WO2019177449A1 - 177lu-dota-hynic-ipsma como un radiofármaco terapéutico dirigido al antígeno prostático específico de membrana - Google Patents

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Blanca Eli OCAMPO GARCÍA
Myrna Alejandra LUNA GUTIÉRREZ
Clara Leticia SANTOS CUEVAS
Erika Patricia AZORÍN VEGA
Nallely Patricia JIMÉNEZ MANCILLA
Tania HERNÁNDEZ JIMÉNEZ
Flor de María RAMÍREZ DE LA CRUZ
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Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic radiopharmaceutical of iuteció 177 as an inhibitor of the membrane-specific prosthetic antigen ( ⁇ PSMA), where the acid 1, 4,7 10-phetraazacyclododecane-N, N ' , N '' , N '"' -tetraacetic acid (DOTA) attached to the molecule hydrazinonicatinamide (HYNIC) of a heterocyclic nature, generates a rigid chemical structure that minimizes the number of intramolecular hydrogen bonds and bonds, producing a favorable spatial orientation of the active site (Lys ⁇ Nal) - NH-CO ⁇ NH-GIu) in the molecule for biological re-comforting by the PSMA protein.
  • the new 177 Lu-DOTA-HYN! C ⁇ iPSMA radiopharmaceutical accumulates, with high affinity in vivo, in tumors that overexpress PSMA protein, acting as a radiotherapeutic agent.
  • Prostate cancer is the second most common cancer in men worldwide [Jemal A, et al. Cancer statistics, 201 Q. CA Cancer J Cli. 2010, 60: 277-300 ⁇ . In patients with localized PCa, the five-year survival rate is close to 100%; however, in patients with metastases, the five-year survival rate is 31% [Wei Q, et a !. Global analysis of dlfferentially expressed genes in androgen-indapandent prostate cancar. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007, 10: 167-174 ⁇ . Almost all patients with metastases initially respond well to anti-androgen treatments. However, the main cause of death in patients with PCa is the progression to androgen independence.
  • glutamate carboxypeptidase II also known as membrane-specific prosthetic antigen (PSMA) is expressed in cells
  • PSMA expression levels correlate directly to androgen independence, metastasis and progression.
  • PSMA is a molecular target suitable for imaging and radiotherapy of metastatic prostate cancer using specific radiopharmaceuticals.
  • PSMA gene is made up of 19 exons that span ⁇ 60 kb of genomic DNA. This gene encodes an intramembrane type II protein with a short cytoplasmic fragment (19 amino acid), a hydrophobic transmembrane domain (24 amino acids), and a large extracellular domain (707 amino acids).
  • the PSMA protein is multifunctional, since it can act as an internalization receptor, as a nutrient absorption enzyme, or as a peptidase that participates in signal transduction in epithelial cells and cell migration [Rajasekaran A. et ai Is prostate-specific me brane antigen a muitifunctiona protein? American Journal of Physioiogy - Ceii Physiotogy, 2005, 288: C975-C981].
  • PSMA inhibitor radiopharmaceuticals can also be used in other types of neoplasms other than CaP, as in the case of metastatic breast cancer, osteosarcomas, gliomas and differentiated thyroid cancer, among others f Fougére,
  • the SPECT studies represent more than 70% of the total in nuclear medicine because of its lower cost and greater availability of equipment and radionuclides, since it is not necessary to have a cyclotron inside the Hospitals or close to these.
  • the most commonly used radionucid is 99m Tc
  • the S9m Tc- EDDA / HYNSC-iPSMA was recently reported as a membrane-specific prosthetic antigen inhibitor (PSMA) radiopharmaceutical containing hydrazinonicotynamide (HYNIC) as a chemical group critical in the increase of the lipophilicity of the molecule for the coupling to the hydrophobic sites of the PSMA, combined with the conventional use of HYNIC as a chelating agent for radiometai 99i !! Tc, where the acid
  • ethylenediamine diacetic is used to complete the radiometal coordination sphere.
  • EDDA ethylenediamine diacetic
  • the " m Tc-EDDA / HYNiC- ⁇ PSMA radiopharmaceutical detects, with high affinity in vivo, the PSMA protein overexpressed in prostate cancer cells by SPECT molecular imaging techniques in nuclear medicine [Ferro-Flores G., et ai. Clinicai translation of a PSMA inhibitor for 99m Tc-based SPECT. Nuc ⁇ Med Biol, 2017, 48: 36-44; Santos-Cuevas et al.
