WO2020058558A1 - Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologías neurológicas - Google Patents

Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologías neurológicas Download PDF

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Carmen Gil Ayuso-Gontan
Angeles Martín Requero
Elisa ROJAS PRATS
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the use of a series of purine derivatives that are capable of inhibiting CDC7 kinase activity, making them useful for the treatment and / or prevention of neurological diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, the disease Alzheimer's disease or frontotemporal dementia, where hyperphosphorylation of TDP-43 and subsequent CDC7-induced agglomerate formation occur.
  • neurological diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, the disease Alzheimer's disease or frontotemporal dementia, where hyperphosphorylation of TDP-43 and subsequent CDC7-induced agglomerate formation occur.
  • CDC7 kinase hyperactivity occurs in many types of diseases and particularly in neurodegenerative diseases and cancer.
  • the hyperphosphorylation of the TDP-43 protein induces the formation of aggregates that have been detected in patients with amyotrophic lateral sclerosis or frontotemporal lobar degeneration.
  • CDC7 kinase has been found to be responsible for the dual hyperphosphorylation of TDP-43 in serine 409/410 in certain models, so inhibition of this CDC7 would be an interesting strategy to develop drugs for neurodegerative diseases, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or with frontotemporal lobar degeneration (Lianchko, NF et al., Ann Neurol. 2013 74 (1): 39-52).
  • TDP-43 chronic traumatic encephalopathy and age-related cognitive decline
  • Iverson GL et al., Neurosci Biobehav Rev. 2015 Sep; 56: 276-293; Nag S, et al ., Neurology. 2017 Feb 14; 88 (7): 653-660; Wilson RS, et al., JAMA Neurol. 2013 Nov; 70 (11): 1418-1424).
  • US2013 / 0072506A1 describes 6,8-disubstituted purine derivatives that are useful for a number of therapeutic and cosmetic uses.
  • WO2007 / 124288A1 describes a series of compounds with an indazole structural nucleus that have the ability to inhibit CDC-7 and that are useful for the treatment of a disease in which this kinase is involved, such as cancer.
  • a disease in which this kinase is involved such as cancer.
  • Penning et al. describe a study on the interaction of azaindole-derived compounds with CDC-7 and the possibility of using these compounds in cancer therapy.
  • US2011 / 015172A1 describes a family of pyrrolpyrazines that are kinase inhibitors such as CDC-7 and their use for the treatment of diseases associated with this kinase such as cancer.
  • the present invention provides a series of purine-derived compounds that are CDC-7 inhibitors and useful as potential drugs for diseases mediated by TDP-43 proteinopathies, such as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and frontotemporal dementia. .
  • TDP-43 proteinopathies such as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and frontotemporal dementia.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • frontotemporal dementia frontotemporal dementia.
  • TDP-43 proteinopathies such as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and frontotemporal dementia.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • frontotemporal dementia frontotemporal dementia
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I)
  • X is selected from CH2, CO;
  • n 1;
  • Y is selected from N, CH;
  • Ar is selected from the following groups:
  • Ri to R 7 are independently selected from H, NH 2 , -0 (C 1 -C 4 alkyl),
  • NH (C 1 -C 4 -alkyl) or halogen and - represents the point of attachment to the rest of the molecule; or where n is 0;
  • Y is CH; Y
  • Ar is the following group:
  • R 1 to R 5 are independently selected from H, NH2, -0 (C 1 -C 4 alkyl),
  • NH (C 1 -C 4 -alkyl) or halogen and - represents the point of attachment to the rest of the molecule; preferably R1 to R5 are independently selected from H, NH2, -0 (C 1 -C 4 alkyl) or NH (C 1 -C 4 alkyl), more preferably R 1 to R 5 are independently selected from H, or - 0 (C 1 -C 4 alkyl); or any of its pharmaceutically acceptable salts, solvates or isomers for use in the treatment and / or prevention of pathologies related to the TDP-43 protein; with the proviso that the compound of formula (I) is not the following compound:
  • alkyl refers, in the present invention, to saturated, linear or branched hydrocarbon chains having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl , ferc-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • the alkyl group has between 1 and 4 carbon atoms.
  • the alkyl groups can be optionally substituted by one or more substituents such as CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, S-C 1 -C 6 alkyl, halogen, CN, O-C 1 -C 6 alkyl, NO 2 , COO -C 1 -C 6 -alkyl, NHCO-C 1 -C 6 -alkyl, NH 2 and NH-C 1 -C 6 -alkyl, and more preferably between CF 3 , halogen, CN and NO 2 .
  • substituents such as CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, S-C 1 -C 6 alkyl, halogen, CN, O-C 1 -C 6 alkyl, NO 2 , COO -C 1 -C 6 -alkyl, NHCO-C 1 -C 6 -alkyl, NH 2 and NH-C 1 -C 6 -alkyl, and more preferably
  • halogen is meant in the present invention a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom.
  • Ar is the following group:
  • the compound for use as described, to the least one of Ri to Rs is -0 (Ci C 4 alkyl), preferably O-methyl.
