WO2019153064A1 - Composição farmacêutica, excipiente para a composição e uso da composição - Google Patents

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Luiz DONADUZZI
Carmen Maria DONADUZZI
Liberato Brum JUNIOR
Patrícia Moura Da Rosa ZIMMERMAN
Emanuelle WEBLER
Letícia Mello RECHIA
José Alexandre CRIPPA
Jaime Eduardo Cecilio HALLAK
Antonio Waldo ZUARDI
Francisco Silveira GUIMARÃES
Alline Cristina De CAMPOS
Vitor TUMAS
Elaine Aparecida Del Bel Belluz GUIMARÃES
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Prati Donaduzzi & Cia Ltda
Universidade de São Paulo
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Definitions

  • the present invention discloses a composition and its use as a medicament for the treatment of neurological disorders preferably to be administered to humans, and may also be used for the treatment of animals.
  • the present invention is in the field of Pharmacy and Medicine.
  • Parkinson's disease is a chronic, progressive disease that affects one in every 1,000 people and directly affects the quality of life of patients. It is a pathology resulting from the death of dopamine-producing neurons of substantia nigra, presenting an idiopathic etiology. It is believed that its emergence comes from environmental and genetic factors, and may interact and contribute to the development of neurodegeneration.
  • the main symptoms of this disease are slowness, stiffness, resistance to passive movement, difficulty in postural balance and tremor.
  • cognitive impairment and extension of the morbid cerebral process may occur.
  • Commercially available treatments treat symptoms but do not change the degenerative process. Over time, as the patient's clinical condition worsens, there is greater difficulty in control the symptoms.
  • the main drugs currently indicated for Parkinson's disease are: triexyphenidyl hydrochloride, levodopa + benserazide hydrochloride, rasagiline mesylate, levodopa + carbidopa, among others.
  • Cannabidiol has been shown to be a promising alternative to various neurological disorders, highly effective and devoid of psychotoxicity and other side effects.
  • the neuroprotective action proposed in this invention which slows the progression of Parkinson's disease and other neurological diseases and minimizes the worsening of the patient's clinical condition, decreasing the extension of the dopaminergic system morbid process to other brain areas, being unprecedented.
  • US 7025992 entitled “Pharmaceutical formulations”, discloses a powdered cannabinoid formulation which, when hydrated, is easily absorbed by means of an emulsifier.
  • WO 2015/068052 entitled 'TERPENE AND CANNABINOID FORMULATIONS', discloses liposomes comprising cannabinoids and terpenes.
  • Document BR 10 2015 024165 8 entitled 'ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION UNDERSTANDING CANNABINOID, PROCESS FOR PREPARATION AND USE', discloses oral pharmaceutical composition comprising cannabinoid, process for its preparation and use.
  • CBD cannabidiol
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the active ingredient Cannabidiol of synthetic origin, and with: up to 0.06% cannabinol, up to 0.06% Delta-8-tetramethyl hydrocannabinol, up to 0.06% Delta-9-tetrahydrocannabinol, up to 0.06% cannabidiolic acid methyl ester, up to 0.06% mentadienol and up to 0.06% methyl olivetolate.
  • the present invention provides excipient for composition comprising oil of vegetable, animal or mineral origin or combination thereof.
  • the present invention discloses the use of the neuroprotective pharmaceutical composition.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment of neurological disorders.
  • Figure 1 shows table with general appearance data and behavioral changes of rats (male and female) treated acutely with CBD-SINT during the first 8 hours after administration.
  • Figure 2 shows table with general appearance data and behavioral changes of mice (male and female) treated acutely with CBD-SINT during the first 8 hours after administration.
  • Figure 3 shows table with effects data of acute CBD-SINT treatment on absolute (g) and relative (%) organ weight and final body weight of rats (male and female) after 14 days of exposure. .
  • Figure 4 shows table with effects data of acute CBD-SINT treatment on absolute (g) and relative (%) organ weight and final body weight of mice (male and female) after 14 days of exposure. .
  • Figure 5 shows the average number of micronucleated polychromatic erythrocytes (EPCMN) among the different experimental groups obtained. during the micronucleus test.
  • Figure 6 shows the effects of acute treatment with CBD-SINT and cyclophosphamide on DNA Damage Index (A and B) and DNA Damage Frequency (C and D).
  • Figure 7 shows table with mutagenicity data of CBD-SINT with (+ S9) and without (-S9) metabolic activation for two Salmonella typhimurium strains (TA98 and TA100).
  • Figure 8 shows table with mutagenicity ratio (RM) data of CBD-SINT with (+ S9) and without (-S9) metabolic activation for two Salmonella typhimurium strains (TA98 and TA100).
  • Figure 9 shows table with data on effects of acute CBD-SINT treatment on behaviors and clinical signs observed in the modified Irwin test.
  • Figure 10 shows table with data on effects of acute CBD-SINT treatment on respiratory rate, gas, electrolytes and blood metabolites.
  • Figure 11 shows representative electrocardiograms and quantitative data for placebo or CBD-SINT treated rabbits at doses of 17, 51 and 170 mg / kg.
  • Figure 12 shows the results obtained from systolic, diastolic and mean blood pressures recorded in control animals.
  • Figure 13 shows the scheme used in memory assays (Morris water maze) that were performed daily from day 1 to day 10 following administration of the MPTP neurotoxin.
  • Figure 14 shows the scheme used in memory assays (Morris water maze) which were performed daily from day 18 to day 28 after administration of 6-OFIDA neurotoxin.
  • Figure 15 shows the model used in the open field test.
  • Figure 16 shows the model used in the Morris water maze.
  • Figure 17 shows the latency times for initiating movements in the open field test after 24 hours and 10 days of MPTP administration.
  • Figure 18 shows the lifting frequencies among all experimental groups treated with MPTP.
  • Figure 19 shows the frequencies of locomotion among all experimental groups treated with MPTP.
  • Figure 20 shows the immobility time obtained from MPTP treatment.
  • Figure 21 shows the results obtained from the effect of CBD-SINT on memory with MPTP treatment.
  • Figure 22 shows the values found for dopamine, DOPAC and striatal AVM levels among the different experimental groups treated with MPTP.
  • Figure 23 shows the immobility time among all experimental groups treated with 6-OHDA toxin.
  • Figure 24 shows the latency time to movement shown by animals treated with 6-OHDA toxin.
  • Figure 25 shows the frequencies of locomotion of the different experimental groups treated with 6-OHDA toxin.
  • Figure 26 shows the rising frequencies of the different experimental groups treated with 6-OHDA toxin.
  • Figure 27 shows the latency time required for different experimental groups treated with 6-OHDA and their respective controls to find the platform in the Morris Water Maze test.
  • the present invention discloses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising from 50 to 400 mg of the active ingredient Cannabidiol of synthetic origin, with: up to 0.06% cannabinol, up to 0.06% Delta-8-tetrahydrocannabinol, up to 0 0.06% Delta-9-tetrahydrocannabinol, up to 0.06% cannabidiolic acid methyl ester, up to 0.06% mentadienol and up to 0.06% methyl olivetolate.
  • the present invention also discloses the use of this composition in the preparation of a medicament for the treatment of neurological disorders, due to its neuroprotective action, having its oral administration in a dose between 100 and 1750 mg / day Cannabidiol.
  • the present invention discloses a composition for enhancing bioavailability and / or modulating its release to reduce daily dose administration, favoring patient compliance with treatment.
  • the present invention discloses a composition for improving the organoleptic properties of the active ingredient (s).
  • the present invention discloses oral administration of the composition in oral dosage forms hard gelatin capsule, soft capsule, tablet, coated tablet, orodispersible tablet, effervescent tablet, tablet, syrup, suspension and / or solution.
  • the present invention is indicated for the treatment of neurological disorders such as refractory epilepsy, epilepsy, schizophrenia, sleep disorders, posttraumatic disorder, neuropathic pain, chronic pain relief and autism, preferably for treatment-related therapeutic indication.
  • Parkinson's disease being preferentially indicated for the treatment of humans, and may be indicated for pathologies involving small, medium and large animals.
  • composition comprising synthetic cannabidiol, which is a synthetic cannabinoid and phytopharmaceutical cannabidiol which is a cannabidiol of plant origin.
  • synthetic cannabinoids are compounds capable of interacting with cannabinoid receptors which are found neither endogenously nor in plants.
  • the therapeutic dose of oral administration of the Canabidiol-based formulation ranges from 100 to 1750 mg / day, preferably between 300 and 850 mg / day in single or divided doses throughout the day.
  • compositions of the present invention exhibit Cannabidiol concentration within the specifications set forth in the analytical methodology object of this patent, remaining stable for extended periods of time, including storage and shelf life, without considerable onset of degradations such as Delta-9. tetrahydrocannabinol or other psychoactive compound.
  • excipients used in the composition of the present invention are those excipients commonly found in the state of the art and known as pharmaceutical specialists.
  • Non-limiting examples include antioxidants, sweeteners, preservatives, opacifiers, lubricants, disintegrants, diluents and combinations thereof.
  • the antioxidant can be selected from acetylcysteine tocopherols, ⁇ -tocopherol, da-tocopherol, DL-a-tocopherol, ascorbyl palmitate, butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), lecithin, cysteine, cysteine hydrochloride, propyl gallate, ascorbic acid, isoascorbic acid, thioglycerol, citric acid, tartaric acid, EDTA and its salts, hydroxyquinoline sulphate, phosphoric acid, sodium metabisulfite and t-butylhydroquinone (TBHQ) and combinations thereof .
  • Sweetening agents may be selected from sucralose, saccharin, sodium saccharin, sodium cyclamate, sorbitol, xylitol, sucrose, glycerol, neohesperidine, aspartame and combinations thereof.
  • Preservatives may be selected from sodium benzoate, potassium sorbate, benzyl alcohol, paraben (phydroxybenzoic acid) esters such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben and the like, and combinations thereof.
  • Disintegrants may be selected from crospovidone, croscarmellose, starch glycolate, potassium polacryline, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose or a combination thereof.
  • Lubricants may be selected from magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, sodium citrate or a combination thereof.
  • Diluents may be selected from various polyols (e.g. maltitol, mannitol and xylitol), microcrystalline cellulose, starch, talc, maltodextrin, sucrose and dextrose, oils of vegetable, animal or mineral origin or combination thereof.
  • Oily solvents may be chosen from the group comprising grape seed oil, sesame oil, corn oil, soybean oil, olive oil, sunflower oil, canola oil, walnut oil, flaxseed oil.
  • oil of avocado mint oil, peanut oil, hydrogenated beaver oil, coconut oil, acai oil, andiroba oil, babassu oil, buriti oil, Brazil nut oil, copaiba oil, passion fruit oil, oil of pracaxi, patauá oil, triglycerides, evening primrose oil, safflower oil, almond oil, borage oil, pomegranate seed oil, sea thorn oil, garlic oil, krill oil, cod liver oil, palm oil, fish oil, hydrogenated castor oil, macadamia oil, rosehip oil, cottonseed oil, and combinations thereof.
  • the oily solvent is corn oil.
