WO2019144835A1 - 取代的哒嗪酮化合物 - Google Patents

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hydrate
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王义汉
刘志强
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and in particular to a substituted pyridazinone compound and a composition comprising the same and use thereof. More specifically, the present invention relates to certain indole substituted 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) Oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-6-carbonitrile, these hydrazine-substituted compounds can be used as THR- ⁇ Agonists, and can be used for the treatment and/or prevention of inflammatory effects of thyroid hormone analogs, and these oxime substituted compounds have more excellent pharmacokinetic properties.
  • Thyroid hormone has the effect of lowering serum low density lipoprotein (LDL).
  • LDL serum low density lipoprotein
  • Hyperthyroidism is associated with low total serum cholesterol due to increased thyroid hormone expression in the liver LDL receptor and stimulation of cholesterol to bile acid metabolism.
  • Hypothyroidism is associated with hypercholesterolemia, and thyroid hormone replacement therapy is known to reduce total cholesterol.
  • Thyroid hormones can also reduce the risk of atherosclerosis and other cardiovascular diseases.
  • the incidence of atherosclerotic vascular disease is directly related to LDL cholesterol levels.
  • Thyroid hormones have beneficial effects on obese patients by increasing metabolic rate, oxygen consumption and exotherm, thereby reducing body weight, improving co-morbidity associated with obesity, and can also have beneficial effects on glycemic control in obese patients with type 2 diabetes. .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the present invention is also directed to a method of treating and/or preventing a disease modulated by a thyroid hormone analog in a subject.
  • the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the compound is administered orally, subcutaneously, intravenously or intramuscularly.
  • the compound is administered chronically.
  • the thyroid hormone analog modulates the disease selected from the group consisting of obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, thyroid gland cancer.
  • deuterated means that one or more hydrogens in the compound or group are replaced by deuterium; deuteration may be monosubstituted, disubstituted, polysubstituted or fully substituted.
  • deuteration may be monosubstituted, disubstituted, polysubstituted or fully substituted.
  • deuterated is used interchangeably with “one or more deuterated”.
  • non-deuterated compound means a compound containing a proportion of germanium atoms not higher than the natural helium isotope content (0.015%).
  • the invention also includes isotopically labeled compounds, equivalent to the original compounds disclosed herein.
  • isotopes which may be listed as compounds of the present invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine isotopes such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, respectively. , 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl. a compound, or an enantiomer, a diastereomer, an isomer, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the present invention, wherein an isotope or other isotopic atom containing the above compound is within the scope of the present invention .
  • the compounds of the invention may include one or more asymmetric centers, and thus may exist in a variety of "stereoisomer" forms, for example, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds of the invention may be in the form of individual enantiomers, diastereomers or geometric isomers (e.g., cis and trans isomers), or may be in the form of a mixture of stereoisomers, A racemic mixture and a mixture rich in one or more stereoisomers are included.
  • the isomers can be separated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including: chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of a chiral salt; or preferred isomers can be passed Prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • the compounds of the invention may be in amorphous or crystalline form. Furthermore, the compounds of the invention may exist in one or more crystalline forms. Accordingly, the invention includes within its scope all amorphous or crystalline forms of the compounds of the invention.
  • crystalline form refers to a different arrangement of chemical drug molecules, generally expressed as the presence of a pharmaceutical material in a solid state. A drug may exist in a plurality of crystalline forms, and different crystal forms of the same drug may have different dissolution and absorption in the body, thereby affecting the dissolution and release of the formulation.
  • solvate refers to a complex of a compound of the invention that is coordinated to a solvent molecule to form a specific ratio.
  • Hydrophilate means a complex formed by the coordination of a compound of the invention with water.
  • prodrug refers to a compound that is converted in vivo to an active form having its medical effect by, for example, hydrolysis in blood.
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, ACS Symposium Series Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon, and H. Barbra "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, each introduction This article serves as a reference.
  • a prodrug is any covalently bonded compound of the invention which, when administered to a patient, releases the parent compound in vivo.
  • Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in such a way that the modifications can be cleaved by routine manipulation or in vivo to yield the parent compound.
  • Prodrugs include, for example, a compound of the invention wherein a hydroxy, amino or thiol group is bonded to any group which, when administered to a patient, can be cleaved to form a hydroxy, amino or thiol group.
  • representative examples of prodrugs include, but are not limited to, the hydroxy, thiol and amino functional acetate/amide, formate/amide and benzoate/amide derivatives of the compounds of formula (I).
  • an ester such as a methyl ester, an ethyl ester or the like can be used.
  • the ester itself may be active and/or may hydrolyze under conditions in humans.
  • Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolysable ester groups include those groups which readily decompose in the human body to release the parent acid or a salt thereof.
  • the prodrug of the compound of formula (I) is a compound of formula (A):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D;
  • R 5 is selected from -OH, -O-linked amino acid, -OP(O)(OH) 2 , OC(O)CH[CH(CH 3 ) 2 ]NH 2 , OC(O)CH[CH(CH 3 (CH 2 CH 3 )]NH 2 , OC(O)CH(CH 3 )NH 2 , methyl, ethyl, cyclopentyl, morpholinyl, -CH 2 -morpholinyl, -CH 2 - N-methylpiperazinyl, phenyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridyl;
  • both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • O-linked amino acid means any amino acid that is natural or synthetic, which is attached to the molecule via the oxygen of the carboxy group of the hormone, preferably via the carboxyl group at the carboxy terminus of the amino acid.
