN2017110565-appb-000040
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000041
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000042
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000043
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000044
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000045
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000046
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000047
为双键；
β环为苯环；
nβ为0、1或2(又例如1或2，还例如0)；当nβ为1或2时，至少一个R2位于所述的Y的对位或间位(又例如对位)；
所有的R2独立地为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
{某一情形，当nβ为1时，R2可位于所述的Y的对位或间位(又例如对位)，其可为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；某一情形，当nβ为2时，一个R2位于所述的Y的对位，另一个R2可位于所述的Y的间位；某一情形，当nβ为2时，一个R2位于所述的Y的对位，其可为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、 -(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；另一个R2位于所述的Y的间位，其可为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5烷氧基}
所有的nβ2可独立地为0、1或2(又可独立地为0或1)；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000048
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000049
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000050
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000051
Figure PCTCN2017110565-appb-000052
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000053
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000054
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000055
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000056
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000057
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000058
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000059
为双键；
β环可为苯环或“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”，又可为苯环；
nβ为1，R2为-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；或者，nβ为2，一个R2为-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)可位于所述的Y的对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
R2i为C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000060
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000061
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000062
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000063
Figure PCTCN2017110565-appb-000064
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
以下为删减出的亚砜类化合物的范围。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000065
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000066
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000067
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000068
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000069
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4 个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000070
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000071
为双键；
β环可为苯环或“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”，又可为苯环；
nβ为1，R2为-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)；或者，nβ为2，一个R2为-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)可位于所述的Y的对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
nβ2可为0、1或2(又可独立地为0或1，还可为0)；
R2i为C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000072
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000073
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000074
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000075
Figure PCTCN2017110565-appb-000076
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
以下为删减出的磺胺基的范围：
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000077
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000078
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000079
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000080
又可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000081
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000082
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000083
为双键；
β环为苯环；
nβ为1，R2为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)；或者，nβ为2，一个R2为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)可位于所述的Y的 对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
nβ2可为0、1或2(又可为0或1，还可为0)；
R2d和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基(又可为-H、C1-C6的烷基、或、3-7元环烷基)；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000084
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000085
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000086
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000087
Figure PCTCN2017110565-appb-000088
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
以下为删减出的氨基磺酰基的范围。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000089
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000090
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000091
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000092
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000093
又可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000094
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000095
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000096
为双键；
β环为苯环；
nβ为1，R2为-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、或、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)；或者，nβ为2，一个R2为-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、或、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)可位于所述的Y的对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
nβ2可为0、1或2(又可为0或1，还可为0)；
R2f和R2g独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基(又可为-H、C1-C6的烷基、或、3-7元环烷基)；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000097
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000098
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000099
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000100
Figure PCTCN2017110565-appb-000101
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
以下为删减出的氨基磺酰氨基的范围。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000102
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000103
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000104
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000105
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000106
又可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000107
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000108
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000109
为双键；
β环为苯环；
nβ为1，R2为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)；或者，nβ为2，一个R2为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)可位于所述的Y的对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
nβ2可为0、1或2(又可为0或1，还可为0)；
R2e和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基(又可为-H、C1-C6的烷基、或、3-7元环烷基)；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000110
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000111
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000112
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000113
Figure PCTCN2017110565-appb-000114
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地 为-H、C1-C5的烷基。
以下为删减出的酰胺基的范围。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000115
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000116
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000117
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000118
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000119
又可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000120
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000121
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000122
为双键；
β环为苯环；
nβ为1，R2为-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)；或者，nβ为2，一个R2为-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)可位于所述的Y的对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
nβ2可为0、1或2(又可为0或1，还可为0)；
R2e为C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基(又可为C1-C6的烷基、或、3-7元环烷基)；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000123
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000124
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000125
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000126
Figure PCTCN2017110565-appb-000127
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
以下为删减出的脲基的范围。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的化合物III-0可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000128
(当R3为H时，所述的
Figure PCTCN2017110565-appb-000129
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000130
)；
R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)、-COOH或-OH；
所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
n0为0或1(又例如1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000131
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000132
又可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000133
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基；
所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基或C1-C5的烷氧基；
β环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000134
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000135
为双键；
β环为苯环或“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”，又可为苯环；
nβ为1，R2为-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)；或者，nβ为2，一个R2为-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)，另一个R2为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基；(所述的-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)可位于所述的Y的对位或间位，又可位于对位；所述的“羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或、C1-C5烷氧基”可位于所述的Y的间位)；
nβ2可为0、1或2(又可为0或1，还可为0)；
R2e为C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基(又可为C1-C6的烷基、或、3-7元环烷基)；
α环与七元环稠合
Figure PCTCN2017110565-appb-000136
的键
Figure PCTCN2017110565-appb-000137
为双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000138
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000139
Figure PCTCN2017110565-appb-000140
)；
所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)(又可为-H或C1-C5的烷基)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
本发明提供了一种如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐(例如甲酸盐)或其前药；
Figure PCTCN2017110565-appb-000141
其中，W为-C(R1)(R3)-或-N(R4)-(例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000142
)；
R1、R3和R4独立地为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C3-C7环烷基(例如环丙基)、C1-C5的烷氧基(所述的C1-C5的烷氧基例如C1-C3的烷氧基，所述的C1-C3的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)、C1-C5的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的“C1-C5的卤代烷基”例如“C1-C3的卤代烷基”； 所述的“C1-C3的卤代烷基”例如三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基)、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR15取代的C1-C5的烷基(当存在多个RR15时，所述的RR15相同或不同；所述的“C1-C5的烷基”例如甲基或乙基；所述的“被一个RR15取代的C1-C5的烷基”例如2-羟基乙基、羟甲基或甲氧基甲基)、卤素(例如氟或氯)、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)、-NH(CH2)n1C(＝O)N(RR3)(RR4)、-(CH2)n2N(RR5)(RR6)、-(CH2)n3OC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n4NHC(＝O)RR9、-(CH2)n5NHC(＝O)ORR10、-(CH2)n6NHS(＝O)2RR11或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；(所述的R1和R3可均不为-H；所述的R1和R3可不同时为-H；所述的R1和R3可至少一个(例如1个)为-H；所述的R1和R3可均为-H；当R1和R3不同时，它们所连接的碳原子为手性碳原子；所述的手性碳原子的构型可为R型或S型)
RR15独立地为C1-C5的烷氧基(例如甲氧基)或-OH；
RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、3-7元环烷基(例如环丙基)、或、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RR14取代的C6-C10的芳基(当存在多个RR14时，所述的RR14相同或不同；所述的“C6-C10的芳基”例如苯基；所述的RR14可独立地连在所述的C6-C10的芳基的邻位、间位或对位；所述的“被一个RR14取代的C6-C10的芳基”例如4-羟基苯基)；RR14独立地为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、卤素、-OH、-CN或-NH2；
n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和m1独立地为0、1、2或3(又例如0或1)；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000143
表示X和Y之间为单键或双键；
X为-CH2-、＝N-、-NH-、-O-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
Y为
Figure PCTCN2017110565-appb-000144
且X和Y中至少有一个为氮原子；(
Figure PCTCN2017110565-appb-000145
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000146
Figure PCTCN2017110565-appb-000147
)
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基(当存在多个RQ1时，所述的RQ1相同或不同；所述的RQ1可独立地连在所述的苯基的邻位、间位或对位；当存在2个RQ1时，所述的RQ1可连在所述的苯基的邻位和对位、或者、间位和对位；所述的“被一个或多个<例如2个、3个或4个>RQ1取代的苯基”例如4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、或、2-氟-4-氰基苯基)、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-(当存在多个RQ2时，所述的RQ2相同或不同；所述的3-6元环烃基例如3-6元环烷基；所述的3-6元环烷基例如环己基；所述的“被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-”例如环己基)、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-(当存在多个RQ3时，所述的RQ3相同或不同；所述的杂环烃基中的杂原子为N和/或O，其个数为1-3个；所述的3-6元杂环烃基例如5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基；所述的3-6元杂环烷基例如2-哌喃基、3-哌喃基、2-四氢呋喃基)、或、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ4取代的5-6元杂芳基(所述的杂芳基中的杂原子为N和/或O，其个数为1-3个；所述的“5-6元杂芳基”例如吡啶基或嘧啶基；所述的吡啶基例如吡啶-2-基；“被一个或多个<例如2个、3个或4个>RQ4取代的5-6元杂芳基”例如吡啶-2-基、或、5-氯-吡啶-2-基)；
nQ和mQ独立地为0、1或2；
RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为-H、-CN、卤素(例如氟或氯)、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的烷氧基(所述的C1-C5的烷氧基例如C1-C3的烷氧基，所述的C1-C3的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)或C3-C7环烷基(例如环丙基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000148
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000149
表示β环与七元环稠合的键为单键或双键；
β环为5-6元芳环(例如苯环)、或、“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”(例如吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环或噻吩环；所述的吡啶环中的氮原子可位于所述的Y的邻位、间位或对位)；
nβ为0、1、2、3或4(例如1或2)；
R2独立地为C1-C5烷基、卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷氧基(例如甲氧基)、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-NHS(＝O)2NH(R2e)、-N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-NHC(＝O)NH(R2e)、 -(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-NHC(＝O)(R2f)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、-(CH2)nβ2OC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)O(R2e)、-(CH2)nβ2-C(＝O)NH(R2e)、-S(＝O)2N(R2g)H、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2g)H、-S(＝O)(R2h)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-S(＝O)2(R2h)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2(R2i)、-CH2S(＝O)2(R2i)、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)(所述的C1-C6的烷基例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或、“被一个或多个(例如2个、3个或4个)R2j取代的5-6元杂芳基”(所述的“5-6元杂芳基”例如含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元杂芳基)；
(所述的任一R2可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位；例如，当nβ为1、且β环为六元环时，R2位于所述的Y的对位或间位；又例如，当nβ为2、且β环为六元环时，两个R2位于所述的Y的间位和对位、邻位和对位、或者、邻位和间位。例如，当nβ为1、2、3或4时，至少一个<例如1个；这1个R2的位置可位于所述的Y的邻位、间位或对位>R2为-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-NHS(＝O)2NH(R2e)、-N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-NHC(＝O)(R2f)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、-(CH2)nβ2OC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)O(R2e)、-(CH2)nβ2-C(＝O)NH(R2e)、-S(＝O)2N(R2g)H、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2g)H、-S(＝O)(R2h)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-S(＝O)2(R2h)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2(R2i)、-CH2S(＝O)2(R2i)、或、“被一个或多个R2j取代的5-6元杂芳基”；又例如，当nβ为1、2、3或4时，至少一个<例如1个；这1个R2的位置可位于所述的Y的邻位、间位或对位>R2为-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2(R2i)、或、-CH2S(＝O)2(R2i))
所有的nβ2独立地为0、1、2、3或4；
其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基(所述的C1-C6的烷基例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C3的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的“C1-C3的卤代烷基”例如三氟甲基)、3-7元环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、-N(CH3)2、或、5-6元的含氮杂芳基(例如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基)；R2j独立地为-H、C1-C3的烷基、或、卤素；
Figure PCTCN2017110565-appb-000150
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000151
表示α环与七元环稠合的键为单键或双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000152
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环；(所述的“5-10元芳杂环”例如“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-10元芳杂环”；所述的“5-10元芳杂环”可为5-6元芳杂环、或、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环；所述的“5-6元芳杂环”可为“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”；所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”可为“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”；所述的“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮或三氮唑，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000153
Figure PCTCN2017110565-appb-000154
所述的“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮和三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000155
Figure PCTCN2017110565-appb-000156
)；
Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的烷氧基(例如C1-C3的烷氧基；所述的C1-C3的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)、C1-C5的卤代烷基、卤素(例如氟或氯)、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)、或、-N(Rα3)(Rα4)；(所述的任一Rα可独立地位于所述的Z的邻位、间位或对位；当所述的α环含有-NH-时，所述的Rα可连接在所述的-NH-上)
其中，Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为-H、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或、C1-C5的卤代烷基(所述的卤素的数 量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的“C1-C5的卤代烷基”例如三氟甲基)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000157
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R3为-H；R1为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的“C1-C5的卤代烷基”例如“C1-C3的卤代烷基”；所述的“C1-C3的卤代烷基”例如三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基)、C3-C7环烷基(例如环丙基)、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；(所述的R1和R3可均不为-H；所述的R1和R3可不同时为-H；所述的R1和R3可至少一个(例如1个)为-H；所述的R1和R3可均为-H；当R1和R3不同时，它们所连接的碳原子为手性碳原子；所述的手性碳原子的构型可为R型或S型；例如，
Figure PCTCN2017110565-appb-000158
Figure PCTCN2017110565-appb-000159
)
RR1、RR2、RR12和RR13独立地为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
n0和n7独立地为0、1、2或3(又例如0或1)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000160
表示X和Y之间为单键或双键；
X为-CH2-、＝N-、-NH-或-C(＝O)-；
Y为
Figure PCTCN2017110565-appb-000161
且X和Y中至少有一个为氮原子；(
Figure PCTCN2017110565-appb-000162
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000163
Figure PCTCN2017110565-appb-000164
)
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基(当存在多个RQ1时，所述的RQ1相同或不同；所述的RQ1可独立地连在所述的苯基的邻位、间位或对位；当存在2个RQ1时，所述的RQ1可连在所述的苯基的邻位和对位；所述的“被一个或多个<例如2个、3个或4个>RQ1取代的苯基”例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、或、2-氟-4-氰基苯基)、或、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ4取代的5-6元杂芳基(所述的杂芳基中的杂原子为N和/或O，其个数为1-3个；所述的“5-6元杂芳基”例如吡啶基或嘧啶基；所述的吡啶基例如吡啶-2-基；“被一个或多个<例如2个、3个或4个>RQ4取代的5-6元杂芳基”例如吡啶-2-基、或、5-氯-吡啶-2-基)；
RQ1和RQ4独立地为-H、-CN或卤素(例如氟或氯)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000165
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000166
表示β环与七元环稠合的键为单键或双键；
β环为5-6元芳环(例如苯环)、或、“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”(例如吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环或噻吩环；所述的吡啶环中的氮原子可位于所述的Y的邻位、间位或对位)；
nβ为0、1或2；
R2独立地为卤素(例如氟或氯)、C1-C5烷氧基(例如甲氧基)、-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-NHS(＝O)2NH(R2e)、-S(＝O)2N(R2g)H、-S(＝O)1-2(R2h)、或、-(CH2)nβ2-S(＝O)1-2(R2i)；(所述的任一R2可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位；例如，当nβ为1、且β环为六元环时，R2位于所述的Y的对位或间位；又例如，当nβ为2、且β环为六元环时，两个R2 位于所述的Y的间位和对位、邻位和对位、或者、邻位和间位)
nβ2为1或2；
其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C3的烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或、3-7元环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000167
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000168
表示α环与七元环稠合的键为单键或双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000169
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环；(所述的“5-10元芳杂环”例如“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-10元芳杂环”；所述的“5-10元芳杂环”可为5-6元芳杂环、或、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环；所述的“5-6元芳杂环”可为“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”；所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”可为“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”；所述的“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮或三氮唑，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000170
所述的“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮和三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000171
)；
Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤素(例如氟或氯)、或、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)；(所述的任一Rα可独立地位于所述的Z的邻位、间位或对位；当所述的α环含有-NH-时，所述的Rα可连接在所述的-NH-上)
其中，Rα1和Rα2独立地为-H、或、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000172
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R3为-H；R1为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的卤代烷基(所述的卤素的数量可为一个或多个<例如2个、3个或4个>；当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的“C1-C5的卤代烷基”例如“C1-C3的卤代烷基”；所述的“C1-C3的卤代烷基”例如三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基)、C3-C7环烷基(例如环丙基)、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；(所述的R1和R3可均不为-H；所述的R1和R3可不同时为-H；所述的R1和R3可至少一个(例如1个)为-H；所述的R1和R3可均为-H；当R1和R3不同时，它们所连接的碳原子为手性碳原子；所述的手性碳原子的构型可为R型或S型；例如，
Figure PCTCN2017110565-appb-000173
Figure PCTCN2017110565-appb-000174
)
RR1、RR2、RR12和RR13独立地为-H、C1-C5的烷基(所述的C1-C5的烷基例如C1-C3的烷基，所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-C5的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基(例如环丙基)；
n0和n7独立地为0、1、2或3(又例如0或1)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000175
表示X和Y之间为单键或双键；
X为-CH2-、＝N-、-NH-或-C(＝O)-；
Y为
Figure PCTCN2017110565-appb-000176
且X和Y中至少有一个为氮原子；(
Figure PCTCN2017110565-appb-000177
可为
Figure PCTCN2017110565-appb-000178
Figure PCTCN2017110565-appb-000179
)
Q为被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ1取代的苯基(当存在多个RQ1时，所述的RQ1相同或不同；所述的RQ1可独立地连在所述的苯基的邻位、间位或对位；当存在2个RQ1时，所述的RQ1可连在所述的苯基的邻位和对位；所述的“被一个或多个<例如2个、3个或4个>RQ1取代的苯基”例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、或、2-氟-4-氰基苯基)、或、被一个或多个(例如2个、3个或4个)RQ4取代的5-6元杂芳基(所述的杂芳基中的杂原子为N和/或O，其个数为1-3个；所述的“5-6元杂芳基”例如吡啶基或嘧啶基；所述的吡啶基例如吡啶-2-基；“被一个或多个<例如2个、3个或4个>RQ4取代的5-6元杂芳基”例如吡啶-2-基、或、5-氯-吡啶-2-基)；
RQ1和RQ4独立地为-H、-CN或卤素(例如氟或氯)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000180
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000181
表示β环与七元环稠合的键为单键或双键；
β环为5-6元芳环(例如苯环)、或、“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”(例如吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环或噻吩环；所述的吡啶环中的氮原子可位于所述的Y的邻位、间位或对位)；
nβ为0、1或2；
R2独立地为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-NHS(＝O)2NH(R2e)、-NHC(＝O)(R2f)、-S(＝O)2N(R2g)H、-S(＝O)2(R2h)、-CH2S(＝O)2(R2i)、-CH2N(R2a)(R2b)、-CH2NHC(R2c)H2、-CH2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-CH2NHS(＝O)2NH(R2e)、-CH2NHC(＝O)(R2f)、或、-CH2S(＝O)2N(R2g)H；(所述的任一R2可独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位； 例如，当nβ为1、且β环为六元环时，R2位于所述的Y的对位或间位；又例如，当nβ为2、且β环为六元环时，两个R2位于所述的Y的间位和对位、邻位和对位、或者、邻位和间位)
nβ2为1或2；
其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C3的烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或、3-7元环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
Figure PCTCN2017110565-appb-000182
中的
Figure PCTCN2017110565-appb-000183
表示α环与七元环稠合的键为单键或双键；
Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000184
α环为被一个或多个(例如2个、3个或4个)Rα取代的5-10元芳杂环；(所述的“5-10元芳杂环”例如“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-10元芳杂环”；所述的“5-10元芳杂环”可为5-6元芳杂环、或、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环；所述的“5-6元芳杂环”可为“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”；所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”可为“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”；所述的“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮或三氮唑，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000185
所述的“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮和三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环，又例如
Figure PCTCN2017110565-appb-000186
)；
Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤素(例如氟或氯)、或、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)；(所述的任 一Rα可独立地位于所述的Z的邻位、间位或对位；当所述的α环含有-NH-时，所述的Rα可连接在所述的-NH-上)
其中，Rα1和Rα2独立地为-H、或、C1-C5的烷基(例如C1-C3的烷基；所述的C1-C3的烷基例如甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000187
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R3为-H；nβ为2；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000188
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000189
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R1和R3均不为-H；nβ为2；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000190
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000191
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R1和R3均不为-H；nβ为1；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000192
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000193
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R3为-H；nβ为1；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000194
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000195
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R3为-H；nβ为2；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000196
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000197
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R1和R3均不为-H；nβ为2；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000198
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义 如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000199
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R1和R3均不为-H；nβ为1；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000200
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000201
其中，W为-C(R1)(R3)-；
R3为-H；nβ为1；Z为
Figure PCTCN2017110565-appb-000202
在某一技术方案中，所述的化合物III-0中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000203
R1选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)、-NH(CH2)n1C(＝O)N(RR3)(RR4)、-(CH2)n2N(RR5)(RR6)、-(CH2)n3OC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n4NHC(＝O)RR9、-(CH2)n5NHC(＝O)ORR10、-(CH2)n6NHS(＝O)2RR11或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；
其中，RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13 各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、3-7元环烷基、或被RR14取代的C6-C10的芳基；n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、m1各自独立地选自0、1、2或3；RR14选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-OH、-CN、或-NH2；所述的取代为单取代或多取代；
X选自-CH2-、＝N-、-NH-、-O-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
Y选自
Figure PCTCN2017110565-appb-000204
且X和Y中至少有一个为氮原子；
Q选自被RQ1取代的苯基、被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-、被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-、或被RQ4取代的5-6元杂芳基；nQ、mQ各自独立地选自0、1或2；RQ1、RQ2、RQ3或RQ4各自独立地选自-H、-CN或卤素；所述的取代为单取代或多取代；所述的杂环烃基或杂芳基中的杂原子各自独立地为N或O，所述的杂原子的个数各自独立地为1-3个；
β环为5-6元芳环或芳杂环，所述的芳杂环含1-3个杂原子，所述的杂原子选自N、O或S；
R2选自-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-NHS(＝O)2NH(R2e)、-NHC(＝O)(R2f)、-S(＝O)2N(R2g)H、-S(＝O)2(R2h)、-CH2S(＝O)2(R2i)、或被R2j取代的5-6元杂芳基；所述的取代为单取代或多取代；
其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、-N(CH3)2、或5-6元的含氮杂芳基；R2j选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、或卤素；
α环为5-6元芳杂环或由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环，所述的5-6元芳杂环或所述的由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环各自独立地被Rα取代；所述的取代为单取代或多取代；
其中，Rα选自-H、-CN、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)、或-N(Rα3)(Rα4)；其中，Rα1、Rα2、Rα3和Rα4各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、或C1-C5的直链或支链卤代烷基；
其中，当α环为5-6元芳杂环时，所述的5-6元芳杂环不为异噁唑环。
在某一技术方案中，所述的化合物III中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000205
当R1不为-H时，与R1直接相连的环碳原子优选为(S)构型；
当R1为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R1为C1-C5的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
当R1为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当R1为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、m1各自独立地优选为0或1；
当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为被RR14取代的C6-C10的芳基时，所述的C6-C10的芳基优选苯基；RR14选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-OH、-CN、或-NH2；其中，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选 为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；所述的取代优选为单取代或双取代；
X优选-CH2-、＝N-、-NH-、或-C(＝O)-；
Y优选
Figure PCTCN2017110565-appb-000206
当Q为被RQ1取代的苯基时，所述的取代优选为单取代或双取代，进一步优选为对位取代，或2,4-二取代；RQ1优选为卤素，进一步优选为氟或氯；
当Q为被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-时，所述的3-6元环烃基优选为3-6元环烷基；nQ优选为0或1；所述的取代优选为双取代，进一步优选为同碳取代；RQ2优选为-H或卤素(如氟或氯)；
当Q为被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-时，所述的3-6元杂环烃基优选为3-6元杂环烷基；mQ优选为0；所述的杂原子优选为O；所述的杂原子的个数优选为1个；RQ3优选为-H；所述的3-6元杂环烷基优选通过环上的碳原子连接通式III中其余结构单元；所述的3-6元杂环烷基优选为2-哌喃基、3-哌喃基、2-四氢呋喃基等；
当Q为被RQ4取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基；RQ4优选为卤素(如氟或氯)；
β环优选为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡咯环、呋喃环或噻吩环；进一步优选为苯环或吡啶环；
当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地为5-6元的含氮杂芳基时，所述的5-6元的含氮杂芳基优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；进一步优选其通过环上的碳原子连接通式III中其余结构单元；
当R2为被R2j取代的5-6元杂芳基时，R2j优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的5-6元杂芳基优选其中的杂原子为氮，进一步优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；
当α环为被Rα取代的5-6元芳杂环时，所述的5-6元芳杂环优选为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮、三氮 唑；所述的取代优选为单取代或双取代；
当α环为被Rα取代的由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环时，所述的两个5-6元芳杂环并环形成的稠环优选为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮、三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环；所述的取代优选为单取代或双取代；
当Rα为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当Rα为C1-C5的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
当Rα为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
当Rα为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
当Rα为-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)时，Rα1、Rα2各自独立地优选为-H、C1-C5的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
当Rα为-N(Rα3)(Rα4)时，Rα3和Rα4各自独立地优选为-H、C1-C5的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在某一技术方案中，所述的化合物III中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2017110565-appb-000207
α环优选为被Rα取代的
Figure PCTCN2017110565-appb-000208
Figure PCTCN2017110565-appb-000209
所述的取代优选为单取代或双取代；
其中，Rα如前所述；优选甲基、甲氧基、乙胺基、氨甲酰基或氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物III或III-0为如下任一化合物：
6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(4003)；
6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺(4001)；
6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(4004)；
6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺(4002)；
9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺(4005)；
7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮(4007)；
7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-6,7-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮甲酸盐(4008A)；
7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-6,7-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮(4008B)；
7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮(4009)；
7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4010)；
7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4011)；
7-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮(4012)；
7-(4-氯-2-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂 卓-3-酮(4013)；
(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4014)；
(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4015)；
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺(4016)；
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-乙酰胺(4017)；
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-异丙基乙酰胺(4032)；
N-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4018)；
7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4019)；
7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4020)；
(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4021)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮(4022)；
(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4023)；
N-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4024)；
(S)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4025)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4026)；
(R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4033)
7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[3,4-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮(4027)；
7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4028)；
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4029)；
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺(4030)；
N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4031)；
(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺(4034)；
(S)-N-乙基-2-(8-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4035)；
(S)-N-乙基-2-(10-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4036)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4037)；
(S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4038)；
9-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4039)；
(R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4040)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5,1'-环丙烷]-3(2H)-酮(4041)；
(S)-5-环丙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4042)；
(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((三氟甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4043)；
(S)-10-((异丙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4044)；
(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((环丙基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e] 氮杂卓-3-酮(4045)；
(S)-7-(2,4-二氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4046)；
(S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4047)；
(5S)-10-((乙基亚砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4048)；
(S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4049)；
(S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲氨基磺酰胺(4050)；
(S)-1-乙基-3-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)脲(4051)；
(S)-N-乙基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-磺酰胺(4052)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4053)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-羟基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4061)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4054)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-羟基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4064)；
(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4055)；
(S)-N-乙基-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4056)；
(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(4067)；
(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺(4076)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4057)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-羟基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4063)；
(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙基磺酰胺(4058)；
(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4059)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4060)；
(S)-N-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4062)；
(S)-N-(9-氯-5-乙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4065)；
(S)-N-(5-乙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4066)；
(S)-N-(9-氯-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4068)；
(S)-10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4069)；
(S)-10-氨基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4070)；
(S)-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺；(4071)；
(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺(4072)；
(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10基)-N,N-二甲基甲磺酰胺(4073)；
(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺(4074)；
(S)-4-(10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡唑并[3,4-e]氮杂卓 -7-基)苯甲腈(4075)；
(S)-N-(9-氯-5-环丙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4077)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮(4078)；
(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺(4079)；
(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)环丙基磺酰胺(4080)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4081)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4082)；
(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)丙酰胺(4083)；
(S)-N-(5-环丙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4084)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4085)；
(S)-9-氯-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4086)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4087)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(2-羟乙基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4088)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4089)；
(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺(4090)；