  • the production process uses equipment which is customary for the preparation of solid dosage forms, such as: Vibrating screens, pharmaceutical mixers (“V” Mixer, Double Cone Mixer, BIN Mixer and / or High shear mixer), bed fluidized, greenhouse, roller compactor, rotary type pharmaceutical compressors and encapsulators, coaters (drilled pan and dredgers), agitators and colloidal / ultra turrax mill.
  • Vibrating screens pharmaceutical mixers (“V” Mixer, Double Cone Mixer, BIN Mixer and / or High shear mixer), bed fluidized, greenhouse, roller compactor, rotary type pharmaceutical compressors and encapsulators, coaters (drilled pan and dredgers), agitators and colloidal / ultra turrax mill.
  • the production process utilizes the usual equipment for pellet preparation, such as vibrating screens, smelters, preparation tanks, pharmaceutical mixers, top and bottom spray fluidized beds, extruders, spheronizers and encapsulators.
  • the production process uses equipment commonly used for the preparation of soft capsules, such as vibrating screens, pharmaceutical mixers, reactors, agitator tanks, colloid mills, encapsulators, drying tunnels, greenhouses and climate chambers.
  • This production process basically consists of 4 steps: 1. Preparation of the melted gelatin mass; 2. Preparation of filling with the active; 3. encapsulation; and 4. Capsule drying.
  • the required amounts of material in each step are proportional to the number of capsules to be prepared.
  • a process for the preparation of a composition of the present invention comprises the steps of:
  • Proposed formulations must be adequately reproducible through a duly validated large-scale production process.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the active ingredient Cannabidiol of synthetic origin, and with: up to 0.06% cannabinol, up to 0.06% Delta-8-tetramet; hydrocannabinol, up to 0.06% Delta-9-tetrahydrocannabinol, up to 0.06% cannabidiolic acid methyl ester, up to 0.06% mentadienol and up to 0.06% methyl olivetolate.
  • composition it has a range of Cannabidiol of synthetic origin between 50 and 400 mg.
  • composition it presents oral dosage forms of hard gelatin capsule, tablet, coated tablet, orodispersible tablet, effervescent tablet, tablet, syrup, suspension and / or solution, in particular soft gelatin capsule.
  • the present invention provides excipient for composition comprising oil of vegetable, animal or mineral origin or combination thereof.
  • the oil may be selected from the group comprising grape seed oil, sesame oil, corn oil, soybean oil, olive oil, sunflower oil, canola oil, walnut, flaxseed oil, avocado oil, mint oil, peanut oil, hydrogenated beaver oil, coconut oil, acai oil, andiroba oil, babassu oil, buriti oil, Brazil nut oil, oil of copaiba, passion fruit oil, pracaxi oil, patauá oil, triglycerides, evening primrose oil, safflower oil, almond oil, borage oil, pomegranate seed oil, garlic oil, garlic oil, krill, cod liver oil, palm oil, fish oil, hydrogenated castor oil, macadamia oil, rosehip oil, cottonseed oil, or combinations thereof.
  • the selected oil is corn oil.
  • the present invention presents the use of the pharmaceutical composition with neuroprotective action.
  • the neuroprotective action it is administered at a dose of between 100 and 1750 mg / day.
  • the present invention discloses the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment of neurological disorders.
  • neurological disorders they may be - refractory epilepsy, epilepsy, schizophrenia, sleep disorders, posttraumatic disorder, Alzheimer's, anxiety, depression, bipolar disorder, neuropathic pain, chronic pain relief, autism, relief. of chronic pain, and Parkinson's disease.
  • the neurological disorder it is preferably Parkinson's disease.
  • the Cannabidiol dose it is in the range of 300 to 850 mg / day, preferably.
  • the Cannabidiol dose it may be a single or divided dose throughout the day.
  • Neuroprotective activity refers to neuroprotection, that is, mechanisms and strategies used to protect neurons against damage arising from diseases affecting the Central Nervous System.
  • Neurological disorders refers to diseases that affect the brain region, spine, and their respective connecting nerves. Some examples include: refractory epilepsy, epilepsy, schizophrenia, sleep disorders, posttraumatic disorder, Alzheimer's, anxiety, depression, bipolar disorder, neuropathic pain, chronic pain relief, autism, and Parkinson's disease.
  • Single dose (acute) toxicity study refers to a test for the short-term safety assessment of the administration of a given compound. About an animal.
  • Genotoxicity study refers to a study of the action of any physical, chemical or biological agent that produces toxic and genotoxic effects on the genetic material.
  • Micronucleus test refers to a cytogenetic biomonitoring test for genotoxic damage.
  • Comet Assay refers to a cytogenetic test for genotoxic damage biomonitoring.
  • AMES Test refers to a short-time mutagenesis assay aimed at identifying substances with the potential to induce genetic mutations.
  • Open Field Test As used herein, the term “open field test” refers to a test for assessing the motor activity of a particular animal.
  • the femurs were removed, the proximal epiphysis was removed to expose the medullary canal and, with the aid of a 13 x 4.5 mm needle and 3 mL of NaCI solution (150 mM), the medulla was removed by washing the spinal canal with NaCI solution.
  • the material was transferred to glass tubes and centrifuged at 1000 rpm / 5 min. After centrifugation, the supernatant was discarded and the pellet resuspended with 4% formaldehyde solution and slightly homogenized with the aid of a Pasteur pipette. A drop of this cell suspension was placed on a clean, dry slide and then smeared.
  • the slides were dried at room temperature and, after 24 hours, stained with blue eosin Leishman of methylene and subjected to microscopic analysis. To determine the number of micronuclei, 2000 polychromatic erythrocytes per animal (1000 on each slide) were counted using an optical microscope at 400x magnification. Slide analysis was blinded and performed by a single evaluator.
  • a total of 10 ⁇ l of the cell suspension obtained by mixing with 120 ⁇ l of 5% LMP agarose at 37 ⁇ ° C was deposited on a normal agarose (1.5%) pre-coated slide and refrigerated at 4 ⁇ ° C. 10min (coverslipping) for agarose hardening. After addition of cells to the slide, exposure to direct light (irradiation) was avoided to prevent further DNA damage. The coverslips were carefully removed and the slides packed in the lysis solution in a refrigerator (4 ° C) for 1 hour.
  • the slides were removed and placed in the horizontal electrophoresis vat, the alkaline electrophoresis buffer was added to cover them, then the vat was dipped in an ice container (4 ° C) for 25 minutes for DNA denaturation. Then the 25-volt, 300-milliampere electrophoresis race began. Running time was approximately 25 minutes. After electrophoresis the slides were removed and neutralized with 5 ml of buffer solution for 5 minutes, this procedure was repeated twice more. After drying the slides were fixed with ethanol for 5 minutes and stocked in the refrigerator until analysis. For analysis, slides were stained with 100 ml of ethidium bromide, covered with coverslip, and analyzed after approximately 5 minutes. For visualization of DNA damage, slides were observed at 400x magnification using a fluorescence microscope equipped with a 515-560 nm excitation filter and a 590 nm barrier filter. 100 cells from each animal were analyzed.
  • Salmonella typhimurium strains TA 100 and TA 98 were used.
  • the TA 100 strain which detects mutants that cause base pair substitution in DNA, contains a mutation in the hisG gene (hisG46), which codes for the first histidine biosynthesis enzyme, with the CG pair as the preferred point for reversal.
  • the TA 98 strain mutates the hisD gene to reverse eight repetitive GC residues and detects mutagenic compounds that cause displacement of the DNA reading frame.
  • different concentrations of CBD-SINT (375, 250, 125 and 62.5 pg / plate) were mixed with 0.1 ml of the culture.
  • strain TA100 sodium azide dissolved in bidistilled water at a concentration of 1.25 pg / plate was used in assays without metabolic activation.
  • 2-antramine (2-ANTR) was used as mutagen at a concentration of 3 pg / plate for TA100 and TA98.
  • the contents of each tube were lightly homogenized and poured onto the surface of a plate containing minimal glycosylated agar. After topar agar solidification, the plates were incubated for 48 hours at 37 ° C. After this period, the number of reversing colonies per plate was counted. The assay was performed in triplicate.
  • Figure 7 presents the results obtained, indicating mean and standard deviation of the number of his + / plate reversers, for the control groups (C + and C-) and CBD, in the different tested concentrations, with Salmonella typhimurium TA98 and TA 100 strains in the presence and absence of metabolic activation.
  • Figure 8 shows mutagenicity ratios (RM). There was no increase in the frequency of reversing mutants with increasing CBD-SINT concentration and mutagenicity ratios were all less than 2, indicating no mutagenic activity.
  • CBD-SINT doses were determined by allometric extrapolation from the average dose used in human patients (25 mg / kg).
  • the dose of 51 mg / kg was used as the intermediate, stipulating a larger dose and a smaller one.
  • Three dose ranges were used according to the Guide for Conducting Non-Clinical Toxicology and Pharmacological Safety Studies Required for Drug Development (ANVISA, 2013; Version 1.2).
  • the doses used were 17, 51 and 170 mg / kg CBD-SINT.
  • Clinical and behavioral effects were evaluated at 0-15 min, 15, 30, 60, 120 and 180 min and 24 h after administrations.
  • seizures To observe possible behavioral and physiological changes the following parameters were recorded: seizures, tremors, locomotor activity, jumping, fear-related behavior, touch reactivity, aggressiveness, neck contractions, stereotypies (head movements, chewing, sniffing, scratching), catalepsy, akinesia, gait, motor coordination, traction, abdominal contortions, analgesia, ptosis, exophthalmos, miosis, mydriasis, piloerection, defecation, diarrhea, salivation, tearing, breathing and body temperature.
  • Electrocardiography where after 6 h fasting, three doses of CBD (17, 51 and 170 mg / kg) were administered to different groups of male rabbits by gavage. Placebo was administered in the control group (1 ml / kg). One hour after the treatments all rabbits remained conscious in the supine position.
  • Electrode V1 was positioned in the 4th intercostal space to the right of the sternum.
  • Electrode V2 was positioned in the 4th intercostal space to the left of the sternum.
  • O electrode V3 was positioned midway between electrodes V 2 and V4.
  • the V4 electrode was positioned in the 5th intercostal space on the hemiclavicular line. Electrode V5 was positioned within the axillary line at the same level as electrode V4. Electrode V6 was positioned in the middle axillary line at the same level as electrodes V4 and V5. A small amount of 70% alcohol gel was applied to each electrode interface for less interference and better electrical conduction. A 5 min acclimatization time was expected, and then the cardiogram electric waves were recorded for 5 min. The electrocardiography was recorded with an ECG recorder (WinCardio, Micromed, Brasilia, Brazil).
  • SBP systolic
  • DBP diastolic
  • MBP mean arterial pressure
  • the mean respiratory rate of placebo-treated rabbits was 57 ⁇ 6.01 bpm. No increase or decrease in respiratory rate was observed after acute administration of CBD-SINT (17 mg / kg: 55 ⁇ 6.48; 51 mg / kg: 57 ⁇ 5.43; 170 mg / kg: 56 ⁇ 5.66) .
  • the number of animals per group was 10 (ten) individuals. This number has been estimated based on internationally recognized and scientifically validated protocols.