  • Preferred examples of the amino acid are (S)-2-amino-3-methyl-butyric acid, (2S,3S)-2-amino-3-methyl-pentanoic acid and (S)-2-amino-propionic acid.
  • the term "subject” includes, but is not limited to, a human (ie, a male or female of any age group, eg, a pediatric subject (eg, an infant, a child, adolescent) or an adult subject (eg, Young adults, middle-aged adults or older adults) and/or non-human animals, for example, mammals, for example, primates (eg, cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), cattle, pigs, horses , sheep, goats, rodents, cats and/or dogs.
  • the subject is a human.
  • the subject is a non-human animal.
  • treatment includes the effect of a subject having a particular disease, disorder, or condition that reduces the severity of the disease, disorder, or condition, or delays or slows the disease, disorder. Or the development of a condition ("therapeutic treatment"), but also the effect that occurs before the subject begins to have a particular disease, disorder or disease (“prophylactic treatment”).
  • an "effective amount" of a compound refers to an amount sufficient to cause a target biological response.
  • an effective amount of a compound of the invention can vary depending on, for example, the biological target, the pharmacokinetics of the compound, the condition being treated, the mode of administration, and the age of the subject. Health conditions and symptoms. Effective amounts include therapeutically and prophylactically effective amounts.
  • a “therapeutically effective amount” of a compound, as used herein, is a quantity sufficient to provide a therapeutic benefit, or one or more associated with a disease, disorder, or condition, in the course of treating a disease, disorder, or condition, unless otherwise stated. Symptoms are delayed or minimized.
  • a therapeutically effective amount of a compound refers to the amount of a therapeutic agent used alone or in combination with other therapies that provides a therapeutic benefit in the treatment of a disease, disorder or condition.
  • the term "therapeutically effective amount” can include an amount that improves overall treatment, reduces or avoids the symptoms or causes of a disease or condition, or enhances the therapeutic efficacy of other therapeutic agents.
  • a “prophylactically effective amount” of a compound is an amount sufficient to prevent a disease, disorder, or condition, or a quantity sufficient to prevent one or more symptoms associated with a disease, disorder, or condition, or to prevent disease, unless otherwise stated. The number of relapses of a disorder or condition.
  • a prophylactically effective amount of a compound refers to the amount of a therapeutic agent used alone or in combination with other agents that provides a prophylactic benefit in the prevention of a disease, disorder or condition.
  • the term “prophylactically effective amount” can include an amount that improves the overall amount of prevention, or enhances the prophylactic efficacy of other prophylactic agents.
  • Combination and related terms mean the simultaneous or sequential administration of a therapeutic agent of the invention.
  • a compound of the invention may be administered simultaneously or sequentially with another therapeutic agent in separate unit dosage forms, or together with another therapeutic agent in a single unit dosage form.
  • the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof:
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D;
  • both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the compound of the formula (I) contains at least one halogen atom, more preferably one germanium atom, more preferably two germanium atoms, more preferably three germanium atoms, more preferably four germanium atoms. More preferably, five helium atoms, more preferably six helium atoms, more preferably seven helium atoms, more preferably eight helium atoms, more preferably nine helium atoms, more preferably ten helium atoms.
  • the cerium isotope content of cerium in the deuterated position is at least 0.015%, preferably greater than 30%, more preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, more preferably greater than the natural strontium isotope content.
  • the ground is greater than 95%, more preferably greater than 99%.
  • At least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 and X 2 of the compound of formula (I) contains at least one of ruthenium, more preferably two of ruthenium, more preferably Three containing bismuth, more preferably four ⁇ , more preferably five ⁇ , more preferably six ⁇ , more preferably seven ⁇ , more preferably eight ⁇ , more preferably nine Containing sputum, better ten sputum.
  • the compound of formula (I) contains at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten ruthenium atoms.
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D; in another preferred embodiment, X 1 is CH 3 ; in another preferred embodiment In the scheme, X 1 is CD 3 ; in another preferred embodiment, X 1 is CH 2 D; in another preferred embodiment, X 1 is CHD 2 ; in another preferred embodiment, X 2 is CH 3 ; In another preferred embodiment, X 2 is CD 3 ; in another preferred embodiment, X 2 is CH 2 D; in another preferred embodiment, X 2 is CHD 2 ; in another preferred embodiment In the scheme, X 1 is CH 3 and X 2 is CD 3 ; in another preferred embodiment, X 1 is CD 3 and X 2 is CH 3 ; in another preferred embodiment, X 1 is CH 3 , X 2 is CH 3 ; in another preferred embodiment, X 1 is CD 3 and X 2 is CD 3 .
  • R 1 is selected from hydrogen or hydrazine; in another preferred embodiment, R 1 is hydrogen; in another preferred embodiment, R 1 is hydrazine.
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine; in another preferred embodiment, R 2 is hydrogen; in another preferred embodiment, R 2 is hydrazine In another preferred embodiment, R 3 is hydrogen; in another preferred embodiment, R 3 is deuterium; in another preferred embodiment, R 4 is hydrogen; in another preferred embodiment, R 4 Why?