  • a new lutetium-177 radiopharmaceutical inhibitor of the membrane-specific prosthetic antigen (IPSMA) containing the acid 1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ' , N " , N “" -tetraacetic acid is presented for patent purposes (DOTA) attached to the hydrazinonicotinamide (HYNIC) molecule of heterocyclic nature, which generates a rigid chemical structure that minimizes the number of intramolecular hydrogen conformers and bonds, producing a favorable spatial orientation of the active site (Lys (Nal) -NH- CO-NH-Giu) of the molecule for biological recognition by the PSMA protein
  • IPSMA membrane-specific prosthetic antigen
  • DOTA-HYNIC-iPSMA accumulates, with high affinity in vivo, in tumors that overexpress the PSMA protein, acting as a radiotherapeutic agent.
  • the structure of the radiopharmaceutical to be patented is shown schematically in Figure 1 ( 177 Lu-DOTA-HYNiC-IPSMA).
  • derivative 177 Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA was designed and synthesized to obtain a low reactive and rigid chemical structure in the HYN ⁇ C region that minimizes the number of hydrogen bonds and hydrogen bonds intramolecular with respect to derivatives 177 Lu-PSMA-617 and i77 Lu-PSMA ⁇ 1 & T.
  • table 1 the comparative results of their molecular properties and optimal structural geometries are presented for the different PSMA inhibitors.
  • the ligands PSMA-817, DOTA-HYNIC-iPSMA, and PSMA-l & T were constructed taking into account the valence, the type of bond, the load and the hybridization.
  • MM3 procedure increased The minimum energies (MM3 procedure increased) and the lowest energy conformer (CONFLEX procedure) associated with the optimal geometry of their structures, were obtained using the CACbe Work System Pro software.
  • the optimal geometric structures were confirmed by mechanical-quantum methods using the Scbródinger equation with MOPAC (molecular orbital) that calculates the heat of water formation (COSMO). From them, the complexes were constructed with Lutetium and the results of increased MM3 (molecular mechanics), CONFLEX and the structure of the most stable and optimal geometry for Lu-PSMA-617 and Lu DOTA-HYNIC-iPSMA radiopharmaceuticals and Lu-PSMA-i & T.
  • MOPAC molecular orbital
  • Table 1 shows that the Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA molecule is more stable than that of Lu-PSMA-617 according to the energy of the most stable conformer (lowest energy) and the lowest total number of conformers; as well as the formation of fewer hydrogen bonds in Lu-DOTA-
  • Lu-PSMA-I & T has the lowest number of shapers with the lowest minimum energy, in its conformation the hydrophobic rings of the molecule are compromised when oriented, due substantially to such weak hydrogen interactions, towards the 177 Lu-DQTA ring (interactions benzene ⁇ [m-iodine-pheno!] ⁇ 177 LU-DQTA). Therefore, the optimal structural geometries of the different radiopharmaceuticals presented in Table 1 indicate a convenient spatial conformation for the Lu-DQTA-HYNIC-iPSMA, where a favorable spatial orientation (without significant intramolecular interactions) of! active site (Lys (Nal) -NH-GO-NH-Glu) of the molecule for biological recognition by the PSMA protein.
  • the 3 carboxyl groups of the Glu-NH-CO-NH-Lys fragment are free to electrostatically interact with the peptide side chains in the active center of the PSMA, the ia urea oxygen to coordinate the Zinc and the aromatic structure in Nal for ef coupling with the active hydrophobic site of the enzyme.
  • HYNIG is not used as a molecule to quench the radiometai
  • HYNIC is used exclusively as a bifunctional agent for marking with 09m Tc [Decristofom C et ai 99! r, Tc-EDDA / HYN ⁇ C-TOG: a new 99m Tc - iabeiied radiopharmaceutical for imaging somatostatin receptor-positive tumors; first ciinical results and intra-patien ⁇ comparison with 111 in-labe ⁇ led octreotide derivatives, 2000, J NUC ⁇ Med 27; 1318-25; Ferro-Flores G et al.
  • DOTA-HYNIC-iPSMA (0.6 mg) was formulated as a freeze-dried pharmaceutical form containing 50 mg of mannitol and 100 mg of ascorbic acid. Said formulation, after being reconstituted with 1.1 i of 1 M sodium acetate buffer, pH 5.0, containing the sterile and pyrogen-free solution of lutetium-177 chloride ( 1? (U (3 ⁇ 4) and incubation of 30 min in a Dry bath at 95 C, provides a transparent aqueous solution of the compound to be patented 177 Lu-DOTA-HYN! C-iPSMA (figure 1) with a radiochemical purity greater than 98% determined by reverse phase HPLC presenting the radiolochromatogram of the figure 3.
  • the radiopharmaceutical remains stable with a radiochemical purity greater than 98% after 7 days of labeling.