  • At least one of R 1 to R 5 is halogen.
  • Ri to R5 is hydrogen.
  • n 1
  • X is CO and Y is N. In another more preferred embodiment, in the compound for use as described, X is CH2 and Y is N.
  • Ar is the following group:
  • X is CO and Y is N.
  • Ri to R 7 is hydrogen
  • At least one of Ri to R 7 is -0 (Ci C 4 alkyl), preferably is -O-methyl.
  • the compound for use as described above at the least one of R1 to R7 is halogen. In another preferred embodiment, the compound for use as described is selected from the following list:
  • the TDP-43 protein related disease is a neurological disease.
  • the TDP-43 protein related disease is a neurological disease that is selected from amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, age-associated cognitive decline, and chronic traumatic encephalopathy.
  • the TDP-43 protein-related disease is selected from amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, and Alzheimer's disease.
  • the invention relates to a compound that is selected from:
  • the invention in a third aspect, relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the aforementioned second aspect of the invention, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • this composition may contain another active ingredient.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) or by the compounds of the second aspect of the invention can include isomers, depending on the presence of multiple bonds (for example, Z, E), including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers, or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemics, etc., including their optically isomers. active ingredients or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as their mixtures, can be separated by conventional techniques.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) or of the compounds of the second aspect that can be used in the manufacture of a medicament. , as pharmaceutically unacceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) or the compounds of the second aspect of the present invention, their salts, solvates or isomers will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and even more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), (II) or the compounds of the second aspect of the present invention, or of their salts, solvates or isomers.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the invention, or an isomer, a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier or carrier, an excipient or a vehicle, for administration to a patient.
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the preparation of therapeutic compositions.
  • Another aspect of the invention is a method of treating a neurological or neurodegenerative disease, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a compound of the second aspect of the invention, or a pharmaceutical composition comprising them, where the neurological or neurodegenerative disease is a disease related to the TDP-43 protein that can be mainly selected from amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Alzheimer's disease, cognitive impairment associated with age and chronic traumatic encephalopathy. .
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of carrying out the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compounds described in the present invention, their salts or solvates, as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may form part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a salt or solvate thereof.
  • said therapeutic composition is prepared in the form of a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention can be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the chosen route of administration.
  • the administration of the therapeutic composition provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intravenous, etc.).
  • the pharmaceutical compositions are suitable for oral administration, in solid or liquid form.
  • Possible forms for oral administration are tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the pharmaceutical field, such as aggregating agents (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), disintegrants (eg starch, polyvinyl pyrrolidone or microcrystalline cellulose) or a pharmaceutically acceptable surfactant such as sodium lauryl sulfate.
  • aggregating agents eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone
  • fillers eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • disintegrants eg starch, polyvin
  • compositions for oral administration can be prepared by conventional Pharmaceutical Galenic methods, such as mixing and dispersing.
  • the tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.
  • compositions can be adapted for parenteral administration, as sterile solutions, suspensions, or lyophilisates of the products of the invention, using the appropriate dose.
  • Suitable excipients can be used, such as pH buffering agents or surfactants.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • the administration of the compounds or compositions of the present invention can be carried out by any suitable method, such as intravenous infusion and oral, intraperitoneal or intravenous routes. Oral administration is preferred for the convenience of the patients and for the chronic nature of the diseases to be treated.
  • the amount of a compound of the present invention administered will depend on the relative efficacy of the chosen compound, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the compounds of this invention will be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times a day, with a total dose between 0, 1 and 1000 mg / Kg / day. It is important to bear in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other drugs in combination therapies.
  • the other drugs may be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • FIG. 1 Shows the linear correlation between the described and experimental permeability of 10 commercial compounds using the PAMPA methodology.
  • FIG. 2 Shows the neuroprotective effect of the CDC7 inhibitor (compound 3) in SH-SY5Y human neuroblastoma cells pretreated with ethacrinic acid (AE, 20mM) for 12 hours in the presence or absence of the 10mM inhibitor and two compounds of reference (GSK-3 inhibitors). Data represent the mean of four different experiments ⁇ SEM (* p ⁇ 0.05).
  • Example 1 synthesis of the new compounds of the invention.
  • Product 2 has been synthesized according to the procedure described in Asian Journal of Chemistry, 2010, 22 (1), 689-698.
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 mL).
  • the reaction mixture is kept under stirring for 2 h at room temperature.
  • 2-Bromo-2'-acetonaftone (439.2 mg, 1.76 mmol) is added and it is kept under stirring for 78 h at room temperature.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and AcOEt (100 mL) is added.
  • the organic phase is washed with distilled water (3 x 100 mL) adding a little NaCI. Dry over Mg 2 SC> 4 anhydrous, filter, and concentrate to dryness. It is not necessary to purify by means of a chromatographic column.
  • product 3 is obtained as a yellow solid (158.6 mg, 28%).
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 ml_).
  • the reaction mixture is kept under stirring for 2 h at room temperature.
