WO2019188935A1 - マイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a method of manufacturing a microneedle array, and more particularly to a method of manufacturing a microneedle array in which a drug solution is discharged from a drug solution discharge nozzle into a needle-like recess of a mold.
  • microneedle array percutaneous absorption sheet
  • needle-like convex portions also referred to as microneedles or microneedles
  • the drug on the needle-like convex portion is delivered into the skin.
  • a mold having a needle-like concave portion also referred to as a needle hole portion
  • a solution containing a drug in the needle hole portion also referred to as a drug solution.
  • a solution containing a needle also referred to as a needle raw material is applied and dried to form microneedles.
  • the filling amount is related to the drug dose, it is necessary to reliably fill a very small amount of the drug solution with a certain amount with high accuracy for each mold sheet.
  • Patent Documents 1 and 2 have a problem that the drug solution cannot be accurately filled into the needle-like recesses of the mold.
  • Patent Documents 3 and 4 a filling method is used in which droplets are ejected into the needle-like recesses of the mold.
  • filling is performed at a high speed to increase productivity, the landing positions of the droplets and the needle-like recesses of the mold There was a problem that the position of was shifted.
  • the drug solution cannot fill the tip of the needle-shaped recess.
  • the production yield of the microneedle array is reduced.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and an object of the present invention is to provide a method of manufacturing a microneedle array that reliably fills the tip of a needle-like recess with a drug solution.
  • one aspect of a method of manufacturing a microneedle array includes a positioning adjustment step of positioning and adjusting a mold having a needle-like recess on a surface and a drug solution discharge nozzle that discharges a drug solution in a first direction; A relative movement step of relatively moving the mold and the drug solution discharge nozzle so as to match the position of the needle-like recess and the position of the drug solution discharge nozzle in plan view in the first direction; and the needle-like recess from the drug solution discharge nozzle
  • a method for manufacturing a microneedle array comprising: a discharge step of discharging a drug solution toward the surface; and a suction step of sucking the back surface of the mold.
  • the discharged drug solution can be landed on the needle-shaped recess and filled at the tip of the needle-shaped recess.
  • the position of the needle-shaped recess and the position of the drug solution discharge nozzle need only be matched so that the drug solution discharged from the drug solution discharge nozzle toward the needle-shaped recess reaches the needle-shaped recess. Strictly, the positions of the two do not have to match.
  • the needle-shaped recess has an opening diameter of 600 ⁇ m or more, an angle formed with the flat portion of the mold is 30.0 degrees or more, and the discharge amount of the drug solution discharged to one needle-shaped recess is 30 nL or more. It is preferable.
  • the opening diameter 600 ⁇ m or more it becomes easy for the discharged drug solution to land on the needle-shaped recess, and by setting the angle formed with the flat portion of the mold to 30.0 degrees or more, the landed drug solution can be applied to the needle-shaped recess. It can be easily collected or poured into the center, and the needle-like recess can be easily closed by setting the discharge amount of the drug solution to 30 nL or more. As a result, the discharged drug solution can be landed on the needle-shaped recess and filled at the tip of the needle-shaped recess.
  • the opening diameter of the needle-like recess is preferably 1200 ⁇ m or less. Thereby, the discharged chemical liquid can be landed on the needle-like recess.
  • the angle of the needle-like recess is preferably 90.0 degrees or less. As a result, the landed drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-shaped recess.
  • the discharge amount is preferably 150 nL or less. Thereby, a needle-like recessed part can be obstruct
  • the first edge portion of the opening of the needle-like recess is chamfered, and the first radius of curvature of the chamfer of the first edge portion is preferably 30 ⁇ m or more.
  • the first radius of curvature is preferably 300 ⁇ m or less.
  • the needle-like concave portion includes a cup portion provided on the surface of the mold, and a tip concave portion connected to the cup portion and having a tapered shape in the depth direction of the mold, and a second edge portion between the cup portion and the tip concave portion. Is chamfered, and the second radius of curvature of the chamfer of the second edge portion is preferably 30 ⁇ m or more. This prevents the drug solution landed on the needle-shaped recess from being pinned to the second edge portion, so that the drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-shaped recess, Can be filled.
  • the second radius of curvature is preferably 300 ⁇ m or less. This prevents the drug solution discharged to the needle-shaped recess from being pinned to the second edge portion, so that the drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-shaped recess and fills the tip of the needle-shaped recess. can do.
  • the flying speed of the chemical liquid discharged from the chemical liquid discharge nozzle is 0.2 m / s or more. Thereby, the discharged drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-like recess.
  • the flying speed of the chemical liquid discharged from the chemical liquid discharge nozzle is 1.0 m / s or less. Thereby, the discharged drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-like recess.
  • a photographing step of photographing a plurality of positions of the mold wherein the positioning adjustment step calculates a position of the needle-like recess based on the plurality of photographed positions, and the relative movement step calculates the position of the needle-like recess based on the calculated result. It is preferable that the position matches the landing position of the chemical liquid discharged from the chemical liquid discharge nozzle. Thereby, the discharged chemical liquid can be appropriately landed on the needle-like recess.
  • the mold has a plurality of needle-like recesses, and the suction step preferably sucks the back surface of the mold after the drug solution is discharged to all the needle-like recesses of the plurality of needle-like recesses. Thereby, the chemical
  • the mold has gas permeability. Therefore, since it can attract
  • medical solution can be manufactured.
  • the drug solution preferably contains at least one of a drug stock solution, a saccharide, and an additive. Thereby, the microneedle array according to a use can be manufactured.
  • the tip of the needle-like recess can be reliably filled with the drug solution.
  • FIG. 3 is a partially enlarged view of a section 3-3 in FIG. 2.
  • FIG. 1 is a perspective view showing an example of a transdermal absorption sheet 100.
  • the transdermal absorption sheet 100 has a front surface 100 ⁇ / b> A and a back surface 100 ⁇ / b> B, and includes a sheet-like sheet portion 102 and a convex pattern 110.
  • the sheet shape means a flat shape as a whole with a small thickness with respect to two opposing front and back surfaces 100A and 100B having a large area, and the front and back surfaces 100A and 100B do not have to be completely flat.
  • 1 is circular in a plan view, but may be rectangular, polygonal, elliptical, or the like.
  • the convex pattern 110 has a plurality of needle-like convex portions 112.
  • the needle-like convex portion 112 is provided on the surface 100A.
  • the needle-like convex part 112 includes a needle part 114 and a frustum part 116 that connects the needle part 114 and the seat part 102.
  • a plurality of frustum portions 116 are formed on the surface 100 ⁇ / b> A of the transdermal absorption sheet 100.
  • the frustum portion 116 has two bottom surfaces and has a three-dimensional structure surrounded by a cone surface. Of the two bottom surfaces of the frustum portion 116, the bottom surface (lower bottom surface) having a large area is connected to the sheet portion 102. Of the two bottom surfaces of the frustum portion 116, the bottom surface (upper bottom surface) having a small area is connected to the needle portion 114. That is, of the two bottom surfaces of the frustum portion 116, the area of the bottom surface in the direction away from the sheet portion 102 is small.
  • the needle part 114 has a shape with a bottom surface having a wide area and a tip having a narrowest area away from the bottom surface. Since the bottom surface having a large area of the needle part 114 is connected to the upper bottom surface of the frustum part 116, the needle part 114 is tapered in a direction away from the frustum part 116. Therefore, the needle-like convex part 112 constituted by the needle part 114 and the frustum part 116 has a tapered shape from the sheet part 102 toward the tip as a whole. On the sheet portion 102, 4 to 2500 plural needle-like convex portions 112 are provided. However, it is not limited to this number.
  • the frustum portion 116 has a truncated cone shape
  • the needle portion 114 has a cone shape.
  • the shape of the tip of the needle part 114 can be appropriately changed to a curved surface with a radius of curvature of 0.01 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, or a flat surface.
  • FIG. 2 is a perspective view showing an example of a mold 120 (mold for manufacturing a transdermal absorption sheet) for manufacturing the transdermal absorption sheet 100.
  • FIG. 3 is a partially enlarged view of a section 3-3 in FIG.
  • the mold 120 has a front surface 120A and a back surface 120B, and is composed of a flat portion 122 and a concave pattern 130.
  • the flat part 122 has a flat shape corresponding to the sheet part 102 of the transdermal absorption sheet 100.
  • the concave pattern 130 includes a plurality of needle-shaped concave portions 132.
  • the needle-shaped concave portion 132 has a shape corresponding to the needle-shaped convex portion 112 of the transdermal absorption sheet 100, and includes a tip concave portion 134 corresponding to the needle portion 114 and a cup portion 136 corresponding to the frustum portion 116. Composed.
  • the tip recess 134 has a tapered shape in the depth direction of the mold 120.
  • the tip recess 134 can have a diameter of 150 ⁇ m to 500 ⁇ m and a height of 150 ⁇ m to 2000 ⁇ m.
  • the cup 136 has an opening in the surface 120A of the mold 120, has a shape that becomes narrower in the depth direction of the mold 120, and is connected to the tip recess 134 at the narrowest portion.
  • the cup portion 136 can have a diameter of 500 ⁇ m to 1000 ⁇ m and a height of 100 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the shape of the needle-like recess 132 is not limited to this example. It is good also as a rocket type which provided the intermediate
  • FIG. Further, a through hole that reaches the back surface 120B and penetrates the mold 120 may be formed at the tip of the tapered shape. What is necessary is just to determine the arrangement
  • a mold 70 including a first mold 72 and a second mold 74 is prepared.
  • a cavity 76 is formed in the mold 70 by clamping the first mold 72 and the second mold 74.
  • the cavity 76 means a space filled with resin.
  • an electroforming mold 50 is prepared.
  • a convex pattern 54 which is a reverse shape of a mold to be produced is formed.
  • the convex pattern 54 is a state in which a plurality of needle-like convex portions 56 are arranged in an array.
  • the needle-like convex part 56 is produced according to the shape of the mold to be produced.
  • the first mold 72 includes a suction plate 80 on a flat surface 78 as a device for fixing the electroforming mold 50.
  • the first mold 72 includes a suction pipe 82 that communicates with the suction plate 80 in gas.
  • the suction pipe 82 is connected to a vacuum pump (not shown). By driving the vacuum pump, air can be sucked from the surface of the suction plate 80.
  • the suction plate 80 is made of, for example, a porous member. As a porous member, a metal sintered compact, resin, a ceramic, etc. can be mentioned, for example.
  • a depression 84 is formed on the cavity 76 side of the second mold 74.
  • a cavity 76 is formed by the flat surface 78 of the first mold 72 and a depression 84 (see FIG. 8) of the second mold 74 described later.
  • the second mold 74 is formed with a gate 86 communicating with the cavity 76.
  • the gate 86 serves as a resin injection port into the cavity 76 of the mold 70.
  • the gate 86 is in communication with an injection molding machine 88 that supplies resin to the mold 70.
  • the first mold 72 and the second mold 74 are opened, and the electroformed mold 50 having the convex pattern 54 is placed on the first mold 72.