  • In vitro tests of stability in human serum show a serum protein binding of 6 5 ⁇ 1 8% and a high
  • the compound showed no toxicity or adverse effects when administered at a dose of 40 mg / kg in laboratory ba! BC mice.
  • the greatest uptake and excretion is renal, with lower hepatic uptake and high uptake in parathyroid, salivary and lacrimal glands.
  • the average doses absorbed were 0.23, 0.28, 0.88 and 1.17 mGy / MBq for the spleen, e! liver, kidney and salivary glands, respectively.
  • PSA Proliferative Retastatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic astatic lesions and / or in the intensity of radiopharmaceutical uptake in metastases and primary tumor determined by image.
  • Figure 4 shows a SPECT image of radiopharmaceutical 1? 7 Lu-DOTA-HYNIC-IPSMA obtained in a healthy volunteer at different times.
  • Figure 5 shows a PET and SPECT image of the same patient with advanced metastatic prostate cancer who was administered both 68 Ga-PSMA-11 (PET, 1 h) and 17? Lu-DQTA-HYNIC-iPSMA (SPECT, 24 h), showing that both radioirras detect with high sensitivity the tumors and metastases of prostate cancer, associated with the recognition of the overexpression of PSMA; confirming the ability of the radiopharmaceutical / 7 Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA to detect an overexpressed PSMA alive in prostate cancer cells.
  • Figure 6 shows the images of a patient with metastatic prostate cancer after the third cycle of treatment with 177 Lu-DGTA-HYNIC-iPSMA.
  • Image follow-up with 68 Ga-PSMA-11 (PET) shows that the sites of metastatic prostate cancer lesion (indicated by arrows), decrease in size and number after each administration of 177 Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA until Its complete elimination.
  • PET Ga-PSMA-11
  • This image confirms and is the main evidence of the radiotherapeutic potential of 177 Lu ⁇ DOTA-HYNIC-iPSMA in the treatment of tumor lesions that overexpress PSMA
  • radiopharmaceutical 177 Lu-DOTA-HYNIC-IPSMA has radiotherapeutic properties that are demonstrated in the significant reduction of serum PSA levels, as well as a decrease in number and size of metastatic lesions observed in prostate cancer patients treated with 177 Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA.

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Abstract

Esta invención se refiere a un nuevo radiofármaco terapéutico de lutecio-177 como inhibidor del antígeno prostático específico de membrana (iPSMA), donde el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N´,N´´,N´´´´-tetraacético (DOTA) unido a la molécula hidrazinonicotinamida (HYNIC) de naturaleza heterocíclica, genera una estructura química rígida que minimiza el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) en la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA. El nuevo radiofármaco de 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA se acumula, con alta afinidad in vivo, en tumores que sobre-expresan a la proteína PSMA, actuando como un agente radioterapéutico. El objeto de esta invención es proporcionar un nuevo radiofármaco específico (radiofármaco de blancos moleculares) para el tratamiento de tumores con sobre-expresión de PSMA.

Description

177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA COMO UN RAO! O FÁ MACO TERAPÉUTICO DIRIGIDO AL ANTÍGENG PROSTÁTICO ESPECÍFICO DE MEMBRANA
DESCRIPCIÓN
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo radiofármaco terapéutico de iutecio- 177 como inhibidor del antlgeno prostético específico de membrana (¡PSMA), donde el ácido 1 ,4,7 10-fetraazaciclododecano-N,N',N'',N'"'-tetraacético (DOTA) unido a la molécula hidrazinonicatinamida (HYNIC) de naturaleza heterocidica, genera una estructura química rígida que minimiza el número de confórmelos y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys{Nal)-NH-CO~NH-GIu) en la molécula para el reconodmiento biológico por la proteína PSMA. El nuevo radiofármaco de 177Lu-DOTA-HYN!C~iPSMA se acumula, con alta afinidad in vivo, en tumores que sobre-expresan a la proteína PSMA, actuando como un agente radioterapéutico.
ANTECEDENTES
El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más común en hombres en todo el mundo [Jemal A, et al. Cáncer statistics, 201 Q. CA Cáncer J Cli . 2010, 60: 277-300}. En los pacientes con CaP localizado, la tasa de sobrevivencia a cinco años se aproxima al 100%; sin embargo, en ios pacientes con metástasis, la tasa de sobrevivencia a los cinco años es de 31% [Wei Q, et a!. Global analysis of dlfferentially expressed genes in androgen-indapandent próstata cancar. Próstata Cáncer Prostatic Dis. 2007, 10: 167-174}. Casi todos los pacientes con metástasis responden inicialmente bien a los tratamientos anti-andrógenos. Sin embargo, la principal causa de muerte en pacientes con CaP es la progresión a la independencia de andrógenos.
