WO2019194207A1

WO2019194207A1 - ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途

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Inventors: 智也三浦; 新太郎平島; 知幸眞部; 飯田　哲也; 健太朗櫻井
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Filing date: 2019-04-03
Publication date: 2019-10-10
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Abstract

ＳＧＬＴ１阻害活性を有し、医薬として有用な、ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物又はその製薬上許容される塩及びそれを含有する医薬組成物並びにそれらの医薬用途が開示される。具体的には、式［Ｘ］：［式中、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、Ｒ２はＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり、環Ｈｅｔは置換ピリジル、又は置換されてもよいピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルである］の化合物又はその製薬上許容される塩及びそれを含有する医薬組成物並びにそれらの医薬用途が提供される。

Description

ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途

　本発明は、ＳＧＬＴ１阻害活性を有する、ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途に関する。

　ＳＧＬＴ１（Ｎａ^＋－グルコース共輸送担体１、Ｓｏｄｉｕｍ－Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１）は小腸におけるグルコース及びガラクトースの吸収の大部分を担っていることが知られており、ヒトＳＧＬＴ１の欠損患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されている。更に糖尿病患者では小腸ＳＧＬＴ１の発現が増加していることが確認されており、糖尿病患者における糖吸収の亢進は、この小腸ＳＧＬＴ１の高発現に起因するものと考えられる。

　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤は、小腸からの糖の吸収を阻害することで血糖値を正常化させることが期待され、糖尿病及び高血糖に付随して起こる糖尿病性合併症に効果を示すものと考えられる。また、体内への糖の流入を抑制することで肥満症にも効果を示すものと考えられる（非特許文献１及び２）。

　一般名ボグリボースは、日本国薬事法１４条の規定に基づく医薬品等の製造販売の承認を受けた医薬品である（承認番号：21600AMZ00368等）。ボグリボースは、腸管粘膜に存在する二糖類から単糖類への分解を担う二糖類水解酵素（α－グルコシダーゼ）を阻害し、腸管での糖質の消化及び吸収を阻害あるいは遅延させることにより、食後過血糖を改善する。この薬理効果が耐糖能異常における２型糖尿病の発症抑制に有効であることが知られている。
　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤により小腸からの糖の吸収を阻害し、食後過血糖を改善することが、耐糖能異常における２型糖尿病の発症抑制に有効であると考えられる。

　ＳＧＬＴ１は心筋細胞での発現が認められる。心筋細胞へのグルコースの取り込みは通常ＧＬＵＴ１（Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　Ｔｙｐｅ１）及びＧＬＵＴ４（Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　Ｔｙｐｅ４）が担っており、ＳＧＬＴ１の関与は小さいことが知られている。しかし、家族性肥大型心筋症（グリコーゲン蓄積性の心筋症）の原因遺伝子であるＰＲＫＡＧ２（ＡＭＰＫ（ＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ）のγ（gamma）２サブユニット）の変異遺伝子を導入したマウスや心筋虚血処置を行ったマウスの心筋ではＳＧＬＴ１の発現が誘導されており、これらの病態においてＳＧＬＴ１が心筋細胞へのグルコースの取り込みに寄与していることが報告されている。ＳＧＬＴ１によって取り込まれたグルコースは心筋細胞内で過剰に蓄積若しくは代謝され、細胞に障害を与えると考えられている。実際に前者のモデルでは非選択的なＳＧＬＴ阻害剤であるフロリジンの処置により、心筋におけるグリコーゲンの蓄積が抑制されることが報告されている。
　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤は心筋細胞内への過剰なグルコースの取り込みを抑制することで肥大型心筋症及び虚血性心疾患に効果を示すものと考えられる（非特許文献３及び４）。

　癌細胞においてＳＧＬＴ１は上皮増殖因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、多くの癌細胞に見られる表面タンパク質）によって安定化されている。癌細胞への栄養供給にはグルコース、乳酸、アミノ酸などのトランスポーターが関与しており、特にグルコースの輸送に関しては、ＳＧＬＴ１及びＧＬＵＴ１が癌細胞に絶えずグルコースを供給していることが知られている。長期にわたってグルコースが供給されない場合、自食作用を通じて細胞が破壊される。
　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤は癌細胞へのグルコースの供給を抑制することで、抗癌作用を示すものと考えられる（非特許文献５及び６）。

　食事中の糖質は消化管内で単糖に分解され、消化管上部で吸収されるため、多くの糖が下部消化管にまで達することはない。しかし、糖吸収を遅延又は阻害する薬剤を服用したり、難消化性の多糖類を大量に摂取した場合には、未消化の糖が下部消化管に滞留することになり、下部消化管に滞留した未消化の糖が浸透圧性の下痢を引き起こす。
　ＳＧＬＴ１阻害剤は糖吸収を阻害することにより、下部消化管内の単糖量を増加させる。そのため、ＳＧＬＴ１阻害剤は便秘に効果を示すものと考えられる。

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8 Nature. 1991; 350(6316):354-6 J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4):683-92 Cardiovasc Res. 2009; 84(1):111-8 Cancer Cell. 2008, 13: 385-93 Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40

　ＳＧＬＴ１阻害活性を有し、医薬として有用な、ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物又はその製薬上許容される塩及びそれを含有する医薬組成物並びにそれらの医薬用途が提供される。

　本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ある特定の、ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物を見出し、本発明を完成した。

　すなわち、ある態様において、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩及びその医薬用途が提供される。

［式中、
Ｒ^１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり、
環Ｈｅｔは、
（１）Ｒ^３で置換されたピリジルであるか、又は
（２）Ｒ^４で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
Ｒ^３は、シアノ、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又は－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである］

　別の態様において、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩及びその医薬用途が提供される。

　別の態様において、式［ＩＩ］の化合物又はその製薬上許容される塩及びその医薬用途が提供される。

　別の態様において、式［ＩＩＩ］の化合物又はその製薬上許容される塩及びその医薬用途が提供される。

　別の態様において、式［ＩＶ］の化合物又はその製薬上許容される塩及びその医薬用途が提供される。

　本発明は、以下に例示する具体的態様を含む。
項１．式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

項２．Ｒ^１がハロゲンである、項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項３．Ｒ^２がハロＣ_１－６アルキルである、項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項４．環Ｈｅｔが、Ｒ^３で置換されたピリジルである、項１から３のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項５．環Ｈｅｔが、Ｒ^４で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルである、項１から３のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項６．式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

