WO2020017587A1 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

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昊 上町
昌門 岩田
一 柴田
拓也 西巻
沙織 清重
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Definitions

  • the present invention relates to a pyridazinone derivative useful as a medicament and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a treatment involving a sodium channel (particularly Nav1.1) containing the active ingredient and various central nervous system diseases. And / or prophylactic agents.
  • Nav1.1 is one of voltage-gated sodium channels (VGSC) and is expressed in parvalbumin-positive GABAergic neurons (Palvalbmin positive GABA neurons; PV-GABA neurons) and the like. It is known to be important for its nerve firing function. In patients with central nervous system disorders such as schizophrenia, autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), GABAergic expressing Nav1.1 It has been suggested that neuron function is impaired (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Heterozygous loss-of-function mutations in the SCN1A gene may be responsible for epileptic syndromes such as Dravet syndrome (Infant severe myoclonic epilepsy) and generalized epilepsy with febrile seizure plus (GEFS +) Has been reported (Non-Patent Document 1).
  • Dravet syndrome is a serious epileptic encephalopathy in a child who develops in infancy under one year of age and presents with various epileptic seizures including febrile seizures and status epilepticus.
  • Valproic acid has been used as a first-line drug in pharmacotherapy for Dravet syndrome, but is less effective for epileptic seizures.
  • Clobazam and stiripentol are used as second-line drugs, but their efficacy against epileptic seizures is low, and stiripentol can be used only in combination therapy with valproic acid or clobazam, so patients to be treated are limited.
  • a drug that activates the function of Nav1.1 is useful for improving diseases such as schizophrenia, ASD, ADHD and epilepsy, and associated diseases such as cognitive dysfunction and epileptic seizures. It is expected to be a therapeutic agent for diseases.
  • Non-Patent Document 3 N, N ′-(1,3-phenylene) bis (2-methylbenzamide)
  • Non-Patent Document 4 PF-05661014
  • Nav1.5 one of the other subtypes of voltage-gated sodium channels, is highly expressed in the heart and contributes to the formation of PR intervals, QRS widths and QT intervals in electrocardiograms, It is known to be involved in contraction and relaxation of ventricular muscle. Since an antiarrhythmic drug having a Nav1.5 inhibitory action is known to extend the PR interval and the QRS width in the electrocardiogram, when Nav1.5 is activated, the PR interval, the QRS width and the QT interval in the electrocardiogram are reduced. It is believed that changes can occur in changes, electrical conduction between the atria and the ventricles, contraction and relaxation of ventricular muscles, and the like.
  • An object of the present invention is to provide a pyridazinone derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving Nav1.1 and various central nervous system diseases, and / or pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salts thereof. And salts thereof as well as medicaments containing them as active ingredients.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the above problems, and as a result, found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may be referred to as “the compound of the present invention”). ) Has a strong Nav1.1 activating effect, and can be a useful medicine for treating and / or preventing diseases involving Nav1.1 and various central nervous system diseases. Reached.
  • M 1 is (1-1) a saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group (wherein the group is (A) a halogen atom, and (b) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy May be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of) (1-2) a 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group wherein the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) methoxy, (D) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, and (e) the same or (wherein said C 1-6 alkyl is the same or may be substituted
  • a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring (wherein the ring is the same as the above-mentioned (3- (1) may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of (a) to (d)) May form;
  • M 2 is, (4-1) The following formula (2a) or (2b): [ Wherein X 1a , X 1b , X 1c , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 each independently represent N or CR 3 ; X 2 , X 3 , and X 4 each independently represent CR 3 , O, S, N, or NR 4 ; A 1 and A 2 each independently represent N or C;
  • a 1 and A 2 each have a ring containing 9
  • a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups, (G) same or different 1 to 4 selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and amino optionally substituted by 1 to 2 same or different C 1-6 alkyls; C 1-6 alkoxy optionally substituted with 3 groups, (H) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different are selected from the group consisting of alkoxy one to three C 1-6 alkyl optionally substituted by group; a saturated or partially unsaturated A C 3-7 carbocyclic group; and a C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted by 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy
  • An amino optionally substituted with 1 to 2 same or different groups selected from the group consisting of (I) a 5- or 6-membered heteroaryl optionally
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, (C) cyano, (D) 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl, (E) saturated or partially unsaturated, same or different, 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy; A C 3-7 carbocyclic group, (F) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy; (G) the same or different C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; a saturated or partially unsaturated C 3
  • a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups, (F) a homo- or hetero- 1- to 4-amino selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and an amino optionally substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl.
  • a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different are selected from the group consisting of alkoxy one to three C 1-6 alkyl optionally substituted by group; a saturated or partially unsaturated A C 3-7 carbocyclic group; and a C 2-7 alkylcarbonyl optionally substituted by 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy
  • a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of al
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, are a 5-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring wherein the ring is a halogen atom, and Or the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl).
  • R 8 and R 9 are not both hydrogen atoms, and in the formula (2e), a fluorine atom may be further substituted on a substitutable carbon atom on the ring, (4-4)
  • a substitutable carbon atom on the ring may be further substituted with one fluorine atom, (4-5)
  • R 1 and R 2 are each independently (1) hydrogen atom, (2) 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl, (3) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy, or (4) the same or The same or different 1-2 selected from the group consisting of a different C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group Is an amino optionally substituted with Alternatively, the compound according to [1], wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded may form a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • M 2 is, (1) Formulas (11) to (37) below: [Wherein X 1a , X 1b , R 3 , and R 4 have the same meanings as in the above [1]] A group represented by any of (2) 4-cyanophenylamino, (3) Formula (2c ′) below: Wherein R 5 and R 6 are each independently (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, (C) cyano, (D) a C 1-6 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl Amino optionally substituted with one or two same or different groups selected from the group (E) 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, and C 1-6 alkyl, (F) a 4- to 7-membered, optional
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, are a 5-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring wherein the ring is a halogen atom, and Or the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl).
  • R 8 and R 9 are not both hydrogen atoms, and in formula (2e), one more fluorine atom may be substituted on a substitutable carbon atom on the ring;
  • formula (2h ′) [Wherein, R 8 , R 9 and R 10 have the same meaning as in the above (4) in this section]
  • M 2 is, (1) Formulas (11), (12), (18), (26), (31), and (34) below: [Wherein X 1a , X 1b and R 3 have the same meanings as in the above [1]] A group represented by any of (2) 4-cyanophenylamino, (3) The following formula (2h ′′): [Wherein, R 8 and R 9 have the same meaning as in the above [3]] The compound according to [3], which is a group represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • M 1 is, (1) a halogen atom; and halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 group of from 1 to 3 C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy A saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from: or (2) a halogen atom; and a halogen atom, hydroxy, and C 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of 1-6 alkoxy Or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to any one of [1] to [4], which is a 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group optionally substituted with salt.
  • M 1 is represented by the following formula (3): [Wherein, X 16 represents N, C, or CH; Bonds containing dashed lines represent single or double bonds; m represents 0, 1, 2, or 3; R a and R b are each independently: (1-1) a hydrogen atom, (1-2) a halogen atom, or a C 1-3 optionally substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy Represents 1-6 alkyl; Alternatively, R a and R b together with the carbon atom to which they are attached, together form a 3-6 membered saturated carbocycle, wherein the ring is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, and (d) a halogen atom,
  • Equation (1) becomes equation (1 ′′):
  • M 1 ′ is the following formulas (38) to (52): Represents one of the following: R 1 ′ and R 2 ′ are each independently: (2-1) a hydrogen atom, (2-2) a halogen atom, (2-3) cyano, Represents either (2-4) methyl or (2-5) methoxy:
  • M 2 ′ is (1) the following formulas (53) to (58): [Wherein, when R 3 is plural, each is independently (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, (C) cyano, (D) a halogen atom, a hydroxy, a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group, a C 1-6 alkoxy, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy, and it may be substituted with same or different one to two C 1-6 alkyl substituted by 1 the same or different are selected from the group
  • a C 1-6 alkoxy optionally substituted with three groups, or (f) 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy; A C 1-6 alkyl which may be substituted; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and a same or different one selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy.
  • R 8 is (A) a halogen atom, hydroxy, hydroxy or C 1-6 optionally substituted alkoxy C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl or C 1-6 4-membered optionally substituted with alkoxy-7 A 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and amino, wherein the amino is a halogen atom, hydroxy, and C 1 -6 optionally substituted with 1-3 groups of same or different selected from the group consisting of alkoxy C 1-6 alkyl; C 3-7 carbocyclic group, saturated or partially unsaturated; C 1- 6 saturated heterocyclic group which 4- to 7 may membered substituted alkoxy; and halogen atoms, the
  • M 1 ′ is represented by the following formula (38):
  • M 1 ′ is represented by the following formula (39), (40), (41) or (45):
  • M 1 ′ is represented by the following formula (48), (50) or (51):
  • M 2 ′ is represented by the following formulas (53) to (58): [Wherein, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or one or two same or different C 1-6 alkyls. Represents amino]
  • R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or one or two same or different C 1-6 alkyls. Represents amino]
  • the compound according to any one of [7] to [10] which is a group represented by any of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • M 2 ′ is represented by the following formula (57) or (58): [Wherein, R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or one or two same or different C 1-6 alkyls. Represents amino]
  • R 3 may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or one or two same or different C 1-6 alkyls. Represents amino]
  • the compound according to any one of [7] to [10] which is a group represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • M 2 ′ is (3) the following formula (2h ′ ′′):
  • R 8 is (A) a 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, and C 1-6 alkyl, or (b) halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ the same or different are selected from the group consisting of alkoxy of three may be substituted with C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; and oxo Represents a 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [7] to [10].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a Nav1.1 activator comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for a central nervous system disease comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease associated with Nav1.1 comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Agent.
  • a therapeutic agent for a disease associated with reduced function of Nav1.1 comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And / or prophylactic agents.
  • Central nervous system disease is febrile seizure (FS); generalized epileptic febrile seizure plus (generalized epilepsy with febrile seizure plus GEFS +); epilepsy (specifically, focal epilepsy) Epilepsy syndrome (Dravet syndrome), intractable pediatric epilepsy with systemic tension-clonic seizures (intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures; ICE-GTC), myoclonic weakness Epilepsy with seizures (Doose syndrome), West syndrome (West syndrome), Lennox-Gastaut syndrome (Rasmussens's encephalitis and Lennox-Gastaut syndrome), epileptic epilepsy (infantile spasms), severe infantile multifocal epilepsy (sever fofanile); SIMFE), severe myoclonic epilepsy in infantile borderline (severe myoclonic epilepsy, borderline) SMEB), benign familial neonatal infant convulsions (benign familial neonatal-infantile
  • a method comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment.
  • [27] a method for treating central nervous system diseases in combination with one or more drugs selected from drugs classified as antiepileptic drugs, antidepressants, antiparkinson drugs, schizophrenia drugs or ADHD drugs;
  • a pharmaceutical composition or agent selected from drugs classified as antiepileptic drugs, antidepressants, antiparkinson drugs, schizophrenia drugs or ADHD drugs.
  • the compound of the present invention can show a significant Nav1.1 activating effect. Furthermore, in certain embodiments, it may exhibit a selective effect on Nav1.1 as compared to other subtypes of voltage-gated sodium channels (eg, Nav1.5). Therefore, the compound of the present invention is expected to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving Nav1.1 and various central nervous system diseases.
  • the number of carbon atoms in the definition of “substituent” may be described as, for example, “C 1-6 ”.
  • the notation “C 1-6 alkyl” has the same meaning as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is “C 1-4 alkyl”. Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, Examples thereof include 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • C 2-7 alkylcarbonyl means a carbonyl group substituted by the above “C 1-6 alkyl”.
  • C 2-4 alkylcarbonyl is used.
  • Specific examples of “C 2-7 alkylcarbonyl” include, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, normal propylcarbonyl, isopropylcarbonyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl means a straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, containing 1 to 3 carbon-carbon double bonds. Preferably it is " C2-4 alkenyl”. Specific examples of “C 2-6 alkenyl” include, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • “Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group” means a 3- to 7-membered monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is a "saturated or partially unsaturated C 5-7 carbocyclic group". Specific examples of the “saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • “Saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group” means a 4- to 12-membered monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is a "saturated or partially unsaturated C 4-6 carbocyclic group". Specific examples of the “saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group” include, for example, those exemplified as the above-mentioned “saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group”, Octyl, cyclodecyl, cyclododecyl and the like can be mentioned.
  • the “saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group” also includes a saturated or partially unsaturated bicyclo ring and a saturated or partially unsaturated spiro ring. Specific examples include, for example, groups represented by the following groups.
  • “5- or 6-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic group” means a 5- or 6-membered monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Specific examples of the "5- or 6-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic group” include, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring means a monocyclic or bicyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 5 to 7 carbon atoms, and is partially unsaturated. Those having a saturated bond, those having a crosslinked structure, and those having a spiro ring are also included.
  • Specific examples of the "5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle” include, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, cycloheptadiene and the like.
  • 3- to 6-membered saturated carbocycle means a saturated hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms, including a spiro ring.
  • Specific examples of the “3- to 6-membered saturated carbocycle” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • C 1-6 alkyl part of “C 1-6 alkoxy” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkoxy”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 2-7 alkoxycarbonyl means a carbonyl group substituted by the above “C 1-6 alkoxy”. Preferably, "C 2-5 alkoxycarbonyl” is used. Specific examples of “C 2-7 alkoxycarbonyl” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • 5- or 6-membered heteroaryl refers to a 5- or 6-membered aromatic group, which is composed of one or more hetero atoms of the same or different kind selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom ( For example, 1 to 4), and may be appropriately substituted by oxo.
  • Specific examples of “5- or 6-membered heteroaryl” include, for example, groups represented by the following formulas.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl” includes, for example, a 5- to 10-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic aromatic heterocyclic group and the like. It contains one or more (for example, 1 to 4) same or different hetero atoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom, and may be appropriately substituted with oxo.
  • the bicyclic heteroaryl group includes those in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with an aromatic ring (such as benzene or pyridine) or a non-aromatic ring (such as cyclohexane or piperidine).
  • Specific examples of “5- to 10-membered heteroaryl” include, for example, those exemplified as the aforementioned “5- or 6-membered heteroaryl”, and groups represented by the following formulas.
  • a bond crossing a ring means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
  • the “4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” for example, a 4- to 7-membered member having 1 or 2 same or different atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic group.
  • it is a "5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group”.
  • the “5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, dihydropyrrolyl, dihydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, Examples include piperazinyl, dioxanyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • Specific examples of the “4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include those exemplified as the aforementioned “5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group”.
  • Azetidinyl, oxetanyl and the like include azetidinyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like.
  • the bond of the group may be on a carbon atom or a nitrogen atom constituting the ring.
  • the “4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” for example, a 4- to 12-membered member having 1 to 3 same or different atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated heterocyclic group. It is preferably a 4- to 10-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group. Specifically, in addition to those exemplified as the aforementioned “4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group”, azocanyl, 1,4-oxazocanyl, 1,5-oxazocanyl, 1,4 -Diazocanyl and 1,5-diazocanyl.
  • the bond of the group may be on a carbon atom or a nitrogen atom constituting the ring.
  • 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group or “4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” includes a saturated or partially unsaturated bicyclo ring and a saturated or partially unsaturated bicyclo ring. Unsaturated spiro rings are also included. Specific examples of the “4- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include groups represented by the following groups. Specific examples of the “4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group” include groups represented by the following groups.
