WO2018207790A1 - アミロイドβ分解排出促進剤 - Google Patents

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chlorogenic acids
salts
disease
alzheimer
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征輝 山本
幸一 三澤
恵子 石田
瞳 西村
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Kao Corp
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Definitions

  • the present invention relates to an amyloid ⁇ degradation / excretion promoter that promotes degradation and excretion of amyloid ⁇ .
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease whose main symptoms are impaired cognitive functions such as memory, learning, understanding and judgment. Dementia, which accounts for approximately 70% of Alzheimer's disease, has been reported to be the third most common factor behind cerebrovascular disease and fractures / falls among the major factors leading to the need for elderly care and support. (The Ministry of Health, Labor and Welfare National Life Basic Survey 2013), and the number of patients is expected to increase rapidly globally as the population ages. However, Alzheimer's disease currently has no effective prevention and treatment methods, and development of new compounds and prevention / treatment methods is required.
  • Alzheimer's disease The pathological features of Alzheimer's disease are senile plaques and neurofibrillary tangles, and senile plaques have been found to have developed and pathologically since amyloid ⁇ protein has been aggregated and fibrotically accumulated extracellularly.
  • the amyloid hypothesis is attracting attention as a mechanism that forms the core of progression.
  • Amyloid precursor protein (APP) is cleaved stepwise by enzymatic reaction to produce amyloid ⁇ , which is insolubilized extracellularly and aggregates / accumulates to cause neurological functions such as neurotransmission, and symptoms progress Alzheimer's disease develops (Non-patent Document 1).
  • amyloid ⁇ Although the detailed role of amyloid ⁇ has not been clarified, it is known that its production increases with age even in healthy individuals. Amyloid ⁇ is produced in the brain and peripheral tissues, but the concentration in the brain is suppressed to a low level by the homeostasis mechanism, particularly the clearance mechanism from the brain to the periphery. Various pathways exist for the clearance of amyloid ⁇ , and a representative one is known to be a mechanism of excretion through a transporter such as low-density lipo-protein receptor-relatedlprotein (LRP1) present in the cerebral blood vessels. Yes.
  • LRP1 low-density lipo-protein receptor-relatedlprotein
  • non-patent document 2 maintaining homeostasis that properly maintains the production and excretion of amyloid ⁇ in the brain is important for maintaining healthy brain function, and if this mechanism fails for any reason, it may lead to the development of Alzheimer's disease. It is considered (non-patent document 2).
  • APP cleavage enzyme inhibition, amyloid ⁇ neutralization, amyloid ⁇ aggregation Substance search is being conducted focusing on inhibition and acceleration of decomposition.
  • flavonoids quercetin and kaempferol which are components derived from natural products, have an amyloid ⁇ aggregation inhibitory effect (Patent Document 1), and a compound isolated from a plant extract of Uncaria has an action to decompose aggregated amyloid ⁇ . (Patent Document 2) and the like have been reported.
  • Patent Document 3 chlorogenic acids have been found in coffee beans and potatoes in plants, and so far, antioxidant effects, blood pressure lowering effects, etc. have been reported (Patent Document 3).
  • Patent Document 4 di-O-caffeoylquinic acid in which two caffeic acids are ester-bonded has a protective effect on nerve cells (Patent Document 4).
  • chlorogenic acids have an action of promoting amyloid ⁇ degradation and excretion.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-145839 (Patent Document 2) Japanese Patent Application Publication No. 2004-514679 (Patent Document 3) Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-53464 (Patent Document 4) International Publication No. 2007/091613 Patent Document 1) Hardy JA et al., Science. 1992; 256: 184 (Non-Patent Document 2) Zlokovic BV et al., Nature Review. 2011; 12: 723
  • the present invention relates to the following 1) to 14).
  • a preventive, therapeutic or ameliorating agent for Alzheimer's disease comprising chlorogenic acids or salts thereof as an active ingredient.
  • a food for preventing or improving Alzheimer's disease comprising chlorogenic acids or salts thereof as an active ingredient.
  • Use of chlorogenic acids or a salt thereof for producing an amyloid ⁇ degradation / excretion promoter Use of chlorogenic acids or salts thereof for producing a preventive, therapeutic or ameliorating agent for Alzheimer's disease.
  • a method for promoting the degradation and elimination of amyloid ⁇ which comprises administering or ingesting chlorogenic acids or salts thereof in an effective amount to a subject in need thereof.
  • a method for preventing, treating or ameliorating Alzheimer's disease wherein chlorogenic acids or salts thereof are administered or ingested in an effective amount to a subject in need thereof.
  • the figure which shows the decomposition activity of the aggregation amyloid by chlorogenic acids The figure which shows the amyloid beta excretion transporter (LRP1, p-gp) increase effect by continuous intake of chlorogenic acids.
  • action in the brain of amyloid (beta) by the continuous intake of chlorogenic acids observation image of amyloid (beta)).
  • the figure which shows the memory learning ability improvement effect by continuous ingestion of chlorogenic acids (a novel object recognition test).
  • the figure which shows the memory learning ability improvement effect by continuous ingestion of chlorogenic acids (Morris water maze test).
  • the present invention relates to providing an amyloid ⁇ degradation / excretion promoter that is safe and can be ingested continuously.
  • chlorogenic acids have both an excellent amyloid ⁇ degradation promoting action and an expelling promoting action, and Alzheimer's disease
  • the present inventors have found that it is effective not only for preventing Alzheimer's disease state but also for improving it.
  • compositions and foods that promote the degradation and excretion of amyloid ⁇ and are useful for the prevention, treatment or improvement of Alzheimer's disease.
  • chlorogenic acids in the present invention are monocaffeoylquina of 3-caffeoylquinic acid (3-CQA), 4-caffeoylquinic acid (4-CQA) and 5-caffeoylquinic acid (5-CQA). It is a general term for monoferloyl quinic acid of acid and 3-feruloyl quinic acid (3-FQA), 4-feruloyl quinic acid (4-FQA) and 5-feruloyl quinic acid (5-FQA).
  • the content of chlorogenic acids is defined based on the total amount of the above six types.
  • the “chlorogenic acids” of the present invention may contain at least one of the above-mentioned six types of chlorogenic acids, but preferably contains monocaffeoylquinic acid from the viewpoint of promoting amyloid ⁇ degradation and elimination, More preferably, it contains 5-caffeoylquinic acid.
  • the content of 5-caffeoylquinic acid is preferably 10% by mass or more in the chlorogenic acids, more preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, and still more preferably 40% by mass or more.
  • the chlorogenic acids may be in the form of a salt, such as a pharmaceutically acceptable salt, for example, an alkali metal salt such as sodium or potassium, an alkaline earth metal salt such as magnesium or calcium, monoethanolamine, diethanolamine, or triethanol.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, an alkali metal salt such as sodium or potassium, an alkaline earth metal salt such as magnesium or calcium, monoethanolamine, diethanolamine, or triethanol.
  • organic amine salts such as amines
  • basic amino acid salts such as arginine, lysine, histidine, ornithine and the like.
  • plant extracts containing them, concentrates thereof, or purified products thereof can be used.