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein R 2 is hydrogen, R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • R 2 is hydrogen
  • R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 or CD 3 , provided that both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein R 1 is hydrogen, R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 or CD 3 , provided that both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • R 1 and R 2 are hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, and R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 or CD 3 , provided that both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, R 1 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that if X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 1 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that if X 1 And X 2 are both CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 1 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 or CD 3 , provided that both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 or CD 3 , provided that both X 1 and X 2 are CH 3 , then at least one of R 1 , R 3 and R 4 is deuterium.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, and X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D, provided that X 1 and X 2 are not CH 3 .
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • X 1 and X 2 are each independently selected from CH 3 or CD 3 , with the proviso that X 1 and X 2 are not CH 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • X 1 is CD 3
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 2 is selected from CH 3 or CD 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 2 is hydrogen, R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 2 is hydrogen, R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 or CD 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 1 is hydrogen, R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 1 is hydrogen, R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 or CD 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • X 1 is CD 3
  • R 1 and R 2 are hydrogen
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 2 is selected from CH 3 or CD 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 3 and R 4 are hydrogen, R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • X 1 is CD 3
  • R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 2 is selected from CH 3 or CD 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 is CD 3 , R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen, R 2 are each independently selected from hydrogen or hydrazine, and X 2 is selected from CH 3 , CD 3 , CHD 2 or CH 2 D.
  • the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvate thereof, crystalline form, stereoisomer or isotopic variation thereof,
  • X 1 is CD 3
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen
  • R 1 are each independently selected from hydrogen or hydrazine
  • X 2 is selected from CH 3 or CD 3 .
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 and X 2 are CD 3 , R 2 is hydrogen, and R 1 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotopic variation thereof, wherein X 1 and X 2 are CD 3 , R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen or hydrazine.
  • the invention relates to the above compound, which is of formula (Ia):
  • the compound does not include a non-deuterated compound.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in a suitable unit dosage form.
  • suitable excipients such as fillers, buffers or surfactants can be used.
  • the compounds of the invention may be administered by any route and method of administration, for example by oral or parenteral (e.g., intravenous) administration.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention is from about 0.0001 to 20 mg/kg body weight per day, such as from 0.001 to 10 mg/kg body weight per day.
  • the present invention relates to a method of treating and/or prophylactically treating a disease modulated by a thyroid hormone analog, in particular a metabolic disease such as obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia and Diabetes, as well as NASH (nonalcoholic fatty liver), atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, thyroid cancer, and related conditions and diseases, the method comprising administering a compound as defined above to a human or animal.
  • a thyroid hormone analog in particular a metabolic disease such as obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia and Diabetes, as well as NASH (nonalcoholic fatty liver), atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, thyroid cancer, and related conditions and diseases
  • the method comprising administering a compound as defined above to a human or animal.
  • the amount of the compound administered is from about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg per day, more preferably from about 0.3 mg/kg to about 10 mg/kg per day, still more preferably from about 0.70 mg/kg to about 3.5 mg/
  • the invention further encompasses the use of a compound as defined above for the therapeutic and/or prophylactic treatment of diseases modulated by thyroid hormone analogues, in particular metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia and diabetes, And NASH (non-alcoholic fatty liver), atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, thyroid cancer, and related conditions and diseases.
  • thyroid hormone analogues in particular metabolic diseases such as obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia and diabetes, And NASH (non-alcoholic fatty liver), atherosclerosis, cardiovascular disease, hypothyroidism, thyroid cancer, and related conditions and diseases.
  • the compounds of the present invention have a number of advantages over non-deuterated compounds known in the art.
  • Advantages of the present invention include: First, the compounds and compositions employing the technical solutions of the present invention provide a more advantageous therapeutic tool for the treatment and/or prevention of thyroid hormone analogs to modulate disease. Second, the metabolism of the compound in the organism is improved, giving the compound better pharmacokinetic parameter characteristics. In this case, the dosage can be changed and a long-acting preparation can be formed to improve the applicability. Third, the drug concentration of the compound in the animal is increased, and the drug efficacy is improved. Fourth, certain metabolites are inhibited and the safety of the compounds is increased.
  • Biotin-SRC2-2 coactivator (Sangon Biotech), TR ⁇ LBD, GST (Invitrogen, Cat. No. PV4764), ⁇ anti-GST (Cisbio, Cat. No. 61GSTKLB), Streptavidin-D2 (Cisbio, Cat. No. 610SADAB) , DTT (Invitrogen, Cat. No. P2325), DMSO (Sigma, Cat. No. D8418), T3 (MCE, Cat. No. HY-A0070), 96-well plate (Nunc, Cat. No. 249944), 384-well plate (Greiner, Cat. No. 784076 ).
  • Tris-HCl buffer solution 50 mM Tris-HCl buffer solution (pH 7.4) contained 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 50 mM KF, 1 mM DTT, 1 mM MgCl2, 10% glycerol, 0.01% NP-40 and 0.1% BSA.