  • the “nitrogen-containing saturated ring” includes a saturated heterocycle containing one or more nitrogen atoms as ring constituent atoms.
  • Specific examples of the “nitrogen-containing saturated ring” include, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine and the like.
  • “9- or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle” refers to 9 to 10 heterocyclic rings containing 1 to 3 hetero atoms of the same or different kinds selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. Means a bicyclic aromatic hetero ring composed of the following atoms, and may be optionally substituted by oxo.
  • the oxygen atom and sulfur atom of the carbonyl, sulfinyl, sulfonyl, and thiocarbonyl constituting the bicyclic aromatic hetero ring are 9 or 10 members (ring size) and the hetero atom constituting the ring. Not included in atoms.
  • 9- or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle include, for example, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, indole, benzoxazole, benzisoxazole, benzimidazole, benzo Oxadiazole, benzothiadiazole, indolizine, benzofuran, indazole, pyrazolopyridine, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazopyrimidine, imidazopyridazine, thiazolopyridine, pyrazolopyrimidine, triazolopyridazine, furopyridine and the like.
  • the “3- to 6-membered saturated heterocycle” is composed of 3 to 6 atoms including 1 or 2 same or different heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic ring and includes those forming a spiro ring.
  • the saturated hetero ring may be appropriately substituted with oxo, and may contain one or two carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl.
  • the oxygen atom and the sulfur atom of carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl and sulfonyl are not included in the number of 3- to 6-members (ring size) and the heteroatoms constituting the ring.
  • the “3- to 6-membered saturated heterocycle” preferably includes a “5- or 6-membered saturated heterocycle”. Specific examples of the “5- or 6-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • 3- to 6-membered saturated heterocycle include, in addition to the specific examples of the “5- or 6-membered saturated heterocycle”, aziridine and azetidine.
  • specific examples of "6-membered saturated heterocycle” include piperidine, morpholine, tetrahydropyran and the like.
  • pyridazinone ring containing a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring formed by R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached include, for example, a compound represented by the following formula: And the like.
  • pyridazinone ring containing a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring formed by R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are bonded include, for example, a compound represented by the following formula: And the like.
  • R 5 and R 6 include a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring formed together with the carbon atom to which they are bonded.
  • Examples include, for example, groups represented by the following formulas.
  • R a and R b each include a 3- to 6-membered saturated carbocyclic ring and a 3- to 6-membered saturated heterocyclic ring formed together with the carbon atom to which they are bonded; Specific examples include, for example, groups represented by the following formulas.
  • R 1 , R 2 , M 1 and M 2 are as follows, but the technical scope of the present invention is as exemplified below. Is not limited to the range. The preferred embodiments described below may be appropriately combined as long as they do not conflict.
  • R 1 and R 2 are each independently (1) hydrogen atom, (2) 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl, (3) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy, or (4) the same or Selected from the group consisting of C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 different halogen atoms; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl Amino which may be substituted with one or two same or different groups may be mentioned.
  • R 1 and R 2 are a case where they together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring.
  • M 1 is (1) a saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group which may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl, Or (2) a 4- to 12-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-6 alkyl. And a ring group.
  • M 1 is represented by the following formula (3 ′): [Wherein, X 16 represents N, C, or CH; Bonds containing dashed lines represent single or double bonds; m represents 0, 1, 2, or 3; R a , R b , R c , and R d are each independently (1-1) a hydrogen atom, (1-2) a halogen atom, (1-3) hydroxy, (1-4) halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, (1-5) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy, or (1- 6) represents the same or different amino-carbonyl optionally substituted by C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; Wherein R a and R b are taken together with the carbon
  • X 16 is C or N
  • m is 1 or 2
  • R a and R b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom Or a C 1-6 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms
  • R c and R d are hydrogen atoms.
  • M 1 the following equation (3 ''): Wherein m represents 0, 1, 2, or 3; R a , R b , R c , and R d are each independently (1-1) a hydrogen atom, (1-2) a halogen atom, (1-3) hydroxy, (1-4) halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, (1-5) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy, or (1- 6) represents the same or different amino-carbonyl optionally substituted by C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; Wherein R a and R b are taken together with the carbon atom to which they are attached, (2-1) a 3- to 6-membered saturated carbocycle (where the ring is (A
  • R a , R b , R c , and R d are each independently (1-1) a hydrogen atom, (1-2) a halogen atom, (1-3) hydroxy, (1-4) halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 1 ⁇ 3 amino C 1-6 alkyl optionally substituted with a group of same or different selected from the group consisting of alkoxy, (1-5) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy and C 1-6 alkoxy, or (1- 6) represents the same or different amino-carbonyl optionally substituted by C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; Wherein R a and R b are taken together with the carbon atom to which they are attached, (2-1) a 3- to 6-membered saturated carbocycle (where the ring is (
  • X 1a or X 1b each independently represents N or CR 3 ;
  • R 4 is (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different one to three C 1-6 alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of alkoxy or (c) a halogen atom, Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbon optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy Represents a ring group;
  • R 3 is (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, (C) cyano, (D) hydroxy, (E) substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C
  • C 1-6 alkyl (F) saturated or partially unsaturated, same or different, 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy;
  • a C 3-7 carbocyclic group (G) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy;
  • H the same or different C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl Amino optionally substituted with one or two same or different groups selected from the group (I) a 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, and C 1-6 alkyl; (J) 5- or 6-membered saturated or unsubstitute
  • X 14 represents CR 20
  • R 12 , R 13 and R 14 are each independently (A) represents a hydrogen atom or (b) methyl
  • R 20 is (A) phenyl optionally substituted with one or two same or different groups selected from the group consisting of a fluorine atom and methoxy, or (b) methyl, methoxy, a fluorine atom, trifluoromethyl and difluoro
  • M 2 is represented by the following formula (2a ′) or (2b ′): [Wherein, X 2 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 each independently represent N, CR 21 or O; A 1 and A 2 each independently represent N or C; Here, X 2 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , A 1 , and A 2 are such that the ring containing these forms a 9- or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle.
  • R 21 and R 22 are each independently: (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) Cyano, (4) 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl, (5) A saturated or partially unsaturated group which may be substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • X 1a or X 1b each independently represents N or CR 3 ;
  • R 4 is (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 the same or different one to three C 1-6 alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of alkoxy or (c) a halogen atom, Saturated or partially unsaturated C 3-7 carbon optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy Represents a ring group;
  • R 3 is (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, (C) cyano, (D) hydroxy, (E) substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic groups, and C 1-6 alkoxy
  • C 1-6 alkyl (F) saturated or partially unsaturated, same or different, 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy;
  • a C 3-7 carbocyclic group (G) C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy;
  • H the same or different C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; a saturated or partially unsaturated C 3-7 carbocyclic group; and C 2-7 alkylcarbonyl Amino optionally substituted with one or two same or different groups selected from the group (I) a 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, and C 1-6 alkyl; (J) 5- or 6-membered saturated or unsubstitute
  • M 2 Another aspect of M 2, is a 4-cyano-phenylamino.
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently (A) a hydrogen atom, (B) a halogen atom, (C) cyano, (D) a halogen atom, hydroxy, hydroxy or C 1-6 optionally substituted alkoxy C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl or C 1-6 4-membered optionally substituted with alkoxy-7 A 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted with C 1-6 alkyl; and amino, wherein the amino is a halogen atom, hydroxy, and C 1 -6 optionally substituted with 1-3 groups of same or different selected from the group consisting of alkoxy C 1-6 alkyl; C 3-7 carbocyclic group, saturated or partially unsaturated; C 1- 6 saturated heterocyclic group which 4- to 7 may membered substituted alkoxy; and halogen atoms, the same type is selected hydroxy, and from the group consisting of C 1-6 alk
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, are a 5-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring wherein the ring is a halogen atom, and Or the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkyl). And the group represented by
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate; and acetate, propionate, oxalate, Organic acids such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate and ascorbate Salts and the like are specific examples.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate; and acetate, propionate, oxalate
  • Organic acids such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate and ascorbate Salts and the like are specific
  • the compound of the present invention includes all crystalline forms.
  • the compound represented by the formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Therefore, the compounds of the present invention include not only racemic compounds of the formula (1) but also optical isomers of these compounds. Further, a deuterium conversion product obtained by converting one or two or more 1 H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the formula (1). .
  • the compound of the present invention may be synthesized by a combination of the following production methods and known synthesis methods.
  • Each of the compounds in the reaction formulas may form a salt, and examples of the salt include those similar to the above-mentioned "pharmaceutically acceptable salts". Note that these reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthetic chemistry.
  • Examples of the protective group include, for example, literatures (TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis), 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., Nw. )) And the like. More specifically, examples of the protective group for the amino group include, for example, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, o-nitrobenzene Examples of sulfonyl, tetrahydropyranyl and the like, and examples of protecting a hydroxy group include, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl, tetrahydropyranyl and methoxymethyl, and examples of a protecting group of an aldehyde group. , Dialkyl acetals, cyclic alkyl acetal, the protecting group of carboxyl group include, for example, tert- butyl ester, orthoester, amide,
  • the introduction and elimination of the protecting group may be carried out by a method commonly used in synthetic organic chemistry (for example, TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley). and Sons, Inc., New York (1999)) or a method analogous thereto.
  • the compound represented by the formula (1) is produced by forming a bond at each of a, b, and c. [Wherein, M 1 , M 2 , R 1 , and R 2 have the same meaning as in the above [1]. ]
  • the method for forming the bond between the portions a, b, and c can be exemplified as the methods described in Production Methods 1 to 5 below, but the order of bond formation can be appropriately changed.
  • Manufacturing method 1 The compound represented by the formula (1) is produced, for example, by the method shown below.
  • M 1 , M 2 , R 1 , and R 2 have the same meanings as in the above [1]; R represents C 1-6 alkyl; Atom, chlorine atom, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.) and the like.
  • M 1 , M 2 , R 1 , and R 2 have the same meanings as in the above [1]
  • R represents C 1-6 alkyl
  • Atom chlorine atom, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.) and the like.
  • sulfonyl eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.
  • Step 1-1 Production Step of Compound (1)
  • the compound represented by the formula (1) is obtained by reacting the compound (1-1) with the compound (1-2) in a suitable inert solvent in the presence of a base. It is manufactured by letting it do.
  • a compound synthesized by Production Method 4 or 5 described later or a commercially available compound can be used.
  • a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method analogous thereto can be used.
  • the inert solvent examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, and methyl ethyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of -10 ° C to 200 ° C, preferably the range of 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • Step 1-2 Step of Producing Compound (1-4)
  • Compound (1-4) is produced from compound (1-1) and compound (1-3) according to the method described in step 1-1.
  • the compound (1-3) a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method analogous thereto can be used.
  • Step 1-3 Preparation process of Compound (1-5) (1-5), the compound (1-4) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), By Comprehensive Organic Transformation, RC Laroque, VCH publisher Inc., 1989, etc.).
  • Step 1-4 Production Step of Compound (1)
  • the compound represented by the formula (1) can also be prepared by subjecting the compound (1-5) to a compound (1-5) in a suitable inert solvent in the presence or absence of a base. It is also produced by reacting 1-6) with a condensing agent.
  • a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method analogous thereto can be used.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (WSC), benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium Hexafluorophosphoride salt (BOP), diphenylphosphonyldiamide (DPPA), N, N-carbonyldiimidazole (CDI), benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium • hexafluorophosphoride salt (HBTU), 7-azabenzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoride salt (HATU) and the like.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIPC di
  • N-hydroxysuccinimide HOSu
  • 1-hydroxybenzotriazole HOBt
  • 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine HOOBt
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, dipotassium hydrogenphosphate, potassium phosphate, disodium hydrogenphosphate, phosphorus Inorganic bases such as sodium acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, dipotassium hydrogenphosphate, potassium phosphate, disodium hydrogenphosphate
  • the inert solvent examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, and methyl ethyl ketone; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of -10 ° C to 200 ° C, preferably the range of 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • This step can also be carried out according to a known method, for example, by activating a carboxy group with an acid anhydride, a mixed acid anhydride, or an acid halide, and reacting with a compound (1-6).
  • the compound represented by the formula (2-4) is produced, for example, by a method shown below.
  • R 1 , R 2 and M 2 have the same meanings as in the above [1];
  • LG is a leaving group (eg, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p R 21 and R 22 each independently represent an optionally substituted C 1-6 alkyl; or R 21 and R 22 are the groups to which they are attached Together with the nitrogen atom, it may form a 4- to 12-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted. ]
  • Step 2-1 Step of Producing Compound (2-2)
  • Compound (2-2) is produced from compound (2-1) and compound (1-2) according to the method described in step 1-1.
  • a compound synthesized according to a known method eg, Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1030.
  • a commercially available product is used. be able to.
  • Step 2-2 Step of producing compound (2-4)
  • Compound (2-4) is obtained by reacting compound (2-2) with compound (2-3) in a suitable inert solvent in the presence of a base. It is manufactured by As the compound (2-3), a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method analogous thereto can be used.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, dipotassium hydrogenphosphate, potassium phosphate, disodium hydrogenphosphate, phosphorus Inorganic bases such as sodium acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, dipotassium hydrogenphosphate, potassium phosphate, disodium hydrogenphosphate, phosphorus Inorganic bases such as sodium acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • the inert solvent examples include aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, and methylethylketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatics such as benzene and toluene. Group hydrocarbons; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 20 ° C to 200 ° C, preferably the range of 50 ° C to 170 ° C. This step can also be performed under microwave irradiation as needed.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the raw materials used, and the solvent, but is usually from 10 minutes to 48 hours.
  • R 1 , R 2 and M 2 are as defined in the above [1];
  • LG is a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a substituted sulfonyl (for example, methanesulfonyl, p A represents a boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na;
  • Q 2 is an optionally substituted 4- to 12-membered partially unsaturated Represents a heterocyclic group or a saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group;
  • Q 3 represents an optionally substituted saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group, or an optionally substituted Represents a good 4- to 12-membered saturated heterocyclic group.
  • LG is a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a substituted sulfonyl (for example, methane
  • Step 3-1 Step of producing compound (3-2)
  • Compound (3-2) is prepared by reacting compound (2-2) with a suitable inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base. It is produced by reacting with (3-1).
  • a commercially available product, or a compound synthesized by a known method or a method analogous thereto can be used.
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), palladium acetate (0), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) And the like.
  • phosphine ligand examples include o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (S-Phos), and 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl.
  • DPPF 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • DPPE 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • DPPB 1,3-bis (diphenylpho
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • Examples of the inert solvent include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 200 ° C, preferably the range of 80 ° C to 150 ° C. This step can also be performed under microwave irradiation as needed.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • Step 3-2 Step of producing compound (3-3)
  • Compound (3-3) is obtained by catalytically reducing compound (3-2) in a suitable inert solvent under a hydrogen atmosphere using a metal catalyst.
  • the metal catalyst include palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1% by weight to 1000% by weight, preferably 1% by weight to 100% by weight, based on compound (3-2).
  • Examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate.
  • the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atm, preferably 1 to 5 atm.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 120 ° C, preferably the range of 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours.
  • the compound represented by the formula (4-3) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the above [1]; LG 1 and LG 2 each independently represent a leaving group (eg, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, R 21 and R 22 are each independently an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 1-6 alkyl, Represents 3-10 cycloalkyl, or optionally substituted C 3-10 cycloalkyl C 1-4 alkyl; alternatively, R 21 and R 22 together with the nitrogen atom to which they are attached, It may form a 4- to 12-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted.