  • plant extracts include sunflower seeds, apple immature fruits, coffee beans, Simon leaves, pine cones, pine seed shells, potatoes, sweet potatoes, sugar cane, wheat, southern leaves, Examples include those extracted from burdock, carrot, cabbage, lettuce, arch chalk, tomato, morroheiya, eggplant skin, pear, plum, peach, apricot, cherry, ume fruit, dandelion, grape plant and the like.
  • coffee bean extract is preferable from the viewpoint of chlorogenic acid content and the like, and deep roasted coffee beans (L value: 16.8 or less) may be used, but medium roasted coffee beans (L value: more than 16.8). 24.2 or less), shallow roasted coffee beans (L value: more than 24.2 and less than 30.2), finely roasted coffee beans (L value: more than 30.2) or fresh coffee beans are more preferred. Coffee beans are more preferred.
  • the “L value” is a value obtained by measuring the brightness of roasted coffee beans with a color difference meter, with black as L value 0 and white as L value 100.
  • the type of coffee tree may be any of Arabica, Robusta, Revelica and Arabsta.
  • the coffee bean extract is preferably obtained by removing caffeine, and the mass ratio of caffeine to chlorogenic acids (caffeine / chlorogenic acids) is preferably 0.05 or less, more preferably 0.03 or less from the viewpoint of flavor. Preferably, 0.02 or less is more preferable, 0.005 or less is more preferable, 0.003 or less is more preferable, and 0.001 or less is more preferable.
  • the lower limit of the ratio of caffeine / chlorogenic acids is not particularly limited, and may be 0.
  • the coffee bean extract has a mass ratio of the sum of potassium (K) and sodium (Na) to chlorogenic acids [(K + Na) / chlorogenic acids] of 0.18 or less, more preferably 0.14 or less. Further, 0.1 or less, particularly 0.06 or less is preferable.
  • the lower limit of the mass ratio [(K + Na) / chlorogenic acids] is not particularly limited and may be 0, but from the viewpoint of production efficiency, 0.0001 and 0.001 are preferable.
  • the mass ratio of caffeine to chlorogenic acids is 0.02 or less, and 5-caffeoylquinic acid in the total amount of chlorogenic acids.
  • Methods and conditions for extraction, concentration and purification of the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention are not particularly limited, and known methods and conditions can be employed. Of these, extraction with an ascorbic acid aqueous solution, a citric acid aqueous solution or hot water is preferred.
  • Commercially available chlorogenic acid-containing preparations may be used as raw materials for chlorogenic acids or salts thereof, such as flavor holder RC (Hasegawa Fragrance Co., Ltd.), fresh coffee bean extract P (manufactured by Oriza Oil Chemical Co., Ltd.), Svetol. (Manufactured by Nulex Inc.) and OXCH100 (manufactured by Toyo Fermentation Co., Ltd.).
  • chlorogenic acids have an action of degrading aggregated amyloid ⁇ , and also enhance the expression of amyloid ⁇ excretion transporter genes (LRP1 gene and p-gp gene) in the hippocampus. Suppresses the accumulation in the brain. Furthermore, it was confirmed that chlorogenic acids exert an effect of improving memory learning ability in Alzheimer's disease model animals. Therefore, chlorogenic acids or salts thereof can be an amyloid ⁇ degradation / excretion promoter, an Alzheimer's disease prevention, treatment or amelioration agent, in order to promote the degradation and excretion of amyloid ⁇ , in order to prevent, treat or ameliorate Alzheimer's disease.
  • non-therapeutic means a concept that does not include medical practice, that is, a concept that does not include a method for operating, treating, or diagnosing a person, more specifically, a doctor or a person who has received instructions from a doctor It is a concept that does not include a method of performing surgery, treatment or diagnosis.
  • “acceleration of amyloid ⁇ degradation / extraction” means that the degradation of aggregated amyloid ⁇ protein accumulated in the brain is promoted, and the secretion of amyloid ⁇ protein from the brain is promoted to suppress the accumulation in the brain.
  • “Alzheimer's disease” means cognitive impairment (memory disorder, disorientation, learning disorder, attention disorder, spatial cognitive function, etc.) and personality change caused by increase / accumulation of amyloid ⁇ in the brain. Also, it means a dementia disease that presents symptoms such as being unable to adapt socially.
  • prevention refers to preventing or delaying the onset of a disease or symptom in an individual, or reducing the risk of developing an individual's disease or symptom.
  • Immprovement refers to improvement of a disease, symptom or condition, prevention or delay of deterioration of a disease, symptom or condition, or reversal, prevention or delay of progression of a disease or symptom.
  • Treatment also includes amelioration of symptoms in addition to complete cure of the disease.
  • amyloid ⁇ degradation / excretion promoter and Alzheimer's disease prevention, improvement or treatment agent of the present invention itself is a pharmaceutical, quasi-drug for promoting amyloid ⁇ degradation / excretion or preventing, ameliorating or treating Alzheimer's disease, It may be a supplement or food, or it may be a material or preparation used in combination with the drug, quasi drug, or food.
  • These foods include foods, functional foods, foods for the sick, foods for specified health use, and supplements that have the concept of promoting the degradation and release of amyloid ⁇ and preventing or improving Alzheimer's disease as necessary. Is done. Since these foods are foods whose function is permitted, they can be distinguished from general foods.
  • Examples of the administration form of the above-mentioned pharmaceuticals include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or parenteral administration by injections, suppositories, inhalants and the like. It is done.
  • the preparations of such various dosage forms include the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention alone or other pharmaceutically acceptable excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants. , Lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, carriers, diluents, medicinal components other than the chlorogenic acids of the present invention or salts thereof, and the like, can be prepared as appropriate. .
  • the preferred form is oral administration.
  • the form of the food in addition to various foods such as soft drinks, tea beverages, coffee beverages, fruit juice beverages, carbonated beverages, jelly, wafers, biscuits, bread, noodles, sausages and nutritional foods, Includes a nutritional supplement composition in the same form (tablet, capsule, syrup, etc.) as the above-mentioned oral preparation.
  • chlorogenic acids or salts thereof of the present invention alone, or other food materials, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, acidulants, sweeteners, bitterings, aromatics, It can be prepared by appropriately combining stabilizers, colorants, antioxidants, humectants, thickeners, active ingredients other than chlorogenic acids or salts thereof, and the like.
  • the content of the chlorogenic acids or salts thereof of the present invention in the above-mentioned pharmaceuticals (including quasi-drugs) and foods varies depending on the form of use, but is usually preferably 0.001% by mass or more in the total amount as chlorogenic acids More preferably, it is 0.01 mass% or more, More preferably, it is 0.1 mass% or more, Preferably it is 90 mass% or less, More preferably, it is 60 mass% or less, More preferably, it is 30 mass% or less. Further, it is preferably 0.001 to 90% by mass, more preferably 0.01 to 60% by mass, and still more preferably 0.1 to 30% by mass.
  • the dose or intake of the above-mentioned pharmaceuticals (including quasi-drugs) and foods can be determined as appropriate, but is usually preferably 100 mg or more, more preferably as chlorogenic acids per day for adults (60 kg). Is 300 mg or more, preferably 3000 mg or less, more preferably 1000 mg or less. In the present invention, such an amount is preferably administered or ingested once.