  • Compound testing a) preparation of 10 ⁇ M Ref (T3) or 1 mM compound in DMSO; b) 3-fold serial dilution of T3 or 1 mM compound from 10 ⁇ M using DMSO, 10 doses in 96-well plates; c) 100X each Compounds were serially diluted to 4X; d) 5 ul of compound serial dilutions were added to 384-well plates; e) 5 ul of TR ⁇ LBD was added to the assay plate; f) 10 ⁇ l of solution (400 nM biotin-SCC2) was added to each well of the assay plate -2 and anti-GST Eu and 50 nM avidin-d2) start the reaction; g) incubate for 3 hours at room temperature, protected from light; h) read plates of 665 nm and 615 nm on an Envision 2104 plate reader.
  • the compounds of the invention are thyroid hormone receptor agonists.
  • Microsomal experiments human liver microsomes: 0.5 mg/mL, Xenotech; rat liver microsomes: 0.5 mg/mL, Xenotech; coenzyme (NADPH/NADH): 1 mM, Sigma Life Science; magnesium chloride: 5 mM, 100 mM phosphate buffer Agent (pH 7.4).
  • phosphate buffer 100 mM, pH 7.4.
  • the pH of the solution was adjusted to 7.4, diluted 5 times with ultrapure water before use, and magnesium chloride was added to obtain a phosphate buffer (100 mM) containing 100 mM potassium phosphate, 3.3 mM magnesium chloride, and a pH of 7.4.
  • NADPH regeneration system containing 6.5 mM NADP, 16.5 mM G-6-P, 3 U/mL G-6-P D, 3.3 mM magnesium chloride was prepared and placed on wet ice before use.
  • Formulation stop solution acetonitrile solution containing 50 ng/mL propranolol hydrochloride and 200 ng/mL tolbutamide (internal standard). Take 25057.5 ⁇ L of phosphate buffer (pH 7.4) into a 50 mL centrifuge tube, add 812.5 ⁇ L of human liver microsomes, and mix to obtain a liver microsome dilution with a protein concentration of 0.625 mg/mL. 25057.5 ⁇ L of phosphate buffer (pH 7.4) was taken into a 50 mL centrifuge tube, and 812.5 ⁇ L of SD rat liver microsomes were added and mixed to obtain a liver microsome dilution having a protein concentration of 0.625 mg/mL.
  • the corresponding compound had a reaction concentration of 1 ⁇ M and a protein concentration of 0.5 mg/mL.
  • 100 ⁇ L of the reaction solution was taken at 10, 30, and 90 min, respectively, and added to the stopper, and the reaction was terminated by vortexing for 3 min.
  • the plate was centrifuged at 5000 x g for 10 min at 4 °C.
  • 100 ⁇ L of the supernatant was taken into a 96-well plate to which 100 ⁇ L of distilled water was previously added, mixed, and sample analysis was performed by LC-MS/MS.
  • the compounds of the present invention and their compounds without deuteration were simultaneously tested and compared for their metabolic stability in human and rat liver microsomes.
  • the values of t 1/2 and CL int of the representative compounds are shown in Table 2 below.
  • the undeuterated compound MGL-3196 was used as a control.
  • the compounds of the present invention significantly improved metabolic stability by comparison with the undeuterated compound MGL-3196.
  • Rats were fed a standard diet and given water. Fasting began 16 hours before the test.
  • the drug was dissolved with PEG400 and dimethyl sulfoxide. Blood was collected from the eyelids at a time point of 0.083 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration.
  • Rats were briefly anesthetized after inhalation of ether, and 300 ⁇ L of blood samples were collected from the eyelids in test tubes. There was 30 ⁇ L of 1% heparin salt solution in the test tube. The tubes were dried overnight at 60 ° C before use. After the blood sample collection was completed at the last time point, the rats were anesthetized with ether and sacrificed.
  • Plasma samples were centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes at 4 ° C to separate plasma from red blood cells. Pipette 100 ⁇ L of plasma into a clean plastic centrifuge tube, indicating the name and time of the compound. Plasma was stored at -80 °C prior to analysis. The concentration of the compound of the invention in plasma was determined by LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters were calculated based on the plasma concentration of each animal at different time points.