  • R 21 and R 22 together with the nitrogen atom to which they are attached, It may form a 4- to 12-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted.
  • Step 4-1 Step of Producing Compound (4-2)
  • Compound (4-2) is produced from compound (4-1) and compound (2-3) according to the method described in Step 2-2.
  • Compound (4-1) and compound (2-3) are commercially available or known methods (for example, International Publication No. WO2004 / 006922, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3, 903.) or the like. Can be used.
  • the amount of compound (2-3) to be used is generally 1.0 equivalent to 1.5 equivalents, preferably 1.05 equivalent to 1.2 equivalents, relative to compound (4-2).
  • Step 4-2 Step of Producing Compound (4-3)
  • Compound (4-3) can be prepared by a method known in the art (eg, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23, 2007. 2012/114268).
  • the compound represented by the formula (5-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as in the above [1];
  • Q 3 is an optionally substituted saturated or partially unsaturated C 4-12 carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted C 4-12 carbocyclic group.
  • G represents a metal species such as magnesium and zinc; and
  • X represents a halogen atom.
  • Step 5-1 Step of Producing Compound (5-3)
  • Compound (5-3) is prepared by subjecting compound (5-1) to organometallic compound (5-2) such as Grignard reagent by a known method ( For example, it is produced by reacting in the same manner as in Organic Letters, 2015, 17, 5517., Organic & Biomolecular Chemistry, 2014, 12, 2049.
  • the compound (5-1) and the compound (5-2) can be obtained as commercial products or by a known method (for example, Organic Letters, 2008, 10, 4815., Journal of Organic Chemistry, 2015, 80, 12182.), or Those synthesized by a method according to it can be used.
  • Step 5-2 Step of producing compound (5-4)
  • Compound (5-4) can be prepared by subjecting compound (5-2) to hydrazine by a known method (for example, Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4052. , International Publication No. 2007/020343).
  • the compound of the present invention having a desired substituent at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above-mentioned production methods. Isolation and purification of intermediates and products in the above-mentioned production method are performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. Can be. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification. Depending on the reaction conditions and the like, the starting compound or the intermediate in the above-mentioned production method may be present in the form of a salt such as a hydrochloride, but may be used as it is or in a free form.
  • a salt such as a hydrochloride
  • the raw material compound or intermediate When the raw material compound or intermediate is obtained in the form of a salt and it is desired to use or obtain the raw material compound or intermediate in free form, these are dissolved or suspended in an appropriate solvent and, for example, a base such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution is used. It can be converted to the free form by neutralizing with, for example.
  • a base such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution
  • the optical isomer can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. Also, an optically active substance can be used as a starting material.
  • the compound when it is desired to obtain a salt of the compound represented by the formula (1), when a salt of the compound represented by the formula (1) is obtained, the compound may be purified as it is. When it is obtained in a free form, the compound represented by the formula (1) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of a hydrate or a solvate (eg, an ethanol solvate) with water or various solvents such as ethanol. Hydrates and solvates thereof are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention exhibits a Nav1.1 activating effect, it can be useful as a Nav1.1 activating agent.
  • the compound of the present invention also exhibits a Nav1.1 activating effect, and thus is a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease associated with Nav1.1, particularly a disease associated with decreased function of Nav1.1, for example, a central nervous system disease ( For example, febrile seizures; generalized epilepsy febrile seizures plus; epilepsy (specifically, localization-related epilepsy, generalized epilepsy); epilepsy syndrome (Drabe syndrome, refractory pediatric epilepsy with generalized tonic-clonic seizures, myoclonic weakness) Seizures with seizures, West Syndrome, Lennox-Gastaut Syndrome, Infantile Epilepsy, Severe Infant Multifocal Epilepsy, Critical Epilepsy in the Infant Boundary Phase, Benign Familial Neonatal Infant Convulsions, etc.); Schizophrenia; Autism Spectrum disorders; may also be useful as therapeutic and
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for epilepsy syndrome or epilepsy (particularly intractable epilepsy) as described above, in which symptoms are not sufficiently suppressed by a plurality of drugs, particularly three or more existing antiepileptic drugs, and / or Or it is also expected as a prophylactic agent.
  • Certain embodiments of the present invention have a particularly selective pharmacological effect on Nav1.1 and have a weak effect on other Nav subtypes, such as Nav1.5, thereby reducing concerns about cardiotoxicity and improving safety. Can be expected to be high.
  • prevention refers to the act of administering the compound of the present invention to a healthy individual who has not developed a disease, and aims, for example, to prevent the development of a disease.
  • Treatment refers to the act of administering a compound of the present invention to a person (patient) diagnosed as having a disease by a physician.
  • the compound of the present invention can be administered directly according to an appropriate administration route, or can be formulated into an appropriate dosage form and administered.
  • the administration route is desirably the one that is most effective in treatment, and includes oral; or parenteral such as intravenous, application, inhalation, and eye drops.
  • parenteral such as intravenous, application, inhalation, and eye drops.
  • the dosage form include tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and cataplasms.
  • they are tablets.
  • Formulation into a dosage form or a pharmaceutical composition can be performed according to a known method using pharmaceutically acceptable additives.
  • Pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, and dispersants, depending on the purpose. , Stabilizers, sweeteners, flavors and the like can be used.
  • lactose mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin And magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, talc and the like.
  • compositions can be appropriately determined depending on the dosage form, the disease and symptoms of the patient, the age and weight of the patient, etc., but are usually effective per day for adults.
  • Component amounts (sometimes referred to herein as "therapeutically effective amounts") range from about 0.0001 to about 5000 mg, preferably from about 0.001 to about 1000 mg, more preferably about 0 mg.
  • the dose can be administered in the range of 0.1 to about 500 mg, particularly preferably in the range of about 1 to about 300 mg, several times a day, preferably 1 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with another drug (hereinafter, sometimes referred to as “concomitant drug”) for the purpose of enhancing its effect and / or reducing side effects.
  • concomitant drugs for example, antiepileptic drugs, antipsychotic drugs, antidepressants, mood stabilizers, anxiolytics, psychostimulants, antiemetic drugs, sleep inducers, anticonvulsants, antiparkinson drugs, schizophrenia Therapeutic agents, ADHD therapeutic agents and the like.
  • the compound of the present invention is a GABA signal enhancer such as valproic acid; a GABAA receptor positive allosteric modulator such as clobazam; a T-type voltage-dependent calcium channel inhibitor such as ethosuximide; an SV2A ligand such as levetiracetam; Agents for partial seizures such as pregabalin; calcium channel ⁇ 2 ⁇ (alpha2delta) ligands such as pregabalin; voltage-gated potassium channel activators such as retigabine; or agents such as AMPA receptor antagonists such as perampanel.
  • GABA signal enhancer such as valproic acid
  • a GABAA receptor positive allosteric modulator such as clobazam
  • a T-type voltage-dependent calcium channel inhibitor such as ethosuximide
  • an SV2A ligand such as levetiracetam
  • Agents for partial seizures such as pregabalin; calcium channel ⁇ 2 ⁇ (alpha2delta) ligands such as pregabal
  • the compound of the present invention may also be a multi-receptor-acting antipsychotic (MARTA) such as clozapine; a serotonin-dopamine antagonist (SDA) such as risperidone; a dopamine receptor partial agonist (DPA) such as aripiprazole; Serotonin uptake inhibitors (SSRIs); serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors such as duloxetine (SNRIs); noradrenergic / specific serotonergic antidepressants such as mirtazapine (NaSSA); mood stabilizers such as lithium carbonate; tandospirone Histamine H1 receptor blockers such as hydroxyzine; central nervous system stimulants such as methylphenidate; and selective noradrenaline reuptake inhibitors such as atomoxetine.
  • MARTA multi-receptor-acting antipsychotic
  • MARTA multi-receptor-acting antipsychotic
  • SDA
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the administration subject simultaneously or at an interval. Further, the compound of the present invention and a concomitant drug may be used as a mixture.
  • the dose or combination ratio of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose, depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and a combination thereof. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • Rt retention time min: minute
  • HATU O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetra Methyluronium hexafluorophosphate
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DMF N, N-dimethylformamide Boc: tert-butoxycarbonyl
  • s is a singlet
  • d is a doublet
  • dd is a doublet
  • t is a triplet
  • td is a triplet doublet
  • q is a quadruple
  • m is a doublet.
  • Multiplet, br means broad singlet or multiplet
  • J means coupling constant.
  • Method A Solvent: solution A; 0.06% formic acid / H 2 O, solution B; 0.06% formic acid / acetonitrile gradient conditions: 0.0-1.3 minutes (linear gradient from B 2% to 96%) Flow rate: 0.8 mL / min; detection UV: 220 nm and 254 nm; temperature: 40 ° C
  • Method B Solvent: solution A; 0.05% TFA / H 2 O, solution B; acetonitrile gradient conditions: 0.0-1.7 minutes (linear gradient from B 10% to 99%) Flow rate: 0.5 mL / min; detection UV: 220 nm; temperature: 40 ° C.
  • Reference example 5 6- (4,4-dimethylcyclohexyl) pyridazin-3 (2H) -one a) 6-chloropyridazin-3 (2H) -one (497 mg), 2- (4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-Dioxaborolane (900 mg), 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (4.76 mL) are suspended in 1,2-dimethoxyethane (17 mL), and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride ( 279 mg). The mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Reference Example 6 [3- (4-Methylpiperidin-1-yl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] acetic acid a)
  • the compound of Reference Example 2 (2.5 g), methyl bromoacetate (2.8 g) and potassium carbonate (3.6 g) were stirred in dimethylformamide (26 mL) at room temperature for 2.5 hours. After adding a saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example 10 6- (6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) -4-methoxypyridazin-3 (2H) -one a) 6-Azaspiro [3.4] octane (0.23 g) and potassium tert-butoxide (0.14 g) were added to a solution of 6-chloro-3,4-dimethoxypyridazine (0.25 g) in toluene (2.5 mL). ) And 2,2'-bis (biphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene (6.4 mg) were added. The reaction solution was irradiated with microwave and stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • Example 1 N- (4-cyanophenyl) -2- [3- (4-methylpiperidin-1-yl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] acetamide
  • potassium carbonate (1.43 g)
  • the compound of Reference Example 1 1.0 g
  • water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 N- (4-cyanophenyl) -2- [3- (4,4-dimethylpiperidin-1-yl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] acetamide
  • a solution of the compound of Reference Example 3 (60 mg), 4,4-dimethylpiperidine hydrochloride (93 mg), and diisopropylethylamine (1 mL) in dimethylacetamide (0.5 mL) was stirred at 150 ° C. for 11 hours. After completion of the reaction, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 3 to 36 According to the method described in Example 1 or 2 and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds, the compounds of Examples 3 to 36 were obtained.
  • Example 37 N- (4-cyanophenyl) -2- [3- (4,4-difluorocyclohex-1-en-1-yl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] acetamide
  • the compound of Reference Example 3 (1.58 g), the compound of Reference Example 4 (1.74 g), and a 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (6.85 mL) were suspended in 1,2-dimethoxyethane (25 mL).
  • 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride (401 mg) was added. The mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 38 N- (4-cyanophenyl) -2- [3- (4,4-dimethylcyclohexyl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] acetamide
  • potassium carbonate 54 mg
  • the compound of Reference Example 1 45 mg
  • water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 39 to 49 The compounds of Examples 39 to 49 were obtained according to the method described in Example 37 or 38 and known reaction conditions using the corresponding starting compounds.
  • Example 50 N- (1,3-benzoxazol-5-yl) -2- [3- (methylpiperidin-1-yl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] acetamide
  • 1,3-benzoxazol-5-amine 32 mg
  • HATU 91 mg
  • acetonitrile 1.5 mL
  • N, N-diisopropylethylamine 0.34 mL
  • Examples 51 to 99 Compounds of Examples 51 to 99 were obtained according to the method described in Example 50 and known reaction conditions using the corresponding starting compounds.
  • Examples 100 to 135 Compounds of Examples 100 to 135 were obtained according to the method described in Example 2, 37, 38 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 136 to 159 The compounds of Examples 136 to 159 were obtained according to the method described in Example 37 or 50 and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 160 to 192 The compounds of Examples 160 to 192 were obtained according to the method described in Example 1, 2 or 50, and known reaction conditions, using the corresponding starting compounds.
  • Examples 193 to 238 Compounds of Examples 193 to 238 were obtained according to the method described in Example 1, 2 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 239 to 243 The compounds of Examples 239 to 243 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Example 244 N- [2- (dimethylamino) -1,3-benzoxazol-5-yl] -2- [3- (4-methylcyclohex-1-en-1-yl) -6-oxopyridazine-1 ( 6H) -yl] acetamide
  • N 2 , N 2 -dimethyl-1,3-benzoxazole-2,5-diamine 39 mg
  • HATU 90 mg
  • Examples 245 to 424 Compounds of Examples 245 to 424 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 425 to 445 The compounds of Examples 425 to 445 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 446 to 455 The compounds of Examples 446 to 455 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 456 to 467 The compounds of Examples 456 to 467 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50 and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 468 to 481 The compounds of Examples 468 to 481 were obtained according to the methods described in Examples 1, 37, 38 and 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 482 to 490 The compounds of Examples 482 to 490 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 491 to 534 The compounds of Examples 491 to 534 were obtained according to the method described in Example 1, 37 or 50, and known reaction conditions, and using the corresponding starting compounds.
  • Example 535 and 536 The cis-trans isomer of the compound (35.5 mg) obtained in Example 472 was separated by a chiral column to give the following compound (Examples 535 and 536).
  • Example 537 and 538 The optical isomer of the compound (14.1 mg) obtained in Example 330 was separated by a chiral column to give the following compound (Examples 537 and 538).
  • Example 539 and 540 The optical isomer of the compound (13.7 mg) obtained in Example 339 was separated by a chiral column to give the following compound (Examples 539 and 540).
  • Examples 541 to 571 The compounds of Examples 541 to 571 were obtained using the corresponding starting compounds according to the method described in Example 50 and known reaction conditions.
  • Test Examples The pharmacological test results of representative compounds in the present specification are shown below, and the pharmacological action of the compounds is described, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Test Example 1 Evaluation of Nav1.1-derived voltage-dependent sodium current (Nav1.1 current) enhancing activity using human Nav1.1 stably expressing cells
  • Nav1.1 current Nav1.1-derived voltage-dependent sodium current
  • test compound A solution was prepared and this solution was evaluated with an extracellular solution (NaCl 135 mmol / L, KCl 4 mmol / L, MgCl 2 1 mmol / L, CaCl 2 5 mmol / L, Glucose 5 mmol / L, HEPES 10 mmol / L). It was adjusted to a two-fold concentration.
  • Cells with a voltage-dependent sodium current magnitude of less than 500 pA evoked by the Ramp-wave potential stimulation may have a higher percentage of the endogenous voltage-gated sodium channel-derived current component, and therefore have a Nav1.1 current Evaluation of the activity of the compound on was performed only in cells where the magnitude of the voltage-dependent sodium current was greater than 500 pA.
  • Pharmacological effect on Nav1.1 current The Nav1.1 current enhancing effect of the test compound was evaluated using human Nav1.1 stably expressing cells and an HTS-type autopatch clamp system.