  • the above-mentioned preparation is administered or ingested according to an arbitrary plan, and the administration or ingestion period is not particularly limited, but it is preferable to administer or ingest repeatedly, and more preferably to administer or ingest continuously for 7 days or more. More preferably, it is administered or ingested continuously for 28 days or more.
  • the subject of administration or ingestion is not particularly limited as long as it is a human or non-human animal that needs or desires prevention or improvement of cognitive function, but administration or ingestion in humans is effective.
  • the cognitive decline mentioned here is a symptom observed in cognitive dysfunction represented by Alzheimer's disease. For example, memory / learning disorder (disability of ability to acquire new information and keep in memory) And inferiority, complicated work handling, poor judgment, visuospatial cognitive impairment, language impairment, personality, changes in behavior or behavior, etc., impede work and daily activities, or reduce executive function Say the state.
  • humans who need or desire to prevent such cognitive decline include, for example, 27-30 healthy individuals in the internationally most widely used mini-mental state test (MMSE) of the cognitive function test.
  • MMSE mini-mental state test
  • a person who needs or desires to improve cognitive decline is a person who is suspected of having a mild cognitive impairment of 22 to 26 points in the above examination, and a dementia of 21 points or less, etc. Includes people who are more likely to have cognitive impairment.
  • a preventive, therapeutic or ameliorating agent for Alzheimer's disease comprising a chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the active ingredient as an active ingredient.
  • ⁇ 5> Use of chlorogenic acids or a salt thereof, or a plant extract containing the same to produce an amyloid ⁇ decomposition / extraction promoter.
  • ⁇ 6> Use of a chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the same for producing an agent for preventing, treating or improving Alzheimer's disease.
  • ⁇ 7> Use of chlorogenic acids or a salt thereof, or a plant extract containing the same for producing a food for promoting amyloid ⁇ degradation and emission.
  • ⁇ 8> Use of a chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the same for producing a food for preventing or improving Alzheimer's disease.
  • ⁇ 9> Use of ⁇ 5> or ⁇ 6>, wherein the agent is a preparation for oral administration.
  • ⁇ 10> A chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the chlorogenic acid for use in promoting the degradation and emission of amyloid ⁇ .
  • ⁇ 11> A chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the same for use in prevention, treatment or amelioration of Alzheimer's disease.
  • ⁇ 12> A chlorogenic acid or salt thereof according to ⁇ 10> or ⁇ 11>, or a plant extract containing the same, orally administered.
  • ⁇ 16> A method for promoting the degradation and elimination of amyloid ⁇ , comprising administering or ingesting a chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the chlorogenic acid to a subject in need thereof in an effective amount.
  • ⁇ 17> A method for preventing, treating or ameliorating Alzheimer's disease, comprising administering or ingesting an effective amount of a chlorogenic acid or a salt thereof, or a plant extract containing the chlorogenic acid to a subject in need thereof.
  • ⁇ 18> The method according to ⁇ 16> or ⁇ 17>, wherein the administration is oral administration.
  • the chlorogenic acids contain at least 5-caffeoylquinic acid.
  • the plant extract containing chlorogenic acids or salts thereof is a coffee bean extract, preferably a green coffee bean extract.
  • the raw coffee bean extract is preferably 5-caffeoyl in a mass ratio of caffeine to chlorogenic acids (caffeine / chlorogenic acids) of 0.02 or less and in the total amount of chlorogenic acids.
  • the content of quinic acid (5-CQA / total chlorogenic acids) is 40% by mass or more, more preferably (caffeine / chlorogenic acids) is 0.001 or less, and (5-CQA / total chlorogenic acids) is 40%. It is at least mass%.
  • the content of the active ingredient is preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.01% by mass in the total amount as chlorogenic acids. More preferably, it is 0.1% by mass or more, preferably 90% by mass or less, more preferably 60% by mass or less, and still more preferably 30% by mass or less. Further, it is preferably 0.001 to 90% by mass, more preferably 0.01 to 60% by mass, and still more preferably 0.1 to 30% by mass.
  • the daily dose per adult is preferably 100 mg or more, more preferably 300 mg or more, and preferably 3000 mg or less, more preferably as chlorogenic acids. 1000 mg or less.
  • the amount of ion exchange resin used was 0.74 (mL / g) based on the solid content in the crude chlorogenic acid-containing composition. 5) 1038 g of the column treatment solution was filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter, and then ethanol was distilled off by a rotary evaporator to obtain 225 g of a chlorogenic acid-containing solution.
  • the composition of the chlorogenic acid-containing liquid is as follows: chlorogenic acids 22.6% by mass, caffeine 0.29% by mass, mass ratio (caffeine / chlorogenic acids) is 0.013, ethanol concentration is 0% by mass, and the pH is 3.1. 6)
  • the chlorogenic acid-containing liquid was diluted with distilled water to adjust the concentration of chlorogenic acids to 3% by mass.
  • CPP chlorogenic acid-containing purified coffee polyphenol
  • Example 1 Degradation of Aggregated Amyloid ⁇ by Chlorogenic Acid Direct degradation activity of aggregated amyloid by chlorogenic acid (5-CQA) was examined using a thioflavin T (ThT) fluorescence measurement method.
  • Amyloid ⁇ peptide Human, 1-42, Peptide Institute, Inc.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • chlorogenic acid (5-CQA, Cayman Chemical) was added to aggregated amyloid ⁇ (10% by mass) at final concentrations of 1, 10, and 100 ⁇ M, and incubated at 37 ° C. for an additional 7 days.
  • 0.5% DMSO used as a solvent for chlorogenic acid was added.
  • ThT Sigma, final concentration 5 ⁇ M
  • 50 mM glycine buffer pH 8.5
  • FIG. 1 shows that chlorogenic acid has an activity of degrading aggregated amyloid in a dose-dependent manner.
  • Example 2 Effect of increasing amyloid ⁇ excretion transporter by continuous ingestion of chlorogenic acids 12-week-old male C57BL / 6 mice were used, and 0.5 g of purified coffee polyphenol (CPP) containing chlorogenic acids prepared in Production Example 1 was used for the experimental group.
  • CPP purified coffee polyphenol
  • a standard diet containing 1% by mass and 1% by mass was ingested for 4 weeks, and only the standard diet was given to the control group (n 8 each).
  • the standard food composition is 10% corn oil, 20% casein, 4% cellulose, 3.5% mixed mineral, 1% mixed vitamin, 61.5% potato starch, and CPP blend
  • the food was prepared by replacing the potato starch equivalent to CPP to be mixed with CPP.
  • RNA-to-cDNA kit (Thermo Fisher Scientific).
  • Example 3 Inhibition of brain accumulation of amyloid ⁇ by continuous ingestion of chlorogenic acids
  • APP / PS2WTg APP / PS2 double transgenic mice
  • APP-Tg mice an Alzheimer's disease model mouse that highly expresses amyloid ⁇
  • B6 APP-Tg mice
  • K670N and M671L mutations Swedish type mutations
  • PS2 human presenin 2
  • C57BL / 6J mice as the background PS2-Tg mice (oriental yeast) having the N141 mutation throughout the body were used.