  • 2-Bromo-3'-methoxyacetophenone 403.2 mg, 1.76 mmol is added and it is kept under stirring for 20 h at room temperature.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and AcOEt (100 ml_) is added.
  • the organic phase is washed with distilled water (3 x 100 mL) adding a little NaCI. Dry over Mg2SC> 4 anhydrous, filter, and concentrate to dryness. It is not necessary to purify by means of a chromatographic column.
  • product 4 is obtained as a brown solid (297.0 mg, 55%).
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K 2 CO 3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 mL).
  • the reaction mixture is kept under stirring for 2 h at room temperature.
  • 2-Bromo-4'-iodoacetophenone (571.9 mg, 1.76 mmol) is added and it is kept under stirring for 17 h at room temperature.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and AcOEt (100 mL) is added.
  • the organic phase is washed with distilled water (3 x 100 mL) adding a little NaCI. Dry over anhydrous Mg2SÜ4, filter, and concentrate to dryness.
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K 2 CO 3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 ml_).
  • the reaction mixture is kept under stirring for 1 h at room temperature.
  • 4-Chlorophenethyl bromide (387.0 mg, 1.76 mmol) is added and it is kept under stirring for 2 hr and 30 min at room temperature.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and AcOEt (100 ml_) is added.
  • the organic phase is washed with distilled water (3 x 100 mL) adding a little NaCI. Dry over anhydrous Mg 2 S0 4 , filter, and concentrate to dryness.
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K 2 CO 3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 mL). The reaction mixture is kept under stirring for 1 h at room temperature. 3-Chlorophenethyl bromide (387.0 mg, 1.76 mmol) is added and it is kept under stirring for 3 hr and 30 min at room temperature.
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 ml_).
  • the reaction mixture is kept under stirring for 1 h at room temperature.
  • 2-Chlorophenethyl bromide 387.0 mg, 1.76 mmol is added and it is kept under stirring for 5 h at room temperature.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and AcOEt (100 ml_) is added.
  • the organic phase is washed with distilled water (3 x 100 mL) adding a little NaCI. Dry over Mg2SC> 4 anhydrous, filter, and concentrate to dryness.
  • 6-Mercaptopurine monohydrate (300.0 mg, 1.76 mmol) and K2CO 3 (243.7 mg, 1.76 mmol) are dissolved in DMF (25 mL).
  • the reaction mixture is kept under stirring for 1 h at room temperature.
  • 4-Fluorophenethyl bromide 358.0 mg, 1.76 mmol is added and it is kept under stirring for 5 h at room temperature.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and AcOEt (100 mL) is added.
  • the organic phase is washed with distilled water (3 x 100 mL) adding a little NaCI. Dry over anhydrous Mg 2 S0 4 , filter, and concentrate to dryness.
  • the LanthaScreen Eu kinase inhibition assay uses an Alexa Fluor TM marker that binds to a kinase and is detected by adding an Eu-labeled antibody. Binding of the marker and the antibody to the kinase results in a high degree of FRET, whereas displacement of the marker by an inhibitor results in a loss of FRET. Unlike many other kinase activity assays, this is a simple mix-read assay, with no development steps. This test method has been developed by "Life Technologies" and they identify competitive ATP kinase inhibitors, making them suitable for the detection of any compound that binds to the ATP site.
  • EHB blood-brain barrier
  • a PBS / EtOH solution 70:30 was added to each well of the acceptor plate (180 ml).
  • the donor plate was impregnated with a porcine brain lipid solution (4 pL) dissolved in dodecane (20 mg-mL 1 ). After 5 min, solution of each compound was added to this plate (180 pL).
  • the donor plate was deposited on the acceptor forming a kind of "sandwich” and allowed to incubate for 2 h and 30 min at 25 ° C. In this way, the compounds will pass from the donor plate to the acceptor plate through the lipid. of porcine brain by passive diffusion. After this time, the donor plate is carefully removed and the final concentration and absorbance of both commercial and synthesized compounds are determined. The results obtained are expressed as the mean of the measurements [standard deviation (SD)] of the different experiments carried out and are shown in Table 2.
  • SD standard deviation
  • the cell line of human neuroblastoma SH-SY5Y was cultured at 37 ° C with 5% CO2 in medium DMEM (Dulbecco 's Modified Eagle Medium) supplemented with L-glutamine (2 mM), 1% non - essential amino acids, 1 % Penicillin / Streptomycin and 10% bovine fetal serum.
  • DMEM Dulbecco 's Modified Eagle Medium
  • L-glutamine 2 mM
  • non - essential amino acids 1 % Penicillin / Streptomycin
  • bovine fetal serum fetal bovine serum.
  • cells were treated with the CDC7 inhibitor (compound 3) at different concentrations for 1.30 hours post-addition of the agent causing phosphorylation of TPD-43; etacrinic acid (20mM) (Sigma).

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de una serie de derivados de purina que presentan la siguiente fórmula general: Y que son capaces de inhibir la actividad de la quinasa CDC7, por lo que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica o la demencia frontotemporal, entre otras, donde se produce una hiperfosforilación de TDP-43 y posterior formación de aglomerados inducida por la CDC7.