  • the second surface 58 of the electroforming mold 50 is vacuum-sucked to the suction plate 80 by sucking air with a vacuum pump through the suction pipe 82.
  • the electroforming mold 50 is fixed to the first mold 72 by vacuum suction
  • the present invention is not limited to this.
  • a magnet is provided in the first mold 72, so that the electroforming mold 50 can be fixed to the first mold 72 using magnetic force. Therefore, it is preferable to fix the electroforming mold 50 to the first mold 72 by at least one of vacuum adsorption and magnetic force.
  • the first mold 72 and the second mold 74 are clamped to form the cavity 76.
  • the electroformed mold 50 is clamped by the first mold 72 and the second mold 74.
  • the resin R is supplied from the injection molding machine 88 to the cavity 76 through the gate 86.
  • the resin R is filled in the cavity 76 while passing between the convex patterns 54 of the electroforming mold 50.
  • the resin R it is preferable to use a thermosetting resin or a silicone resin, and it is particularly preferable to use a silicone resin.
  • the first mold 72 and the second mold 74 that have been clamped are opened. In the mold opening, the first mold 72 and the second mold 74 are moved so as to be relatively separated from each other. As shown in FIG. 8, the second mold 74 has a recess 84 for forming the cavity 76.
  • the cured resin R is a mold 124 in which a plurality of concave patterns 130 before being released are formed.
  • the first mold 72 is separated from the second mold 74 and moved to a stage for releasing the mold 124 from the electroforming mold 50.
  • the mold 124 is exposed except for the surface in contact with the electroforming mold 50 fixed to the first mold 72. Become. Therefore, when the mold 124 is released from the electroforming mold 50, the mold 124 can be easily released using the exposed surface of the mold 124.
  • the periphery of the mold 124 is first separated from the electroforming mold 50.
  • the peripheral edge of the mold 124 only needs to include at least two opposite sides when the mold 124 is viewed in plan, and may include all four sides.
  • the peripheral edge means a region from the outer periphery of the mold 124 to the concave pattern 130.
  • the peripheral edge of the mold 124 is gradually separated from the electroforming mold 50.
  • the mold 124 is made of a silicone resin
  • the mold 124 has an elastic force. Therefore, when the peripheral portion of the mold 124 is gradually separated, the mold 124 is stretched (elastically deformed).
  • the mold 124 that has been elastically deformed tends to return to its original shape, and thus the mold 124 contracts.
  • the mold 124 is released from the electroforming mold 50 by utilizing the shrinkage force of the mold 124. By using the force that the mold 124 is trying to shrink as a releasing force, an excessive force is not applied between the mold 124 and the convex pattern 54 of the electroformed mold 50, thereby suppressing a release failure. Is possible.
  • the mold 124 and the convex pattern 54 of the electroforming mold 50 are completely released, and the mold 124 having the concave pattern 130 is produced.
  • the mold 124 is in a state where a plurality of molds 120 shown in FIG. 2 are connected.
  • the electroforming mold 50 can be replaced in a short time by stopping the driving of a vacuum pump (not shown) and reducing the suction force of the suction plate 80.
  • the exposed surface opposite to the surface on which the concave pattern 130 is formed As a method of separating the peripheral edge of the mold 124 from the electroforming mold 50, the exposed surface opposite to the surface on which the concave pattern 130 is formed, the peripheral edge of the mold 124 is sucked by suction means, and the peripheral edge is sucked.
  • a method of separating the suction means from the electroforming mold 50 can be given.
  • the mold 124 (mold 120) manufactured in this way is excellent in gas permeability.
  • FIG. 13 is a perspective view of the conveying jig 150 on which the mold 120 is mounted.
  • the mold 120 is mounted on the conveying jig 150 and handled.
  • the conveying jig 150 is made of plastic such as polypropylene.
  • the conveying jig 150 supports the mold 120 in a state where the surface 120A of the mold 120 is directed upward in the Z direction, which is the vertical direction, and the sheet portion 102 of the mold 120 is parallel to the XY plane, which is a horizontal plane.
  • FIG. 14 is a flowchart showing each step of the method for manufacturing the transdermal absorption sheet 100.
  • the method for manufacturing the transdermal absorption sheet 100 includes a drug solution filling step (step S1) for filling the needle-shaped recess 132 of the mold 120 with a drug solution, a drug solution drying step (step S2) for drying the filled drug solution, and a needle shape.
  • a substrate liquid filling step (step S3) for filling the recess 132 with the substrate solution, a substrate solution drying step (step S4) for drying the filled substrate solution, and the formed percutaneous absorption sheet 100 is separated from the mold 120.
  • the mold release process (step S5) to mold is included.
  • step S1 Drug solution filling step (step S1)]
  • a liquid droplet of the chemical liquid is discharged from the nozzle 36 (see FIG. 15) of the chemical liquid discharge head 34 toward the needle-like recess 132 of the mold 120, and the mold 120 is drawn by the suction pump 22 (see FIG. 15). Aspirate. Details of the drug solution filling step will be described later.
  • Step S2 Drug Solution Drying Step
  • the chemical liquid filled in the needle-like concave portion 132 is dried by blowing air.
  • the environment around the mold 120 may be reduced.
  • Substrate liquid filling step (step S3) In the base material liquid filling step, the base liquid is filled into the needle-like recess 132.
  • the base liquid is a drug-free polymer solution, and it is preferable to use a water-soluble polymer material such as chondroitin sulfate, hydroxyethyl starch, and dextran as the water-soluble polymer material forming the polymer solution.
  • Step S4 In the base material liquid drying step, drying is performed by blowing air to the base material solution filled in the needle-like recess 132, as in the chemical liquid drying step.
  • FIG. 15 is a schematic configuration diagram of a drug solution filling apparatus 1 (an example of a transdermal absorption sheet manufacturing apparatus) used in the drug solution filling step.
  • the drug solution filling apparatus 1 includes an XYZ stage 10, an adsorption plate 20, a suction pump 22, a camera 30, a drug solution discharge head 34, and the like.
  • the XYZ stage 10 (an example of a positioning unit) has a mounting surface 10A parallel to the XY plane.
  • the XYZ stage 10 is provided by a motor (not shown) so as to be movable in two directions parallel to the XY plane and in the X direction and the Y direction orthogonal to the X direction. Further, the XYZ stage 10 is provided so as to be movable also in the Z direction and the R ⁇ Z direction which is a rotation direction with a direction parallel to the Z direction as a rotation axis.
  • the suction plate 20 is fixed to the mounting surface 10A of the XYZ stage 10.
  • the suction plate 20 has a placement surface 20A parallel to the XY plane.
  • the mounting surface 20A is provided with a plurality of suction holes (not shown).
  • the suction plate 20 may be made of a porous member.
  • the suction plate 20 is connected to a suction pump 22 via a suction pipe 24.
  • a suction pump 22 By driving the suction pump 22, air can be sucked from a plurality of suction holes (not shown) on the mounting surface 20 ⁇ / b> A of the suction plate 20.
  • the conveying jig 150 is placed on the placement surface 20A of the suction plate 20.
  • the mold 120 is mounted on the mounting surface 150A.
  • the mold 120 moves in each direction as the XYZ stage 10 moves in the X direction, Y direction, Z direction, and R ⁇ Z direction.
  • a plurality of suction holes 152 pass through the mounting surface 150A of the conveying jig 150.
  • the suction pump 22 By driving the suction pump 22, the back surface 120 ⁇ / b> B of the mold 120 is sucked through the plurality of suction holes (not shown) on the mounting surface 20 ⁇ / b> A of the suction plate 20 and the plurality of suction holes 152 of the transport jig 150.
  • the camera 30 includes an imaging element (not shown), an analog / digital conversion unit, and an image processing circuit in addition to the photographing lens 32.
  • the photographing lens 32 is a lens group including a zoom lens, a focus lens, and the like, and makes incident light from a subject incident on an image sensor.
  • the imaging device is a CCD (Charge-Coupled Device) type imaging device or a CMOS (Complementary Metal-Oxide Semiconductor) type imaging device in which a large number of light receiving elements are two-dimensionally arranged on an imaging surface (not shown).
  • the image sensor is disposed in the subsequent stage of the optical path of the incident light of the photographing lens 32.
  • the photographic lens 32 forms incident light on the imaging surface of the imaging device.
  • the image sensor outputs an analog photographing signal corresponding to the amount of received light. This photographing signal is converted into a digital signal by an analog / digital converter, and then generated into an image signal by an image processing circuit.
  • the camera 30 is disposed above the XYZ stage 10 in the Z direction, and the photographing lens 32 is directed downward in the Z direction. Thereby, the camera 30 can photograph the mold 120 placed on the XYZ stage 10.
  • the drug solution ejection head 34 is disposed above the XYZ stage 10 in the Z direction and at a position away from the camera 30 by a distance d on the XY plane, which is composed of a distance d 1 in the X direction and a distance d 2 in the Y direction.
  • the chemical liquid ejection head 34 includes a nozzle 36 (an example of a chemical liquid ejection nozzle) that ejects liquid droplets of the chemical liquid in the first direction.
  • the nozzle 36 is directed downward in the Z direction, and the first direction is a downward direction in the Z direction.
  • the chemical liquid ejection head 34 shown in FIG. 15 includes one nozzle 36, but may include a plurality of nozzles 36.
  • the chemical liquid ejection head 34 may be an ink jet head such as a solenoid type ink jet head or a piezo type ink jet head.
  • the amount of one droplet discharged from the nozzle 36 is about 1 to 150 nL.
  • the chemical liquid discharged from the nozzle 36 flies downward in the Z direction and lands on the object (in this case, the mold 120). Therefore, the position on the XY plane of the nozzle 36 is equal to the position on the XY plane where the drug solution lands.
  • the drug solution contains a drug stock solution, saccharides, additives and the like as a drug.
  • medical solution contains water, ethanol, etc. as a solvent.
  • FIG. 16 is a block diagram showing an electrical configuration of the drug solution filling apparatus 1.
  • the drug solution filling apparatus 1 includes an imaging control unit 40, a movement control unit 42, an image detection unit 44, a discharge control unit 46, a suction control unit 48, and the like.
  • the imaging control unit 40 causes the camera 30 to capture an image.
  • the movement control unit 42 controls the relative movement between the mold 120 placed on the XYZ stage 10 and the drug solution ejection head 34.
  • the mold 120 is moved by driving the XYZ stage 10, but the drug solution ejection head 34 may be moved, or both the mold 120 and the drug solution ejection head 34 may be moved. Good.
  • the image detection unit 44 detects the position of the mold 120 based on the image of the mold 120 taken by the camera 30.
  • the needle-like recess 132 is recognized from the image of the mold 120 and the position of the needle-like recess 132 is detected.
  • the ejection control unit 46 controls the chemical liquid ejection head 34 to control the timing of ejecting the chemical liquid from the nozzle 36 and the amount of liquid droplets of the chemical liquid to be ejected.
  • the suction control unit 48 controls the presence or absence of suction by the suction pump 22.
  • FIG. 17 is a flowchart showing each step included in the drug solution filling step.