  • the doses of the CBD-SINT formulation were determined by allometric extrapolation from the average dose used in human patients (600 mg / day, which in a 70 kg individual represents approximately 9 mg / kg), obtaining an average dose of ⁇ 36 mg. / kg CBD in rats.
  • the intermediate dose was used as a reference, and then a higher and lower dose was set on a logarithmic scale. To set the lowest dose, 1/3 of the median dose was used. For the highest dose, a safety factor of 10 times the lower dose was used.
  • the doses of CBD-SINT used in this trial were: 12, 36 and 120mg / kg.
  • CBD-SINT and placebo were administered orally (gavage) for 18 days prior to neurotoxin administration by stereotactic surgery, and for an additional 10 days after surgery.
  • behavioral (locomotor activity) and biochemical (cerebral dopamine dosage) parameters were evaluated after 24 hours and after 10 days.
  • Memory assays (Morris water maze) were performed daily from day 1 to day 10 after neurotoxin administration. ( Figure 13).
  • CBD-SINT and placebo were administered orally (gavage) for 28 days.
  • the locomotor activity tests were performed only at the end of the treatments (day 28).
  • Memory tests were performed daily from day 18 to day 28 ( Figure 14).
  • the rats underwent stereotactic surgery (stereotactic - David Kopf, model 957L) and received bilateral MPTP or 6-OHDA (different rat groups) microinfusion directly into the substance nigra.
  • stereotactic coordinates were used for surgery: anteroposterior: 5.0 mm from the bregma; mediolateral: ⁇ 2.1 mm from the midline and dorsoventral: -7.7 mm from the skullcap (Paxinos and Watson, 1986).
  • mice were then placed in their home cages.
  • the animals of the sham groups underwent the same surgical procedure, but without receiving the neurotoxins, only being introduced to the needle in the same stereotactic coordinates.
  • the rats from the naive groups did not undergo stereotactic surgery, but were removed from the home cage for handling for a few hours.
  • the maze is made up of a circular black tank 170 cm in diameter and 50 cm high, filled with water at a depth. 32 cm. Water and room temperatures are controlled in and around 22 ⁇ 2 ° C. Initially four positions were established that served as a starting point for the rats: north, south, east and west; thus allowing the division of the surface into four equal quadrants: northeast, southeast, northwest and southwest. In the room where the experiments were performed there are visual cues around the tank, such as: figures attached to the walls, window and door, to assist animals during testing.
  • DA dopamine
  • DOPAC 3,4-dihydroxyphenylacetic acid
  • HVA homovanylic acid
  • the striatum was dissected, weighed and homogenized in 0.2 M ice-cold perchloric acid. The sample was then centrifuged twice at 14,000 g for 15 min at 4 ° C. The supernatant was collected and filtered through a 0.22 pm Millipore filter and injected into the HPLC system for analysis.
  • the immobility time showed that 24 h after surgery the MPTP + placebo group did not differ statistically from any of the other experimental groups. On the other hand, at ten days, the negative control group exhibited a significant decrease in immobility when compared to the naive and Sham groups.
  • CBD-SINT showed similar values to animals of the naive or Sham group in all factors noted above, with surprising effect on latency and lift frequency factors, where a lower concentration had a more effective result compared to the effect of a CBD-FITO, ie organic, on the same concentration ( Figures 17-20).
  • mice from the MPTP + placebo group showed a significant increase in latency time to find the platform when compared to the naive or sham group. . These changes began on day 5 of training and lasted until day 10.
  • CBD-SINT Treatment with CBD-SINT at doses of 36 and 120 mg / kg prevented this deficit, maintaining the latency time at values statistically similar to those of animals that did not receive MPTP, as observed in a CBD-FITO at the same concentration.
  • Intranigral administration of the MPTP toxin resulted in a significant reduction in the levels of all measured markers compared to the naive or Sham groups.
  • treatment with CBD-SINT at a dose of 12 mg / kg was able to significantly increase dopamine and DOPAC levels, while doses of 36 and 120 mg / kg increased striatal concentration of all markers evaluated.
  • CBD-SINT showed similar values to animals of the naive or Sham group in all factors noted above, with a surprising effect on the immobility time factor ( Figures 23-26).
  • Figure 27 shows the latency time required for different experimental groups treated with 6-OFIDA and their respective controls to find the platform in the Morris Water Maze test.

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Abstract

A presente invenção descreve uma composição farmacêutica contendo Canabidiol sintético e seu uso na obtenção de um medicamento para o tratamento de transtornos neurológicos, bem como os principais excipientes utilizados no processo produtivo, além do seu processo de preparo em pequena, média e larga escala. Mais especificamente, a presente invenção revela a utilização da composição para o tratamento de distúrbios neurológicos em população humana ou animal, em especial no tratamento da doença de Parkinson, na faixa de 300 a 850 mg/dia ou em doses diárias de 100 a 1750 mg para ação neuroprotetora. A presente invenção se situa no campo da Farmácia e Medicina.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, EXCIPIENTE PARA A COMPOSIÇÃO E
USO DA COMPOSIÇÃO
Campo da Invenção
[0001] A presente invenção revela uma composição e seu uso como medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos a ser administrado preferencialmente em seres humanos, podendo também ser utilizado para o tratamento de animais. A presente invenção situa-se no campo da Farmácia e da Medicina.
Antecedentes da Invenção
[0002] A doença de Parkinson é uma doença crónica, progressiva, que acomete uma em cada mil pessoas e afeta diretamente a qualidade de vida dos portadores. É uma patologia resultante da morte dos neurônios produtores de dopamina da substância negra, apresentando uma etiologia idiopática. Acredita-se que o seu surgimento provém de fatores ambientais e genéticos, podendo interagir e contribuir para o desenvolvimento da neurodegeneração.
[0003] Quando os sinais e sintomas são detectados, provavelmente já ocorreu a perda de aproximadamente 60% dos neurônios dopaminérgicos, e o conteúdo de dopamina no estriado já está cerca de 80% inferior ao normal. Diante disto, o desenvolvimento de medicamentos e pesquisas mais aprofundadas para o tratamento da doença de Parkinson se fazem relevantes.
[0004] Os principais sintomas desta doença são lentidão, rigidez, resistência ao movimento passivo, dificuldade de equilíbrio postural e tremor. Em estágios avançados pode ocorrer demência, comprometimento cognitivo e extensão do processo mórbido cerebral. Qs tratamentos disponíveis no mercado tratam os sintomas, mas não mudam o processo degenerativo. Com o passar do tempo, como o quadro clínico do paciente vai agravando, há maior dificuldade de controlar os sintomas.
[0005] Os principais medicamentos atualmente indicados para a doença de Parkinson são: cloridrato de triexifenidil, levodopa + cloridrato de benserazida, mesilato de rasagilina, levodopa + carbidopa, dentre outros.
[0006] O Canabidiol tem se mostrado uma alternativa promissora para vários transtornos neurológicos, altamente eficaz e desprovido de psicotoxicidade e demais efeitos colaterais. A ação neuroprotetora proposta nesta invenção, que retarde a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurológicas e minimize o agravamento do quadro clínico do paciente, diminuindo a extensão do processo mórbido relativo sistema dopaminérgico para outras áreas cerebrais, sendo inédita.
[0007] Nos últimos 10 anos observou-se um notável aumento de publicações científicas sobre o Canabidiol, principalmente estimulado pela descoberta dos seus efeitos anti-inflamatório, antioxidativo e neuroprotetor. Estes estudos têm sugerido uma vasta gama de possíveis efeitos terapêuticos do ativo em várias indicações terapêuticas.
[0008] Há dados de estudos pré-clínicos que utilizaram o modelo de lesão estriatal de ratos com a toxina 6-hidróxi-dopamina e o ativo diminuiu a degeneração de neurônios dopaminérgicos e a ativação de células microgliais. Contudo, os mecanismos responsáveis por estes efeitos não estão elucidados.
[0009] Considerando que não existem estudos pré-clínicos suficientes para caracterizar o potencial terapêutico do Canabidiol no tratamento da doença de Parkinson, nem formulação farmacêutica para tal indicação, a presente invenção vai além destes ensinamentos genéricos e preliminares, descrevendo e provando a viabilidade de formulação para tal indicação.
[0010] Análises funcionais motoras e de co-morbidades que usualmente acompanham a doença de Parkinson precisam ser comprovadas com o Canabidiol sintético, Canabidiol de origem vegetal e/ou associação.
[0011] Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados os seguintes documentos que tratam sobre o tema: [0012] O documento WO 2009/020666, intitulado “ORAL CANNABINOID LIQUID FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT’, revela uma composição oral líquida de canabinóides, onde o solvente é aquoso, e possui um perfil de absorção in vivo mais eficiente que as cápsulas gelatinosas comerciais.
[0013] O documento US 7025992, intitulado “ Pharmaceutical formulations” , revela uma formulação de canabinóides na forma de pó, que quando hidratada, tem sua absorção facilitada por meio de um emulsificante.
[0014] O documento WO 2015/068052, intitulado “TERPENE AND CANNABINOID FORMULATIONS’, revela lipossomas compreendendo canabinóides e terpenos.
[0015] O documento BR 10 2015 024165 8, intitulado “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL COMPREENDENDO CANABINÓIDE, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E SEU USO’, revela composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide, processo para seu preparo e seu uso.
[0016] Assim, do que depende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a formulação aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.
[0017] Em suma, notam-se diversas formulações para tratamento de transtornos neurológicos.
Sumário da Invenção
[0018] Dessa forma, a presente invenção descreve duas novas formulações compreendendo canabidiol (CBD) de origem sintética e vegetal, respectivamente, e que possui uma atividade surpreendente neuroprotetora, bem como, para a o tratamento de diversos transtornos neurológicos.
[0019] Em um primeiro objeto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica contendo o princípio ativo Canabidiol de origem sintética, e com: até 0,06% de canabinol, até 0,06% de Delta-8-tetra- hidrocanabinol, até 0,06% de Delta-9-tetra-hidrocanabinol, até 0,06% de éster metílico do ácido canabidiólico, até 0,06% de mentadienol e até 0,06% de olivetolato de metila.
[0020] Em um segundo objeto, a presente invenção apresenta excipiente para composição compreendendo óleo de origem vegetal, animal ou mineral ou combinação dos mesmos.
[0021] Em um terceiro objeto, a presente invenção revela o uso da composição farmacêutica com ação neuroprotetora.
[0022] Em um quarto aspecto, a presente invenção apresenta o uso da composição farmacêutica para a preparação de um medicamento para o tratamento de transtornos neurológicos.
[0023] Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e serão descritos detalhadamente a seguir.
Breve Descrição das Figuras
[0024] São apresentadas as seguintes figuras:
[0025] A figura 1 mostra tabela com dados de aparência geral e alterações comportamentais de ratos (machos e fêmeas) tratados agudamente com o CBD-SINT durante as primeiras 8 horas após a administração.
[0026] A figura 2 mostra tabela com dados de aparência geral e alterações comportamentais de camundongos (machos e fêmeas) tratados agudamente com o CBD-SINT durante as primeiras 8 horas após a administração.
[0027] A figura 3 mostra tabela com dados de efeitos do tratamento agudo com o CBD-SINT sobre o peso absoluto (g) e relativo (%) de órgãos e peso corporal final de ratos (machos e fêmeas) após 14 dias de exposição.