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Abstract

涉及一种取代的哒嗪酮化合物的药物组合物及其用途，所述的取代的哒嗪酮化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。上述化合物为THR-β激动剂，可以用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病。

Description

取代的哒嗪酮化合物 技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的哒嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，这些氘取代的化合物可作为THR-β激动剂，且可用于治疗和/或预防甲状腺激素类似物调节的疾病用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
甲状腺激素(Thyroid hormone，TH)由甲状腺产生并且以下面的两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中：3,5,3’,5’-四碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。
甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(TRs)介导。TRs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生二个亚型，即TRα1，TRα2，TRβ1，TRβ2。TRβ1和TRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。TRα1和TRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。其中，TRα1、TRβ1和TRβ2可结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。TRβ1在肝中在调节促甲状腺激素和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。TRβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。
甲状腺激素具有降低血清低密度脂蛋白(LDL)的作用。甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢。甲状腺功能减退与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇。甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与LDL胆固醇水平直接相关。甲状腺激素通过增加代谢率、氧消耗和放热，从而降低体重，改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。
避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺类 似物的开发将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。
MGL-3196(化学名称为2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈)由Madrigal制药公司开发的第一原创(first-in-class)口服给药的小分子肝脏甲状腺激素受体β亚型(THR-β)的高选择性激动剂。在一个功能测定中，MGL-3196对THR-β的选择性比THR-α高约28倍。临床前毒理学和临床1期和临床II期数据表明，作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和血脂异常的潜在治疗方法，MGL-3196具有非常吸引人的差异化的特征。通过激活其受体β亚型(THR-β)，甲状腺激素在控制脂质代谢中起着核心作用。与非选择性激动剂相比，对THR-β高选择性增强了MGL-3196的安全性。MGL-3196对中枢甲状腺轴没有抑制作用，对心率或骨骼(THR-β激动剂的目标组织)也无影响；同时也没有观察到肝酶升高。这些安全性特征使MGL-3196成为该治疗领域最有发展希望的潜在药物之一。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
虽然MGL-3196作为THR-β激动剂能有效治疗多种疾病，但是发现具有甲状腺激素的有益效果同时又避免不良效果的且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发具有更好的特异性/药效/药代动力学特性的THR-β性激动剂，本发明提供了这样的化合物。
发明概述
针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的吡嗪酮化合物及其组合物和用途，其具有更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可用于作为THR-β激动剂并治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的相关疾病。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
Figure PCTCN2019072133-appb-000001
其中，
R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘；
X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D；
条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 2、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明还涉及提供一种在受试者中治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，甲状腺激素类似物调节的疾病选自肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
发明详述
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如 2H， 3H， 13C， 14C， 15N， 17O， 18O， 31P， 32P， 35S， 18F以及 36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如 3H和 14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即 3H和碳14，即 14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种“立体异构体”形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
在具体的实施方案中，式(I)化合物的前药为式(A)化合物：
Figure PCTCN2019072133-appb-000002
其中，
R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘；
X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D；
R 5选自-OH、-O-连接的氨基酸、-OP(O)(OH) 2、OC(O)CH[CH(CH 3) 2]NH 2、OC(O)CH[CH(CH 3)(CH 2CH 3)]NH 2、OC(O)CH(CH 3)NH 2、甲基、乙基、环戊烷基、吗啉基、-CH 2-吗啉基、-CH 2-N-甲基哌嗪基、苯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基；
条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 2、R 3和R 4中至少一个是氘。
如本文所用，术语“O-连接的氨基酸”表示天然的或合成的任何氨基酸，其经由所述按激素的羧基的氧、优选经由所述氨基酸的羧基末端的羧基连接至分子。氨基酸的优选实例为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸，(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸和(S)-2-氨基-丙酸。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人)) 和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
Figure PCTCN2019072133-appb-000003
其中，
R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘；
X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D；
条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 2、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，更佳地一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地五个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地八个氘原子，更佳地九个氘原子，更佳地十个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R 1、R 2、R 3、R 4、X 1和X 2，各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一具体实施方案中，式(I)中化合物的R 1、R 2、R 3、R 4、X 1和X 2，至少其中一个含氘，更佳地两个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘。具体而言，式(I)中化合物至少含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D；在另一优选实施方案中，X 1是CH 3；在另一优选实施方案中，X 1是CD 3；在另一优选实施方案中，X 1是CH 2D；在另一优选实施方案中，X 1是CHD 2；在另一优选实施方案中，X 2是CH 3；在另一优选实施方案中，X 2是CD 3；在另一优选实施方案中，X 2是CH 2D；在另一优选实施方案中，X 2是CHD 2；在另一优选实施方案中，X 1是CH 3，X 2是CD 3；在另一优选实施方案中，X 1是CD 3，X 2是CH 3；在另一优选实施方案中，X 1是CH 3，X 2是CH 3；在另一优选实施方案中，X 1是CD 3，X 2是CD 3。
作为本发明的优选实施方案，R 1选自氢或氘；在另一优选实施方案中，R 1为氢；在另一优选实施方案中，R 1为氘。