  • the chemical liquid filling process includes a positioning adjustment process (step S11), a movement process (step S12), a chemical liquid discharge process (step S13), a discharge end determination process (step S14), a pass / fail determination process (step S15), and a suction process ( Step S16) is included.
  • step S11 the positioning adjustment is performed so that the position of the needle-like concave portion 132 of the mold 120 placed on the XYZ stage 10 and the position of the nozzle 36 of the drug solution ejection head 34 coincide.
  • the position of the needle-shaped recess 132 and the position of the nozzle 36 coincide with each other as long as the drug solution discharged from the nozzle 36 toward the needle-shaped recess 132 lands on the needle-shaped recess 132. It is not necessary that the positions of the two coincide.
  • the needle-shaped recess 132 and the nozzle 36 are virtually positioned.
  • the transfer jig 150 on which the mold 120 is mounted is placed on the placement surface 20A of the suction plate 20.
  • the movement control unit 42 controls the XYZ stage 10 to move the mold 120 within the angle of view of the captured image of the camera 30.
  • the imaging control unit 40 controls the camera 30 to capture an image of the mold 120 (an example of an imaging process).
  • the image detection unit 44 analyzes the image of the mold 120 taken by the camera 30 and calculates the position of each needle-like recess 132.
  • the XYZ stage 10 moves the needle-like recess 132 of the mold 120 to the center within the angle of view of the captured image of the camera 30, and detects the XY plane coordinates (X, Y) of the XYZ stage 10 at that time. By performing this operation for all the needle-like recesses 132, the positions of all the needle-like recesses 132 can be detected.
  • the flat portion 122 has a relatively bright luminance
  • the needle-like concave portion 132 has a relatively dark luminance.
  • a plurality of alignment marks may be provided on the mold 120, and the XY plane coordinates (X, Y) of the needle-shaped recess 132 may be detected by reading the alignment marks.
  • the needle-shaped concave portion 132 and the nozzle 36 are virtually positioned.
  • mechanical positioning may be performed by a positioning adjustment jig or the like.
  • the position (height) in the Z direction of the mold 120 may be adjusted by measuring the distance between the needle-shaped recess 132 or the alignment mark and the camera 30. It is preferable to adjust so that the distance between the nozzle 36 and the mold 120 is 0.5 mm to 5 mm, preferably 1 mm to 2 mm.
  • the movement control unit 42 controls the XYZ stage 10 based on the detection result of the image detection unit 44 to move the mold 120 in the X direction and the Y direction, and the position of the nozzle 36 of the drug solution ejection head 34 on the XY plane. And the position of the needle-like recess 132 on the XY plane. That is, the position of the nozzle 36 and the position of the needle-shaped recess 132 are made to coincide with each other in a plan view from the direction (Z direction) parallel to the discharge direction of the drug solution of the nozzle 36.
  • the movement control unit 42 moves the XYZ stage 10 to this coordinate.
  • the discharge controller 46 controls the drug solution discharge head 34 to discharge the drug solution from the nozzle 36.
  • the discharged drug solution lands on the needle-like recess 132.
  • one drop of the drug solution is ejected from one nozzle 36 to one needle-like recess 132 and landed on the needle-like recess 132.
  • a plurality of drops of drug solution may be landed on one needle-like recess 132.
  • the drug solution that has landed in the needle-shaped recess 132 needs to close the needle-shaped recess 132, that is, contact the entire circumference of the wall of the needle-shaped recess 132.
  • the drug solution landed in the suction step described later cannot be filled in the tapered tip of the tip recess 134. Therefore, when the position of the nozzle 36 and the position of the needle-like recess 132 are matched in the relative movement process, precise positional accuracy is required. For this reason, it is necessary to precisely adjust the positioning in the positioning adjustment step.
  • discharge end determination step (step S14) The discharge controller 46 determines whether or not the drug solution has been discharged and landed on all the needle-like recesses 132 of the mold 120. Here, the determination is made by comparing the number of discharges of the drug solution discharged in the drug solution discharge step with the number of needle-like recesses 132 whose positions were detected in the positioning adjustment step.
  • step S12 If it is determined that there is a needle-like recess 132 on which no drug solution is landed, the process returns to step S12 and the same processing is performed. That is, the position of the XY plane of the needle-like recess 132 that is not discharging the drug solution is matched with the position of the XY plane of the nozzle 36 (step S12), and the drug solution is discharged from the nozzle 36 to land on the needle-like recess 132 (Step S13).
  • the order of discharging the drug solution to the needle-shaped recess 132 is not particularly limited, but from the viewpoint of shortening the total movement distance of the XYZ stage 10, the needle-shaped recesses sequentially disposed from the end of the mold 120 are sequentially adjacent to each other. It is preferable to discharge into the recess 132.
  • step S15 If it is determined that the drug solution has landed on all the needle-like recesses 132, the process proceeds to step S15.
  • Step S15 In the pass / fail judgment step, the imaging control unit 40 and the camera 30 image all the needle-like recesses 132 of the mold 120, and the number of the needle-like recesses 132 whose openings are closed by the drug solution is equal to or greater than a predetermined reference number. It is confirmed whether or not.
  • This reference number is determined by the minimum number of needle-like convex portions 112 required for one transdermal absorption sheet 100.
  • step S16 If the number of closed needle-like recesses 132 is less than the reference number, the process of this flowchart is terminated as a rejected product. If the number of closed needle-like recesses 132 is equal to or greater than the reference number, the process proceeds to step S16 as an acceptable product.
  • Step S16 The suction control unit 48 drives the suction pump 22 to suck the back surface 120B of the mold 120. By this suction, the drug solution that has landed on the needle-like recess 132 is filled up to the tapered tip of the tip recess 134.
  • the drug solution filling process is completed.
  • the distance d 1 and the distance d 2 are treated as known values, but when unknown, they can be determined as follows.
  • a dummy mold not provided with the needle-like recess 132 is mounted on the transport jig 150 and placed on the placement surface 20 ⁇ / b> A of the suction plate 20.
  • the drug solution is discharged from the nozzle 36 to the dummy mold and landed on the dummy mold.
  • the XYZ stage 10 is moved in the X direction and the Y direction so that the landed drug solution comes to the center of the angle of view of the captured image of the camera 30.
  • the amount of movement in the X direction of the XYZ stage 10 is the distance d 1
  • the amount of movement in the Y direction is the distance d 2 .
  • FIG. 18 is a cross-sectional view for explaining the shape of the needle-like recess 132 according to the embodiment, and is a further enlarged view of FIG. 3.
  • the tip recess 134 has a diameter of 300 ⁇ m and a height (depth) of 720 ⁇ m.
  • the opening diameter of the cup portion 136 (opening diameter of the needle-like concave portion 132) is D, the angle formed by the flat portion 122 of the surface 120A of the mold 120 and the inside of the cup portion 136, and the angle inside the mold 120 is ⁇ .
  • the height (depth) of the cup part 136 is a value determined from the opening diameter D and the angle ⁇ .
  • the connecting portion (an example of the first edge portion of the opening of the needle-like concave portion) between the flat portion 122 and the cup portion 136 of the surface 120A is chamfered, and the radius of curvature (first radius of curvature) of the chamfered arc is R. And Since it is chamfered in this way, the angle ⁇ is an angle formed by an extension line of the flat portion 122 of the surface 120A and an extension line of the cup portion 136.
  • the connecting portion (an example of the second edge portion) between the cup portion 136 and the tip recess portion 134 is chamfered, and the radius of curvature of the chamfered arc (second radius of curvature) is the same R as the first radius of curvature. .
  • FIG. 19 is a table showing the parameters of each level and the evaluation results. As shown in FIG. 19, the evaluation was performed for level 1 to level 32.
  • the presence or absence of landing of the drug solution in the opening and the presence or absence of blockage of the opening by the drug solution were evaluated.
  • the criteria for evaluating the presence or absence of landing of the drug solution in the opening of the drug solution was determined to be successful when the landing position of the discharged drug solution was inside the opening of the needle-like recess 132.
  • the criterion for evaluating whether or not the opening is blocked by the drug solution is that the drug solution that has landed in the needle-like recess 132 is in contact with the entire circumference of the wall of the needle-like recess 132. It was judged.
  • Judgment criteria are “excellent” when the success rate is 100%, “good” when the success rate is 98% or more and less than 100%, “good” when the success rate is 95% or more and less than 98%, success rate Is less than 95%.
  • the opening diameter D is 500 ⁇ m
  • the angle ⁇ is 45.0 degrees or 56.3 degrees
  • the discharge amount A is 25 nL or 35 nL
  • the curvature radius R is 30 ⁇ m
  • the discharge speed V is 0.2 m / s. It is the level.
  • the landing in the opening was “impossible”, and the closing of the opening was also “impossible”.
  • Levels 5 to 8 have an opening diameter D of 600 ⁇ m, an angle ⁇ of 33.7 degrees or 45.0 degrees, a discharge amount A of 25 nL or 35 nL, a curvature radius R of 30 ⁇ m, and a discharge speed V of 0.2 m / s. It is the level.
  • Level 2 and level 8 differ only in the value of the opening diameter D.
  • Level 2 was “impossible” for landing within the opening and “impossible” for closing the opening, whereas level 8 was “excellent” for landing within the opening and “possible” for opening closing.
  • the opening diameter D needs to be larger than 500 ⁇ m.
  • the opening diameter D is small, it is considered that it is difficult to land the discharged drug solution on the needle-shaped recess depending on the positional accuracy between the nozzle 36 and the needle-shaped recess 132 in the relative movement process.
  • both level 5 and level 7 are levels where the discharge amount A is 25 nL.
  • Level 5 and level 6, and level 7 and level 8 differ only in the value of discharge amount A.
  • the level 5 and level 7 opening blockage was “impossible”, whereas the level 6 and level 8 opening blockage was “possible”.
  • the discharge amount needs to be larger than 25 nL.
  • the opening diameter D is 600 ⁇ m
  • the discharge amount A is 35 nL
  • the curvature radius R is 30 ⁇ m
  • the discharge speed V is 0.2 m / s
  • the angle ⁇ is 63.4 degrees and 71.6 degrees, respectively.
  • the level is 90.0 degrees.
  • the level 11 has a shape having a cylindrical portion with an opening diameter D from the opening to a certain depth because the angle ⁇ is 90 degrees, and has a cup portion 136 and a tip recess 134 at the tip of the cylindrical portion. The angle of the cup part 136 was 45 degrees.
  • the landing in the opening was “excellent” and the closing of the opening was “possible”.
  • the opening diameter D is 600 ⁇ m
  • the angle ⁇ is 45.0 degrees
  • the curvature radius R is 30 ⁇ m
  • the discharge speed V is 0.2 m / s
  • the discharge amount A is 50 nL, 75 nL, and 150 nL, respectively. It is a level.
  • Levels 12 to 14 were “excellent” for landing in the opening and “possible” for closing the opening. Thus, it was found that there is no problem even if the discharge amount A is increased to at least 150 nL.