1-((S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基乙烷-1-磺酰胺(4091)；
N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4092)；
7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮(4093)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4094)；
N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢吡啶-2H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺(4095)；
7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4096)；
7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4097)；
7-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4098)；
1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺(4099)；
10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4100)；
(S)-7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4101)；
(S)-7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4102)；
(S)-1-(7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺(4103)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4104)；
(S)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(4105)。
本发明还提供了一种如式(III-0-A)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-0-B)所示的中间体化合物进行酰胺还原，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000210
其中，所述的各取代基均如前所述。
其中，所述的酰胺还原可采用本领域中进行酰胺还原的常规反应条件和参数，本发明中优选在四氢呋喃中和在室温下通过硼烷处理进行。
本发明还提供了一种如式(III-0-B)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-0-C)所示的中间体化合物与Q’进行Ullmann偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000211
其中，所述的各取代基均如前所述，Q’为结构片段Q反应位点上相应的卤化物；
所述的Ullmann偶联反应可采用本领域此类反应的常规反应条件和参数进行。本发明优选在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下进行反应；或辅以微波辐射促进也可。
其中，所述的溶剂为本领域进行Ullmann偶联反应的常规溶剂，包括但不限于1,4-二氧六环、乙腈、水或其混合物。
所述的Ullmann偶联反应的反应温度为本领域进行此类反应的常规温度，如80℃-110℃。
所述的铜催化剂为本领域进行Ullmann偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于碘化亚铜。
所述的铜催化剂还可与本领域进行Ullmann偶联反应的常规配体进行配位后再进行催化。所述的配体包括但不限于N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。
所述的碱为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐。
所述的化合物III-0-B的制备方法，还可包括下述步骤：将如式(III-0-L)所示的中间体化合物进行环合反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000212
所述的化合物III-0-B的制备方法，还可包括下述步骤：将如式(III-0-J)所示的中间体化合物与如式(III-0-K)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000213
本发明还提供了一种如式(III-0-D)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-0-E)所示的中间体化合物进行环合反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000214
其中，所述的各取代基均如前所述。
其中，所述的环合反应可采用本领域中进行环合反应的常规反应条件和参数，本发明中优选在二氯甲烷中和在室温下通过三氟乙酸处理进行。
所述的如式(III-0-D)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其进一步还包含下述步骤：将如式(III-0-F)所示的中间体化合物与如式(III-0-G)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000215
其中，所述的各取代基均如前所述。
所述的Suzuki偶联反应可采用本领域此类反应的常规反应条件和参数进行。本发明优选在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下进行反应；或辅以微波辐射促进也可。
其中，所述的溶剂为本领域进行Suzuki偶联反应的常规溶剂，包括但不限于1,4-二氧六环、乙腈、水或其混合物。
所述的Suzuki偶联反应的反应温度为本领域进行此类反应的常规温度，如80℃-110℃。
所述的钯催化剂为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)钯(0)、或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
所述的钯催化剂还可与本领域进行Suzuki偶联反应的常规配体进行配位后再进行催化。所述的配体包括但不限于2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(XPhos)。
所述的碱为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐。
本发明中，基于Suzuki偶联反应的反应机理，上述反应中的反应物如式(III-0-F)所示的中间体化合物还可以其硼酸或其他硼酸酯衍生物代替。
所述的化合物III-0-D的制备方法，还可包括下述步骤：将如式(III-0-H)所示的中间体化合物与如式(III-0-I)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000216
本发明还进一步提供了如(III-0-C)、(III-0-E)或(III-0-F)所示的中间体化合物，
Figure PCTCN2017110565-appb-000217
其中，所述的各取代基均如前所述。
本发明还进一步提供了如(III-0-H)、(III-0-J)或(III-0-L)所示的中间体化合物，
Figure PCTCN2017110565-appb-000218
其中，所述的各取代基均如前所述。
本发明还提供了一种如式(III-A)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-B)所示的中间体化合物进行酰胺还原，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000219
其中，所述的各取代基均如前所述。
其中，所述的酰胺还原可采用本领域中进行酰胺还原的常规反应条件和参数，本发明中优选在四氢呋喃中和在室温下通过硼烷处理进行。
本发明还提供了一种如式(III-B)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-C)所示的中间体化合物与Q’进行Ullmann偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000220
其中，所述的各取代基均如前所述，Q’为结构片段Q反应位点上相应的卤化物；
所述的Ullmann偶联反应可采用本领域此类反应的常规反应条件和参数进行。本发明优选在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下进行反应；或辅以微波辐射促进也可。
其中，所述的溶剂为本领域进行Ullmann偶联反应的常规溶剂，包括但不限于1,4-二氧六环、乙腈、水或其混合物。
所述的Ullmann偶联反应的反应温度为本领域进行此类反应的常规温度，如80℃-110℃。
所述的铜催化剂为本领域进行Ullmann偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于碘 化亚铜。
所述的铜催化剂还可与本领域进行Ullmann偶联反应的常规配体进行配位后再进行催化。所述的配体包括但不限于N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。
所述的碱为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐。
所述的化合物III-B的制备方法，还可包括下述步骤：将如式(III-L)所示的中间体化合物进行环合反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000221
所述的化合物III-B的制备方法，还可包括下述步骤：将如式(III-J)所示的中间体化合物与如式(III-K)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000222
本发明还提供了一种如式(III-D)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-E)所示的中间体化合物进行环合反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000223
其中，所述的各取代基均如前所述。
其中，所述的环合反应可采用本领域中进行环合反应的常规反应条件和参数，本发明中优选在二氯甲烷中和在室温下通过三氟乙酸处理进行。
所述的如式(III-D)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其进一步还包含下述步骤：将如式(III-F)所示的中间体化合物与如式(III-G)所示的中间体化合物进行Suzuki 偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000224
其中，所述的各取代基均如前所述。
所述的Suzuki偶联反应可采用本领域此类反应的常规反应条件和参数进行。本发明优选在溶剂中，在钯催化剂和碱的存在下进行反应；或辅以微波辐射促进也可。
其中，所述的溶剂为本领域进行Suzuki偶联反应的常规溶剂，包括但不限于1,4-二氧六环、乙腈、水或其混合物。
所述的Suzuki偶联反应的反应温度为本领域进行此类反应的常规温度，如80℃-110℃。
所述的钯催化剂为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)钯(0)、或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
所述的钯催化剂还可与本领域进行Suzuki偶联反应的常规配体进行配位后再进行催化。所述的配体包括但不限于2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(XPhos)。
所述的碱为本领域进行Suzuki偶联反应的常规催化剂，其包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐。
本发明中，基于Suzuki偶联反应的反应机理，上述反应中的反应物如式(III-F)所示的中间体化合物还可以其硼酸或其他硼酸酯衍生物代替。
所述的化合物III-D的制备方法，还可包括下述步骤：将如式(III-H)所示的中间体化合物与如式(III-I)所示的中间体化合物进行Suzuki偶联反应，即可；
Figure PCTCN2017110565-appb-000225
本发明还进一步提供了如(III-C)、(III-E)、(III-F)或(III-G)所示的中间体化合物，
Figure PCTCN2017110565-appb-000226
其中，所述的各取代基均如前所述。
本发明还进一步提供了如(III-H)、(III-I)、(III-J)、(III-K)或(III-L)所示的中间体化合物，
Figure PCTCN2017110565-appb-000227
其中，所述的各取代基均如前所述。
本发明中，所述的如式III所示的含氮大环类化合物的制备方法，其优选还包括以下反应路线：
Figure PCTCN2017110565-appb-000228
Figure PCTCN2017110565-appb-000229
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物III中涉及的各具体化合物。
本发明还提供了所述的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备溴结构域抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的如式III-0所示的含氮大杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用。
所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病例如肿瘤(又例如癌症)、肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病，又例如(包括但不限于)：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferativechanges)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的噁性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴噁性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、 黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤等。
所述的肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病优选包括：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿等。
本发明还进一步提供了所述的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗和/或预防肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的应用。
所述的肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病优选包括：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。所述的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药占药物组合物 总质量的百分比。所述的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明还提供了一种治疗个体疾病或疾病状态的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其中所述的疾病或疾病状态选自如前所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病、肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病(其定义均如上所述)。
本发明还提供了所述的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备溴结构域抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的如式III所示的含氮大杂环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用。
所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病优选包括：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(dysproliferativechanges)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的噁性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴噁性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、 直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤等。
本发明还进一步提供了所述的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗和/或预防肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的应用。
所述的肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病优选包括：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。所述的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药占药物组合物总质量的百分比。所述的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备溴结构域抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用。
所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病如前所述。
本发明还提供了一种治疗个体疾病或疾病状态的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式III所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、光学异构体、水 合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其中所述的疾病或疾病状态选自如前所述的需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病、肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病(其定义均如上所述)。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷 基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120.1985年,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明涉及的化学通式可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们的能力不限于任何一种异构或其混合物的形式。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O或氧代)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
除非另有规定，当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。当一个基团被多个R取代、且所有的R均为H时，其表示未被取代的基团。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代 表单键时表示该结构实际上是A-Z。
本发明中，当采用类似“R1-R2-R3-”的形式对取代基的类型和范围进行定义时，其表示如“R1-R2-R3-”所示的取代基整体上是以R3与所述的化合物母体直接成键，并且其中的如R1、R2、R3所示的取代基彼此之间通过化学键依次键合；另外如“R1-R2-R3-”所示的取代基还可以通过文字描述来进行定义，如本发明中所述的“R1-R2-R3-”与“被R1取代的R2-R3-”，其含义是一致的。
除非另有规定，当一个基团或者取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种基团或者取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的基团或者取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种基团或者取代基可以通过其任何原子相键合。基团或者取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。所述烃基包括脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链或环状的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，所述杂烃基、杂环基、烃杂基、环杂基、杂烃基杂基、杂环基杂基是指特定基团上含有杂原子或杂原子团，杂原子或杂原子团包括但不限于N、NH、被取代或者被保护的NH、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、C(＝O)O，对于环系而言，杂原子或杂原子团可以位于环系之内或环系之外(比如环丙基砜基、环丙基酰基)，其中，所谓杂烃基、杂环基是通过碳原子与分子其余部分相连接，即杂原子可以位于该基团的任何位置(除该基团附着于分子其余部分的位置之外)；所谓烃杂基、环杂基是通过杂原子与分子其余部分相连接，即杂原子位于该基团附着于分子其余部分的位置上；所谓杂烃基 杂基、杂环基杂基是通过杂原子与分子其余部分相连接，其中杂原子可以位于该基团的任何位置(包括该基团附着于分子其余部分的位置)。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、芳杂基、环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”、“芳杂基”、“杂芳环”、“芳杂环”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，该基团为双环时，一个环可为苯基、另一个换可为含杂原子的环烃基。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化， 氮原子任选地被季铵化。在一个示范性实例中，碳原子可任选地被氧化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分，也可通过碳原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1-3个杂原子。因此，“5-7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5-7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，本文所用术语“杂原子”包括碳(C)和氢(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等。
除非另有规定，术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
除非另有规定，术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术 语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
除非另有规定，术语”卤素”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。
除非另有规定，杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、 噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
除非另有规定，对于每个单个步骤最佳的反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用的反应物中存在的取代基而变化。除非另有说明，溶剂、温度和其它反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。具体方法提供在合成实施例部分。反应可以以常规的方式进行后处理，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域已知的方法学进一步纯化，所述方法学例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱。除非另有说明，所述原料和试剂可商购获得或可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由可商购获得的材料制备。
除非另有规定，常规实验，包括反应条件、试剂和合成路线顺序的适当操作，与反应条件不能相容的任何化学官能团的保护，和在该方法的反应顺序中在适当的点的脱保护都包括在本发明的范围内。合适的保护基团和使用这些合适的保护基团用于保护和脱保护不同取代基的方法，是本领域技术人员熟知的，其实例可见于T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.),John Wiley&Sons,NY(1999)，其通过引用方式以其整体并入本文。本发明化合物的合成可以通过类似于在上文中描述的合成反应路线和具体实施例中所述方法来完成。
除非另有规定，原料如果不能商购，可通过选自标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或类似于上述反应路线或在合成实施例部分中所述的方法来制备。
除非另有规定，当需要化合物的旋光形式时，它可以通过进行本文所述的方法之一使用光学活性的原料(例如通过不对称诱导合适的反应步骤来制备)来获得，或通过使用标准方法(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物来获得。
除非另有规定，当需要化合物的纯几何异构体时，它可以通过进行上述方法之一，使用纯几何异构体作为原料，或通过使用标准方法，如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者
Figure PCTCN2017110565-appb-000230
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明的积极进步效果在于：本发明的含氮大环类化合物可有效地结合BET家族BRD4、BRD3、BRD2和BRDT的溴结构域，以调控下游基因c-myc和其相关靶基因的转录，进而调节下游的信号通路，发挥特定作用，包括治疗疾病如炎性疾病、癌症和AIDS；其中部分化合物具有很高的活性，并且具有较好的细胞活性和代谢稳定性，因此可以成为治疗肿瘤的有效药物。
附图说明
图1为MV-4/11荷肿小鼠肿瘤中4009的含量。
图2为MV-4/11荷肿小鼠血浆中4009的含量。
图3为肿瘤中MYC mRNA表达量与时间的关系图。
图4为小鼠体重数据图。
图5为小鼠肿瘤体积变化数据图。
图6为小鼠肿瘤体积相对变化数据图。
图7为小鼠肿瘤重量变化数据图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进 将是显而易见的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-300型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或氘代氯仿(CDCl3)，TMS为内标。
实施例4003:6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000231
步骤1：1-(甲基砜甲基)-4-硝基苯
Figure PCTCN2017110565-appb-000232
将4-硝基苄溴(10.0g,46.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，然后加入甲基亚磺酸钠(7.10g,69.6mmol)。反应液在65℃搅拌1小时，冷至室温，加水稀释，继续搅拌10分钟，过滤并干燥，得标题化合物(9.7g,97％)，为白色固体。
步骤2：4-(甲基砜甲基)苯胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000233
将1-(甲基砜甲基)-4-硝基苯(9.7g,45.1mmol)，铁粉(12.6g,225.6mmol)和氯化铵(28.4g,451.1mmol)溶于乙醇(120mL)和水(60mL)中，并在90℃搅拌2小时。滤除固体，滤液浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，浓缩，得标题化合物(8.54g,100％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝186.1.
步骤3：2-碘-4-(甲基砜甲基)苯胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000234
将4-(甲基砜甲基)苯胺(8.54g,46.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(460mL)中，并加入N-碘代琥珀酰亚胺(11.4g,50.7mmol)，反应液在室温下搅拌4小时。用10％的硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相并用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得标题化合物(9.3g,65％)，为橘黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝312.0.
步骤4：4-(甲基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000235
将2-碘-4-(甲基砜甲基)苯胺(1.87g,6.0mmol)，联硼酸频那醇酯(2.31g,18.0mmol)，双(乙腈)二氯化钯(II)(156mg,0.6mmol)，2-环己基膦-2,6–二甲氧基联苯(985mg,2.4mmol)和三乙胺(3.04g,30mmol)溶于1,4-二氧六环(18mL)中，并在110℃和氮气保护下搅拌2小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物(1.1g,59％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝312.2.
步骤5：2-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000236
将1-(三异丙基硅基)-1H-吡咯(16.0g,71.7mmol)，2-氯-2-氧代乙酸乙酯(14.6g,107.6mmol)溶于吡啶(17mL,215.1mmol)和1,2-二氯乙烷(75mL)中，并在80℃和氮气保护下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(7.4g,62％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝168.1.
步骤6：2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000237
将2-氧代-2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(2.4g,14.4mmol)，钯/碳(7.2g)和次磷酸钠(25.3g,287mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，并在110℃和氮气保护下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(1.88g,85％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝154.1.
步骤7：2-(2-氰基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000238
将2-(1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(1.88g,12.3mmol)溶于乙腈(80mL)和二氯甲烷(20mL)，冷至-42℃，在氮气保护和剧烈搅拌下慢慢滴加氯磺酰异氰酸盐(1.74g,12.3mmol)，30分钟内滴完，然后在此温度下继续搅拌2.5小时。向反应液中快速加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，反应液在1.5小时内慢慢升至室温。用稀碳酸氢钠溶液洗涤反应液，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(2.0g,92％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝179.1.
步骤8：2-(2-氰基-4-碘-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000239
将2-(2-氰基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(1.99g,11.2mmol)，碘酸(396mg,2.24mmol)和碘(1.14g,4.48mmol)溶于四氯化碳(80mL)，水(2.4mL)，醋酸(5.6mL)和浓硫酸(0.4mL)中，并在室温和氮气保护下搅拌过夜。用稀碳酸氢钠溶液洗涤反应液，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(2.62g,53％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝305.0.
步骤9：2-(2-氰基-4-碘-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000240
将2-(2-氰基-4-碘-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(2.06g,6.78mmol)和氢氧化钾(949mg,16.94mmol)溶于丙酮(50mL)中，然后在0℃慢慢滴加碘甲烷(1.92g,13.56mmol)。反应混合物在0℃继续搅拌2.5小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(2.63g,89％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝319.0.
步骤10：2-(4-(2-氨基-5-(甲基砜甲基)苯基)-2-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000241
将2-(2-氰基-4-碘-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(477mg,1.50mmol)，4-(甲基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯胺(444mg,1.43mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(110mg,0.15mmol)和碳酸钾(1.04g,7.50mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，并在80℃和氮气保护下搅拌8小时。冷却反应液，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(288mg,41％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝376.2.
步骤11：2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯[3,4-d]吖庚因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000242
将2-(4-(2-氨基-5-(甲基砜甲基)苯基)-2-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(285mg,0.76mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后分批加入叔丁醇钾(255mg,2.28mmol)，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷，然后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(204mg,82％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝330.1.
步骤12：6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖 庚因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000243
将2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯[3,4-d]吖庚因-3-腈(53mg,0.161mmol)，1-溴-4-氟苯(42mg,0.242mmol)，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(11mg,0.129mmol)，磷酸钾(170mg,0.805mmol)和碘化亚铜(12mg,0.065mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，并在110℃和氮气保护下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(17.5mg,26％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝424.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(dd,J＝1.2Hz,6.8Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),2.94(s,3H).
实施例4001：6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000244
将6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(42mg,0.099mmol)和碳酸钾(41mg,0.297mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，然后加入30％的过氧化氢水溶液(0.5mL)，反应液在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分离出来，用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并真空浓缩，残余物用反相制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(17.7mg,40％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝442.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.46-7.25(m,3H),7.23-7.13(m,3H),7.10-7.01(m,2H),6.94-6.87(m,1H),4.48(s,2H),3.84(s,3H),2.93(s,3H),2.54(s,2H).
实施例4004：6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚 因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000245
将6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(50mg,0.118mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0℃和氮气保护下加入硼烷(1M的四氢呋喃溶液,0.5mL)，然后升至室温下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇(5mL)，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(14.6mg,30％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝410.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.25-7.19(m,2H),6.98(t,J＝7.2Hz,3H),6.76-6.70(m,2H),4.48(s,2H),3.88(t,J＝4.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.01(t,J＝4.4Hz,2H),2.96(s,3H).
实施例4002：6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000246
将6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(99mg,0.240mmol)和碳酸钾(50mg,0.362mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，然后加入30％的过氧化氢水溶液(0.5mL)，反应液在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分离出来，用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并真空浓缩，残余物用反相制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(57mg,55％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝428.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.33(s,1H),7.27-7.09(m,3H),7.23-7.13(m,4H),6.97(t,J＝7.2Hz,2H),6.80-6.73(m,2H),4.45(s,2H),3.82(t,J＝4.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.08(t,J＝4.0Hz,2H),2.95(s,3H).
实施例4005：9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000247
步骤1：2-氨基-5-氟吡啶-3-基硼酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000248
将3-溴-5-氟-吡啶-2-胺(1g,5.2mmol)，联硼酸频那醇酯(2g,7.8mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.38g,0.52mmol)和乙酸钾(1.53g,15.6mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，并在110℃和氮气保护下搅拌过夜。将反应液过滤，滤液真空浓缩，残余物通过快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/99)，得到标题化合物(0.55g,67％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝157.1.
步骤2：2-(4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000249
将2-氨基-5-氟吡啶-3-基硼酸(200mg,1.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(93.6mg,0.13mmol)，碳酸钾(529.9mg,3.84mmol)和2-(2-氰基-4-碘-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯(448.4mg,1.41mmol)溶于1,4-二氧六环/水(2mL/0.5mL)混合溶液中，并在氮气保护下微波加热到80℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，残余物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到标题化合物。
步骤3：9-氟-2-甲基-5-氧代-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000250
将2-(4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸乙酯溶于四氢呋喃(4mL)中，在0℃下加入叔丁醇钾(286.7mg,2.56mmol)，然后升至室温搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(55mg,两步产率16％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝257.1.
步骤4：9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000251
将9-氟-2-甲基-5-氧代-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(55mg,0.21mmol)，1-溴-4-氟苯(45.1mg,0.26mmol)，N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(20mg,0.27mmol)，碘化亚铜(4.05mg,0.021mmol)和磷酸钾(134mg,0.63mmo)溶于1,4-二氧六环(2mL)中并在110℃下密封搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物通过快速柱色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(35mg,47％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝351.1.
步骤5：9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000252
将9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(35mg,0.10mmol)和硼烷(1M的四氢呋喃溶液,4mL)的混合液在室温下搅拌0.5小时。 加入甲醇(2mL)淬灭反应，浓缩反应液，得到标题化合物粗品(40mg)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝337.1.
步骤6：9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000253
将9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈(40mg粗产物)和碳酸钾(49.7mg,0.36mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，然后加入30％的过氧化氢水溶液(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层分离出来，用水和饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸纳)，过滤并真空浓缩，残余物用反相制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(7.0mg,两步产率17％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝4.955,[M+H]+＝355.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.61(s,1H),7.22(brs,2H),7.04-7.00(m,2H),6.96-6.93(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.74(s,3H),3.05-3.03(m,2H).
实施例4007：7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000254
步骤1：2-氨基-4-氰基-5-溴吡啶
Figure PCTCN2017110565-appb-000255
将N-溴代琥珀酰亚胺(3.8g,21.38mmol)加入到2-氨基-4氰基吡啶(2.12g,17.8mmol)的乙腈溶液(60mL)中，反应混合物在80℃搅拌3小时。减压蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(3.05g,72％).LCMS(ESI)[M+H]+＝197.9.
步骤2：5-溴-2-羟基-4-氰基吡啶
Figure PCTCN2017110565-appb-000256
将2-氨基-4-氰基-5-溴吡啶(3.05g,15.4mmol)溶于浓硫酸(10mL)，在0℃下慢慢滴加亚硝酸钠(2.15g,31mmol)的水溶液(60mL)。滴加完毕，升至100℃搅拌3小时。然后将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物粗品(2.2g,72％)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝199.0.
步骤3：5-溴-1-甲基-2-氧代-4-氰基-1,2-二氢吡啶
Figure PCTCN2017110565-appb-000257
将碘甲烷(3.15g,22.2mmol)滴加到5-溴-2-羟基-4-氰基吡啶(2.2g,11.1mmol)和碳酸铯(7.24g,22.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中。反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(1.68g,71％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝213.1.
步骤4：(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氨基甲酸叔丁基酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000258
将5-溴-1-甲基-2-氧代-4-氰基-1,2-二氢吡啶(1000mg,4.7mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.025g,4.7mmol)和六水氯化钴(111mg,0.47mmol)混合于甲醇中(30mL)，然后分批加入 硼氢化钠(1.78g,47mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵(100mL)溶液分层，分出有机层，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物再用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到标题化合物(110mg,8％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝317.0.
步骤5：2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000259
将2-溴-4-甲基苯甲酸(10.75g,50mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.85g,60mmol)和N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.5g,60mmol)，N,N-二甲基氨基吡啶(0.73g,60mmol)，二异丙基乙胺(12.9g,100mmol)混合于二氯甲烷中(200mL)，混合液在20℃搅拌1小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)分层，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到标题化合物(12.3g，95％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝258.0.
步骤6：(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000260
在0℃和氮气保护下，将4-氟苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,95mL)加入到2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(12.3g,47mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。用水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化，得到标题化合物(8.2g,60％)，为黄色固体。
步骤7：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000261
将(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(8.2g,28mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(15g,84mmol)和偶氮二异丁腈(460mg,2.8mmol)混合于四氯化碳(100mL)中。反应液在80℃搅拌3小时。旋干溶剂，得到的粗产物直接用于下一步反应(13g,103％)。
步骤8：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000262
将亚磷酸二乙酯(7.7g,56mmol)和二异丙基乙胺(7.25g,56mmol)加入到(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(13g,28.8mmol)的二氯甲烷溶液中(100mL)。反应混合物在20℃搅拌2小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化，得到标题化合物(8.3g,两步产率80％)，为黄色固体。
步骤9：(2-溴-4-(甲基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000263
将甲基亚磺酸钠(816mg,8mmol)加入到(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.5g,4mmol)的二甲基亚砜溶液(15mL)中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)使反应液分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗(50mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到标题化合物(1.35g,90％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝370.9.
步骤10：(4-(甲基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000264
将(2-溴-4-(甲基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.35g,3.64mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.84g,7.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(266mg,0.36mmol)和碳酸 钾(713mg,7.28mmol)混合于1,4-二氧六环(40mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到标题化合物(1.3g,89％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝418.1.
步骤11：(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-(甲基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000265
将(4-(甲基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氟苯基)甲酮(200mg,0.5mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氨基甲酸叔丁基酯(79mg,0.25mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg,0.025mmol)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到80℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化，得到标题化合物(110mg,83％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝529.2.
步骤12：7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000266
将三氟乙酸(1mL)和(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-(甲基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯(113mg,0.214mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(65mg,74％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝3.815,[M+H]+＝411.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(m,3H),7.32(d,J＝8Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.74(d,J＝10.4Hz,1H),4.62(dd,J＝14.0Hz,J＝25.6Hz,2H),3.89(d,J＝10.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.02(s,3H).
实施例4008：7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-6,7-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮甲酸盐
Figure PCTCN2017110565-appb-000267
将硼氢化钠(32.4mg,0.85mmol)加入到7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮(35mg,0.085mmol)的甲醇溶液(10mL)中。反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(12mg,31％)，为黄色固体。(ESI):RT(min)＝3.912,[M+H]+＝413.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br,1H),7.85(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.24(d,J＝8Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8Hz,1H),6.49(s,1H),4.89(s,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.64(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(s,3H),3.24(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(s,3H).
实施例4009：7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000268
步骤1：(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000269
将乙基亚磺酸钠(929mg,8mmol)加入到(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.5g,4mmol)的二甲基亚砜溶液(15mL)中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)使反应液分层，有机相用饱和食盐水溶液洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到标题化合物(1.39g,91％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝385.0.
步骤2：(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000270
将(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.39g,3.64mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.84g,7.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(266mg,0.36mmol)和碳酸钾(713mg,7.28mmol)混合于1,4-二氧六环(40mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到标题化合物(1.34g,89％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝432.2.
步骤3：(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000271
将(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氟苯基)甲酮(207mg,0.5mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氨基甲酸叔丁基酯(79mg,0.25mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg,0.025mmol)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到 80℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化，得到标题化合物(112mg,83％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝543.2.
步骤4：7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000272
将三氟乙酸(1mL)和(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯(112mg,0.214mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(65mg,74％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝3.06min,[M+H]+＝425.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(m,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),4.73(d,J＝10.4Hz,1H),4.60(dd,J＝13.6Hz,J＝36.8Hz,2H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.50(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4010：7-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000273
步骤1：2-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000274
将2-溴苯甲酸(5.0g,25.0mmol)，O,N-二甲基羟胺盐酸盐(4.88g,50.0mmol)，N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14.4g,75.0mmol)，N,N-二甲基氨基吡啶(0.31g,2.5mmol)和二异丙基乙胺(25.8g,200mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，并在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)分层，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到标题化合物(4.4g,72％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝244.0.
步骤2：(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000275
在0℃和氮气保护下，将4-氟苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,36mL)加入到2-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(4.4g,18mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。用水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化，得到标题化合物(3.92g,74％)，为黄色油状物。
步骤3:(4-氯苯基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000276
将(2-溴苯基)(4-氯苯基)甲酮(1.0g,3.34mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.84g,7.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(266mg,0.36mmol)和碳酸钾(713mg,7.28mmol)混合于1,4-二氧六环(40mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(1.05 g,92％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝343.1.
步骤4:(5-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000277
将(4-氯苯基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)甲酮(200mg,0.58mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(92.0mg,0.29mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(23mg,0.028mmol)和碳酸钾(80.5mg,0.58mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，得到标题化合物(110mg,84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝453.1.
步骤5：7-(4-氯苯基)-2-甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000278
将三氟乙酸(1mL)和(5-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.044mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(7mg,47％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝7.486min,[M+H]+＝335.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(m,5H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(s,1H),4.74(d,J＝10.0Hz,1H),3.87(d,J＝10.0Hz,1H),3.49(s,3H).
实施例4011：7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000279
步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000280
在0℃和氮气保护下，将4-氯苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,15.8mL)加入到2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(2g,8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。用水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化，得到标题化合物(1.8g,90％)，为黄色固体。
步骤2：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000281
将N-溴代琥珀酰亚胺(1g,3mmol)，偶氮二异丁腈(100mg,0.6mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(4-氯苯基)甲酮(1.6g,9mmol)混合于四氯化碳(30mL)中，反应液在80℃搅拌3个小时。旋干溶剂，得到的粗产物(1g,100％)直接用于下一步反应。
步骤3：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000282
将亚磷酸二乙酯(1.1g,4.5mmol)和二异丙基乙胺(1.2g,9mmol)加入到化合物(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(1g,2mmol)的二氯甲烷溶液中(30mL)。反应混合物在20℃搅拌2小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化，得到标题化合物(0.6g,两步产率60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝388.9.
步骤4：(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000283
将乙基亚磺酸钠(180mg,1.55mmol)加入到化合物(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(300mg,0.77mmol)的二甲基亚砜溶液(2mL)中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)使反应液分层，有机相用饱和食盐水溶液洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到标题化合物(270mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝400.9.
步骤5：(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000284
将化合物(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(270mg,0.67mmol)，联硼酸频哪醇酯(342mg,1.35mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg,0.05mmol)和醋酸钾(198mg,2.01mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到标题化合物(243mg,90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝449.1.
步骤6：(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000285
将化合物(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氯苯基)甲酮(107mg,0.16mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氨基甲酸叔丁基酯(50mg,0.16mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.02mmol)和碳酸钾(66mg,0.48mmol)混合于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到80℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化，得到标题化合物(37mg,70％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝559.2.
步骤7：7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000286
将三氟乙酸(1mL)和化合物(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯(37mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(3.5mg,9％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝4.011,[M+H]+＝441.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.718-7.715(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.43(m,5H),7.32-7.31(d,J＝8Hz,1H),6.53(s,1H),4.77-4.75(d,J＝10.4Hz,1H),4.67-4.54(m,2H),3.91-3.89(d,J＝18Hz,1H),3.51(s,3H),3.18-3.12(m,2H),1.29-1.24(m,3H).
实施例4012：7-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000287
步骤1：(2,4-二氟苯基)碘化镁
Figure PCTCN2017110565-appb-000288
在-20℃和氮气保护下，将异丙基溴化镁(2M的四氢呋喃溶液,16mL,32mmol)慢慢滴加到2,4-二氟-1-碘苯(7.68g,32mmol)的无水四氢呋喃溶液(16mL)中。反应液在-20℃搅拌3小时，得到(2,4-二氟苯基)碘化镁(1M的四氢呋喃溶液)，直接用于下一步反应。GCMS[M-I]＝114.0.
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000289
在-20℃和氮气保护下，将(2,4-二氟苯基)碘化镁(1M的四氢呋喃溶液,32mL)加入到2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(1.028g,4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20 mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(476mg,两步产率38％)，为黄色固体。GCMS(ESI)[M]＝310.0,312.0.