  • Nav1.1 current enhancement rate 100 ⁇ [Peak value or area of Nav1.1 current after addition of evaluation compound] / [Peak value or area of Nav1.1 current before addition of evaluation compound] ⁇ 100
  • Test Example 2 Evaluation of Nav1.5-derived voltage-dependent sodium current (Nav1.5 current) enhancing activity using human Nav1.5 stably expressing cells Evaluation of human Nav1.NV1 using purchased T-Rex System (ThermoFisher Scientific, USA). 5 (Gene Bank Accession No: P_000326.2) A CHO-K1 cell line (Chinese hamster ovary) stably expressed was obtained and used in this test. Using a human Nav1.5 stably expressing cell, the HTS-type autopatch clamp system was used to evaluate the Nav1.5 current enhancing effect of the test compound according to the same method as for Nav1.1.
  • a test compound was added to a solution in which DMSO was added to the extracellular solution to a concentration of 1%, and Tetrodotoxin (TTX) was further added to a concentration of 500 nmol / L, and the peak value and area of Nav1.5 current were added. (Area under the curve, AUC) was evaluated.
  • AUC Area under the curve
  • Test result 1 Evaluation of the Nav1.1 activating effect (Nav1.1 current enhancing rate) based on the change in the area of the Nav1.1 current with respect to the representative compound in this specification shows that the compound exhibits the Nav1.1 current enhancing effect.
  • the Nav1.5 activating action was also evaluated based on the change in the area of the Nav1.5 current.
  • the following table shows the Nav1.1 current enhancement rate (%) and the Nav1.5 current enhancement rate (%) when the compound concentration is 10 ⁇ mol / L.
  • Test result 2 For the representative compounds in this specification, the Nav1.1 current enhancement rate (%) and the Nav1.5 current enhancement rate (%) when the compound concentration is 3 ⁇ mol / L are shown in the following table.
  • Test result 3 The Nav1.1 current enhancement rate (%) and the Nav1.5 current enhancement rate (%) when the compound concentration is 1 ⁇ mol / L are shown in the table below for the representative compounds in this specification.
  • Test result 4 The Nav1.1 current enhancement rate (%) at a compound concentration of 50 ⁇ mol / L for the representative compounds in this specification is shown in the table below.
  • Test result 5 The Nav1.1 current enhancement rate (%) at a compound concentration of 10 ⁇ mol / L for the representative compounds in this specification is shown in the table below.
  • Test result 6 The Nav1.1 current enhancement rate (%) at a compound concentration of 1 ⁇ mol / L for the representative compounds in this specification is shown in the table below.
  • Test result 7 The Nav1.1 current enhancement rate (%) for the representative compounds in this specification is shown in the table below.
  • antiepileptic drugs includes a highly predictive maximum electroconvulsive model (MES), a subcutaneous injection pentetrazole model (minimal convulsive model, scPTZ), and a 6 Hz psychomotor resistant to existing antiepileptic drugs.
  • MES highly predictive maximum electroconvulsive model
  • scPTZ subcutaneous injection pentetrazole model
  • 6 Hz psychomotor resistant to existing antiepileptic drugs a 6 Hz psychomotor resistant to existing antiepileptic drugs.
  • Seizure model Psychomotor @ seizure @ model
  • Test Example 3 Evaluation of maximum electroconvulsive seizure model (MES) This test is a test for evaluating the anticonvulsant action of a drug.
  • the animal model used in this study is a phenotype of generalized tonic-clonic seizures and secondary generalized partial seizures.
  • Slc The test compound was administered to a ddY male mouse (body weight: 20 to 30 g), and 15 to 3 hours later, electrical stimulation (60 Hz, 25 mA, 0.2 seconds) was given from the cornea, and the induced tonic extension spasm of the hind limb was induced. The anticonvulsant effect can be confirmed by observing the suppression of the expression of.
  • Test Example 4 Evaluation of subcutaneous injection pentetrazole model (minimal convulsion model, scPTZ) This test evaluates the anticonvulsant action of a drug in the same manner as the MES model.
  • the animal model used in this study is a phenotype of generalized absence seizures and myoclonic seizures.
  • the test compound is administered to Slc: ddY male mice (body weight 20 to 30 g), and 15 mg to 3 hours later, 85 mg / kg of pentetrazole is administered subcutaneously. Thereafter, the anticonvulsant action can be confirmed by observing the presence or absence of clonic convulsions for 30 minutes.
  • the animal model used in this study is a seizure phenotype that is refractory to existing antiepileptic drugs.
  • Slc The test compound was administered to ddy male mice (body weight 20 to 30 g), and electrical stimulation (6 Hz, 32 mA, 3 seconds) was given from the cornea 15 minutes to 3 hours later, and induced clonic convulsions of the forelimbs, The anticonvulsant effect can be confirmed by observing the presence or absence of the reaction and immobility.
  • Test Example 6 Evaluation of Rotor Rod This test is a test for evaluating the inhibitory action of drugs on coordination. Slc: Train ddy male mice (body weight 20 to 30 g) to walk on a rotor rod device (a device for rotating a 4 cm-diameter cylindrical rod, 13 rotations / minute) without falling for 3 minutes on the day before or on the day of the test. . The test compound is administered to the trained mouse, and one hour later, the test compound is mounted on the rotor rod device, and a walking state is observed for a maximum of 180 seconds under a condition of 15 rotations / minute. If it falls within 180 seconds, it is made to walk again (the maximum number of retries is two). By evaluating the longest walking time in a maximum of three trials, the coordination motor ability suppressing action can be confirmed.
  • Test Example 7 Evaluation of febrile convulsion inhibition using SCN1A mutant animal This test is a test for evaluating the inhibitory effect of a drug on febrile convulsions expressed in association with a mutation in a SCN1A gene function-deficient gene.
  • the animal model used in this test has a deletion-type gene mutation in the SCN1A gene similarly to Dravet's syndrome, and is a phenotype of Dravet's syndrome exhibiting febrile convulsions associated with an increase in body temperature, and can be purchased from the RIKEN BioResource Research Center. (System: BALB / c-Scn1a ⁇ +/->, catalog number: RBRC06422).
  • the test compound is administered to SCN1A gene function-deficient mutant mice (18 to 23 g). Twenty minutes after administration, the mouse is put into a plastic chamber whose internal temperature has been raised by keeping it warm using a warm bath at about 43 ° C., and the body temperature is raised by keeping it warm continuously. In the case of an individual who did not develop a convulsive seizure or a convulsive seizure, the effect of the test compound on the suppression of thermal convulsions induced by the test compound was compared by comparing the rectal body temperature at 1 hour after introduction into the chamber with the test compound-untreated group. You can check.
  • the compound of the present invention has a significant Nav1.1 activating effect, it can be a useful medicine for treating and / or preventing diseases involving Nav1.1 and various central nervous system diseases.

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Abstract

Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用なピリダジノン誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする医薬の提供。式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 ［式中、Ｍ１は飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基等であり；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子等であり；Ｍ２は式（２ａ）で表される基等であり；Ｘ１ａ、Ｘ１ｂおよびＸ１ｃは、それぞれ独立して、Ｎ等であり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３等であり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ等であり；Ｒ３は水素原子等である。］

Description

ピリダジノン誘導体
　本発明は、医薬として有用なピリダジノン誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とするナトリウムチャネル（特に、Ｎａｖ１．１）が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。
　Ｎａｖ１．１は、電位依存性ナトリウムチャネル（Voltage-gated sodium channels; VGSC）の一つであり、パルバルブミン陽性のＧＡＢＡ作動性ニューロン（Palvalbmin positive GABA neurons; PV-GABA neurons）等に発現しており、その神経発火機能に重要であることが知られている。
　統合失調症、自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder; ASD）、注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder; ADHD）等の中枢神経系疾患の患者では、Ｎａｖ１．１を発現するＧＡＢＡ作動性ニューロン機能に障害があることが示唆されている（非特許文献１および２）。
　また、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のヘテロ接合性機能欠失変異は、ドラベ症候群（Dravet syndrome; 乳児重症ミオクロニーてんかん）や全般てんかん熱性痙攣プラス（Generalised epilepsy with febrile seizure plus; GEFS+）等のてんかん症候群の原因であることが報告されている（非特許文献１）。
　ドラベ症候群は、１歳未満の乳児期に発症し、熱性痙攣をはじめとした多様なてんかん発作やてんかん重積状態などを呈する小児の重篤なてんかん性脳症である。ドラベ症候群の薬物療法における第一選択薬として、バルプロ酸が用いられているが、てんかん発作に対する有効性は低い。第二選択薬として、クロバザムとスチリペントールが用いられているが、てんかん発作に対する有効性は低く、スチリペントールはバルプロ酸またはクロバザムとの併用療法でしか使用することができないため投薬される患者は限られる。
　以上のことから、Ｎａｖ１．１の機能を活性化する薬剤は、統合失調症、ＡＳＤ、ＡＤＨＤおよびてんかん等の疾患並びにこれらに伴う認知機能障害およびてんかん発作等の病態を改善する、幅広い中枢神経系疾患の治療剤になることが期待されている。
　Ｎａｖ１．１の機能を調節する化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－（１，３－フェニレン）ビス（２－メチルベンズアミド）（非特許文献３）やＰＦ－０５６６１０１４（非特許文献４）等が知られているが、本発明の化合物とは化学構造が異なる。
　電位依存性ナトリウムチャネルの他のサブタイプの一つであるＮａｖ１．５は、心臓に多く発現し、心電図におけるＰＲ間隔、ＱＲＳ幅及びＱＴ間隔の形成に寄与し、心房－心室間の電気伝導や心室筋の収縮及び弛緩に関与していることが知られている。Ｎａｖ１．５阻害作用を有する抗不整脈薬は、心電図におけるＰＲ間隔及びＱＲＳ幅を延長させることが知られているため、Ｎａｖ１．５を活性化した場合、心電図におけるＰＲ間隔、ＱＲＳ幅及びＱＴ間隔の変化、心房－心室間の電気伝導、心室筋の収縮及び弛緩等に変化を生じる可能性があると考えられている。
Trends in Pharmacological Sciences 2014, 35, 113. Curr. Med. Chem. 2015, 22, 1850. ACS Chemical Neuroscience 2015, 6, 1302. British Journal of Pharmacology 2015, 172, 4905.
　本発明が解決しようとする課題の一つは、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用なピリダジノン誘導体および／またはその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする医薬を提供することである。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、強いＮａｖ１．１活性化作用を示し、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療および／または予防に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ｍ１は、
（１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）メトキシ、
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよく、ただし、該ヘテロ環基はモルホリノ基ではない）、
（１－３）４－メチルフェニル
（ここで、該基のフェニル部分は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよく、
　該基のメチル部分は、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（１－４）アミノ
（ここで、該基は、
　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、および
　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（１－５）６－メチルピリジン－３－イルまたは６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、
（１－６）４－クロロチオフェン－２－イル、５－メチルチオフェン－２－イルまたは３－シアノチオフェン－２－イル（ただし、Ｍ１が５－メチルチオフェン－２－イルの場合は、Ｍ２は下記（４－２）で示される基ではない）、または
（１－７）４－メチルフェニルオキシ、
を表し；
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
（２－１）水素原子、
（２－２）ハロゲン原子、
（２－３）シアノ、
（２－４）Ｃ１－６アルキル
（ここで、該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２－５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（２－６）同種または異種の１～４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、
（２－７）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（２－８）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
を表すか；
　あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（３－１）５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環
（ここで、該環は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（３－２）５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（３－１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよく；
　Ｍ２は、
（４－１）下記式（２ａ）または（２ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
　Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４を表し；
　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
　ここにおいて、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
　Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し；
　Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し、
　ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
で表される基、
（４－２）下記式（２ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｇ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）Ｃ２－７アルキルカルボニル、または
（ｌ）Ｃ２－７アルコキシカルボニル
を表し、かつ、以下の条件（Ｘ）または（Ｙ）のいずれかを満たす：
（Ｘ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
（Ｙ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｃ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４－３）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｊ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｌ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
（ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４－４）下記式（２ｈ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４－３）と同義であり；
　ｎは、０、１または２を表し；
　Ｘ９は、ＣＨ２またはＯを表す］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｈ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４－５）下記式（２ｉ）、（２ｊ）、または（２ｋ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１１を表し；
　ここにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、これらを含む６員環が、芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
　Ｘ１４は、ＣＲ１５、ＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯを表し；
　ここにおいて、Ｘ１４がＣＲ１５である場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は二重結合を表し、Ｘ１４がＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯである場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は単結合を表し；
　Ｘ１５は、ＮＲ１７、またはＯを表し；
　Ｒ１１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｄ）５もしくは６員のヘテロアリール－メチル、または
（ｅ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アルキルカルボニル、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表し、ここで、Ｒ１１が複数ある場合、各Ｒ１１は、同一または異なってもよく；
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）メチルを表し、
　ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋構造を形成してもよく；
　Ｒ１５は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）ベンジル、
（ｃ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）フェニルオキシ、または
（ｆ）フェニルアミノを表し；
　Ｒ１６は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール、
（ｃ）１～２個のメチルで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリールメチル、
（ｄ）５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基、または
（ｅ）６員の飽和ヘテロ環基を表し；
　Ｒ１７は、
（ａ）ピリジル、
（ｂ）６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｃ）メトキシプロピルを表し；
　ｋは、０、１または２を表し；
　ｊ１、ｊ２、ｊ３およびｊ４は、それぞれ独立して０または１を表す］
で表される基、
（４－６）下記式（２ｌ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表される基、または
（４－７）下記式（２ｍ）または（２ｎ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［式中、Ｒ１８は、
（ａ）フェニル、または
（ｂ）ベンジルであり；
　ｋ１およびｋ２は、それぞれ独立して、０または１を表し；
　ここにおいて、式（２ｍ）における含窒素飽和環は、オキソで置換されていてもよい］
で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩であって、ただし、式（１）の化合物は以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ではない。
〔２〕　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（４）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノであるか；
　あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成していてもよい、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３〕　Ｍ２が、
（１）下記式（１１）～（３７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、前記〔１〕と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）４－シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、かつ、以下の条件（Ｘ’）または（Ｙ’）のいずれかを満たす：
（Ｘ’）Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
（Ｙ’）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｃ’）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
（４）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基であって、
　ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、または
（５）下記式（２ｈ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４）と同義である］
で表される基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔４〕　Ｍ２が、
（１）下記式（１１）、（１２）、（１８）、（２６）、（３１）、（３４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂおよびＲ３は、前記〔１〕と同義である］
のいずれかで表される基、
（２）４－シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｈ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、Ｒ８およびＲ９は、前記〔３〕と同義である］
で表される基である、〔３〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔５〕　Ｍ１が、
（１）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または
（２）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔６〕　Ｍ１が、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
　破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
　ｍは、０、１、２または３を表し；
　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、または
（１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；
　あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基である、〔５〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔７〕　式（１）が式（１’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、Ｍ１’は下記式（３８）～（５２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 のいずれかを表し；
　Ｒ１’およびＲ２’は、それぞれ独立して、
（２－１）水素原子、
（２－２）ハロゲン原子、
（２－３）シアノ、
（２－４）メチル、または
（２－５）メトキシ
のいずれかを表し：
　Ｍ２’は
（１）下記式（５３）～（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基、
（２）４－シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｈ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｄ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
（ｆ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ
を表す］
で表される、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔８〕　Ｍ１’が、下記式（３８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で表される基である、〔７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔９〕　Ｍ１’が、下記式（３９）、（４０）、（４１）または（４５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 で表される基である、〔７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１０〕　Ｍ１’が、下記式（４８）、（５０）または（５１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で表される基である、〔７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１１〕　Ｍ２’が、下記式（５３）～（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
のいずれかで表される基である、〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１２〕　Ｍ２’が、下記式（５７）または（５８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である、〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１３〕　Ｍ２’が、４－シアノフェニルアミノである、〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１４〕　Ｍ２’が、（３）下記式（２ｈ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、Ｒ８は、
（ａ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、または
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
を表す］
で表される、〔７〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１５〕　以下の化合物からなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例１）、
Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例５０）、
２－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド（実施例２３６）、
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２－［３－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例２４４）、
２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例４２８）、
２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例４２９）、
Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例４４５）、
２－［６－オキソ－３－（スピロ［２．５］オクト－５－エン－６－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例５１２）、
２－｛２－オキソ－２－［４－（ピリダジン－４－イル）－２．３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－６－（スピロ［２．５］オクト－５－エン－６－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）オン（実施例５２６）、
Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド（実施例５３１）、
２－｛３－［（４Ｓ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例５３７）、
２－｛３－［（４Ｒ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（実施例５３８）、
２－｛３－［（４Ｓ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例５３９）、および
２－｛３－［（４Ｒ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（実施例５４０）。
〔１６〕　〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１７〕　〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１活性化剤。
〔１８〕　〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤。
〔１９〕　〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔２０〕　〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