La enzima glutamato carboxípeptidasa II, también conocida como antígeno prostético específico de membrana (PSMA), está expresada en las células
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epiteliales de la próstata y altamente sobre-expresada en el 95 % de los cánceres de próstata avanzados. Los niveles de expresión del PSMA se correlacionan directamente a ¡a independencia de andrógenos, la metástasis y a la progresión
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563]. Por lo tanto, el PSMA es un blanco molecular adecuado para la detección por imagen y la radioterapia de cáncer de próstata metastásico utilizando radiofármacos específicos.
E! gen de PSMA se compone de 19 exones que abarcan ~ 60 kb del ADN genómico. Este gen codifica una proteina de tipo II íransmembranal con fragmento citoplasmático corto (19 aminoácido), un dominio transmembranal hidrófobo (24 aminoácidos), y un gran dominio extracelular (707 aminoácidos). El PSMA contiene Zn en el centro activo de la enzima, por lo que la secuencia Glu-NH-CO- NH-Lys(3-naftil a!anina)=Glu-NH-CO-NH-Lys(Nal), se ha propuesto como un inhibidor efectivo de su actividad [Benesová, M, et al. Preclinica I evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with opiimized ¡inker moiefy for imaging and endoradiotharapy of próstata cáncer. J NUCÍ Med, 58, 2015: 914-920] En la interacción química específica, los 3 grupos carboxiio del fragmento G!u- NH-CO-NH -Lys ínteractúan electrostáticamente con las cadenas laterales peptfdicas en el centro activo del PSMA, el oxígeno de ía urea se coordina al Zinc y la estructura aromática en Nal íníeractúa para eí acoplamiento con el sitio hidrofóbico activo de la enzima. En estudios clínicos recientes, ía aplicación de dos diferentes derivados de inhibidores de PSMA marcados con L.u-177, el
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PSMA-817 y ^'Lu-PSMA-l&T, han demostrado una disminución significativa en los niveles deí antígeno prostético (PSA) en el 50-70% de los pacientes con CaP, sin mostrar efectos secundarios severos incrementando significativamente la sobrevida de los pacientes [ Ahmadzadehfar H., et a!. Earíy side effecfs and first results of radioligand therapy with iJ7Lu-DKFZ~617 PSMA of castrate-resistant metastatic próstata cancar: a two-centre study. EJNMMI Res. 2015, 5:38;
Figure imgf000005_0001
Kratochwíl C et ai. [ l77Lu]Lutetium-iabe¡led PSMA ligand-induced remission in a patient with metastatic próstata cáncer. Eur J Nud Med Moi imaging, 42, 2015: 987-988; Weineisen M. ei a!, 68Ga- and i77Lu-Labeied PSMA i&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concepi Human Studies. J Nucí Med 2015; 56:1169-1176; Baum, R. P„ et a!. Lutetium-177 PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cáncer: safety and efficacy. J Nucí Med, 2016, 57:1006-1013; Kratochwii, C, et a!. PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prosta!e cáncer with Lu-177 laheied PSMA-617. J Nucí Med, 2016, 57:1170-1176; Rahbar, K ei al. Response and toierabiiity of a single dose of 17TLu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cáncer: a muiticenter retrospectivo anaiysis. J Nucí Med, 2016, 57:1334-1338; Rahbar, K et a!. Germán Muiticenter Study ínvestigatirig 17/ Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cáncer Patients. J Nucí Med, 2017, 58:85-90]. La proteína PSMA es multifuncional, ya que puede actuar como un receptor de internalización, como una enzima de absorción de nutrientes, o bien como una peptidasa que participa en la transducción de señales en ¡as células epiteliales y en la migración celular [ Rajasekaran A. et ai Is prostate-specific me brane antigen a muitifunctiona ¡ protein? American Journal of Physioiogy - Ceii Physiotogy, 2005, 288:C975-C981]. Por ello, los radiofármacos inhibidores de PSMA también pueden utilizarse en otro tipo de neoplasias diferentes al CaP, como en ei caso del cáncer de mama metastásico, osteosarcomas, gliomas y cáncer diferenciado de tiroides, entre otros f la Fougére,