步骤3：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000290
将(2-溴-4-甲基苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮(400mg,1.5mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(420mg,4.6mmol)和偶氮二异丁腈(25mg,0.15mmol)混合于四氯化碳(10mL)中。反应液在80℃搅拌16个小时，旋干溶剂，得到标题化合物粗品(700mg)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝467.0.
步骤4：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000291
将亚磷酸二乙酯(310mg,2.25mmol)和二异丙基乙胺(580mg,4.5mmol)加入到(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮(1g,2mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中。反应混合物在20℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(432mg,两步产率74％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝389.0,341.0.
步骤5：(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000292
将乙基亚磺酸钠(387mg,3.339mmol)加入到(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮(432mg,1.113mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)使反应液分层，有机相用饱和食盐水溶液洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯 ＝1/1)，得到标题化合物为棕色固体(320mg,72％).LCMS(ESI)[M+H]+＝403.0,405.0.
步骤6：(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(2,4-二氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000293
将(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮(320mg,0.8mmol)，联硼酸频哪醇酯(608mg,2.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(58mg,0.08mmol)和醋酸钾(235mg,2.4mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(180mg,50％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝451.0.
步骤7：(5-(2-(2,4-二氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000294
将(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(2,4-二氟苯基)甲酮(154mg,0.348mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(55mg,0.174mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.0174mmol)和碳酸钾(110mg,0.522mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到80℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(78mg,90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.0.
步骤8：7-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000295
将三氟乙酸(1mL)和(5-(2-(2,4-二氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯(78mg,0.139mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(9.2mg,15％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝442.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.63(dd,J＝8.4Hz,J＝14.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(m,3H),6.53(s,1H),4.80(d,J＝10.4Hz,1H),4.61(d,J＝13.2Hz,1H),4.54(d,J＝13.6Hz,1H),3.91(d,J＝9.6Hz,1H),3.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4013：7-(4-氯-2-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000296
步骤1：(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000297
将(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氨基甲酸叔丁基酯(252mg,0.8mmol)，联硼酸频哪醇酯(608mg,2.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(58mg,0.08mmol)和醋酸钾(235mg,2.4mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯100％)，得到标题化合物(151mg,52％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝364.8.
步骤2：(4-氯-2-氟苯基)碘化镁
Figure PCTCN2017110565-appb-000298
在-20℃和氮气保护下，将异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,16mL,32mmol)慢慢滴加到4-氯-2-氟-1-碘苯(8.20g,32mmol)的无水四氢呋喃溶液(16mL)中。反应液在-20℃搅拌3小时，得(4-氯-2-氟苯基)碘化镁(1M的四氢呋喃溶液)，直接用于下一步反应。GCMS[M-I]＝129.9.
步骤3：(2-溴-4-甲基苯)(4-氯-2-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000299
在-20℃和氮气保护下，将(4-氯-2-氟苯基)碘化镁(1M的四氢呋喃溶液,32mL)加入到2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(1.03g,4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(600mg,两步产率36％)，为黄色固体。GCMS(ESI)[M]＝326.0,328.0.
步骤4：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000300
将(2-溴-4-甲基苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮(600mg,1.83mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(977mg,5.49mmol)和偶氮二异丁腈(29.5mg,0.18mmol)混合于四氯化碳(20mL)中。反应液在80℃搅拌16个小时，旋干溶剂，得到标题化合物粗品(900mg)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝481.0,479.0
步骤5：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000301
将亚磷酸二乙酯(252.5mg,2.73mmol)和二异丙基乙胺(708.3mg,5.49mmol)加入到(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮(900mg,1.83mmol)的二氯甲烷溶液中(20mL)。反应混合物在20℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(500g,两步产率67％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝408.0,406.0.
步骤6：(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000302
将乙基亚磺酸钠(428mg,3.69mmol)加入到(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮(500mg,1.23mmol)的二甲基亚砜溶液中(10mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)使反应液分层，有机相用饱和食盐水溶液洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物为棕色固体(400mg,78％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝436.0,438.0.
步骤7：(5-(2-(4-氯-2-氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000303
将(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮(90mg,0.21mmol)，(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(151mg,0.41mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg,0.021mmol)和碳酸钾(89mg,0.36mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(10mg,5％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝576.1.
步骤8：7-(4-氯-2-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000304
将三氟乙酸(0.5mL)和(5-(2-(4-氯-2-氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯(10mg,0.017mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(1.7mg,22％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝458.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.53-7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.30-7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),6.65(s,1H),4.82-4.79(d,J＝12Hz,1H),4.57(s,2H),4.13-4.10(d,J＝12Hz,1H),3.69(s,3H),3.17-3.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.41-1.37(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4014:(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000305
步骤1：5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000306
将5-溴-2-羟基异烟酸甲酯(3.00g,12.90mmol)，碳酸钾(5.30g,38.70mmol)和碘甲烷(2.00g,14.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中混合，并在室温下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩。残余物用反相制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(2.5g,79％)。MS(ESI):m/z＝248.0[M+1]+.
步骤2：5-溴-4-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000307
将5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(2.46g,10mmol)和硼氢化钠(1.14g,30mmol)在甲醇(20mL)中混合，并在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸(2mL)并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物为白色固体(2.20g,100％)。MS(ESI):m/z＝218.0[M+1]+.
步骤3：5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000308
将5-溴-4-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.20g,10mmol)和Dess-Martin氧化剂(8.48g,20mmol)在二氯甲烷(50mL)中混合，并在室温下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物为黄色固体(1.50g,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.61(s,1H),7.04(s,1H),3.59(s,3H).
步骤4：(S)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000309
将5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-醛(648mg,3mmol)，四乙氧基钛(1.37g,6mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(544.5mg,4.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(1.5g,88％)。MS(ESI):m/z＝321.0[M+1]+.
步骤5：(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000310
在0℃下，将2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯(1M的乙醚溶液,3mL,3mmol)慢慢滴加到(S)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(319mg,1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中，反应液慢慢升至室温并搅拌过夜。向反应液中加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(168mg,44％)为黄色固体，同时还得到它的非对映异构体(R)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(108mg,28％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z ＝381.0[M+1]+.
步骤6：(S)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3-(5-(2-(4-氟苯甲酰)-5-(甲基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000311
将(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(168mg,0.39mmol)，(4-氟苯基)(4-(甲基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基甲酮(326mg,0.78mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg,0.039mmol)和磷酸钾(229mg,1.08mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得到标题化合物(160mg,63％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝647.2[M+1]+.
步骤7：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000312
将(S)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)-3-(5-(2-(4-氟苯甲酰)-5-(甲基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(160mg,0.25mmol)溶于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为棕色油状物(110mg,94％)，不经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z＝469.1[M+1]+.
步骤8：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000313
将(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(50mg,0.11mmol)，无水氯化铵(12mg,0.22mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84mg,0.22mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(43mg,0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(20mg,39％)。MS(ESI):m/z＝468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),6.42(s,1H),4.65(q,J＝14.0,42.8Hz,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.04(s,3H),2.99-2.95(m,2H).
实施例4015：(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000314
步骤1：(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000315
将(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(50mg,0.11mmol)，乙胺盐酸盐(18mg,0.22mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84mg,0.22mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(71mg,0.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(20mg,38％)。MS(ESI):m/z＝496.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,2H),6.42(s,1H),4.65(q,J＝13.6,41.4Hz,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.14-3.06(m,2H),3.04(s,3H),2.99-2.95(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4016：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000316
步骤1：2-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000317
将2-溴-苯甲酸(4.02g,20.00mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.85g,60mmol)和N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.71g,40.00mmol)，N,N-二甲基氨基吡啶(244mg,2.00mmol)，二异丙基乙胺(5.17g,40.00mmol)混合于二氯甲烷(100mL)中，并在20℃搅拌1小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)分层，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物 用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到标题化合物(4.25g,87％)为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝246.0.
步骤2：(2-溴-苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000318
在0℃和氮气保护下，将4-氯苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,30mL)慢慢滴加到2-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.66g,15.00mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。加水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化，得到标题化合物(4g,90％)，为黄色固体。
步骤3：(4-氯苯基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000319
将(2-溴-苯基)(4-氯苯基)甲酮(2.00g,6.77mmol)，联硼酸频哪醇酯(5.16g,20.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(498mg,0.68mmol)和碳酸钾(1.99g,20.31mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/1)，得到标题化合物(1.2g,50％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝343.1.
步骤4：(S)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000320
将(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(180mg,0.41mmol)，(4-氯苯基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(281mg,0.82mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg,0.042mmol)和磷酸钾(229mg,1.08mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得到标题化合物(180mg,76％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝571.2[M+1]+.
步骤5：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
将(S)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(180mg,0.32mmol)溶于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为棕色油状物(160mg)，不经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z＝393.1[M+1]+.
步骤6：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000322
将(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(50mg,0.13mmol)，乙胺盐酸盐(21mg,0.26mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(99mg,0.26mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(34mg,0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。 残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(10mg,18％)。MS(ESI):m/z＝420.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.17(m,1H),8.11(s,1H),7.76-7.62(m,2H),7.54-7.35(m,5H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.30-4.19(m,1H),3.48(s,3H),3.16-3.02(m,2H),3.00-2.90(m,2H),1.09-0.97(m,3H).
实施例4017：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000323
步骤1：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000324
将(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(50mg,0.11mmol)，无水氯化铵(14mg,0.26mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(99mg,0.26mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(34mg,0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(10mg,20％)。MS(ESI):m/z＝392.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.76-7.63(m,2H),7.54-7.35(m,5H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.50-4.40(m,1H),3.66(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.07-2.95(m,1H),1.17-1.08(m,2H).
实施例4032：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-异丙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000325
步骤1：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-异丙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000326
将(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(90mg,0.23mmol)，异丙基胺(27mg,0.46mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(175mg,0.46mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(119mg,0.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，用盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(15mg,15％)。MS(ESI):m/z＝434.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.38(m,5H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.24(t,J＝6.8Hz,1H),3.89-3.78(m,1H),3.49(s,3H),3.00-2.86(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(t,J＝6.4Hz,3H).
对照实施例4018：N-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000327
步骤1：2-溴-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000328
将2-溴-4-硝基苯甲酸(2g,8.1mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.43g,24.3mmol)和N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.1g,16.2mmol)，N,N-二甲基氨基吡啶(99mg,0.81mmol)，二异丙基乙胺(2.1g,16.2mmol)混合于二氯甲烷(50mL)中，并在20℃搅拌1小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)分层，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到标题化合物(2.2g,93％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝289.0.
步骤2：4-氨基-2-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000329
将2-溴-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(2.2g,7.6mmol)，铁粉(2.12g,38.1mmol) 和氯化铵(814mg,15.2mmol)在乙醇(40ml)中混合，并加热到80℃搅拌1小时。向反应液中加水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相，用盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩,残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物为黄色固体(1.9g,96％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝259.0.
步骤3：3-溴-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000330
将4-氨基-2-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.9g,7.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(15.9g,73mmol)溶于二氧六环(30mL)，并加热到100℃搅拌12小时。浓缩反应液，残余物用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)分离纯化，得标题化合物为黄色固体(2.5g,95％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝259.0.
步骤4：3-溴-4-甲醛基苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000331
在-10℃下，向3-溴-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁酯(1g,2.8mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中慢慢加入二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液,11.2mL,11.2mmol)，反应液在此温度下搅拌2小时。加入十水合硫酸钠(5g)淬灭反应，继续搅拌半小时后过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)分离纯化，得标题化合物为黄色固体(500mg,60％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝300.0.
步骤5：3-溴-4-((4-氟苯基)(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000332
在-20℃和氮气保护下，将4-氟苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,8.3mL)慢慢滴加到3-溴-4-甲醛基苯基氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.7mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，加氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物为黄色油状物(300mg,45％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝395.0.
步骤6：3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000333
将3-溴-4-((4-氟苯基)(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.76mmol)和Dess-Martin试剂(482mg,1.14mmol)在二氯甲烷(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩。残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得标题化合物为黄色油状物(277mg,93％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝393.0.
步骤7：((5-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000334
将3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(277mg,0.70mmol)，(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(386mg,1.05mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(51mg,0.07mmol)和碳酸钾(291mg,2.1mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到标题化合物(78mg,20％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝552.3.
步骤8：10-氨基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000335
将三氟乙酸(1mL)滴加到((5-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.07mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩，残余物(95mg)直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝334.1.
步骤9：N-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000336
向10-氨基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(95mg,0.28mmol)和三乙胺(283mg,2.8mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)中加入乙基磺酰氯(180mg,1.4mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。用水和盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(8.9mg,两步产率15％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝426.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.25(s,1H),7.22-7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,2H),6.47(s,1H),4.68-4.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(d,J＝10Hz,1H),3.49(s,3H),3.18-3.14(m,2H),1.25-1.21(t,J＝6.8Hz,3H).
对照实施例4019：7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000337
步骤1:(2-溴-4-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000338
在0℃和氮气保护下，将4-氟苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,10mL)慢慢滴加到2-溴-4-甲氧基苯甲醛(2.15g,10.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，加氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物为黄色油状物(3.0g,97％)，直接用于下一步反应。
步骤2：(2-溴-4-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000339
将(2-溴-4-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇(1.5g,4.84mmol)和Dess-Martin试剂(2.05g,4.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合，并在室温下搅拌6小时。过滤，滤液浓缩。残余物用制备-TLC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物为黄色油状物(1.4g,94％)。 LCMS(ESI)[M+H]+＝308.9.
步骤3：(4-氟苯基)(4-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000340
将(2-溴-4-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(600mg,1.94mmol)，联硼酸频哪醇酯(493mg,1.94mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.04mmol)和醋酸钾(318mg,3.88mmol)混合于乙腈(10mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌16小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物(330mg,48％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝357.1.
步骤4：(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲基叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000341
将(4-氟苯基)(4-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(150mg,0.42mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(133mg,0.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg,0.02mmol)，醋酸钠(69mg,0.84mmol)和磷酸钾(178mg,0.84mmol)混合于乙腈(5mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC分离纯化(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg,61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝467.3.
步骤5：7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000342
将三氟乙酸(1mL)和(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲基叔丁酯(100mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(30mg,31％)，为黄色固体。LCMS(ESI):RT(min)＝1.406,[M+H]+＝349.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.27-7.15(m,4H),7.06-7.03(m,1H),6.62(s,1H),4.70(d,J＝10.8Hz,1H),4.11(d,J＝10.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.68(s,3H).
对照实施例4020：7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000343
步骤1：(2-溴-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000344
在0℃和氮气保护下，将4-氟苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,10mL,10mmol)慢 慢滴加到2-溴-5-甲氧基苯甲醛(2.15g,10.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，加氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物为白色固体(2.5g,81％)，直接用于下一步反应。
步骤2：(2-溴-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000345
将(2-溴-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲醇(1.5g,4.84mmol)和Dess-Martin试剂(2.46g,5.81mmol)在二氯甲烷(15mL)中混合，并在室温下搅拌6小时。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得标题化合物为黄色油状物(1.3g,87％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝308.9.
步骤3：(4-氟苯基)(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000346
将(2-溴-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(600mg,1.94mmol)，联硼酸频哪醇酯(493mg,1.94mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.04mmol)和醋酸钾(318mg,3.88mmol)混合于乙腈(10mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌16小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到标题化合物(200mg,29％)，为蓝色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝357.2.
步骤4：(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲基叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000347
将(4-氟苯基)(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(60mg,0.17mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(53mg,0.17mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg,0.01mmol)，醋酸钠(28mg,0.34mmol)和磷酸钾(72mg,0.34mmol)混合于乙腈(3mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC分离纯化(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(30mg,38％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝467.2.
步骤5：7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000348
将三氟乙酸(0.5mL)和(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲基叔丁酯(30mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(6.6mg,32％)，为白色固体。(ESI):RT(min)＝1.629,[M+H]+＝349.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.17-7.12(m,2H),6.78-6.77(m,1H),6.62(s,1H),4.71(d,J＝10.4Hz,1H),4.03(d,J＝10.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.66(s,3H).
实施例4021：(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000349
步骤1：(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000350
将(4-氟苯基)(4-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(100mg,0.28mmol)，(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(122mg,0.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.01mmol)，醋酸钠(46mg,0.56mmol)和磷酸钾(119mg,0.56mmol)混合于乙腈(3mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌16小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(130mg,79％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝585.3.
步骤2：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000351
将(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(4mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为棕色油状物(130mg,87％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝407.1.
步骤3：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000352
将(S)-2-(7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(55mg,0.14mmol)，乙胺盐酸盐(16mg,0.20mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(103mg,0.27mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(52mg,0.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(25mg,41％)。(ESI):RT(min)＝1.585,[M+H]+＝434.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.14-7.09(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.55(s,1H),4.47-4.45(m,1H),3.97(s,3H),3.66(s,3H),3.28-3.14(m,3H),3.01-2.98(m,1H),1.20-1.16(m,3H).
实施例4022：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000353
步骤1：(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000354
将(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1g,3.2mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.4g,9.6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(240mg,0.32mmol)和醋酸钾(960mg,9.6mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到110℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg,43％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝364.8.
步骤2：(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000355
在-20℃和氮气保护下，将(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,25mL)慢慢滴加到3-溴-5-甲基-2-氰基吡啶(1g,5.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，反应液慢慢升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到标题化合物(900mg,两步产率60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝294.0.
步骤3：(3-溴-5-(二溴甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000356
将(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮(900mg,3.0mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.6g,9.0mmol)和过氧化二苯甲酰(73mg,0.3mmol)混合于氯苯(20mL)中，并加热到120℃搅拌12个小时，旋干溶剂，得到标题化合物粗品(1.1g)为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝449.8.
步骤4：(3-溴-5-(溴甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000357
将亚磷酸二乙酯(504mg,3.6mmol)和二异丙基乙胺(929mg,7.2mmol)加入到(3-溴-5-(二溴甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮(1.1g,2.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反应混合物在20℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(700mg,两步产率66％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝372.0.
步骤5：(3-溴-5-(乙基砜甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000358
将乙基亚磺酸钠(441mg,3.8mmol)加入到(3-溴-5-(溴甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮(700mg,1.8mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)，分出有机相，用饱和食盐水溶液洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物为棕色固体(650mg,90％).LCMS(ESI)[M+H]+＝386.0.
步骤6：(5-(5-(乙基砜甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000359
将(3-溴-5-(乙基砜甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮(100mg,0.26mmol)，(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(124mg,0.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.03mmol)和碳酸钾 (108mg,0.78mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到95℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(86mg,61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝544.1.
步骤7：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000360
将三氟乙酸(1mL)和(5-(5-(乙基砜甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(86mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(19.0mg,28％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝426.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.16(s,2H),7.48-7.45(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.57(s,1H),4.81-4.73(m,2H),4.63-4.60(d,J＝13.6Hz,2H),4.02-3.99(d,J＝10.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.23-3.18(m,2H),1.30-1.27(m,3H).
对照实施例4023：(S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000361
步骤1：(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000362
将(4-氟苯基)(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(100mg,0.28mmol)，(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(122mg,0.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.01mmol)，醋酸钠(46mg,0.56mmol)和磷酸钾(119mg,0.56mmol)混合于乙腈(3mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌16小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(100mg,61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝585.3.
步骤2：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000363
将(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)溶于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，反应液在室温下搅拌16小时。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为棕色油状物(100mg,94％)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝407.1.
步骤3：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000364
将(S)-2-(7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(90mg,0.21mmol)，乙胺盐酸盐(27mg,0.33mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(168mg,0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(86mg,0.67mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(9.2mg,9％)。(ESI):RT(min)＝1.571,[M+H]+＝434.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.27-7.25(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.81-6.80(m,1H),6.56(s,1H),4.46-4.44(m,1H),3.79(s,3H),3.65(s,3H),3.25-3.16(m,3H),3.00-2.95(m,1H),1.20-1.17(m,3H).
实施例4024：N-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000365
步骤1：(3-溴-4-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000366
在-10℃下，向2-溴-4-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸甲酯(1g,3.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中慢慢滴加二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液,12.0mL,12.0mmol)。反应液在此温度下搅拌2小时，然后加入十水合硫酸钠(5g)淬灭反应，并在室温下继续搅拌半小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物为黄色固体(850mg,93％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝302.0.
步骤2：(3-溴-4-甲醛基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000367
将(3-溴-4-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(850mg,2.8mmol)和二氧化锰(2.4g,28.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合，并在室温下搅拌1小时。将反应液混合液用硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤(10mL*2)。合并滤液及洗涤液，浓缩。残余物用快速色谱法分 离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(800mg,95％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝300.0.
步骤3：3-溴-4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000368
在0℃下，向(3-溴-4-甲醛基苯基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.6mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中慢慢滴加(4-氯苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,13.3mL,13.3mmol)，反应液在0℃搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物为黄色固体(600mg,55％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝412.0.
步骤4：3-溴-4-(4-氯苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000369
将3-溴-4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.4mmol)和二氧化锰(1.2g,14.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。将反应液混合液用硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤(10mL*2)。合并滤液及洗涤液，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(550mg,92％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝410.0.
步骤5：(3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000370
将3-溴-4-(4-氯苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.36mmol)，(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(173mg,0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg,0.04mmol)和碳酸钾(149mg,1.1mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)，得到标题化合物(168mg,81％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝568.2.
步骤6：10-氨基-7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000371
将三氟乙酸(1mL)和(3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(168mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，残余物(170mg)不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝350.1.
步骤7：N-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000372
向10-氨基-7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(170mg,0.48mmol)和三乙胺(484mg,4.8mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中慢慢滴加乙磺酰氯(258mg,1.0mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。用水和盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(43.1mg,两步产率33％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝442.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.45-7.40(m,5H),7.27-7.25(m,1H),7.21-7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(s,1H),4.72-4.69(d, J＝10.4Hz,1H),4.08-4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.28-3.23(m,2H),1.39-1.36(m,3H).
实施例4025：(S)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000373
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000374
向氯化锌(852mg,6.25mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中慢慢滴加甲基溴化镁(3N的乙醚溶液,2.08mL,6.24mmol)，反应液在室温及氮气保护下搅拌20分钟。然后在-30℃及氮气保护下将上述溶液慢慢滴加到(S)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg,1.25mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中，反应液在-30℃搅拌1小时，再慢慢升至室温搅拌过夜。向反应液中加水(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/3)，得标题化合物(200mg,48％)为淡棕色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝153.1.
步骤2：(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000375
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (70mg,0.21mmol)，(4-氯苯基)(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(110mg,0.32mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(31mg,0.042mmol)和磷酸钾(134mg,0.63mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝100/3)，得到标题化合物(70mg,71％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝472.1[M+H]+.
步骤3：(S)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000376
将(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(15mg,29％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝349.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.38(m,5H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.10(q,J＝6.4,13.2Hz,1H),3.67(s,3H),1.77(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4026：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000377
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000378
将(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg,1.04mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(674mg,1.56mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73mg,0.10mmol)和磷酸钾(662mg,3.12mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(220mg,38％)，为白色固体；同时还得到(S)-N-((R)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45mg,8％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝561.1[M+H]+.步骤2：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000379
将(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(15mg,24％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝439.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.53-7.43(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(s,1H),4.61(q,J＝13.6,38.0Hz,2H),3.97(q,J＝5.6,12.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.14(q,J＝7.6,14.8Hz,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(t,J＝8.4Hz,3H).
实施例4033：(R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000380
步骤1：(S)-N-((R)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000381
将(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg,1.04mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(674mg,1.56mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73mg,0.10mmol)和磷酸钾(662mg,3.12mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(S)-N-((R)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45mg,8％)，为白色固体；同时还得到(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(220mg,38％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝561.1[M+H]+.
步骤2：(R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000382
将(S)-N-((R)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(18mg,51％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝439.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.71(s,1H),7.50-7.46(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(s,1H),4.62(q,J＝13.6,38.0Hz,2H),3.97(q,J＝6.0,12.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.14(q,J＝7.6,14.8Hz,2H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例4027：7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[3,4-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000383
步骤1：(4-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000384
在-10℃下，向4-溴-6-甲基-3-吡啶甲酸乙酯(1g,4.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中慢慢滴加二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液,16.0mL,16.0mmol)。反应液在室温和氮气保护下搅拌12小时，然后加入十水合硫酸钠(5g)淬灭反应，并在室温下继续搅拌半小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物为黄色固体(800mg,97％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝202.0.
步骤2：4-溴-6-甲基-3-吡啶醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000385
将(4-溴-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(800mg,3.9mmol)和二氧化锰(3.4g,39.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合，并在室温下搅拌1小时。将反应液混合液用硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤(10mL*2)。合并滤液及洗涤液，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(600mg,88％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝199.9.
步骤3：(4-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000386
在-20℃和氮气保护下，向4-溴-6-甲基-3-吡啶醛(600mg,3.0mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中慢慢滴加(4-氯苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，15mL,15mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物为黄色固体(700mg,75％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝312.0.
步骤4：(4-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000387
将(4-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲醇(700mg,2.2mmol)和二氧化锰(1.9g,22.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合，并在室温下搅拌1小时。将反应液混合液用硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤(10mL*2)。合并滤液及洗涤液，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(650mg,93％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝310.0.
步骤5：(4-溴-6-(二溴甲基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000388
将(4-溴-6-甲基吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(610mg,2.1mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.1g,6.3mmol)和过氧化二苯甲酰(50mg,0.21mmol)混合于氯苯(20mL)中，并加热到120℃搅拌12个小时，旋干溶剂，得到标题化合物粗品(900mg)为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝466.0.
步骤6：(4-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000389
将亚磷酸二乙酯(400mg,2.9mmol)和二异丙基乙胺(736mg,5.7mmol)加入到(4-溴-6-(二溴甲基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(900mg,1.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反应混合物在20℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物(600mg,两步产率70％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝388.0.
步骤7：(4-溴-6-(乙基砜甲基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000390
将乙基亚磺酸钠(350mg,3.0mmol)加入到(3-溴-5-(溴甲基)吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲酮 (600mg,1.5mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分出有机相，用饱和食盐水溶液洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物为棕色固体(550mg,89％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝402.0.
步骤8：(5-(5-(4-氯苯甲酰基)-2-(乙基砜甲基)吡啶-4-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000391
将((4-溴-6-(乙基砜甲基)吡啶-3-基)(4-氯苯基)甲酮(170mg,0.39mmol)，(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(285mg,0.76mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(35mg,0.04mmol)和碳酸钾(175mg,0.7mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到95℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(110mg,46％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝560.1.
步骤9：7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[3,4-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000392
将三氟乙酸(1mL)和(5-(5-(乙基砜甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(67.1mg，77％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝442.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.27(s,1H),7.82(s,1H),7.50-7.44(m,4H),6.56(s,1H),4.84-4.81(d,J＝10.8 Hz,1H),4.77-4.63(m,2H),3.98-3.96(d,J＝10.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.25-3.21(m,2H),1.31-1.23(m,3H).
实施例4028：7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000393
步骤1：2-溴-4-甲基苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000394
在-10℃下，向2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(1g,3.9mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中慢慢滴加二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液,4.7mL,4.7mmol)。反应液在-10℃和氮气保护下搅拌1小时，然后加入十水合硫酸钠(5g)淬灭反应，并在室温下继续搅拌半小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(500mg,65％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝199.0.
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000395
在-20℃和氮气保护下，将异丙基溴化镁(2M的四氢呋喃溶液,8mL,16mmol)慢慢滴加到2-氯-4-氟-1-碘苯(4.10g,16mmol)的无水四氢呋喃溶液中(8mL)。反应液在-20℃搅拌3小时，得到(2-氯4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,16mL)。在-20℃和氮气保护下，将此溶液慢慢滴加到2-溴-4-甲基苯甲醛(500mg,2.5mmol)和三甲基氯硅烷(273mg,2.5mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，反应液慢慢升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层，依次用盐酸溶液(1M,20mL)和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到标题化合物(400mg,48％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝329.0.
步骤3：(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000396
将(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲醇(400mg,1.2mmol)和二氧化锰(1.05g,12.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合，并在室温下搅拌1小时。将反应液混合液用硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤(10mL*2)。合并滤液及洗涤液，浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为黄色固体(350mg,88％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝327.0.
步骤4：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000397
将(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(350mg,1.1mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(567mg,3.2mmol)和偶氮二异丁腈(17mg,0.11mmol)混合于四氯化碳(10mL)中，并加热到80℃搅拌12小时，旋干溶剂，得到标题化合物粗品(600mg)为黄色固体，不经纯化直接 用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝483.0.
步骤5：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000398
将亚磷酸二乙酯(169mg,1.8mmol)和二异丙基乙胺(475mg,3.68mmol)加入到(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(600mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液中(20mL)，反应混合物在20℃搅拌1小时。蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到标题化合物(400mg,两步产率92％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝405.0.
步骤6：(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000399
将乙基亚磺酸钠(343mg,2.9mmol)加入到(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(400mg,0.9mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分出有机相，用饱和食盐水溶液洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物为棕色固体(320mg,78％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝419.0.
步骤7：(5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000400
将(2-溴-4-(乙基砜甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(160mg,0.38mmol)，(1-甲基-2-氧 代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(272mg,0.73mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.038mmol)和碳酸钾(162mg,0.6mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到95℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(107mg,48％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝576.1.
步骤8：7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000401
将三氟乙酸(1mL)和(5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-(乙基砜甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物(69.4mg，63％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝458.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.07-7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.78-4.76(d,J＝8Hz,1H),4.63-4.50(m,2H),3.97-3.95(d,J＝8Hz,1H),3.54(s,3H),3.12-3.07(m,2H),1.25-1.21(m,3H).