〔２１〕　Ｎａｖ１．１が関与する疾患が中枢神経系疾患である、〔１９〕または〔２０〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔２２〕　中枢神経系疾患が、熱性痙攣（febrile seizure；FS）；全般てんかん熱性痙攣プラス（generalised epilepsy with febrile seizure plus；GEFS+）；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん（focal epilepsy）、全般性てんかん（generalized epilepsy））；てんかん症候群（ドラベ症候群（Dravet syndrome）、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん（intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures；ICE-GTC）、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん（Doose syndrome）、ウェスト症候群（West syndrome）、レノックス・ガストー症候群（Rasmussens's encephalitis and Lennox-Gastaut syndrome）、点頭てんかん（infantile spasms）、重症乳児多病巣性てんかん（sever infantile multifocal epilepsy；SIMFE）、乳児境界期重症筋間代性てんかん（severe myoclonic epilepsy, borderline；SMEB）、良性家族性新生児乳児痙攣（benign familial neonatal-infantile seizure；BFNIS）等）；統合失調症（schizophrenia）；自閉症スペクトラム障害（autism spectrum disorder；ASD）；および注意欠如多動性障害（attention deficit hyperactivity disorder；ADHD）からなる群から選ばれる少なくとも一つの疾患である、〔１８〕または〔２１〕に記載の治療剤および／または予防剤。
〔２３〕　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔２４〕　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２５〕　治療が必要な患者に、治療上有効量の〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１が関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
〔２６〕　〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
〔２７〕　抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療および／または予防するための、〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または〔１６〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
　本発明化合物は、有意なＮａｖ１．１活性化作用を示しうる。さらに、ある態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの他のサブタイプ（例えば、Ｎａｖ１．５）と比較して、Ｎａｖ１．１に対し選択的な作用を示しうる。したがって、本発明化合物は、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤として有用であることが期待される。
　以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル」である。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ２－７アルキルカルボニル」は、前記「Ｃ１－６アルキル」によって置換されたカルボニル基を意味する。好ましくは「Ｃ２－４アルキルカルボニル」が挙げられる。「Ｃ２－７アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ノルマルプロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル」は、１～３個の炭素－炭素二重結合を含有する、炭素数２～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２－４アルケニル」である。「Ｃ２－６アルケニル」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
　「飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基」は、３員～７員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「飽和または部分不飽和のＣ５－７炭素環基」である。「飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
　「飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基」は、４員～１２員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「飽和または部分不飽和のＣ４－６炭素環基」である。「飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基」の具体例としては、例えば、前記「飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基」の具体例として挙げたものに加え、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル等が挙げられる。
　前記「飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基」には、飽和または部分不飽和のビシクロ環および飽和または部分不飽和のスピロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　「５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基」とは、５員～６員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。「５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基」の具体例としては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
　「５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環」とは、炭素原子数が５から７の単環式又は二環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、架橋構造を有するもの、およびスピロ環を形成したものも含む。「５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。
　「３～６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数が３から６の飽和炭化水素環を意味し、スピロ環を形成したものも含む。「３～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ」である。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ２－７アルコキシカルボニル」とは、前記「Ｃ１－６アルコキシ」によって置換されたカルボニル基を意味する。好ましくは「Ｃ２－５アルコキシカルボニル」が挙げられる。「Ｃ２－７アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「５もしくは６員のヘテロアリール」は、５もしくは６員の芳香族基を意味し、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有し、オキソで適宜置換されていてもよい。「５もしくは６員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルであり；より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、またはピリダジルである。
　「５員～１０員のヘテロアリール」としては、例えば、５員～１０員の単環式または９もしくは１０員の二環式芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有し、オキソで適宜置換されていてもよい。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「５員～１０員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば前記「５もしくは６員のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　本明細書において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 のヘテロアリールの場合には、２－ピリジル、３－ピリジルまたは４－ピリジルであることを意味する。
　「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～２個有する４員～７員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは、「５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」である。「５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、前記「５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゼチジニル、オキセタニル等が挙げられる。このうち、「４～７員の飽和ヘテロ環基」の具体例としては、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
　「４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する４員～１２員の単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和のヘテロ環基等が挙げられる。好ましくは４員～１０員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である。具体的には、前記「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例として挙げたものに加え、アゾカニル、１，４－オキサゾカニル、１，５－オキサゾカニル、１，４－ジアゾカニル、１，５－ジアゾカニルが挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子上および窒素原子上のいずれであってもよい。
　「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」または「４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」には、飽和または部分不飽和のビシクロ環および飽和または部分不飽和のスピロ環も包含される。「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　また、「４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」の具体例としては、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　「含窒素飽和環」とは、環構成原子として１個以上の窒素原子を含有する飽和ヘテロ環が挙げられる。「含窒素飽和環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
　「９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同種または異種の１から３個のヘテロ原子を含む、９もしくは１０個の原子からなる二環式の芳香族ヘテロ環を意味し、適宜オキソで置換されていてもよい。ここにおいて、当該二環性芳香族ヘテロ環を構成するカルボニル、スルフィニル、スルホニル及びチオカルボニルの酸素原子および硫黄原子は、９もしくは１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子には含まれない。「９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環」の具体例としては、例えば、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラン、インダゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、チアゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン、フロピリジン等が挙げられる。
　「３～６員の飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同種または異種の１又は２個のヘテロ原子を含む、３から６個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和ヘテロ環を意味し、スピロ環を形成したものを含む。また、当該飽和ヘテロ環は適宜オキソで置換されていてもよく、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及び硫黄原子は、３～６員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子には含まれない。「３～６員の飽和ヘテロ環」として、好ましくは「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」が挙げられる。「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。「３～６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、前記「５もしくは６員の飽和ヘテロ環」の具体例として挙げたものに加え、アジリジン、アゼチジン等が挙げられる。このうち、「６員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ」としては、前記「４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基」で置換されたオキシ基を意味する。
　Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環を含むピリダジノン環の具体例としては、例えば、下記式で表される環等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を含むピリダジノン環の具体例としては、例えば、下記式で表される環等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環を含む、式（２ｃ）で表される基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する３～６員の飽和炭素環および３～６員の飽和ヘテロ環を含む、式（３）で表される基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　式（２ａ）および（２ｂ）で表される、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環を含む基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ１、およびＭ２で、好ましい態様は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に例示する態様の範囲に限定されるものではない。また、以下に示す好ましい態様は、矛盾しない限り、適宜組み合わせてもよい。
　Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（４）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノが挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２として好ましい別の態様としては、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成している場合が挙げられる。
　Ｍ１として好ましくは、
（１）ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または
（２）ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基が挙げられる。
　Ｍ１としてより好ましくは、下記式（３’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
　破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
　ｍは、０、１、２または３を表し；
　Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、
（１－３）ヒドロキシ、
（１－４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（１－５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（１－６）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ－カルボニルを表し；
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（２－１）３～６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（２－２）３～６員の飽和ヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（２－１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基である。
　Ｍ１としてさらに好ましくは、式（３’）において、Ｘ１６は、ＣまたはＮであり、ｍは、１または２であり、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、または同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ＲｃおよびＲｄが水素原子である。
　Ｍ１として好ましい別の態様としては、下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）、（３ｋ）、（３ｍ）（３ｎ）、（３ｐ）、（３ｑ）、（３ｒ）、（３ｓ）、（３ｔ）、（３ｕ）、（３ｖ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）、（３ｚ）、（３ａ’）、（３ｂ’）、（３ｃ‘）、（３ｄ’）、（３ｅ‘）または（３ｆ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 で表される基である。
　さらに好ましくは、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）、（３ｉ）、（３ｊ）、（３ｋ）、（３ｍ）、（３ｎ）、（３ｗ）、（３ｘ）、（３ｙ）、（３ｚ）、（３ａ’）、（３ｂ’）、（３ｃ‘）、（３ｄ’）、（３ｅ‘）または（３ｆ’）で表される基である。
　Ｍ１の１つの態様として、下記式（３’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ［式中、ｍは、０、１、２または３を表し；
　Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、
（１－３）ヒドロキシ、
（１－４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（１－５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（１－６）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ－カルボニルを表し；
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（２－１）３～６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（２－２）３～６員の飽和ヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（２－１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
　Ｍ１の別の態様として、下記式（３’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ［式中、ｍは、０、１、２または３を表し；
　Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、
（１－１）水素原子、
（１－２）ハロゲン原子、
（１－３）ヒドロキシ、
（１－４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（１－５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（１－６）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ－カルボニルを表し；
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（２－１）３～６員の飽和炭素環
（ここで、該環は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（２－２）３～６員の飽和ヘテロ環
（ここで、該環は、本項中の前記（２－１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
　Ｍ２として好ましくは、
（１）下記式（１１）～（３７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 ［式中、Ｘ１ａまたはＸ１ｂは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
　Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し；
　Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｈ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、ここで、Ｒ３が複数ある場合、各Ｒ３は、同一または異なってもよい］
のいずれかで表される基、
（２）４－シアノフェニルアミノ、
（３）下記式（２ｃ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 ［式中、Ｒ５は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい５員のヘテロアリールを表す］
で表される基、
（４）下記式（２ｃ’’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 ［式中、Ｘ１７は、ＯまたはＣＨ２を表し；
　Ｒ１９は、水素原子、またはＣ１－６アルキルを表す］
で表される基、または
（５）下記式（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｊ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｈ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールを表し；
　Ｘ１４は、ＣＲ２０を表し；
　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）メチルを表し；
　Ｒ２０は、
（ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、または
（ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい５員～６員のヘテロアリールを表す］
で表される基のいずれかが挙げられる。
　Ｍ２としてより好ましくは、下記式（２ａ’）または（２ｂ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 ［式中、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ２１またはＯを表し、
　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを表し、
　ここにおいて、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
　Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
（７）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
で表される基である。
　Ｍ２の１つの態様として、下記式（１１）～（３７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ［式中、Ｘ１ａまたはＸ１ｂは、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
　Ｒ４は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し；
　Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
（ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｈ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員の飽和ヘテロ環基、または
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
を表し、ここで、Ｒ３が複数ある場合、各Ｒ３は、同一または異なってもよい］
のいずれかで表される基が挙げられる。
　Ｍ２の別の態様として、４－シアノフェニルアミノである。
　Ｍ２のさらに別の態様として、下記式（２ｈ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
（ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
（ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
（ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
（ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
（ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
（ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
で表される基が挙げられる。
　「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
　さらに、本発明化合物はあらゆる結晶形態のものも包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学異性体も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成してもよい。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、上記「製薬学的に許容される塩」と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、例えば、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、オルトエステル、アミド等をそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
　式（１）で表される化合物は、ａ、ｂ、およびｃの部分でそれぞれ結合を形成することにより製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義である。］
　ａ、ｂ、およびｃの部分の結合形成方法は、下記製造法１～５に記載の方法のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 ［式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒは、Ｃ１－６アルキルを表し；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表す。］
工程１－１：化合物（１）の製造工程
　式（１）で表される化合物は、化合物（１－１）を適当な不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（１－２）と反応させることにより製造される。化合物（１－１）は、後述の製造法４または５により合成されたもの、または市販品を用いることができる。化合物（１－２）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－４）は、化合物（１－１）と化合物（１－３）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（１－３）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
工程１－３：化合物（１－５）の製造工程
　化合物（１－５）は、化合物（１－４）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程１－４：化合物（１）の製造工程
　式（１）で表される化合物はまた、化合物（１－５）を適当な不活性溶媒中で、塩基存在下または非存在下において、化合物（１－６）と縮合剤を用いて反応させることによっても製造される。化合物（１－６）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて反応を行うことができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－１０℃から２００℃、好ましくは０℃から４０℃の範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　また、本工程は、公知の方法に従い、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物により活性化し、化合物（１－６）と反応させることによっても行うことができる。
製造法２
　式（１）で表される化合物のうち、式（２－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＭ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
工程２－１：化合物（２－２）の製造工程
　化合物（２－２）は、化合物（２－１）と化合物（１－２）より、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（２－１）は、公知の方法（例えば、Tetrahedron, 2015, 71, 4859., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015, 25, 1030.等）に準じて合成されたもの、または市販品を用いることができる。
工程２－２：化合物（２－４）の製造工程
　化合物（２－４）は、化合物（２－２）を適当な不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（２－３）と反応させることにより製造される。化合物（２－３）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から２００℃、好ましくは５０℃から１７０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
製造法３
　式（１）で表される化合物のうち、式（３－２）および式（３－３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＭ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ａはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ２は、置換されていてもよい４員～１２員の部分不飽和のヘテロ環基または飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基を表し；Ｑ３は、置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環基を表す。］
工程３－１：化合物（３－２）の製造工程
　化合物（３－２）は、化合物（２－２）を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基存在下、化合物（３－１）と反応させることにより製造される。化合物（３－１）は市販品として、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
　パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、［１、１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ）、ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ）等が挙げられる。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
　不活性溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃の範囲から選択される。本工程はまた、必要に応じてマイクロ波照射下で行うこともできる。反応時間は、通常３０分から４８時間である。
工程３－２：化合物（３－３）の製造工程
　化合物（３－３）は、化合物（３－２）を適当な不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。
　金属触媒としては、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（３－２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
　水素圧は、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間である。
製造法４
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（４－３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ［式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義であり；ＬＧ１、およびＬＧ２は、それぞれ独立して、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル等）等）を表し；Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキルを表すか；あるいは、Ｒ２１、およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
工程４－１：化合物（４－２）の製造工程
　化合物（４－２）は、化合物（４－１）と化合物（２－３）より、工程２－２に記載の方法に準じて製造される。化合物（４－１）および化合物（２－３）は市販品として、または公知の方法（例えば、国際公開第２００４／００６９２２号，ACS Medicinal Chemistry Letters，2012, 3, 903.等）、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。化合物（２－３）の使用量は、化合物（４－２）に対して、通常１．０当量から１．５当量、好ましくは１．０５当量から１．２当量である。
工程４－２：化合物（４－３）の製造工程
　化合物（４－３）は、化合物（４－２）を公知の方法（例えば、Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2013, 23, 2007.，国際公開第２０１２／１１４２６８号等）と同様の方法で製造される
製造法５
　式（１－１）で表される化合物のうち、式（５－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 ［式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｑ３は、置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または置換されていてもよい４員～１２員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｇは、マグネシウム、亜鉛等の金属種を表し；Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
工程５－１：化合物（５－３）の製造工程
　化合物（５－３）は、化合物（５－１）に対して、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属化合物（５－２）を公知の方法（例えば、Organic Letters，2015, 17, 5517.，Organic & Biomolecular Chemistry，2014, 12, 2049.等）と同様の方法で反応させることにより製造される。化合物（５－１）および化合物（５－２）は市販品として、または公知の方法（例えば、Organic Letters，2008, 10, 4815.，Journal of Organic Chemistry，2015, 80, 12182.等）、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。
工程５－２：化合物（５－４）の製造工程
　化合物（５－４）は、化合物（５－２）に対してヒドラジンを公知の方法（例えば、Journal of Medicinal Chemistry，1993, 36, 4052., 国際公開第２００７／０２０３４３号等）と同様の方法で反応させることにより製造される。
　上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の置換基を有する本発明化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成化学で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
　式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　式（１）で表される化合物の塩を取得したい場合は、式（１）で表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式（１）で表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式（１）で表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水またはエタノール等の各種溶媒との水和物または溶媒和物（例えばエタノール溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの水和物および溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明化合物は、Ｎａｖ１．１活性化作用を示すため、Ｎａｖ１．１活性化剤として有用でありうる。
　本発明化合物はまた、Ｎａｖ１．１活性化作用を示すため、Ｎａｖ１．１が関与する疾患、特にＮａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤、例えば中枢神経系疾患（例えば、熱性痙攣；全般てんかん熱性痙攣プラス；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん、全般性てんかん）；てんかん症候群（ドラベ症候群、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、ウェスト症候群、レノックス・ガストー症候群、点頭てんかん、重症乳児多病巣性てんかん、乳児境界期重症筋間代性てんかん、良性家族性新生児乳児痙攣等）；統合失調症；自閉症スペクトラム障害；注意欠如多動性障害に対する治療剤および／または予防剤としても有用でありうる。
　加えて、本発明化合物は、複数薬剤、特に三剤以上の既存の抗てんかん薬では十分に症状が抑えられない、先に記載のてんかん症候群またはてんかん（特に、難治性てんかん）に対する治療剤および／または予防剤としても期待される。