項７．式［ＩＩ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

項８．式［ＩＩＩ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

項９．式［ＩＶ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

項１０．項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。

項１１．項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、ＳＧＬＴ１阻害剤。

項１２．項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。

項１３．糖尿病が２型糖尿病である、項１２に記載の治療剤又は予防剤。

項１４．治療上有効量の、項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ＳＧＬＴ１を阻害する方法。

項１５．治療上有効量の、項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療又は予防する方法。

項１６．糖尿病が２型糖尿病である、項１５に記載の方法。

項１７．ＳＧＬＴ１阻害剤を製造するための項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。

項１８．糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。

項１９．糖尿病が２型糖尿病である、項１８に記載の使用。

項２０．ＳＧＬＴ１の阻害に用いるための項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項２１．糖尿病の治療又は予防に用いるための項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項２２．糖尿病が２型糖尿病である、項２１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。

項２３．項１０に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病の治療又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。

項２４．項１０に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病の治療又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。

　部分構造における以下：

の二重波線は、当該構造の結合部位を示す。

　「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。

　「Ｃ_１－３アルキル」とは、炭素数１から３の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－３アルキル」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルが含まれる。

　「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数１から６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－６アルキル」には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、及びｎ－ヘキシルが含まれる。

　「ハロＣ_１－３アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から５個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－３アルキル」を意味する。「ハロＣ_１－３アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルが含まれる。

　「フルオロＣ_１－３アルキル」とは、１個から５個のフッ素で置換された上記「Ｃ_１－３アルキル」を意味する。「フルオロＣ_１－３アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルが含まれる。

　「ハロＣ_１－６アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から５個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－６アルキル」を意味する。「ハロＣ_１－６アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。

　「フルオロＣ_１－６アルキル」とは、１個から５個のフッ素で置換された上記「Ｃ_１－６アルキル」を意味する。「フルオロＣ_１－６アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。

　「Ｃ_１－３アルコキシ」とは、上記「Ｃ_１－３アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ_１－３アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシが含まれる。

　「ピリジル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　「ピラジニル」とは、下記式を意味する。

　「ピリミジニル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　「ピリダジニル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　「置換」とは、化学的に許容可能な任意の置換を含む。例えば、「Ｒ^３で置換されたピリジル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　式［Ｘ］の化合物の各置換基の具体的態様を以下に例示するが、式［Ｘ］の化合物の各置換基はその具体的態様に限定されるものではなく、また、式［Ｘ］の化合物は各置換基における具体的態様及び要素から適宜選択される任意の二以上の具体的態様及び要素の組合せも含む。

　ある態様において、Ｒ^１は、水素又はフッ素である。別の態様において、Ｒ^１は、フッ素である。

　ある態様において、Ｒ^２は、ハロＣ_１－６アルキルである。別の態様において、Ｒ^２は、フルオロＣ_１－６アルキルである。

　ある態様において、環Ｈｅｔは、
（１）Ｒ^３で置換されたピリジルであるか、又は
（２）Ｒ^４で置換されてもよい、ピラジニル又はピリミジニルである。

　別の態様において、環Ｈｅｔは、式［Ｈ１］から［Ｈ１４］からなる群より選択される。
　さらに別の態様において、環Ｈｅｔは、式［Ｈ２］、［Ｈ３］、［Ｈ５］、［Ｈ８］から［Ｈ１２］、及び［Ｈ１４］からなる群より選択される。
　さらに別の態様において、環Ｈｅｔは、式［Ｈ２］又は［Ｈ８］である。

　ある態様において、Ｒ^３は、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルである。別の態様において、Ｒ^３は、フッ素又はフルオロＣ_１－３アルキルである。

　ある態様において、Ｒ^４は、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルである。別の態様において、Ｒ^４は、フルオロＣ_１－３アルキルである。

　ある態様において、Ｒ^５及びＲ^６は各々独立して、Ｃ_１－３アルキルである。

　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている、過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、及び有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1～19（1977）、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　自体公知の方法に従って、式［Ｘ］の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。

　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。

　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は溶媒和物として存在する場合がある。「溶媒和物」とは、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、水和物、エタノール和物、及びジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、式［Ｘ］、［Ｉ］、［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］の化合物の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、あるいは式［Ｘ］、［Ｉ］、［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］の化合物のナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
　例えば、式［ＩＩ］の化合物は、下記式［ＩＶ］のように、１水和物として存在することができる。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、個々の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体を有する場合がある。その場合、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、１又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、個々のアトロプ異性体又はアトロプ異性体の混合物として存在し得る。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体由来の構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。

　本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。

　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化等の慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。

　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当技術分野でよく知られた方法で行うことができる。例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。付加されたキラル補助剤を開裂反応で除去することにより、分離されたジアステレオマーを目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。

　絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。

　式［Ｘ］の化合物は、同位体元素（^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩である。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、ＳＧＬＴ１阻害活性を有することから、ＳＧＬＴ１活性の調節により改善が期待される各種疾患又は状態、例えば、糖尿病（例えば、１型糖尿病及び２型糖尿病）、肥満症、糖尿病性合併症（例えば、細小血管症として知られる網膜症、腎症及び神経障害、並びに大血管症として知られる脳血管障害、虚血性心疾患及び下肢閉塞性動脈硬化症）、肥大型心筋症、虚血性心疾患、癌及び便秘の治療及び／又は予防に有用であり得る。

　「ＳＧＬＴ１を阻害する」とは、ＳＧＬＴ１の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＳＧＬＴ１の機能を阻害することを意味する。「ＳＧＬＴ１を阻害する」とは、好ましくは、「ヒトＳＧＬＴ１を阻害する」である。機能の阻害又は活性の消失若しくは減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。

　「ＳＧＬＴ１阻害剤」とは、ＳＧＬＴ１を阻害する物質であれば何でもよく、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン等であってよい。「ＳＧＬＴ１阻害剤」とは、好ましくは「ヒトＳＧＬＴ１阻害剤」である。

　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、及び再発の防止を含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを含む。例えば、「糖尿病の予防」とは、耐糖能異常における１型糖尿病及び／又は２型糖尿病の発症の抑制を含む。

　本明細書における医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、治療上有効量の式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、及び外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。

　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、及び液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を追加してもよい。

　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びアラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、及びアラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、及びオリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、及びモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、及びＤ－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、及びそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、及びβ－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、及びアスパルテーム等が挙げられる。