  • the reason why the evaluation of the opening blockage does not increase even when the discharge amount A is increased is that the radius of curvature R is 30 ⁇ m, so that the drug solution adhering to a part of the wall portion of the needle-shaped recess 132 is needle-shaped recess 132. It is considered that it is difficult to make contact over the entire circumference of the wall portion without being poured into the center of the wall.
  • Levels 15 to 18 are levels in which the opening diameter D is 800 ⁇ m, the radius of curvature R is 30 ⁇ m, and the discharge speed V is 0.2 m / s.
  • Levels 15 and 16 were levels in which the angle ⁇ was 21.8 degrees, and the opening blockage was “impossible”. When the angle ⁇ is small, when the landing position is deviated from the center of the opening, the drug solution adhering to a part of the wall of the needle-like recess 132 is not poured into the center of the needle-like recess 132, and the circumference of the wall This is thought to be because it becomes difficult to make contact throughout.
  • Level 15 and level 17 were levels in which the discharge amount A was 25 nL, and the opening blockage was “impossible”. When the discharge amount A is small, it is considered that the drug solution adheres to a part of the wall portion of the needle-like recess 132 and it is difficult to make contact over the entire circumference of the wall portion.
  • the opening blockage is “possible”.
  • the opening diameter D is 800 ⁇ m
  • the angle ⁇ needs to be larger than 21.8 degrees
  • the discharge amount A needs to be larger than 25 nL.
  • Levels 19 to 22 are levels in which the opening diameter D is 1000 ⁇ m, the radius of curvature R is 30 ⁇ m, and the discharge speed V is 0.2 m / s.
  • Levels 19 and 20 were levels in which the angle ⁇ was 29.7 degrees, and the opening blockage was “impossible”.
  • Level 19 and level 21 were levels in which the discharge amount A was 25 nL, and the opening blockage was “impossible”.
  • the opening is closed. Accordingly, it was found that when the opening diameter D is 1000 ⁇ m, the angle ⁇ needs to be larger than 29.7 degrees and the discharge amount A needs to be larger than 25 nL.
  • Levels 23 to 26 are levels in which the opening diameter D is 1200 ⁇ m, the radius of curvature R is 30 ⁇ m, and the discharge speed V is 0.2 m / s.
  • Levels 23 and 24 were levels in which the angle ⁇ was 29.1 degrees, and the opening blockage was “impossible”.
  • Levels 23 and 25 were levels in which the discharge amount A was 25 nL, and the opening blockage was “impossible”.
  • the opening is closed.
  • Levels 27 to 29 are levels in which the opening diameter D is 600 ⁇ m, the angle ⁇ is 45.0 degrees, the discharge amount A is 35 nL, the discharge speed V is 0.2 m / s, and the curvature radius R is 50 ⁇ m and 100 ⁇ mL, respectively. , 300 ⁇ m.
  • the landing in the opening was “excellent” and the opening blockage was “good”.
  • the radius of curvature R is large and smooth, even if the landing position of the drug solution that has landed inside the needle-shaped recess 132 is shifted from the center of the opening, the inner wall of the needle-shaped recess 132 is easily slid.
  • Levels 30 to 32 are levels in which the opening diameter D is 600 ⁇ m, the angle ⁇ is 45.0 degrees, the discharge amount A is 35 nL, the radius of curvature R is 100 ⁇ m, and the discharge speed V is 0.3 m / s and 0, respectively. .5 m / s and 1.0 m / s.
  • the landing in the opening was “excellent” and the opening obstruction was “excellent”.
  • the discharge speed V is high, it is considered that the discharged drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-shaped recess 132.
  • the opening diameter D can be 600 ⁇ m or more, the angle ⁇ can be 30.0 degrees or more, and the discharge amount A can be 30 nL or more.
  • the discharged drug solution can be easily landed on the needle-like recess.
  • the angle formed with the flat portion of the mold can be 30.0 degrees or more, the landed drug solution can be easily collected or poured into the center of the needle-shaped recess.
  • the needle-like recess can be easily closed by setting the discharge amount of the drug solution to 30 nL or more. It is preferable that the opening diameter D is 1200 ⁇ m or less, the angle ⁇ is 90.0 degrees or less, and the discharge amount A is 150 nL or less.
  • the radius of curvature R can be 30 ⁇ m or more, and the discharge speed V can be 0.2 m / s or more.
  • the radius of curvature R is preferably 300 ⁇ m or less, and the discharge speed V is preferably in the range of 1.0 m / s.
  • Drug solution filling device 10 XYZ stage 10A: Placement surface 20: Suction plate 20A: Placement surface 21: Level 22: Suction pump 24: Suction tube 30: Camera 32: Imaging lens 34: Drug solution ejection head 36: Nozzle 40: Imaging control unit 42: Movement control unit 44: Image detection unit 46: Discharge control unit 48: Suction control unit 50: Electroforming mold 52: First surface 54: Convex pattern 56: Needle-shaped convex part 58: First Two surfaces 70: Mold 72: First mold 74: Second mold 76: Cavity 78: Flat surface 80: Suction plate 82: Suction tube 84: Depression 86: Gate 88: Injection molding machine 100: Transdermal absorption sheet 100A: Surface 100B: Back surface 102: Sheet part 110: Convex pattern 112: Needle-like convex part 114: Needle part 116: Frustum part 120: Yield 120A: Front surface 120B: Back surface 122: Flat portion 124: Mold 130: Concave pattern 132: Needle

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Abstract

針状凹部の先端に薬剤液を確実に充填するマイクロニードルアレイの製造方法を提供する。表面に針状凹部を有するモールドと薬剤液を吐出する薬剤液吐出ノズルとを位置決め調整する位置決め調整工程と、モールドと薬剤液吐出ノズルとを相対移動させて、薬剤液の吐出方向と平行な方向からの平面視において針状凹部の位置と薬剤液吐出ノズルの位置とを一致させる相対移動工程と、薬剤液吐出ノズルから針状凹部に向けて薬剤液を吐出する吐出工程と、モールドの裏面を吸引する吸引工程と、を備えるマイクロニードルアレイの製造方法、によって上記課題を解決する。