[0028] A figura 4 mostra tabela com dados de efeitos do tratamento agudo com o CBD-SINT sobre o peso absoluto (g) e relativo (%) de órgãos e peso corporal final de camundongos (machos e fêmeas) após 14 dias de exposição.
[0029] A figura 5 mostra o número médio de eritrócitos policromáticos micronucleados (EPCMN) entre os diferentes grupos experimentais obtidos durante o teste do micronúcleo.
[0030] A figura 6 mostra os efeitos do tratamento agudo com o CBD-SINT e ciclofosfamida sobre índice de Dano (A e B) e Frequência de Dano (C e D) ao DNA de ratos machos e fêmeas.
[0031] A figura 7 mostra tabela com dados de mutagenicidade do CBD-SINT com (+S9) e sem (-S9) ativação metabólica para duas linhagens de Salmonella typhimurium (TA98 e TA100).
[0032] A figura 8 mostra tabela com dados de razão de mutagenicidade (RM) do CBD-SINT com (+S9) e sem (-S9) ativação metabólica para duas linhagens de Salmonella typhimurium (TA98 e TA100).
[0033] A figura 9 mostra tabela com dados de efeitos do tratamento agudo com o CBD-SINT nos comportamentos e sinais clínicos observados no teste de Irwin modificado.
[0034] A figura 10 mostra tabela com dados de efeitos do tratamento agudo com o CBD-SINT sobre a frequência respiratória, gases, eletrólitos e metabólitos sanguíneos.
[0035] A figura 1 1 mostra eletrocardiogramas representativos e os dados quantitativos para coelhos tratados com o placebo ou CBD-SINT nas doses de 17, 51 e 170 mg/kg.
[0036] A figura 12 mostra os resultados obtidos das pressões arteriais sistólica, diastólica e média registradas em animais do grupo controle.
[0037] A Figura 13 mostra o esquema utilizado nos ensaios de memória (labirinto aquático de Morris) que foram realizados diariamente do dia 1 ao dia 10 após a administração da neurotoxina MPTP.
[0038] A figura 14 mostra o esquema utilizado nos ensaios de memória (labirinto aquático de Morris) que foram realizados diariamente do dia 18 ao dia 28 após a administração da neurotoxina 6-OFIDA.
[0039] A figura 15 mostra o modelo utilizado no teste do campo aberto.
[0040] A figura 16 mostra o modelo utilizado no labirinto aquático de Morris.
[0041] A figura 17 mostra os tempos de latência para iniciar os movimentos no teste do campo aberto após 24 horas e 10 dias da administração do MPTP.
[0042] A figura 18 mostra as frequências de levantar dentre todos os grupos experimentais tratados com MPTP.
[0043] A figura 19 mostra as frequências de locomoção dentre todos os grupos experimentais tratados com MPTP.
[0044] A figura 20 mostra o tempo de imobilidade obtido do tratamento com MPTP.
[0045] A figura 21 mostra os resultados obtidos do efeito do CBD-SINT sobre a memória com o tratamento com MPTP.
[0046] A figura 22 mostra os valores encontrados para os níveis de dopamina, DOPAC e AVM estriatal dentre os diferentes grupos experimentais tratados com MPTP.
[0047] A figura 23 mostra o tempo de imobilidade dentre todos os grupos experimentais tratados com a toxina 6-OHDA.
[0048] A figura 24 mostra o tempo de latência ao movimento apresentado pelos animais tratados com a toxina 6-OHDA.
[0049] A figura 25 mostra as frequências de locomoção dos diferentes grupos experimentais tratados com a toxina 6-OHDA.
[0050] A figura 26 mostra as frequências de levantar dos diferentes grupos experimentais tratados com a toxina 6-OHDA.
[0051] A Figura 27 mostra o tempo de latência necessário para que os diferentes grupos experimentais tratados com a 6-OHDA e seus respectivos controles encontrem a plataforma no teste do Labirinto Aquático de Morris.
Descrição Detalhada da Invenção
[0052] A presente invenção revela uma composição farmacêutica compreendendo de 50 a 400 mg do princípio ativo Canabidiol de origem sintética, com: até 0,06% de canabinol, até 0,06% de Delta-8-tetra- hidrocanabinol, até 0,06% de Delta-9-tetra-hidrocanabinol, até 0,06% de éster metílico do ácido canabidiólico, até 0,06% de mentadienol e até 0,06% de olivetolato de metila. A presente invenção também revela o uso desta composição na preparação de um medicamento para o tratamento de transtornos neurológicos, devido à sua ação neuroprotetora, tendo sua administração via oral em uma dose entre a faixa de Canabidiol de 100 a 1750 mg/dia.
[0053] A presente invenção revela uma composição para favorecer a biodisponibilidade e/ou modular a sua liberação para redução da administração da dose diária, favorecendo a adesão do paciente ao tratamento.
[0054] A presente invenção revela uma composição para melhorar propriedades organolépticas do(s) pnncípio(s) ativo(s).
[0055] A presente invenção revela a administração oral da composição nas formas farmacêuticas orais cápsula gelatinosa dura, cápsula mole, comprimido, comprimido revestido, comprimido orodispersível, comprimido efervescente, pastilha, xarope, suspensão e/ou solução.
[0056] A presente invenção é indicada para o tratamento de distúrbios neurológicos, como epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, dor neuropática, alívio de dor crónica e autismo, preferencialmente para a indicação terapêutica relacionada ao tratamento da doença de Parkinson, sendo indicada preferencialmente para tratamento de seres humanos, podendo ser indicada para patologias envolvendo animais de pequeno, médio e grande porte.
[0057] A presente descrição visa aprofundar o detalhamento sobre o conceito inventivo, prover exemplos que facilitem a cognição/compreensão do mesmo e fornecer dados técnicos precisos sobre algumas das formas de concretizar o conceito inventivo da criação. A descrição detalhada também visa evitar a repetição, por terceiros, da extensa experimentação, investimentos financeiros, de tempo e de atividade intelectual que os inventores/depositante fizeram para resolver os problemas técnicos ora resolvidos.
Processo de Obtenção do Canabidiol sintético
[0058] Em um processo de obtenção do Canabidiol sintético compreende-se as seguintes etapas:
a. Reação de condensação, partindo dos compostos mentadienol e olivetolato de metila, para o obtenção do éster metílico do ácido canabidióico. b. Reações de saponificação de descarboxilação, partindo do éster metílico do ácido canabidióico obtido anteriormente, para a obtenção do Canabidiol sintético bruto.
c. Filtração do Canabidiol bruto obtido.
d. Cristalização do Canabidiol bruto obtido.
e. Recristalização do Canabidiol bruto obtido.
f. Secagem do do Canabidiol bruto obtido.
[0059] Considera-se como escopo da presente invenção, o desenvolvimento de composição compreendendo Canabidiol sintético, que é um canabinóide sintético e Canabidiol fitofármaco que é um canabidiol de origem vegetal.
[0060] Para fins desta invenção, canabinóides sintéticos são os compostos capazes de interagir com os receptores canabinóides e que não são encontrados nem de forma endógena, nem nas plantas.
[0061] Também está no escopo da presente invenção os sais e ácidos farmaceuticamente do(s) composto(s) mencionado(s) acima, bem como sua mistura com outros canabinóides.
[0062] A dose terapêutica da administração oral da formulação a base de Canabidiol varia de 100 a 1750 mg/dia, preferencialmente entre 300 e 850 mg/dia em dose única ou divididos ao longo do dia.
[0063] As composições orais da presente invenção apresentam concentração de Canabidiol dentro das especificações estabelecidas na metodologia analítica objeto desta patente, permanecendo estáveis por longos períodos de tempo, incluindo o período de armazenamento e validade, sem surgimento considerável de degradações como o Delta-9-tetra-hidrocanabinol ou outro composto psicoativo.
[0064] Os excipientes utilizados na composição da presente invenção são os excipientes comumente encontrados no estado da técnica e conhecidos por especialistas da área farmacêutica. Exemplos não limitantes incluem antioxidantes, edulcorantes, conservantes, opacificantes, lubrificantes, desintegrantes, diluentes e combinações dos mesmos.
[0065] O antioxidante pode ser selecionado a partir de acetilcisteína tocoferóis, a-tocoferol, d-a-tocoferol, DL-a-tocoferol, palmitato de ascorbila, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), lecitina, cisteína, cloridrato de cisteína, gaiato de propila, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, tioglicerol, ácido cítrico, ácido tartárico, EDTA e seus sais, sulfato de hidroxiquinolina, ácido fosfórico, metabissulfito de sódio e citrato de sódio, f-butil-hidroquinona (TBHQ) e combinações dos mesmos.
[0066] Os agentes edulcorantes podem ser selecionados a partir de sucralose, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sódio, sorbitol, xilitol, sacarose, glicerol, neohesperidina, aspartame e combinações dos mesmos.
[0067] Os conservantes podem ser selecionados a partir de benzoato de sódio, sorbato de potássio, álcool benzílico, ésteres de parabenos (ácidos phidroxibenzóico) tais como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e semelhantes, e combinações dos mesmos.
[0068] Os desintegrantes podem ser selecionados dentre crospovidona, croscarmelose, amido glicolato, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina ou combinação dos mesmos.
[0069] Os lubrificantes podem ser selecionados dentre estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, citrato de sódio ou combinação dos mesmos.
[0070] Os diluentes podem ser selecionados dentre polióis diversos (e.g. maltitol, manitol e xilitol), celulose microcristalina, amido, talco, maltodextrina, sacarose e dextrose, óleos de origem vegetal, animal ou mineral ou combinação dos mesmos.
[0071] Os solventes oleosos podem ser escolhidos do grupo que compreende óleo de semente de uva, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de canola, óleo de noz, óleo de linhaça, óleo de abacate, óleo de menta, óleo de amendoim, óleo de castor hidrogenado, óleo de coco, óleo de açaí, óleo de andiroba, óleo de babaçu, óleo de buriti, óleo de castanha do Brasil, óleo de copaíba, óleo de maracujá, óleo de pracaxi, óleo de patauá, triglicerídeos, óleo de prímula, óleo de cártamo, óleo de amêndoas, óleo de borragem, óleo de semente de romã, óleo de espinheira marítima, óleo de alho, óleo de krill, óleo de fígado de bacalhau, óleo de palma, óleo de peixe, óleo de mamona hidrogenado, óleo de macadâmia, óleo de rosa mosqueta, óleo de algodão, e combinações dos mesmos.
[0072] Preferencialmente, o solvente oleoso é o óleo de milho.
Processo de Preparo da Composição Farmacêutica
[0073] O processo de produção utiliza equipamentos usuais à preparação de formas farmacêuticas sólidas, como por exemplo: Peneiras vibratórias, misturadores farmacêuticos (Misturador em “V”, Misturador Duplo-Cone, Misturador BIN e/ou misturador High shear mixer), leito fluidizado, estufa, rolo- compactador, compressoras e encapsuladoras farmacêuticas tipo rotativas, revestidoras (tacho perfurado e drageadeiras), agitadores e moinho coloidal/ultra turrax.