Description

DERIVADOS DE PURINA INHIBIDORES DE CDC7 Y SU USO PARA EL
TRATAMIENTO DE PATOLOGÍAS NEUROLÓGICAS
La presente invención se refiere al uso de una serie de derivados de purina que son capaces de inhibir la actividad de la quinasa CDC7, por lo que resultan útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas tales como la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer o la demencia frontotemporal, donde se produce una hiperfosforilación de TDP-43 y posterior formación de aglomerados inducida por la CDC7.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La hiperactividad de quinasas se produce en muchos tipos de enfermedades y particularmente en enfermedades neurodegenerativas y cáncer. La hiperfosforilación de la proteína TDP-43 induce la formación de agregados que se han detectado en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o con degeneración lobular frontotemporal. Se ha detectado que la quinasa CDC7 es responsable de la hiperfosforilación dual de la TDP-43 en las serinas 409/410 en ciertos modelos, por lo que la inhibición de esta CDC7 sería una estrategia interesante para desarrollar fármacos para enfermedades neurodegerativas, como por ejemplo esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o con degeneración lobular frontotemporal (Lianchko, N. F. et al., Ann Neurol. 2013 74(1): 39- 52). Existen otras enfermedades neurológicas mediadas también por TDP-43, como la encefalopatía traumática crónica y el deterioro cognitivo asociado a la edad (Iverson GL, et al., Neurosci Biobehav Rev. 2015 Sep; 56: 276-293; Nag S, et al., Neurology. 2017 Feb 14; 88(7): 653-660; Wilson RS, et al., JAMA Neurol. 2013 Nov; 70(11): 1418-1424).
El documento US2013/0072506A1 describe derivados de purinas 6,8-disustituidas que son útiles para una serie de usos terapéuticos y cosméticos. Entre los posibles usos terapéuticos, se menciona el del tratamiento de la esclerosis múltiple o como fármacos antineurodegenerativos.
El documento WO2007/124288A1 describe una serie de compuestos con un núcleo estructural de indazol que tienen la habilidad de inhibir la CDC-7 y que son útiles para el tratamiento de una enfermedad en la que esta quinasa está implicada, como por ejemplo el cáncer. En ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 211-215, Penning et al. describen un estudio sobre la interacción de compuestos derivados de azaindol con la CDC-7 y la posibilidad de usar estos compuestos en terapia contra el cáncer. El documento US2011/015172A1 describe una familia de pirrolpirazinas que son inhibidores de quinasas como la CDC-7 y su uso para el tratamiento de enfermedades asociadas a esta quinasa como el cáncer.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una serie de compuestos derivados de purina que son inhibidores de CDC-7 y útiles como potenciales fármacos para enfermedades mediadas por proteinopatias de TDP-43, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal. En particular, en patologías con modificaciones post-traslacionales de TDP-43. Estos compuestos son inhibidores de CDC7 en la fosforilación de TDP-43.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
donde:
X se selecciona de entre CH2, CO;
n es 1 ;
Y se selecciona de entre N, CH;
Ar se selecciona de entre los siguientes grupos:
Figure imgf000004_0001
donde Ri a R7 se seleccionan independientemente de entre H, NH2, -0(alquilo C1-C4),
NH(alquilo C1-C4) o halógeno y - representa el punto de unión al resto de la molécula; o donde n es 0;
Y es CH; y
Ar es el siguiente grupo:
Figure imgf000004_0002
donde R1 a R5 se seleccionan independientemente de entre H, NH2, -0(alquilo C1-C4),
NH(alquilo C1-C4) o halógeno y - representa el punto de unión al resto de la molécula; preferiblemente R1 a R5 se seleccionan independientemente de entre H, NH2, -0(alquilo C1-C4) o NH(alquilo C1-C4), más preferiblemente R1 a R5 se seleccionan independientemente de entre H, o -0(alquilo C1-C4); o cualquiera de sus sales, solvatos o isómeros farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con la proteína TDP-43; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el siguiente compuesto:
Figure imgf000005_0001
El término“alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como CF3, alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, halógeno, CN, O-alquilo C1-C6, NO2, COO-alquilo C1-C6, NHCO-alquilo C1-C6, NH2 y NH-alquilo C1-C6, y más preferiblemente entre CF3, halógeno, CN y NO2.
Por“halógeno” se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.
En una realización preferida de este primer aspecto, en el compuesto para uso según se ha descrito, Ar es el siguiente grupo:
Figure imgf000005_0002
En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, al menos uno de Ri a Rs es -0(alquilo Ci C4), preferiblemente O-metilo.
En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, al menos uno de R1 a R5 es halógeno. En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, Ri a R5 es hidrógeno.
En una realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, n es 1.
En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, X es CO e Y es N. En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, X es CH2 e Y es N.
En otra realización preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, Ar es el siguiente grupo:
Figure imgf000006_0001
En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, X es CO e Y es N.