作为本发明的优选实施方案，R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘；在另一优选实施方案中，R 2为氢；在另一优选实施方案中，R 2为氘；在另一优选实施方案中，R 3为氢；在另一优选实施方案中，R 3为氘；在另一优选实施方案中，R 4为氢；在另一优选实施方案中，R 4为氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 2是氢，R 1、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 2是氢，R 1、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1是氢，R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1是氢，R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1和R 2是氢，R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1和R 2是氢，R 3和R 4各自独立地选 自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 3和R 4是氢，R 1和R 2各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 3和R 4是氢，R 1和R 2各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 2、R 3和R 4是氢，R 1各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 2、R 3和R 4是氢，R 1各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1、R 3和R 4是氢，R 2各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1、R 3和R 4是氢，R 2各自独立地选自氢或氘，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 3和R 4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1、R 2、R 3和R 4是氢，X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D，条件是X 1和X 2不均是CH 3。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R 1、R 2、R 3和R 4是氢，X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3，条件是X 1和X 2不均是CH 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 2是氢，R 1、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 2是氢，R 1、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1是氢，R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1是氢，R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1和R 2是氢，R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1和R 2是氢，R 3和R 4各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 3和R 4是氢，R 1和R 2各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 3和R 4是氢，R 1和R 2各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1、R 3和R 4是氢，R 2各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1、R 3和R 4是氢，R 2各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 2、R 3和R 4是氢，R 1各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 2、R 3和R 4是氢，R 1各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1、R 2、R 3和R 4是氢，X 2选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1为CD 3，R 1、R 2、R 3和R 4是氢，R 1各自独立地选自氢或氘，X 2选自CH 3或CD 3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 2是氢，R 1、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 1是氢，R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 1和R 2是氢，R 3和R 4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 3和R 4是氢，R 1和R 2各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 1、R 3和R 4是氢，R 2各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 2、R 3和R 4是氢，R 1各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X 1和X 2为CD 3，R 1、R 2、R 3和R 4是氢。
作为本发明的优选实施方案，本发明涉及上述化合物，其为式(Ia)：
Figure PCTCN2019072133-appb-000004
其中，
R 1选自氢或氘；
X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D；
条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1是氘。
为本发明的优选实施方案，本发明涉及上述化合物，其为式(Ia)：
Figure PCTCN2019072133-appb-000005
其中，
R 1选自氢或氘；
X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3；
条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1是氘。
作为本发明的优选实施方案中，所述化合物选自下组化合物：
Figure PCTCN2019072133-appb-000006
Figure PCTCN2019072133-appb-000007
作为本发明的优选实施方案中，所述化合物不包括非氘代化合物。
应理解，本发明式(I)的化合物可以在官能团处衍生，以得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药物组合物和施用方法
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.5-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的赋形剂组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、抚摸内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂混合来配置该药物组合物。这些赋形剂能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、 明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羟甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羟甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明化合物可以通过任何使用途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。本发明化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/kg体重/天，例如从0.001到10mg/kg体重/天。
本发明化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受本发明化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式本发明化合物的每日剂量。
本发明化合物的治疗适应症
本发明的新型化合物是甲状腺激素类似物。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，并且可用于其它疾病如NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。肥胖患者是体重指数为25以上的人。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。优选给药的化合物的量为约0.01mg/kg至约50mg/kg每天，更优选约0.3mg/kg至约10mg/kg每天，还更优选约0.70mg/kg至约3.5mg/kg每天。
本发明还包括如上定义的化合物的应用，其用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
本发明还涉及如上所述的化合物的应用，其用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关 病症和疾病。这种药物包含如上所述的化合物。NASH也是更优选的。
代谢疾病的预防和/或治疗是优选的适应症。更优选糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(2型)。肥胖也是更优选的。高脂血症也是更优选的，特别是高胆固醇血症。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的优点包括：第一，采用本发明技术方案的化合物和组合物为甲状腺激素类似物调节疾病的治疗和/或预防提供了更有利的治疗工具。第二，改进了化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。第三，提高了化合物在动物体内的药物浓度，提高了药物疗效。第四，抑制了某些代谢产物，提高化合物的安全性。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
实施例1 2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙烷-2-基-1,1,1-d 3)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-1)的制备。
Figure PCTCN2019072133-appb-000008
采用以下路线进行合成：
Figure PCTCN2019072133-appb-000009
Figure PCTCN2019072133-appb-000010
步骤1化合物2的合成
依次将化合物1(5.5g，31.6mmol)、乙醇钠(2.6g，37.9mmol)加入至乙醇(30ml)中，该溶液在70℃搅拌0.5h后，冷却至室温，再将氘代碘甲烷(5.0g，34.7mmol)慢慢滴加到上述溶液中，反应液在室温搅拌反应20h，移除大部分溶剂，残留液用二氯甲烷(40ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕红色油状物5.1g，收率85％。
步骤2化合物3的合成
将氢氧化钾(4.4g，78.4mmol)加入至化合物2(5.0g，26.1mmol)的水(20ml)溶液中，反应液在100℃回流反应3h后，冷却至室温，用浓盐酸调pH值至2左右，旋干大部分水，残留液用丙酮(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到灰白色固体2.6g，收率74％。
步骤3化合物4的合成
室温下，缓慢地将浓盐酸(40ml)加入至化合物3(2.6g，19.3mmol)中，再升至100℃回流反应12h。反应液用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕色油状物0.7g，收率41％。
步骤4化合物6的合成
依次将硝酸银(0.075g，0.436mmol)、化合物4(0.571g，6.10mmol)、三氟乙酸(0.1ml)加入至化合物5(0.65g，4.36mmol)水(20ml)溶液中，反应液升温至70℃，然后慢慢滴加过硫酸铵((NH 4) 2S 2O 8，2.0g，8.72mmol，10ml)的水溶液，加完后反应0.5h，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物0.65g，收率77％。LC-MS(APCI):m/z ＝194.23(M+1) +。
步骤5化合物8的合成
依次将化合物6(0.9g，4.63mmol)、化合物7(0.82g，4.63mmol)，碘化亚铜(0.53g，2.78mmol)和碳酸钾(2.60g，18.52mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体1.2g，收率75％。LC-MS(APCI):m/z＝335.59(M+1) +。
步骤6化合物9的合成
将乙酸钠(0.49g，6.00mmol)加入至化合物8(1.0g，3.00mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到灰白色固体0.8g，收率85％。LC-MS(APCI):m/z＝317.06(M+1) +。
步骤7化合物11的合成
依次将化合物9(0.5g，1.58mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.58mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.56g，收率74％。LC-MS(APCI):m/z＝484.36(M+1) +。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),10.99(s,2H),7.99(s,2H),7.36(s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(d,J＝6.7Hz,1H),1.17(s,6H).