　本明細書における医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である式［Ｘ］の化合物として、１日あたり、通常約０．０１ｍｇ～約１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分又は活性剤として含有する医薬組成物と、該医薬組成物を治療及び／又は予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）もまた有用である。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、上記医薬組成物又は上記医薬組成物に用いるための１以上の有効成分及び他の薬剤又は薬物（又は成分）が充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防などを含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。

　以下に式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩の一般製法を示すが、式［１］から［２０］の化合物において、製薬上許容される塩として存在できる場合は、そのような形態も含まれる。例えば、「式［１］の化合物」には、製薬上許容される塩の形態が存在する場合には、式［１］の化合物又はその製薬上許容される塩も含まれる。
　以下で用いる「室温」とは、例えば約１５℃から約３０℃であり、好ましくは約２０℃から約２５℃である。

一般製法：式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩
　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。

［式中、
　Ｒ^１、Ｒ^２及び環Ｈｅｔは、前記における定義と同義であり、
　Ｘ^１Ａ及びＸ^１Ｂは各々独立してハロゲンであるが、工程１においてＸ^１Ａの方がＸ^１Ｂよりも反応性が高く、
　Ｒ^１がハロゲンの場合、Ｒ^１とＸ^１Ａは同一のハロゲンであることが好ましく、
　Ａ^４は、ｎ－ブチルであり、
　Ａ^７は、Ｃ_１－４アルキル又はベンジルであり、
　Ａ^１２は、ｔｅｒｔ－ブチル又はベンジルである］

（工程１）
　式［３］の化合物は、式［１］の化合物と式［２］の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンである。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば、６０℃から１７０℃であり、好ましくは１００℃から１４０℃である。
　式［１］の化合物と式［２］の化合物はいずれも、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
　あるいは、Ｒ^２がトリフルオロメチルの場合、式［３］の化合物は市販品であってもよい。

（工程２）
　式［５］の化合物は、式［３］の化合物と式［４］の化合物をMizoroki-Heck反応に付すことにより得ることができる。例えば、式［５］の化合物は、式［３］の化合物と式［４］の化合物を溶媒中、パラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エチレングリコールである。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンとの混合物が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとの混合物である。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、例えば、８０℃から１５０℃であり、好ましくは１００℃から１４０℃である。
　式［４］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程３）
　式［６］の化合物は、式［５］の化合物の「－Ｃ（＝ＣＨ_２）ＯＡ^４」基を「－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３」基に変換することにより得ることができる。例えば、式［６］の化合物は、式［５］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、アセトン等のケトン系溶媒；エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
　酸としては、例えば、塩酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　反応温度は、例えば、２０℃から５０℃であり、好ましくは室温である。

（工程４）
　式［８］の化合物は、式［６］の化合物と式［７］の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　塩基としては、例えば、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、及び水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
　反応温度は、例えば、－７８℃から１１０℃であり、好ましくは０℃から室温である。
　式［７］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程５）
　式［１０］の化合物は、式［８］の化合物と式［９］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。これらの酸を溶媒として使用してもよい。
　反応温度は、例えば、２０℃から１３０℃であり、好ましくは８０℃から１１０℃である。
　式［９］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよく、あるいは、後述の一般製法により得ることもできる。

（工程６）
　式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物の「－Ａ^７」基を除去することにより得ることができる。除去反応は、Ａ^７の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、Ａ^７がエチルの場合、式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン及び水からなる群より選択される２種以上の混合溶媒である。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは室温から４０℃である。

（工程７）
　式［１３］の化合物は、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物をCurtius転移反応に付すことにより得ることができる。例えば、式［１３］の化合物は溶媒中、式［１１］の化合物を塩基の存在下でアジド化剤と反応させ、次いで式［１２］の化合物と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。あるいは、式［１２］の化合物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、トルエン又はトルエンと式［１２］の化合物の混合溶媒である。
　アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが挙げられる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、例えば、６５℃から１３０℃であり、好ましくは９０℃から１１０℃である。
　式［１２］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程８）
　式［１４］の化合物は溶媒中、式［１３］の化合物の「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ¹²」基を除去することにより得ることができる。除去反応は、Ａ¹²の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、Ａ¹²がｔｅｒｔ－ブチルの場合、式［１４］の化合物は、式［１３］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、１，４－ジオキサンである。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。これらの酸を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、例えば、０℃から６０℃であり、好ましくは０℃から室温である。

（工程９）
　式［Ｘ］の化合物は、式［１４］の化合物と式［１５］の化合物を溶媒中、縮合反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ピリジンである。
　縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、塩化４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム・ｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が挙げられる。好ましい縮合剤は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）である。
　反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは室温である。
　式［１５］の化合物は、例えば、後述の参考例Ａの方法により得ることができる。

一般製法：式［９］の化合物
　式［９］の化合物は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。

［式中、
　環Ｈｅｔは、前記における定義と同義であり、
　Ｘ^１６は、ハロゲンである］
　式［９］の化合物は、式［１６］の化合物を溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン等の極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。あるいは、ヒドラジン一水和物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、２－プロパノールとヒドラジン一水和物の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば、室温から１４０℃であり、好ましくは６０℃から１００℃である。
　式［１６］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

　式［９］の化合物は、環ＨｅｔがＲ^３で置換されたピリジルである場合、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。

［式中、
　環Ｈｅｔは、Ｒ^３で置換されたピリジルであり、
　Ｒ^３は、前記における定義と同義である］
　式［９］の化合物は、式［１７］の化合物を溶媒中、酸の存在下でジアゾ化し、還元することにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、水が挙げられる。
　ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　還元剤としては、例えば、塩化すず（ＩＩ）、亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましい還元剤は、塩化すず（ＩＩ）である。
　ジアゾ化の反応温度は、例えば、－２０℃から５℃であり、好ましくは－５℃から０℃である。
　還元の反応温度は、例えば、－５℃から室温であり、好ましくは０℃から室温である。
　式［１７］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

　別法として、式［９］の化合物は、環Ｈｅｔが（１）Ｒ^３で置換されたピリジルであるか又は（２）Ｒ^４で置換されてもよいピリミジニルである場合、例えば、以下に示す製法によっても得ることができる。