实施例4029：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000402
步骤1：(3-溴吡啶-2-基)(4-氯吡啶)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000403
在0℃和氮气保护下，向3-溴-2-吡啶醛(1.0g,5.38mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中慢慢滴加(4-氯苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,6mL,6mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得标题化合物为白色固体(1.2g,74.5％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝299.9.
步骤2：(3-溴吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000404
将(3-溴吡啶-2-基)(4-氯吡啶)甲醇(1.2g,4.02mmol)和Dess-Martin氧化剂(2.56g,6.02mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合，并在室温下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物为白色固体(1.0g,84％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝297.9.
步骤3：(4-氯苯基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000405
将(3-溴吡啶-2-基)(4-氯苯基)甲酮(1.0g,3.37mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.28g,5.06mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(247mg,0.34mmol)和醋酸钠(691mg,8.43mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到100℃搅拌7小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(640mg,73％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝262.0.
步骤4：(S)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000406
将(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(110mg,0.25mmol)，(4-氯苯基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)吡啶-2-基)甲酮(132mg,0.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg,0.025mmol)和磷酸钾(132mg,0.625mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg,83％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝572.0.
步骤5：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000407
将(S)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺)丙酸叔丁酯(120mg,0.21mmol)溶于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为黄色油状物(100mg)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝394.1.
步骤6：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000408
将(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸(50mg,0.105mmol)，无水氯化铵(12mg,0.21mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg,0.21mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(41mg,0.315mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并在室温下搅拌3小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(9.5mg,23％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝393.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68-8.66(m,1H),8.23-8.20(m,1H),8.17(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.38-7.36(m,2H),6.62(s,1H),4.52-4.48(m,1H),3.67(s,3H),3.33-3.32(m,1H),3.08-3.04(m,1H).
实施例4030：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000409
步骤1：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰
Figure PCTCN2017110565-appb-000410
将(S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酸(50mg,0.105mmol)，乙胺盐酸盐(17mg,0.21mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg,0.21mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(41mg,0.315mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中混合(3mL)，并在室温下搅拌3小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(14.6mg,33％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝421.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68-8.66(m,1H),8.23-8.20(m,1H),8.17(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.47-7.45(m,2H),7.38-7.36(m,2H),6.60(s,1H),4.52-4.49(m,1H),3.67(s,3H),3.26-3.20(m,3H),3.04-2.99(m,1H),1.20(t,3H).
实施例4031：N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000411
步骤1:5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000412
将3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.5mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(134mg,1.0mmol)在乙腈(5mL)中混合，并加热到85℃搅拌12小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物为黄色固体(60mg,27.5％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝427.0.
步骤2：((5-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000413
将5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.14mmol)，(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(77mg,0.21mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和碳酸钾(58mg,0.42mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌1小时。过滤，滤液旋干，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到标题化合物(60mg,73.1％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝585.2.
步骤3：10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000414
将三氟乙酸(1mL)滴加到((5-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩得标题化合物粗品(80mg)直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝367.1.
步骤4：N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000415
向10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮 (80mg,0.22mmol)和三乙胺(223mg,2.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入乙基磺酰氯(85mg,0.66mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。用水和盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(3.9mg,两步产率8％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝459.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.11(s,1H),7.68(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.33(s,1H),7.26-7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(s,1H),4.74-4.72(d,J＝10.4Hz,1H),3.93-3.90(d,J＝10.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.18-3.14(m,2H),1.25-1.21(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4034：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000416
步骤1：(S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000417
将(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(210mg,0.48mmol)，联硼酸频哪醇酯(371mg,1.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)钯(88mg,0.096mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(91mg,0.192mmol)和醋酸钾(94mg, 0.96mmol)混合于1,4-二氧六环(15mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到70℃搅拌15小时。过滤，滤液浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/乙酸乙酯＝6/94)，得到标题化合物(170mg,73％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝483.3.
步骤2：(2-溴-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000418
在0℃和氮气保护下，将4-氯苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,5mL,5mmol)慢慢滴加到2-溴-5-氟苯甲醛(1.0g,4.93mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时，加氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物为白色固体(1.5g,97％)，直接用于下一步反应。
步骤3：(2-溴-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000419
将(2-溴-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲醇(1.5g,4.76mmol)和Dess-Martin试剂(2.02g,4.76mmol)在二氯甲烷(15mL)中混合，并在室温下搅拌6小时。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为白色固体(1.25g,84％)。
步骤4：(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000420
将(S)-3-((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(170mg,0.35mmol)，(2-溴-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲酮 (108mg,0.35mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(26mg,0.034mmol)，和磷酸钾(72mg,0.34mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(130mg,粗品)，为棕色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝589.2.
步骤5：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000421
将(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(130mg,0.22mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(6mL)中，反应液在室温下搅拌16小时。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为棕色油状物(90mg,粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝410.9.
步骤6：(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000422
将(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(90mg,0.22mmol)，乙胺盐酸盐(35mg,0.44mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(168mg,0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(142mg,1.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(18.7mg,三步产率19％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝438.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(t,J＝5.2Hz,1H), 8.10(s,1H),7.78(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.57(dt,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.49-7.41(m,4H),7.13(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),3.47(s,3H),3.08(q,J＝7.6Hz,2H),2.97(d,J＝7.6Hz,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例4035：(S)-N-乙基-2-(8-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000423
步骤1:6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000424
在-78℃和氮气保护下，将正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液,5.0mL,12.5mmol)慢慢滴加到二异丙基胺(1.28g,12.68mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，反应液在-78℃搅拌10分钟，将此溶液慢慢滴加到4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(2.0g,9.75mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中中，在此温度下继续搅拌1小时。将N,N-二甲基甲酰胺(1.07g,14.63mmol)慢慢滴加到上述溶液中，并继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(60mL*2)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(1.7g,75％)，为白色固体。
步骤2：(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000425
在0℃和氮气保护下，将(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,4mL,4mmol)慢慢滴加到6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(850mg,3.65mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时。加水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.1g,92％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝311.0.
步骤3：(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000426
将(6-溴-2-氟-3-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲醇(1.1g,3.34mmol)和Dess-Martin试剂(2.8g,6.68mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合，并在室温下搅拌16小时。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为白色固体(1.05g,96％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝327.0.
步骤4：(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000427
将(6-溴-2氟-3-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲酮(1.05g,3.21mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.63g,6.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(117mg,0.16mmol)和醋酸钠(789mg,9.63mmol)混合于二氧六环(20mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到110℃搅拌18小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(700mg,58％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝375.1.
步骤5：(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(3-氟-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基 -2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000428
将(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(120mg,0.276mmol)，(2-氟-3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(155mg,0.413mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和磷酸钾(146mg,0.69mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝19/1)，得到标题化合物(140mg,84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝603.2.
步骤6：(S)-2-(8-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000429
将(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(3-氟-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(140mg,0.23mmol)溶于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为棕色油状物(130mg)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝425.1.
步骤7：(S)-2-(8-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000430
将(S)-2-(8-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(130mg粗品)，乙胺盐酸盐(38mg,0.464mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(176mg,0.464mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(90mg,0.696mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并在室温下搅拌3小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体24mg,两步产率23％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝452.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.51-7.46(m,4H),7.11-7.07(m,2H),6.56(s,1H),4.52-4.51(m,1H),3.97(s,2H),3.64(s,3H),3.28-3.17(m,3H),3.02-2.98(m,1H),1.20(t,3H).
实施例4036:(S)-N-乙基-2-(10-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000431
步骤1:2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000432
将4-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.0g,12.98mmol)，溴化钠(6.68g,64.88mmo)和溴(5.18g,32.44mmol)在水(50mL)中混合，并在室温下搅拌36小时，有白色沉淀析出。过滤并用水洗涤，得标题化合物(1.1g,36％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝234.9
步骤2：(2-溴-4氟-5-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000433
在0℃和氮气保护下，将(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,2.6mL,2.6mmol)慢慢滴加到2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛(550mg,2.36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时。加水(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(900mg,粗品)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝312.9.
步骤2：(2-溴-4氟-5-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000434
将(2-溴-4氟-5-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲醇(900mg,粗品)和Dess-Martin试剂(1.5g,3.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合，并在室温下搅拌16小时。过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物为白色固体(660g,两步产率85％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝327.0.
步骤4：(4-氟-5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000435
将(2-溴-4氟-5-甲氧基苯)(4-氟苯基)甲酮(660mg,2.02mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.02g,4.04mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(74mg,0.1mmol)和醋酸钠(496mg,6.05mmol)混合于二氧六环(20mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到110℃搅拌18小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(450mg,60％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝375.1.
步骤5：(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(5-氟-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基 -2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000436
将(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)丙酸叔丁酯(120mg,0.276mmol)，(4-氟-5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(155mg,0.413mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和磷酸钾(146mg,0.69mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝19/1)，得到标题化合物(80mg,34％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝603.2.
步骤6：(S)-2-(10-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000437
将(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰胺基)-3-(5-(5-氟-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)溶于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得标题化合物粗品，为黄色油状物(70mg)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝425.1.
步骤7：(S)-2-(10-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000438
将(S)-2-(10-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(70mg粗品)，乙胺盐酸盐(22mg,0.266mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(101mg,0.266mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(52mg,0.399mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并在室温下搅拌3小时。过滤反应液，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(29mg,两步产率55％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝452.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.56-7.50(m,3H),7.16-7.12(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),4.46-4.45(m,1H),3.80(s,2H),3.65(s,3H),3.28-3.17(m,3H),3.00-2.96(m,1H),1.21(t,3H).
实施例4037：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000439
骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000440
将(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50 mg,0.15mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(103mg,0.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg,0.030mmol)和磷酸钾(95mg,0.45mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)，得到标题化合物(60mg,70％)，为淡棕色固体。MS(ESI):m/z＝577.2[M+H]+.
步骤2：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000441
将(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(18mg,39％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝454.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.56-7.41(m,5H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.61(q,J＝13.6,39.2Hz,2H),4.01-3.94(m,1H),3.50(s,3H),3.13(q,J＝7.6,14.8Hz,2H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4038：(S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000442
步骤1：(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000443
在-30℃及氮气保护下，向(S)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(320mg,1.00mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中慢慢滴加乙基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,5mL,5mmol)，反应液在-30℃搅拌1小时，再慢慢升至室温搅拌过夜。向反应液中加水(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL*4)。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(230mg,66％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝349.0.
步骤2：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000444
将(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg,0.23mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(151mg,0.35mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17mg,0.023mmol)和磷酸钾(146mg,0.69mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)，得到标题化合物(90mg,68％)，为淡棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝575.2.
步骤3：((S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000445
将(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(90mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(39mg,54％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝453.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.52-7.45(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.39(s,1H),4.61(q,J＝13.2,37.6Hz,2H),3.63-3.58(m,1H),3.50(s,3H),3.15(q,J＝7.2,14.8Hz,2H),2.26-2.16(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4039:9-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000446
步骤1：(2-溴-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000447
在0℃和氮气保护下，将(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,11mL,11mmol)慢 慢滴加到2-溴-5-甲基苯甲醛(2.0g,10mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，反应液在0℃搅拌1小时。加水(60mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物粗品(2.9g,98％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M-18+H]+＝276.9.
步骤2：(2-溴-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000448
将(2-溴-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(2.9g,10mmol)和Dess-Martin试剂(6.36g,15mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合，并在室温下搅拌16小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物为白色固体(2.8g,94.9％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝295.0.
步骤3：(2-溴-5-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000449
将(2-溴-5-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.4g,4.78mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(935mg,5.25mmol)和过氧化苯甲酰(116mg,0.48mmol)混合于四氯化碳(20mL)中，并加热到80℃搅拌6个小时，反应液冷至室温并加入乙酸乙酯稀释(100mL)，用5％的碳酸钠溶液(40mL*2)和盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物粗品(1.8g)为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝372.7.
步骤4：(2-溴-5-(乙基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000450
将乙基亚磺酸钠(1.67g,14.34mmol)加入到(2-溴-5-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.8g,粗品)的二甲基亚砜溶液中(20mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)，分出有机相，用饱和食盐水溶液洗涤(10mL*3)，无水 硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物为棕色固体(1g,两步产率54％)。(ESI)[M+H]+＝384.9.
步骤6：(5-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000451
将(2-溴-5-(乙基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(950mg,2.49mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.26g,4.97mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(88mg,0.12mmol)和醋酸钠(613mg,7.49mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到120℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到标题化合物(850mg,75％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝433.1.
步骤6：(5-(4-(乙基砜甲基)-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000452
将(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.315mmol)，(5-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基(4-氟苯基)甲酮(204mg,0.473mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg,0.03mmol)和碳酸钠(83mg,0.79mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下，加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝19/1)，得到标题化合物(150mg,88％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝543.2.
步骤7：9-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000453
将(5-(4-(乙基砜甲基)-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁醇酯(150mg,0.276mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1小时，浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得到标题化合物为白色固体(95mg,81％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝425.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.76-7.74(m.2H),7.54-7.50(m,2H),7.40(s,1H),7.16-7.12(m,2H),6.64(s,1H),4.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.08(d,J＝10.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4040:(R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000454
步骤1：(S)-N-((R)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000455
在室温下，向(S)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(80mg,0.25mmol)和四丁基醋酸铵(113mg,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中慢慢滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(89mg,0.63mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(50mg,51％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝389.0.
步骤2：(S)-N-((R)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基):苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000456
将(S)-N-((R)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,0.13mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(61mg,0.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.013mmol)和磷酸钾(82mg,0.39mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(100mg,粗品)，为棕色固体LCMS(ESI)[M+H]+＝615.2.
步骤3：(R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000457
将(S)-N-((R)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(4mg,两步产率6％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝492.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.55-7.51(m,3H),7.41(d,J＝8.0Hz, 1H),7.31-7.26(m,2H),6.40(s,1H),4.86-4.84(m,1H),4.65(q,J＝13.6Hz,2H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4041：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5,1'-环丙烷]-3(2H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000458
步骤1：(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000459
在0℃下，向5-溴-4-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0g,4.59mmol)和甲磺酰氯(578mg,5.04mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(697mg,6.89mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。残余物再溶于乙酸乙酯(100mL)，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为白色固体(1.2g,88％)。LCMS(ESI)[MH]+＝296.0.
步骤2：2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000460
将(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(1.2g,4.05mmol)，三甲基硅氰(804mg,8.1mmol)和四丁基氟化铵(2.12g,8.1mmol)在乙腈(30mL)中混合，并加热到80℃搅拌2小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)，得标题化合物为黄色固体(400mg,44％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝226.9.
步骤3：1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000461
将2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙腈(400mg,1.76mmol)和氢化钠(60％的油分散液,211mg,0.528mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中混合，并在室温下搅拌20分钟，然后加入1,2-二溴乙烷(496mg,2.64mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。向反应液中加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(60mL*2)。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为黄色固体(320mg,72％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝253.0.
步骤4：1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基羧酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000462
将1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基腈(320mg,1.26mmoL)和氢氧化钠(404mg,10.1mmol)在乙醇/水(2.5mL/2.5mL)中混合，并在室温下搅拌7小时，然后浓缩。残余物再溶于水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL)，弃去有机相，水相用2N的盐酸酸化至pH＝2,再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物为黄色固体(260mg,76％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝273.8.
步骤5：1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000463
将1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基羧酸(260mg,0.96mmol)，叠氮磷酸二苯酯(394mg,1.43mmol)和三乙胺(193mg,1.91mmol)在叔丁醇(10mL)中混合，反应液在氮气保护下加热到100℃搅拌4小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/19)，得标题化合物为黄色固体(35m g,11％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝344.9.
步骤6：1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000464
将1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.1mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(66mg,0.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg,0.01mmol)和碳酸钠(27mg,0.26mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝96/4)，得到标题化合物(35mg,60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝569.0.
步骤7：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5,1'-环丙烷]-3(2H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000465
将1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.062mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(2.1mg,8％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝450.7；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.76(s,3H),7.53-7.48(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.61(s,1H),4.59(s,2H),3.69(s,3H),3.21(q,2H),1.43(m,1H),1.41(t,3H),1.27(m,1H),0.60(m,2H).
实施例4042：(S)-5-环丙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000466
步骤1：(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000467
在-30℃及氮气保护下，向(S)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(320mg,1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中慢慢滴加环丙基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,5mL,5mmol)，反应液在-30℃搅拌1小时，再慢慢升至室温搅拌过夜。向反应液中加水(50mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取(50mL*3)。分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)，得标题化合物(200mg,55％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝361.0.
步骤2：(S)-N-((S)-环丙基(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000468
将(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)环丙基甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.28mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(173mg,0.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.028mmol)和磷酸钾(178mg,0.84mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)，得到标题化合物(50mg,30％)，为淡棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝587.2.
步骤3：(S)-5-环丙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000469
将(S)-N-((S)-环丙基(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,0.085mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(15mg,38％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝465.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz 1H),7.50-7.43(m,3H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.73(s,1H),4.60(dd,J＝13.6,35.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.47(d,J＝6.0Hz 1H),3.15(q,J＝7.6,2H),1.60-1.52(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.79-0.72(m,1H),0.63-0.51(m,2H),0.35-0.27(m,2H).
实施例4043：(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((三氟甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000470
步骤1：(2-溴-4-((三氟甲基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000471
将三氟甲基亚磺酸钠(500mg,3.2mmol)加入到化合物(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(751mg,2.03mmol)的二甲基亚砜溶液中(6mL)。反应混合液加热到70℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)使反应液分层，有机相用饱和食盐水溶液洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到标题化合物为白色固体(520mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝424.6.
步骤2：(4-氟苯基)2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)(4-(三氟甲基砜甲基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000472
将化合物(2-溴-4-((三氟甲基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(520mg,1.23mmol)，联硼酸频哪醇酯(629mg,2.46mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(93mg,0.12 mmol)和碳酸钾(241mg,2.46mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌16小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得到标题化合物(500mg,86％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝472.9.
步骤3：(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-((三氟甲基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000473
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,0.15mmol)，(4-氟苯基)2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)(4-(三氟甲基砜甲基)苯基)甲酮(105mg,0.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16mg,0.022mmol)和磷酸钾(95mg,0.45mmol)混合于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌3小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(100mg,粗品)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝601.2.
步骤4：(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((三氟甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000474
将(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-((三氟甲基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(16.3mg,两步产率22％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝479.2；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.57(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.24(t,d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.43(d,J＝13.6Hz,1H),5.32(d,J＝13.6Hz,1H),3.94(q,J＝7.6Hz,1H),3.50(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4044：(S)-10-((异丙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000475
步骤1:(2-溴-4-(异丙基硫代甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000476
将(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(520mg,1.41mmol)，碳酸铯(919mg,2.82mmol)和2-丙基硫醇(160mg,2.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中混合，并在室温下搅拌5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)，分出有机相，用盐水洗涤(50mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得标题化合物为棕色固体(520mg,100％),不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝367.0.
步骤2：(2-溴-4-(异丙基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000477
在0℃下，向(2-溴-4-(异丙基硫代甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(520mg,1.42mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入间氯过氧苯甲酸(1.0g,4.97mmol)。反应液在室温下搅拌过夜， 然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物为白色固体(220mg,39％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝399.8.
步骤3：(4-(异丙基砜基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000478
将化合物(2-溴-4-(异丙基砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(220mg,0.55mmol)，联硼酸频哪醇酯(283mg,1.10mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg,0.055mmol)和醋酸钾(108mg,1.10mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌16小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到标题化合物(260mg,100％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝447.2.
步骤4：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((异丙基砜基)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000479
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,0.15mmol)，(4-(异丙基砜基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(133mg,0.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg,0.015mmol)和磷酸钾钾(95mg,0.45mmol)混合于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌3小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(100mg,粗品)，棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝575.2.
步骤4：(S)-10-((异丙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000480
将(S)-N-((1S)-1-(5-(5-((异丙基砜基)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(23.3mg,两步产率33％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝453.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.45(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.41(s,1H),4.64(d,J＝13.6Hz,1H),4.53(d,J＝13.6Hz,1H),3.95(q,J＝9.6Hz,1H),3.50(s,3H),3.32-3.27(m,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.33(d,J＝3.2Hz,3H),1.31(d,J＝3.2Hz,3H).
实施例4045：(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((环丙基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000481
步骤1：(2-溴-4-((环丙基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000482
将环丙基亚磺酸钠(517mg,4.03mmol)加入到化合物(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.0g,2.69mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应混合液在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(100mL)使反应液分层，有机相用饱和食盐水溶液洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得到标题化合物为白色固体(923mg,86％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝414.0.
步骤2：(4-(环丙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000483
将化合物(2-溴-4-((环丙基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(100mg,0.25mmol)，联硼酸频哪醇酯(96mg,0.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg,0.05mmol)和醋酸钾(74mg,0.75mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌3小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到标题化合物(74mg,67％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝418.1.
步骤3：(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-((环丙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000484
将(4-氟苯基)2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)(4-(环丙基砜甲基)苯基)甲酮(54mg,0.12mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27mg,0.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(12mg,0.016mmol)和磷酸钾(51mg,0.24mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)， 得到标题化合物(30mg,65％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝573.2.
步骤4：(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((环丙基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3，4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000485
将(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-((环丙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14mg,0.024mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为黄色固体(1.9mg,17％)。(ESI):RT(min)＝4.127,[M+H]+＝451.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.33-7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.41(s,1H),4.73-4.58(m,2H),3.96-3.94(d,J＝6.4Hz,1H),3.50(s,3H),2.68(s,1H),1.68-1.64(d,J＝14.4Hz,3H),1.01-0.87(m,4H).
实施例4046：(S)-7-(2,4-二氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000486
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(2-(2,4-二氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000487
将(S)-N-((S)-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.28mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(2,4-二氟苯基)甲酮(188mg,0.42mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(21mg,0.028mmol)和磷酸钾(181mg,0.84mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物为黄色固体(110mg,65％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝578.0.
步骤2：(S)-7-(2,4-二氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000488
将(S)-N-((S)-1-(5-(2-(2,4-二氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(110mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(32.2mg,37％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝456.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.70-7.69(d,J＝0.16Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.25-7.16(m,3H),6.42(s,1H),4.64-4.51(m,2H),3.99-3.96(m,1H),3.52(s,3H),3.13-3.07(m,2H),1.66-1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.25-1.21(m,3H).
实施例4047：(S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000489
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000490
将(S)-N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg,0.2mmol)，(4-(乙基砜甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼戊环-2-基)苯基)(4-氯苯基)甲酮(135mg,0.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg,0.04mmol)和磷酸钾(127mg,0.6mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(81mg,69％，ee＝91％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝590.6.
步骤2：(S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000491
将(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(81mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(21.3mg,32％)。(ESI):RT(min)＝4.49,[M+H]+＝469.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.43(m,5H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),4.67-4.54(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.50(s,3H),3.18-3.12(q,2H),2.21-2.19(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.29-1.25(t,3H),1.02-0.99(t,3H)
实施例4048：(5S)-10-((乙基亚砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000492
步骤1:(2-溴-4-(乙基硫代甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000493
将(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(744mg,2mmol),碳酸铯(1.96g,6mmol)和乙硫醇(149mg,2.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合，并在室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)，分出有机相，用盐水洗涤(50mL*3),无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，得标题化合物为黄色油状物(600mg,85％),不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝353.0,355.0.
步骤2：(2-溴-4-(乙基亚砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000494
在0℃下，向(2-溴-4-(乙基硫代甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(600mg,1.7mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入间氯过氧苯甲酸(294mg,1.7mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物为棕色固体(420mg,67％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝368.8,370.8.
步骤3：(4-(乙基亚砜基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000495
将化合物(2-溴-4-(乙基亚砜甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(420mg,1.14mmol)，联硼酸频哪醇酯(580mg,2.28mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(80mg,0.11mmol)和碳酸钾(335mg,3.42mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到90℃搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(110mg,23％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝417.0.
步骤4：(S)-N-((1S)-1-(5-(5-((乙基亚砜基)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000496
将(4-(乙基亚砜基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(110mg,0.264mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(44mg,0.132mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg, 0.0132mmol)和碳酸钾(55mg,0.396mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物(23mg,32％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝544.7.
步骤5：(5S)-10-((乙基亚砜基)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000497
将(S)-N-((1S)-1-(5-(5-((乙基亚砜基)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23mg,0.042mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物为白色固体(4mg,两步产率22％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝422.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝14.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,2H),7.40(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.40(s,1H),4.27-4.05(m,2H),3.94(q,J＝6.0,12.4Hz,1H),3.50(s,3H),2.90-2.60(m,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(t,J＝7.6,14.0Hz,3H).
实施例4049：(S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000498
步骤1：(4-(4-氟苯甲酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000499
将化合物(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g,4.33mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.2g,8.66mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(317mg,0.433mmol)和醋酸钾(1.27g,12.99mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)，在氮气保护下加热至110℃并搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得标题化合物(1.47g,77％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝442.0
步骤2：(3-(4-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000500
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(190mg,0.57mmol)，(4-(4-氟苯甲酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(42mg,0.057mmol)和磷酸钾(236mg,1.71mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，在氮气保护下加热至95℃并搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(251mg,77％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝569.8.
步骤3：(S)-10-氨基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000501
向3-(4-(1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(251mg,0.44mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌1小时。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得标题化合物(90mg,59％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝347.8.
步骤4：(S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000502
向(S)-10-氨基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(30mg,0.086mmol)和三乙胺(87mg,0.86mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙磺酰氯(33mg,0.258mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(8.4mg,22％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝439.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.23-7.18(m,4H),6.38(s,1H),3.96-3.94(m,1H),3.49(s,3H),3.30-3.21(m,2H),1.64-1.62(d,J＝6.4Hz,3H),1.26-1.23(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例4050：(S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲氨基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000503
步骤1：(S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲氨基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000504
向(S)-10-氨基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(30mg,0.086mmol)和三乙胺(87mg,0.86mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氮甲基氨基磺酰氯(34mg,0.258mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液用水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(0.6mg,2％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝441.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.50-7.45(m,3H),7.424-7.422(d,J＝0.8Hz,1H),7.35-7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.21(d,J＝2.0Hz,2H),7.15-7.11(dd,J＝8.8Hz,2H),6.62(s,1H),5.36(m,1H),4.12-4.11(m,1H),3.67(s,3H),2.65(s,3H),1.77-1.75(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4051：(S)-1-乙基-3-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)脲
Figure PCTCN2017110565-appb-000505
步骤1：(S)-1-乙基-3-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e] 氮杂卓-10-基)脲
Figure PCTCN2017110565-appb-000506
向(S)-10-氨基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(60mg,0.17mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入异氰酸乙酯(37mg,0.52mmol)。反应液在室温下搅拌过夜并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(14.4mg,20％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝419.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.49-7.40(m,3H),7.22-7.12(m,3H),6.37(s,1H),6.32-6.30(m,1H),3.96-3.94(d,J＝6.4Hz,1H)3.49(s,3H),3.15-3.12(q,2H),1.64-1.62(m,3H),1.09-1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4052：(S)-N-乙基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000507
步骤1：2-溴-4-(氯磺酰)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000508
在0℃下，向4-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(2.0g,8.69mmol)的浓盐酸溶液(15mL)中加入亚硝酸钠(660mg,9.56mmol)的水溶液(20mL)。反应液在0℃搅拌0.5小时，得到反应液1。在另外一个反应瓶中加入水(20mL)，并冷却至0℃，然后依次缓慢加入氯化亚砜(5.17g,43.47mmol)和氯化亚铜(43mg,0.43mmol)，反应液在室温下搅拌10分钟,然后将上述反应液1慢慢加入。反应混合液在室温下继续搅拌2小时，过滤，滤饼用冷水洗涤并真空干燥，得标题化合物粗品(1.8g)为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[MH]+＝312.7.
步骤2：2-溴-4-(N-乙基磺酰胺)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000509
将化合物2-溴-4-(氯磺酰)苯甲酸甲酯粗品(1.8g)，三乙胺(2.64g,26.07mmol)和乙胺盐酸盐(1.4g,17.38mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，并在室温下搅拌2小时。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到标题化合物(1.46g,两步产率52.1％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝321.8.
步骤3：3-溴-N-乙基-4-(羟甲基)苯磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000510
向2-溴-4-(N-乙基磺酰胺)苯甲酸甲酯(1.46g,4.53mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液,13.6mL,13.6mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解(100mL)，依次用2N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得标题化合物(1.3g,98％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝293.8.
步骤4：3-溴-N-乙基-4-甲酰基苯磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000511
将3-溴-N-乙基-4-(羟甲基)苯磺酰胺(1.3g,4.42mmol)和戴斯-马丁氧化剂(2.8g,6.63mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，并在室温下搅拌过夜。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到标题化合物(1.05g,81.4％)，为黄色固体。(ESI):无离子流。
步骤5：3-溴-N-乙基-4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)苯磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000512
在0℃下，向3-溴-N-乙基-4-甲酰基苯磺酰胺(1.05g,3.42mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,5.2mL,5.2mmol)，并在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(60mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩,得标题化合物粗品(1.4g)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝389.7.
步骤6：3-溴-N-乙基-4-(4-氟苯甲酰基)苯磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000513
将3-溴-N-乙基-4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)苯磺酰胺粗品(1.4g)和戴斯-马丁氧化剂(2.18g,5.13mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，并在室温下搅拌过夜。浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(1.1g,两步产率83％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝385.7.
步骤7：(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000514
将化合物(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.298mmol)，联硼酸频哪醇酯(91mg,0.358mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg,0.03mmol)和醋酸钾(73mg,0.745mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到85℃搅拌4小时。过滤，滤液浓缩，得标题化合物粗品(120mg)，为黑色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+ ＝382.9.
步骤8：3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯甲酰基)苯磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000515
将(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺粗品(120mg)，3-溴-N-乙基-4-(4-氟苯甲酰基)苯磺酰胺(92mg,0.238mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22mg,0.03mmol)和磷酸钾(158mg,0.745mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中。反应混合物在氮气保护下加热到85℃搅拌2小时。过滤，滤液旋干，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝100/5/7)，得标题化合物(53mg,两步产率32％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝561.7.