Description

マイクロニードルアレイの製造方法
　本発明は、マイクロニードルアレイの製造方法に係り、特に、薬剤液吐出ノズルからモールドの針状凹部に薬剤液を吐出するマイクロニードルアレイの製造方法に関する。
　近年、薬剤を含有する針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する）の形成されたマイクロニードルアレイ（経皮吸収シート）が、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、マイクロニードルアレイを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。
　マイクロニードルアレイを製造する方法としては、針状凸部の反転形状である針状凹部（針穴部とも称する）が形成されたモールドを用い、針穴部に薬剤を含む溶液（薬剤液とも称する）を充填し、乾燥させた後、針（ニードルとも称する）原料を含む溶液を塗布し、乾燥させることにより、マイクロニードルを形成する方法が知られている。
　特に、薬剤液を充填する工程では、充填量が薬剤投与量に関わるため、極めて微量な薬剤液を、モールドシート毎に精度よく一定量で、確実に充填する必要がある。
　これまで、薬剤液を充填するために、いくつかの方式が提案されている（特許文献１～４参照）。
国際公開第２０１４／０７７２４２号 特開２０１０－０６９２５３号公報 特開２０１３－１６２９８２号公報 特開２０１６－１１２１６９号公報
　しかしながら、特許文献１、２に記載の充填方法では、モールドの針状凹部へ薬剤液を精度よく充填することができないという問題点があった。
　また、特許文献３、４では、モールドの針状凹部に液滴を吐出する充填方法を用いているが、生産性を上げるために高速で充填すると、液滴の着弾位置とモールドの針状凹部の位置とがずれてしまうという問題点があった。
　薬剤液がモールドの針状凹部の中心から外れる、あるいは薬剤液が針状凹部の壁面に付着して針状凹部を塞ぐことができない場合には、薬剤液が針状凹部の先端へ充填できず、マイクロニードルアレイの製造の歩留まりが低下するという問題点がある。
　本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、針状凹部の先端に薬剤液を確実に充填するマイクロニードルアレイの製造方法を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するためにマイクロニードルアレイの製造方法の一の態様は、表面に針状凹部を有するモールドと薬剤液を第１方向に吐出する薬剤液吐出ノズルとを位置決め調整する位置決め調整工程と、モールドと薬剤液吐出ノズルとを相対移動させて、第１方向の平面視において針状凹部の位置と薬剤液吐出ノズルの位置とを一致させる相対移動工程と、薬剤液吐出ノズルから針状凹部に向けて薬剤液を吐出する吐出工程と、モールドの裏面を吸引する吸引工程と、を備えるマイクロニードルアレイの製造方法である。
　本態様によれば、吐出した薬剤液を針状凹部に着弾させ、針状凹部の先端に充填することができる。なお、針状凹部の位置と薬剤液吐出ノズルの位置とを一致させるとは、薬剤液吐出ノズルから針状凹部に向けて吐出した薬剤液が針状凹部に着弾する程度に一致させればよく、厳密に両者の位置が一致している必要はない。
　針状凹部は、開口径が６００μｍ以上であり、モールドの平坦部との成す角度が３０．０度以上であり、１つの針状凹部に吐出される薬剤液の吐出量は、３０ｎＬ以上であることが好ましい。開口径を６００μｍ以上とすることで吐出した薬剤液を針状凹部に着弾させやすくなり、モールドの平坦部との成す角度を３０．０度以上とすることで着弾した薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができ、薬剤液の吐出量を３０ｎＬ以上とすることで針状凹部を閉塞しやすくすることができる。これにより、吐出した薬剤液を針状凹部に着弾させ、針状凹部の先端に充填することができる。
　針状凹部は、開口径が１２００μｍ以下であることが好ましい。これにより、吐出した薬剤液を針状凹部に着弾させることができる。
　針状凹部は、角度が９０．０度以下であることが好ましい。これにより、着弾させた薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができる。
　吐出量は、１５０ｎＬ以下であることが好ましい。これにより、吐出した薬剤液によって針状凹部を閉塞させることができる。
　針状凹部の開口部の第１エッジ部は面取りされており、第１エッジ部の面取りの第１曲率半径は３０μｍ以上であることが好ましい。これにより、針状凹部に着弾させた薬剤液が第１エッジ部にピン止めされることを防止し、薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができ、針状凹部の先端に充填することができる。
　第１曲率半径は、３００μｍ以下であることが好ましい。これにより、針状凹部に着弾させた薬剤液が第１エッジ部にピン止めされることを防止し、薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができ、針状凹部の先端に充填することができる。
　針状凹部は、モールドの表面に設けられたカップ部と、カップ部と接続し、モールドの深さ方向に先細り形状を有する先端凹部と、を備え、カップ部と先端凹部との第２エッジ部は面取りされており、第２エッジ部の面取りの第２曲率半径は３０μｍ以上であることが好ましい。これにより、針状凹部に着弾させた薬剤液が第２エッジ部にピン止めされることを防止し、薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができ、針状凹部の先端に充填することができる。
　第２曲率半径は、３００μｍ以下であることが好ましい。これにより、針状凹部に吐出した薬剤液が第２エッジ部にピン止めされることを防止し、薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができ、針状凹部の先端に充填することができる。
　薬剤液吐出ノズルから吐出される薬剤液の飛翔速度が０．２ｍ／ｓ以上であることが好ましい。これにより、吐出した薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができる。
　薬剤液吐出ノズルから吐出される薬剤液の飛翔速度が１．０ｍ／ｓ以下であることが好ましい。これにより、吐出した薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができる。
　モールドの複数の位置を撮影する撮影工程を備え、位置決め調整工程は、撮影した複数の位置に基づいて針状凹部の位置を算出し、相対移動工程は、算出した結果に基づいて針状凹部の位置と薬剤液吐出ノズルから吐出される薬剤液の着弾位置とを一致させることが好ましい。これにより、吐出した薬剤液を針状凹部に適切に着弾させることができる。
　モールドは複数の針状凹部を有し、吸引工程は、複数の針状凹部の全ての針状凹部に薬剤液が吐出されてからモールドの裏面を吸引することが好ましい。これにより、針状凹部に着弾させた薬剤液を確実に充填することができる。
　モールドは気体透過性を有することが好ましい。これにより、適切に吸引することができるので、針状凹部に着弾させた薬剤液を確実に充填することができる。
　針状凹部に充填された薬剤液を乾燥させる乾燥工程を備えることが好ましい。これにより、薬剤液を含むマイクロニードルアレイを製造することができる。
　薬剤液は、薬剤原液、糖類、添加剤のうち少なくとも１つを含むことが好ましい。これにより、用途に応じたマイクロニードルアレイを製造することができる。
　本発明によれば、針状凹部の先端に薬剤液を確実に充填することができる。
経皮吸収シートの一例を示す斜視図である。 モールドの一例を示す斜視図である。 図２の３－３断面の一部拡大図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 射出成形によるモールドの作製方法を示す工程図である。 モールドを搭載した搬送治具の斜視図である。 経皮吸収シートの製造方法の各工程を示すフローチャートである。 薬剤液充填工程で使用する薬剤液充填装置の概略構成図である。 薬剤液充填装置の電気的構成を示すブロック図である。 薬剤液充填工程に含まれる各工程を示すフローチャートである。 実施例に係る針状凹部の形状を説明するための断面図である。 各水準とその評価結果を示す図表である。
　以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施形態以外の他の実施形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。
　ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“　～　”を用いて表す場合は、“　～　”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
　＜経皮吸収シートの構成＞
　まず、本実施形態のマイクロニードルアレイの製造方法により製造されるマイクロニードルアレイ（経皮吸収シート）の一例について説明する。
　図１は、経皮吸収シート１００の一例を示す斜視図である。経皮吸収シート１００は、表面１００Ａ及び裏面１００Ｂを有し、シート状のシート部１０２及び凸状パターン１１０から構成される。
　シート状とは、面積の広い２つの対向する表面１００Ａ及び裏面１００Ｂに対して厚みの薄い、全体として平たい形状を意味し、表面１００Ａ及び裏面１００Ｂが完全に平坦である必要はない。また、図１に示すシート部１０２は平面視で円形であるが、矩形、多角形、楕円形等でもよい。
　凸状パターン１１０は、複数の針状凸部１１２を有している。針状凸部１１２は、表面１００Ａに設けられている。針状凸部１１２は、ニードル部１１４と、ニードル部１１４とシート部１０２とを接続する錐台部１１６と、から構成される。
　経皮吸収シート１００の表面１００Ａには、複数個の錐台部１１６が形成される。錐台部１１６は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１６の２つの底面のうち面積の広い底面（下底面）がシート部１０２と接続される。錐台部１１６の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底面）がニードル部１１４と接続される。つまり、錐台部１１６の２つの底面のうち、シート部１０２と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。
　ニードル部１１４は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１４の面積の広い底面が、錐台部１１６の上底面と接続されているので、ニードル部１１４は錐台部１１６と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部１１４と錐台部１１６とで構成される針状凸部１１２は、全体としてシート部１０２から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１０２の上には４～２５００本の複数の針状凸部１１２が設けられる。但し、この本数に限定されない。
　図１において、錐台部１１６は円錐台の形状を有し、ニードル部１１４は円錐の形状を有している。ニードル部１１４の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１４の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面、又は平坦面等に適宜変更することができる。
　＜モールドの構成＞
　図２は、経皮吸収シート１００を製造するためのモールド１２０（経皮吸収シート製造用のモールド）の一例を示す斜視図である。また、図３は、図２の３－３断面の一部拡大図である。モールド１２０は、表面１２０Ａ及び裏面１２０Ｂを有し、平坦部１２２及び凹状パターン１３０から構成されている。
　平坦部１２２は、経皮吸収シート１００のシート部１０２に対応する平坦な形状を有している。凹状パターン１３０は、複数の針状凹部１３２から構成される。針状凹部１３２は、経皮吸収シート１００の針状凸部１１２に対応する形状を有しており、ニードル部１１４に対応する先端凹部１３４と、錐台部１１６に対応するカップ部１３６とから構成される。