步骤8化合物M-1的合成
将乙酸钠(0.42g，5.15mmol)加入至化合物11(0.5g，1.03mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性炭(0.5g)，乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.21g，收率46％。LC-MS(APCI):m/z＝438.21(M+1) +。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),12.19(s,1H),7.89(s,2H),7.46(s,1H),3.19(m,1H),1.17(d,3H).
实施例2 2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙烷-2-基-1,1,1，3,3,3-d 6)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5- 二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-2)的制备。
Figure PCTCN2019072133-appb-000011
采用以下路线进行合成：
Figure PCTCN2019072133-appb-000012
步骤1化合物13的合成
依次将化合物12(4.0g，25.0mmol)、乙醇钠(4.0g，57.5mmol)加入至乙醇(30ml)中，该溶液在70℃搅拌0.5h后，冷却至室温，再将氘代碘甲烷(8.0g，55.0mmol)慢慢滴加到上述溶液中，反应液在室温搅拌下反应20h，移除大部分溶剂，残留液用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕红色油状物3.8g，收率78％。
步骤2化合物14的合成
将氢氧化钾(2.1g，38.7mmol)加入至化合物13(3.0g，15.5mmol)的水(20ml)溶液中，反应液在100℃回流反应3h后，冷却至室温，用浓盐酸调pH值至2左右，旋干大部分水，残留液用丙酮(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到灰白色固体1.6g，收率 76％。
步骤3化合物15的合成
室温下，缓慢地将浓盐酸(30ml)加入至化合物14(1.6g，11.6mmol)中，再升至100℃回流反应12h。反应液用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕色油状物0.6g，收率60％。
步骤4化合物16的合成
依次将硝酸银(0.08g，0.473mmol)、化合物15(0.58g，6.15mmol)、三氟乙酸(0.1ml)加入至化合物5(0.7g，4.73mmol)的水(20ml)溶液中，反应液升温至70℃，然后慢慢滴加过硫酸铵(2.1g，9.46mmol，10ml)的水溶液，加完后反应0.5h，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物0.75g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝197.09(M+1) +。
步骤5化合物17的合成
依次将化合物16(0.7g，3.55mmol)、化合物7(0.62g，3.55mmol)，碘化亚铜(0.41g，2.13mmol)和碳酸钾(1.90g，14.12mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体0.8g，收率67％。LC-MS(APCI):m/z＝338.65(M+1) +。
步骤6化合物18的合成
将乙酸钠(0.41g，4.80mmol)加入至化合物17(0.8g，2.40mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到灰白色固体0.56g，收率74％。LC-MS(APCI):m/z＝320.20(M+1) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.12(s,1H),7.25(s,1H),6.65(s,2H),5.61(s,2H),2.97(s,1H).
步骤7化合物19的合成
依次将化合物18(0.5g，1.58mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上述溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.58mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2) 萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.48g，收率63％。LC-MS(APCI):m/z＝487.33(M+1) +。
步骤8化合物M-2的合成
将乙酸钠(0.34g，4.44mmol)加入至化合物19(0.4g，0.82mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性碳(0.4g)，乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.15g，收率42％。LC-MS(APCI):m/z＝441.26(M+1) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.12(s,1H),12.32(s,1H),7.55(s,2H),7.15(s,1H),3.05(s,1H).
实施例3 2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙烷-2-基-1,1,1，3,3,3-d 6)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基-2， 2,6-d 2)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-2)的制备。
Figure PCTCN2019072133-appb-000013
采用以下路线进行合成：
Figure PCTCN2019072133-appb-000014
步骤1化合物20的合成
依次将化合物7(2.0g，11.2mmol)、氘代盐酸(0.52g，13.5mmol)加入至重水(15ml)溶液 中，该反应液在微波180℃搅拌反应0.5h，反应液冷却至室温，用碳酸钠溶液调pH值7左右，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，有机相再用饱和氯化钠洗2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到红棕色液体1.5g，收率75％。
步骤2化合物21的合成
依次将化合物16(1.0g，5.07mmol)、化合物20(0.91g，5.07mmol)，碘化亚铜(0.57g，3.04mmol)和碳酸钾(2.79g，20.28mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体0.95g，收率56％。LC-MS(APCI):m/z＝341.05(M+1) +。
步骤3化合物22的合成
将乙酸钠(0.25g，2.94mmol)加入至化合物21(0.5g，1.47mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1))，得到灰白色固体0.38g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝322.14(M+1) +。
步骤4化合物23的合成
依次将化合物22(0.5g，1.57mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.57mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.4g，收率53％。LC-MS(APCI):m/z＝489.11(M+1) +。
步骤5化合物M-3的合成
将乙酸钠(0.34g，4.44mmol)加入至化合物23(0.4g，0.82mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性碳(0.4g),乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.1g，收率28％。LC-MS(APCI):m/z＝443.09(M+1) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.12(s,1H),12.32(s,1H),7.15(s,1H),3.05(s,1H).