［式中、
　環Ｈｅｔは、（１）Ｒ^３で置換されたピリジルであるか又は（２）Ｒ^４で置換されてもよいピリミジニルであり、
　Ｒ^３、Ｒ^４及びＸ^１６は、前記における定義と同義であり、
　Ａ^１９は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである］

（工程１）
　式［１８］の化合物は、式［１６］の化合物を溶媒中、塩基とホウ酸エステルを反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましい塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。
　ホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチルが挙げられる。好ましいホウ酸エステルは、ホウ酸トリイソプロピルである。
　反応温度は、例えば、－７８℃から室温であり、好ましくは－７８℃から０℃である。
　式［１６］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程２）
　式［２０］の化合物は、式［１８］の化合物と式［１９］の化合物を溶媒中、銅触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
　銅触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）が挙げられる。
　反応温度は、例えば、室温から１００℃であり、好ましくは４５℃から６５℃である。

（工程３）
　式［９］の化合物は溶媒中、式［２０］の化合物の「－Ａ^１９」基を除去することにより得ることができる。除去反応は、Ａ^１９の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、Ａ^１９がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、式［９］の化合物は、式［２０］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、１，４－ジオキサンである。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　反応温度は、例えば、０℃から６０℃であり、好ましくは０℃から室温である。

　以下に、参考例、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

　ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

　^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３又はＤＭＳＯ－ｄ_６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示す。なお、特に記述のない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置で測定した。
　実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）

［参考例Ａ］（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

（工程Ａ－１）２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジエチルエステルの製造

　窒素気流下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８０ｇ）に室温でＴＨＦ（２．５５Ｌ）を加えた。この混合液に氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル（３１４ｇ）を１３分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（５１１ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を氷冷下、２時間９分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２－ブロモプロピオン酸エチル（２４７ｇ）を２０分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（７９ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を室温で２２時間４５分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、炭酸カリウム（１８８ｇ）を１分かけて加えた。この反応混合液に氷冷下、３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（１５２ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で１９時間４４分撹拌した。この反応混合液に室温で水（１．５７Ｌ）を１分間かけて加えた。この反応混合液を室温で１時間４８分撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をＴＨＦ（２００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン（４７１ｍＬ）と飽和食塩水（４７１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を撹拌し、分層した。この有機層を硫酸ナトリウム（６３ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムをろ去した。別途、ホスホノ酢酸トリエチル（３００ｇ）を用いて同様に反応を行って得られたろ液を、上記で得られたろ液と合わせることにより、表題化合物（２．６６ｍｏｌ相当）のトルエン溶液（約９２１ｍＬ）を得た。得られた表題化合物のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８：２．６μｍ，５０ｍｍ×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度：４０℃
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）水、（Ｂ液）アセトニトリル
　移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、注入後０分から０．０１分は８０／２０を保持し、０．０１分から７分にかけて８０／２０から１０／９０まで直線的に変化させ、７分から８分は１０／９０を保持し、８分から９分にかけて１０／９０から８０／２０まで直線的に変化させ、９分から１０分は８０／２０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における表題化合物の保持時間は、約３．７分であった。

（工程Ａ－２）（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステル及び（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの混合物の製造

　工程Ａ－１で得られた２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジエチルエステル（２．６６ｍｏｌ相当）のトルエン溶液（約９２１ｍＬ）に、窒素気流下、室温で２，４－ジメトキシベンジルアミン（４６８ｇ）を２分かけて滴下した。この反応混合液を１２０℃で５時間４５分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を氷冷し、内温約１５℃にした。この反応混合液に２Ｎ塩酸（１．３３Ｌ）を滴下し、撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をトルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水と水の混合液（６００ｍＬ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１２０ｇ）で乾燥し、濃縮し、室温で終夜減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（７９０ｇ；シス／トランス＝約１／１、５．５重量％のトルエン含む）を得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ　Ｔ３：５μｍ，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
流速：１．１５ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１８ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）バッファー（ｐＨ＝２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
　移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、注入後０分から０．５分は６０／４０を保持し、０．５分から８分にかけて６０／４０から１０／９０まで直線的に変化させ、８分から１２．５分は１０／９０を保持し、１２．５分から１３．５分にかけて１０／９０から６０／４０まで直線的に変化させ、１３．５分から１８分は６０／４０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における、（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル)－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの保持時間は約６．６分、（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル)－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの保持時間は約６．９分であった。

（工程Ａ－３）（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程Ａ－２で得られた（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステル及び（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの混合物の粗生成物（７９０ｇ、５．５重量％のトルエン含む）に、窒素気流下、室温でエタノール（１．１５Ｌ）を加えた。この反応混合液に室温でナトリウムエトキシド（２０重量％エタノール溶液、１．１５Ｌ）を３１分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で２時間５７分撹拌した。この反応混合液を氷冷し、水（１．８４Ｌ）を３３分間かけて滴下した。この反応混合液に室温でＣＰＭＥ（１．８Ｌ）及びトルエン（１．８Ｌ）を加え、分層した（有機層１）。この水層にＣＰＭＥ（１．８Ｌ）を加え、分層した（有機層２）。この水層より溶媒を１．８Ｌ留去した。この水層に氷冷下、６Ｎ塩酸（１１０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（１．８Ｌ）を加えた。この混合液に氷冷下、６Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を滴下し、約１０分間撹拌した。この混合液に氷冷下、水（２．２Ｌ）、６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（１．０Ｌ）、１０重量％硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）を順次加えた。この混合液を室温で終夜撹拌した。この混合液に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、分層した。この水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせて（但し、有機層１及び有機層２を除く）、飽和食塩水と水の混合液（１Ｌ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム（１２０ｇ）と活性炭（３０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合液をセライトを通してろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル（３Ｌ）で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で３時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（５６１ｇ）を得た。
　別途、上記有機層１と有機層２を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン（４５０ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）を加え、分層した。この水層をトルエン（４５０ｍＬ）で２回洗浄した。この水層に酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加えた。この混合液に氷冷下、６Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を滴下した。この混合液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、分層した。この水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた酢酸エチルの有機層を合わせて、飽和食塩水と水の混合液（２２５ｍＬ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム（３０ｇ）と活性炭（７．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合液をろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で３時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（８７．３ｇ）を得た。
　この粗生成物を上記で得られた表題化合物の粗生成物と合わせた混合物に、窒素気流下、ＣＰＭＥ（３Ｌ）を加えた。この混合液を１２０℃で撹拌した。この混合液を１７時間３４分撹拌して、室温まで徐冷した。この混合液を氷冷して内温約１℃で３時間撹拌した。この析出物をろ取し、冷やしたＣＰＭＥ（９００ｍＬ）で洗浄した。この析出物を５０℃で終夜減圧乾燥することで、表題化合物（５８５ｇ）を３工程収率７５％で得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析及びＮＭＲにより確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件は工程Ａ－２と同じである。本ＨＰＬＣ測定条件における表題化合物の保持時間は、約３．１分であった。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H).