　本発明のある態様には、Ｎａｖ１．１に対して特に選択的な薬理作用を示し、他のＮａｖサブタイプ、例えばＮａｖ１．５への作用が弱いことから、心毒性の懸念が軽減され安全性が高いことも期待できる。
　本明細書において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明化合物を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明化合物を投与する行為である。
　本発明化合物は、適当な投与経路により、直接投与するか、あるいは適当な剤形に製剤化し、投与することができる。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口；または静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができる。好ましくは経口投与である。
　剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられる。好ましくは錠剤である。
　剤形または医薬組成物への製剤化は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法に従い行うことができる。
　製薬学的に許容される添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　これらの剤形または医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって適宜決定することができるが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量（本明細書において、「治療上有効量」とも称することもある。）として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。
　本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬剤（以下、「併用薬剤」と称することもある。）と併用することができる。併用薬剤としては、例えば、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、抗不安薬、精神刺激薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬、ＡＤＨＤ治療薬等が挙げられる。具体的には、本発明化合物は、バルプロ酸等のＧＡＢＡシグナルの増強薬；クロバザム等のＧＡＢＡＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター；エトサクシミド等のＴ型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤；レベチラセタム等のＳＶ２Ａリガンド；カルバマゼピン等の部分発作の治療剤；プレギャバリン等のカルシウムチャネルα２δ（アルファ２デルタ）リガンド；レチギャビン等の電位依存性カリウムチャネル活性化剤；またはペランパネル等のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト等の薬剤が挙げられる。本発明化合物はまた、クロザピン等の多元受容体作用抗精神病薬（ＭＡＲＴＡ）；リスペリドン等のセロトニン・ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）；アリピプラゾール等のドーパミン受容体部分作動薬（ＤＰＡ）；フルボキサミン等の選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デュロキセチン等のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ミルタザピン等のノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；炭酸リチウム等の気分安定薬；タンドスピロン等のセロトニン１Ａ受容体作動薬；ヒドロキシジン等のヒスタミンＨ１受容体遮断薬；メチルフェニデート等の中枢神経刺激薬；アトモキセチン等の選択的ノルアドレナリン再取り込阻害剤と併用することもできる。
　本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量または配合比は、臨床上用いられている用量を基準として、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、およびこれらの組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｒｔ：保持時間
ｍｉｎ：分
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
　実施例および参考例の各化合物の物理化学データは、以下の機器で取得した。
１Ｈ－ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬ４００；ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＳ４００；Ｂｒｕｃｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い一重線または多重線、およびＪは結合定数を意味する。
　実施例および参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下のいずれかの機器で取得した。
Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ
検出機器：島津　ＬＣＭＳ－２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ（Ｃ１８，　１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　５０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　６１１０　Ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２００ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：　ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３．５ｕｍ，　４．６ｍｍ　×　５０ｍｍ）
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｄ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＹＳＴＥＭ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７ｕｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ～Ｄのいずれかで付記する。
Ｍｅｔｈｏｄ　Ａ
溶媒：Ａ液；０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；０．０６％ギ酸／アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－１．３分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　２％　ｔｏ　９６％）
流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ；温度：４０℃
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｂ
溶媒：Ａ液；０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－１．７分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　１０％　ｔｏ　９９％）
流速：０．５ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；温度：４０℃
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ
溶媒：Ａ液；１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－０．２分（Ｂ　５％）０．２－１．５分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　５％　ｔｏ　９５％）１．５－２．８分（Ｂ　９５％）
流速：１．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１４ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ　；温度：５０℃
Ｍｅｔｈｏｄ　Ｄ
溶媒：Ａ液；０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：０．０－１．３分（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ｂ　１０％　ｔｏ　９５％）１．３－１．５分（Ｂ　１０％）
流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ；温度：４０℃
参考例１
２－クロロ－Ｎ－（４－シアノフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　４－アミノベンゾニトリル（２５．２ｇ）および炭酸カリウム（３５．４ｇ）のアセトン懸濁液（２００ｍＬ）に０℃にて、２－クロロアセチルクロライド（２８．９ｇ）を滴下し、２時間加熱還流を行った。室温へ冷却後、反応溶液を水（４００ｍL）へゆっくり注いだ。析出した固体をろ取し、水で洗浄したのち減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３５．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H).
参考例２
６－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　３，６－ジクロロピリダジン（３４．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２８８ｍＬ）溶液に、４－メチルピペリジン（２７．４ｇ）およびトリエチルアミン（４８．１ｍＬ）を添加した。反応溶液を８０℃で８時間撹拌し、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を酢酸（４６０ｍＬ）に溶解し、３７時間加熱還流を行った。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、水、ジエチルエーテル、酢酸エチルで順次洗浄し、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.9, 2.4 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 12.6, 2.6 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
参考例３
２－（３－クロロ－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－シアノフェニル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　参考例１の化合物（１６．７ｇ）のジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３．７ｇ）および６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４．８ｇ）を加えた。室温で６時間撹拌後、水（３６０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（１８．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 7.79 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.73 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).
参考例４
２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ａ）４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（２５．０ｇ）の１，２－ジクロロエタン（３７３ｍＬ）溶液に２－クロロピリジン（２６．５ｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３．１ｇ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。０℃まで冷却後、ヘキサン（７５０ｍＬ）を加えて析出した固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで化合物１Ａ（４６．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.67-5.63 (m, 1H), 2.69 (td, J = 13.5, 2.9 Hz, 2H), 2.60-2.55 m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H).
ｂ）化合物１Ａ（４６．１ｇ）、ビスピナコラートジボロン（５２．８ｇ）の１，４－ジオキサン（５７７ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（４２．５ｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（６．３４ｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温へ冷却後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、有機層を水（３００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０、後に９０：１０）で精製し、表題化合物（３９．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.37-6.35 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.24 (s, 12H).
参考例５
６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ａ）６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４９７ｍｇ）、２－（４，４－ジメチルシクロヘキシ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９００ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．７６ｍＬ）を１，２－ジメトキシエタン（１７ｍＬ）に懸濁させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２７９ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１、後に９３：７）で精製し化合物２Ａ（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
ｂ）化合物２Ａ（８８ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライト上でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.66 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (tt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.27 (td, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
参考例６
［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ａ）参考例２の化合物（２．５ｇ）、ブロモ酢酸メチル（２．８ｇ）および炭酸カリウム（３．６ｇ）をジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中、室温で２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０）にて精製することにより、化合物３Ａ（３．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.71 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ｂ）化合物３Ａ（３．２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を氷冷下で加えた。その後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液の有機溶媒を減圧下にて留去し、残った水層に対して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ３に調整した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（３．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92-3.88 (br, 2H), 2.76 (td, J = 12.7, 2.6 Hz, 2H), 1.73-1.68 (br, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.23 (ddd, J = 24.4, 12.7, 3.9 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
参考例７
４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 ａ）４，５，６，７－テトラヒドロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２９ｍＬ）に０℃にて、ｐ－トリルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３２．９ｍL）を滴下し、室温で２３時間撹拌した。反応溶液へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１で精製することにより化合物４Ａ（１０．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.42-2.20 (m, 6H), 1.98-1.43 (m, 5H).
ｂ）化号物４Ａ（７．６１ｇ）のエタノール溶液（１５６ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（３．０３ｍＬ）を添加し、５時間加熱還流した。室温へと放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エタノールを減圧濃縮により除去した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥を行うことにより表題化合物（６．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.42 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 5H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
参考例８
６－（２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
参考例９
６－（２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ａ）３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（０．４０ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、２－アザスピロ［４．４］ノナン（０．３１ｇ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ）を添加した。反応溶液を８０℃で６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に３０：７０）で精製することにより化合物５Ａ（２５０ｍｇ）、化合物５Ｂ（２６０ｍｇ）を得た。
ｂ）化合物５Ａを酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応溶液にマイクロウェーブを照射し２００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、トルエンを加え減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０、後に９８：２）で精製することにより６－（２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－４－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２２０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 234.2 / 0.832 (Method A)
　化合物５Ｂから同様に、６－（２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－５－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９５ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 234.2 / 0.839 (Method A)
参考例１０
６－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－メトキシピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ａ）６－クロロ－３，４－ジメトキシピリダジン（０．２５ｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、６－アザスピロ［３．４］オクタン（０．２３ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１４ｇ）、２，２´－ビス（ビフェニルホスフィノ）－１，１´－ビナフタレン（６．４ｍｇ）を添加した。反応溶液にマイクロウェーブを照射し、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に１５：８５）で精製することにより化合物６Ａ（４４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 250.2 / 0.506 (Method A)
ｂ）化合物６Ａ（８０ｍｇ）をジオキサン（５００μＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）に溶解し、反応溶液にマイクロウェーブを照射し、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣を水にあけ、析出した固体をろ取することにより表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 236.2 / 0.527 (Method A)
参考例１１
１，１－ジフルオロ－４，４－ジメチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチル－４－メチリデンピペリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２９．２ｍＬ）溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１０．５４ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．５３ｇ）を添加し、３３時間加熱還流を行った。反応溶液にヘプタン（１０ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、後に７５：２５）で精製することにより化合物７Ａ（４．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H).
ｂ）化合物７Ａ（４．２ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液（１８．５ｍＬ）を添加した後、５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、乾燥することにより表題化合物（３．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
参考例１２
７－クロロ－２－メチル－１，３－ベンズオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ａ）２－アミノ－６－クロロ－４－ニトロフェノール（０．５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、オルト酢酸トリエチル（１．７２ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．２３ｇ）を添加し、７０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、化合物８Ａ（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H).
ｂ）化合物８Ａ（６２．５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、還元鉄（１６４ｍｇ）、塩化アンモニウム（１５７ｍｇ）を添加した後、７０℃で２時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮した。残渣を再度酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより表題化合物（４３．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H).
参考例１３
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－アミン ２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 ａ）７－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（９７５ｍｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６５ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７１０ｍｇ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホン酸塩（１９６ｍｇ）のトルエン（３３ｍＬ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムとエタノール（３：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５、後に酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物９Ａ（７８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
ｂ）化合物９Ａ（７８０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に懸濁させ、塩化水素ジオキサン溶液（１６ｍｌ）を添加した後、４０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行った。残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（４９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
参考例１４
４－（モルホリン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール ２塩酸塩 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．５５ｇ）、モルホリン（１．８１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ｇ）、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１、１－ビナフチル（０．３２４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９９９ｇ）、のトルエン（１７．３ｍＬ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより、化合物１０Ａ（１．０７ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+　/ Rt (min)  305.2 / 1.984 (Method B)
ｂ）化合物１０Ａ（１．０７ｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を添加した後、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え攪拌した後、ろ取することで表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.94-3.92 (m, 4H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.24 (m, 4H).
参考例１５
４－（ピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．６２ｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン（２．１７ｇ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０．６２ｇ）、２Ｍ 酢酸カリウム水溶液（１３ｍｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を９０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、後に酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製することにより、化合物１１Ａ（２．３０ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+　/ Rt (min)  298.2 / 0.891 (Method A)
ｂ）化合物１１Ａ（２．３０ｇ）をクロロホルム（３５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素酢酸エチル溶液（３５ｍｌ）を添加した後、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２回行うことで表題化合物（１．８ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+　/ Rt (min)  198.2 / 0.333 (Method A)
参考例１６
［３－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ａ）参考例６ ａ)に記載の方法に準じ、６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４４．０ｇ）を用いて化合物１２Ａ（４９．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
ｂ）化合物１２Ａ（２．１５ｇ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルシクロヘキ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０６ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ酢酸カリウム水溶液（１５．９２ｍＬ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に懸濁させ、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３０１ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に７０：３０）で精製することにより化合物１２Ｂ（２．４０ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+　/ Rt (min)  263.2 / 0.935 (Method A)
ｃ）参考例６ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１２Ｂ（２．４０ｇ）を用いて表題化合物（１．５ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+　/ Rt (min)  249.2 / 0.835 (Method A)
参考例１７
２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　ピリジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（４６２ｍｇ）をエタノール（９．１ｍＬ）に懸濁させ、３－クロロ－１，１，１、トリフルオロプロパン－２－オンを加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、クロロホルムとエタノール（３：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０、後に酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 202.1 / 0.344 (Method A)
参考例１８
７－フルオロ－１，３－ベンズオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ａ）２－アミノ－６－フルオロ－４－ニトロフェノール（５０７ｍｇ）、トリエトキシメタン（０．９８ｍＬ）をクロロホルム（１４．７ｍＬ）、酢酸（０．６８ｍＬ）に溶解し、５時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７、後に７５：２５）で精製することにより、化合物１３Ａ（３３０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 183.0 / 0.749 (Method A)
ｂ）化合物１３Ａ（３３０ｍｇ）をメタノール（９．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（９６ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を濃縮し表題化合物（２６８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 153.0 / 0.445 (Method A)
参考例１９
２－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンズオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 ａ）２－アミノ－４－ニトロフェノール（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）、ジフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ）を四塩化炭素（６．５ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、クロロホルムとメタノール（１０：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５、後に酢酸エチル）で精製することにより、化合物１４Ａ（３３１ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 215.1 / 0.850 (Method A)
ｂ）参考例１８ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１４Ａ（３３０ｍｇ）を用いて表題化合物（２６８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 185.1 / 0.505 (Method A)
参考例２０
７－フルオロ－２－メトキシ－１，３－ベンズオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 ａ）参考例１８ ａ)に記載の方法に準じ、２－アミノ－６－フルオロ－４－ニトロフェノール（３０３ｍｇ）、テトラメチルオルトカルボナート（０．４７ｍＬ）を用いて化合物１５Ａ（３１８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 213.1 / 0.843 (Method A)
ｂ）参考例１８ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１２０Ａ（３１８ｍｇ）を用いて表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 183.0 / 0.517 (Method A)
参考例２１
２－メチル［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 ａ）２－クロロ－３，５－ジニトロピリジン（３００ｍｇ）をスルホラン（９．８ｍＬ）に溶解し、チオアセトアミド（１．４８ｇ）を加え１１０℃で３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に７５：２５）で精製することにより、化合物１６Ａ（０．２３ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 196.1 / 0.667 (Method A)
ｂ）化合物１６Ａ（１７７ｍｇ）をエタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、水（１．３ｍL）、塩化アンモニウム（４８５ｍｇ）、還元鉄（２５３ｍｇ）を加え３時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾別した後、有機層を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物（９７ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 166.0 / 0.423 (Method A)
参考例２２
２－（５－アミノ－１，３－ベンズオキサゾール－２－イル）プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　メチル５－アミノ－１，３－ベンズオキサゾール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ）、塩化セリウム（III）（１．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌しながら３ｍoｌ/L メチルマグネシウムブロミド（１．３９ｍｌ）を加え０℃で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、後に酢酸エチル：メタノール＝９６：４）で精製することにより、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 193.1 / 0.317 (Method A)
参考例２３
１－（５－メトキシ－２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン ３塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 ａ）１－Boc－ピペラジン（２７７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１７２ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、３－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルピリジン（２００ｍｇ）を加え７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０、後に５０：５０）で精製することにより、化合物１７Ａ（２９６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
ｂ）化合物１７Ａ（２９６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌しながら２ｍoｌ/L 塩化水素メタノール溶液（９．６ｍＬ）を加えた後に５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、得られた固体を減圧乾燥することで表題化合物（２７１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H), 2.68 (s, 3H).