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Sin embargo, antes de cualquier tratamiento radioterapéutico, debe evaluarse por imagen nuclear la captación de! radiofármaco en los tumores o sus metástasis a fin de confirmar si el tratamiento será o no útil para el paciente, así como para determinar la actividad necesaria a administrar para impartir la dosis de radiación ablativa a ios tumores, es decir, se practica la medicina personalizada y la teranóstica. Para ello, es necesario utilizar radiofármacos diagnóstico inhibidores de PSMA con la finalidad de obtener imágenes moleculares por tomografía de emisión de positrones (PET) o por tomografía de emisión de fotón único (SPECT), de ios cuales el S8Ga-PSMA-11 (PET) es el más utilizado en la práctica clínica por su alta sensibilidad y especificidad [Eder M et a!. Novel preclinical and radiopharmaceutical aspects oí [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: a new PET tracer for imaging of próstata cáncer. Pharmacauticals, 2014, 7: 779-796; Eder M et al. 68Ga-complex iipophilicity and the targeting properíy oí a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjugate Chem , 2012, 23: 688-697; Weineisen et a!. 68Ga-and 177Lu-!abe!eó PSMA l&T: optimization of a PSMA-targeted theranostic concept and fírsí proof-of-concept human síudies.” J Nuc ! Med, 2015, 56: 1169 1176; Afshar-Oromieh, A., et ai. Comparison of PET/CT and PET/MRt hybrid sysierns using a 68Ga-label¡ed PSMA ligand for the diagnosis of recurrent prostate cáncer: initia ! experience. tur J Nucí Med and Molecular imaging 41.5 (2014): 887- 897]
No obstante, a nivel nacional e internacional, ios estudios por SPECT representan más de 70% del total en medicina nuclear por su menor costo y mayor disponibilidad de equipos y radionúclidos, ya que no es necesario tener un ciclotrón dentro de ios Hospitales o cercano a éstos. Para imágenes SPECT, el radionúcSido más utilizado es el 99mTc, y recientemente se reportó al S9mTc- EDDA/HYNSC-iPSMA como un radiofármaco inhibidor del antígeno prostético especifico de membrana (¡PSMA) que contiene hidrazinonicotínamida (HYNIC) como un grupo químico crítico en el incremento de la lipofilia de la molécula para el acoplamiento a los sitios hidrófobos del PSMA, aunado ai uso convencional del HYNIC como un agente queiante para el radiometai 99í!!Tc, donde el ácido
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etilendiaminodiacético (EDDA) es usado para completar la esfera de coordinación del radiometal. El radiofármaco de "mTc-EDDA/HYNiC-¡PSMA detecta, con alta afinidad in vivo, a la proteína PSMA sobre-expresada en células de cáncer de próstata mediante técnicas de imagen molecular SPECT en medicina nuclear [Ferro-Flores G., et ai. Clinicai translation of a PSMA inhibítor for 99mTc-based SPECT. Nucí Med Biol, 2017, 48:36-44 ; Santos-Cuevas et al. 93mTc~EDD,A/HYNIC~ i PSMA : Biokinetics and Radiation Dosimetry in Heaithy Subjects and Tumor ímaging in Patients with Préstate Cáncer. Nucí Med Biol, 2017, 52:1-6; Lawal I.O., et al. Diagnostíc sensitivity of Tc-99m HYNIC PSMA SPECT/CT in prostate carcinoma: A comparativa anatysis with Ga-68 PSMA PET/CT. The Prostate, 2017, 1-8; Ferro-Flores G„ et al. "mTc-EDDA/híYN!C-íPSMA as a radiopharmaceutical for deteeting the overexpression of prostate-specific membrane antigen, WO2017222362, PCT/MX2Q17/000068].
Con ¡a finalidad de desarroilar un par teranóstico para el ligando HYNIC-iPSMA que pueda ser marcado con Lu-177, se propone introducir la molécula DOTA unida al HYIMiC, de forma que se genere una estructura química rígida que minimice el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CQ- NH-Glu) de la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se presenta con fines de patente un nuevo radiofármaco de lutecio-177 inhibidor del antfgeno prostético específico de membrana (IPSMA) que contiene el ácido 1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N",N""-tetraacético (DOTA) unido a la molécula hidrazinonicotinamida (HYNIC) de naturaleza heterocíclica, lo cual genera una estructura química rígida que minimiza el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares, produciendo una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Giu) de la molécula para el reconocimiento biológico por la proteína PSMA. El nuevo radiofármaco de 177Lu~
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DOTA-HYNIC-iPSMA se acumula, con alta afinidad in vivo, en tumores que sobreexpresan a la protefna PSMA, actuando como un agente radioterapéutico. En la figura 1 se muestra esquemáticamente la estructura del radiofármaco a patentar (177Lu-DOTA-HYNiC-IPSMA).