  • CPP chlorogenic acid-containing purified coffee polyphenol
  • CPP chlorogenic acid-containing purified coffee polyphenol
  • mice were placed in a plastic cage (W: 220 ⁇ D: 320 ⁇ H: 130 mm) and habituated to the environment for 10 minutes (acclimation trial). . The next day, the mouse was placed in a cage in which objects (building blocks: A1 and A2) were placed, and 10 minutes of behavior was recorded on a video (training trial). Two hours after the training trial, only one object was replaced with a new object (Golf Ball: B), the mouse was again placed in the cage, and a 5-minute action was recorded on the video (holding trial). Using the recorded video, the number of contact with each object of the mouse during the training trial and holding trial was measured using a counter as the number of searches.
  • the ratio (%) of the number of searches for each object to the total number of searches for the object was calculated.
  • the search rate for novel objects during the retention trial was significantly lower in the Alzheimer's disease model APP / PS2WTg control group than in the healthy control group, and a decrease in memory and learning ability (visual cognitive function) was observed.
  • the experimental group ingested 1% CPP significantly improved memory and learning ability (visual cognitive function) compared to the control group, and almost the same level of memory and learning as the healthy control group. It became clear that the ability (visual cognitive function) was retained (FIG. 5).
  • a transparent platform (diameter 12 cm) that is visually indistinguishable is installed in a circular pool with a diameter of 148 cm, and water is used so that the platform is hidden by water.
  • a pool with a water temperature (water temperature 18 ° C.) was used.
  • the platform was installed in the center of one of the four divided pools (hereinafter “fourth quadrant”), and a light bulb was installed around the pool as a spatial clue.
  • the mouse head was thrown toward the pool wall and allowed to swim for a maximum of 90 seconds until reaching the platform. If the platform could not be reached, it was placed on the platform for 30 seconds and then returned to the breeding cage.

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Abstract

安全性が高く持続的に摂取可能なアミロイドβ分解排出促進剤を提供する。　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。

Description

アミロイドβ分解排出促進剤
　本発明は、アミロイドβの分解及び排出を促進するアミロイドβ分解排出促進剤に関する。
　アルツハイマー病は記憶・学習や理解・判断などの認知機能の障害を主な症状とする神経変性疾患である。アルツハイマー病がおよそ７０％を占める認知症は、高齢者の要介護、要支援に至る主な要因のうち、脳血管疾患や骨折・転倒に次いで３番目に多い要因となっていることが報告されており（平成２５年度厚生労働省国民生活基礎調査）、また、その患者数は高齢化に伴って今後も世界的に急速に増加すると予測されていることから早急な対策が求められている。しかしながら、現在のところアルツハイマー病には有効な予防、治療法がなく、新たな化合物や予防・治療方法の開発が求められている。
　アルツハイマー病の病理学的特徴は老人斑及び神経原線維変化であり、老人班はアミロイドβタンパク質が凝集及び線維化して細胞外に蓄積したものであることが明らかにされて以来、その発症及び病態進行の中核をなす機構としてアミロイド仮説が注目されている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が酵素反応によって段階的に切断されてアミロイドβが産生され、それらが細胞外で不溶化、凝集・蓄積して神経伝達など、神経機能に障害をもたらすことで症状が進行しアルツハイマー病が発症する（非特許文献１）。
　アミロイドβはその詳細な役割は明らかとなっていないものの、健常者でも加齢に伴ってその産生は増加することが知られている。アミロイドβは脳内及び末梢組織で産生されるが、脳内の濃度はホメオスタシス機構の働き、特に、脳から末梢へのクリアランス機構によって低く抑えられている。アミロイドβのクリアランスには様々な経路が存在するが、代表的なものとしては脳血管に存在する輸送体ｌｏｗ-ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏ-ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ-ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＲＰ１）などを介した排出機構が知られている。すなわち脳内のアミロイドβの産生、排出を適切に保つホメオスタシスを維持することが健康な脳機能の維持には重要であり、何らかの原因によりこうした機構が破綻してしまうとアルツハイマー病の発症につながると考えられている（非特許文献２）。
　従来、及び現在開発中のアミロイドβの産生に端を発するアルツハイマー病の予防及び治療方法は、そのほとんどがアミロイド仮説に基づいており、ＡＰＰの切断酵素阻害、アミロイドβの中和、アミロイドβの凝集阻害、分解促進などを中心に物質探索が行われている。例えば、天然物由来成分である、フラボノイドのケルセチンやケンフェロールにアミロイドβの凝集阻害作用があること（特許文献１）、ウンカリア属植物エキスから単離された化合物に凝集アミロイドβの分解作用があること（特許文献２）等が報告されている。
　しかしながら、アミロイドβの産生抑制や凝集抑制作用のみでは既に蓄積したアミロイドβを除去することが難しく、また、アミロイドβを分解してもそれらを排出することができなければ治療の効果を得ることは困難である。またアミロイドβの抗体療法も副作用の出現等もあり、これまでにこれらの手法によってアルツハイマー病に対して明確な有効性が認められるまでに至っていない。
　一方、クロロゲン酸類は、植物においてはコーヒー豆やじゃがいも等に見出され、これまでに抗酸化作用、血圧降下作用等が報告されている（特許文献３）。また、２個のカフェ酸がエステル結合したジ－Ｏ－カフェオイルキナ酸に神経細胞保護作用があることが報告されている（特許文献４）。