步骤9：(S)-N-乙基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000516
将3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-乙基-4-(4-氟苯甲酰基)苯磺酰胺(53mg,0.094mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(22mg,53％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝439.8；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),7.17-7.13(m,2H),6.65(s,1H),4.11(q,1H),3.68(s,3H),3.05(q,2H),1.79(t,3H),1.16(t,3H).
实施例4053：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000517
步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000518
在0℃下，向2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(1.5g,5.84mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加(4-甲氧基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,46.7mL,46.7mmol)，反应液在氮气保护下升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(1.6g,90％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝306.8.
步骤2：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000519
将化合物N-溴代丁二酰亚胺(2.8g,15.78mmol)，偶氮二异丁腈(87mg,0.526mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(1.60g,5.26mmol)溶于四氯化碳(20mL)，并加 热至80℃搅拌16小时。浓缩得标题化合物粗品，为黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝464.6.
步骤3：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000520
向(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮的二氯甲烷(20mL)溶液中加入亚磷酸二乙酯(773mg,5.6mmol)和二异丙基乙胺(13g,10.1mmol)，并在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(2.0g,两步产率99％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝384.7.
步骤4：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000521
向(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(2.0g,5.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入乙基亚磺酸钠(1.80g,15.69mmol)。反应液加热到65℃并搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(1.2g,58％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝397.0.
步骤5：(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-甲氧基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000522
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(1.2g,3.03mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.54g,6.06mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(219mg,0.3mmol)和醋酸钾(890mg,9.09mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下加热至110℃并搅拌1 小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(470mg,35％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝444.8.
步骤6：(S)-N-(1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000523
(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(124mg,0.28mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(47mg,0.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和磷酸钾(89mg,0.42mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃并搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(42mg,52％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝573.0.
步骤7：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000524
向(S)-N-(1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(42mg,0.07mmol)的二氯甲烷(4mL)中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(14.2mg,45％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝450.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.69(s,1H),7.50-7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),1H),6.96-6.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(m,3H),6.40(s,1H),4.70-4.51(m,2H),3.97-3.88(m, 1H),3.77(s,3H),3.49(s,3H),3.18-3.10(q,J＝7.2Hz,2H),1.64-1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4061：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-羟基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000525
将(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(6mg,0.013mmol)和三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液,1mL)的混合物在室温下搅拌6小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2.6mg,45％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝436.7；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,H),7.29(s,1H),6.79(s,1H),6.77(s,1H),6.63(s,1H),4.59(s,2H),4.08(q,1H),3.68(s,3H),3.19(q,2H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,3H).
实施例4054：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000526
步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000527
在氮气保护下，向镁屑(864mg,36mmol)和一小块碘单质中加入四氢呋喃(5mL)，然后缓慢加入少量4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(7.4g,36mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。待反应引发后，反应液升温至60℃，并缓慢加入剩余的原料。反应液继续回流30分钟得格氏试剂溶液。将2-溴-4-甲基苯甲醛(3.6g,18mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入上述格氏试剂。反应液在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液使反应液分层。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(2.2g,38％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,3H),7.01(m,1H),6.88(m,1H),6.14(d,J＝3.6Hz,1H).
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000528
将(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(2.2g,6.8mmol)和二氧化锰(3.0g,34mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，并在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩得标题化合物(2.1g,96％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000529
将N-溴代丁二酰亚胺(3.47g,19.5mmol)，偶氮二异丁腈(108mg,0.65mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(2.1g,6.5mmol)溶于四氯化碳(20mL)，并加热至80℃并搅拌16小时。反应液浓缩得标题化合物(2.7g,86％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。
步骤4：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000530
向(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(2.7g,5.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入亚磷酸二乙酯(773mg,5.6mmol)和二异丙基乙胺(13g,10.1mmol)，并在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(2.1g,94％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝402.6.
步骤5：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000531
向2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(2.1g,5.25mmol)的二甲基亚砜(10 mL)溶液中加入乙基亚磺酸钠(1.83g,15.76mmol)，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)，有机相用盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(2.0g,92％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝414.7.
步骤6：(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000532
将化合物(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(220mg,0.53mmol)，联硼酸频哪醇酯(269mg,1.06mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg,0.05mmol)和醋酸钾(156mg,1.59mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)，在氮气保护下加热到110℃并搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(130mg,53％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝462.8.
步骤7：(S)-N-(1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-3-甲氧苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000533
将(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟-3-甲氧苯甲酰基)甲酮(130mg,0.28mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(47mg,0.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)和碳酸钾(58mg,0.42mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(80mg,97％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝590.6.
步骤8：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧苯甲酰基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000534
向(S)-N-(1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-3-甲氧苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg,0.136mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(10.6mg,17％)，为白色国体。LCMS(ESI)[M+H]+＝469.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.04(s,1H),7.71-7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.36-7.32(dd,J＝8.0,15.6Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.42(s,1H),4.67-4.53(q,J＝13.6Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.82(s,3H),3.50(s,3H),3.16-3.10(q,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.2-1.23(t,J＝9.5Hz,3H).
实施例4064：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-羟基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000535
将(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(7.6mg,0.016mmol)和三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液,1mL)的混合物在室温下搅拌5小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(6.0mg,81％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝455.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.79(s,1H),6.63(s,1H),4.59(s,2H),4.10(q,1H),3.68(s,3H),3.21(q,2H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(t,3H).
实施例4055：(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000536
步骤1：2-溴-4,5-二氟苯甲酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000537
将2-溴-4,5-二氟苯甲酸(5g,21.1mmol)和浓硫酸(5mL)溶于乙醇(50mL)中，加热至回流并搅拌过夜。反应液冷却至室温并浓缩，残余物倒入冰水中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得标题化合物粗品(5.5g)，为无色液体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝265.9.
步骤2：2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲酸乙酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000538
将2-溴-4,5-二氟苯甲酸乙酯(5.5g,21.1mmol)，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.2g,25.3mmol)和磷酸二氢钾(11.48g,84.4mmol)混合于二甲基亚砜(30mL)中，加热至80℃搅拌 过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯(50mL)，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(3g,两步收率36％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+Na]+＝433.8.
步骤3：2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000539
将2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲酸乙酯(3g,7.28mmol)和氢氧化钠水溶液(10mL,2N)混合于四氢呋喃(30mL)中，并回流搅拌过夜。反应液用盐酸(1N)中和，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得标题化合物(1g,35％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+Na]+＝405.7.
步骤4：(2-溴-4-((2,4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000540
将2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲酸(1g,2.60mmol)和硼烷(1M的四氢呋喃溶液,5.2mL,5.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)溶液中，反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中缓慢加入甲醇(10mL)淬灭反应，然后浓缩，得标题化合物粗品(1g)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+Na]+＝393.9.
步骤5：2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000541
将(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)甲醇(1g,2.60mmol)和Dess-Martin氧化剂(1.1g,2.6mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(950mg,两步收率99％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝369.8.
步骤6：(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000542
在-78℃和氮气保护下，向2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲醛(950mg,2.58mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中慢慢滴加(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,25.8mL,25.8mmol)，反应液升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，滤液浓缩得标题化合物粗品(1.1g)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+Na]+＝487.0.
步骤7：(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000543
将(2-溴-4-((2,4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲醇(1.1g,2.37mmol)和二氧化锰(2.06g,23.7mmol)混合于氯仿(10mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(800mg,两步产率73％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+Na]+＝485.8.
步骤8：(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000544
将(2-溴-4-((2,4-二甲氧苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(300mg,0.65mmol)和三氟乙酸(49mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得标题化合物(200mg,99％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝314.0.
步骤9：N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000545
在0℃下，向(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(200mg,0.64mmol)和三乙胺(646mg,6.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙磺酰氯(820mg,6.4mmol)。反应液在室温下搅拌过夜并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(167mg,52％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝495.8.
步骤10：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲磺酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000546
将(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(123mg,0.32mmol)，N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺(160mg,0.32mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg,0.032mmol)和磷酸钾(169mg,0.80mmol)混合于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物溶于氢氧化钾(10％的水溶液,6mL)和水(6mL)中。得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后并用乙酸乙酯(70mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得标题化合物粗品(150mg)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝580.2.步骤11：(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000547
将N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲磺酰基)苯基)乙磺酰胺(150mg,0.26mmol)和三氟乙酸(4mL)溶于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(41.2mg,两步产率28％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝457.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.39(s,1H),3.98(q,J＝9.6Hz,1H),3.49(s,3H),3.27-3.22(m,2H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4056：(S)-N-乙基-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000548
步骤1：(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000549
将(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(150mg,0.35mmol)，(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17mg,0.023mmol)和磷酸钾(146mg,0.69mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，在氮气保护下加热至100℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(190mg,82％)为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝660.7.
步骤2：(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000550
向(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(190mg,0.29mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌过夜并浓缩，得标题化合物(140mg,99％),为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝483.1.
步骤3：(S)-N-乙基-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000551
将(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(70mg,0.145mmol)，乙胺盐酸盐(18mg,0.22mmol)，O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(110mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(57mg,0.435mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中 加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(29.7mg,40％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝509.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(t,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.40(s,1H),4.68-4.54(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.18-3.07(m,4H),2.96-2.50(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4067：(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸
Figure PCTCN2017110565-appb-000552
向(S)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙酸叔丁酯(65mg,0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(7.9mg,16％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝483.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.52-7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.37(s,1H),4.88-4.54(m,2H),4.21-4.17(m,1H),3.49(s,3H),3.19-3.10(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4076：(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000553
将(S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(15mg,0.03mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六 氟磷酸酯(16mg,0.04mmol)，氯化铵(3mg,0.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8mg,0.06mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，在室温下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(9mg,60％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝482.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.46(s,4H),7.34-7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.42(s,1H),4.67-4.64(d,J＝12.8Hz,1H),4.58-4.54(d,J＝14Hz,1H),4.24-4.23(d,J＝7.2Hz,2H),3.49(s,3H),3.18-3.12(m,2H),2.97-2.95(d,J＝6.8Hz,2H),1.29-1.25(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4057：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000554
步骤1：2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000555
向3-甲氧基-4-甲基苯甲醛(3.0g,20mmol)和醋酸钠(2.46g,30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入溴水(3.84g,24mmol)。反应液在室温下搅拌4小时并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(3.6g,78％)。LCMS(ESI) [M+H]+＝230.9.
步骤2：(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000556
在0℃和氮气保护下，向2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲醛(2.1g,9mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,50mL)。反应液升至室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得标题化合物(2.5g,86％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝306.9.
步骤3：(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000557
将(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(1.8g,5.5mmol)和二氧化锰(2.4g,27.5mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(1.1g,62％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝304.8.
步骤4：(2-溴-4-(二溴甲基)-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000558
将N-溴代琥珀酰亚胺(2.9g,10mmol)，偶氮二异丁腈(164mg,1mmol)和(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(5.34g,30mmol)混合于四氯化碳(25mL)中，反应液加热至80℃搅拌3小时。反应液浓缩得标题化合物粗品(4.9g)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝482.6.
步骤5：(2-溴-4-(溴甲基)-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000559
将亚磷酸二乙酯(940mg,6.8mmol)，二异丙基乙胺(880mg,6.8mmol)和(2-溴-4-(二溴甲基)-5甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.63g,3.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(1.0g,两步产率45％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝402.7.
步骤6：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000560
将(2-溴-4-(溴甲基)-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.0g,2.49mmol)和乙基亚磺酸钠(580mg,4.98mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(100mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物粗品(1.0g,97％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝417.0.
步骤7：(4-((乙基砜)甲基)-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000561
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)-5-甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲酮(600mg,1.45mmol)，联硼酸频那醇酯(737mg,2.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(220mg,0.29mmol)和醋酸钾(427mg,4.35mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中，反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌1小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(320mg,53％)，为黄色固体。LCMS(ESI) [M+H]+＝463.0.
步骤8：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000562
将(4-((乙基砜)甲基)-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(160mg,0.35mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(78mg,0.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg,0.046mmol)和磷酸钾(146mg,0.69mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，反应混合物在氮气保护下加热至80℃搅拌1小时。反应液冷至室温并过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)，得标题化合物(68mg,33％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝591.0.
步骤9：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000563
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68mg,0.115mmol)的二氯甲烷(4mL)中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌5小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(19mg,35％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝468.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.25-7.20(m,2H),6.90(s,1H),6.40(s,1H),4.63-4.59(m,1H),4.42-4.39(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.74(s,3H),3.49(s,3H),3.12-3.09(m,2H),1.66-1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.28-1.24(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4063：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-羟基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000564
将(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(10mg,0.021mmol)和三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液,1mL)的混合物在室温下搅拌5小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(4.5mg,46％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝455.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.17-7.12(m,3H),6.79(s,1H),6.62(s,1H),4.56(s,2H),4.14(q,1H),3.67(s,3H),3.15(q,2H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(t,3H).
实施例4058：(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000565
步骤1：(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000566
将(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6g,15.2mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(6.1g,45.6mmol)溶于乙腈(50mL)中，加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(4g,61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝428.0.
步骤2：(4-氨基-2-溴-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000567
将(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4g,9.4mmol)和盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2.1g,68％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝328.0.
步骤3：N-(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000568
将(4-氨基-2-溴-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮(2.1g,6.4mmol)，乙基磺酰氯(8.2g,64.0mmol)和三乙胺(6.46g,64.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在氮气保护下于室温搅拌12小时。反应液浓缩得标题化合物(1.3g,54％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝530.5.
步骤4：N-(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000569
向N-(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙基磺酰胺(1.3g,2.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液(5mL)，然后在室温下搅拌0.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(800mg,89％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝419.6.
步骤5：N-(2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000570
将化合物N-(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙基磺酰胺(138mg,0.33mmol)，联硼酸频那醇酯(167mg,0.66mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24mg,0.033mmol)和醋酸钾(97mg,0.99mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，在氮气保护下加热至120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(100％乙酸乙酯)，得标题化合物(120mg,78％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝468.0.
步骤6：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氟苯甲磺酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000571
将化合物N-(2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙基磺酰胺(120mg,0.26mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(87mg,0.26mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg,0.026mmol)和磷酸钾(165mg,0.78mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(84mg,55％)，为黄色油状物。LCMS (ESI)[M+H]+＝596.2.
步骤7：(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000572
向N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氟苯甲磺酰基)苯基)乙磺酰胺(84mg,0.14mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(19.4mg,29％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝473.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.67(s,1H),7.47-7.50(dd,J＝2.8Hz,5.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.25-7.20(t,J＝8.8Hz,2H),3.96-4.01(q,J＝6.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.23-3.28(q,J＝7.6Hz,6.4Hz,2H),1.63-1.65(d,J＝6.4Hz,3H),1.29-1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4059：(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000573
步骤1：(2-溴-4-((甲基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000574
将(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(500mg,1.34mmol)和甲烷亚磺酸钠(274mg,2.69mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，并在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(420mg,84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝370.8.
步骤2：(4-氟苯基)(4-((甲基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000575
将化合物(2-溴-4-((甲基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(150mg,0.40mmol)，联硼酸频那醇酯(203mg,0.80mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg,0.04mmol)和乙酸钾(117mg,1.2mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，在氮气保护下加热至120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(112mg,66％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝419.1.
步骤3：(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-((甲基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000576
将化合物(4-氟苯基)(4-((甲基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(112mg,0.27mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(87mg,0.26mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg, 0.026mmol)和磷酸钾(165mg,0.78mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(87mg,60％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.2.
步骤4：(S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000577
向(S)-N-((S)-1-(5-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-((甲基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(87mg,0.16mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(9.8mg,14％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝425.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.49(m,3H),7.32-7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.24(m,3H),6.41(s,1H),4.55-4.68(q,J＝26.4Hz,13.6Hz,2H),3.94-3.99(q,J＝6.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.00(s,3H),1.64-1.66(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4060：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000578
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000579
在-60℃和氮气保护下，向(S,E)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,0.16mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,0.32mL)，滴加完后继续在此温度下搅拌0.5小时，然后将反应液升至室并搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯)，得标题化合物(38mg,67％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝363.0.
步骤2：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000580
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(38mg,0.10mmol)，(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(90mg,0.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg,0.01mmol)和磷酸钾(64mg,0.3mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(51mg,82％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝589.2.
步骤3：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000581
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(51mg,0.087mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(20.0mg,49％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝467.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.73-7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.50(m,3H),7.34-7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),4.55-4.67(q,J＝13.2Hz,20.8Hz,2H),3.49(s,3H),3.26-3.23(d,J＝10.0Hz,1H),3.14-3.20(q,J＝7.2Hz,3H),2.63-2.66(m,1H),1.26-1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.11-1.13(d,J＝6.4Hz,3H),0.91-0.93(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4062：(S)-N-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000582
步骤1：(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000583
-78℃和氮气保护下，向2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯甲醛(1g,2.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入(4-氯苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,27mL,27mmol)，反应液升至室温搅拌过夜。向反应液中加入氯化铵(1g)，过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(690mg,53％)，为黄色固体。
步骤2：(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000584
将(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲醇(690mg,1.44mmol)和二氧化锰(1.23g,14.4mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中，在室温下搅拌过夜，反应液过滤， 滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(660mg,96％)，为黄色固体。
步骤3：(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000585
将(2-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲酮(660mg,1.38mmol)和三氟乙酸(1.57g,13.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(335mg,74％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝327.8.
步骤4：N-(5-溴-4-(4-氯苯甲酰基)-2-氟苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000586
在0℃下，向(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-氯苯基)甲酮(335mg,1.02mmol)和三乙胺(1.03g,10.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙磺酰氯(1.41g,10.2mmol)。反应液升至室温并搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(410mg,79％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝511.8.
步骤5：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)-2-氟苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000587
将化合物(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,0.13mmol)，N-(5-溴-4-(4-氯苯甲酰 基)-2-氟苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺(55mg,0.11mmol)，磷酸钾(83mg,0.39mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.014mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物(30mg,33％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝687.8.
步骤6：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)-2-氟苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000588
向N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)-2-氟苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺(30mg,0.05mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加10％氢氧化钠水溶液(2mL)。反应液在室温下继续搅拌0.5小时。向反应液中加入(10mL)和水(10mL)，分出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(20mg,67％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝595.9.
步骤7：(S)-N-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000589
向N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)-2-氟苯基)乙磺酰胺(28mg,0.05mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(5.7mg,35％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝474.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.61-7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(s,4H),7.16-7.13(d,J＝10.8Hz, 1H),6.3(s,1H),3.48(s,1H),6.51(s,1H),4.01-3.96(q,J＝6.4Hz,1H),3.23-3.19(q,J＝7.6Hz,2H),1.65-1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.30-1.26(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4065：(S)-N-(9-氯-5-乙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000590
步骤1：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000591
将化合物N-(2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(60mg,0.13mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45mg,0.13mmol，磷酸钾(81mg,0.38mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.03mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，并在氮气保护下加热至90℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物(20mg,26％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝609.1.
步骤2：(S)-N-(9-氯-5-甲基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000592
向N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氯苯甲酰基)-2-氟苯基)乙磺酰胺(20mg,0.035mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2mg,12％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝487.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.59(s,1H),7.52-7.50(dd,J＝6.4Hz,1H),7.50-7.48(dd,J＝6.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.22-7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(s,1H),3.65-3.61(q,J＝5.6Hz,1H),3.5(s,3H),3.16-3.12(q,J＝3.2Hz,2H),2.19-2.16(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.30-1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-0.98(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4066：(S)-N-(5-乙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000593
步骤1：N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000594
将N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺(250mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和10％的氢氧化钠水溶液(5mL)中，在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物(170mg,84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝405.7.
步骤2：(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000595
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.29mmol)，联硼酸频那醇酯(147mg,0.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg,0.058mmol)和醋酸钾(87mg,0.87mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，在氮气保护下加热至110℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得标题化合物(78mg,68％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝397.1.
步骤3：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000596
将(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(80mg,0.2mmol)，N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(120mg,0.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg,0.04mmol)和磷酸钾(128mg,0.6mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加热至80℃搅拌3小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得标题化合物(45mg,40％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝593.9.
步骤4：(S)-N-(5-乙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000597
将N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(45mg,0.07mmol)和三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(4mL)中，反应液在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(7.6mg,23％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝457.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10-10.08(brs,1H),8.01(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.25-7.15(m,3H),6.36(s,1H),3.64-3.61(m,1H),3.49(s,3H),3.26-3.23(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.32-1.28(m,3H),1.02-0.98(m,3H).
实施例4068：(S)-N-(9-氯-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000598
步骤1：(3-溴-4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000599
在0℃和氮气保护下，向(3-溴-4-甲酰苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g,8.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入(4-氯苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,43.3mL)。反应液在室温下搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机 相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(2.8g,78％)，为黄色油状物。
步骤2：(3-溴-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000600
将(3-溴-4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g,6.8mmol)和二氧化锰(5.9g,68mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中，并在室温下搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物(2.5g,90％)，为黄色固体。
步骤3：(5-溴-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000601
将(3-溴-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.08mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(2.45g,18.3mmol)溶于乙腈(50mL)中，并加热至90℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(1.5g,55％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝443.0.
步骤4：(4-氨基-2-溴-5-氯苯基)(4-氯苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000602
将(5-溴-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.4mmol)和盐酸(4M的1,4-二氧六环溶液,20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得标题化合物(512mg,44％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝343.7.
步骤5：N-(5-溴-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000603
将(4-氨基-2-溴-5-氯苯基)(4-氯苯基)甲酮(250mg,0.7mmol)，乙磺酰氯(932mg,7.2mmol)和三乙胺(733mg,7.2mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，反应液在氮气保护下于室温搅拌12小时。反应液浓缩得标题化合物粗品(200mg,52％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝528.7.
步骤6：N-(5-溴-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000604
向N-(5-溴-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)-N-(乙基砜)乙磺酰胺(200mg,0.4mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加10％氢氧化钠水溶液(3mL)。得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(100mg,60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝435.7.
步骤7：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000605
将N-(5-溴-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(100mg,0.23mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(88mg,0.23mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17mg,0.02mmol)和磷酸钾(146mg,0.69mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.1mL)中，反应 液在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)，得标题化合物(70mg,50％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝612.8.
步骤8：(S)-N-(9-氯-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000606
向N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(70mg,0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(10.6mg,19％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝490.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.65(s,1H),7.47-7.45(m,4H),7.32(s,1H),6.40(s,1H),4.01-3.99(q,J＝6.8Hz,1H),3.49(s,3H),3.24-3.22(q,J＝6.4Hz,2H),1.65-1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.32-1.28(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4069：(S)-10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000607
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(5-氨基-4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000608
将(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(58mg,0.15mmol)，(4-氨基-2-溴-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮(50mg,0.15mmol)，磷酸钾(95mg,0.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg,0.015mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化得标题化合物(17mg,22％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝503.9.
步骤2：(S)-10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000609
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-氨基-4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17mg,0.03mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(2mg,17％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝382.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.35(s,1H),6.05(s,2H),3.97-3.96(t,J＝6.0Hz,1H),3.47(s,3H),1.62-1.60(d,J＝6.4Hz 3H).
实施例4070：(S)-10-氨基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000610
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(5-氨基-4-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000611
将(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(100mg,0.32mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(159mg,0.41mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47mg,0.064mmol)和磷酸钾(204mg,0.96mmol)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)中，反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)，得标题化合物(78mg,50％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝488.1.
步骤2：(S)-10-氨基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000612
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-氨基-4-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(78mg,0.16mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌7小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题 化合物(10.5mg,18％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝366.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.16-7.12(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(m,J＝12.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.66(m,3H),1.75(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例4071：(S)-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺；
实施例4072：(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺
和4073：(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10基)-N,N-二甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000613
步骤1：(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000614
将(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(250mg,0.672mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙烷亚磺酸钠(140mg,0.806mmol)混合于二甲基亚砜(3mL)中，在室温下搅拌0.5小时。然后加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(123mg,0.806mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。向 上述反应液中加入乙酸钠(253mg,3.1mmol)和羟胺-O-磺酸(380mg,3.36mmol)的水溶液(5mL)，得到的混合物在室温下搅拌20小时。反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释,水和饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(100mg,40％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝371.9.
步骤2：(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺；1-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和1-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N,N-二甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000615
将(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺(100mg,0.269mmol)，碘甲烷(46mg,0.322mmol)和碳酸钾(56mg,0.403mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温下搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释，水和饱和食盐水洗涤并浓缩，得标题化合物的混合物(100mg)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝371.8；385.8；399.8.
步骤3：(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺；1-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和1-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N,N-二甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000616
将(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺，1-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺和1-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N,N-二甲基甲磺酰胺的混合物(100mg)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(150mg,0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg,0.026mmol)和磷酸钾(138mg,0.65mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5/95/5)，得标题化合物的混合物(75mg)，为黄 色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.9；561.9；576.0.
步骤4：(S)-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺；
(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺
和(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000617
将(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺，1-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺，1-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N,N-二甲基甲磺酰胺的混合物(75mg)和三氟乙酸(2mL)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在室温下搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得(S)-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺(6.2mg,5％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝426.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.64(s,1H),4.52(s,2H),4.10(q,1H),3.68(s,3H),1.78(d,3H).
(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺(8.7mg,7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝440.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.53-7.50(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.64(s,1H),4.51(s,2H),4.10(q,1H),3.68(s,3H),2.77(s,3H),1.78(d,3H).
和(S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺(8.0mg,6％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝454.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.54-7.48(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz, 1H),7.16-7.11(m,2H),6.64(s,1H),4.50(s,2H),4.10(q,1H),3.68(s,3H),2.90(s,6H),1.78(d,3H).
实施例4074：(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000618
步骤1：N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(甲基砜)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000619
在0℃下，向(4-氨基-2-溴-5-氟苯基)(4-f氟苯基)甲酮(420mg,1.35mmol)和三乙胺(1.36g,13.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲黄酰氯(1.5g,13.5mmol)。反应液升至室温并搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(220mg,35％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝468.0.
步骤2：N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000620
向N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(甲基砜)甲磺酰胺(220mg,0.47mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液(4mL)，得到的混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分离有机相。有机相用水和饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(166mg,91％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝391.9.
步骤3：N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000621
将(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(147mg,0.39mmol)，N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺(150mg,0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg,0.039mmol)和磷酸钾(248mg,1.17mmol)混合于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得标题化合物(41mg,19％)，为棕色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝566.2.
步骤4：(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000622
将N-(5-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺(41mg,0.075mmol)和三氟乙酸(4mL)溶于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(4.7mg,14％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝444.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(brs,1H),8.02(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.27-7.14(m,3H),6.39(s,1H),3.98(q,J＝2.8Hz,1H),3.49(s,3H),3.17(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4075：(S)-4-(10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡唑并 [3,4-e]氮杂卓-7-基)苯甲腈
Figure PCTCN2017110565-appb-000623
将(S)-7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(65mg,0.143mmol)，氰化锌(34mg,0.286mmol)，二(三叔丁基膦)钯(0)(7mg,0.014mmol)和锌粉(1mg,0.014mmol)混合于N,N-二甲基苯胺(2mL)，并加热至150℃搅拌20小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，然后过滤，滤液浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(5.5mg,9％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝446.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.78-7.76(m,3H),7.66-7.64(m,2H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.60(s,2H),4.17(q,1H),3.68(s,3H),3.21(q,2H),1.80(d,3H),1.44(t,3H).
实施例4077：(S)-N-(9-氯-5-环丙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000624
步骤1：(S)-N-((S)-环丙基(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-yl)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000625
将(S)-N-((S)-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg,0.553mmol)，联硼酸频那醇酯(422mg,1.66mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(106mg,0.22mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(101mg,0.11mmol)和醋酸钾(136mg,1.39mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下加热至70℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(100mg,89％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝409.0.
步骤2：N-(5-(4-((S)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000626
将N-(5-溴-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(230mg,0.546mmol)，(S)-N-((S)-环丙基(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg,0.563mmol)，磷酸钾(357mg,1.68mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(115mg,0.157mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1.5小时。反应液过滤，滤液浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(200mg,56％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝622.2.
步骤3：(S)-N-(9-氯-5-环丙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000627
向N-(5-(4-((S)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(200mg,0.322mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(21.0mg,13％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝500.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.33(s,1H),7.22-7.21(t,J＝4.8Hz,2H),6.71(s,1H),3.50-3.49(m,1H),3.31-3.29(t,J＝10.8Hz,2H),1.56-1.54(d,J＝5.2Hz,1H),1.33-1.29(t,J＝7.2Hz,3H),0.75-0.73(t,J＝7.2Hz,1H),0.60-0.58(t,J＝8.4Hz,2H),0.31-0.29(d,J＝4.4Hz,1H).
实施例4078：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000628
步骤1：5-溴-4-氟吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000629
向5-溴-4-氟吡啶-2-胺(2g,10.47mmol)和次磷酸(691mg,104.7mmol)的水溶液(30mL)中缓慢加入亚硝酸钠(860mg,12.46mmol)的水溶液(20mL)。得到的混合物在室温下搅拌3小时。收集沉淀并用水洗涤、干燥，得标题化合物粗品(1.8g)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝193.8.
步骤2：5-溴-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000630
向5-溴-4-氟吡啶-2(1H)-酮(1.29g,6.75mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中分批加入氢化钠(300mg,8.1mmol,60％油分散液)，反应液在室温下搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(1.05g,8.1mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。向反应液中加入氯化铵(1g)，室温搅拌30分钟并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(1g,两步收率72％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝205.9.
步骤3：5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000631
将5-溴-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(206mg,1mmol)，(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(648mg,1.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73.1mg,0.1mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(430mg,99％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+1]+＝431.9.