（工程Ａ－４）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩の製造

　工程Ａ－３で得られた（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５８５ｇ）に、窒素気流下、室温でアセトニトリル（２．９Ｌ）を加えた。この混合液を８５℃で撹拌した。この混合液に８５℃で、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオール（２５４ｇ）を１４分間かけて加えた。この反応混合液を９０℃で２時間４８分撹拌した。この反応混合液を終夜撹拌して、室温まで冷却した。この析出物をろ取し、アセトニトリル（２．４Ｌ）で洗浄した。この析出物を８．５時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物の粗結晶（５１６ｇ）を得た。この粗結晶に窒素気流下、室温でアセトニトリル（２．５Ｌ）と水（０．５Ｌ）を加えた。この混合液を１００℃で１時間１４分撹拌した。この混合液に１００℃でアセトニトリル（１．５Ｌ）を１時間７分かけて滴下した。この混合液を１００℃で１０分間撹拌した。この混合液を２１時間１０分撹拌して、室温まで冷却した。この混合液を氷冷下、３時間５４分撹拌した。この析出物をろ取し、アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄した。この析出物を４時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物（４４８ｇ、９９．８％ｄｅ）を収率４５％で得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＡＤ－３Ｒ：３μｍ，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）バッファー（ｐＨ＝２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、６０／４０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の保持時間は約５．６分、（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２，４-ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の保持時間は約６．５分であった。
　表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のＸ線結晶構造解析により、決定した。
　ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるＨＰＬＣ面積百分率により決定した（（３Ｒ，４Ｒ）体／（３Ｓ，４Ｓ）体＝９９．８８６％／０．１１４％）。

（工程Ａ－５）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程Ａ－４で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩（４４８ｇ）に、室温で酢酸エチル（１．８Ｌ）と水（１．３４Ｌ）を加えた。この混合液に室温で、６Ｎ塩酸（１６８ｍＬ）を１６分かけて滴下した。この混合液を分層した。この水層を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせて、２Ｎ塩酸（２２４ｍＬ）、飽和食塩水（２２４ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム（９０ｇ）で乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエン（２２０ｍＬ）を加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで表題化合物（２５４ｇ）を収率９８％で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).

（工程Ａ－６）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程Ａ－５で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２５４ｇ）及び工程Ａ－５と同様にして得られた同化合物（３３ｇ）の混合物に、窒素気流下、室温でアニソール（１６０ｍL）のトリフルオロ酢酸（１．４４L）溶液を加えた。この反応混合液を８０℃で４時間４分撹拌した。この反応混合液を水冷下、室温まで冷却した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエン（２８７ｍL）を加え、濃縮した。この残渣を室温で終夜静置した。この残渣にトルエン（２８７ｍL）を加え、濃縮した。この残渣に室温でトルエン（８０ｍL）を加えた。この混合液に水冷下、ジイソプロピルエーテル（２．９L）を加えた。この混合液を水冷下、撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル（４３１ｍL）で洗浄した。この固体を室温、常圧で乾燥することで、表題化合物（１３７ｇ）を収率９８％で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).

［参考例Ｂ］５－ヒドラジンイル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造

（工程Ｂ－１）５－ヒドラジンイル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造

　アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２ｇ）に、ヒドラジン一水和物（４．２７ｍＬ）及び２－プロパノール（１ｍＬ）を加えた。防爆シールドを使用し、この反応混合液を９５℃で２２時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで５回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液で洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（６４７ｍｇ）を４１％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 4.43 (br s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 8.33 (s, 2H).

［実施例１］（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程１－１）１－ブロモ－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼンの製造

　１－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゼン（５．９７ｍＬ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（１０ｍＬ）溶液に、窒素気流下、室温で水素化ナトリウム（４．１４ｇ）を加えた。この混合液に水冷下、１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（８ｍＬ）を滴下した。この反応混合液に室温で１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（２ｍＬ）を加えた。この反応混合液に室温で１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（３．１６ｍＬ）を滴下した。これら全てのアルコールの滴下に、４５分間かけた。この反応混合液を室温で２０分間、８０℃で２０分間、１００℃で２０分間、１３０℃で２０時間４０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、水を加えた。この混合液をｎ－ヘキサンで３回抽出した。得られた有機層を合わせて水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１４０ｍｍＨｇの減圧下、３５℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００）で精製することにより、表題化合物（８．３１ｇ；１２重量％のｎ－ヘキサンを含む）を４７％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.46 (s, 6H), 7.08 (dt, 1H, J = 10.2, 2.1 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).

（工程１－２）１－（１－ブトキシビニル）－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼンの製造

　工程１－１で得られた１－ブロモ－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼン（２．８６ｇ；１２重量％のｎ－ヘキサンを含む）と工程１－１と同様にして得られた同化合物（１０．２ｇ；１２重量％のｎ－ヘキサンを含む）との混合物のエチレングリコール（６９ｍＬ）溶液に、室温でブチルビニルエーテル（１９．７７ｍＬ）、トリエチルアミン（１０．６５ｍＬ）、1，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．２７１ｇ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２５７ｇ）を加えた。この反応混合液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１９時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却した。この反応混合液に水とｎ－ヘキサンを加えた。この混合液をセライトを通してろ過した。このろ液をｎ－ヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１４０ｍｍＨｇの減圧下、３５℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から９５／５）で精製することにより、表題化合物（６．３９ｇ；１５重量％のｎ－ヘキサンを含む）を４４％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.69-1.76 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H).

（工程１－３）１－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オンの製造

　工程１－２で得られた１－（１－ブトキシビニル）－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼン（６．３９ｇ；１５重量％のｎ－ヘキサンを含む）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で２Ｎ塩酸（１２．７１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間１０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２にした。この混合液をｎ－ヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１２０ｍｍＨｇの減圧下、３５℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から８５／１５）で精製することにより、表題化合物（４．０９ｇ；６重量％のｎ－ヘキサンを含む）を８６％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.47 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 7.32 (dt, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H).