实施例4 2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基-2,6-d 2)-3,5-二氧代 -2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-4)的制备。
Figure PCTCN2019072133-appb-000015
采用以下路线进行合成：
Figure PCTCN2019072133-appb-000016
步骤1化合物24的合成
依次将硝酸银(0.16g，0.94mmol)、异丁酸(1.16g，12.3mmol)、三氟乙酸(0.2ml)加入至化合物5(1.4g，9.4mmol)水(30ml)溶液中，反应液升温至70℃，然后慢慢滴加过硫酸铵(4.2g，18.8mmol，20ml)的水溶液，加完后反应0.5h，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物1.6g，收率88％。LC-MS(APCI):m/z＝191.22(M+1) +。
步骤2化合物25的合成
依次将化合物24(1.05g，5.33mmol)、化合物20(0.93g，5.33mmol)，碘化亚铜(0.61g，3.2mmol)和碳酸钾(2.85g，21.12mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体1.3g，收率74％。LC-MS(APCI):m/z＝334.31(M+1) +。
步骤3化合物26的合成
将乙酸钠(0.49g，6.0mmol)加入至化合物25(1.0g，3.0mmol)的乙酸(20ml)中，该反 应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到灰白色固体0.60g，收率63％。LC-MS(APCI):m/z＝316.19(M+1) +。
步骤4化合物27的合成
依次将化合物26(0.5g，1.58mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.58mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.55g，收率72％。LC-MS(APCI):m/z＝483.52(M+1) +。
步骤5化合物M-4的合成
将乙酸钠(0.47g，5.70mmol)加入至化合物27(0.55g，1.13mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性碳(0.4g),乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.2g，收率40％。LC-MS(APCI):m/z＝437.16(M+1) +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.15(s,1H),12.52(s,1H),7.05(s,1H),3.05(s,1H).1.18(d,6H).
生物活性测试。
(1)TRβ结合实验
试剂和耗材：
生物素-SRC2-2共激活肽(Sangon Biotech)，TRβLBD，GST(Invitrogen,目录号PV4764)，铕anti-GST(Cisbio,目录号61GSTKLB)，链霉亲和-D2(Cisbio,目录号610SADAB)，DTT(Invitrogen,目录号P2325)，DMSO(Sigma,目录号D8418)，T3(MCE,目录号HY-A0070)，96孔板(Nunc,目录号249944)，384孔板(Greiner,目录号784076)。
具体实验方法：
反应缓冲溶液的配制：50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH7.4)含有100mM NaCl，1mM EDTA，50mM KF，1mM DTT，1mM MgCl2，10％甘油，0.01％NP-40和0.1％BSA。
化合物测试：a)在DMSO中制备10μMRef(T3)或1mM化合物；b)使用DMSO从10μM进 行T3或1mM化合物的3倍连续稀释，在96孔板中进行10次剂量；c)将每种100X化合物连续稀释稀释至4X；d)将5ul化合物连续稀释液加入384孔板中；e)将5ulTRβLBD加入测定板中；f)通过向测定板的每个孔中加入10ul溶液(400nM生物素-SCC2-2和抗GST Eu和50nM抗生物素-d2)开始反应；g)在室温下孵育3小时，避光；h)在Envision 2104读板器上读取波长为665nm和615nm的板。
数据分析：
a)计算每个孔的比率(Ratio665nm/615nm-Ratiobackground)；
Figure PCTCN2019072133-appb-000017
b)按下述公示计算％活性：
Figure PCTCN2019072133-appb-000018
整个平板上阳性对照的平均比率，
Figure PCTCN2019072133-appb-000019
整个板块的阴性对照的平均比率；
c)通过使用Graphpad 5.0将％活性值和化合物浓度对数拟合到非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算EC 50,其中A表示EC 50≤200nM，B表示EC 50为200-500nM，C表示EC 50为500-1000nM，D表示EC 50>1000nM
在上述TRβ结合实验中测试了本发明化合物的EC 50值。如下表1所示，本发明化合物是甲状激素受体激动剂。
表1：
实施例化合物 EC 50(nM)
MGL-3196 B
化合物M-1 B
化合物M-2 B
化合物M-3 B
化合物M-4 B
(2)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的 0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t 1/2和CL int，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
Figure PCTCN2019072133-appb-000020
t 1/2(min)；CL int(μL/min/mg)。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性，代表性实施例化合物的t 1/2和CL int的值如下表2所示。采用未经氘代的化合物MGL-3196作为对照品。在人和大鼠肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物MGL-3196对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。
表2：
Figure PCTCN2019072133-appb-000021
(3)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (12)

  1. 一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
    Figure PCTCN2019072133-appb-100001
    其中，
    R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自氢或氘；
    X 1和X 2各自独立地选自CH 3、CD 3、CHD 2或CH 2D；
    条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1、R 2、R 3和R 4中至少一个是氘。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 2选自氢。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R 1选自氢。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R 3和R 4选自氢。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X 1选自CD 3。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X 2选自CD 3。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
    Figure PCTCN2019072133-appb-100002
    其中，
    R 1选自氢或氘；
    X 1和X 2各自独立地选自CH 3或CD 3；
    条件是如果X 1和X 2均是CH 3，那么R 1是氘。
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下述化合物，或其药学上可接受的盐、 前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：
    Figure PCTCN2019072133-appb-100003
    Figure PCTCN2019072133-appb-100004
  9. 一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-8任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
  10. 一种在受试者中治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法，包括给药有效量的权利要求1-8任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，或权利要求9的药物组合物。
  11. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病选自肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌。
  12. 根据权利要求11或12所述的方法，其中所述疾病选自高胆固醇血症和非酒精性脂肪性肝炎。
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