步骤4：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000632
将5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(50mg,0.116mmol)和甲基肼(4153mg,11.6mmol)溶于乙醇(10mL)中，并加热至80℃搅拌过夜并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(7.6mg,15％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝440.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.48(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),4.28(s,2H),3.58(s,3H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4079：(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000633
步骤1：(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-(甲基砜)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000634
向(S)-10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(12mg,0.03mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(34mg,0.3mmol)，反应液在室温下搅拌12小时并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1),得标题化合物(11mg,67％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.8.
步骤2：(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000635
向(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-(甲基砜)甲磺酰胺(11mg,0.02mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中缓慢加入10％氢氧化钠水溶液(1mL)。得到的混合物在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化,得标题化合物(0.9mg,10％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝460.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.53(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.30(s,1H),7.18-7.13(m,2H),6.62(s,1H),4.16-4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.16-3.13(s,3H),1.78-1.75(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4080：(S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)环丙基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000636
向(S)-10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(12mg,0.03mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入环丙基磺酰氯(44mg,0.3mmol)，反应液在室温下搅拌12小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2.6mg,17％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝486.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.30(s,1H),7.18-7.14(m,2H),6.63(s,1H),4.15-4.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.67(s,3H),1.78-1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(s,1H),1.14-1.12(dd,J＝4.8Hz,2H),1.03-1.01(d,J＝8.0Hz,2H).
实施例4081：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000637
步骤1：2-(1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000638
在70℃下，向3,6-二氯哒嗪(1.5g,10mmol)，2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙酸(3.72g,17mmol)，亚硝酸银(167mg,1mmol)和三氟乙酸(230mg,2mmol)的水溶液(6mL)中缓慢加入过硫酸铵(4.1g,18mmol)的水溶液(6mL)，得到的混合物在70℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL)稀释，氢氧化铵中和(pH＝9.0)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(650mg,20％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝321.9.
步骤2：2-(1-(3-氯-6-羟基哒嗪-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000639
将2-(1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(1.0g,3.1mmol)溶于乙酸(10mL)中，加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(150mg,16％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝303.9.
步骤3：2-(1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000640
将2-(1-(3-氯-6-羟基哒嗪-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(1.21g,4mmol)，碘甲烷(681mg,4mmol)和碳酸铯(2.6g,12mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液中加入水和乙酸乙酯(20mL)，分离有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(250mg,20％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+1]+＝317.9.
步骤4：5-(1-氨基乙基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000641
将2-(1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(250mg,0.79mmol)和水合肼(220mg,7.9mmol)溶于乙醇中(10mL)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，得标题化合物粗品(147mg)，为黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝187.9.
步骤5：1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000642
将5-(1-氨基乙基)-6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(147mg,0.79mmol),二碳酸二叔丁酯(343mg,1.56mmol)和三乙胺(239mg,2.34mmol)溶于二氯甲烷中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(100mg, 两步产率44％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝288.0.
步骤6：1-(3-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000643
将1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.26mmol)，(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(168mg,0.39mmol)，[1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚甲基]二氯[3-甲基-1H-咪唑]钯(II)(17mg,0.026mmol)和磷酸钾(180mg,0.78mmol)混合于四氢呋喃(2mL)和水(4mL)中，加热至80℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(54mg,37％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝558.0.
步骤7：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000644
将1-(3-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁醇酯(40mg,0.072mmol)和三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(14.5mg,46％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝439.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.75(d,J＝13.6Hz,1H),4.68(d,J＝13.6Hz,1H),4.07(q,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.14(qd,J＝1.2,7.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4082：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000645
步骤1：5-溴-2-甲氧基吡啶-4-醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000646
在-78℃和氮气保护下，向二异丙胺(26.1g,26mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液,102.5mL)，并在-78℃下搅拌30分钟。向上述反应液中加入5-溴-2-甲氧基吡啶(40g,21.27mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，得到的混合物在-78℃下搅拌1小时。然后向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(18.9g,21.7mmol)，并在-78℃下继续搅拌30分钟。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/5)重结晶，得标题化合物(10g,22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.41(s,1H),7.17(s,1H),3.96(s,3H).
步骤2：(S,E)-N-((5-溴-2-甲氧基吡啶-4-yl)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000647
将5-溴-2-甲氧基吡啶-4-醛(1.08g,5mmol)，(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(605mg,5mmol)和钛酸四乙酯(110mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得标题化合物(1g,63％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+1]+＝318.8.
步骤3：5-溴-4-((R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)氮丙啶-2-基)-2-甲氧基吡啶
Figure PCTCN2017110565-appb-000648
向氢化钠(60％油分散液,360mg,9mmol)和三甲基碘化硫(1.84g,9mmol)的二甲基亚砜(30mL)溶液中加入(S,E)-N-((5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(960mg,3mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液，得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯(40mL)，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(488mg,49％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+1]+＝332.9.
步骤4：1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲氧基乙胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000649
将5-溴-4-((R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)氮丙啶-2-基)-2-甲氧基吡啶(90mg,0.3mmol)和三氟化硼乙醚(42.6mg,0.3mmol)溶于甲醇(5mL)中，加热至80℃搅拌过夜。反应液浓缩，得标题化合物粗品(100mg)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝260.9.
步骤5：1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000650
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲氧基乙胺(666mg,2mmol)，二碳酸二叔丁酯(864mg,4mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，反应液在室温下搅拌过夜，然后并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得标题化合物(172mg,两步产率20％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝362.9.
步骤6：1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲氧基乙基 氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000651
将1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(55mg,0.15mmol)，(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(108mg,0.25mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg,0.15mmol)和碳酸钾(68mg,0.5mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2-1/4)，得标题化合物(31mg,35％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝586.9.
步骤7：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-5H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓
Figure PCTCN2017110565-appb-000652
将1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(31mg,0.053mmol)和三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，并在室温下搅拌过夜，浓缩反应液，得标题化合物粗品(50mg)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝468.9.
步骤8：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-5H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000653
将10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-5H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓(50mg,0.1mmol)和三甲基碘硅烷(100mg,0.5mmol)溶于乙腈(5mL)中，并加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(10mg,两步产率22％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝455.0.
步骤9:10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000654
将10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-5H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-醇(100mg,0.22mol)，碘甲烷(31mg,0.22mmol)和碳酸铯(214.5mg,0.66mmol)混合于乙腈(5mL)中，并在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(7.6mg,7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝469.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),6.37(s,1H),4.66(d,J＝13.6Hz,1H),4.57(d,J＝13.6Hz,1H),4.23-4.12(m,3H),4.04-3.88(m,2H),3.50(s,3H),3.37(s,3H),3.13(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4083：(S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)丙酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000655
向(S)-10-氨基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮(35mg,0.096mmol)和三乙胺(100mg,1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入丙酰氯(92mg,1mmol)。反应液加热至100℃搅拌过夜并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(3.0mg,yield 7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝422.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.17-7.07(m,3H),6.62(s,1H),4.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.67(s,3H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H)1.25(q,J＝7.2Hz,3H).
实施例4084：(S)-N-(5-环丙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000656
步骤1：N-(5-(4-((S)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000657
将N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(200mg,0.49mmol)，(S)-N-((S)-环丙基(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺(404mg,0.99mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(36mg,0.05mmol)和磷酸钾(315mg,1.48mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(甲醇/乙酸乙酯＝3/97)，得标题化合物(80mg,27％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝606.0.
步骤2：(S)-N-(5-环丙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000658
向N-(5-(4-((S)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(4.4mg,7％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝484.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.81-7.79(d,J＝7.6Hz,3H),7.55-7.51(m,2H),7.18-7.09(m,3H),6.96(s,1H),3.70-3.68(d,J＝6.8Hz,3H),3.45-3.43(d,J＝7.6Hz,1H),3.31-3.12(m,2H),1.71-1.65(m,1H),1.43-1.38(m,3H),0.88-0.75(m,2H),0.68-0.51(m,1H),0.39-0.32(m,1H).
实施例4085：(S)-10-((乙基砜)甲基)-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000659
步骤1：2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000660
在0℃下，向5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(2.0g,8.2mmol)和亚硝酸异丙酯(1.5g,16.4mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氟硼酸(7.2g,32.8mmol)。反应液在0℃搅拌30分钟，然后将其加入到回流的甲苯(10mL)中，并在此温度下搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚)，得标题化合物(650mg,33％)，为黄色固体。GCMS[M]＝246.0.
步骤2：(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000661
向2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(650mg,2.6mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入硼氢化锂(2M的四氢呋喃溶液,4mL,7.9mmol)。反应液在氮气保护下于室温搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(400mg,69％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝ 200.9.
步骤3：2-溴-5-氟-4-甲基苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000662
将2-溴-5-氟-4-甲基苯基)甲醇(400mg,1.83mmol)和Dess-Martin氧化剂(1.2g,2.74mmol)混合于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌1.5小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得标题化合物(270mg,68％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝216.8.
步骤4：(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000663
在-60℃和氮气保护下，向2-溴-5-氟-4-甲基苯甲醛(530mg,2.44mmol)的四氢呋喃(8.0mL)溶液中加入(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,7mL)。反应液在室温下搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(470mg,61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝295.8.
步骤5：(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000664
将(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(470mg,1.5mmol)和Dess-Martin氧化剂(955mg,2.3mmol)混合于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌1.5小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得标题化合物(420mg,90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝310.8.
步骤6：(2-溴-4-(二溴甲基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000665
将N-溴代琥珀酰亚胺(721mg,4.05mmol)，偶氮二异丁腈(44mg,0.27mmol)和(2-溴-5-氟-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(420mg,1.35mmol)混合于四氯化碳(8mL)中，加热至90℃搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得标题化合物(400mg,63％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝468.6.
步骤7：(2-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000666
将(2-溴-4-(二溴甲基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(400mg,0.85mmol)，磷酸二乙酯(177mg,1.28mmol)和二异丙基乙胺(165mg,1.28mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得标题化合物(450mg,100％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝388.7.
步骤8：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000667
将(2-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(450mg,1.15mmol)和乙烷亚磺酸钠(268mg,2.31mmol)混合于二甲基亚砜(6mL)中，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(100mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(400mg,86％)，为黄色固体。LCMS(ESI) [M+H]+＝402.8.
步骤9：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-4-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000668
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)-5-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮(200mg,0.50mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(284mg,0.74mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(36mg,0.05mmol)和磷酸钾(315mg,1.49mmol)混合于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.3mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝3/97)，得标题化合物(120mg,42％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝578.9.
步骤10：(S)-10-((乙基砜)甲基)-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000669
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-4-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg,0.20mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。反应液在室温下搅拌12小时并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(31.4mg,33％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝457.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.84-7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.20-7.13 (m,3H),6.64(s,1H),4.65(s,2H),4.16-4.11(m,1H),3.69-3.67(d,J＝7.2Hz,3H),3.27-3.11(m,2H),1.79-1.77(d,J＝6.4Hz,3H),1.47-1.41(m,3H).
实施例4086：(S)-9-氯-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000670
步骤1：2-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000671
在15℃下，向5-氨基-2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(1g,4.1mmol)的1,4-二氧六环(7mL)溶液中加入浓盐酸(4.5mL)，得到的混合物冷却至5℃。向反应液中加入亚硝酸钠(292mg,4.23mol)的水(5mL)溶液，滴加过程中反应温度保持在0℃以下。滴加完成后，反应液在0℃搅拌2小时，然后在室温下将反应液缓慢滴加到装有氯化亚铜(0.49m g,0.004mmol)和浓盐酸(2.3mL)的反应瓶中。得到的混合物继续搅拌40分钟。将反应液倒入冰水(100mL)中并过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(70mL)，用饱和食盐水洗涤，(500mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(900mg,84％)，为白色固体。GCMS[M]＝262.0.
步骤2：(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000672
向2-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(900mg,3.4mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入硼氢化锂(2M的四氢呋喃溶液,2.5mL,5.1mmol)。反应液在氮气保护下于室温搅拌12小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(600mg,75％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝233.9.
步骤3：2-溴-5-氯-4-甲基苯甲醛
Figure PCTCN2017110565-appb-000673
将(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)甲醇(700mg,2.97mmol)和Dess-Martin氧化剂(1.5g,4.5mmol)混合于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得标题化合物(650mg,94％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝231.9.
步骤4：(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000674
在-60℃和氮气保护下，向2-溴-5-氯-4-甲基苯甲醛(650mg,2.78mmol)的四氢呋喃(8.0mL)中滴加(4-氟苯基)溴化镁(1M的四氢呋喃溶液,8.4mL)。反应液升至室温搅拌12小时，然后加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(800mg,88％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝325.9.
步骤5：(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000675
将(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(800mg,2.43mmol)和Dess-Martin氧化剂(1.6g,3.77mmol)混合于二氯甲烷(8mL)中，在室温下搅拌1.5小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得标题化合物(700mg,88％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝310.8.
步骤6：(2-溴-5-氯-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000676
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.39g,7.8mmol)，偶氮二异丁腈(73mg,0.44mmol)和(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)(4-氟苯基)甲酮(700mg,2.13mmol)溶于四氯化碳(8mL)中，加热至90℃搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得标题化合物(900mg,87％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝482.5.
步骤7：(2-溴-4-(溴甲基)-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000677
将(2-溴-5-氯-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(900mg,1.85mmol)，磷酸二乙酯(460mg,3.3mmol)和二异丙基乙胺(432mg,3.3mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得标题化合物(950mg,100％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝404.6.
步骤8：(2-溴-5-氯-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000678
将(2-溴-4-(溴甲基)-5-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮(950mg,2.33mmol)和乙烷亚磺酸钠(545mg,4.69mmol)混合于二甲基亚砜(6mL)中，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(200mg,20％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝419.8.
步骤9：(S)-N-((S)-1-(5-(4-氯-5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000679
将(2-溴-5-氯-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(200mg,0.47mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(207mg,0.53mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg,0.05mmol)和磷酸钾(342mg,1.6mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝3/97)，得标题化合物(80mg,38％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝595.0.
步骤10：(S)-9-氯-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000680
向((S)-N-((S)-1-(5-(4-氯-5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰胺)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。反应液在室温下搅拌12小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(12mg,19％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝473.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.24-7.22(m,2H),6.4(s,1H),4.81-4.78(d,J＝13.2Hz,1H),4.65-4.62(d,J＝11.6Hz,1H),4.00-3.99(q J＝6.4Hz,1H),3.50(s,3H),3.42-3.32(q,J＝1.2Hz,2H),1.66-1.65(d,J＝6.0Hz,3H),1.32-1.28(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4087：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000681
步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000682
在氮气保护下，向镁屑(173mg,7.2mmol)和一小块单质碘中加入四氢呋喃(1mL)，然后缓慢加入少量1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(1.5g,7.2mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。待反应引发后，反应液升温至60℃，并缓慢加入剩余的原料。反应液继续回流30分钟得格氏试剂。将2-溴-4-甲基苯甲醛(0.7g,3.6mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入上述格氏试剂。反应液在室温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液分离。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得标题化合物(0.3g,29％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝307.0； 309.0[M-18]+.
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000683
将(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(0.3g,1.0mmol)和Dess-Martin氧化剂(0.6g,1.5mmol)混合于二氯甲烷(15mL)中，在室温下搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩，得标题化合物(0.25g,78％)，为白色固体，不经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z＝323.0；325.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.26(s,2H),7.08(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,2H),6.91(m,1H),3.63(s,3H),2.36(s,3H).
步骤3：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000684
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.4g,2.3mmol)，偶氮二异丁腈(13mg,0.08mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(0.25g,0.8mmol)溶于四氯化碳(5mL)中，加热至80℃搅拌4小时。减压蒸去溶剂得标题化合物(0.37g,99％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。MS(ESI):m/z＝479.0；481.0；483.0[M+H]+.
步骤4：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000685
将磷酸二乙酯(159mg,1.2mmol)，二异丙基乙胺(149mg,1.2mmol)和(2-溴-4-(二溴 甲基)苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(369mg,0.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，在室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(300mg,97％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝401.0；403.0；405.0[M+H]+.
步骤5：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000686
向(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(300mg,0.8mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中加入乙烷亚磺酸钠(173mg,1.5mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(25mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(220mg,70％)，为无色油状物。MS(ESI):m/z＝415.0；417.0；418.0[M+H]+.
步骤6：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000687
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟-2-甲氧基苯基)甲酮(220mg,0.5mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(309mg,0.8mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg,0.05mmol)和磷酸钾(343mg,1.6mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(60mg,20％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z＝591.0；592.0；593.0[M+H]+.
步骤7：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000688
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60mg,0.1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温搅拌12小时并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(18.5mg,39％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝469.0；470.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(m,2H),6.64(s,1H),4.56(s,2H),4.15(d,J＝6.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.37(s,3H),3.16(q,J＝3.6Hz,2H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4088：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(2-羟乙基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000689
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000690
在0℃下，向(S)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸叔丁酯(200mg,0.5mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入氢化锂铝(50mg,1.38mmol)。反应液在0℃下搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(0.1mL)淬灭。反应液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(70mg,32％)，为灰色固体。MS(ESI):m/z＝367.0；365.0[M+H]+.
步骤2：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000691
将(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.27mmol)，(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(130mg,0.30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.027mmol)和磷酸钾(120mg,0.57mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌1小时。向反应液中加入水(15mL)和乙酸乙酯(25mL)，分离有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得标题化合物(20mg,13％)，为黄色油状物。MS(ESI):m/z＝591.0[M+H]+.
步骤3：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(2-羟乙基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000692
将(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-羟丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20mg,0.034mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2.5mg,16％)，为白色固体。MS(ESI):m/z＝469.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.78(s,1H),7.57(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(m,2H),6.62(s,1H),4.85(s,2H),4.15(m,1H),3.91(m,2H),3.68(s,3H),3.32(q,J＝7.6Hz,2H),2.57(m,1H),2.28(m,1H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4089：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000693
步骤1：((5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000694
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(250mg,0.60mmol)，((1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.2mmol)，碳酸钾(250mg,1.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(45mg,0.06mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用制备-TLC分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)，得标题化合物(150mg,44％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝573.0.
步骤2：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000695
向((5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌12小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(41.5mg,35％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝455.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.708-7.702(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.45(m,J＝1.6Hz,2H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,J＝2.8Hz,1H),6.75-6.71(m,J＝2.0Hz,1H),6.50(s,1H),4.76-4.74(d,J＝10.4Hz,1H),4.66-4.53(dd,J＝13.6Hz,2H),3.89(s,1H),3.87-3.83(s,J＝12.8Hz,3H),3.50(s,3H),3.17-3.11(q,J＝7.6Hz,2H),1.27-1.23(t,J＝7.2Hz,3H),
实施例4090：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000696
步骤1：3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000697
将(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)甲基磺酰胺(120mg,0.269mmol)，二碳酸二叔丁酯(106mg,0.484mmol)，三乙胺(49mg,0.484mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(130mg,86％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H+17]+＝488.8.
步骤2：((2-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)丙烷-2-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000698
向3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.275mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(34mg,0.83mmol,60％油分散液)，反应液在室温 下搅拌0.5小时。加入碘化钾(118mg,0.83mmol)，得到的反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)，然后用水和饱和食盐水洗涤，浓缩得标题化合物(130mg,80％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H+17]+＝530.9.
步骤3：((2-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)丙烷-2-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000699
将((2-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)丙烷-2-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.25mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(145mg,0.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg,0.025mmol)和磷酸钾(138mg,0.65mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+＝690.0.
步骤4：(S)-2-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000700
将((2-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)丙烷-2-基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(粗品)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)中，在室温下搅拌16小时，然后浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(13.5mg,两步产率11％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝468.0； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),6.66(s,1H),4.23(q,1H),3.70(s,3H),2.56(s,3H),1.95(s,6H),1.81(d,3H).
实施例4091：1-((S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基乙烷-1-磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000701
步骤1：((1-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000702
将3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(330mg,0.70mmol)，碘甲烷(149mg,1.05mmol)和碳酸钾(145mg,0.83mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在室温下搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)，然后用水和饱和食盐水洗涤，浓缩得标题化合物(280mg,82％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H+17]+＝516.8.
步骤2：((1-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000703
将((1-(3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,0.218mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.262mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg,0.022mmol)和磷酸钾(186mg,0.55mmol)混合于1,4-二氧六环/水(4mL/0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+＝676.0.
步骤3：1-((S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基乙烷-1-磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000704
将((1-(3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(粗品)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)中，在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物用制备-HPLC分离纯化得标题化合物(9.5mg,两步产率10％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝454.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.63(s,1H),4.61(q,1H),4.13(q,1H),3.69(s,3H),2.70(s,3H),1.85(d,3H),1.77(d,3H).
实施例4092：N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000705
步骤1：N-(2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000706
将N-(5-溴-2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(640mg,1.58mmol)，联硼酸频那醇酯(804mg,3.17mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(232mg,0.32mmol)和醋酸钾(466mg,4.75mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下加热至120℃搅拌1.5小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物(600mg,84％)，为红色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝452.2.
步骤2：N-(2-氟-5-(4-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000707
将N-(2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(400mg,0.89mmol)，5-溴-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(183mg,0.89mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(65mg,0.09mmol)和碳酸钾(368mg,2.66mmol)混合于1,4-二氧六环(8mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(400mg,99％)，为红色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝451.2.
步骤3：N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000708
将N-(2-氟-5-(4-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙磺酰胺(200mg,0.44mmol)和甲基肼(1mL)溶于乙醇(4mL)中，加热至80℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(11.5mg,6％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝459.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43-7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.05(s,1H),3.45-3.43(d,J＝7.2Hz,3H),3.17-3.13(m,2H),3.06-3.04(d,J＝8.0Hz,3H),1.28-1.22(m,3H).
实施例4093：7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000709
步骤1：(2-氯-4-氟苯基)(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000710
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(303mg,0.72mmol)，联硼酸频那醇酯(367mg,1.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(53mg,0.07mmol)和醋酸钾(213mg,2.17mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下加热至120℃搅拌1.5小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物(200mg,60％)，为红色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝467.1.
步骤2：5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000711
将(2-氯-4-氟苯基)(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(200mg,0.43mmol)，5-溴-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(90mg,0.44mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg,0.05mmol)和碳酸钾(180mg,1.33mmol)混合于1,4-二氧六环(8mL)和水(0.8mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(100mg,50％)，为红色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝465.9.
步骤3：7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000712
将5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.21mmol)和甲基肼(1mL)溶于乙醇(4mL)中，加热至80℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(11.7mg,12％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝473.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.31-7.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.66-6.64(d,J＝8Hz,1H),6.05(s,1H),4.75(s,2H),3.37(s,3H),3.09-3.05(m,5H),1.23-1.20(t,J＝4.0Hz,3H).
实施例4094：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000713
步骤1：((5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000714
将(4-((乙基砜)甲基)-5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(300mg,0.65mmol)，((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(82mg,0.26mmol)，磷酸钾(165mg,0.78mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.04mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)，得标题化合物(160mg,28％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝573.2.
步骤2：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000715
向((5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.28mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌16小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(50.6mg,40％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝455.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.69(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.26-7.21(m,2H),6.87(s,1H),6.52(s,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,1H),4.61(d,J＝13.6Hz,1H),4.41(s,J＝13.6Hz,1H),3.91(d,J＝10.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.49(s,3H),3.11(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4095：N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢吡啶-2H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000716
步骤1：1-(3-(5-(乙基磺酰胺基)-4-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000717
将1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.1mmol)，N-(2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(90mg,0.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg,0.01mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(4.5mg,0.01mmol)和磷酸钾(45mg,0.2mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(1滴)中，在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2),得标题化合物(25mg,43％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝577.1.
步骤2：N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000718
将1-(3-(5-(乙基磺酰胺基)-4-氟-2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.043mmol)和三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化,得标题化合物(2.5mg,13％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+1]+＝459.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(m,2H),7.16(m,3H),6.99(d,J＝0.8Hz,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(m,2H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4096：7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000719
步骤1：1-溴-2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基
Figure PCTCN2017110565-appb-000720
将4-溴-1-氟-2-甲氧基苯基(20.5g,10mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(14.6g,11mmol)和三甲基氯硅烷(1.4mL,0.1mmol)溶于乙腈(200mL)中，在氮气保护下于室温搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚)，得标题化合物(10g,42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝10.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H).
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000721
在-20℃和氮气保护下，向1-溴-2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基(10.0g,42mmol)的无水四氢 呋喃(50mL)溶液中加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,21mL,42mmol)，在-20℃下搅拌3小时得溶液1。在另一个反应瓶中将2-溴-4-甲基苯甲醛(1.3g,6.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冷却至-20℃，加入三甲基氯硅烷(800mg,6.3mmol)，在氮气保护下搅拌30分钟，然后将上述反应液1缓慢加入。得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相用盐酸(1M,20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得标题化合物(1.2g,53％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M-OH]+＝341.0,343.
步骤3：(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000722
将(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲醇(1.2g,3.3mmol)和Dess-Matin氧化剂(2.1g,5.0mmol)混合于二氯甲烷(50mL)中，在室温下搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(10mL*2)。收集滤液，浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(1.0g,83％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝359.0,357.0
步骤4：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000723
将N-溴代丁二酰亚胺(1.5g,8.4mmol)，偶氮二异丁腈(46mg,0.28mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮(1.0g,2.8mmol)溶于四氯化碳(25mL)中，加热至80℃搅拌16小时。反应液浓缩，得标题化合物(1.4g,100％)，为黄色固体，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝435.0,437.0.
步骤5：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000724
将磷酸二乙酯(770mg,5.6mmol)，二异丙基乙胺(720mg,5.6mmol)和(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮(1.4g,2.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得标题化合物(700mg,58％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝437.0,435.0.
步骤6：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000725
向(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮(700mg,1.6mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入乙烷亚磺酸钠(373mg,3.2mmol)。反应液在室温下搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物(600mg,82％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝449.0,451.0.
步骤7：(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000726
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)甲酮(100mg,0.23mmol)，联硼酸频那醇酯(117mg,0.46mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg,0.05mmol)和醋酸钾(68mg,0.7mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下加热至120℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸 乙酯＝1/1)，得标题化合物(50mg,44％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝497.1.
步骤8：((5-(2-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(50mg,0.1mmol)，(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.3mg,0.01mmol)和碳酸钾(64mg,0.3mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(1滴)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(30mg,50％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝607.1.
步骤9：7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000728
向((5-(2-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌12小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(9mg,37％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝489.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(m,2H),6.66(s,1H),4.80(d,J＝10.4Hz,1H),4.57(s,2H),4.17(d,J＝10.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.70(s,3H),2.42(q,J＝6.8Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4097：7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000729
步骤1：(1-(3-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000730
将1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.17mmol)，(2-氯-4-氟苯基)(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(245mg,0.52mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg,0.02mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(16mg,0.03mmol)和磷酸钾(92mg,0.43mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(2滴)，在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(20mg,20％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝592.2.
步骤2：7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000731
将(1-(3-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.03mmol)和三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2.5mg,13％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝474.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10-8.09(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.28-7.20(m,3H),7.03(s,1H),4.60(s,1H),4.32-4.30(d,J＝6.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.15-3.09(m,2H),1.79-1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.40-1.31(m,3H).
实施例4098：7-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000732
步骤1：(2-溴-4-((甲基砜)甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000733
向(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(400mg,1mmol)的二甲基亚砜(6mL)溶液中加入甲烷亚磺酸钠(153mg,1.5mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(300mg,74％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝406.9.
步骤2：((5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((甲基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000734
将((1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(121mg,0.33mmol)，(2-溴-4-((甲基砜)甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(38mg,0.09mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg,0.0135mmol)和磷酸钾(57mg,0.27mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得标题化合物(30mg,59％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝563.0.
步骤3：7-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000735
向((5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((甲基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(76mg,0.13mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌1小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(4.4mg,8％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝445.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.44-7.33(m,3H),7.07-7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.78-4.75(d,J＝10.8Hz,1H),4.64-4.51(m,2H),3.98-3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.54(s,3H),2.96(s,3H).
实施例4099：1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000736
步骤1：((3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000737
将((3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(410mg,0.87mmol)，碘甲烷(136mg,0.96mmol)和碳酸钾(180mg,1.30mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在室温下搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得标题化合物(410mg,97％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝430.0.
步骤2：((4-(4-氟苯甲酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000738
将((3-溴-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(410mg,0.84mmol)，联硼酸频那醇酯(428mg,1.67mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(58 mg,0.08mmol)和醋酸钾(207mg,2.11mmol)混合于1,4-二氧六环(10mL)中，在氮气保护下加热至110℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得标题化合物(280mg,62％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝477.9.
步骤3：((3-(4-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000739
将((4-(4-氟苯甲酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.43mmol)，5-溴-4-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg,0.39mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg,0.039mmol)和碳酸钾(135mg,0.98mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液中加入水和乙酸乙酯，分离有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝3/2)，得标题化合物(70mg,31％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝532.8.
步骤4：(((7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000740
将((3-(4-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲醇)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.13mmol)和甲基肼(61mg,1.3mmol)溶于乙醇(4mL)中，加热至80℃搅拌12小时。反应液浓缩，得标题化合物粗品，为黄色油状物，不经纯化直 接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝540.9.
步骤5:1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000741
将(((7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(粗品)和三氟乙酸(2mL)溶于二氯甲烷(3mL)，在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(15.5mg,两步产率27％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝440.9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.57-7.53(m,3H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.13(m,3H),6.22(s,1H),4.46(s,2H),3.63(s,3H),3.16(s,2H),2.76(s,3H).
实施例4100：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000742
步骤1：(1-(3-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000743
将(1-(3-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.17mmol)，(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(241mg,0.52mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg,0.02mmol),2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(16mg,0.03mmol)和磷酸钾(92mg,0.43mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(2滴)，在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得标题化合物(55mg,54％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝588.3.