Basados en el conocimiento básico de que por su naturaleza heterocíclica la piridina tiene un momento dipolar y una energía de resonancia menor a la del benceno (1 17 kJ-moí 1 para la piridina frente a 150 kJ-mol 1 para el benceno), asi como una menor longitud del enlace C-N (137 pm) frente a 139 pm para el enlace C-C en el benceno y ciclohexano [ Eischenbroich C. Organometallchemie, 6th ed. 2008 , ISBN 3-8351-0167-6], se diseñó y sintetizó el derivado 177Lu-DOTA-HYNIC- iPSMA para obtener una estructura química poco reactiva y rígida en la región del HYNÍC que minimice el número de confórmeros y enlaces de hidrógeno intramoleculares con respecto a ios derivados 177 Lu-PSMA-617 y i77Lu-PSMA~l&T. En la tabla 1 siguiente se presenta para los diferentes inhibidores de PSMA, ios resultados comparativos de sus propiedades moleculares y geometrías estructurales óptimas. Los ligandos PSMA-817, DOTA-HYNIC-iPSMA, y PSMA- l&T se construyeron teniendo en cuenta la valencia, el tipo de enlace, la carga y la hibridación. Las energías mínimas (procedimiento MM3 aumentado) y el confórmero de energía más bajo (procedimiento CONFLEX) asociado a la geometría óptima de sus estructuras, se obtuvieron utilizando el software CACbe Work System Pro. Las estructuras geométricas óptimas se confirmaron medíante métodos mecánico- cuánticos usando la ecuación de Scbródinger con MOPAC (orbital molecular) que calcula el calor de la formación en agua (COSMO). A partir de ellas se construyeron los complejos con Lutecio y se presentan ios resultados de MM3 (mecánica molecular) aumentado, CONFLEX y la estructura de la geometría más estable y óptima para los radiofármacos Lu-PSMA-617 y Lu DOTA-HYNIC-iPSMA y Lu-PSMA-i&T. En la tabla 1 se observa que la molécula Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA es más estable que la de Lu-PSMA-617 de acuerdo con la energía del confórmero más estable (menor energía) y al menor número total de confórmeros; así como la formación de menos enlaces de hidrógeno en Lu-DOTA-
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HYNIC-iPSMA respecto a Lu-PSMA-617 y Lu-PSMA-I&T. Es importante enfatizar que ios enlaces de hidrógeno juegan un papei crucia! para la conformación espaciai, ya que, aunque el
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TABLA 1. PROPIEDADES MOLECULARES DE TRES LIGANDOS INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA PSMA CON CAPTACIÓN TÜMQRAL Y EFECTO RADIOTERAPÉUTICO DEMOSTRADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS CUANDO SE COORDINAN AL Lu-177
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Lu-PSMA-I&T presenta el menor número de conformaros con la menor energía mínima, en su conformación se ven comprometidos ios anillos hidrófobos de ia molécula al orientarse, debido sustancialmente a dichas interacciones débiles de hidrógeno, hacia ei anillo 177Lu-DQTA (interacciones benceno~[m-yodo-feno!]~ 177LU-DQTA). Por ello, las geometrías estructurales óptimas de ios diferentes radiofármacos presentadas en la tabla 1 , indican una conformación espacial conveniente para el Lu-DQTA-HYNIC-iPSMA, donde se produce una orientación espacial favorable (sin interacciones intramoleculares significativas) de! sitio activo (Lys(Nal)-NH-GO-NH-Glu) de la molécula para el reconocimiento biológico por la proteina PSMA. Es decir, los 3 grupos carboxilo del fragmento Glu-NH-CO-NH-Lys quedan libres para ¡níeractuar electrostáticamente con las cadenas laterales peptídicas en el centro activo del PSMA, el oxígeno de ia urea para coordinarse ai Zinc y la estructura aromática en Nal para ef acopiamiento con el sitio hidrofóbico activo de ia enzima.
Por otro lado, en ¡a estructura deí radioíármaco a patentar, el HYNIG no se utiliza como una molécula para queíar al radiometai, mientras que en otros radiofármacos, el HYNIC se utiliza exclusivamente como agente bifuncional para el marcado con 09mTc [Decristofom C et ai 99!r,Tc-EDDA/HYNíC-TOG: a new 99mTc - iabeiied radiopharmaceutical for imaging somatostatin receptor-positive tumours; first ciinical results and intra-patiení comparison with 111 in-labe¡led octreotide derivativas, 2000, J NUCÍ Med 27;1318-25; Ferro-Flores G et al. Preparaban and Evaiuation of 99mTc-EDDA/HYNIC-[Lys3]-8ornbesin for Imaging of GRP Receptor- Posítive Tumours. NUCÍ Med Comm, 2006, 27:371-376; González-Vázquez A et al. Dosimetry and Biokinetics of 99mTc-EDDA/HYNÍC~Tyr3-Qctreotide Prepared from Lyophiiized Kits. Appi Rad Isot , 2006, 64: 792-79; Ortiz-Arzate Z ei ai. Kit preparation and biokinetics in women of 99mTc-EDDA/HYNIC-E-[c(R.GDfK)]2 for breast cáncer imaging. NUCÍ Med Gommun, 2014, 35:42.3-32; Medina-García V et al. A Freeze-Dried Kit Formulation for ihe Preparation of Lys27f9mTc- EDDA/HYNIQ-ExendiníS-SQ^^Tc-EDDA/HYNiC-Ty^-Qctreatide to Detect Benign and Maíignant Insulinomas. Nucí Med Bioi, 2015, 42; 911-916}.