　しかしながら、クロロゲン酸類に、アミロイドβの分解及び排出促進作用があることは知られていない。
　　（特許文献１）特開２００７－１４５８３９号公報
　　（特許文献２）特表２００４－５１４６７９号公報
　　（特許文献３）特開２００２－５３４６４号公報
　　（特許文献４）国際公開第２００７／０９１６１３号
　　（非特許文献１）Ｈａｒｄｙ ＪＡら、Ｓｃｉｅｎｃｅ. １９９２；２５６：１８４
　　（非特許文献２）Ｚｌｏｋｏｖｉｃ ＢＶら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ. ２０１１；１２：７２３
　本発明は、以下の１）～１４）に係るものである。
　１）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。
　２）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤。
　３）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進用食品。
　４）クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
　５）アミロイドβ分解排出促進剤を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
　６）アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
　７）アミロイドβ分解排出促進用食品を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
　８）アルツハイマー病の予防又は改善用食品を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
　９）アミロイドβの分解排出促進に使用するための、クロロゲン酸類又はその塩。
　１０）アルツハイマー病の予防、治療又は改善に使用するための、クロロゲン酸類又はその塩。
　１１）アミロイドβを分解排出促進するための、クロロゲン酸類又はその塩の非治療的使用。
　１２）アルツハイマー病を予防又は改善するための、クロロゲン酸類又はその塩の非治療的使用。
　１３）クロロゲン酸類又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアミロイドβの分解排出促進方法。
　１４）クロロゲン酸類又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアルツハイマー病の予防、治療又は改善方法。
クロロゲン酸類による凝集アミロイドの分解活性を示す図。 クロロゲン酸類の継続摂取によるアミロイドβ排出輸送体（ＬＲＰ１、ｐ－ｇｐ）増加作用を示す図。 クロロゲン酸類の継続摂取によるアミロイドβの脳内蓄積抑制作用を示す図（アミロイドβの観察像）。 クロロゲン酸類の継続摂取によるアミロイドβの海馬における蓄積抑制作用を示す図（アミロイドβの蓄積割合）。 クロロゲン酸類の継続摂取による記憶学習能力改善作用を示す図（新奇物体認識試験）。 クロロゲン酸類の継続摂取による記憶学習能力改善作用を示す図（モリス水迷路試験）。
発明の詳細な説明
　本発明は、安全性が高く持続的に摂取可能なアミロイドβ分解排出促進剤を提供することに関する。
　本発明者らは、長期的に服用又は摂取することができる安全性の高い成分について、種々検討した結果、クロロゲン酸類が優れたアミロイドβの分解促進作用と排出促進作用を併せ持つこと、またアルツハイマー病モデル動物において、アルツハイマー病態の予防のみならず改善にも有効であることを見出した。
　本発明によれば、アミロイドβの分解及び排出を促進し、アルツハイマー病の予防、治療又は改善に有用な、医薬品、食品が提供される。
　本発明における「クロロゲン酸類」とは、３－カフェオイルキナ酸（３-ＣＱＡ）、４－カフェオイルキナ酸（４-ＣＱＡ）及び５－カフェオイルキナ酸（５-ＣＱＡ）のモノカフェオイルキナ酸と、３－フェルロイルキナ酸（３-ＦＱＡ）、４－フェルロイルキナ酸（４-ＦＱＡ）及び５－フェルロイルキナ酸（５-ＦＱＡ）のモノフェルロイルキナ酸の総称である。クロロゲン酸類の含有量は上記６種の合計量に基づいて定義される。
　本発明の「クロロゲン酸類」は、上記６種のクロロゲン酸類のうち少なくとも１種を含有すればよいが、アミロイドβの分解排出促進作用の点から、モノカフェオイルキナ酸を含むのが好ましく、少なくとも５－カフェオイルキナ酸を含むのがより好ましい。５－カフェオイルキナ酸の含量は、クロロゲン酸類中１０質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、３０質量％以上がより好ましく、４０質量％以上が更に好ましい。
　クロロゲン酸類は、塩の形態でもよく、塩としては薬学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。　
　本発明のクロロゲン酸類又はその塩は、これを含む植物の抽出物、その濃縮物又はそれらの精製物等を使用することができる。このような植物抽出物としては、例えば、ヒマワリ種子、リンゴ未熟果、コーヒー豆、シモン葉、マツ科植物の球果、マツ科植物の種子殻、ジャガイモ、カンショ、サトウキビ、小麦、南天の葉、ゴボウ、ニンジン、キャベツ、レタス、アーチチョーク、トマト、モロヘイヤ、ナスの皮、ナシ、プラム、モモ、アプリコット、チェリー、ウメの果実、フキタンポポ、ブドウ科植物等から抽出されたものが挙げられる。なかでも、クロロゲン酸類含量等の点から、コーヒー豆抽出物が好ましく、深焙煎コーヒー豆（Ｌ値：１６．８以下）でもよいが、中焙煎コーヒー豆（Ｌ値：１６．８を超え２４．２以下）、浅焙煎コーヒー豆（Ｌ値：２４．２を超え３０．２以下）、微焙煎コーヒー豆（Ｌ値：３０．２を超える）又は生コーヒー豆がより好ましく、生コーヒー豆が更に好ましい。ここで、「Ｌ値」とは、黒をＬ値０とし、また白をＬ値１００として、焙煎コーヒー豆の明度を色差計で測定したものである。コーヒーの木の種類としては、アラビカ種、ロブスタ種、リベリカ種及びアラブスタ種のいずれでもよい。
　コーヒー豆抽出物は、カフェインを除去したものが好ましく、カフェインとクロロゲン酸類との質量比（カフェイン／クロロゲン酸類）が、風味の観点から０．０５以下が好ましく、０．０３以下がより好ましく、０．０２以下が更に好ましく、０．００５以下が更に好ましく、０．００３以下が更に好ましく、０．００１以下が更に好ましい。なお、カフェイン／クロロゲン酸類の比の下限は特に限定されず、０であってもよい。
　コーヒー豆抽出物は、カリウム（Ｋ）とナトリウム（Ｎａ）の和とクロロゲン酸類との質量比〔(Ｋ+Ｎａ)／クロロゲン酸類〕が風味の観点から、０．１８以下、更に０．１４以下、更に０．１以下、殊更に０．０６以下が好ましい。なお、質量比〔(Ｋ+Ｎａ)／クロロゲン酸類〕の下限は特に限定されず、０であってもよいが、生産効率の観点から、０．０００１、更に０．００１が好ましい。
　本発明で用いられるコーヒー豆抽出物の好ましい例としては、カフェインとクロロゲン酸類との質量比（カフェイン／クロロゲン酸類）が、０．０２以下、且つクロロゲン酸類全量中の５－カフェオイルキナ酸の含量（５－ＣＱＡ／全クロロゲン酸類）が４０質量％以上の生コーヒー豆抽出物が挙げられる。より好ましい例としては、（カフェイン／クロロゲン酸類）が０．００１以下、且つ（５－ＣＱＡ／全クロロゲン酸類）が４０質量％以上の生コーヒー豆抽出物が挙げられる。
　本発明のクロロゲン酸類又はその塩の抽出、濃縮、精製の方法・条件は特に限定されず、公知の方法及び条件を採用することができる。なかでも、アスコルビン酸水溶液、クエン酸水溶液又は熱水による抽出が好ましい。
　また、クロロゲン酸類又はその塩の原料として市販のクロロゲン酸類含有製剤を使用してもよく、例えば、フレーバーホルダーＲＣ（長谷川香料（株））、生コーヒー豆エキスP（オリザ油化社製）、スベトール（Ｎｕｒｅｘ Ｉｎｃ.製）、ＯＸＣＨ１００（東洋発酵社製）等が挙げられる。
　後記実施例に示すように、クロロゲン酸類は、凝集アミロイドβの分解作用を有し、併せて、海馬においてアミロイドβ排出輸送体遺伝子（ＬＲＰ１遺伝子及びｐ－ｇｐ遺伝子）の発現を増強し、アミロイドβの脳内蓄積を抑制する。さらに、クロロゲン酸類は、アルツハイマー病モデル動物において記憶学習能力改善効果を発揮することが確認された。
　従って、クロロゲン酸類又はその塩は、アミロイドβ分解排出促進剤、アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤となり得、アミロイドβの分解及び排出を促進するため、アルツハイマー病を予防、治療又は改善するために使用することができ、またアミロイドβ分解排出促進剤、アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤を製造するために使用することができる。