步骤2：10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000744
将(1-(3-(5-((乙基砜)甲基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(55mg,0.09mmol)和三氟乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(4mL)中，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(14.8mg,34％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝470.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10-8.09(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.42-7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.00(s,1H),6.91-6.87(m,1H),4.63(s,2H),4.21-4.19(q,J＝6.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.88(s,3H),3.20-3.14(m,2H),1.79-1.77(d,J＝6.4Hz,3H),1.43-1.39(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4101：(S)-7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000745
步骤1：(S)-N-(1-(5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000746
将(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(76mg,0.2mmol)，(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮(41mg,0.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg,0.015mmol)和磷酸钾(64mg,0.3mmol)混合于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得标题化合物(54mg,90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝595.0.
步骤2：(S)-7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000747
向(S)-N-(1-(5-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(54mg,0.09mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌16小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(16.1mg,39％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝473.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(s,1H),4.63-4.50(m,2H),4.02(q,J＝6.4Hz,1H),3.53(s,3H),3.08(q,J＝7.6Hz,2H),1.64(d,J＝5.6Hz,3H),1.22(s,J＝7.6Hz,3H).
实施例4102：(S)-7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000748
步骤1：(S)-N-((S)-1-(5-(2-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000749
将(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲酮(100mg,0.2mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(90mg,0.27mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.03mmol)和磷酸钾(130mg,0.61mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)和水(1滴)中，在氮气保护下加热至95℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1),得标题化合物(80mg,64％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝625.3.
步骤2：(S)-7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000750
向(S)-N-((S)-1-(5-(2-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-5-((乙基砜)甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌12小时并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化,得标题化合物(33.6mg,52％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝503.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.41-7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.12(d,J＝8Hz,1H),6.4(s,1H),4.63-4.50(q,J＝13.6Hz,2H),4.02-4.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.53(s,3H),3.11-3.05(q,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.65(d,J＝6.0Hz,3H),1.23-1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例4103：(S)-1-(7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000751
步骤1：(3-溴-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯基)甲基磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000752
将(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(4-氟-3-甲氧基苯基)甲酮(1.2g,3.2mmol)和3-甲氧基-3-氧代丙烷亚磺酸钠(0.62g,3.6mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，并在室温下搅拌0.5小时。然后加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(360mg,3.6mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。向上述反应液中加入乙酸钠(830mg,9.0mmol)和羟胺磺酸(1.1g,9.0mmol)的水(5mL)溶液，得到的反应混合液在室温下搅拌20小时。反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释,水和饱和食盐水洗涤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(1.0g,83％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝401.9.
步骤2：((3-溴-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000753
将(3-溴-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯基)甲磺酰胺(400mg,1.0mmol)，二碳酸二叔丁酯(260mg,1.2mmol)，碳酸钾(278mg,2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(80mg,16％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+Na]+＝524.0.
步骤3：((3-溴-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000754
将((3-溴-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.0 mmol)，碘甲烷(295mg,2.0mmol)和碳酸钾(280mg,2.0mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释，水和饱和食盐水洗涤并浓缩，得标题化合物(210mg,41％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H-56]+＝460.0.
步骤4：((3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2017110565-appb-000755
将((3-溴-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(103mg,0.2mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(77mg,0.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.026mmol)和磷酸钾(84mg,0.396mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至80℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得标题化合物(103mg,75％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝692.1.
步骤5：(S)-1-(7-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰基
Figure PCTCN2017110565-appb-000756
向((3-(4-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲基)磺酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(103mg,0.15mmol) 的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌2小时并浓缩，残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(15.7mg,22％)为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝470.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.09(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),6.88-6.84(m,1H),6.64(s,1H),4.51(s,2H),4.11(q,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.68(s,3H),2.77(s,3H),1.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4104：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000757
步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000758
在氮气保护下，向镁屑(0.96g,40mmol)和一小块碘单质中加入四氢呋喃(1mL)，然后缓慢加入少量4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(4.1g,20mmol)的四氢呋喃(40mL)。待反应引发后，反应液升温至70℃，并缓慢加入剩余的原料，大约用时15分钟。反应液继续回流30分钟得格氏试剂。将2-溴-4-甲基苯甲醛(4.0g,20mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液冷却至 0℃，然后缓慢加入上述格氏试剂，得到的混合物在室温下搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(5.2g,80％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M-H2O+H]+＝307.0.
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000759
将(2-溴-4-甲基苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲醇(5.2g,16.0mmol)和Dess-Martin氧化剂(7.5g,17.6mmol)混合于二氯甲烷(40mL)中，在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(5.2g,100％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝323.0.
步骤3：(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000760
将N-溴代丁二酰亚胺(5.7g,32mmol)，偶氮二异丁氰(50mg,0.3mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(5.2g,16.0mmol)混合于四氯化碳(100mL)，加热至90℃搅拌12小时。反应液浓缩得标题化合物粗品，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝478.8.
步骤4：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000761
向(2-溴-4-(二溴甲基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(7.6g,16mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入磷酸二乙酯(4.7g,32mmol)和二异丙基乙胺(4.1g,32mmol)。反应液在室温下搅拌4小时并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物(5.14g,两步产率80％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝400.9.
步骤5：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000762
向(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(0.3g,0.75mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入乙烷磺酸钠(90mg,0.75mmol)。反应液加热至65℃搅拌1小时。反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(280mg,90％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝415.0.
步骤6：(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000763
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(210mg,0.5mmol)，联硼酸频那醇酯(270mg,1.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg,0.0.5mmol)和醋酸钾(112mg,1.1mmol)混合于1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌2小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(110mg,48％)，为黄色固体。CMS(ESI)[M+H]+＝463.0.
步骤7：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000764
将(4-((乙基砜)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(110mg,0.25mmol)，(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(82mg,0.25mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.025mmol)和碳酸钾(70mg,0.5mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝2/1)，得标题化合物(18mg,12％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝591.2.
步骤8：(S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000765
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18mg,0.03mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌2小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(2.4mg,17％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝469.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),4.60(s,2H),4.09(q,J＝6.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.68(s,3H),3.19(q,J＝6.0Hz,2H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例4105：(S)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000766
步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)(吡啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2017110565-appb-000767
在氮气保护下，向4-溴吡啶(2.3g,15mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液,7.5mL,15mmol)，反应液在室温下搅拌3小时得格氏试剂。在氮气保护下，向2-溴-4-甲基苯甲醛(3.0g,15mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入上述制备的格氏试剂，得到的混合液在室温下搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(1.8g,43％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝278.0.
步骤2：(2-溴-4-甲基苯基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000768
将(2-溴-4-甲基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(1.53g,5.5mmol)和Dess-Martin氧化剂(2.6g,6.1mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(1.53g,100％)，为无色油状物。LCMS(ESI)[M+H]+＝276.0.
步骤3：(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000769
将N-溴代丁二酰亚胺(1.06g,6.0mmol)，偶氮二异丁腈(50mg,0.3mmol)和(2-溴-4-甲基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(1.37g,5.0mmol)溶于四氯化碳(30mL)中，加热至80℃搅拌1小时。反应液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物(1.05g,60％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝353.9.
步骤4：(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000770
向(2-溴-4-(溴甲基)苯基)(吡啶-4-基)甲酮(1.05g,3.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入乙烷磺酸钠(1.04g,9.0mmol)，反应液在65℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)，分离有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得标题化合物(110mg,10％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝368.0.
步骤5：(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-异烟酰苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure PCTCN2017110565-appb-000771
将(2-溴-4-((乙基砜)甲基)苯基)(吡啶-4-基)甲酮(110mg,0.3mmol)，(S)-2-甲基-N-((S)-1-(1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(115mg,0.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg,0.026mmol)和磷酸钾(84mg,0.4mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，在氮气保护下加热至90℃搅拌3小时。反应液过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，得标题化合物(105mg,65％)，为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝544.0.
步骤6：(S)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮
Figure PCTCN2017110565-appb-000772
向(S)-N-((S)-1-(5-(5-((乙基砜)甲基)-2-异烟酰苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(105mg,0.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌2小时并浓缩。残余物用制备-HPLC分离纯化，得标题化合物(23.5mg,28％)，为白色固体。LCMS(ESI)[M+H]+＝422.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝5.6Hz,2H),8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.61(s,2H),4.19(q,J＝6.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.20(q,J＝6.0Hz,2H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(t,J＝6.4Hz,3H).
以下本发明效果实施例1-3均以(+)-JQ1和ABBV-75作为阳性对照。
Figure PCTCN2017110565-appb-000773
效果实施例1：对BET蛋白抑制剂的BRD4(BD1，BD2)酶水平活性测定
对上述实施例中各化合物的BRD4(BD1、BD2)酶水平活性进行测定，具体操作如下：
实验方法：
上述实施例中各化合物与BRD4蛋白溴区结构域的结合活性测试采用的是HTRF检测技术，检测化合物的IC50值。使用DMSO对化合物进行梯度稀释。使用试剂盒中的Diluent Buffer稀释BRD4(BD1、BD2)蛋白和Biotin标记的组蛋白H4肽段，并配制反应液。使用试剂盒中的Detection Buffer稀释Anti-GST-TB2+Cryptate和SA-XL-665，并配置检测液。取384孔板一块，按照排板布置，板上分待测化合物孔，对照孔min(高浓度阳性药)，对照孔max(DMSO)，阳性药对照孔。向孔板中的各孔分别加入对应浓度的化合物或DMSO溶液20nL。继续向孔板中的各孔加入反应液10μL，随后加入检测液10μL。室温下孵育2h后，用Envision检测仪的TR-Fret模式(λex＝340nm，λem1＝615nm，λem2＝665nm)读取荧光数值和HTRF信号值。
数值处理：抑制率＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100％。Max：Biotin标记的组蛋白H4肽段与蛋白完全结合的HTRF信号值。Min：加入高浓度阳性药后Biotin标记的组蛋白H4肽段与蛋白完全不结合的HTRF本底值。Signal：化合物相应浓度下的HTRF信号值。以化合物浓度和相应的抑制率做四参数曲线拟合，得到相应化合物的IC50。
表1为化合物BRD4实验生物活性结果
表1
Figure PCTCN2017110565-appb-000774
Figure PCTCN2017110565-appb-000775
Figure PCTCN2017110565-appb-000776
Figure PCTCN2017110565-appb-000777
Figure PCTCN2017110565-appb-000778
表1所列的部分化合物IC50优于(+)-JQ1，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在体外生化实验水平可以有效结合具有溴区结构域的蛋白，因此本发明的化合物可以成为肿瘤的有效治疗药物。
效果实施例2：对MV-4-11细胞的抑制作用
对上述实施例中各化合物对MV-4-11细胞的抑制作用进行测定的抑制作用进行测定，具体操作如下：
实验方法：
第1天：细胞种板
1.显微镜下观察，确定细胞状态良好；
2.将细胞转移到15mL离心管中，1000rpm离心5min，弃上清；
3.加入完全培养基(IMDM+10％FBS)，吹打成单细胞悬液，Vi-cell细胞计数仪计数，用完全培养基将细胞悬液调整到所需细胞密度；
4.接种至96孔板中，每孔100μL使细胞数为15000/孔，空白对照加入100μL完全培养基；
5.37℃、5％CO2培养过夜。
第2天：加药
1.1000×化合物板配制
1.1将待测化合物用DMSO配成10mM的工作液。将STS用DMSO配成2mM的工作液。
1.2在圆型底96孔板中A至H行的第2列加入60μL 10mM待测化合物(或STS)的工作液，3-11列加入40μL DMSO，用排枪从第2列中吸取20μL药物溶液至第3列，吹打混合均匀；再从第3列中吸取20μL溶液至第4列，吹打混合均匀，依次继续将药物进行3倍比稀释，共10个浓度。96孔板的第1和第12列补充40μL DMSO。
2.中间板配制
取无菌V型底96深孔板，每孔加入495μL无FBS的RPMI 1640培养基，吸取1000×化合物板中的稀释好的化合物(或DMSO)5μL加入对应位置的V型底96孔板中，充分吹打均匀。
3.药物加入
3.1从培养箱中取出细胞板，显微镜下观察。取中间板中稀释好的化合物或DMSO加入细胞板中，每孔11μL。
3.2将细胞置于37℃、5％CO2中继续培养72h。
第5天：CellTiter-Glo检测细胞活性
1.将CellTiter-Glo缓冲液和反应底物从冰箱中取出，平衡至室温后将缓冲液倒入装有底物的棕色瓶中，上下颠倒使底物粉末充分溶解。
2.将细胞在显微镜下观察，细胞板平衡至室温。
3.将配制好的CellTiter-Glo加入96孔板中，每孔100μL。
4.将细胞板置于摇床上震荡10min，然后常温静置10min。
5.在孔板底部贴上白色封膜，Enspire微孔板检测仪检测各孔化学发光信号。
6.使用XLfit进行数据处理。抑制率％＝(d-c)/(d-b)×100，其中d为DMSO处理组的 信号值，c为化合物处理组的信号值，b为仅含有培养基和DMSO而不含细胞的空白组的信号值。数据用XLfit软件中f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]方程进行拟合。
表2为化合物MV-4-11细胞实验生物活性结果。
表2
化合物 MV-4-11(μM)
(+)-JQ1 0.248
ABBV-075 0.007
4003 1.552
4001 1.441
4002 1.125
4005 >10
4007 0.118
4009 0.053
4010 0.637
4011 0.065
4012 0.080
4013 0.075
4014 0.292
4015 0.069
4016 0.016
4017 0.010
4018 0.005
4019 0.144
4020 0.134
4022 0.190
4023 0.009
4024 0.009
4025 0.054
4026 0.004
4027 0.128
4028 0.161
4029 0.069
4030 0.017
4031 0.003
4032 0.006
4033 0.985
4034 0.015
4037 0.006
4038 0.004
4040 0.043
4042 0.007
4043 0.008
4044 0.007
4045 0.008
4046 0.004
4047 0.002
4048 0.028
4049 0.001
4051 0.042
4052 0.055
4053 0.007
4054 0.009
4055 0.001
4056 0.032
4057 0.004
4058 0.001
4059 0.007
4060 0.019
4061 0.011
4062 0.001
4063 0.003
4064 0.008
4065 0.001
4066 0.0004
4067 >2
4068 0.001
4069 0.035
4070 0.016
4071 0.010
4072 0.006
4073 0.002
4074 0.002
4075 0.010
4076 0.114
4077 0.0004
4078 0.014
4079 0.001
4080 0.003
4081 0.030
4082 0.011
4083 0.031
4084 0.0005
4085 0.004
4086 0.003
4087 0.026
4088 0.026
4089 0.108
4090 0.003
4091 0.003
4092 0.003
4093 0.017
4094 0.049
4095 0.014
效果实施例3：对SU-DHL-6细胞的抑制作用
对上述实施例中各化合物对SU-DHL-6细胞的抑制作用进行测定，具体操作如下：
实验方法：
第1天：细胞种板
1.显微镜下观察，确定细胞状态良好；
2.将细胞转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃上清；
3.加入完全培养基(1640+10％FBS)，吹打成单细胞悬液，Vi-cell细胞计数仪计数，用完全培养基将细胞悬液调整到所需细胞密度；
4.接种至96孔板中，每孔100μL细胞数为12000/孔，空白对照加入100μl完全培养基；
5.37℃、5％CO2培养过夜。
第2天：加药
1.1000×化合物板配制
1.1将待测化合物用DMSO配成10mM的工作液。将STS用DMSO配成2mM的工作液。
1.2在圆型底96孔板中A至H行的第2列加入60μL10mM待测化合物(或STS) 的工作液，3-11列加入40μLDMSO，用排枪从第2列中吸取20μL药物溶液至第3列，吹打混合均匀；再从第3列中吸取20μL溶液至第4列，吹打混合均匀，依次继续将药物进行3倍比稀释，共10个浓度。96孔板的第1和第12列补充40μLDMSO。
2.中间板配制
取无菌V型底96深孔板，每孔加入495μL无FBS的RPMI 1640培养基，吸取1000×化合物板中的稀释好的化合物(或DMSO)5μL加入对应位置的V型底96孔板中，充分吹打均匀。
3.药物加入
3.1从培养箱中取出细胞板，显微镜下观察。取中间板中稀释好的化合物或DMSO加入细胞板中，每孔11μL。
3.2将细胞置于37℃、5％CO2中继续培养72h。
第5天：CellTiter-Glo检测细胞活性
1.将CellTiter-Glo缓冲液和反应底物从冰箱中取出，平衡至室温后将缓冲液倒入装有底物的棕色瓶中，上下颠倒使底物粉末充分溶解。
2.将细胞在显微镜下观察，细胞板平衡至室温。
3.将配制好的CellTiter-Glo加入96孔板中，每孔100μL。
4.将细胞板置于摇床上震荡10min，然后常温静置10min。
5.在孔板底部贴上白色封膜，Enspire微孔板检测仪检测各孔化学发光信号。
6.使用XLfit进行数据处理。抑制率％＝(d-c)/(d-b)×100％，其中d为DMSO处理组的信号值，c为化合物处理组的信号值，b为仅含有培养基和DMSO而不含细胞的空白组的信号值。数据用XLfit软件中f(x)205[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]方程进行拟合。
表3为化合物SU-DHL-6细胞实验生物活性结果
表3
化合物 SU-DHL-6(μM)
(+)-JQ1 0.198
ABBV-075 0.021
4003 2.044
4001 1.997
4002 1.931
4005 >10
4007 0.253
4009 0.083
4011 0.059
4026 0.010
效果实施例4：对肝微粒体中代谢稳定性实验
对上述实施例中各化合物的肝微粒体中代谢稳定性进行测定，具体操作如下：
实验方法：
1.缓冲液C的配制：
缓冲液A：1.0L的0.1M磷酸二氢钾缓冲液(含1.0mM EDTA)；
缓冲液B：1.0L的0.1M磷酸氢二钾缓冲液(含1.0mM EDTA)；
缓冲液C：用缓冲液A滴定500mL缓冲液B，至pH 7.4。
2.10mM储备液的配制：
10mM受试化合物：称取一定量的受试化合物溶于DMSO。
10mM对照品：5.455mg的酮色林溶于1mL的DMSO。
3.给药溶液的配制：
500μM溶液：将5μL的10mM储备液(见步骤2)加入到95μL ACN中；
1.5μM给药溶液(溶解于肝微粒体溶液中)：
将18.75μL的20mg/mL肝微粒体加入到479.75μL缓冲液C中，然后再加入1.5μL的500μM溶液，轻微振荡混匀。
4.6mM NADPH溶液的配制：
称取NADPH 15mg，然后加入3mL缓冲液C，配制成6mM的NADPH溶液。
5.将30L的1.5μM给药溶液(见步骤3)分别加入到96孔板上设置为不同时间点(0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟)的孔中，复样数为2。
6.制备0分钟样品：先将135μL ACN(含内标)加入到0分钟的孔中，再加入15L的6mM NADPH溶液。
7.将含1.5μM给药溶液的96孔板和NADPH溶液在37℃水浴中预热5分钟。
8.将预热的15L的6mM NADPH溶液加入到设置为5分钟、15分钟、30分钟、45分钟点的孔中，启动反应并开始计时。
9.在计时器显示5分钟、15分钟、30分钟和45分钟时，加入135μL ACN(含内标)终止反应。
10.涡旋振荡10min，在离心机(Thermo Multifuge×3R)上采用5594×g将样品离心15分钟。
11.从离心后的样品中取出50μL上清液，转移至已加入100μL超纯水的96孔样品板中，混合，最后将样品送至LC-MS/MS分析。
数据处理：
1.计算公式：
半衰期(T1/2)＝0.693/K(K是以浓度对数为纵坐标，培养时间为横坐标作直线回归所获得的速率常数)
内在清除率(CLint)＝(0.693/T1/2)×(1/(肝微粒体浓度(0.5mg/mL)))×换算系数(见表4)
表4在小鼠、大鼠、犬、猴和人肝微粒体*中的内在清除率计算时的换算系数。
Figure PCTCN2017110565-appb-000779
*Handbook of Essential Pharmacokinetics，Pharmacodynamics and Drug Metabolism for Industrial Scientists，Younggil Kwon(Author)
**换算系数＝(每克肝脏所含的肝微粒体蛋白)×(每千克体重的肝脏重量)
2.根据下面的方程式，使用Excel软件对化合物含量和反应时间作图并计算半衰期(分钟)
Y＝(Y0–Plateau)×e(-K*X)+Plateau
Y0代表0分钟时的化合物含量；Y代表化合物含量；X代表时间点；K代表化合
物降解速率常数；Plateau代表化合物可能达到的最低含量(在此定义为0)。
T1/2＝0.693/K。
表5为化合物肝微粒体中代谢稳定实验结果
Figure PCTCN2017110565-appb-000780
效果实施例5：药物代谢动力学研究
检测ABBV-075(参照标准品),4009,4018，4026和4031静脉或口服给药后雌性Balb/c nude小鼠的药物代谢动力学参数。
Figure PCTCN2017110565-appb-000781
Figure PCTCN2017110565-appb-000782
具体实验步骤：
6只雌性Balb/c nude小鼠,体重范围18-20克。分成静脉及口服两组(3只/每组)，动物人工固定后，静脉组:0.5mg/kg(5mL/kg)由尾静脉注入(N＝3)；口服组:2mg/kg(10mL/kg)由灌胃注入(N＝3)。在取样时间点经由眼球后采血抽大约20μL，置于EDTA-2K试管。样品立刻加入40μL双蒸水稀释、涡旋直至混合充分。血样储存在约-70℃，交由BA组分析用(LC/MS)。30μL血样加入200μl H2O and 30μL IS地塞米松,200ng/mL)，使用LLE分层，加入1mL MTBW作为有机提取溶剂。混合物涡旋10min，10,000rpm离心5min。850μL上清液在氮气下蒸发直至干燥。干燥后的提取物使用150μL50％甲醇重新混匀，涡旋2min后使用5μL上清液注入LC-MS/MS进行分析。
Figure PCTCN2017110565-appb-000783
Figure PCTCN2017110565-appb-000784
a参照标准品四次cassette实验结果稳定，误差较小；b,c,d,e为四次独立的cassette PK实验。
1.整个动物实验给药过程均未见动物有异常临床表现,
2.静脉/口服给药配方:5％DMSO,95％(10％HP-β-CD in water)
3.PK参数计算使用非房室模型，WinNonlin 6.4软件计算
效果实施例6：化合物4009对人源白血病细胞MV-4-11皮下异种移植肿瘤模型的体内药物代谢和药效的研究
6.1实验设计
PKPD实验动物分组及给药方案
Figure PCTCN2017110565-appb-000785
注：1)给药体积：根据小鼠体重计算每只动物给药体积，按照10μL/g。
2)各组小鼠给药后在指定时间点收取肿瘤和血浆做药代和药效的研究。
6.2实验材料
6.2.1实验动物
种属：小鼠；品系：BALB/c裸小鼠
开始给药时周龄及体重：6～8周龄，体重18-20克
来源：上海灵畅生物科技有限公司
动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0018
6.2.2实验动物饲养条件
动物到达后在实验环境饲养7天后开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。饲养环境及光照情况如下：
√温度：20～26℃
√湿度：40～70％
√光照周期：12小时光照，12小时无光照(上午8点开灯～下午8点关灯)
6.2.3供试品信息
辅料：HP-β-CD
厂家：上海西宝生物科技有限公司
Lot：OP606A
包装：100g/瓶
保存条件：RT，密封。
辅料：二甲基亚砜(DMSO)(DIMETHYL SULPHOXIDE)
厂家：Sigma
Lot：RNBD6799
保质期：03/2017
包装：100mL/瓶
保存条件：RT，避光，密封。
6.3.实验方法与步骤
6.3.1细胞培养
MV-4-11(购买自ATCC,CRL-9591)细胞体外单层培养，培养条件为IMDM培养基中加10％热灭活胎牛血清和1％青霉素-链霉素双抗，37℃、5％CO2培养。根据细胞生长情况，一周两次进行处理传代。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，接种。
6.3.2肿瘤细胞接种及分组给药
实验方案：将含约5x 10^6个MV-4-11细胞的0.2毫升细胞悬液(细胞悬于base IMDM培液中并加入50％Matrigel)皮下接种于每只小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到约257.89mm3(接种后第15天)时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量肿 瘤体积。根据肿瘤体积采用区组设计分组。
6.3.3受试物的配制
药物的配制方法
Figure PCTCN2017110565-appb-000786
注：(1)给药体积：根据小鼠体重按照10μL/g计算出每只动物给药体积。
6.3.4实验动物日常观察
本实验方案的拟定及任何修改均参照上海睿智化学研究有限公司“实验动物关怀与使用委员会(IACUC)”的评估标准执行。实验动物的使用及福利遵照“国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)”的规定执行。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察受试物和药物对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量三次体重)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录了组内动物死亡数和副作用。
6.3.5收样
收样21只小鼠分为2组(6个时间点)，3只为空白对照组，18只为给药组，于给药后在给定的时间点安乐死小鼠，采集血浆和肿瘤，其中肿瘤分为两份，一份用于药代分析，一份用于药效分析。血浆和肿瘤采集后马上置于干冰上速冻，然后转移至-80度低温冰箱(额外采集5份空白肿瘤，5份空白血浆作为空白对照)。
6.3.6收样时间点
Figure PCTCN2017110565-appb-000787
血浆收集：根据设定的时间点，采集的血液样品用EDTA-K2抗凝，离心前放于湿冰上保存。采样后15分钟内离心样品(约以6000rpm在4℃下离心5分钟)获得血浆，将血浆吸取至1.5毫升的聚丙烯管中，将管有序置于贴有标签的样品盒内，放-80℃保存。
肿瘤采集：按照以上时间点，安乐死小鼠后，取出肿瘤，一份为二，其中一份用于药代分析，另外一份用于药效分析，相关样品在检测前都保存于-80℃冰箱中。
6.3.7PD实验方法(RT-qPCR法检测MV-4-11移植瘤中MYC mRNA的表达水平)
RNA的提取：采用RNA提取试剂盒(
Figure PCTCN2017110565-appb-000788
RNA Plus kit)提取肿瘤样本中的总RNA。每组各3个样本，包括对照组和给药组的不同时间点，共21个样本。
cDNA的制备：测定RNA的浓度(NanaDrop2000)，取2μg RNA作为逆转录的模板，利用逆转录试剂盒(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit)进行cDNA的制备(RT-PCR)。
目的基因的定量扩增：利用TaqMan荧光探针，以cDNA为模板，进行实时荧光定量PCR扩增(Real-time qPCR)。GAPDH作为内参基因。在384孔板中分别加入反应体系，每个样本目的基因和参照基因各测三个复孔，在准备好的384孔板仪器(ABI ViiA7)运行反应。
6.4.实验结果
21管血浆和21管肿瘤(分别于单次给药后1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时，6个时间点收集)送去做药代分析，21管肿瘤(分别于单次给药后1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时6个时间点收集)送去做药效分析。
6.4.1药代结果
肿瘤中药物4009的检测结果如图1所示，血浆中药物4009的检测结果如图2所示，图3为肿瘤中MYC mRNA的表达量与采样时间的关系。图1与图3对照结果显示肿瘤中MYC mRNA的表达量的抑制跟肿瘤中药物的浓度具有较好的相关性。
效果实施例7：与阳性对照ABBV-075和GSK762相比，研究化合物4009对MV-4-11皮下异种移植瘤模型的体内抗肿瘤药效
7.1实验设计
表7-0体内药效实验动物分组及给药方案
组别 数量 治疗 剂量(毫克/千克) 给药方式 给药周期
1 12 空白组 -- 灌胃 QD*14
2 6 ABBV-075 3 灌胃 QD*14
3 6 GSK762 15 灌胃 QD*14
4 6 4009 10 灌胃 QD*14
注：给药体积：根据小鼠体重计算每只动物给药体积，按照10μL/g。
7.2实验材料
7.2.1实验动物,实验动物饲养条件,以及部分供试品信息见实施例6.2
7.2.2供试品信息
辅料：Solutol HS 15
厂家：BASF
Lot：25540356PO
接收日期：2015-8-18
包装：500g/瓶
保存条件：RT，密封。
辅料：VE(D-a-Tocopherol polyethylene glycol 1000succinate)
厂家：Sigma
Lot:BCBR0150V
包装:25g/瓶
保存条件：2-8℃，密封。
7.3实验方法与步骤
7.3.1细胞培养
MV-4-11(购买自ATCC,CRL-9591)细胞体外单层培养，培养条件为IMDM培养基中加10％热灭活胎牛血清和1％青霉素-链霉素双抗，37℃、5％CO2培养。根据细胞生长情况，一周两次进行处理传代。当细胞呈指数生长期时，收取细胞，计数，接种。
7.3.2肿瘤细胞接种及分组给药
实验方案：将含约5x 10^6个MV-4-11细胞的0.2mL细胞悬液(细胞悬于base IMDM培液中并加入50％Matrigel)皮下接种于每只小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到约136.94mm3(接种后第11天)时开始分组给药。分组方法：给药前称重动物，测量肿瘤体积。
根据肿瘤体积采用区组设计分组。
7.3.3受试物的配制
表7-1药物的配制方法
Figure PCTCN2017110565-appb-000789
Figure PCTCN2017110565-appb-000790
注：给药体积：根据小鼠体重计算每只动物给药体积，按照10μL/g。
7.3.4实验动物日常观察
本实验方案的拟定及任何修改均参照上海睿智化学研究有限公司“实验动物关怀与使用委员会(IACUC)”的评估标准执行。实验动物的使用及福利遵照“国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)”的规定执行。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察受试物和药物对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量三次体重)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录了组内动物死亡数和副作用。
7.3.5实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否可以被抑制、延缓或治愈。每周三次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用T/C(％)评价。T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。相对肿瘤体积RTV的计算公式为RTV＝Vt/V1。其中V1为分组给药时(即Day 1)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。T/C(％)的百分比值反映肿瘤生长抑制率，根据药审中心抗肿瘤药物的指导原则T/C％≤40％，认为此药有效。肿瘤体积的疗效用TGI％评价，瘤重体积抑制率(TGI)(1-(TVTreatment/Dx-TVTreatment/D1)/(TVControl/Dx–TVControl/D1))×100％，TVControl：对照组肿瘤体积，TVTreatment：治疗组肿瘤体积。根据药审中心抗肿瘤药物的指导原则TGI≥58％，认为此药有效。
7.3.6收样
给药后第15天，4009 10毫克/千克组4-6号小鼠给药3小时后安乐死，收集各给药组小鼠肿瘤和血浆；肿瘤和血浆置于干冰上，用于检测肿瘤和血浆中药物的含量。其余实验小鼠在给药24小时后第15天安乐死，收集各给药组小鼠的肿瘤并称重。
7.3.7统计分析
肿瘤体积和肿瘤大小用统计学软件进行分析。利用GraphPad Prism软件进行分析，p<0.05认为有显著性差异，p<0.01认为有极显著差异。
Two-way Anova Bonferroni post-test用于比较对照组和各治疗组的肿瘤体积差异。
7.4.实验结果
7.4.1体重
各组荷瘤鼠的体重变化如图4所示，小鼠体重数据总结见表7-2。
表7-2各组荷瘤鼠的体重
Figure PCTCN2017110565-appb-000791
Figure PCTCN2017110565-appb-000792
注：*相对体重变化(RCBW)反映动物体重受药物影响的情况，第一次给药的时间定义为Day 1，RCBW(％)是根据第一天分组给药的体重计算的。计算公式：RCBW(％)＝(给药某一天的体重-给药第一天的体重)/给药第一天的体重x 100％。
7.4.2肿瘤体积
各治疗组对MV-4-11荷瘤鼠的肿瘤体积的影响见图5，图6所示。
7.4.3肿瘤生长抑制
化合物对MV-4-11荷瘤鼠的肿瘤生长抑制影响见表7-3，表7-4和表7-5。
表7-3各组荷瘤鼠的肿瘤生长抑制
Figure PCTCN2017110565-appb-000793
Figure PCTCN2017110565-appb-000794
注：*肿瘤体积抑制率(TGI)％＝(1-(TV治疗组/Dx–TV治疗组/D1)/(TV对照组/Dx–TV对 照组/D1))×100％，TV对照组：对照组瘤体积，TVTreatment：治疗组瘤体积。TGI≥58％，化合物有效。
表7-4化合物对MV-4-11荷瘤鼠瘤体积的影响
Figure PCTCN2017110565-appb-000795
注：**T/C％＝TRTV/CRTV*100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV，RTV＝Vt/V1。其中V1为分笼给药时(即day 1)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
表7-5统计学软件分析对照组和各给药组瘤体积差异
Figure PCTCN2017110565-appb-000796
注：P<0.05表示有显著性差异，P<0.01表示有极显著性差异
7.4.4肿瘤重量
化合物对MV-4-11荷瘤鼠的肿瘤生长抑制影响见表7-6和图7。
表7-6化合物对MV-4-11荷瘤鼠瘤重的影响
Figure PCTCN2017110565-appb-000797
7.5.实验结果总结及讨论
本实验中，我们评价了待测化合物4009在MV-4-11人源急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia)细胞异种移植肿瘤模型中的体内抗肿瘤药效。
给药后各组动物小鼠体重变化见图4所示。整个给药期间，4009各给药剂量组中的小鼠体重没有下降现象，且状态良好，小鼠可以耐受被测化合物的剂量。
给药后各组动物肿瘤体积变化见图5和图6所示。肿瘤体积TGI(％)值，T/C(％)和统计学评价分析，见表7-3和表7-4和表7-5。
给药后第15天，空白对照组、ABBV-075 3毫克/千克、GSK762 15毫克/千克和400910毫克/千克组的瘤体积分别是1036.78mm3、346.72mm3、617.02mm3和305.80mm3。
实验给药期间，利用瘤体积TGI(％)分析，ABBV-075 3毫克/千克和4009 10毫克/千克组从给药第4天至给药第15天，TGI(％)都大于58％，GSK762 15毫克/千克从给药第4天至给药后第8天，TGI(％)都大于58％，给药第11天到15天TGI(％)均小于58％。
综上所述，ABBV-075 3毫克/千克和4009 10毫克/千克组在此实验条件下，对MV-4-11细胞异种移植瘤小鼠模型均有显著地抑瘤效果。GSK762 15毫克/千克在此实验条件下，对MV-4-11细胞异种移植瘤小鼠模型没有显著的抑瘤效果。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (22)

  1. 一种如式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100001
    其中，W为-C(R1)(R3)-或-N(R4)-；
    R1、R3和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基、卤素、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)、-NH(CH2)n1C(＝O)N(RR3)(RR4)、-(CH2)n2N(RR5)(RR6)、-(CH2)n3OC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n4NHC(＝O)RR9、-(CH2)n5NHC(＝O)ORR10、-(CH2)n6NHS(＝O)2RR11或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；
    RR15独立地为C1-C5的烷氧基、-COOH或-OH；
    所有的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为-H、C1-C5的烷基、C1-C5的卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、3-7元环烷基、或、被一个或多个RR14取代的C6-C10的芳基；RR14独立地为-H、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、卤素、-OH、-CN或-NH2；
    n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和m1独立地为0、1、2或3；
    或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100002
    表示X和Y之间为单键或双键；
    X为-CH2-、＝N-、-NH-、-O-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
    Y为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100003
    且X和Y中至少有一个为氮原子；
    Q为被一个或多个RQ1取代的苯基、被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-、被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-、或、被一个或多个RQ4取代的5-6元杂芳基；
    nQ和mQ独立地为0、1或2；
    所有的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基或C3-C7环烷基；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100004
    中的
    Figure PCTCN2017110565-appb-100005
    表示β环与七元环稠合的键为单键或双键；
    β环为5-6元芳环、或、“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”；
    nβ为0、1、2、3或4；
    所有的R2独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、羟基、卤素、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、-(CH2)nβ2OC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)O(R2e)、-(CH2)nβ2-C(＝O)NH(R2e)、-S(＝O)2(R2h)、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)、或、“被一个或多个R2j取代的5-6元杂芳基”；
    所有的nβ2独立地为0、1、2、3或4；
    其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、3-7元环烷基、-N(CH3)2、或、5-6元的含氮杂芳基；R2j独立地为-H、C1-C3的烷基、或、卤素；R2x和R2y独立地为C1-C6的烷基；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100006
    中的表示α环与七元环稠合的键为单键或双键；
    Z为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100008