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Método de preparación del radiofármaco de ¡a invención
Para la síntesis de la molécula se utilizó Inlcíalmente el di-fer-butil ésíer del ácido
gultámico, el cual se hizo reaccionar con carboniídiimidazoi (GDI) en presencia de trieiilamína (TEA) para formar el derivado acilimidazol, el cual se activó con meti! triflato (MeOTf) para reaccionar con el (S)-ter-butil-2-amino-6- (benciloxícarboniiamino) hexanoato (Cbz-Lys-Gf-Bu) con posterior desproíección del Cbz vía hidrogenólisis, obteniendo así el derivado Glu-Urea-Lys, el cual se hizo reaccionar en fase sólida (resina MBHA) con e! aminoácido Fmoc-p-naftil alanina (HBTU/HOBt), seguido del ácido 6-Boc-hidrazinQpiridin-3-carboxílico (Boc- HYNIC) en presencia de diisopropiletilenamina (DIPEA) y dimefiiformamida (DMF) y posterior adición de TFA. Este útimo paso de adición se repitió para la introducción de DGTA-tris (t-Bu ester). Finalmente, el compuesto se desprotegió con TFA, se purificó por HPLC y se liofilizó. El producto fina! fue el Glu-NH-CO- NH-Lys( ~naft¡! aianina)~HYN!C~DOTA (DOTA-HYNIC-iPSMA), que presentó el espectro de masas esperado que se muestra en la figura 2. El análisis por HPLC en fase reversa del sólido blanco líofiiizado mostró una pureza química del compuesto de! 98.8%.
El DOTA-HYNIC-iPSMA (0.6 mg) se formuló como una forma farmacéutica iiofiiizada conteniendo 50 mg de manitol y 100 mg de ácido ascórbico. Dicha formulación, después de ser reconstituido con 1.1 i de buffer de acetato de sodio 1 M, pH 5.0, conteniendo la solución estéril y libre de pirógenos de cloruro de lutecio-177 (1 ?Ίu(¾) e incubación de 30 min en un baño seco a 95 C, provee una solución acuosa trasparente del compuesto a patentar 177Lu-DOTA-HYN!C- iPSMA (figura 1) con una pureza radioquímica mayor al 98% determinada por HPLC de fase reversa que presenta e! radlocromatograma de la figura 3.
Ei radiofármaco se mantiene estable con una pureza radioquímica mayor al 98% después de 7 días de marcado. Las pruebas in vitro de estabilidad en suero humano muestran una unión a proteínas séricas de 6 5 ± 1 8 % y una alta
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estabilidad radioquimica (>98%). La afinidad de! 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA, determinada por estudios de saturación en células de cáncer positivas a la proteina PSMA (LNCaP), mostró un Kd de 6.33 ± 2.69 nM, y un número máximo de sitios de unión (Bmax) de 5.89 ± 0.47 nM.
El compuesto no presentó toxicidad ni efectos adversos cuando se administró a una dosis de 40 mg/kg en ratones ba!b-C de laboratorio. Las pruebas de biodistribución del 177Lu-DGTA-HYN!C-iPSMA en ratones afimicos con tumores inducidos LNCaP, mostraron una captación en ios tumores de 9.74 ± 1.13 % de la actividad administrada por gramo de tejido (%SD/g) con vía de eliminación principalmente renal.