[0074] O processo de produção utiliza equipamentos usuais à preparação de péletes, como por exemplo: Peneiras vibratórias, fundidores, tanques de preparo, misturadores farmacêuticos, leitos fluidizados top e bottom spray, extrusores, esferonizadores e encapsuladoras.
[0075] O processo de produção utiliza equipamentos usuais à preparação de cápsulas moles, como por exemplo: Peneiras vibratórias, misturadores farmacêuticos, reatores, tanques agitadores, moinho coloidal, encapsuladoras, túneis de secagem, estufas e câmaras climatizadas. Este processo produtivo consiste basicamente de 4 passos: 1. Preparo da massa de gelatina fundida; 2. Preparo do enchimento com o ativo; 3. Encapsulamento; e 4. Secagem das cápsulas. As quantidades necessárias de material em cada etapa são proporcionais ao número de capsulas a ser preparado.
[0076] Um processo para o preparo de uma composição da presente invenção compreende as etapas de:
a. Dissolução do(s) ativo(s) em solvente ou em co-solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes e homogeneização, com ou sem aquecimento, e/ou
b. Dissolução do(s) ativo(s) em solvente ou em co-solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes e homogeneização e incorporação a suporte para administração transdérmica, e/ou
c. Dissolução ou suspensão do(s) ativo(s) em solvente ou em co- solvente, seguido de adição dos demais adjuvantes e homogeneização e incorporação a suporte para administração nasal e/ou pulmonar, e/ou
d. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, homogeneização e encapsulamento, e/ou.
e. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, microesferonização, homogeneização e encapsulamento.
f. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, microesferonização, homogeneização e compressão, e/ou
g. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, homogeneização, compressão e revestimento, e/ou.
h. Adição do(s) ativo(s) e excipientes, homogeneização, granulação e compressão.
i. Incorporação do ativo em sistemas lipossomais, nanopartículas e/ou nanocápsulas.
[0077] É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparo empregando nanotecnologia, lipossomas, péletes, microemulsões e adesivos.
[0078] As formulações propostas devem apresentar reprodutibilidade adequada, através de processo produtivo em larga escala devidamente validado.
[0079] Em um primeiro objeto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica contendo o princípio ativo Canabidiol de origem sintética, e com: até 0,06% de canabinol, até 0,06% de Delta-8-tetra- hidrocanabinol, até 0,06% de Delta-9-tetra-hidrocanabinol, até 0,06% de éster metílico do ácido canabidiólico, até 0,06% de mentadienol e até 0,06% de olivetolato de metila.
[0080] Em uma concretização da composição, ela se apresenta uma faixa de Canabidiol de origem sintética entre 50 a 400 mg.
[0081] Em uma concretização da composição, ela apresenta formas farmacêuticas orais de cápsula gelatinosa dura, comprimido, comprimido revestido, comprimido orodispersível, comprimido efervescente, pastilha, xarope, suspensão e/ou solução, em especial cápsula gelatinosa mole.
[0082] Em um segundo objeto, a presente invenção apresenta excipiente para composição compreendendo óleo de origem vegetal, animal ou mineral ou combinação dos mesmos.
[0083] Em uma concretização do excipiente, o óleo pode ser selecionado do grupo que compreende óleo de semente de uva, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de canola, óleo de noz, óleo de linhaça, óleo de abacate, óleo de menta, óleo de amendoim, óleo de castor hidrogenado, óleo de coco, óleo de açaí, óleo de andiroba, óleo de babaçu, óleo de buriti, óleo de castanha do Brasil, óleo de copaíba, óleo de maracujá, óleo de pracaxi, óleo de patauá, triglicerídeos, óleo de prímula, óleo de cártamo, óleo de amêndoas, óleo de borragem, óleo de semente de romã, óleo de espinheira marítima, óleo de alho, óleo de krill, óleo de fígado de bacalhau, óleo de palma, óleo de peixe, óleo de mamona hidrogenado, óleo de macadâmia, óleo de rosa mosqueta, óleo de algodão, ou combinações dos mesmos.
[0084] Em uma concretização do excipiente, o óleo selecionado é o óleo de milho.
[0085] Em um terceiro objeto, a presente invenção apresenta o uso da composição farmacêutica com ação neuroprotetora.
[0086] Em uma concretização da ação neuroprotetora, ela é administrada na dose entre 100 a 1750 mg/dia. [0087] Em um quarto objeto, a presente invenção apresenta o uso da composição farmacêutica para a preparação de um medicamento para o tratamento de transtornos neurológicos.
[0088] Em uma concretização dos transtornos neurológicos, eles podem ser - epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós- traumático, Alzheimer, ansiedade, depressão, transtorno bipolar, dor neuropática, alívio de dor crónica, autismo, alívio de dor crónica, e doença de Parkinson.
[0089] Em uma concretização do transtorno neurológico, ele é preferivelmente a doença de Parkinson.
[0090] Em uma concretização da dose de Canabidiol, ela está na faixa entre 300 a 850 mg/dia, preferivelmente.
[0091] Em uma concretização da dose de Canabidiol, ela pode ser uma dose única ou dividida ao longo do dia.
[0092] Na presente invenção, entende-se por:
[0093] Atividade neuroprotetora: como aqui usado, o termo atividade “neuroprotetora” refere-se à neuroproteção, isto é, mecanismos e estratégias usados para a proteção dos neurônios contra danos decorrentes de enfermidades que afetam o Sistema Nervoso Central.
[0094] Transtornos neurológicos: como aqui usado, o termo “transtornos neurológicos” refere-se à doenças que afetam a região cerebral, da coluna vertebral e seus respectivos nervos que as conectam. Alguns exemplos incluem: epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, Alzheimer, ansiedade, depressão, transtorno bipolar, dor neuropática, alívio de dor crónica, autismo e doença de Parkinson.
[0095] Estudo de toxicidade de dose única (aguda): como aqui usado, o termo “estudo de toxicidade de dose única (aguda)” refere-se a um teste para a avaliação da segurança a curto prazo da administração de um determinado composto sobre um animal.
[0096] Estudo de genotoxicidade: como aqui usado, o termo “estudo de genotoxicidade” refere-se a um estudo da ação de qualquer agente físico, químico ou biológico que produz efeitos tóxicos e genotóxicos, sobre o material genético.
[0097] Teste de micronúcleo: como aqui usado, o termo“teste de micronúcleo” refere-se a um teste citogenético de biomonitoramento de dano genotóxico.
[0098] Ensaio cometa: como aqui usado, o termo“ensaio cometa” refere-se a um teste citogenético de biomonitoramento de dano genotóxico.
[0099] Teste de AMES: como aqui usado, o termo“teste de AMES” refere-se a um ensaio de mutagênese de curto tempo que visa à identificação de substâncias com potencial para induzir mutações genéticas.
[0100] Teste do campo aberto: como aqui usado, o termo“teste do campo aberto” refere-se a um teste para a avaliação da atividade motora de um determinado animal.
[0101] Labirinto aquático de Morris (cued test)\ como aqui usado, o termo “labirinto aquático de Morris ( cued test )” refere-se a um teste visando a avaliação do hipocampo relacionado à aprendizagem e memória.
EXEMPLOS
[0102] Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.
Exemplo 1. Estudo de toxicidade de dose única (aguda) em ratos e camundongos
[0103] O estudo de toxicidade de dose única (aguda) foi realizado com diferentes grupos de ratos e camundongos (machos e fêmeas) e de acordo com os procedimentos recomendados pela OECD (2001 ) e ANVISA (2013).
[0104] Após um período de jejum de 6 h, o peso corporal dos animais foi determinado e a dose do CDB sintético foi calculada. Duas doses únicas (1000 e 2000 mg/kg) do CBD sintético foram administradas pela via oral (com auxílio de uma sonda de gavagem) e intraperitoneal em diferentes grupos de ratos e camundongos (machos e fêmeas). Outros diferentes grupos de roedores foram tratados com o placebo e foram considerados como grupos controle.
[0105] Os animais foram cuidadosamente observados quanto a quaisquer indícios de toxicidade dentro das primeiras oito horas após o tratamento, e diariamente durante um período de 14 dias. No 15° dia todos os animais foram eutanasiados e as respectivas investigações anatomopatológicas foram realizadas no 15° dia após os tratamentos.
[0106] Os efeitos da administração aguda do CBD-SINT em ratos e camundongos sobre a aparência geral e alterações comportamentais estão apresentados nas Figuras 1 e 2.
[0107] Durante as primeiras 8 horas de observação, os animais tratados com o CBD-SINT nas doses de 1000 mg/kg e 2000 mg/kg pela via intraperitoneal apresentaram uma redução expressiva de sua atividade. Além disso, contorções abdominais eventuais também foram observadas. Após este período (8 h), todos os animais mostraram-se ativos e com comportamento dentro da normalidade. Não foram observadas quaisquer alterações significativas na aparência ou no padrão de comportamento geral até o final dos 14 dias de observação. A DL50 do CBD-SINT não foi estipulada porque nenhuma morte foi observada nos animais tratados com doses de até 2000 mg/kg por via oral ou intraperitoneal.
[0108] O peso corporal final de ratos e camundongos, machos e fêmeas, tratados pelas vias oral e intraperitoneal, com diferentes doses do CBD, estão apresentados nas Figuras 3 e 4, respectivamente.
[0109] O peso corporal final e os ganhos de peso corporal, ao longo de todo o período de tratamento, foram semelhantes entre os grupos que receberam o placebo ou o CBD-SINT. Além disso, não houve alteração do consumo diário de ração e água em comparação com o placebo.
[0110] Não houve diferenças significativas no peso absoluto (g) ou relativo (%) de todos os órgãos isolados de ratos e camundongos tratados com o CBD ou com placebo após 14 dias do tratamento (Figuras 3 e 4).
[0111] O exame macroscópico dos órgãos vitais não revelou nenhuma anormalidade entre todos os grupos experimentais. Não foram observados quaisquer sinais de inflamação, hemorragia, acúmulo de líquido ou outras alterações sugestivas de lesões em todos os tecidos estudados. Nas análises histopatológicas nenhuma alteração significativa foi identificada, sugerindo ausência de toxicidade aguda para o CBD-SINT nas doses utilizadas.
Exemplo 2. Estudo de qenotoxicidade em ratos
[0112] As doses do CBD utilizadas foram determinadas a partir do Guia para a Condução de Estudos Não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos (ANVISA, 2013; Versão 1.2) - protocolos de curta duração. Os seguintes testes foram realizados:
Teste do micronúcleo
[0113] Para a realização do teste do micronúcleo (Schmid, 1976), diferentes grupos de ratos (machos e fêmeas; n=10) receberam, pela via oral, três doses do CBD (500, 1000 e 2000 mg/kg). O grupo controle negativo recebeu o placebo por gavagem e o controle positivo foi tratado com ciclofosfamida monohidratada (20 mg/kg - Sigma- Aldrich) pela via intraperitoneal. Após 24 (ciclofosfamida) e 48 horas (CBD-SINT e veículo) do término dos tratamentos, os animais foram eutanasiados por decapitação. Os fémures foram removidos, a epífise proximal foi retirada para expor o canal medular e, com o auxílio de uma agulha 13 x 4,5 mm e 3 mL de solução de NaCI (150 mM), a medula foi retirada, lavando-se o canal medular com solução de NaCI. O material foi transferido para tubos de vidro e centrifugados a 1000 rpm/5 min. Após a centrifugação, descartou-se o sobrenadante, e o sedimento foi ressuspenso com solução de formaldeído 4% e levemente homogeneizado com o auxílio de uma pipeta Pasteur. Uma gota desta suspensão celular foi colocada em uma lâmina limpa e seca, e depois, realizou-se o esfregaço. As lâminas foram secas à temperatura ambiente e, após 24 horas, coradas com Leishman eosina-azul de metileno e submetidas à análise microscópica. Para determinação do número de micronúcleos foram contados 2000 eritrócitos policromáticos por animal (1000 em cada lâmina) utilizando-se microscópio óptico, no aumento de 400x. A análise das lâminas foi cega e realizada por um único avaliador.