    α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环；
    所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、卤素、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)、或、-N(Rα3)(Rα4)；
    其中，所有的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为-H、C1-C5的烷基、或、C1-C5的卤代烷基。
  2. 如权利要求1所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C3-C7环烷基时，所述的C3-C7环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为C1-C3的烷氧基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的卤素的数量为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的C1-C5的卤代烷基为C1-C3的卤代烷基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基时，所述的“C1-C5的烷基”为甲基或乙基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的RR15独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基独立地为甲氧基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为被一个或多个RR14取代的C6-C10的芳基时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为被一个或多个RR14取代的C6-C10的芳基时，所述的“C6-C10的芳基”为苯基；
    和/或，当所述的RR14独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基时，所述的C3-C7环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ1取代的苯基时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ1取代的苯基时，所述的RQ1独立地连在所述 的苯基的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-时，所述的3-6元环烃基为3-6元环烷基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-时，所述的杂环烃基中的杂原子为N和/或O；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-时，所述的杂环烃基中的杂原子的个数为1-3个；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-时，所述的3-6元杂环烃基为5-6元杂芳基或3-6元杂环烷基；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当有多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的”卤素”独立地为氟、氯或溴；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的“C1-C5的烷基”独立地为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为C1-C3的烷氧基；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为C3-C7环烷基时，所述的C3-C7环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的β环为5-6元芳环时，所述的5-6元芳环为苯环；
    和/或，当所述的β环为“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”时，所述的“含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”为吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环或噻吩环；
    和/或，当所述的R2独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当有多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当所述的R2独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的”卤素”独立地 为氟、氯或溴；
    和/或，当所述的R2独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的为“C1-C5的烷基”独立地为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的R2独立地为C3-C7环烷基时，所述C3-C7环烷基的为环丙基；
    和/或，当所述的R2独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当所述的R2独立地为C1-C5烷氧基时，所述的C1-C5烷氧基为C1-C3烷氧基；
    和/或，所述的任一R2独立地位于所述的Y的邻位、间位或对位；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C3的卤代烷基时，所述的”卤素”的数量为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C3的卤代烷基时，所述的”卤素”独立地为氟、氯或溴；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C3的卤代烷基时，所述的为“C1-C3的烷基”独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为5-6元的含氮杂芳基时，所述5-6元的含氮杂芳基为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；
    和/或，当R2x和R2y独立地为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环时，“5-10元芳杂环”为“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-10元芳杂环”；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环时，所述的“5-10元芳杂环”为5-6元芳杂环、或、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环；
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的Rα独立地为C3-C7环烷基时，所述的C3-C7环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为C1-C3的 烷氧基；
    和/或，当所述的Rα独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，所述的Rα独立地位于所述的Z的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的α环含有-NH-时，所述的Rα连接在所述的-NH-上；
    和/或，当所述的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为C1-C3的烷基；
    和/或，当所述的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的卤素的数量为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
    和/或，当所述的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的C1-C5的卤代烷基为C1-C3的卤代烷基。
  3. 如权利要求2所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的“C1-C5的卤代烷基”为三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基时，所述的被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基为2-羟基乙基、羧甲基、羟甲基或甲氧基甲基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为被一个或多个RR14取代的C6-C10的芳基、所述的“C6-C10的芳基”为苯基时，所述的RR14独立地连在所述的苯基的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的RR14独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ1取代的苯基时，所述的“被一个或多个RQ1 取代的苯基”为4-氟苯基、4-羟基苯基、3-羟基-4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、或、2-氟-4-氰基苯基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-时，所述的3-6元环烃基为环己基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-、所述的3-6元杂环烃基为5-6元杂芳基时，所述的“5-6元杂芳基”为吡啶基或嘧啶基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-、所述的3-6元杂环烃基为3-6元杂环烷基时，所述的3-6元杂环烷基为2-哌喃基、3-哌喃基或2-四氢呋喃基；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的“C1-C5的烷基”独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的β环为吡啶环时，所述的吡啶环中的氮原子位于所述的Y的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R2独立地为卤代或未取代的C1-C5的烷基时，所述的为“C1-C5的烷基”独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的R2独立地为C1-C5烷氧基时，所述的C1-C5烷氧基为甲氧基；
    和/或，当nβ为1、且β环为六元环时，R2位于所述的Y的对位或间位；
    和/或，当nβ为2、且β环为六元环时，两个R2位于所述的Y的间位和对位、邻位和对位、或者、邻位和间位；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C3的卤代烷基时，所述的C1-C3的卤代烷基为三氟甲基；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基为环丙基；
    和/或，当R2x和R2y独立地为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为5-6元芳杂环时，所述的“5-6元芳杂环”为“含1-4个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元芳杂环”；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环时，所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”为“含1-6个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的、由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”；
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Rα1、Rα2、Rα3和Rα4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的C1-C5的卤代烷基为三氟甲基。
  4. 如权利要求3所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为C1-C5的卤代烷基时，所述的“C1-C5的卤代烷基”为三氟甲基；
    和/或，当所述的R1、R3和R4独立地为被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基时，所述的被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基为2-羟基乙基、羧甲基或甲氧基甲基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当所述的RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13独立地为被一个或多个RR14取代的C6-C10的芳基时，所述的被一个或多个RR14取代的C6-C10的芳基为4-羟基苯基；
    和/或，当所述的Q为被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-、所述的3-6元杂环烃基为5-6元杂芳基时，所述的“5-6元杂芳基”为吡啶-2-基或吡啶-4-基；
    和/或，当所述的RQ1、RQ2、RQ3和RQ4独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R2x和R2y独立地为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为5-6元芳杂环时，所述的“5-6元芳杂环”为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮或三氮唑；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环时，所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮和三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环；
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷氧基时，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
  5. 如权利要求4所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的R2独立地为-N(R2a)(R2b)时，所述的-N(R2a)(R2b)为氨基；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)时，所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)为-N(R2k)S(＝O)2(R2d)；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)时，所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)为-N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)时，所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为-S(＝O)2N(R2f)(R2g)或-CH2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)时，所述的-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100009
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)时，所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100010
    或-S(＝O)(R2i)；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)时，所述的 -(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)为-NHC(＝O)NH(R2e)；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)时，所述的-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)为-NHC(＝O)(R2e)；
    和/或，当所述的R2独立地为-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)时，所述的-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)为-(CH2)nβ2-S(＝O)2(R2i)；
    和/或，当所述的R2独立地为“被一个或多个R2j取代的5-6元杂芳基”时，所述的多个为2个、3个或4个；
    和/或，当所述的R2独立地为“被一个或多个R2j取代的5-6元杂芳基”时，所述的“5-6元杂芳基”为含1-3个选自N、O和S中的一种或多种杂原子的5-6元杂芳基；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为5-6元芳杂环时，所述的“5-6元芳杂环”为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100011
    Figure PCTCN2017110565-appb-100012
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环时，所述的“由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环”为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100013
    和/或，当所述的Rα独立地为C1-C5的烷基时，所述的C1-C5的烷基为甲基。
  6. 如权利要求5所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)时，所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100014
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)时，所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)为-NHS(＝O)2NH(R2e)；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为-S(＝O)2N(R2f)(R2g)时，所述的-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为-S(＝O)2N(R2g)H；
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为-CH2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)时，所述的-CH2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100015
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)时，所述的-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100016
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)时，所述的-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)为乙酰氨基；
    和/或，当所述的R2独立地为-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)时，所述的-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)为-CH2-S(＝O)2(R2i)；
    和/或，当所述的α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环、所述的“5-10元芳杂环”为5-6元芳杂环时，所述的“被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环”为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100017
    Figure PCTCN2017110565-appb-100018
  7. 如权利要求6所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)时，所述的-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100019
    和/或，当所述的R2独立地为-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、所述的-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为-S(＝O)2N(R2f)(R2g)时，所述的-S(＝O)2N(R2f)(R2g)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100020
    和/或，当所述的R2独立地为-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)时，所述的-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100021
  8. 如权利要求1所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的化合物III-0为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100022
    和/或，R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
    和/或，所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
    和/或，n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和m1独立地为0或1；
    和/或，当X和Y之间的为单键时，所述的X为-CH2-、-C(＝O)-或、-NH-；
    和/或，当X和Y之间的
    Figure PCTCN2017110565-appb-100024
    为双键时，所述的X为＝N-；
    和/或，Q为被一个或多个RQ1取代的苯基、被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基；
    和/或，所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或C1-C5的烷氧基；
    和/或，β环与七元环稠合
    Figure PCTCN2017110565-appb-100025
    的键
    Figure PCTCN2017110565-appb-100026
    为双键；
    和/或，β环为苯环；
    和/或，nβ为0、1或2；
    和/或，所有的R2独立地为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、 -(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
    和/或，所有的nβ2独立地为0、1或2；
    和/或，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
    和/或，α环与七元环稠合
    Figure PCTCN2017110565-appb-100027
    的键
    Figure PCTCN2017110565-appb-100028
    为双键；
    和/或，Z为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100029
    和/或，α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环；
    和/或，所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)。
  9. 如权利要求8所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的化合物III-0为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100030
    R3为H时，所述的
    Figure PCTCN2017110565-appb-100031
    为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100032
    和/或，所有的RR1和RR2独立地为-H或C1-C5的烷基；
    和/或，n0为0或1；
    和/或，
    Figure PCTCN2017110565-appb-100033
    为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100034
    和/或，Q为被一个或多个RQ1取代的苯基；
    和/或，所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素或C1-C5的烷氧基；
    和/或，nβ为1或2；
    和/或，所有的R2独立地为羟基、卤素、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
    和/或，所有的nβ2独立地为0或1；
    和/或，α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环；
    和/或，所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)。
  10. 如权利要求9所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所有的R2独立地为羟基、卤素、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
    和/或，所有的Rα独立地为-H或C1-C5的烷基。
  11. 如权利要求8所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，当nβ为1时，R2位于所述的Y的对位或间位；
    和/或，当nβ为1时，R2为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，
    和/或，当nβ为2时，一个R2位于所述的Y的对位，其为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；另一个R2位于所述的Y的间位，其为羟基、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、卤素或C1-C5烷氧基。
  12. 如权利要求11所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，当nβ为1时，R2位于所述的Y的对位；
    和/或，当nβ为1时，R2为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、 -(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)，
    和/或，当nβ为2时，一个R2位于所述的Y的对位，其为-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；另一个R2位于所述的Y的间位，其为羟基、卤素或C1-C5烷氧基。
  13. 如权利要求1所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的化合物III-0为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100035
    R1和R4独立地为-H、C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5的卤代烷基、被一个或多个RR15取代的C1-C5的烷基、或、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)；R3为-H；
    RR15独立地为C1-C5的烷氧基、-COOH或-OH；
    所有的RR1和RR2独立地为-H、4-羟基苯基或C1-C5的烷基；
    n0为0或1；
    或者，R1、R3及它们连接的碳原子共同形成C3-C7环烷基；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100036
    为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100037
    Q为被一个或多个RQ1取代的苯基、被一个或多个RQ2取代的3-6元环烃基、或者、被一个或多个RQ3取代的3-6元杂环烃基；
    所有的RQ1、RQ2和RQ3独立地为-H、-OH、-CN、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、或C1-C5的烷氧基；
    β环与七元环稠合
    Figure PCTCN2017110565-appb-100038
    的键
    Figure PCTCN2017110565-appb-100039
    为双键；
    β环为苯环；
    nβ为0、1或2；当nβ为1或2时，至少一个R2位于所述的Y的对位或间位；
    所有的R2独立地为羟基、卤素、卤代或未取代的C1-C5的烷基、C3-C7环烷基、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CR2xR2y)-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、 -(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
    所有的nβ2独立地为0、1或2；
    R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k独立地为-H、C1-C6的烷基、C1-C3的卤代烷基、或、3-7元环烷基；
    α环与七元环稠合
    Figure PCTCN2017110565-appb-100040
    的键
    Figure PCTCN2017110565-appb-100041
    为双键；
    Z为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100042
    α环为被一个或多个Rα取代的5-10元芳杂环；
    所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的卤代烷基、C3-C7环烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)，所有的Rα1和Rα2独立地为-H、C1-C5的烷基。
  14. 如权利要求13所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的化合物III-0为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100043
    所有的RR1和RR2独立地为-H或C1-C5的烷基；
    Q为被一个或多个RQ1取代的苯基；
    所有的RQ1独立地为-H、-OH、-CN、卤素或C1-C5的烷氧基；
    nβ为0、1或2；当nβ为1或2时，至少一个R2位于所述的Y的对位；
    所有的R2独立地为羟基、卤素、C1-C5烷氧基、-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-(CH2)nβ2N(R2k)S(＝O)2NH(R2e)、-(CH2)nβ2-S(＝O)2N(R2f)(R2g)、-(CH2)nβ2-S(＝O)(R2i)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)NH(R2e)、-(CH2)nβ2NHC(＝O)(R2e)、或、-C1-C6的烷基-S(＝O)2(R2i)；
    所有的nβ2独立地为0或1；
    所有的Rα独立地为-H、-CN、C1-C5的烷基或-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)。
  15. 如权利要求1所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，式III-0 为
    Figure PCTCN2017110565-appb-100044
    R1选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-(CH2)n0C(＝O)N(RR1)(RR2)、-NH(CH2)n1C(＝O)N(RR3)(RR4)、-(CH2)n2N(RR5)(RR6)、-(CH2)n3OC(＝O)N(RR7)(RR8)、-(CH2)n4NHC(＝O)RR9、-(CH2)n5NHC(＝O)ORR10、-(CH2)n6NHS(＝O)2RR11或-(CH2)n7S(＝O)2N(RR12)(RR13)；
    其中，RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、-(CH2)m1CN、-C(CH3)2CN、3-7元环烷基、或被RR14取代的C6-C10的芳基；n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、m1各自独立地选自0、1、2或3；RR14选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-OH、-CN、或-NH2；所述的取代为单取代或多取代；
    X选自-CH2-、＝N-、-NH-、-O-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；
    Y选自
    Figure PCTCN2017110565-appb-100045
    且X和Y中至少有一个为氮原子；
    Q选自被RQ1取代的苯基、被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-、被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-、或被RQ4取代的5-6元杂芳基；nQ、mQ各自独立地选自0、1或2；RQ1、RQ2、RQ3或RQ4各自独立地选自-H、-CN或卤素；所述的取代为单取代或多取代；所述的杂环烃基或杂芳基中的杂原子各自独立地为N或O，所述的杂原子的个数各自独立地为1-3个；
    β环为5-6元芳环或芳杂环，所述的芳杂环含1-3个杂原子，所述的杂原子选自N、O或S；
    R2选自-N(R2a)(R2b)、-NHC(R2c)H2、-N(R2k)S(＝O)2(R2d)、-NHS(＝O)2NH(R2e)、-NHC(＝O)(R2f)、-S(＝O)2N(R2g)H、-S(＝O)2(R2h)、-CH2S(＝O)2(R2i)、或被R2j取代的5-6元杂芳基；所述的取代为单取代或多取代；
    其中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地选自-H、C1-C3的直链或支链烷基、3-7元环烷基、-N(CH3)2、或5-6元的含氮杂芳基；R2j选自-H、C1-C3 的直链或支链烷基、或卤素；
    α环为5-6元芳杂环或由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环，所述的5-6元芳杂环或所述的由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环各自独立地被Rα取代；所述的取代为单取代或多取代；
    其中，Rα选自-H、-CN、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)、或-N(Rα3)(Rα4)；其中，Rα1、Rα2、Rα3和Rα4各自独立地选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、或C1-C5的直链或支链卤代烷基；
    其中，当α环为5-6元芳杂环时，所述的5-6元芳杂环不为异噁唑环。
  16. 如权利要求15所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，
    当R1不为-H时，与R1直接相连的环碳原子优选为(S)构型；
    当R1为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
    当R1为C1-C5的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
    当R1为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
    当R1为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
    n0、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、m1各自独立地优选为0或1；
    当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
    当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
    当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    当RR1、RR2、RR3、RR4、RR5、RR6、RR7、RR8、RR9、RR10、RR11、RR12和RR13各自独立地为被RR14取代的C6-C10的芳基时，所述的C6-C10的芳基优选苯基；RR14选自-H、C1-C5的直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷氧基、C1-C5的直链或支链卤代烷基、卤素、-OH、-CN、或-NH2；其中，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；所述的取代优选为单取代或双取代；
    X优选-CH2-、＝N-、-NH-、或-C(＝O)-；
    Y优选
    Figure PCTCN2017110565-appb-100046
    当Q为被RQ1取代的苯基时，所述的取代优选为单取代或双取代，进一步优选为对位取代，或2,4-二取代；RQ1优选为卤素，进一步优选为氟或氯；
    当Q为被RQ2取代的3-6元环烃基-(CH2)nQ-时，所述的3-6元环烃基优选为3-6元环烷基；nQ优选为0或1；所述的取代优选为双取代，进一步优选为同碳取代；RQ2优选为-H或卤素(如氟或氯)；
    当Q为被RQ3取代的3-6元杂环烃基-(CH2)mQ-时，所述的3-6元杂环烃基优选为3-6元杂环烷基；mQ优选为0；所述的杂原子优选为O；所述的杂原子的个数优选为1个；RQ3优选为-H；所述的3-6元杂环烷基优选通过环上的碳原子连接通式III中其余结构单元；所述的3-6元杂环烷基优选为2-哌喃基、3-哌喃基、2-四氢呋喃基等；
    当Q为被RQ4取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基；RQ4优选为卤素(如氟或氯)；
    β环优选为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡咯环、呋喃环或噻吩环；进一步优选为苯环或吡啶环；
    当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地为C1-C3的直链或支链烷基时，所述的C1-C3的直链或支链烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；
    当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地为3-7元环烷基时，所述的3-7元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    当R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i和R2k各自独立地为5-6元的含氮杂芳基时，所述的5-6元的含氮杂芳基优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；进一步优选其通过环上的碳原子连接通式III中其余结构单元；
    当R2为被R2j取代的5-6元杂芳基时，R2j优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的5-6元杂芳基优选其中的杂原子为氮，进一步优选为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基；
    当α环为被Rα取代的5-6元芳杂环时，所述的5-6元芳杂环优选为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮、三氮唑；所述的取代优选为单取代或双取代；
    当α环为被Rα取代的由两个5-6元芳杂环并环形成的稠环时，所述的两个5-6元芳杂环并环形成的稠环优选为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、嘧啶酮、噁二唑、吡啶酮、三氮唑中任意两种杂环并环行成的稠环；所述的取代优选为单取代或双取代；
    当Rα为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基优选C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
    当Rα为C1-C5的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C5的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
    当Rα为C1-C5的直链或支链卤代烷基时，所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C5的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C5的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基等；
    当Rα为卤素时，所述的卤素优选为氟或氯；
    当Rα为-C(＝O)N(Rα1)(Rα2)时，Rα1、Rα2各自独立地优选为-H、C1-C5的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；
    当Rα为-N(Rα3)(Rα4)时，Rα3和Rα4各自独立地优选为-H、C1-C5的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。
  17. 如权利要求15所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，α环为被Rα取代的
    Figure PCTCN2017110565-appb-100047
    Figure PCTCN2017110565-appb-100048
    所述的取代优选为单取代或双取代；其中，Rα如权利要求1所述，优选甲基、甲氧基、乙胺基、氨甲酰基或氰基。
  18. 如权利要求1所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，其特征在于，所述的化合物III-0为如下任一化合物：
    6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈；
    6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-5-氧代2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺；
    6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-腈；
    6-(4-氟苯基)-2-甲基-9-(甲基砜甲基)-2,4,5,6-四氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺；
    9-氟-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢吡啶并[2,3-b]吡咯并[3,4-d]吖庚因-3-羧酰胺；
    7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮；
    7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-6,7-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮甲酸盐；
    7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-6,7-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮；
    7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮；
    7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-10-(乙基砜甲基)-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮；
    7-(4-氯-2-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-10-(甲基砜甲基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶 并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺；
    (S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-乙酰胺；
    (S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-异丙基乙酰胺；
    N-(7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-10-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-乙基-2-(7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    N-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(4-氯苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-二吡啶并[3,4-c:3',4'-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-二吡啶并[2,3-c:3',4'-e]氮杂卓-5- 基)-N-乙基乙酰胺；
    N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺；
    (S)-N-乙基-2-(8-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-N-乙基-2-(10-氟-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    9-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (R)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5,1'-环丙烷]-3(2H)-酮；
    (S)-5-环丙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((三氟甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((异丙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((环丙基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-7-(2,4-二氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-5-乙基-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (5S)-10-((乙基亚砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-N-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲氨基磺酰胺；
    (S)-1-乙基-3-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)脲；
    (S)-N-乙基-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-磺酰胺；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-羟基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-羟基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-N-乙基-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸；
    (S)-2-(10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-羟基-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓 -10-基)乙基磺酰胺；
    (S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-N-(9-氯-5-乙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-N-(5-乙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-N-(9-氯-7-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-10-氨基-9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-氨基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺；
    (S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺；
    (S)-1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10基)-N,N-二甲基甲磺酰胺；
    (S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺；
    (S)-4-(10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡唑并[3,4-e]氮杂卓-7-基)苯甲腈；
    (S)-N-(9-氯-5-环丙基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)甲磺酰胺；
    (S)-N-(9-氯-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)环丙基磺酰胺；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)丙酰胺；
    (S)-N-(5-环丙基-9-氟-7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-9-氯-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-5-(2-羟乙基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-2-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺；
    1-((S)-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基乙烷-1-磺酰胺；
    N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-3-酮；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    N-(9-氟-7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢吡啶-2H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-10-基)乙磺酰胺；
    7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2-甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    7-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基-10-((甲基砜)甲基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    1-(7-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[e]吡啶并[4,3-c][1,2]二氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺；
    10-((乙基砜)甲基)-7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]哒嗪并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-7-(2-氯-4-氟苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-7-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-1-(7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-10-基)-N-甲基甲磺酰胺；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮；
    (S)-10-((乙基砜)甲基)-2,5-二甲基-7-(吡啶-4-基)-2,5-二氢-3H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3-酮。
  19. 一种如式(III-0-A)所示的含氮大环类化合物的制备方法，其包含下述步骤：将如式(III-0-B)所示的中间体化合物进行酰胺还原，即可；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100049
    其中，所述的各取代基的定义均如权利要求1～18中至少一项所述。
  20. 一种如III-0-C、III-0-E、III-0-F、III-G、III-0-H、III-0-J、III-0-L、III-I或III-K；
    Figure PCTCN2017110565-appb-100050
    其中，所述的各取代基的定义均如权利要求1～18中至少一项所述。
  21. 一种如权利要求1～18中至少一项所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药在制备溴结构域抑制剂、或者、用于治疗和/预防需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病的药物中的应用；
    所述的“需要调节溴结构域与乙酰化蛋白的结合能力来治疗和/或预防的疾病”例如肿瘤、肺部疾病、炎性疾病或自身免疫疾病，又例如：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤 和子宫的噁性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴噁性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌或肾母细胞瘤。
  22. 一种药物组合物，其包含如权利要求1～18中至少一项所述的式III-0所示的含氮大环类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药，和，至少一种药用辅料。
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