　先端凹部１３４は、モールド１２０の深さ方向に先細り形状を有している。先端凹部１３４は、径を１５０μｍ～５００μｍ、高さを１５０μｍ～２０００μｍとすることができる。また、カップ部１３６は、モールド１２０の表面１２０Ａに開口が設けられ、モールド１２０の深さ方向に狭くなる形状を有し、最も狭い部分で先端凹部１３４と接続されている。カップ部１３６は、径を５００μｍ～１０００μｍ、高さを１００μｍ～５００μｍとすることができる。
　なお、針状凹部１３２の形状はこの例に限定されない。先端凹部１３４とカップ部１３６との間に、円柱、四角柱、多角柱等の深さ方向に幅が一定の中間凹部を設けたロケット型としてもよい。また、先細り形状の先端に、裏面１２０Ｂに到達してモールド１２０を貫通する貫通孔を形成してもよい。針状凹部１３２の配列、ピッチ、数等は、経皮吸収シート１００に必要な針状凸部１１２の配列、ピッチ、数等によって決定すればよい。
　＜モールドの作製方法＞
　射出成形によるモールドの作製方法について、図４から図１２の工程図を参照して説明する。
　図４に示されるように、第１型７２と第２型７４とを含む型７０が準備される。第１型７２と第２型７４を型締めすることにより、型７０の内部にキャビティ７６が形成される。キャビティ７６とは、樹脂が充填される空間を意味する。
　また、図５に示されるように、電鋳金型５０が準備される。電鋳金型５０の第１面５２には、作製したいモールドの反転形状である凸状パターン５４が形成されている。凸状パターン５４とは、複数の針状凸部５６がアレイ状に配列された状態である。針状凸部５６は作製したいモールドの形状に応じて作製される。
　第１型７２に電鋳金型５０が固定されるので、電鋳金型５０を固定する側は平坦面７８で構成される。第１型７２は、電鋳金型５０を固定する装置として、平坦面７８に吸着板８０を備えている。第１型７２は、その内部に吸着板８０と気体連通する吸引管８２を備えている。吸引管８２は不図示の真空ポンプと接続されている。真空ポンプを駆動することにより、吸着板８０の表面から空気を吸引することができる。吸着板８０は、例えば、多孔質部材で構成される。多孔質部材として、例えば、金属焼結体、樹脂、及びセラミック等を挙げることができる。
　第２型７４のキャビティ７６の側に窪み８４が形成されている。本実施形態では、第１型７２の平坦面７８と、後述する第２型７４の窪み８４（図８参照）とによりキャビティ７６が形成される。第１型７２と第２型７４とを上記の構成することにより、後述するように、モールドの離型が容易となる。
　第２型７４にはキャビティ７６に連通するゲート８６が形成されている。ゲート８６が型７０のキャビティ７６への樹脂の注入口になる。ゲート８６は、型７０に樹脂を供給する射出成形機８８と連通される。
　図５に示されるように、第１型７２と第２型７４とが型開され、凸状パターン５４を有する電鋳金型５０が第１型７２に載置される。吸引管８２を介して真空ポンプにより空気を吸引することにより、電鋳金型５０の第２面５８が吸着板８０に真空吸着される。
　本実施形態では、真空吸着により電鋳金型５０を第１型７２に固定する場合を例示したが、これに限定されない。例えば、吸着板８０に代えて、磁石を第１型７２に設けることにより、磁力を利用して電鋳金型５０を第１型７２に固定することもできる。したがって、電鋳金型５０を第１型７２に真空吸着、及び磁力の少なくとも一方により固定することが好ましい。
　図６に示されるように、キャビティ７６を形成するため、第１型７２と第２型７４とが型締めされる。型締めする際、第１型７２と第２型７４とにより電鋳金型５０が挟圧される。
　図７に示されるように、樹脂Ｒが射出成形機８８からゲート８６を介してキャビティ７６に供給される。樹脂Ｒは電鋳金型５０の凸状パターン５４の間を通過しながら、キャビティ７６内に充填される。樹脂Ｒとしては、熱硬化性樹脂、又はシリコーン樹脂を用いることが好ましく、特に、シリコーン樹脂を用いることが好ましい。樹脂Ｒが型７０のキャビティ７６に充填されると、次いで、樹脂Ｒが加熱され、樹脂Ｒが硬化される。
　図８に示されるように、電鋳金型５０から硬化された樹脂Ｒを離型するため、型締めされていた第１型７２と第２型７４とが型開きされる。型開きでは、第１型７２と第２型７４とが相対的に離間するように移動される。図８に示されるように、第２型７４は、キャビティ７６を形成するための窪み８４を有している。硬化された樹脂Ｒは、離型前の複数の凹状パターン１３０が形成されたモールド１２４である。
　図９に示されるように、第１型７２は、第２型７４とは分離され、電鋳金型５０からモールド１２４を離型するためのステージへと移動される。本実施形態では、窪み８４を有する第２型７４がモールド１２４から分離されるので、モールド１２４は、第１型７２に固定された電鋳金型５０と接触する面を除き、露出されることになる。したがって、電鋳金型５０からモールド１２４を離型する際、モールド１２４の露出面を利用して容易に離型することが可能である。
　図１０に示されるように、モールド１２４の周縁部を電鋳金型５０から最初に離間させる。モールド１２４の周縁部は、モールド１２４を平面視した際の対向する２辺を少なくとも含んでいれば良く、また、４辺の全てを含んでいても良い。周縁部とは、モールド１２４の外周から凹状パターン１３０までの領域を意味する。
　図１１に示されるように、モールド１２４の周縁部を徐々に電鋳金型５０から離間させる。モールド１２４がシリコーン樹脂により作製される場合、モールド１２４は弾性力を有するので、モールド１２４の周縁部を徐々に離間させると、モールド１２４が伸ばされた状態（弾性変形）となる。モールド１２４の周縁部をさらに電鋳金型５０から離間させると、弾性変形していたモールド１２４は元の形状に戻ろうとするため、モールド１２４は縮む。モールド１２４の縮む力を利用することにより、モールド１２４が電鋳金型５０から離型される。モールド１２４が縮もうとする力を離型する力として利用することにより、モールド１２４と電鋳金型５０の凸状パターン５４との間に無理な力が加わらないので、離型不良を抑制することが可能となる。
　図１２に示されるように、最終的には、モールド１２４と電鋳金型５０の凸状パターン５４とは完全に離型され、凹状パターン１３０を有するモールド１２４が作製される。モールド１２４は、図２に示したモールド１２０が複数繋がった状態である。
　電鋳金型５０からモールド１２４を繰り返して作製する場合、凸状パターン５４が徐々に傷むことから、１０００回から１００００回程度使用すると、新たな電鋳金型５０に交換する必要がある。本実施形態では、不図示の真空ポンプの駆動を停止し、吸着板８０の吸着力を低減することにより、電鋳金型５０を短時間に交換することができる。
　モールド１２４の周縁部を電鋳金型５０から離間させる方法として、凹状パターン１３０の形成される面と反対の露出面であって、モールド１２４の周縁部を吸引手段で吸引し、周縁部を吸引しながら吸引手段を電鋳金型５０から離間させる方法を挙げることができる。
　このように作製したモールド１２４（モールド１２０）は、気体透過性が優れていることが望ましい。
　＜経皮吸収シートの製造方法＞
　図１３は、モールド１２０を搭載した搬送治具１５０の斜視図である。経皮吸収シートの製造において、モールド１２０は搬送治具１５０に搭載されてハンドリングされる。搬送治具１５０は、ポリプロピレン等のプラスチックで構成される。搬送治具１５０は、モールド１２０の表面１２０Ａを鉛直方向であるＺ方向の上方に向けて、モールド１２０のシート部１０２を水平面であるＸＹ平面と平行にした状態でモールド１２０を支持する。
　図１４は、経皮吸収シート１００の製造方法の各工程を示すフローチャートである。経皮吸収シート１００の製造方法は、モールド１２０の針状凹部１３２に薬剤液を充填する薬剤液充填工程（ステップＳ１）、充填した薬剤液を乾燥させる薬剤液乾燥工程（ステップＳ２）、針状凹部１３２に基材液を充填する基材液充填工程（ステップＳ３）、充填した基材液を乾燥させる基材液乾燥工程（ステップＳ４）、形成された経皮吸収シート１００をモールド１２０から離型する離型工程（ステップＳ５）を含む。
　〔薬剤液充填工程（ステップＳ１）〕
　薬剤液充填工程は、薬剤液吐出ヘッド３４のノズル３６（図１５参照）から薬剤液の液滴をモールド１２０の針状凹部１３２に向けて吐出し、吸引ポンプ２２（図１５参照）によってモールド１２０を吸引する。薬剤液充填工程の詳細については後述する。
　〔薬剤液乾燥工程（ステップＳ２）〕
　薬剤液乾燥工程では、例えば、針状凹部１３２に充填された薬剤液に風を吹き付けることにより乾燥させる。モールド１２０の周囲環境を減圧してもよい。
　〔基材液充填工程（ステップＳ３）〕
　基材液充填工程では、針状凹部１３２に基材液を充填する。基材液は、薬剤非含有のポリマー溶液であり、ポリマー溶液を形成する水溶性の高分子物質としてはコンドロイチン硫酸、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の水溶性ポリマー物質を用いることが好ましい。
　基材液を針状凹部１３２に充填する方法としては、例えばスピンコーターを用いた塗布を挙げることができる。
　〔基材液乾燥工程（ステップＳ４）〕
　基材液乾燥工程では、薬剤液乾燥工程と同様に、針状凹部１３２に充填された基材液に風を吹き付けることにより乾燥させる。
　〔離型工程（ステップＳ５）〕
　離型工程では、薬剤液及び基材液が乾燥して形成されたシート（経皮吸収シート１００）をモールド１２０から離型する。
　＜薬剤液充填装置＞
　図１５は、薬剤液充填工程で使用する薬剤液充填装置１（経皮吸収シートの製造装置の一例）の概略構成図である。薬剤液充填装置１は、ＸＹＺステージ１０、吸着板２０、吸引ポンプ２２、カメラ３０、及び薬剤液吐出ヘッド３４等を備えている。
　ＸＹＺステージ１０（位置決め部の一例）は、ＸＹ平面に平行な載置面１０Ａを有している。ＸＹＺステージ１０は、不図示のモータにより、ＸＹ平面に平行な２方向であって、Ｘ方向及びＸ方向に直交するＹ方向を移動自在に設けられている。また、ＸＹＺステージ１０は、Ｚ方向、及びＺ方向に平行な方向を回転軸とした回転方向であるＲθＺ方向についても移動可能に設けられている。
　ＸＹＺステージ１０の載置面１０Ａには、吸着板２０が固定されている。吸着板２０は、ＸＹ平面に平行な載置面２０Ａを有している。また、載置面２０Ａには、不図示の複数の吸着孔が設けられている。吸着板２０は、多孔質部材で構成してもよい。
　吸着板２０は、吸引管２４を介して吸引ポンプ２２が接続されている。吸引ポンプ２２を駆動することにより、吸着板２０の載置面２０Ａの不図示の複数の吸着孔から空気を吸引することができる。
　吸着板２０の載置面２０Ａには、搬送治具１５０が載置される。搬送治具１５０には、載置面１５０Ａにモールド１２０が搭載される。これにより、モールド１２０は、ＸＹＺステージ１０のＸ方向、Ｙ方向、Ｚ方向、及びＲθＺ方向の移動に伴って各方向に移動する。
　また搬送治具１５０の載置面１５０Ａには、複数の吸着孔１５２が貫通している。吸引ポンプ２２を駆動することにより、吸着板２０の載置面２０Ａの不図示の複数の吸着孔、及び搬送治具１５０の複数の吸着孔１５２を介して、モールド１２０の裏面１２０Ｂを吸引する。
　カメラ３０は、撮影レンズ３２の他、不図示の撮像素子、アナログデジタル変換部、及び画像処理回路を備えている。
　撮影レンズ３２は、ズームレンズ及びフォーカスレンズ等を備えたレンズ群であり、被写体からの入射光を撮像素子に入射させる。
　撮像素子は、不図示の撮像面に多数の受光素子が２次元配列されたＣＣＤ（Charge Coupled Device）型の撮像素子又はＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）型の撮像素子である。撮像素子は、撮影レンズ３２の入射光の光路の後段に配置される。
　撮影レンズ３２は、入射光を撮像素子の撮像面に結像させる。撮像素子は、受光量に応じたアナログの撮影信号を出力する。この撮影信号は、アナログデジタル変換部においてデジタル信号に変換された後、画像処理回路によって画像信号に生成される。
　カメラ３０は、ＸＹＺステージ１０のＺ方向の上方に配置されており、撮影レンズ３２はＺ方向の下方に向けられている。これにより、カメラ３０は、ＸＹＺステージ１０に載置されたモールド１２０を撮影することができる。
　薬剤液吐出ヘッド３４は、ＸＹＺステージ１０のＺ方向の上方であって、カメラ３０からＸ方向の距離ｄ１、Ｙ方向の距離ｄ２からなるＸＹ平面における距離ｄだけ離れた位置に配置されている。薬剤液吐出ヘッド３４は、薬剤液の液滴を第１方向に吐出するノズル３６（薬剤液吐出ノズルの一例）を備えている。ここでは、ノズル３６はＺ方向下方に向けられており、第１方向はＺ方向の下方向である。図１５に示す薬剤液吐出ヘッド３４は、１つのノズル３６を備えているが、複数のノズル３６を備えていてもよい。
　薬剤液吐出ヘッド３４は、例えばソレノイド型インクジェットヘッド、又はピエゾ型インクジェットヘッド等のインクジェットヘッドを用いることができる。ノズル３６から吐出する１つの液滴量は、１～１５０ｎＬ程度である。
　ノズル３６から吐出される薬剤液は、Ｚ方向下方に飛翔し、対象物（ここではモールド１２０）に着弾する。したがって、ノズル３６のＸＹ平面の位置と薬剤液の着弾するＸＹ平面の位置とは等しい。