En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según descrito anteriormente, Ri a R7 es hidrógeno.
En otra realización más preferida, en el compuesto para uso según se ha descrito, al menos uno de Ri a R7 es -0(alquilo Ci C4), preferiblemente es -O-metilo.
En otra realización preferida, en el compuesto para uso según descrito anteriormente, al menos uno de R1 a R7 es halógeno. En otra realización preferida, el compuesto para uso según se ha descrito, se selecciona de la siguiente lista:
• 1-(4-metoxifenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)- etan-1-ona (2)
• 1-(naftalen-2-il)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)- etan-1-ona (3)
• 1-(3-metoxifenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)-etan-1-ona (4)
• 1-(4-iodofenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)-etan-1-ona (5)
• 6-((4-clorofenetil)tio)-9/-/-purina (6)
• 6-((3-clorofenetil)tio)-9/-/-purina (7)
• 6-((2-clorofenetil)tio)-9/-/-purina (8)
• 6-((4-fluorofenetil)tio)-9/-/-purina (9)
• 4-(benciltio)-7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (10)
En otra realización preferida, la enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 es una enfermedad neurológica. En una realización más preferida, la enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 es una enfermedad neurológica que se selecciona de entre esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado a la edad y encefalopatía traumática crónica. En una realización aún más preferida, la enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 se selecciona de entre esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal y enfermedad de Alzheimer.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a un compuesto que se selecciona de entre:
• 6-((4-Clorofenetil)tio)-9/-/-purina (6)
• 6-((3-Clorofenetil)tio)-9/-/-purina (7)
• 6-((2-Clorofenetil)tio)-9/-/-purina (8)
• 6-((4-Fluorofenetil)tio)-9/-/-purina (9)
• 4-(benciltio)-7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (10)
En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del segundo aspecto de la invención mencionado anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, esta composición puede contener otro principio activo. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) o por los compuestos del segundo aspecto de la invención, pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Todos los compuestos descritos en la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término“solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) o de los compuestos del segundo aspecto que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I) o los compuestos del segundo aspecto de la presente invención, sus sales, solvatos o isómeros, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superior al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), (II) o los compuestos del segundo aspecto de la presente invención, o de sus sales, solvatos o isómeros. En otro aspecto, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la invención, o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con un transportador o “carrier” farmacéuticamente aceptable, un excipiente o un vehículo, para la administración a un paciente.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de una enfermedad neurológica o neurodegenerativa, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), de un compuesto del segundo aspecto de la invención o de una composición farmacéutica que los comprende, donde la enfermedad neurológica o neurodegenerativa es una enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 que se puede seleccionar fundamentalmente de entre esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado a la edad y encefalopatía traumática crónica.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión“cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales o solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo. En otra realización particular, dicha composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración de la composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
En una realización preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, intraperitoneal o intravenosa. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar. La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0, 1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
El uso de los compuestos de la invención es compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1. Muestra la correlación lineal entre la permeabilidad descrita y la experimental de 10 compuestos comerciales empleando la metodología PAMPA.
FIG. 2. Muestra el efecto neuroprotector del inhibidor de CDC7 (compuesto 3) en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y tratadas previamente con ácido etacrínico (AE, 20 mM) durante 12 horas en presencia o ausencia del inhibidor a 10 mM y de dos compuestos de referencia (inhibidores de GSK-3). Los datos representan la media de cuatro experimentos diferentes ±SEM (*p <0.05). EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Ejemplo 1 : síntesis de los nuevos compuestos de la invención.
1-(4-Bromofenil)-2-((9H-purin-6-il)tio)-etan-1-ona (1 ):
El producto 1 se ha sintetizado según el procedimiento descrito en Chemische Berichte, 1989, 122(5), 919-924.
1-(4-Metoxifenil)-2-((9H-purin-6-il)tio)- etan-1 -ona (2):
El producto 2 se ha sintetizado según el procedimiento descrito en Asían Journal of Chemistry, 2010, 22(1), 689-698.