（工程１－４）エチル　４－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの製造

　工程１－３で得られた１－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（４．０９ｇ；６重量％のｎ－ヘキサンを含む）のＴＨＦ（３８．４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジエチル（２．１７１ｍＬ）を加えた。この混合液に０℃でリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３９６ｇ）を加えた。この反応混合液を０℃で３時間１０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物（５．５３ｇ；４重量％のシュウ酸ジエチル及び６重量％の酢酸エチルを含む）を９４％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.50 (s, 6H), 4.42 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 15.02 (br s, 1H).

（工程１－５）エチル　５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造

　工程１－４で得られたエチル　４－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエート（５００ｍｇ；４重量％のシュウ酸ジエチル及び６重量％の酢酸エチルを含む）の酢酸（２．２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、工程Ｂ－１で得られた５－ヒドラジンイル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２４２ｍｇ）を室温で加えた。この反応混合液を１００℃で２１時間３０分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を濃縮した。酢酸をトルエンで３回共沸除去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５から０／１００）で精製することにより、表題化合物の粗精製物を得た。この粗精製物に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（５４１ｍｇ）を８６％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.29 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 9.12 (s, 2H).

（工程１－６）５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

　工程１－５で得られたエチル　５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５４１ｍｇ）のＴＨＦ（１．６２３ｍＬ）／メタノール（３．２４６ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６８ｍＬ）を加えた。この反応混合液に室温でメタノール（４ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で２５時間３０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物（５０４ｍｇ）を９９％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.29 (s, 6H), 6.84 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 9.10 (s, 2H), 13.35 (br s, 1H).

（工程１－７）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの製造

　工程１－６で得られた５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４９５ｍｇ）のトルエン（４．９５ｍＬ）混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（０．３４６ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０.２６７ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間撹拌した。この反応混合液に室温でｔｅｒｔ－ブタノール（４．２６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１００℃で２７時間１５分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１から５０／５０）で精製することにより、表題化合物（３１５ｍｇ）を５５％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.32 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 10.18 (br s, 1H).

（工程１－８）５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程１－７で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（３１５ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．５７５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、室温で２７時間４０分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から５０／５０）で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（２２４ｍｇ）を８７％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.34 (s, 6H), 5.50 (br s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H, J = 10.1, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.76 (s, 2H).

（工程１－９）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程１－８で得られた５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６０ｍｇ）と工程Ａ－６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２１．０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（２８．２ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で２９時間撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸で２回、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１）で精製することにより、表題化合物（６９ｍｇ；４重量％の酢酸エチル及び１重量％のｎ－ヘキサンを含む）を８６％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 6H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 9.9, 2.3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 11.20 (br s, 1H).
MS (M+H) 575, MS (M-H) 573

［参考例Ｃ］３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

（工程Ｃ－１）３－フルオロ－５－ヒドラジンイルピリジンの製造

　５－フルオロピリジン－３－アミン（１．５ｇ）の６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．９２３ｇ）の水（７．５ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で１時間７分撹拌した。この反応混合液に、０℃で塩化すず（ＩＩ）（６．３４ｇ）の６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）懸濁液を３分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で３０分間、室温で２３時間撹拌した。この反応混合液に、０℃で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約３４ｍＬ）を滴下した。この混合液を０℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで８回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に室温でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６ｍＬ）／ｎ－ヘキサン（３６ｍＬ）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。この固体を６０℃で減圧乾燥することで表題化合物（９６５．８ｍｇ）を５７％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.64 (br s, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.99 (dt, 1H, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.97-7.99 (m, 1H).

［実施例２］（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程２－１）ベンジル　４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの製造

　アルゴン雰囲気下、１－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（５ｇ）とシュウ酸ジベンジル（６．６９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．９８２ｇ）を加えた。この反応混合液を氷冷下、１時間撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２Ｎ塩酸（１２．５ｍＬ）、酢酸エチル及び水を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物の粗精製物（１１．７ｇ）を得た。

（工程２－２）ベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造

　工程２－１で得られたベンジル　４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの粗精製物（８００ｍｇ）の酢酸（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、工程Ｃ－１で得られた３－フルオロ－５－ヒドラジンイルピリジン（２１８ｍｇ）を室温で加えた。この反応混合液を１００℃で１９時間４２分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から６９／３１）で精製することにより、表題化合物（５８９．５ｍｇ）を２工程で７９％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.44 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.3, 1.6 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.5, 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.5 Hz).

（工程２－３）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

　工程２－２で得られたベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５８９．５ｍｇ）の酢酸エチル（５．９０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で５重量％パラジウム炭素（８８ｍｇ）を加えた。この反応混合液を１気圧水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトを酢酸エチル／メタノール（９／１）混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（４２５．９ｍｇ）を８９％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.06-7.09 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.4, 1.5 Hz), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.96 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.5, 2.1 Hz), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 13.23 (br s, 1H).

（工程２－４）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの製造

　工程２－３で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４２５．９ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３７０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４．２６ｍＬ）／トルエン（８．５２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド（０．２８６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１１０℃で１４時間５０分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。不溶物をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から６９／３１）で精製することにより、表題化合物（２０７．４ｍｇ）を４１％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.48 (s, 9H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H, J = 9.1, 2.4, 1.5 Hz), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.73 (ddd, 1H, J = 9.5, 2.5, 2.1 Hz), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 10.05 (br s, 1H).

（工程２－５）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程２－４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２０７．４ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（２．０７ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で２２時間４０分撹拌した。この反応混合液に０℃で水を加えた。この混合液に０℃で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約３．３６ｍＬ）を滴下した。この混合液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６４／３６から４３／５７）で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でｎ－ヘキサンを加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。得られた固体を６０℃で減圧乾燥することで、表題化合物（１００．０ｍｇ；０．２１重量％の酢酸エチルを含む）を６２％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (br s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.3, 1.4 Hz), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.43 (dt, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz).