参考例２４
（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペラジン ３塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 ａ）０．５ｍoｌ/L カリウムヘキサメチルジシラジド（２．５７ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ, ５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ）、３－ブロモピリジン（１８４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁させ、１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０、後に４０：６０）で精製することにより、化合物１８Ａ（１１４ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 292.0 / 0.689 (Method A)
ｂ）参考例１５ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物１８Ａ（１１４ｍｇ）を用いて表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 192.2 / 0.149 (Method A)
参考例２５
４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－２，３－ジヒドロ－１H－インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 ａ）２，３－ジヒドロ－１H－インドール－４－カルボアルデヒド（１４７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、モルホリン（８８ｍｇ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２２ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮することにより化合物１９Ａ（２０９ｍｇ）を得た
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 217.2 / 0.292 (Method A)
ｂ）化合物１９Ａ（２０９ｍｇ）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行った。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮することにより表題化合物（２５６ｍｇ）を得た
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 219.2 / 0.131 (Method A)
参考例２６
４－［（１H－イミダゾール－１－イル）メチル］－２，３－ジヒドロ－１H－インドール 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 ａ）（２，３－ジヒドロ－１H－インドール－４－イル）メタノール（０．９２ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン、後にヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製することにより化合物２０Ａ（１．５４ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H-tBu]+ / Rt (min) 194.1 / 0.866 (Method A)
ｂ）化合物２０Ａ（１．５４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌しながら塩化チオニル（０．５７ｍｌ）を加えた後に、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行うことにより化合物２０Ｂ（１．６５ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H-tBu]+ / Rt (min) 212.1 / 1.169 (Method A)
ｃ）化合物２０Ｂ（２００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２．５ｇ）を加え８０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、後に酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製することにより化合物２０Ｃ（８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 300.3 / 0.683 (Method A)
ｄ）化合物２０Ｃ（８０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液（０．５４ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧濃縮することを２度行うことにより表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 200.1 / 0.115 (Method A)
参考例２７
メチル（３－クロロ－５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート
参考例２８
メチル（３－クロロ－４－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（６５０ｍｇ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、反応溶液にマイクロウェーブを照射し２００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、トルエンを加え減圧濃縮することを３回繰り返した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（８５５ｍｇ）および炭酸カリウム（１．１０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後に２５：７５）にて精製することにより、参考例２７の化合物（３７４ｍｇ）、参考例２８の化合物（１９０ｍｇ）をそれぞれ得た。
参考例２７　LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 217.1 / 0.610 (Method A)
参考例２８　LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 217.1 / 0.598 (Method A)
参考例２９
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルシクロペント－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 ａ）４，４－ジメチル－２－シクロペンテン－１－オン（７５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を－７８℃で攪拌し、１ｍｏｌ／Ｌリチウム トリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド　テトラヒドロフラン溶液（７．８ｍｌ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。反応溶液に、２－［Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（２．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）にて精製することにより、化合物２１Ａ（３１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.57-5.55 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ｂ）参考例４ ｂ)に記載の方法に準じ、化合物２１Ａ（３００ｍｇ）を用いて表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.48-6.43 (1H, m), 2.67-2.52 (2H, m), 2.42-2.28 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.33-1.21 (12H, m), 1.04-0.99 (3H, m).
参考例３０
２－（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクト－５－エン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 ａ）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２１．０ｇ）のトルエン（５７０ｍＬ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７．９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２４．０ｇ）のトルエン（１０００ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に砂状の塩化マグネシウム（６４．４ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液にアセトン（１３．５４ｍｌ）を加え、６０℃で２時間半攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応溶液をろ過し、固体をへプタン（４００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えしばらく攪拌後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン、後にヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製することにより、化合物２２Ａ（２０．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.65 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.27 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.69 (t, J = 6.5 Hz, 4H).
ｂ）参考例１１ ａ)に記載の方法に準じ、化合物２２Ａ（２０．８ｇ）を用いて化合物２２Ｂ（２４．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 4H), 1.74-1.66 (m, 8H), 1.05 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
ｃ）化合物２２Ｂ（２３．８ｇ）をアセトン（１８０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物（２．２２ｇ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアセトン層を減圧下留去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、後にヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製することにより、化合物２２Ｃ（１５．２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.48-2.37 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 2H).
ｄ）化合物２２Ｃ（４．７７ｇ）と２，６－ルチジンのジクロロメタン（４８ｍｌ）溶液を0℃で攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５７ｍｌ）を加えた後に昇温し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を減圧下留去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１ｍoｌ/ｌの塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、後にヘキサン：酢酸エチル＝７７：２３）にて精製することにより、化合物２２Ｄ（６．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.78 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H).
ｅ）化合物２２Ｄ（６．６１ｇ）、トリフェニルホスフィン（５９３ｍｇ）、カリウムフェノキシド（２．９９ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．０３ｇ）のトルエン（１１３ｍｌ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２）ジクロリド（７９４ｍｇ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液にカリウムフェノキシド（１．１４ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８４ｍｇ）を加え、５０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えセライトでろ過した。有機層を１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン、後にヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：トルエン＝５０：５０、後にヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝４５：５０：５）にて精製することにより表題化合物（３．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.53-6.50 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.09-0.97 (m, 2H).
参考例３１
８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ａ）２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン（３．１ｇ）、ベンジルカルバマート（２．２８ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．７４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３２ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えセライトでろ過し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後にヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製することにより、化合物２３Ａ（１．８ｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 281.1 / 0.948 (Method A)
ｂ）化合物２３Ａ（１．２５ｇ）、ベンゾフェノンイミン（１．１２ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６４２ｍｇ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホン酸塩（３５４ｍｇ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ波照射下１５０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えセライトでろ過し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後にヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製することにより、化合物２３Ｂ（４９０ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 426.3 / 1.117 (Method A)
ｃ）化合物２３Ｂ（７８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．３ｍｌ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（５．３ｍｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムとエタノール（３：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３、後に酢酸エチル）で精製することにより、化合物２３Ｃ（１７９ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 262.1 / 0.542 (Method A)
ｄ）化合物２３Ｃ（１７９ｍｇ）を２－プロパノール（２．７ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１１９ｍｌ）を添加した後、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液にトルエン（２．７ｍＬ）を加え減圧濃縮し、化合物２３Ｄ（２１２ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 317.2 / 0.598 (Method A)
ｅ）化合物２３Ｄ（１７８ｍｇ）を２－プロパノール（２．７ｍｌ）に溶解させ、５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０５ｍｌ）を添加した後、６０℃で６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３、後にヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０）で精製することにより、化合物２３Ｅ（１４６ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 305.2 / 0.782 (Method A)
ｆ）化合物２３Ｅ（１７１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．６ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１９ｍｌ）を添加した後、室温で２１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７、後にヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製することにより、化合物２３Ｆ（８２ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 287.2 / 0.742 (Method A)
ｇ）化合物２３Ｆ（９０ｍｇ）をメタノール（１．６ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１７ｍｇ）を添加した後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。パラジウム／炭素をセライト上でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) 153.0 / 0.294 (Method A)
実施例１
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　参考例２の化合物（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４３ｇ）および参考例１の化合物（１．０ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３、後に酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.77 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例２
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例３の化合物（６０ｍｇ）、４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩（９３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）溶液を１５０℃で１１時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶出溶媒；０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水）で精製し、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１、後に９３：７）で精製することにより、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H), 0.98 (s, 6H).
実施例３～３６
　実施例１または２に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３～３６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
実施例３７
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　参考例３の化合物（１．５８ｇ）、参考例４の化合物（１．７４ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（６．８５ｍＬ）を１，２－ジメトキシエタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（４０１ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１、後に９３：７）で精製し、次いでエタノール（６０ｍＬ）－アセトニトリル（２０ｍＬ）で再結晶することにより表題化合物（１．６４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.37 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H).  
実施例３８
Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　参考例５の化合物（４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５４ｍｇ）および参考例１の化合物（４５ｍｇ）を加えた。室温で６時間撹拌後、水を加えて酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、後に１：４）で精製することにより表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.54 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.48 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.64-1.57 (td, J = 12.8, 3.63 Hz, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.28 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
実施例３９～４９
　実施例３７または３８に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３９～４９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
実施例５０
Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（メチルピペリジン－1－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　参考例６の化合物（５０ｍｇ）、１，３－ベンズオキサゾール－５－アミン（３２ｍｇ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液中に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０、後に９２：８）で精製することにより表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例５１～９９
　実施例５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５１～９９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
実施例１００～１３５
　実施例２、３７、３８、または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１００～１３５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
実施例１３６～１５９
　実施例３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１３６～１５９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
実施例１６０～１９２
　実施例１、２または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１６０～１９２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
実施例１９３～２３８
　実施例１、２または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１９３～２３８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
実施例２３９～２４３
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３９～２４３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
実施例２４４
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２－［３－（４－メチルシクロヘキサ－1－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　参考例１６の化合物（４５ｍｇ）、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－１，３－ベンズオキサゾール－２，５－ジアミン（３９ｍｇ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ）のアセトニトリル（１．８ｍＬ）懸濁液中に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０、後に９６：４）で精製することにより表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例２４５～４２４
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２４５～４２４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
実施例４２５～４４５
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４２５～４４５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
実施例４４６～４５５
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４４６～４５５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
実施例４５６～４６７
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４５６～４６７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
実施例４６８～４８１
　実施例１、３７、３８または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４６８～４８１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
実施例４８２～４９０
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４８２～４９０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
実施例４９１～５３４
　実施例１、３７または５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４９１～５３４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
実施例５３５および５３６
　実施例４７２で得られた化合物（３５．５ｍｇ）のシス・トランス異性体を、キラルカラムにより分割し下記化合物（実施例５３５および５３６）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
HPLC：ＬＣ－２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：CHIRALPAK ＩＡ （DAICEL社製）（Ｓ－５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０－６０．０（分）：Ａ／Ｂ＝５５：４５
溶媒Ａ：ヘキサン－ジエチルアミン０．１％添加
溶媒Ｂ：（イソプロピルアルコール：メタノール＝２：１）－ジエチルアミン０．１％添加
流速：１０ｍｌ/分
UV：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
実施例５３７および５３８
　実施例３３０で得られた化合物（１４．１ｍｇ）の光学異性体を、キラルカラムにより分割し下記化合物（実施例５３７および５３８）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ　（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
HPLC：ＬＣ－２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：CHIRALPAK AY-H （DAICEL社製）（Ｓ－５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０－８０．０（分）：Ａ／Ｂ＝６５：３５
溶媒Ａ：ヘキサン
溶媒Ｂ：イソプロピルアルコール
流速：１０ｍｌ/分
UV：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
実施例５３９および５４０
　実施例３３９で得られた化合物（１３．７ｍｇ）の光学異性体を、キラルカラムにより分割し下記化合物（実施例５３９および５４０）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
［分割条件］
検出機器：ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
HPLC：ＬＣ－２０ＡＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
カラム：CHIRALPAK ＡＹ－Ｈ （DAICEL社製）（Ｓ－５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：０．０－８０．０（分）：Ａ／Ｂ＝５０：５０
溶媒Ａ：ヘキサン
溶媒Ｂ：イソプロピルアルコール
流速：１０ｍｌ/分
UV：２２０ｎｍ
カラム温度：４０度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
実施例５４１～５７１
　実施例５０に記載の方法、および公知の反応条件に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５４１～５７１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
試験例
　以下に、本明細書における代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：ヒトＮａｖ１．１安定発現細胞を用いたＮａｖ１．１由来電位依存性ナトリウム電流（Ｎａｖ１．１電流）増強活性評価
（１）試験化合物の調製
　試験化合物は評価濃度の２００倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液を細胞外液（ＮａＣｌ　１３５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ　４ｍｍｏｌ／Ｌ, ＭｇＣｌ２　1 ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２　５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇｌｕｃｏｓｅ　５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ　１０ｍｍｏｌ／Ｌ）にて評価濃度の２倍濃度に調製した。
（２）Ｎａｖ１．１電流の惹起と測定
　ヒトＮａｖ１．１安定発現ＨＥＫ２９３細胞 (cat#CYL3009, Millipore, USA, Human Embryonic Kidney 293) を購入し、本試験に使用した。Ｎａｖ１．１電流はＲａｍｐ波電位刺激により惹起した。ＨＴＳ型オートパッチクランプシステム（SynchroPatch 768PE, Nanion Technologies GmbH, Germany）を用い、パッチクランプ電位固定法により、電位刺激に伴う電流の検出を実施した。Ｒａｍｐ波電位刺激により惹起された電位依存性ナトリウム電流の大きさが５００ｐＡよりも小さい細胞は、内因性の電位依存性ナトリウムチャネル由来電流成分の割合が大きくなる可能性があるため、Ｎａｖ１．１電流への化合物の活性の評価は電位依存性ナトリウム電流の大きさが５００ｐＡよりも大きい細胞でのみ実施した。
（３）Ｎａｖ１．１電流に対する薬理効果
　ヒトＮａｖ１．１安定発現細胞およびＨＴＳ型オートパッチクランプシステムを用いて、試験化合物のＮａｖ１．１電流増強作用を評価した。すなわち、細胞外液に１％濃度になるようにＤＭＳＯを添加した溶液に試験化合物を添加し、Ｎａｖ１．１電流のピーク値および面積（Ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ，　ＡＵＣ）の変化を評価した。
（４）薬理評価方法
　以下の計算式で、試験化合物のＮａｖ１．１電流増強率を求めた。
Ｎａｖ１．１電流増強率（％）＝１００×［評価化合物添加後のＮａｖ１．１電流のピーク値または面積］／［評価化合物添加前のＮａｖ１．１電流のピーク値または面積］－１００
試験例２：ヒトＮａｖ１．５安定発現細胞を用いたＮａｖ１．５由来電位依存性ナトリウム電流（Ｎａｖ１．５電流）増強活性評価
　購入したＴ―Ｒｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（ThermoFisher Scientific, USA）を用いてヒトＮａｖ１．５（Gene Bank Accession No:P_000326.2）安定発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞株（Chinese hamster ovary）を取得し、本試験に用いた。ヒトＮａｖ１．５安定発現細胞を用いて、Ｎａｖ１．１と同様の方法に従いＨＴＳ型オートパッチクランプシステムにより、試験化合物のＮａｖ１．５電流増強作用を評価した。すなわち、細胞外液に１％濃度になるようにＤＭＳＯを添加し、さらに５００ｎｍｏｌ／ＬになるようにＴｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）を添加した溶液に試験化合物を添加し、Ｎａｖ１．５電流のピーク値および面積（Ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ，　ＡＵＣ）の変化を評価した。Ｎａｖ１．５電流の惹起と測定、Ｎａｖ１．５電流に対する薬理効果、薬理評価方法についてはＮａｖ１．１と同様の方法で実施した。