1-(Naftalen-2-il)-2-((9H-purin-6-il)tio)- etan-1 -ona (3):
(Disponible comercialmente CAS Registry Number 312281 -93-9)
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 mL). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se adiciona 2-bromo-2’-acetonaftona (439.2 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 78 h a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 mL). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2SC>4 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. No es necesario purificar mediante columna cromatográfica. De esta forma se obtiene el producto 3 en forma de sólido amarillo (158.6 mg, 28 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO -efe): d 13.57 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 8.10 - 7.98 (m, 3H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 5.18 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO -de), d 193.9 (1 C), 158.2 (1C), 152.0 (1 C), 149.9 (1C), 143.8 (1 C), 135.8 (1C), 133.8 (1 C), 132.8 (1C), 131.1 (1 C), 130.3 (2C), 129.5 (1 C), 129.1 (1C), 128.4 (1 C), 127.8 (1 C), 124.5 (1 C), 37.0 (1 C). HPLC: Pureza = 95%. MS (ES): m/z 321 [M+1] P.f. 202 - 204 °C. Análisis elemental (C17H12N4OS) Calculado: C 63.73%, H 3.78%, N 17.49%, S 10.01 %. Hallado: C 63.56%, H 4.02%, N 17.21 %, S 9.89%. 1-(3-Metoxifenil)-2-((9H-purin-6-il)tio)-etan-1-ona (4):
(Disponible comercialmente CAS Registry Number 1458134-70-7)
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 ml_). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se adiciona 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (403.2 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 20 h a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 ml_). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2SC>4 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. No es necesario purificar mediante columna cromatográfica. De esta forma se obtiene el producto 4 en forma de sólido marrón (297.0 mg, 55 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): d 13.53 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-cfe): d 193.8 (1C), 160.1 (1C), 158.2 (1 C), 151.9 (1 C), 149.9 (1C), 143.8 (1 C), 137.9 (1 C), 130.7 (2C), 121.5 (1C), 120.2 (1C), 1 13.4 (1 C), 56.1 (1 C), 37.0 (1C). HPLC: Pureza = 98%. MS (ES): m/z 301 [M+1] P.f. 190 - 192 °C. Análisis elemental (C14H12N4O2S) Calculado: C 55.99%, H 4.03%, N 18.65%, S 10.68%. Hallado: C 55.87%, H 4.00%, N 18.52%, S 10.39%.
1-(4-lodofenil)-2-((9H-purin-6-il)tio)-etan-1-ona (5):
(Disponible comercialmente CAS Registry Number 1460254-51-6)
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 mL). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se adiciona 2-bromo-4’-iodoacetofenona (571.9 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 17 h a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 mL). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2SÜ4 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El crudo se purifica mediante columna automática empleando C^Ch/MeOH (9: 1) como eluyente. De esta forma se obtiene el producto 5 en forma de sólido amarillo (61.8 mg, 9 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): d 13.53 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.98 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO -de), d 193.7 (1 C), 157.2 (1C), 153.7 (1 C), 151.7 (1C), 143.9 (1 C), 138.3 (2C), 135.6 (1 C), 130.5 (3C), 102.5 (1 C), 36.5 (1C). MS (ES): m/z 396 [M+1] P.f. 192 - 194 °C. Análisis elemental (C13H9IN4OS) Calculado: C 39.41 %, H 2.29%, N 14.14%, S 8.09%. Hallado: C 39.20%, H 2.19%, N 13.90%, S 7.74%.
6-((4-Clorofenetil)tio)-9H-purina (6):
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 ml_). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se adiciona bromuro de 4-clorofenetilo (387.0 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 2 h y 30 min a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 ml_). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2S04 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El crudo se purifica mediante columna cromatográfica empleando ChhCh/MeOH (10: 1) como eluyente. De esta forma se obtiene el producto 6 en forma de sólido blanco (315.4 mg, 62 %). 1H- RMN (300 MHz, DMSO -d6): d 13.51 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO -de), d
158.2 (1 C), 151.5 (1 C), 149.6 (1C), 143.3 (1 C), 139.1 (1 C), 131.0 (1 C), 130.5 (2C), 130.0 (1C), 128.3 (2C), 34.4 (1 C), 29.0 (1 C). P.f. 190 - 192 °C. Análisis elemental (C13H11CIN4S) Calculado: C 53.70%, H 3.81 %, N 19.27%, S 1 1.03%. Hallado: C 53.27%, H 3.79%, N 19.03%, S 10.85%.
6-((3-Clorofenetil)tio)-9H-purina (7):
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 mL). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se adiciona bromuro de 3-clorofenetilo (387.0 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 3 h y 30 min a temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 mL). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2S04 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El crudo se purifica mediante columna cromatográfica empleando C^Ch/MeOH (20: 1) como eluyente. De esta forma se obtiene el producto 7 en forma de sólido blanco (402.2 mg, 78 %). 1H- RMN (300 MHz, DMSO -de), d 13.51 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H).13C-RMN (75 MHz, DMSO-cfe): d 158.5 (1 C), 151.5 (1 C), 149.2 (1C), 142.9 (1C), 142.6 (1 C), 133.0 (1C), 130.4 (1 C), 130.2 (1 C), 128.5 (1C), 127.4 (1C), 126.4 (1 C), 34.7 (1C), 28.8 (1 C). P.f. 143 - 145 °C. Análisis elemental (C13H11CIN4S) Calculado: C 53.70%, H 3.81 %, N 19.27%, S 11.03%. Hallado: C 53.34%, H 3.80%, N 19.09%, S 1 1.00%.