Ensaio cometa
[0114] Para a realização do ensaio cometa, diferentes grupos de ratos (machos e fêmeas; n=10) receberam, pela via oral, três doses do CBD-SINT (500, 1000 e 2000 mmg/kg). O grupo controle negativo recebeu o placebo por gavagem e o controle positivo foi tratado com ciclofosfamida monohidratada (20 mg/kg - Sigma-Aldrich) pela via intraperitoneal. Após 24 (ciclofosfamida) e 48 horas (CBD-SINT e veículo) do término dos tratamentos amostras de sangue periférico foram coletadas previamente a eutanásia dos animais. A obtenção das lâminas com as células corridas em gel de eletroforese para a avaliação de danos ao DNA foi realizada de acordo com a técnica descrita por Klaude et al. (1996). Um total de 10 pL da suspensão celular obtida pela mistura com 120 pl_ de agarose LMP 5% a 37°C, foi depositada sobre uma lâmina pré-coberta com agarose normal (1 ,5%) e levada para refrigeração a 4°C por 10min (cobertas com lamínula) para endurecimento da agarose. Após a adição das células na lâmina foi evitada a exposição à luz direta (irradiação) para prevenção de danos adicionais no DNA. As lamínulas foram retiradas cuidadosamente e as lâminas acondicionadas na solução de lise em refrigerador (4°C) durante 1 hora. Após o tempo da lise, as lâminas foram removidas e colocadas na cuba horizontal de eletroforese, o tampão alcalino de eletroforese foi adicionado de modo a cobrir as mesmas, em seguida a cuba foi mergulhada em um recipiente com gelo (4°C), durante 25 minutos para desnaturação do DNA. Então, foi iniciada a corrida de eletroforese com 25 volts e 300 miliamper. O tempo de corrida foi de aproximadamente 25 minutos. Após eletroforese as lâminas foram retiradas e neutralizadas com 5 ml de solução tampão durante 5 minutos, este procedimento foi repetido mais duas vezes. Após a secagem as lâminas, estas foram fixadas com etanol durante 5 minutos e estocadas na geladeira até a análise. Para análise, as lâminas foram coradas com 100 mI_ de brometo de etídio, cobertas com lamínula, e analisadas após aproximadamente 5 minutos. Para visualização dos danos ao DNA, as lâminas foram observadas em aumento de 400x usando microscópio de fluorescência equipado com filtro de excitação de 515-560 nm e um filtro de barreira de 590 nm. Foram analisadas 100 células de cada animal.
Teste de AMES
[0115] Para o teste de AMES, foram utilizadas as linhagens TA 100 e TA 98 de Salmonella typhimurium. A linhagem TA 100, que detecta mutágenos causadores da substituição de pares de bases no DNA, contém uma mutação no gene hisG (hisG46), que codifica para a primeira enzima da biossíntese da histidina, tendo o par CG como ponto preferencial para a reversão. A cepa TA 98 apresenta mutação no gene hisD para a reversão oito resíduos repetitivos de GC e detecta compostos mutagênicos que causam deslocamento do quadro de leitura do DNA. De acordo com a metodologia de incorporação direta em placas, desenvolvida por Maron e Ames (1983), diferentes concentrações do CBD-SINT (375, 250, 125 e 62,5 pg/placa) foram misturados a 0,1 ml da cultura de bactérias e 2 ml de ágar superfície (top agar), suplementado com traços de histidina e biotina. Para os ensaios com ativação metabólica, foram adicionados também 0,5 ml da fração microssomal S9 homogeneizada de fígado de rato (fração pós-mitocondrial, suplementada com um cofator, preparada a partir de fígado de roedores tratados com um agente indutor enzimático, arocloror 1254) (MOLTOX - Molecular Toxicology, USA). Como controle negativo foi utilizado a água bidestilada (veículo). Utilizou-se como controle positivo para a TA98, a 4-nirofenilenodiamina (NPD) dissolvida em DMSO, numa concentração de 10 pg/placa. Para a cepa TA100, utilizou-se azida sódica, dissolvida em água bidestilada, numa concentração de 1 ,25 pg/placa, em ensaios sem ativação metabólica. Nos ensaios com ativação metabólica foi usada 2-antramina (2-ANTR) como mutágeno, numa concentração de 3 pg/placa para TA100 e TA98. O conteúdo de cada tubo foi levemente homogeneizado e vertido sobre a superfície de uma placa contendo ágar mínimo glicosilado. Após a solidificação do top agar, as placas foram incubadas por 48 horas, a 37 °C. Após esse período, procedeu-se a contagem do número de colónias revertentes por placa. O ensaio foi realizado em triplicata.
[0116] Com relação ao teste do micronúcleo, todos os animais (machos e fêmeas) que receberam o CBD-SINT (500, 1000 e 2000 mg/kg) apresentaram o número de EPCMN de maneira similar ao encontrado para os animais tratados apenas com o placebo (C-). Por outro lado, os animais tratados com a ciclofosfamida (C+) apresentaram um expressivo aumento no número médio de EPCMN, mostrando o potencial mutagênico desta substância.
[0117] De forma similar aos dados supracitados, a relação de eritrócitos policromáticos/normocromáticos (relação EPC/ENC) foi expressivamente alterada pelo tratamento com a ciclofosfamida em todos os grupos experimentais (machos e fêmeas). Assim, o tratamento com o CBD-SINT não acarretou quaisquer alteração significativa neste parâmetro quando comparado aos animais tratados apenas com o placebo (Figura 5).
[0118] Com relação ao ensaio cometa, nenhuma das doses testadas do CBD- SINT induziu qualquer alteração significativa quando comparado aos animais tratados com o controle negativo (placebo). Por outro lado, a ciclofosfamida foi capaz de induzir um aumento de aproximadamente 100 % no índice e na frequência de dano em todos os grupos testados (Figura 6).
[0119] Com relação ao teste de AMES, a Figura 7 apresenta os resultados obtidos, indicando média e desvio padrão do número de revertentes his+/placa, para os grupos controles (C+ e C-) e CBD, nas diferentes concentrações testadas, com linhagens de Salmonella typhimurium TA98 e TA 100, na presença e ausência de ativação metabólica.
[0120] A Figura 8 apresenta as razões de mutagenicidade (RM). Verifica-se que não ocorreu aumento na frequência de mutantes revertentes com o aumento da concentração do CBD-SINT e as razões de mutagenicidade foram todas menores que 2, indicando ausência de atividade mutagênica.
Exemplo 3. Ensaios de segurança farmacológica sobre os sistemas nervoso central, respiratório e cardiovascular
[0121] Para os ensaios de segurança farmacológica foram utilizados coelhos machos da linhagem Nova Zelândia (n=6 por grupo). Todos os ensaios foram realizados pela via oral (via recomendada para humanos) e os parâmetros investigados foram determinados após uma única administração do CBD-SINT. As doses do CBD-SINT foram determinadas por extrapolação alométrica a partir da dose média utilizada em pacientes humanos (25 mg/kg).
[0122] Foi utilizada a dose de 51 mg/kg como a intermediária, estipulando uma dose maior e outra menor. Foram utilizados 3 intervalos de dose de acordo com o Guia para a Condução de Estudos Não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos (ANVISA, 2013; Versão 1.2). Assim, as doses utilizadas foram de 17, 51 e 170 mg/kg de CBD-SINT.
[0123] Foram avaliados os efeitos sobre três sistemas:
Efeitos sobre o sistema nervoso central
[0124] Os efeitos sobre o sistema nervoso central foram avaliados em coelhos machos de acordo com o teste de Irwin modificado (Roux et al., 2005).
[0125] Após jejum de 6 h, três doses do CBD (17, 51 e 170 mg/kg) foram administradas em diferentes grupos de coelhos machos por gavagem. O placebo foi administrado no grupo controle (1 ml/kg). A dieta sólida foi liberada aos animais 1 hora após os tratamentos.
[0126] Os efeitos clínicos e comportamentais foram avaliados em 0-15 min, 15, 30, 60, 120 e 180 min e 24 h após as administrações.
[0127] Para observar possíveis alterações comportamentais e fisiológicas foram registrados os seguintes parâmetros: convulsões, tremores, atividade locomotora, saltos, comportamento relacionado ao medo, reatividade ao toque, agressividade, contrações no pescoço, estereotipias (movimentos da cabeça, mastigação, cheirar, coçar), catalepsia, acinesia, marcha, coordenação motora, tração, contorções abdominais, analgesia, ptose, exoftalmia, miose, midríase, piloereção, defecação, diarréia, salivação, lacrimejamento, respiração e temperatura corporal.
Efeitos sobre o sistema respiratório
[0128] Após jejum de 6 h, três doses do CBD-SINT (17, 51 e 170 mg/kg) foram administradas em diferentes grupos de coelhos machos por gavagem. O placebo foi administrado no grupo controle (1 ml/kg). Uma hora após os tratamentos, todos os coelhos permaneceram conscientes na posição de decúbito ventral. A taxa respiratória foi determinada usando um respirômetro Kofranyi-Michaelis (Murphy, 2002). Para análise da gasometria arterial, amostras de sangue arterial foram obtidas da artéria central da orelha e imediatamente processadas. Todos os parâmetros abaixo foram determinados em um analisador multiparamétrico para medição de gases no sangue Cobas b 221 (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suíça): pH, PC02 (mm Hg), P02 (mm Hg), S02 (%), Htc (%), tHb (g / dl), Na+ (mmol/l), K+ (mmol/L), Ca2+ (mmol/L), Cl- (mmol/L), glucose (mg/dl), lactato (mmol/L), 02Hb (%) , HHb (%), P50 (mm Hg), H+ (nmol/L), BE (nmol/L), BEecf (nmol/L), BB (mmol/L), cHC03 (mmol/L), ctC02 (B) (mmol/L), ctC02 (P) (mmol/L) e ct02 (% em volume).