　ここで、「使用」は、ヒト若しくは非ヒト動物への投与又は摂取であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。尚、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
　本発明において、「アミロイドβの分解排出促進」とは、脳内に蓄積した凝集アミロイドβタンパク質の分解を促進し、且つアミロイドβタンパク質の脳内からの排出を促進して脳内蓄積を抑制することを意味する。
　また、本発明において「アルツハイマー病」とは、脳内でのアミロイドβの増加・蓄積に起因する認知障害（記憶障害、見当識障害、学習障害、注意障害、空間認知機能等）及び人格の変化、また、社会的に適応できなくなる等の症状を呈する痴呆性疾患を意味する。
　本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
　また、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
　また、「治療」には、疾患の完全治癒に加えて、症状を改善することが包含される。
　本発明のアミロイドβ分解排出促進剤及びアルツハイマー病の予防、改善又は治療剤は、それ自体、アミロイドβの分解排出促進、又はアルツハイマー病を予防、改善又は治療するための医薬品、医薬部外品、サプリメント又は食品であってもよく、或いは当該医薬品、医薬部外品、又は食品に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
　当該食品には、アミロイドβの分解排出促進やアルツハイマー病の予防又は改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品、サプリメントが包含される。これらの食品は機能表示が許可された食品であるため、一般の食品と区別することができる。
　上記医薬品（医薬部外品も含む）の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、又は注射剤、坐剤、吸入薬等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の製剤は、本発明のクロロゲン酸類又はその塩を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤、本発明のクロロゲン酸類又はその塩以外の薬効成分等を適宜組み合わせて調製することができる。これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与である。
　上記食品の形態としては、清涼飲料水、茶系飲料、コーヒー飲料、果汁飲料、炭酸飲料、ゼリー、ウエハース、ビスケット、パン、麺、ソーセージ等の飲食品や栄養食等の各種食品の他、さらには、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）の栄養補給用組成物が挙げられる。
　種々の形態の食品は、本発明のクロロゲン酸類又はその塩を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、酸味料、甘味料、苦味料、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、クロロゲン酸類又はその塩以外の有効成分等を適宜組み合わせて調製することができる。
　上記の医薬品（医薬部外品を含む）や食品中の本発明のクロロゲン酸類又はその塩の含有量は、その使用形態により異なるが、通常、クロロゲン酸類として総量中好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、更に好ましくは０．１質量％以上であり、また、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは６０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。また、好ましくは０．００１～９０質量％、より好ましくは０．０１～６０質量％、更に好ましくは０．１～３０質量％である。
　上記医薬品（医薬部外品も含む）及び食品の投与量又は摂取量は、適宜決定され得るが、通常、成人（６０ｋｇ）に対して１日あたり、クロロゲン酸類として、好ましくは１００ｍｇ以上、より好ましくは３００ｍｇ以上であり、また、好ましくは３０００ｍｇ以下、より好ましくは１０００ｍｇ以下である。本発明では斯かる量を１回で投与又は摂取するのが好ましい。
　上記製剤は、任意の計画に従って投与又は摂取され、投与又は摂取期間は特に限定されないが、反復・連続して投与又は摂取することが好ましく、７日間以上連続して投与又は摂取することがより好ましく、２８日間以上連続して投与又は摂取することが更に好ましい。
　投与又は摂取対象としては、認知機能低下の予防又は改善を必要とする若しくは希望するヒト又は非ヒト動物であれば特に限定されないが、ヒトにおける投与又は摂取が有効である。ここで言う認知機能の低下とは、アルツハイマー病に代表される認知機能障害に見られる症状のことであり、例えば、記憶・学習障害（新しい情報を獲得し、記憶にとどめておく能力の障害）や、推論、複雑な仕事の取り扱いの障害や乏しい判断力、視空間認知障害、言語障害、人格、行動あるいは振る舞いの変化などを伴い、仕事や日常活動に支障を来したり、遂行機能が低下した状態を言う。また、こうした認知機能の低下の予防を必要とする若しくは希望するヒトとは、例えば、国際的に最も広く用いられる認知機能テストのミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）において２７～３０点の健常者のことを言い、また、認知機能の低下の改善を必要とする若しくは希望するヒトとは、上述の検査にて２２～２６点の軽度認知障害の疑いがあるヒト、及び２１点以下の認知症などの認知障害がある可能性が高いヒトが含まれる。
　上述した実施形態に関し、本発明においては以下の態様が開示される。
　＜１＞クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。
　＜２＞クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤。
　＜３＞クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進用食品。
　＜４＞クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を有効成分とするアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
　＜５＞アミロイドβ分解排出促進剤を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
　＜６＞アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
　＜７＞アミロイドβ分解排出促進用食品を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
　＜８＞アルツハイマー病の予防又は改善用食品を製造するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の使用。
　＜９＞前記剤が経口投与製剤である、＜５＞又は＜６＞の使用。
　＜１０＞アミロイドβの分解排出促進に使用するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物。
　＜１１＞アルツハイマー病の予防、治療又は改善に使用するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物。
　＜１２＞経口投与される、＜１０＞又は＜１１＞のクロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物。
　＜１３＞アミロイドβを分解排出促進するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の非治療的使用。
　＜１４＞アルツハイマー病を予防又は改善するための、クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物の非治療的使用。
　＜１５＞前記クロロゲン酸若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物が経口投与される、＜１３＞又は＜１４＞の非治療的使用。
　＜１６＞クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアミロイドβの分解排出促進方法。
　＜１７＞クロロゲン酸類若しくはその塩、又はこれを含む植物抽出物を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアルツハイマー病の予防、治療又は改善方法。
　＜１８＞前記投与が経口投与である、＜１６＞又は＜１７＞記載の方法。