6-((2-Clorofenetil)tio)-9H-purina (8):
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 ml_). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se adiciona bromuro de 2-clorofenetilo (387.0 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 5 h a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 ml_). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2SC>4 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El crudo se purifica mediante columna cromatográfica empleando C^Ch/MeOH (10: 1) como eluyente. De esta forma se obtiene el producto 8 en forma de sólido blanco (250.4 mg, 49 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): d 13.49 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO -de), d 157.6 (1C), 151.4 (1 C), 150.3 (1 C), 143.3 (1 C), 137.3 (1C), 133.1 (1C), 131.1 (1 C), 129.2 (2C), 128.4 (1C), 127.2 (1C), 32.7 (1C), 27.6 (1C). P.f. 154 - 156 °C. Análisis elemental (C13H11CIN4S) Calculado: C 53.70%, H 3.81 %, N 19.27%, S 1 1.03%. Hallado: C 53.60%, H 3.86%, N 19.14%, S 10.85%.
6-((4-Fluorofenetil)tio)-9H-purina (9):
Se disuelven 6-mercaptopurina monohidrato (300.0 mg, 1.76 mmoles) y K2CO3 (243.7 mg, 1.76 mmoles) en DMF (25 mL). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se adiciona bromuro de 4-fluorofenetilo (358.0 mg, 1.76 mmoles) y se mantiene en agitación durante 5 h a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 mL). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL) añadiendo un poco de NaCI. Se seca sobre Mg2S04 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El crudo se purifica mediante columna cromatográfica empleando C^Ch/MeOH (10: 1) como eluyente. De esta forma se obtiene el producto 9 en forma de sólido blanco (285.0 mg, 59 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): d 13.51 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.45 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 6.94 (m, 2H), 3.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 7.5 Hz, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO- d6): d 160.9 (d, J = 241.7 Hz, 1C), 158.6 (1C), 151.5 (1C), 149.2 (1 C), 142.9 (1 C), 136.3 (d, J = 2.7 Hz, 1 C), 130.4 (d, J = 7.9 Hz, 2C), 130.4 (1C), 115.0 (d, J = 21.0 Hz, 2C), 34.3 (1 C), 29.2 (1C). HPLC: Pureza > 99%, t.r. = 6.99 min. MS (ES): m/z 275 [M+1] P.f. 184 - 186 °C. Análisis elemental (C13H11 FN4S) Calculado: C 56.82%, H 4.04%, N 20.42%, S 11.69%. Hallado: C 56.38%, H 4.01 %, N 20.04%, S 1 1.43%.
4-(benciltio)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidina (10):
Bajo atmosfera de argón y a 0°C, se adiciona una mezcla de 6-mercaptopurina (0.49 g, 3.9 mmol) y NaH (47 mg, 1.96 mmol) en DMF sobre una disolución de 4-cloro-7 H- pirrolo[2,3-c/]pirimidina (0.15 g, 1.0 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo atmosfera de argón durante la noche. Una vez finalizada la reacción, se neutraliza la mezcla con metanol. Se evapora el disolvente a presión reducida y se añade AcOEt (100 mL). La fase orgánica se lava con agua destilada (3 x 100 mL). Se seca sobre Mg2S04 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El crudo se purifica mediante columna cromatográfica empleando Hexano/AcOEt (10: 1) como eluyente. De esta forma se obtiene el producto 10 en forma de sólido blanco (164 mg; 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO -efe): d 4.68 (s, 2H, CH2), 6.52 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.26-7.50 (m, 6H), 8.69 (s, 1 H), 12.25 (s, 1 H, NH). 13C-RMN (DMSO -de), d 31.6, 98.2, 1 14.7, 125.8, 127.0, 128.4, 128.9, 138.0, 149.0, 150.2, 158.7. P f. 167-168 °C Análisis elemental (C13H11 N3S) Calculado: C, 64.71 ; H, 4.59; N, 17.41 ; S, 13.29. Hallado: C, 64.59; H, 4.64; N, 17.28; S, 13.22.
Ejemplo 2: Medida de la inhibición de CDC7
El ensayo de inhibión de quinasas LanthaScreen Eu utiliza un marcador de Alexa Fluor™ que se une a una quinasa y se detecta mediante la adición de un anticuerpo marcado con Eu. La unión del marcador y el anticuerpo a la quinasa da como resultado un alto grado de FRET, mientras que el desplazamiento del marcador por un inhibidor resulta en una pérdida de FRET. A diferencia de otros muchos ensayos de actividad quinasa, este es un ensayo de simple mezcla y lectura, sin etapas de desarrollo. Este método de ensayo ha sido desarrollado por“Life Technologies” e identifican inhibidores de quinasa ATP competitivos, haciéndolos adecuados para la detección de cualquier compuesto que se una al sitio del ATP.
Los compuestos se evalúan en 1 % DMSO (final) en el pocilio. Se ha utilizado una mezcla de CDC7/DBF4 recombinante humana (0,5 nM), anticuerpo Eu-antiGST (2 nM) y marcador AlexaFluor (1 nM) en un buffer de 50 mM HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA.En placas blancas de 348 pocilios, de bajo volumen, codificadas (Greiner cat. #784207), se añaden 160 nl_ (100 c compuesto en 100% DMSO), 3,84 mI_ (buffer con CDC7/DBF4), 8,0 mI_ (anticuerpo), 4,0 pL(marcador). Se agita 30 s y se incuba a temperatura ambiente durante 60 min. A continuación, se mide la fluorescencia en el lector de placas y se analizan los datos (Tabla 1).