Efeitos sobre o sistema cardiovascular
[0129] Os efeitos sobre o sistema cardiovascular foi avaliado através de dois exames:
[0130] a) Eletrocardiografia, onde após jejum de 6 h, três doses do CBD (17, 51 e 170 mg/kg) foram administradas em diferentes grupos de coelhos machos por gavagem. O placebo foi administrado no grupo controle (1 ml/kg). Uma hora após os tratamentos todos os coelhos permaneceram conscientes na posição de decúbito dorsal. Quatro eletrodos (RL, RA, LL e LA) foram posicionados nas dobras de ambos os cotovelos e de ambos os joelhos. O eletrodo V1 foi posicionado no 4o espaço intercostal à direita do esterno. O eletrodo V2 foi posicionado no 4o espaço intercostal à esquerda do esterno. O eletrodo V3 foi posicionado a meio caminho entre os eletrodos V 2 e V4. O eletrodo V4 foi posicionado no 5o espaço intercostal na linha hemiclavicular. O eletrodo V5 foi posicionado dentro da linha axilar no mesmo nível do eletrodo V4. O eletrodo V6 foi posicionado na linha axilar média no mesmo nível dos eletrodos V4 e V5. Uma pequena quantidade de álcool em gel a 70% foi aplicada em cada interface dos eletrodos visando menor interferência e melhor condução elétrica. Um tempo de aclimatização de 5 min foi aguardado, e em seguida, as ondas elétricas cardiográficas foram gravadas por 5 min. A eletrocardiografia foi gravada com um gravador de ECG (WinCardio, Micromed, Brasília, Brasil).
[0131] b) Medida da pressão arterial, onde após jejum de 6 h, três doses do CBD-SINT (17, 51 e 170 mg/kg) foram administradas em diferentes grupos de coelhos machos por gavagem. O placebo foi administrado no grupo controle (1 ml/kg). 40 minutos após os tratamentos todos os coelhos foram anestesiados por via intramuscular com 10 mg/kg de diazepam associado a 1 15 mg/kg de cetamina. Em seguida, os animais receberam subcutaneamente uma injeção em bolus de heparina (50 UI). A traqueostomia foi realizada para permitir que os animais respirassem espontaneamente. Depois, a artéria carótida esquerda foi isolada, canulada e conectada a um transdutor de pressão acoplado a um sistema de registro PowerLab (Chart 5.0, ADI Instruments, Castle Hill, Austrália). Após 15 minutos para a estabilização hemodinâmica, a pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e a pressão arterial média (PAM) foram registradas por mais 20 min.
[0132] Com relação aos efeitos sobre o sistema nervoso central, os resultados obtidos em coelhos machos são mostrados na Figura 9.
[0133] Durante todo período de observação (24 h) nenhum dos animais experimentais estava inativo ou se recusou a consumir alimentos ou água. Além disso, nenhuma alteração significativa no comportamento ou estado fisiológico dos animais foi observada até o final das 24 h.
[0134] Com relação aos efeitos sobrea a frequência respiratória e análise de gasometria arterial, os resultados obtidos são mostrados na Figura 10.
[0135] A frequência respiratória média dos coelhos tratados apenas com o placebo foi de 57 ± 6,01 bpm. Nenhum aumento ou diminuição na frequência respiratória foi observada após administração aguda do CBD-SINT (17 mg/kg: 55 ± 6,48; 51 mg/kg: 57 ± 5,43; 170 mg/kg: 56 ± 5,66). A análise da gasometria arterial revelou que nenhuma das doses do CBD-SINT alterou o pH, PC02 (mm Hg), P02 (mm Hg), S02 (%), Htc (%), tHb (g / dl), Na+ (mmol/l), K+ (mmol/L), Ca2+ (mmol/L), Cl- (mmol/L), glucose (mg/dl), lactato (mmol/L), 02Hb (%) , HHb (%), P50 (mm Hg), H+ (nmol/L), BE (nmol/L), BEecf (nmol/L), BB (mmol/L), cHC03 (mmol/L), ctC02 (B) (mmol/L), ctC02 (P) (mmol/L) ou o ct02 (% em volume) quando comparado com animais tratados apenas com o placebo.
[0136] Com relação aos efeitos na eletrocardiografia, não foi observado quaisquer alterações significativas nos segmentos PR, QRS ou QT entre os diferentes grupos experimentais. Além disso, nenhuma alteração foi encontrada nas amplitudes das ondas P, R ou T quando comparado com os animais tratados apenas com o placebo (Figura 1 1 ).
[0137] Com relação aos efeitos na pressão arterial, as pressões arteriais sistólica, diastólica e média registradas em animais do grupo controle (tratados com o placebo) após o período de estabilização (15 minutos) foram de 101 ± 6,7 mm Hg, 61 ± 3,9 mm Hg e 72 ± 3,9 mm Hg, respectivamente (Figura 12).
[0138] A administração oral do CBD-SINT (17, 51 ou 170 mg/kg) não alterou significativamente os níveis pressóricos em comparação com o grupo controle (Figura 12A-C). De forma semelhante, a frequência cardíaca não foi significativamente diferente entre os grupos experimentais. Os valores médios nos grupos controle negativo (placebo) e CBD-SINT (17, 51 e 170 mg/kg) foram 270 ± 15 bpm, 285 ± 18 bpm, 279 ± 20 bpm e 275 ± 17 bpm, respectivamente (Figura 12D).
Exemplo 4. Estudos de neuroprotecão frente alterações comportamentais induzidas pela administração da 1-metil-4-fenil-1.2.3.6-tetrahropiridina e 6- OHDA
[0139] O número de animais por grupo foi de 10 (dez) indivíduos. Este número foi estimado com base em protocolos reconhecidos internacionalmente e validados cientificamente. As doses da formulação CBD-SINT foram determinadas por extrapolação alométrica a partir da dose média utilizada em pacientes humanos (600 mg/dia, que em um indivíduo de 70 Kg representa aproximadamente 9 mg/Kg), obtendo uma dose média de ~36 mg/kg de CBD em ratos.
[0140] Para o cálculo das três doses, foi utilizado como referência a dose intermediária, e depois, estipulada uma dose maior e outra menor em uma escala logarítmica. Para estipular a dose menor, utilizou-se 1/3 da dose mediana. Para a dose maior, utilizou-se um fator de segurança de 10 vezes a dose inferior. Assim, as doses de CBD-SINT utilizadas nesse ensaio foram de: 12, 36 e 120mg/kg
[0141] Para os experimentos com a MPTP (neuroproteção), os animais foram divididos nos seguintes grupos experimentais:
- MPTP + placebo
- MPTP + CBD-SINT 12 mg/Kg
- MPTP + CBD-SINT 36 mg/Kg
- MPTP + CBD-SINT 120 mg/Kg
- Sham + placebo
- Naive
[0142] O CBD-SINT e o placebo foram administrados pela via oral (gavagem) por 18 dias previamente a administração da neurotoxina por cirurgia estereotáxica, e por mais 10 dias após a cirurgia. Após a administração da neurotoxina os parâmetros comportamentais (atividade locomotora) e bioquímicos (dosagem de dopamina cerebral) foram avaliados após 24 horas e depois de 10 dias. Os ensaios de memória (labirinto aquático de Morris) foram realizados diariamente do dia 1 ao dia 10 após a administração da neurotoxina (Figura 13).
[0143] Para os experimentos com a 6-OHDA, os animais foram divididos nos seguintes grupos:
- 6-OHDA + placebo
- 6-OHDA + CBD-SINT 12 mg/Kg
- 6-OHDA + CBD-SINT 36 mg/Kg
- 6-OHDA + CBD-SINT 120 mg/Kg
- Sham + placebo
- Naive
[0144] Após a cirurgia estereotáxica para a administração da 6-OHDA, os ratos tiveram um período de recuperação de sete dias até o início dos tratamentos.
[0145] Após o período de recuperação, o CBD-SINT e o placebo foram administrados pela via oral (gavagem) durante 28 dias. Os testes de atividade locomotora foram realizados apenas no final dos tratamentos (dia 28). Os ensaios de memória (labirinto aquático de Morris) foram realizados diariamente do dia 18 ao dia 28 (Figura 14).
[0146] Os animais submetidos à cirurgia estereotáxica foram inicialmente anestesiados com uma associação de quetamina (100 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg) administradas pela via intraperitoneal. Após a anestesia foi administrado 0,10 ml_ de penicilina G-procaína (20.000 U/0,05 ml_ - i.m.), sulfato de atropina, (0,4 mg/kg - i.p.) e lidocaína (0,2 ml_ com 2% de vasoconstritor - s.c.) na derme que recobre o crânio dos animais.
[0147] Os ratos foram submetidos à cirurgia estereotáxica (estereotáxico - David Kopf, modelo 957L) e receberam a microinfusão bilateral de MPTP ou 6- OHDA (diferentes grupos de ratos) diretamente na substância nigra. Para a cirurgia foram utilizadas as seguintes coordenadas estereotáxicas: anteroposterior: 5.0 mm a partir do bregma; médio-lateral: ± 2.1 mm a partir da linha média e dorsoventral: -7.7 mm a partir da calota craniana (Paxinos e Watson, 1986). Em seguida, foram injetados 100 pg de MPTP (diluído em 1 pl de solução salina, com um fluxo de 0,33 mI/min) ou 8 pg de 6-OHDA (diluído em 2 mI_ de solução salina com 0.2 pg/pL de ácido ascórbico, com um fluxo de 0,33 mI/min). As microinfusões foram realizadas com auxílio de uma agulha (30 gauge) conectada a um tubo de polietileno adaptado a uma micro-seringa de 10 ml_ (Hamilton, EUA), que por sua vez, é encaixada em uma bomba de infusão (Harvard Apparatus, EUA). Após o término da microinfusão a agulha foi mantida no local por mais 2 minutos para evitar refluxo das neurotoxinas. Em seguida, o escalpo foi suturado e os animais retirados do estereotáxico. Os ratos foram então colocados em suas gaiolas de origem. Os animais dos grupos Sham foram submetidos ao mesmo procedimento cirúrgico, porém, sem receber as neurotoxinas, sendo somente introduzida à agulha nas mesmas coordenadas estereotáxicas. Os ratos dos grupos naive não foram submetidos à cirurgia estereotáxica, mas foram retirados da gaiola de moradia para manuseio durante algumas horas.
[0148] Para realizar as observações comportamentais, os animais foram submetidos a três testes:
a) Teste do campo aberto (atividade motora)
[0149] Os animais foram colocados sobre o círculo central do campo aberto e seu comportamento avaliado durante 5 minutos. Essa avaliação incluiu a frequência de locomoção (penetrar em uma divisão com as quatro patas), levantar (apoio somente nas patas traseiras, com o tronco perpendicular ao chão da arena), duração de imobilidade (sem atividade motora, paralisado completamente) e tempo de latência (tempo que o animal leva para iniciar o movimento após ter sido colocado no círculo central da arena). Cada animal foi avaliado individualmente e o aparelho foi limpo entre um animal e outro com solução de álcool a 5% (Figura 15).
b) Labirinto aquático de Morris (versão cued test/memória)
[0150] Todos os grupos experimentais foram testados no labirinto aquático de Morris.
[0151] O labirinto é constituído por um tanque circular de cor preta, com 170 cm de diâmetro e 50 cm de altura, preenchido com água em uma profundidade de 32 cm. As temperaturas da água e da sala são controladas e em torno de 22 ±2 °C. De início foram estabelecidas quatro posições que serviram como ponto de partida para os ratos, estas são: norte, sul, leste e oeste; permitindo desta forma, a divisão da superfície em quatro quadrantes iguais: nordeste, sudeste, noroeste e sudoeste. Na sala onde os experimentos foram realizados existem dicas visuais ao redor do tanque, como por exemplo: figuras fixadas nas paredes, janela e porta, para auxiliar os animais durante os testes.