試験結果１
　本明細書における代表的化合物について、Ｎａｖ１．１電流の面積の変化に基づいてＮａｖ１．１活性化作用（Ｎａｖ１．１電流増強率）を評価した結果、Ｎａｖ１．１電流増強作用を示すことが観察された。また、Ｎａｖ１．５電流の面積の変化に基づいてＮａｖ１．５活性化作用（Ｎａｖ１．５電流増強率）についても評価した。化合物濃度が１０μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）およびＮａｖ１．５電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
試験結果２
　本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が３μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）およびＮａｖ１．５電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
試験結果３
　本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が１μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）およびＮａｖ１．５電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
試験結果４
　本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が５０μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
試験結果５
　本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が１０μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
試験結果６
　本明細書における代表的化合物について、化合物濃度が１μｍｏｌ／ＬのときのＮａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
試験結果７
　本明細書における代表的化合物について、Ｎａｖ１．１電流増強率（％）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
　抗てんかん薬の評価には、臨床予測性の高い最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価、および既存の抗てんかん薬に抵抗性を示す６Ｈｚ精神運動発作モデル（Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ　ｓｅｉｚｕｒｅ　ｍｏｄｅｌ）評価を用いることができる。
試験例３：最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価
　本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後に角膜より電気刺激（６０Ｈｚ，２５ｍＡ，０．２秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。
試験例４：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
　本試験は、ＭＥＳモデルと同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。
試験例５：６Ｈｚ精神運動発作モデル（６Ｈｚ　ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ　ｓｅｉｚｕｒｅ　ｍｏｄｅｌ）評価
　本試験は薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）に試験化合物を投与し、１５分から３時間後に角膜より電気刺激（６Ｈｚ，３２ｍＡ，３秒間）を与え、誘発される前肢の間代性痙攣、挙尾反応、無動状態の発現の有無を観察することにより抗痙攣作用が確認できる。
試験例６：ローターロッド評価
　本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。Ｓｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０～３０ｇ）を試験前日または試験当日にローターロッド装置（直径４ｃｍの円柱棒を回転させる装置、１３回転／分）で３分間落下しないで歩行できるように訓練する。訓練されたマウスに対し試験化合物を投与し、１時間後に上記のローターロッド装置に乗せ、１５回転／分の条件にて、最大１８０秒間歩行状態を観察する。１８０秒以内に落下した場合は再度歩行させる（再試行回数は最大２回）。最大３回の試行における最長の歩行時間を評価することにより協調運動能抑制作用が確認できる。
試験例７：ＳＣＮ１Ａ変異動物を用いた熱性痙攣抑制評価
　本試験はＳＣＮ１Ａ遺伝子機能欠失型遺伝子変異に伴って発現する熱性痙攣に対する薬物の抑制作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、ドラベ症候群と同様にＳＣＮ１Ａ遺伝子に欠失型遺伝子変異を有しており、体温上昇に伴う熱性痙攣を呈するドラベ症候群の表現型であり、理研バイオリソース研究センターより購入できる（系統：ＢＡＬＢ／ｃ－Ｓｃｎ１ａ＜＋／－＞、カタログ番号：ＲＢＲＣ０６４２２)。
　ＳＣＮ１Ａ遺伝子機能欠失型遺伝子変異マウス（１８～２３ｇ）に対し試験化合物を投与する。投与２０分後に、約４３℃の温浴を用いて保温することにより内部温度を上昇させたプラスチックチャンバーに同マウスを投入、継続的に保温することによって体温を上昇させる。痙攣発作発現時、または痙攣発作を発現しなかった個体の場合はチャンバーに投入後１時間の時点の直腸内体温を試験化合物未投与群と比較することで、試験化合物の熱性痙攣誘発抑制効果を確認できる。
　本発明化合物は、有意なＮａｖ１．１活性化作用を有することから、Ｎａｖ１．１が関与する疾患および種々の中枢神経系疾患の治療および／または予防に有用な医薬となり得る。

Claims (27)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｍ１は、
    （１－１）飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、および
    　（ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （１－２）４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）メトキシ、
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
    　（ｅ）同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキル（ここで、該Ｃ１－６アルキルは、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ－カルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよく、ただし、該ヘテロ環基はモルホリノ基ではない）、
    （１－３）４－メチルフェニル
    （ここで、該基のフェニル部分は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよく、
    　該基のメチル部分は、同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （１－４）アミノ
    （ここで、該基は、
    　（ａ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    　（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、および
    　（ｃ）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルＣ１－４アルキル
    からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
    （１－５）６－メチルピリジン－３－イルまたは６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル、
    （１－６）４－クロロチオフェン－２－イル、５－メチルチオフェン－２－イルまたは３－シアノチオフェン－２－イル（ただし、Ｍ１が５－メチルチオフェン－２－イルの場合は、Ｍ２は下記（４－２）で示される基ではない）、または
    （１－７）４－メチルフェニルオキシ
    を表し；
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
    （２－１）水素原子、
    （２－２）ハロゲン原子、
    （２－３）シアノ、
    （２－４）Ｃ１－６アルキル
    （ここで、該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ、および
    　（ｅ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
    からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    （２－５）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （２－６）同種または異種の１～４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル、
    （２－７）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
    （２－８）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ
    を表すか；
    　あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
    （３－１）５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環
    （ここで、該環は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
    （３－２）５員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環
    （ここで、該環は、本項中の前記（３－１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    を形成していてもよく；
    　Ｍ２は、
    （４－１）下記式（２ａ）または（２ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ３を表し；
    　Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ４を表し；
    　Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
    　ここにおいて、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が、９もしくは１０員の二環性芳香族ヘテロ環が形成されるように選択され；
    　Ｒ３は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ヒドロキシ、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｉ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｊ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）
    を表し；
    　Ｒ４は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または
    （ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表し、
    　ここで、Ｒ３およびＲ４が複数ある場合、各Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい］
    で表される基、
    （４－２）下記式（２ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｇ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニル
    からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｈ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
    （ｋ）Ｃ２－７アルキルカルボニル、または
    （ｌ）Ｃ２－７アルコキシカルボニル
    を表し、かつ、以下の条件（Ｘ）または（Ｙ）のいずれかを満たす：
    （Ｘ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
    （Ｙ）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｃ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （４－３）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｈ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｊ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
    （ｌ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
    （ｍ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
    　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （４－４）下記式（２ｈ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４－３）と同義であり；
    　ｎは、０、１または２を表し；
    　Ｘ９は、ＣＨ２またはＯを表す］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｈ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （４－５）下記式（２ｉ）、（２ｊ）、または（２ｋ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１１を表し；
    　ここにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、これらを含む６員環が、芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
    　Ｘ１４は、ＣＲ１５、ＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯを表し；
    　ここにおいて、Ｘ１４がＣＲ１５である場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は二重結合を表し、Ｘ１４がＣＨＲ１５、ＮＲ１６、またはＯである場合、式（２ｊ）における破線を含む結合は単結合を表し；
    　Ｘ１５は、ＮＲ１７、またはＯを表し；
    　Ｒ１１は、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｄ）５もしくは６員のヘテロアリール－メチル、または
    （ｅ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－７アルキルカルボニル、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表し、ここで、Ｒ１１が複数ある場合、各Ｒ１１は、同一または異なってもよく；
    　Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、または
    （ｂ）メチルを表し、
    　ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１４、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋構造を形成してもよく；
    　Ｒ１５は、
    （ａ）フェニル、
    （ｂ）ベンジル、
    （ｃ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール、
    （ｄ）ヒドロキシ、
    （ｅ）フェニルオキシ、または
    （ｆ）フェニルアミノを表し；
    　Ｒ１６は、
    （ａ）フッ素原子およびメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいフェニル、
    （ｂ）メチル、メトキシ、フッ素原子、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｃ）１～２個のメチルで置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリールメチル、
    （ｄ）５もしくは６員の飽和または部分不飽和の炭素環基、または
    （ｅ）６員の飽和ヘテロ環基を表し；
    　Ｒ１７は、
    （ａ）ピリジル、
    （ｂ）６員の飽和ヘテロ環基、または
    （ｃ）メトキシプロピルを表し；
    　ｋは、０、１または２を表し；
    　ｊ１、ｊ２、ｊ３およびｊ４は、それぞれ独立して０または１を表す］
    で表される基、
    （４－６）下記式（２ｌ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される基、または
    （４－７）下記式（２ｍ）または（２ｎ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒ１８は、
    （ａ）フェニル、または
    （ｂ）ベンジルであり；
    　ｋ１およびｋ２は、それぞれ独立して、０または１を表し；
    　ここにおいて、式（２ｍ）における含窒素飽和環は、オキソで置換されていてもよい］
    で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩であって、ただし、式（１）の化合物は以下の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ではない。
  2. 　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
    （４）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノであるか；
    　あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｍ２が、
    （１）下記式（１１）～（３７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１と同義である］
    のいずれかで表される基、
    （２）４－シアノフェニルアミノ、
    （３）下記式（２ｃ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｅ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
    （ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）を表し、かつ、以下の条件（Ｘ’）または（Ｙ’）のいずれかを満たす：
    （Ｘ’）Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、シアノ、５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基（ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和もしくは部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）である；あるいは、
    （Ｙ’）Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｃ’）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、
    （４）下記式（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、または（２ｇ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｆ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｇ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、
    （ｉ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ、
    （ｊ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ
    （ここにおいて、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基を表すか；
    　あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員～７員の飽和ヘテロ環基を形成していてもよい）、
    （ｋ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲＺ（ここにおいて、ＲＺは、Ｃ１－６アルキルを表す）、または
    （ｌ）１個の６員の飽和ヘテロ環基で置換されていてもよいエテニルであり；
    　ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の飽和または部分不飽和の炭素環またはヘテロ環（ここで、該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい］
    で表される基であって、
    　ここにおいて、式（２ｄ）は、Ｒ８およびＲ９が共に水素原子ではなく、式（２ｅ）は、環上の置換可能な炭素原子上に更にフッ素原子が１個置換していてもよく、または
    （５）下記式（２ｈ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、本項中の前記（４）と同義である］
    で表される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｍ２が、
    （１）下記式（１１）、（１２）、（１８）、（２６）、（３１）、（３４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、Ｘ１a、Ｘ１ｂおよびＲ３は、請求項１と同義である］
    のいずれかで表される基、
    （２）４－シアノフェニルアミノ、
    （３）下記式（２ｈ’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、Ｒ８およびＲ９は、請求項３と同義である］
    で表される基である、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｍ１が、
    （１）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい飽和または部分不飽和のＣ４－１２炭素環基、または
    （２）ハロゲン原子；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～１２員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｍ１が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、Ｘ１６は、Ｎ、Ｃ、またはＣＨを表し；
    　破線を含む結合は、単結合または二重結合を表し；
    　ｍは、０、１、２または３を表し；
    　ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
    （１－１）水素原子、
    （１－２）ハロゲン原子、または
    （１－３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；
    　あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環
    （ここで、該環は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
    　（ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    を形成していてもよい］
    で表される基である、請求項５に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　式（１）が式（１’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ［式中、Ｍ１’は下記式（３８）～（５２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     のいずれかを表し；
    　Ｒ１’およびＲ２’は、それぞれ独立して、
    （２－１）水素原子、
    （２－２）ハロゲン原子、
    （２－３）シアノ、
    （２－４）メチル、または
    （２－５）メトキシ
    のいずれかを表し：
    　Ｍ２’は
    （１）下記式（５３）～（５８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     ［式中、Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
    （ａ）水素原子、
    （ｂ）ハロゲン原子、
    （ｃ）シアノ、
    （ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４～７員の飽和ヘテロ環基、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、または
    （ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノを表す］
    のいずれかで表される基、
    （２）４－シアノフェニルアミノ、
    （３）下記式（２ｈ’’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     ［式中、Ｒ８は、
    （ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール；およびアミノ（ここで、該アミノは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    （ｃ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；飽和または部分不飽和のＣ３－７炭素環基；およびハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよいアミノ、
    （ｄ）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ２－７アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、
    （ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ２－７アルキルカルボニル；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基、または
    （ｆ）１～４個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基－オキシ
    を表す］
    で表される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｍ１’が、下記式（３８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     で表される基である、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｍ１’が、下記式（３９）、（４０）、（４１）または（４５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     で表される基である、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｍ１’が、下記式（４８）、（５０）または（５１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     で表される基である、請求項７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｍ２’が、下記式（５３）～（５８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
    のいずれかで表される基である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｍ２’が、下記式（５７）または（５８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     ［式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、または同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよいアミノを表す］
    で表される基である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｍ２’が、４－シアノフェニルアミノである、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｍ２’が、（３）下記式（２ｈ’’’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     ［式中、Ｒ８は、
    （ａ）ハロゲン原子、シアノ、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリール、または
    （ｂ）ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；およびオキソからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい４員～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環基
    を表す］
    で表される、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ２－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（キナゾリン－７－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２－［３－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、
    ２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ２－［６－オキソ－３－（スピロ［２．５］オクト－５－エン－６－イル）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ２－｛２－オキソ－２－［４－（ピリダジン－４－イル）－２．３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル］エチル｝－６－（スピロ［２．５］オクト－５－エン－６－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）オン、
    Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２－［３－（４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド、
    ２－｛３－［（４Ｓ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ２－｛３－［（４Ｒ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）アセトアミド、
    ２－｛３－［（４Ｓ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド、および
    ２－｛３－［（４Ｒ）－４－メチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド。
  16. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  17. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１活性化剤。
  18. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤。
  19. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  20. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．１の機能低下が関与する疾患の治療剤および／または予防剤。
  21. 　Ｎａｖ１．１が関与する疾患が中枢神経系疾患である、請求項１９または２０に記載の治療剤および／または予防剤。
  22. 　中枢神経系疾患が、熱性痙攣；全般てんかん熱性痙攣プラス；てんかん（具体的には、局在関連性てんかん、全般性てんかん）；てんかん症候群（ドラベ症候群、全身性緊張間代発作を伴う難治性小児てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、ウェスト症候群、レノックス・ガストー症候群、点頭てんかん、重症乳児多病巣性てんかん、乳児境界期重症筋間代性てんかん、良性家族性新生児乳児痙攣等）；統合失調症；自閉症スペクトラム障害；および注意欠如多動性障害からなる群から選ばれる少なくとも一つの疾患である、請求項１８または２１に記載の治療剤および／または予防剤。
  23. 　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  24. 　Ｎａｖ１．１が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  25. 　治療が必要な患者に、治療上有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．１が関与する疾患を治療および／または予防するための方法。
  26. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  27. 　抗てんかん薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬またはＡＤＨＤ治療薬に分類される薬剤から選択される１種類以上の薬剤と併用して中枢神経系疾患を治療および／または予防するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩または請求項１６～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは剤。
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