（工程２－６）（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程２－５で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３８ｍｇ；０．２１重量％の酢酸エチルを含む）と工程Ａ－６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８．３ｍｇ）のピリジン（０．３８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（２４．５ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で２時間５４分撹拌した。この反応混合液に室温で工程Ａ－６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（２５ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で終夜撹拌した。この反応混合液に室温で１０重量％のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９７／３）で精製することにより、表題化合物を得た。この表題化合物に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチルの混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。得られた固体を７０℃で減圧乾燥することで、表題化合物（４６．６ｍｇ；３．５重量％のｎ－ヘキサンを含む）を８７％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 2.49-2.59 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.3, 1.4 Hz), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.77 (ddd, 1H, J = 9.7, 2.5, 2.1 Hz), 8.36-8.39 (m, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 11.10 (br s, 1H).
MS (M+H) 482, MS (M-H) 480

（工程２－７）（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの１水和物の製造

　（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ）にエタノール（０．６ｍＬ）を加え、６０℃で加熱して溶液とした。この溶液を室温まで冷却した。この溶液に、室温で水（１．２ｍＬ）を滴下し、４時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール／水（＝１／２）混合液で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物（１９２ｍｇ）を９２％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.3, 1.4 Hz), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.77 (ddd, 1H, J = 9.6, 2.3, 2.1 Hz), 8.36-8.40 (m, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 11.11 (br s, 1H).
元素分析
計算値：C 50.51wt%, H 3.63wt%, N 14.02wt%
実測値：C 50.61wt%, H 3.46wt%, N 13.95wt%

［参考例Ｄ］３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

（工程Ｄ－１）３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

　５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３ｇ）の６Ｎ塩酸（３０ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．２７７ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合液に、０℃で塩化すず（ＩＩ）（８．７７ｇ）の６Ｎ塩酸（３０ｍＬ）懸濁液を３分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で２８分間、室温で２０時間９分撹拌した。この反応混合液に、０℃で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約６８ｍＬ）を滴下した。この混合液を０℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に、別途本工程と同様にして合成した表題化合物の種晶を加えた。この混合物に室温でジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）／ｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで表題化合物（２．８４６４ｇ）を８７％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69 (br s, 2H), 5.49 (br s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.8 Hz).

　工程Ｄ－１において用いる表題化合物の種晶は、工程Ｄ－１と同様の反応を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより得た。

［実施例３］（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程３－１）ベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造

　工程２－１で得られたベンジル　４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの粗精製物（８００ｍｇ）の酢酸（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、工程Ｄ－１で得られた３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０４ｍｇ）を室温で加えた。この反応混合液を１００℃で２２時間３０分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この操作を再度行った。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３から７０／３０）で精製することにより、表題化合物（６４０ｍｇ）を２工程で７８％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.45 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.3, 1.6 Hz), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.88-8.92 (m, 1H).

（工程３－２）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

　工程３－１で得られたベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（６４０ｍｇ）の酢酸エチル（６．４ｍＬ）溶液に、室温で５重量％パラジウム炭素（３２ｍｇ）を加えた。この反応混合液を１気圧水素雰囲気下、２時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応混合液にＴＨＦを加えた。この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトをＴＨＦで洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にｎ-ヘキサンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（５２５ｍｇ）の粗精製物を得た。

（工程３－３）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの製造

　工程３－２で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の粗精製物（５２５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）／トルエン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド（０．３１１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３から７０／３０）で精製することにより、表題化合物（４２０ｍｇ）を２工程で６８％の収率で得た。表題化合物の生成は薄層クロマトグラフィーにより確認した（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、Ｒｆ値：０．４６）。

（工程３－４）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程３－３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（４２０ｍｇ）に、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間３０分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８から２０／８０）で精製することにより、表題化合物（３１３ｍｇ）を９３％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.92 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.2, 1.3 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.71-8.74 (m, 1H).

（工程３－５）（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程３－４で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６０ｍｇ）と工程Ａ－６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２３．３ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（３１．１ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で１５時間３０分撹拌した。この反応混合液に室温で水と酢酸エチルを加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（７５ｍｇ）を９６％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 6.51 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.81-8.85 (m, 1H), 9.13 (br s, 1H).
MS (M+H) 532, MS (M-H) 530

　上記一般製法及び製造例と同様の方法により、また必要に応じてその他の公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た。実施例１から３８の化合物の構造式及び物性データを以下の表に示す。

　下記表で表される化合物ＡからＥを、国際公開第２０１３／０３１９２２号公報の記載に基づいて得た。

　下記表で表される代謝物１から３（実施例１から３の化合物の代謝物）及び代謝物ＡからＥ（化合物ＡからＥの代謝物）を各々、上記実施例１から３及び国際公開第２０１３／０３１９２２号公報の記載に基づいて得た。

［試験例１］
　被験化合物のＳＧＬＴ１阻害活性（ＩＣ_５０値）は、ＳＧＬＴ１によって輸送されるα－メチル－Ｄ－グルコピラノシドのラベル体（^１４Ｃ－ＡＭＧ）の細胞内取り込み量を基に算出した。
１）ヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドの構築
　ｐＣＭＶ６－ｈＳＧＬＴ１（ＯｒｉＧｅｎｅ社）を鋳型とし、ベクター由来のＫｏｚａｃ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ配列の前にＮｈｅＩ認識切断配列を付加し、ヒトＳＧＬＴ１のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンＴＡＧとＳａｌＩ認識切断配列を付加した、ヒトＳＧＬＴ１を含むＤＮＡ断片をＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）により増幅した。精製したＤＮＡ断片を、制限酵素ＮｈｅＩとＳａｌＩで消化した後、ＮｈｅＩとＸｈｏＩで消化したｐｃＤＮＡ３．１（＋）と連結してヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドｐｃＤＮＡ－ｈＳＧＬＴ１を構築した。ベクターに挿入したヒトＳＧＬＴ１の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録のヒトＳＧＬＴ１配列（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　ｎｕｍｂｅｒ　ＮＭ＿０００３４３）のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。

２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株の樹立
　ヒトＳＧＬＴ発現プラスミドｐｃＤＮＡ－ｈＳＧＬＴ１をそれぞれＣＨＯ－Ｋ１細胞にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクションし、Ｇ４１８（ナカライテスク）存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの^１４Ｃ－ＡＭＧ取り込み量と、ＳＧＬＴ阻害剤であるｐｈｌｏｒｉｚｉｎ添加時の^１４Ｃ－ＡＭＧ取り込み量の比（Ｓ／Ｂ比）が最も高い細胞株をヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株として選抜した。