　薬剤液は、薬剤として薬剤原液、糖類、添加剤等を含んでいる。また、薬剤液は、溶媒として水、又はエタノール等を含んでいる。
　図１６は、薬剤液充填装置１の電気的構成を示すブロック図である。薬剤液充填装置１は、撮影制御部４０、移動制御部４２、画像検出部４４、吐出制御部４６、及び吸引制御部４８等を備えている。
　撮影制御部４０は、カメラ３０に画像を撮影させる。
　移動制御部４２は、ＸＹＺステージ１０に載置されたモールド１２０と薬剤液吐出ヘッド３４との相対移動を制御する。ここでは、ＸＹＺステージ１０を駆動することで、モールド１２０を移動させているが、薬剤液吐出ヘッド３４を移動させてもよいし、モールド１２０と薬剤液吐出ヘッド３４との両方を移動させてもよい。
　画像検出部４４は、カメラ３０によって撮影したモールド１２０の画像に基づいて、モールド１２０の位置を検出する。本実施形態では、モールド１２０の画像から針状凹部１３２を認識し、針状凹部１３２の位置を検出する。
　吐出制御部４６は、薬剤液吐出ヘッド３４を制御し、ノズル３６から薬剤液を吐出するタイミング、及び吐出する薬剤液の液滴量を制御する。
　吸引制御部４８は、吸引ポンプ２２による吸引の有無を制御する。
　＜薬剤液充填工程＞
　図１７は、薬剤液充填工程に含まれる各工程を示すフローチャートである。薬剤液充填工程は、位置決め調整工程（ステップＳ１１）、移動工程（ステップＳ１２）、薬剤液吐出工程（ステップＳ１３）、吐出終了判定工程（ステップＳ１４）、良否判定工程（ステップＳ１５）、吸引工程（ステップＳ１６）を含んでいる。
　〔位置決め調整工程（ステップＳ１１）〕
　位置決め調整工程では、ＸＹＺステージ１０に載置されたモールド１２０の針状凹部１３２の位置と薬剤液吐出ヘッド３４のノズル３６の位置とが一致するように、位置決め調整する。なお、針状凹部１３２の位置とノズル３６の位置とが一致するとは、ノズル３６から針状凹部１３２に向けて吐出した薬剤液が針状凹部１３２に着弾する程度に一致すればよく、厳密に両者の位置が一致している必要はない。ここでは、撮影画像から針状凹部１３２の位置を検出することで、針状凹部１３２とノズル３６とを仮想的に位置決めする。
　最初に、吸着板２０の載置面２０Ａに、モールド１２０が搭載された搬送治具１５０を載置する。
　移動制御部４２は、ＸＹＺステージ１０を制御し、カメラ３０の撮影画像の画角内にモールド１２０を移動させる。撮影制御部４０は、カメラ３０を制御し、モールド１２０の画像を撮影させる（撮影工程の一例）。画像検出部４４は、カメラ３０によって撮影されたモールド１２０の画像を解析し、各針状凹部１３２の位置を算出する。
　例えば、ＸＹＺステージ１０によりモールド１２０の針状凹部１３２をカメラ３０の撮影画像の画角内の中心に移動させ、その際のＸＹＺステージ１０のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）を検出する。これを全ての針状凹部１３２について行うことで、全ての針状凹部１３２の位置を検出することができる。
　なお、カメラ３０によって撮影されたモールド１２０の画像は、平坦部１２２は輝度が相対的に明るく、針状凹部１３２は輝度が相対的に暗い。このコントラストを用いることで、針状凹部１３２をカメラ３０の撮影画像の画角内の中心に移動させることができる。
　全ての針状凹部１３２についてカメラ３０の撮影画像の画角内の中心に移動させるのではなく、３～５個の針状凹部１３２のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）のみを検出し、この座標からモールド１２０のＸＹ平面内の向き（回転）、及びモールド１２０のＸＹ平面内のズレや伸縮を解析することで、その他の針状凹部１３２の位置を検出してもよい。
　また、モールド１２０に複数のアライメント用マークを設け、アライメント用マークを読み取ることで針状凹部１３２のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）を検出してもよい。
　このように、ＸＹＺステージ１０のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）による針状凹部１３２の位置を検出することで、針状凹部１３２とノズル３６とを仮想的に位置決めする。なお、位置決め調整治具等により機械的な位置決めを行ってもよい。
　さらに、針状凹部１３２、又はアライメント用マークとカメラ３０との距離を計測し、モールド１２０のＺ方向の位置（高さ）を調整してもよい。ノズル３６とモールド１２０との距離が０．５ｍｍ～５ｍｍ、好ましくは１ｍｍ～２ｍｍとなるように調整することが好ましい。
　〔相対移動工程（ステップＳ１２）〕
　移動制御部４２は、画像検出部４４の検出結果に基づいて、ＸＹＺステージ１０を制御してモールド１２０をＸ方向及びＹ方向に移動させて、薬剤液吐出ヘッド３４のノズル３６のＸＹ平面の位置と針状凹部１３２のＸＹ平面の位置とを一致させる。即ち、ノズル３６の薬剤液の吐出方向と平行な方向（Ｚ方向）からの平面視において、ノズル３６の位置と針状凹部１３２の位置とを一致させる。
　ステップＳ１１で算出した針状凹部１３２の座標（Ｘ，Ｙ）に、カメラ３０と薬剤液吐出ヘッド３４のノズル３６とのＸ方向の距離ｄ１、及びＹ方向の距離ｄ２を加算した座標（Ｘ＋ｄ１，Ｙ＋ｄ２）が、ノズル３６の座標である。移動制御部４２は、この座標にＸＹＺステージ１０を移動させる。
　〔薬剤液吐出工程（ステップＳ１３）〕
　吐出制御部４６は、薬剤液吐出ヘッド３４を制御し、ノズル３６から薬剤液を吐出させる。吐出された薬剤液は、針状凹部１３２に着弾する。ここでは、１つの針状凹部１３２に対してノズル３６から１滴の薬剤液を吐出して、針状凹部１３２に着弾させる。なお、１つの針状凹部１３２に対して複数滴の薬剤液を着弾させてもよい。
　なお、針状凹部１３２内に着弾した薬剤液は、針状凹部１３２を閉塞、即ち針状凹部１３２の壁部の円周の全体に渡って接触している必要がある。着弾した薬剤液が針状凹部１３２を閉塞していない場合には、後述する吸引工程において着弾した薬剤液を先端凹部１３４の先細り形状の先端に充填することができない。したがって、相対移動工程においてノズル３６の位置と針状凹部１３２の位置とを一致させる際には、精密な位置精度が要求される。このため、位置決め調整工程において、精密に位置決め調整する必要がある。
　〔吐出終了判定工程（ステップＳ１４）〕
　吐出制御部４６は、モールド１２０の全ての針状凹部１３２に薬剤液を吐出して着弾させたか否かを判定する。ここでは、薬剤液吐出工程において薬剤液を吐出した吐出数と位置決め調整工程において位置を検出した針状凹部１３２の数とを比較して判定する。
　薬剤液を着弾させていない針状凹部１３２があると判断した場合は、ステップＳ１２に戻り、同様の処理を行う。即ち、薬剤液を吐出していない針状凹部１３２のＸＹ平面の位置とノズル３６のＸＹ平面の位置とを一致させ（ステップＳ１２）、ノズル３６から薬剤液を吐出して針状凹部１３２に着弾させる（ステップＳ１３）。針状凹部１３２に薬剤液を吐出する順序については特に限定されないが、ＸＹＺステージ１０の総移動距離を短くする観点から、モールド１２０の端に配置された針状凹部１３２から、順次隣接する針状凹部１３２に吐出することが好ましい。
　全ての針状凹部１３２に薬剤液を着弾させたと判断した場合は、ステップＳ１５に移行する。
　〔良否判定工程（ステップＳ１５）〕
　良否判定工程では、撮影制御部４０及びカメラ３０は、モールド１２０の全ての針状凹部１３２を撮影し、薬剤液によって開口が閉塞されている針状凹部１３２の数が予め定められた基準数以上であるか否かを確認する。この基準数は、１枚の経皮吸収シート１００において必要となる針状凸部１１２の最低限の数によって決まる。
　閉塞された針状凹部１３２の数が基準数未満の場合は、不合格品として本フローチャートの処理を終了する。閉塞された針状凹部１３２の数が基準数以上の場合は、合格品としてステップＳ１６へ移行する。
　〔吸引工程（ステップＳ１６）〕
　吸引制御部４８は、吸引ポンプ２２を駆動し、モールド１２０の裏面１２０Ｂを吸引する。この吸引により、針状凹部１３２に着弾した薬剤液は、先端凹部１３４の先細り形状の先端にまで充填される。
　以上により、薬剤液充填工程が終了する。なお、薬剤液吐出工程と吸引工程とは、同時に行ってもよい。即ち、吸引ポンプ２２により吸引を行いながらノズル３６から薬剤液を吐出してもよい。
　ここでは、距離ｄ１、距離ｄ２を既知の値として扱ったが、未知の場合は以下のようにして求めることができる。
　針状凹部１３２の設けられていないダミーのモールドを搬送治具１５０に搭載し、吸着板２０の載置面２０Ａに載置する。このダミーのモールドに対してノズル３６から薬剤液を吐出し、ダミーのモールドに着弾させる。
　次に、着弾した薬剤液がカメラ３０の撮影画像の画角の中心に来るように、ＸＹＺステージ１０をＸ方向及びＹ方向に移動させる。ここでのＸＹＺステージ１０のＸ方向移動量が距離ｄ１、Ｙ方向移動量が距離ｄ２となる。
　＜実施例＞
　図１８は、実施例に係る針状凹部１３２の形状を説明するための断面図であり、図３をさらに拡大した図である。図１８に示すように、先端凹部１３４の径は３００μｍ、高さ（深さ）は７２０μｍである。カップ部１３６の開口径（針状凹部１３２の開口径）をＤ、モールド１２０の表面１２０Ａの平坦部１２２とカップ部１３６の内側とが成す角度であって、モールド１２０内部の角度をθとする。なお、カップ部１３６の高さ（深さ）は、開口径Ｄと角度θから決まる値である。
　また、表面１２０Ａの平坦部１２２とカップ部１３６との接続部（針状凹部の開口部の第１エッジ部の一例）は面取りされており、面取り円弧の曲率半径（第１曲率半径）をＲとする。このように面取りされているため、角度θは、表面１２０Ａの平坦部１２２の延長線とカップ部１３６との延長線とが成す角度とする。
　さらに、カップ部１３６と先端凹部１３４との接続部（第２エッジ部の一例）は面取りされており、面取り円弧の曲率半径（第２曲率半径）は、第１曲率半径と同様のＲである。
　開口径Ｄ、角度θ、曲率半径Ｒ、ノズル３６から吐出される薬剤液の吐出量Ａ、及びノズル３６から吐出される薬剤液の飛翔速度である吐出速度Ｖをパラメータとした各水準に対する針状凹部１３２への薬剤液の吐出（着弾）について評価を行った。図１９は、各水準のパラメータとその評価結果を示す図表である。図１９に示すように、水準１～水準３２について評価を行った。
　評価項目として、薬剤液の開口内への着弾の有無と、薬剤液による開口の閉塞の有無を評価した。薬剤液の開口内への着弾の有無の評価の基準は、吐出した薬剤液の着弾位置が針状凹部１３２の開口の内側である場合を成功と判断した。また、薬剤液による開口の閉塞の有無の評価の基準は、針状凹部１３２内に着弾した薬剤液が針状凹部１３２の壁部の円周の全体に渡って接触している場合を成功と判断した。
　判定基準は、成功率が１００％の場合を「優」、成功率が９８％以上１００％未満の場合を「良」、成功率が９５％以上９８％未満の場合を「可」、成功率が９５％未満の場合を「不可」とした。
　水準１～水準４は、開口径Ｄを５００μｍ、角度θを４５．０度又は５６．３度、吐出量Ａを２５ｎＬ又は３５ｎＬ、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとした水準である。水準１～水準４は、開口内着弾が「不可」であり、これに伴い開口閉塞も「不可」であった。
　水準５～水準８は、開口径Ｄを６００μｍ、角度θを３３．７度又は４５．０度、吐出量Ａを２５ｎＬ又は３５ｎＬ、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとした水準である。
　水準２と水準８とは、開口径Ｄの値だけが異なる。水準２は開口内着弾が「不可」、開口閉塞が「不可」であったのに対し、水準８は開口内着弾が「優」、開口閉塞が「可」であった。これにより、開口径Ｄは５００μｍよりも大きいことが必要であることがわかる。開口径Ｄが小さい場合には、相対移動工程におけるノズル３６と針状凹部１３２との位置精度によっては、吐出した薬剤液を針状凹部に着弾させることが困難になるためと考えられる。
　また、水準５及び水準７は、ともに吐出量Ａが２５ｎＬの水準である。水準５と水準６、水準７と水準８とは、吐出量Ａの値だけが異なる。水準５及び水準７の開口閉塞が「不可」であったのに対し、水準６及び水準８の開口閉塞は「可」であった。これにより、吐出量は２５ｎＬよりも多いことが必要であることがわかる。吐出量Ａが少ない場合には、針状凹部１３２の壁部の一部に薬剤液が付着し、壁部の円周の全体に渡って接触することが困難になるためと考えられる。