　＜１９＞＜１＞～＜１８＞において、クロロゲン酸類は少なとも５－カフェオイルキナ酸を含むものである。
　＜２０＞＜１＞～＜１９＞において、クロロゲン酸類又はその塩を含む植物抽出物はコーヒー豆抽出物、好ましくは生コーヒー豆抽出物である。
　＜２１＞＜２０＞において生コーヒー豆抽出物は、好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比（カフェイン／クロロゲン酸類）が、０．０２以下、且つクロロゲン酸類全量中の５－カフェオイルキナ酸の含量（５－ＣＱＡ／全クロロゲン酸類）が４０質量％以上であり、より好ましくは、（カフェイン／クロロゲン酸類）が０．００１以下、且つ（５－ＣＱＡ／全クロロゲン酸類）が４０質量％以上である。
　＜２２＞＜１＞及び＜５＞のアミロイドβ分解排出促進剤、＜２＞及び＜６＞のアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤、＜３＞及び＜７＞のアミロイドβ分解排出促進用食品、＜４＞及び＜８＞のアルツハイマー病の予防又は改善用食品における、前記有効成分の含有量は、クロロゲン酸類として総量中好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、更に好ましくは０．１質量％以上であり、また、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは６０質量％以下、更に好ましくは質量３０％以下である。また、好ましくは０．００１～９０質量％、より好ましくは０．０１～６０質量％、更に好ましくは０．１～３０質量％である。
　＜２３＞＜１０＞～＜１８＞において、成人１人当たりの１日の投与量は、クロロゲン酸類として、好ましくは１００ｍｇ以上、より好ましくは３００ｍｇ以上であり、また、好ましくは３０００ｍｇ以下、より好ましくは１０００ｍｇ以下である。
製造例１　クロロゲン酸類含有組成物の調製
　１）ロブスタ種のコーヒー生豆を熱水にて抽出し、得られた抽出液をスプレードライにて乾燥し、粗クロロゲン酸類含有組成物を得た。該粗クロロゲン酸類含有組成物の組成は、クロロゲン酸類３２．３質量％、カフェイン９．８質量％、質量比（カフェイン／クロロゲン類）が０．３０３、質量比（（Ｋ＋Ｎａ）／クロロゲン酸類）が０．２４であった。
　２）該粗クロロゲン酸類含有組成物１８９ｇを、エタノール濃度５２．４質量％のエタノール水溶液７５６ｇ、酸性白土（ミズカエース＃６００、水澤化学社製）９４．５ｇ、ろ過助剤（ソルカフロック、新日鉱プロキュアメント社製）１０．７ｇと混合することによりクロロゲン酸類含有スラリー１０５１ｇを得た。該クロロゲン酸類含有スラリーのｐＨは５．７であった。
　３）該クロロゲン酸類含有スラリー１０５１ｇをプレコート剤として珪藻土を堆積させた２号濾紙にてろ過し、続いてエタノール濃度５２．４質量％のエタノール水溶液１８９ｇを通液して、ろ過液１０５４ｇを回収した。
　４）次いで、活性炭（白鷺ＷＨ２Ｃ、日本エンバイロケミカルズ社製）を１３２ｍＬ充填したカラムと及びＨ形カチオン交換樹脂（ＳＫ１ＢＨ、三菱化学社製）を１０５ｍＬ充填したカラムとを連結し、これに、該ろ過液１０１９ｇを通液し、続いてエタノール濃度５２．４質量％のエタノール水溶液２３１ｇを通液して、溶出したカラム処理液１０７２ｇを回収した。ろ過液中のクロロゲン酸類に対する活性炭の使用量は、０．８１質量倍（ｇ／ｇ）であった。イオン交換樹脂の使用量は、粗クロロゲン酸類含有組成物中の固形分含量に対して０．７４（ｍＬ／ｇ）であった。
　５）該カラム処理液１０３８ｇを０．２μｍメンブランフィルターにてろ過した後、ロータリーエバポレーターにてエタノールを留去してクロロゲン酸類含有液を２２５ｇ得た。該クロロゲン酸類含有液の組成は、クロロゲン酸類２２．６質量％、カフェイン０．２９質量％、質量比（カフェイン／クロロゲン酸類）が０．０１３、エタノール濃度０質量％で、かつそのｐＨは３．１であった。
　６）該クロロゲン酸類含有液を蒸留水にて希釈し、クロロゲン酸類の濃度を３質量％に調整した。得られた希釈液１０ｇを遠心管にサンプリングした後、３０００ｒｐｍ、１５℃、６０分の条件にて遠心分離し、上清を凍結乾燥処理して、クロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール（ＣＰＰ）を得た。該ＣＰＰ中、クロロゲン酸類全量中の５-ＣＱＡの含量は４５．６％であった。ＣＰＰ中のクロロゲン酸類の組成比を表１に示した。
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実施例１　クロロゲン酸による凝集アミロイドβの分解作用
　クロロゲン酸（５－ＣＱＡ）による直接的な凝集アミロイドの分解活性をチオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光測定法を用いて検討した。
　アミロイドβペプチド（Ｈｕｍａｎ,１－４２,（株）ペプチド研究所）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて２．５ｍＭとなるように溶解し、さらに滅菌水にて２５０μＭに調整した後、３７℃で７日間インキュベートして凝集反応を促進させた。反応後、凝集させたアミロイドβ（１０質量％）にクロロゲン酸（５－ＣＱＡ, Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を終濃度１、１０、１００μＭの各濃度で添加し、３７℃でさらに７日間インキュベートした。尚、コントロールにはクロロゲン酸の溶媒として用いた０．５％ＤＭＳＯを加えた。反応終了後、９６ｗｅｌｌ プレート（サーモフィッシャー サイエンティフィック）中で５０ ｍＭ グリシンバッファー（ｐＨ８．５）に溶解したＴｈＴ（シグマ、終濃度５μＭ）を加え、遮光下で軽く撹拌しながら室温で１５分間反応した。反応終了後、蛍光プレートリーダー（Ｅｎｓｉｇｈｔ３４００,Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて４５０ｎｍ(励起)／４８０ｎｍ (発光)の蛍光を検出し、アミロイドβの凝集度を測定した。図１よりクロロゲン酸はその用量依存的に凝集アミロイドの分解活性を有することがわかる。
実施例２　クロロゲン酸類継続摂取によるアミロイドβ排出輸送体増加作用
　１２週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用い、実験群には製造例１で調製したクロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール（ＣＰＰ）を０．５質量％ 及び１質量％ 配合した標準食を４週間摂取させ、コントロール群には標準食のみを与えた（各ｎ＝８）。尚、標準食の組成は、１０質量％コーン油、２０質量％カゼイン、４質量％セルロース、３．５質量％混合ミネラル、１質量％混合ビタミン、６１．５質量％ポテトスターチであり、ＣＰＰ配合食は、配合するＣＰＰ相当量のポテトスターチをＣＰＰに置き換えることで作製した。摂取期間終了後、深麻酔下で海馬を摘出し、摘出した脳組織からＲＮｅａｓｙ　ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｍｉｎｉ ｋｉｔ(ＱＩＡＧＥＮ)を用いてトータルＲＮＡを抽出した。トータルＲＮＡからＨｉｇｈ　Ｃａｐａｃｉｔｙ　ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ　ｋｉｔ（サーモフィッシャー サイエンティフィック）を用いた逆転写反応（３７℃、６０分）によりｃＤＮＡを合成した。合成したｃＤＮＡ（１００ｎｇ）にＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（サーモフィッシャー サイエンティフィック）、及びＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ（サーモフィッシャー サイエンティフィック）を利用して購入した予めデザインされたプライマー及びプローブを混合し、リアルタイムＰＣＲ法によりアミロイドβの排出輸送体であるＬｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ 1 (ＬＲＰ１)、ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ(ｐ－ｇｐ) の遺伝子発現量を解析した。調べた２種類のアミロイドβ排出輸送体遺伝子の発現量はいずれも、海馬においてコントロール群と比較して、ＣＰＰを摂取した場合（実験群）において有意に増加した（図２）。
実施例３　クロロゲン酸類継続摂取によるアミロイドβの脳内蓄積抑制作用