３）ＳＧＬＴ１阻害活性の評価
　ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株をＢｉｏＣｏａｔ^ＴＭ　Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ　ｗｉｔｈ　Ｌｉｄ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）に５×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養した。培地を１００μＬ／ｗｅｌｌのＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒ（１４０ｍＭ　ｃｈｏｌｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ　ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）に交換し３７℃，５％ＣＯ_２で２０分間静置した。Ｎａ（－）ｂｕｆｆｅｒを除去後、ＢＳＡを含むＮａ（＋）ｂｕｆｆｅｒ（１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ　ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を用いて調製した被験化合物溶液を４０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。更に、８ｋＢｑの^１４Ｃ－ＡＭＧ及び２ｍＭ　ＡＭＧを含むＮａ（＋）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ加えて混和した。ブランクには、ＢＳＡを含むＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、更に８ｋＢｑの^１４Ｃ－ＡＭＧ及び２ｍＭ　ＡＭＧを含むＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ加えて混和した。３７℃、５％ＣＯ_２で１時間静置した後、１００μＬ／ｗｅｌｌの氷冷したｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭ　ＡＭＧ、１４０ｍＭ　ｃｈｏｌｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ　ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄して反応を停止した。５０μＬ／ｗｅｌｌの０．２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。^１４Ｃ－ＡＭＧの取り込み能評価には、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－４０（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ分注したＯｐｔｉＰｌａｔｅ９６（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）に細胞ライセートを全量移し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ　ＮＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）で^１４ＣのＣＰＭを測定した。
　各処置をしたウェルのＣＰＭの平均値からブランクウェルのＣＰＭの平均値を差し引いた値をデータとした。被験化合物の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した：
［（Ａ－Ｂ）／Ａ］×１００
（式中、Ａは溶媒対照のデータ、Ｂは被験化合物処置のデータを示す）
　被験化合物のＩＣ_５０値（５０％阻害濃度）は、阻害率が５０％を挟む２点の濃度とその阻害率から算出した。実施例化合物についての結果を以下の表に示す。

［試験例２］
Ａｍｅｓ試験（復帰突然変異試験）
　代謝物１から３及び代謝物ＡからＥを以下のとおり試験した。本試験の目的は、各代謝物について、ネズミチフス菌（ＴＡ９８、ＴＡ１５３７、ＴＡ１００及びＴＡ１５３５）及び大腸菌（ＷＰ２ｕｖｒＡ）の標準菌株においてラット肝代謝活性化系（Ｓ９　ｍｉｘ）の存在下又は非存在下における復帰突然変異誘発能の有無を評価することである。
　本試験では溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１００μＬ／プレート）を用いた。
　Ｓ９　ｍｉｘの存在下又は非存在下にてプレインキュベーション法を用いて試験を行った。Ｓ９　ｍｉｘ非存在下での試験では、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた。
　Ｓ９　ｍｉｘ　０．５ｍＬ又は０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍＬ及び菌培養液０．１ｍＬを、陰性対照物質（ＤＭＳＯのみ）０．１ｍＬ、代謝物又は陽性対照物質を含む試験管に加えた。この混合物を３７℃にて２０分間振盪しながらプレインキュベーションした。プレインキュベーション後、上層寒天２ｍＬを加え、混合物をボルテックスミキサーで混合し、プレート上に播種した。各処理あたり２つのプレートを用いた。各プレートを３７±１℃にて４８時間以上インキュベーションし、復帰突然変異コロニーを計数した。次いで、各処理プレートあたりの復帰突然変異コロニーの平均数を算出した。被験物質の抗菌作用による生育阻害及び被験物質の析出の有無を、肉眼又は実体顕微鏡で観察した。平均復帰突然変異コロニー数が１以上の用量で陰性対照の２倍を超える用量依存的増加を示した場合、結果を陽性と判断した。統計的比較を用いずに、平均値に基づき評価した。

　本試験の結果を以下の表に示す（表１－１から３－２及び表Ａ－１からＥ－２）。結果として、代謝物１から３は試験菌株のいずれにおいても復帰突然変異誘発能を示さなかったのに対し、代謝物ＡからＥはＳ９　ｍｉｘ存在下及び／又は非存在下で少なくとも一つの試験菌株が復帰突然変異誘発能を示した。具体的には下記に説明する。
　代謝物ＡはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８及びＴＡ１５３７の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＢはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８、ＴＡ１５３７、ＴＡ１００及びＴＡ１５３５の試験菌株、並びにＳ９　ｍｉｘ非存在下でのＴＡ１５３７の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＣはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８、ＴＡ１５３７及びＴＡ１００の試験菌株、並びにＳ９　ｍｉｘ非存在下でのＷＰ２ｕｖｒＡの試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＤはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ１００の試験菌株、並びにＳ９　ｍｉｘ非存在下でのＴＡ１５３５の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＥはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８、ＴＡ１５３７及びＴＡ１００の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。

［製剤例］
　本発明化合物の製剤例としては、例えば下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
（２）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　成分（１）、（２）、（３）及び（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例２（錠剤の製造）
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
（４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　　４４ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１ｇ
　成分（１）、（２）、（３）の全量及び３０ｇの成分（４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの成分（４）及び１ｇの成分（５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、ＳＧＬＴ１阻害活性を有することから、ＳＧＬＴ１活性の調節により改善が期待される各種疾患又は状態の治療及び／又は予防に有用であり得る。

Claims

　式［Ｘ］の化合物又はその製薬上許容される塩。

［式中、
Ｒ^１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり、
環Ｈｅｔは、
（１）Ｒ^３で置換されたピリジルであるか、又は
（２）Ｒ^４で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
Ｒ^３は、シアノ、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又は－Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである］
　Ｒ^１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　Ｒ^２がハロＣ_１－６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　環Ｈｅｔが、Ｒ^３で置換されたピリジルである、請求項１から３のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　環Ｈｅｔが、Ｒ^４で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルである、請求項１から３のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
　式［ＩＩ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
　式［ＩＩＩ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
　式［ＩＶ］の化合物又はその製薬上許容される塩。
　請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
　請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、ＳＧＬＴ１阻害剤。
　請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
　糖尿病が２型糖尿病である、請求項１２に記載の治療剤又は予防剤。
　治療上有効量の、請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ＳＧＬＴ１を阻害する方法。
　治療上有効量の、請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療又は予防する方法。
　糖尿病が２型糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
　ＳＧＬＴ１阻害剤を製造するための請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
　糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
　糖尿病が２型糖尿病である、請求項１８に記載の使用。
　ＳＧＬＴ１の阻害に用いるための請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　糖尿病の治療又は予防に用いるための請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
　糖尿病が２型糖尿病である、請求項２１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。