　水準９～水準１１は、開口径Ｄを６００μｍ、吐出量Ａを３５ｎＬ、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとし、角度θをそれぞれ６３．４度、７１．６度、９０．０度とした水準である。なお、水準１１は、角度θを９０度とした関係上、開口部から一定深さまでを開口径Ｄの円筒部とし、円筒部の先にカップ部１３６及び先端凹部１３４を有する形状とした。カップ部１３６の角度は４５度とした。水準９～水準１１は、開口内着弾が「優」であり、開口閉塞が「可」であった。これにより、角度θは少なくとも９０．０度まで増加させても問題ないことがわかった。なお、角度θを増加させても開口閉塞の評価が上昇しない理由は、曲率半径Ｒを３０μｍとしているために、針状凹部１３２の壁部の一部に付着した薬剤液が針状凹部１３２の中心に流し込まれず、壁部の円周の全体に渡って接触することが困難になるためと考えられる。
　水準１２～水準１４は、開口径Ｄを６００μｍ、角度θを４５．０度、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとし、吐出量Ａをそれぞれ５０ｎＬ、７５ｎＬ、１５０ｎＬとした水準である。水準１２～水準１４は、開口内着弾が「優」、開口閉塞が「可」であった。これにより、吐出量Ａは少なくとも１５０ｎＬまで増加させても問題ないことがわかった。なお、吐出量Ａを増加させても開口閉塞の評価が上昇しない理由は、曲率半径Ｒを３０μｍとしているために、針状凹部１３２の壁部の一部に付着した薬剤液が針状凹部１３２の中心に流し込まれず、壁部の円周の全体に渡って接触することが困難になるためと考えられる。
　水準１５～水準１８は、開口径Ｄを８００μｍ、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとした水準である。水準１５及び水準１６は、角度θを２１．８度とした水準であり、開口閉塞が「不可」であった。角度θが小さい場合は、着弾位置が開口の中心からずれた場合に、針状凹部１３２の壁部の一部に付着した薬剤液が針状凹部１３２の中心に流し込まれず、壁部の円周の全体に渡って接触することが困難になるためと考えられる。
　水準１５及び水準１７は、吐出量Ａを２５ｎＬとした水準であり、開口閉塞が「不可」であった。吐出量Ａが少ない場合には、針状凹部１３２の壁部の一部に薬剤液が付着し、壁部の円周の全体に渡って接触することが困難になるためと考えられる。
　これに対し、角度θを３１．０度、吐出量Ａを３５ｎＬとした水準１８は、開口閉塞が「可」であった。これにより、開口径Ｄが８００μｍの場合は、角度θが２１．８度より大きく、かつ吐出量Ａが２５ｎＬより多いことが必要であることがわかった。
　水準１９～水準２２は、開口径Ｄを１０００μｍ、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとした水準である。水準１９及び水準２０は、角度θを２９．７度とした水準であり、開口閉塞が「不可」であった。水準１９及び水準２１は、吐出量Ａを２５ｎＬとした水準であり、開口閉塞が「不可」であった。これに対し、角度θを３５．５度、吐出量Ａを３５ｎＬとした水準２２は、開口閉塞が「可」であった。これにより、開口径Ｄが１０００μｍの場合は、角度θが２９．７度より大きく、かつ吐出量Ａが２５ｎＬより多いことが必要であることがわかった。
　水準２３～水準２６は、開口径Ｄを１２００μｍ、曲率半径Ｒを３０μｍ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとした水準である。水準２３及び水準２４は、角度θを２９．１度とした水準であり、開口閉塞が「不可」であった。水準２３及び水準２５は、吐出量Ａを２５ｎＬとした水準であり、開口閉塞が「不可」であった。これに対し、角度θを３３．７度、吐出量Ａを３５ｎＬとした水準２６は、開口閉塞が「可」であった。これにより、開口径Ｄが１２００μｍの場合は、角度θが２９．１度より大きく、かつ吐出量Ａが２５ｎＬより多いことが必要であることがわかった。
　水準２７～水準２９は、開口径Ｄを６００μｍ、角度θを４５．０度、吐出量Ａを３５ｎＬ、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓとした水準であり、曲率半径Ｒをそれぞれ５０μｍ、１００μｍＬ、３００μｍとした水準である。水準２７～水準２９は、開口内着弾が「優」、開口閉塞が「良」であった。曲率半径Ｒが大きく滑らかであると、針状凹部１３２の内部に着弾した薬剤液の着弾位置が開口の中心に対してずれていても、針状凹部１３２の内壁を滑りやすくなり、薬剤液が針状凹部１３２の円周全体に接触しやすいと考えられる。水準２７～水準２９の結果から、曲率半径Ｒの値は５０μｍ～３００μｍの範囲で良好であることがわかった。なお、水準６等の結果から、曲率半径Ｒの値は３０μｍであっても問題ないことがわかっている。
　水準３０～水準３２は、開口径Ｄを６００μｍ、角度θを４５．０度、吐出量Ａを３５ｎＬ、曲率半径Ｒを１００μｍとした水準であり、吐出速度Ｖをそれぞれ０．３ｍ／ｓ、０．５ｍ／ｓ、１．０ｍ／ｓとした水準である。水準３０～水準３２は、開口内着弾が「優」、開口閉塞が「優」であった。吐出速度Ｖが速いと、吐出した薬剤液を針状凹部１３２の中心に集めやすく又は流し込むことができると考えられる。水準３０～水準３２の結果から、吐出速度Ｖの値は０．３ｍ／ｓ～１．０ｍ／ｓの範囲で良好であることがわかった。なお、水準６等の結果から、吐出速度Ｖの値は０．２ｍ／ｓであっても問題ないことがわかっている。
　以上により、開口径Ｄは６００μｍ以上、角度θは３０．０度以上、吐出量Ａは３０ｎＬ以上の範囲とすることができる。開口径を６００μｍ以上とすることで、吐出した薬剤液を針状凹部に着弾させやすくすることができる。また、モールドの平坦部との成す角度を３０．０度以上とすることで、着弾した薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができる。さらに、薬剤液の吐出量を３０ｎＬ以上とすることで、針状凹部を閉塞しやすくすることができる。開口径Ｄは１２００μｍ以下、角度θは９０．０度以下、吐出量Ａは１５０ｎＬ以下の範囲であることが好ましい。
　また、曲率半径Ｒは３０μｍ以上、吐出速度Ｖは０．２ｍ／ｓ以上の範囲とすることができる。曲率半径Ｒを３０μｍ以上とすることで、針状凹部に吐出した薬剤液が第１エッジ部及び第２エッジ部にピン止めされることを防止し、薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができ、針状凹部の先端に充填することができる。また、吐出速度Ｖを０．２ｍ／ｓ以上とすることで、吐出した薬剤液を針状凹部の中心に集めやすく又は流し込むことができる。曲率半径Ｒは３００μｍ以下、吐出速度Ｖは１．０ｍ／ｓの範囲であることが好ましい。
　＜その他＞
　本発明の技術的範囲は、上記の実施形態に記載の範囲には限定されない。各実施形態における構成等は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、各実施形態間で適宜組み合わせることができる。
１　　　　：薬剤液充填装置
１０　　　：ＸＹＺステージ
１０Ａ　　：載置面
２０　　　：吸着板
２０Ａ　　：載置面
２１　　　：水準
２２　　　：吸引ポンプ
２４　　　：吸引管
３０　　　：カメラ
３２　　　：撮影レンズ
３４　　　：薬剤液吐出ヘッド
３６　　　：ノズル
４０　　　：撮影制御部
４２　　　：移動制御部
４４　　　：画像検出部
４６　　　：吐出制御部
４８　　　：吸引制御部
５０　　　：電鋳金型
５２　　　：第１面
５４　　　：凸状パターン
５６　　　：針状凸部
５８　　　：第２面
７０　　　：型
７２　　　：第１型
７４　　　：第２型
７６　　　：キャビティ
７８　　　：平坦面
８０　　　：吸着板
８２　　　：吸引管
８４　　　：窪み
８６　　　：ゲート
８８　　　：射出成形機
１００　　：経皮吸収シート
１００Ａ　：表面
１００Ｂ　：裏面
１０２　　：シート部
１１０　　：凸状パターン
１１２　　：針状凸部
１１４　　：ニードル部
１１６　　：錐台部
１２０　　：モールド
１２０Ａ　：表面
１２０Ｂ　：裏面
１２２　　：平坦部
１２４　　：モールド
１３０　　：凹状パターン
１３２　　：針状凹部
１３４　　：先端凹部
１３６　　：カップ部
１５０　　：搬送治具
１５０Ａ　：載置面
１５２　　：吸着孔
Ｓ１～Ｓ５　経皮吸収シートの製造方法の各工程
Ｓ１１～Ｓ１６　薬剤液充填工程に含まれる各工程

Claims (16)

  1. 　表面に針状凹部を有するモールドと薬剤液を第１方向に吐出する薬剤液吐出ノズルとを位置決め調整する位置決め調整工程と、
    　前記モールドと前記薬剤液吐出ノズルとを相対移動させて、前記第１方向の平面視において前記針状凹部の位置と前記薬剤液吐出ノズルの位置とを一致させる相対移動工程と、
    　前記薬剤液吐出ノズルから前記針状凹部に向けて薬剤液を吐出する吐出工程と、
    　前記モールドの裏面を吸引する吸引工程と、
    　を備えるマイクロニードルアレイの製造方法。
  2. 　前記針状凹部は、開口径が６００μｍ以上であり、前記モールドの平坦部との成す角度が３０．０度以上であり、
    　１つの前記針状凹部に吐出される薬剤液の吐出量は、３０ｎＬ以上である請求項１に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  3. 　前記針状凹部は、前記開口径が１２００μｍ以下である請求項２に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  4. 　前記針状凹部は、前記角度が９０．０度以下である請求項２又は３に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  5. 　前記吐出量は、１５０ｎＬ以下である請求項２から４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  6. 　前記針状凹部の開口部の第１エッジ部は面取りされており、前記第１エッジ部の面取りの第１曲率半径は３０μｍ以上である請求項２から５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  7. 　前記第１曲率半径は、３００μｍ以下である請求項６に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  8. 　前記針状凹部は、
    　前記モールドの表面に設けられたカップ部と、
    　前記カップ部と接続し、前記モールドの深さ方向に先細り形状を有する先端凹部と、
    　を備え、
    　前記カップ部と前記先端凹部との第２エッジ部は面取りされており、前記第２エッジ部の面取りの第２曲率半径は３０μｍ以上である請求項１から７のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  9. 　前記第２曲率半径は、３００μｍ以下である請求項８に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  10. 　前記薬剤液吐出ノズルから吐出される前記薬剤液の飛翔速度が０．２ｍ／ｓ以上である請求項２から９のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  11. 　前記薬剤液吐出ノズルから吐出される前記薬剤液の飛翔速度が１．０ｍ／ｓ以下である請求項１０に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  12. 　前記モールドの複数の位置を撮影する撮影工程を備え、
    　前記位置決め調整工程は、前記撮影した複数の位置に基づいて前記針状凹部の位置を算出し、
    　前記相対移動工程は、前記算出した結果に基づいて前記針状凹部の位置と前記薬剤液吐出ノズルから吐出される薬剤液の着弾位置とを一致させる請求項１から１１のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  13. 　前記モールドは複数の前記針状凹部を有し、
    　前記吸引工程は、前記複数の針状凹部の全ての針状凹部に前記薬剤液が吐出されてから前記モールドの裏面を吸引する請求項１から１２のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  14. 　前記モールドは気体透過性を有する請求項１から１３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  15. 　前記針状凹部に充填された薬剤液を乾燥させる乾燥工程を備える請求項１から１４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
  16. 　前記薬剤液は、薬剤原液、糖類、添加剤のうち少なくとも１つを含む請求項１から１５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
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