　アミロイドβを高発現するアルツハイマー病モデルマウスであるＡＰＰ／ＰＳ２ダブルトランスジェニックマウス（ＡＰＰ／ＰＳ２ＷＴｇ）の作出には、Ｂ６；ＳＪＬをバックグランドとしたヒトアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のＫ670ＮとＭ６７１Ｌ変異（スェーデン型変異）を全身に有するＡＰＰ－Ｔｇマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスをバックグラウンドとしたヒトプレセニン２（ＰＳ２）のＮ１４１変異を全身に有するＰＳ２－Ｔｇマウス（オリエンタル酵母）を使用した。雄性ＡＰＰ－Ｔｇマウス（１０週齢以上）より採取した精子と、雌性ＰＳ２－Ｔｇマウス（４週齢以上）の卵母細胞を体外受精に供し、ＡＰＰ／ＰＳ２ＷＴｇマウスを作出した。試験には５週齢の雄性ＡＰＰ／ＰＳ２ＷＴｇを用い、実験群には製造例１で調製したクロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール（ＣＰＰ）を１質量％ 配合した実施例２記載と同様の標準食を２０週間摂取させ、コントロール群には標準食のみを与えた（各ｎ＝６－８）。摂取期間終了後、深麻酔下で氷冷下の生理食塩水（２０ｍＬ）、及び４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液（ＰＦＡ、２０ｍＬ）で灌流した後、全脳を摘出し、４％ＰＦＡに浸漬して４℃で固定した。次いでパラフィンブロックを作製し、背側海馬領域について4μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脳切片は脱パラフィン化し、９０％ギ酸に室温で５分間浸し、次にメタノールに０．１％過酸化水素水を加えた溶液に室温で３０分間浸して内因性ペルオキシダーゼを不活化させた。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳ－Ｔ）で洗浄した後、抗Ｈｕｍａｎアミロイドβ抗体（１：２００、（株）免疫生物研究所）を用いて室温で６０分間の一次抗体反応を行った。反応後ＰＢＳ－で洗浄し、ＨＲＰ標識ストレプトアビジンを滴下し、室温で５分間反応させた後、ＤＡＢキット（ＤＡＫＯ）にて発色反応を行った。ヘマトキシリンで核染色を行った後、流水で洗浄し脱水、透徹、封入し、スライドサンプルを作製した。観察は蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ７１０：（株）キーエンス）を用いて行い、付属の解析ソフト（ＢＺ-ＩＩアプリケーション）にて染色含有面積（アミロイド蓄積割合）を算出した。１個体につき４枚の切片を作成し、４切片の平均染色含有面積値をその個体の値とした。
　観察像（図３）から脳内のアミロイドβ蓄積がコントロール群と比較してＣＰＰ摂取群（実験群）で明らかに減少している様子がわかり、また、アミロイド蓄積割合の算出から、特に記憶に重要な役割を果たす海馬において有意な蓄積の減少が認められた（図４）。
実施例４　クロロゲン酸類継続摂取による記憶学習能力改善作用
　実施例３と同様の５週齢の雄性ＡＰＰ／ＰＳ２ＷＴｇ及び、そのバックグラウンド動物である同週齢のＣ５７ＢＬ／６（健常対照群）を用い、実験群には製造例１で調製したクロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール（ＣＰＰ）を１質量％ 配合した標準食を摂取させ、コントロール群、及び健常対照群には標準食のみを与えた（各ｎ＝１２－１５）。試験食摂取開始１８週目より新奇物体認識試験、およびモリス水迷路試験を実施して記憶、学習能力への影響を測定した。視覚的認知機能（長期記憶）を評価する新奇物体認識試験では、マウスをプラスチック製ケージ（Ｗ:２２０×Ｄ:３２０×Ｈ:１３０ mm）に入れ、１０分間環境に馴化させた（馴化試行）。翌日、物体（積み木:Ａ１及びＡ２）を設置したケージ内にマウスを入れ、１０分間の行動をビデオに記録した（訓練試行）。訓練試行の２時間後に１つの物体のみ新しい物体（ゴルフボール:Ｂ）に換え、再度マウスをケージに入れ、５分間の行動をビデオに記録した（保持試行）。
　記録した動画を使用し、訓練試行、保持試行中のマウスの各物体への接触回数を探索回数としてカウンターを用い計測した。物体への総探索回数に対する各物体への探索回数の割合（％）を算出した。
　保持試行時の新奇物体への探索割合は健常対照群に比較して、アルツハイマー病モデルＡＰＰ／ＰＳ２ＷＴｇコントロール群では有意に低く、記憶、学習能（視覚的認知機能）の低下が認められた。それに対して１質量％ＣＰＰを摂取した実験群ではコントロール群と比較して有意に記憶、学習能（視覚的認知機能）が向上しており、また、健常対照群とほぼ同程度の記憶、学習能（視覚的認知機能）を保持していることが明らかとなった（図５）。
　続いて、長期記憶の空間認知機能を評価するモリス水迷路試験では、直径１４８ｃｍの円形プールに、視覚では識別不可能な透明のプラットホーム（直径１２ｃｍ）を設置し、プラットホームが水で隠れるように水を張ったプール（水温１８℃）を使用した。プラットホームはプールを４分割したうちの１か所（以下、第４象限）の中央に設置し、プールの周囲には空間的手がかりとして電球を設置した。マウスの頭をプールの壁に向けて投入し、プラットホームに到達するまで最大で９０秒間遊泳させた。プラットホームに辿り着けなかった場合は、プラットホーム上に３０秒間乗せた後に飼育ケージに戻した。これを１日３回、４日間（計１２回）行った（習得試行）。５日目にプラットホームを取り外したプールにマウスの頭をプールの壁に向けて投入し、９０秒間内にマウスが第４象限（習得試行時にプラットホームが設置されていた象限）に滞在した時間（第４象限遊泳時間）をビデオに記録した（プローブ試行）。
　記録した動画は、解析ソフト（ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎＸＴ：ノルダス）を使用し、プローブ試行での第４象限遊泳時間を算出した。
　プローブ試行での第４象限遊泳時間は健常対照群に比較して、アルツハイマー病モデルＡＰＰ／ＰＳ２ＷＴｇコントロール群では有意に短く、記憶、学習能（長期記憶の空間認知機能）の低下が認められた。それに対して１質量％ＣＰＰを摂取した実験群ではコントロール群と比較して有意に記憶学習能（長期記憶の空間認知機能）が向上しており、また、健常対照群とほぼ同程度の記憶、学習能（長期記憶の空間認知機能）を保持していることが明らかとなった（図６）。

Claims (19)

  1. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進剤。
  2. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤。
  3. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアミロイドβ分解排出促進用食品。
  4. 　クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
  5. 　クロロゲン酸類が少なくとも５－カフェオイルキナ酸を含む、請求項１記載のアミロイドβの分解排出促進剤、請求項２記載のアルツハイマー病の予防、治療又は改善剤、請求項３記載のアミロイドβ分解排出促進用食品、請求項４記載のアルツハイマー病の予防又は改善用食品。
  6. 　アミロイドβ分解排出促進剤を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
  7. 　アルツハイマー病の予防、治療又は改善剤を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
  8. 　アミロイドβ分解排出促進用食品を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
  9. 　アルツハイマー病の予防又は改善用食品を製造するための、クロロゲン酸類又はその塩の使用。
  10. 　前記剤が経口投与製剤である、請求項６又は７記載の使用。
  11. 　アミロイドβの分解排出促進に使用するための、クロロゲン酸類又はその塩。
  12. 　病の予防、治療又は改善に使用するための、クロロゲン酸類又はその塩。
  13. 　経口投与される、請求項１１又は１２記載のクロロゲン酸類又はその塩。
  14. 　アミロイドβを分解排出促進するための、クロロゲン酸類又はその塩の非治療的使用。
  15. 　アルツハイマー病を予防又は改善するための、クロロゲン酸類又はその塩の非治療的使用。
  16. 　前記クロロゲン酸又はその塩が経口投与される、請求項１４又は１５記載の非治療的使用。
  17. 　クロロゲン酸類又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアミロイドβの分解排出促進方法。
  18. 　クロロゲン酸類又はその塩を、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するアルツハイマー病の予防、治療又は改善方法。
  19. 　前記投与が経口投与である、請求項１７又は１８記載の方法。
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