[0152] Para os testes foi utilizada uma plataforma acrílica transparente (1 1 x14x29 cm) com uma esfera com a metade superior pintada de preto e a inferior branca, de 7 cm de diâmetro fixada sobre um plataforma acrílica (Figura 16).
[0153] Durante o experimento a plataforma foi mantida submersa a 2 cm abaixo da superfície da água, enquanto que a esfera permaneceu visível aos ratos. Nos dias de teste a plataforma com a esfera foi fixada em um dos quatro quadrantes: nordeste, sudeste, noroeste e sudoeste, respectivamente, enquanto que o animal era solto para nadar até encontrar a plataforma em um dos quatro pontos de partida: sul, leste, norte e oeste, respectivamente. O animal deveria encontrar a plataforma em um tempo máximo de 60 s. Quando o tempo máximo era atingido, os animais foram gentilmente conduzidos pelo experimentador até a plataforma com a esfera (dica visual). Após os ratos encontrarem a dica, eles permaneceram sobre a esfera por 20 s, após esse tempo os animais foram retirados da plataforma e colocados durante 30 s na gaiola de moradia fora do labirinto aquático. Neste período a plataforma foi trocada de posição pelo experimentador.
[0154] Os animais foram submetidos ao mesmo procedimento até que se completem os quatro pontos de partida. As posições de partida e da plataforma foram planejadas de forma que as distâncias proximais e distais fossem alternadas. A latência (tempo que os animais levam para encontrar a plataforma), e a velocidade dos animais foram quantificados pelo software 2020 Plus Tracking System. c) Determinação dos níveis de dopamina e seus metabólitos ácido 3,4- diidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA)
[0155] Após o último conjunto de experimentos, os animais provenientes do tratamento nigroestriatal com o MPTP e seus respectivos controles foram eutanasiados por decapitação. Os níveis de dopamina (DA) e seus metabólitos ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA) foram determinados por cromatografia líquida de alta eficiência com um detector eletroquímico (HPLC-ECD) segundo Luo et al. (2009).
[0156] Resumidamente, o estriado foi dissecado, pesado e homogeneizado em 0,2 M de ácido perclórico gelado. A amostra foi então centrifugada duas vezes a 14.000 g durante 15 min a 4°C. O sobrenadante foi coletado e filtrado através de um filtro Millipore de 0,22 pm e injetado no sistema de HPLC para análise.
[0157] Com relação aos efeitos neuroprotetores do CBD-SINT sobre as alterações comportamentais induzidas pela administração da MPTP, foram obtidos resultados considerando três fatores:
d) Efeitos do CBD-SINT sobre a atividade locomotora (MPTP)
[0158] Os resultados mostraram que 24 h após a infusão do MPTP, o grupo controle negativo (C-: MPTP + placebo) exibiu significativo aumento na latência para o início dos movimentos. De fato, a atividade locomotora encontrou-se significativamente reduzida para este grupo em comparação aos grupos naive e Sham, demonstrando que o modelo MPTP em ratos produziu redução de atividade dos animais como esperado para o modelo.
[0159] Os dados demonstram que 24 h após a lesão o grupo controle negativo apresentou uma diminuição significante da frequência de levantar em relação aos grupos naive e Sham. Aos 10 dias o grupo MPTP + placebo (C-) exibiu um aumento significativo na frequência de levantar quando comparado aos grupos naive ou Sham.
[0160] Após 24 horas os animais do controle negativo (C-: MPTP + placebo) apresentaram uma expressiva redução na frequência de locomoção, com valores significativamente menores aos encontrados nos ratos dos grupos naive ou Sham.
[0161] Por outro lado, a frequência de locomoção observada nos animais do grupo controle negativo 10 dias após a administração da MPTP foi bastante divergente da observada após 24 horas. Se após 24 horas, a atividade locomotora estava significativamente reduzida, após 10 dias os resultados foram bastante diferentes.
[0162] O tempo de imobilidade mostrou que 24 h após a cirurgia o grupo MPTP + placebo não diferiu estatisticamente de nenhum dos outros grupos experimentais. Por outro lado, aos dez dias, o grupo controle negativo exibiu uma diminuição significativa da imobilidade quando comparado aos grupos naive e Sham.
[0163] Com relação ao efeito causado pela aplicação do CBD-SINT nos animais, observou-se que nas doses de 36 mg/kg e 120 mg/kg, o CBD-SINT apresentou valores semelhantes aos animais do grupo naive ou Sham, em todos os fatores observados acima, com efeito surpreendente nos fatores de tempo de latência e frequência de levantar, onde uma concentração menor teve um resultado mais efetivo em comparação com o efeito de um CBD-FITO, isto é, orgânico, em uma mesma concentração (Figuras 17-20).
[0164] Os dados supracitados, em conjunto com os resultados obtidos nesse exemplo, permite conjecturar que o CBD-SINT possui feitos neuroprotetores significativos frente a esse modelo experimental, abrindo perspectivas para a utilização desses compostos no controle dos sintomas da doença de Parkinson.
e) Efeitos do CBD-SINT sobre a memória (MPTP)
[0165] Como mostrado na Figura 21 (A e B), os ratos do grupo MPTP + placebo (controle negativo; C-) apresentaram um aumento significante no tempo de latência para encontrar a plataforma quando comparados com o grupo de animais naive ou Sham. Essas alterações começaram no 5o dia de treino e prolongaram-se até o 10°dia.
[0166] O tratamento com o CBD-SINT nas doses de 36 e 120 mg/kg preveniu esse déficit, mantendo o tempo de latência em valores estatisticamente semelhantes aos dos animais que não receberam a MPTP, assim como observado em um CBD-FITO em uma mesma concentração.
f) Efeitos do CBD-SINT sobre os níveis estriatais de dopamina, DOPAC e AVM (MPTP)
[0167] Os valores encontrados para os níveis de dopamina, DOPAC e AVM estriatal dentre os diferentes grupos experimentais estão apresentados na Figura 22.
[0168] A administração intranigral da toxina MPTP acarretou uma redução significativa nos níveis de todos os marcadores mensurados quando comparados com os grupos naive ou Sham. Por outro lado, o tratamento com CBD-SINT na dose de 12 mg/kg foi capaz de elevar significativamente os níveis de dopamina e DOPAC, enquanto as doses de 36 e 120 mg/kg elevaram a concentração estriatal de todos os marcadores avaliados.
[0169] Apesar dos níveis de todos os marcadores terem se elevado após os tratamentos com o CBD-SINT, o valores encontrados foram estatisticamente menores dos identificados nos animais dos grupos naive e Sham.
[0170] Com relação aos efeitos do CBD-SINT sobre as alterações comportamentais induzidas pela administração da 6-OFIDA, foram considerados os efeitos sobre três fatores:
g) Efeitos do CBD-SINT sobre a atividade locomotora (6-OFIDA)
[0171] Os dados demonstram que 35 dias após a lesão o grupo controle negativo apresentou um aumento significante deste parâmetro em relação aos grupos naive e Sham.
[0172] Os animais do grupo controle negativo (C-: 6-OFIDA + placebo) apresentaram um significativo aumento na latência para os movimentos quanto comparados com os grupos naive ou Sham.
[0173] Os animais do grupo controle negativo apresentaram uma expressiva redução na locomoção após 35 dias da administração da 6-OFIDA,
[0174] Dentre todos os grupos experimentais, os animais do controle negativo (C-: 6-OHDA + placebo) mg/kg apresentam uma frequência de levantar, significativamente menor que os grupos naive, Sham.
[0175] Com relação ao efeito causado pela aplicação do CBD-SINT nos animais, observou-se que nas doses de 36 mg/kg e 120 mg/kg, o CBD-SINT apresentou valores semelhantes aos animais do grupo naive ou Sham, em todos os fatores observados acima, com efeito surpreendente no fator de tempo de imobilidade (Figuras 23-26).
h) Efeitos do CBD-SINT sobre a memória (6-OHDA)
[0176] A Figura 27 mostra o tempo de latência necessário para que os diferentes grupos experimentais tratados com a 6-OFIDA e seus respectivos controles encontrem a plataforma no teste do Labirinto Aquático de Morris.
[0177] Todos os animais do grupo controle negativo (6-OFIDA + placebo: C-) apresentaram um aumento significante no tempo de latência para encontrar a plataforma de segurança, mostrando um importante déficit de memória do 5° ao 10° dia de teste.
[0178] De forma surpreendente, todos os grupos tratados com o CBD-SINT nas doses de 36 ou 120 mg/kg não apresentaram esse déficit, mostrando um período de latência semelhante aos animais dos grupos naive ou Sham.

Claims

Reivindicações
1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender Canabidiol de origem sintética, até 0,06% de Canabinol, até 0,06% de Delta-8-tetra- hidrocanabinol, até 0,06% de Delta-9-tetra-hidrocanabinol, até 0,06% de Éster metílico do ácido canabidiólico, até 0,06% de Mentadienol e até 0,06% de Olivetolato de metila.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo Canabidiol de origem sintética estar na faixa entre 50 a 400 mg.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por estar em formas farmacêuticas orais de cápsula gelatinosa dura, comprimido, comprimido revestido, comprimido orodispersível, comprimido efervescente, pastilha, xarope, suspensão e/ou solução, em especial cápsula gelatinosa mole.
4. Excipiente para a composição, conforme definida na reivindicação 1 , caracterizado por compreender óleo de origem vegetal, animal ou mineral ou combinação dos mesmos.
5. Excipiente, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo óleo ser selecionado do grupo que compreende óleo de semente de uva, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de canola, óleo de noz, óleo de linhaça, óleo de abacate, óleo de menta, óleo de amendoim, óleo de castor hidrogenado, óleo de coco, óleo de açaí, óleo de andiroba, óleo de babaçu, óleo de buriti, óleo de castanha do Brasil, óleo de copaíba, óleo de maracujá, óleo de pracaxi, óleo de patauá, triglicerídeos, óleo de prímula, óleo de cártamo, óleo de amêndoas, óleo de borragem, óleo de semente de romã, óleo de espinheira marítima, óleo de alho, óleo de krill, óleo de fígado de bacalhau, óleo de palma, óleo de peixe, óleo de mamona hidrogenado, óleo de macadâmia, óleo de rosa mosqueta, óleo de algodão, ou combinações dos mesmos.
6. Excipiente, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo solvente oleoso compreender o óleo de milho.
7. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por possuir ação neuroprotetora.
8. Uso da composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela administração ser na dose de 100 a 1750 mg/dia.
9. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de transtornos neurológicos.
10. Uso da composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelos transtornos neurológicos serem epilepsia refratária, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios do sono, transtorno pós-traumático, Alzheimer, ansiedade, depressão, transtorno bipolar, dor neuropática, alívio de dor crónica, autismo, alívio de dor crónica, e doença de Parkinson.
1 1. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo transtorno neurológico ser doença de Parkinson.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela dose de Canabidiol ser entre 300 e 850 mg/dia.
13. Uso, de acordo com as reivindicações 7 ou 9, caracterizado pela dose poder ser dose única ou dividida ao longo do dia.
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