Para determinar la biocinética y dosimetría del radiofár aco, se adquirieron imágenes de cuerpo entero de cinco sujetos sanos a los 20 mln, 6, 24, 48 y 120 b después de la administración de 177LU-DOTA-HYNSC-ÍPSMA {185 MBq). La secuencia de imágenes se usó para extrapolar las curvas de tiempo-actividad en cada órgano para ajustar ei modelo biocinético y caicuíar el numero total de desintegraciones (N) que ocurrieron en las regiones fuente. Los datos N se utilizaron en el código QLINDA/EXM para calcular las dosis de radiación interna. Las imágenes en voluntarios sanos, muestran una rápida depuración sanguínea, con un valor de vida media de 1.1 h para el componente rápido (Ti/2a = In2/G.614), 9 2 h para ei primer componente lento (Ti¾b = Ín2/Q 075) y 79.6 h para el segundo componente lento (T i/2g = in2/Q.GQ8). La mayor captación y excreción es renal, con menor captación hepática y alta captación en glándulas paratiroides, salivales y lagrimales. Las dosis promedio absobidas fueron 0.23, 0.28, 0.88 y 1.17 mGy/MBq para el bazo, e! hígado, el riñón y ías glándulas salivales, respectivamente.
Para evaluar el potencial radioterapéutico, se administró a once pacientes (edad media: 66 años, rango 45-86) de 1 a 4 ciclos de 177Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA (3.7 o 7.4 GBq) cada 8-10 semanas. La respuesta se evaluó utilizando imágenes con 68Ga~PSMA-1 1 PET/CT (radiofármaco con probada afinidad en ¡a práctica clínica y técnica de aita resolución para la detección de especifica de lesiones metastásicas de cáncer de próstata) y determinando ios niveles séricos dei antígeno prostético
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específico (PSA) antes y después de! tratamiento. El 60% de ios pacientes tuvieron una disminución del PSA y el 70% una reducción en el número y tamaño de lesiones etastásicas y/o en ¡a intensidad de captación de radiofármaco en las metástasis y tumor primario determinado por imagen.
La figura 4 muestra una imagen SPECT del radiofármaco 1?7Lu-DOTA-HYNIC- IPSMA obtenida en un voluntario sano a diferentes tiempos. La figura 5 muestra una imagen de PET y SPECT del mismo paciente con cáncer de próstata metastásico avanzado al que se le administró tanto 68Ga-PSMA-11 (PET, 1 h) como 17?Lu-DQTA-HYNIC-iPSMA (SPECT, 24 h), mostrando que ambos radioíár acos detectan con alta sensibilidad los tumores y metástasis de cáncer de próstata, asociado al reconocimiento de la sobre-expresión del PSMA; confirmando la capacidad del radiofármaco /7Lu-DOTA-HYNIC-iPSMA para detectar ¡n vivo ai PSMA sobre-expresado en las células de cáncer de próstata. Finalmente, ia figura 6 muestra las imágenes de un paciente con cáncer de próstata metastásico después del tercer ciclo de tratamiento con 177Lu-DGTA- HYNIC-iPSMA. El seguimiento por imagen con 68Ga-PSMA-11 (PET) muestra que los sitios de lesión metastásica de cáncer de próstata (señalado con flechas), disminuyen en tamaño y número después de cada administración del 177Lu-DOTA- HYNIC-iPSMA hasta su completa eliminación. Esta imagen confirma y es la principal evidencia, del potencial radioterapéutico del 177Lu~DOTA-HYNIC-iPSMA en el tratamiento de lesiones tumorales que sobre-expresan PSMA
Concluyendo, el 17VLu-DOTA-HYNiC-iPSMA se obtiene con ias siguientes características:
• Pureza radioquímica mayor al 98%
• Capacidad del radiofármaco para detectar in vivo a tumores que sobreexpresan el antígeno prostético específico de membrana, asociado a una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de la molécula inducida por la presencia del HYIMIC unido a la molécula DOTA.
• Debido ai reconocimiento molecular asociado a una orientación espacial favorable del sitio activo (Lys(Nal)-NH-CO-NH-Glu) de ia molécula inducida por la
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presencia del HYNÍC unido a ¡a molécula DOTA y marcada con lutecio~177, el radiofármaco 177Lu-DOTA-HYNIC-IPSMA presenta propiedades radloterapéuticas que se demuestran en ia reducción significativa de los niveles de PSA en suero, así como una disminución en el número y tamaño de lesiones metastásicas observadas en los pacientes con cáncer de próstata tratados con 177Lu-DOTA- HYNIC-iPSMA.

Claims

REIVINDICACIONES Habiendo descrito suficientemente mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en ias siguientes claúsuias:
1.- Un radíoíármaco de la fórmula química 177Lu-DOTA-HY IC-iPSMA, que comprende ia estructura:
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2.~ Una composición radioíarmacéutica, caracterizada porque comprende un radiofármaco como el que se reclama en la reivindicación 1. 3 - Un radiofármaco como el que se redama en la reivindicación 1 para usarse como agente radioterapéutico en tumores que sobre-expresan la proteína PSMA (antígeno prostáíico específico de membrana).
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