Tabla 1. Valores de inhibición en CDC7 de los compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000017_0001
*Comp. (1): 1-(4-Bromofenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)-etan-1-ona, incluido como comparativa.
Ejemplo 3: Predicción del paso de barrera hematoencefálica
Un requisito imprescindible que deben cumplir los fármacos destinados al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas es la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) ya que, en caso contrario, no podrían actuar sobre la diana de interés. Por tanto, para los compuestos no permeables o situados en la zona de incertidumbre, podría ser necesario que fueran vehiculizados adecuadamente en una formulación farmacéutica mediante métodos conocidos por un experto en la materia, como por ejemplo mediante encapsulación. Esta capacidad puede predecirse in vitro utilizando un método conocido con las siglas PAMPA ( Parallel Artificial Membrane Permeabiiity Assay ) descrito por Di y colaboradores (Di, L; Kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Cárter, G. T. Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232) y que posteriormente ha sido puesto a punto en nuestro grupo de investigación. Dicho método permite predecir la permeabilidad efectiva a través de membranas artificiales mediante un proceso de difusión pasiva.
En primer lugar, es preciso validar el método, para lo cual se utilizan 10 compuestos comerciales cuya capacidad de penetración en el sistema nervioso central (SNC) es conocida que se especificarán a continuación, obteniéndose en este caso una buena correlación lineal entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos (FIG. 1). Esta recta de correlación obtenida siguiendo el patrón descrito en la bibliografía permite establecer los límites para predecir si un compuesto puede atravesar o no la barrera hematoencefálica. Así, se considera que un compuesto es permeable a la BHE (SNC+) si presenta una permeabilidad > 4,48 x 10 6 cm s 1.
Para el procedimiento, se tomaron entre 3-5 mg de cafeína, desipramina, enoxacino, hidrocortisona, ofloxacino, piroxicam y testosterona, 12 mg de promazina y 25 mg de atenolol y verapamilo, y se disolvieron en EtOH (1000 pl_). Se tomaron 100 mI_ de estas disoluciones y se añadieron EtOH (1400 mI_) y tampón fosfato (PBS) pH = 7,4 (3500 mI_) con el fin de alcanzar una concentración final de EtOH del 30% v/v en disolución. Por último, se filtraron las disoluciones.
Por otro lado, se añadió una disolución de PBS/EtOH (70:30) a cada pocilio de la placa aceptora (180 mI_). La placa donadora fue impregnada con una disolución de lípido de cerebro porcino (4 pL) disuelto en dodecano (20 mg- mL 1). Una vez transcurridos 5 min, se añadió disolución de cada compuesto sobre esta placa (180 pL).
De los compuestos evaluados, se tomaron entre 1-2 mg y se disolvieron en EtOH (1500 pL) y tampón fosfato (PBS) pH = 7,4 (3500 pL), se filtraron y se añadieron a la placa donadora. Con estas disoluciones, se determinan las longitudes de onda a las cuales absorben los compuestos y se miden los niveles de absorbancia inicial a estas longitudes de onda empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada de dos a cinco longitudes de onda, en tres pocilios y en dos experimentos independientes.
A continuación, la placa donadora se depositó sobre la aceptora formando una especie de“sándwich” y se dejaron incubar durante 2 h y 30 min a 25 °C. De esta forma, los compuestos irán pasando de la placa donadora a la placa aceptora a través del lípido de cerebro porcino mediante difusión pasiva. Transcurrido ese tiempo, se retira cuidadosamente la placa donadora y se determinan la concentración y absorbancia final tanto de los compuestos comerciales como de los sintetizados. Los resultados obtenidos se expresan como la media de las medidas [desviación estándar (SD)] de los distintos experimentos realizados y se encuentran recogidos en la tabla 2.
Tabla 2. Valores de permeabilidad (Pe 106 cm s_1) en el experimento PAMPA-BHE y predicción de la penetración en el sistema nervioso central (SNC) de los compuestos de fórmula (II) como se describen también en la tabla 1 :
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 4: Efecto neuroprotector de los inhibidores de CDC7 frente al ácido etacrínico
La línea celular de neuroblastoma humana SH-SY5Y, se cultivó a 37°C con un 5% de CO2 en medio DMEN (Dulbecco's Modified Eagle Médium) enriquecido con L-glutamina (2mM), 1% de aminoácidos no esenciales, 1 % de Penicilina/Estreptomicina y un 10% de suero fetal bobino. En el estado de semiconfluencia, las células fueron tratadas con el inhibidor de CDC7 (compuesto 3) a diferentes concentraciones durante 1 ,30 horas posf-adición del agente causante de la fosforilación de TPD-43; ácido etacrínico (20 mM) (Sigma). A las 24 horas se evaluó la viabilidad celular con MTT ([3-(4,5-dimethylthiazol- 2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) siguiendo un procedimiento descrito (Denizot F, Lang R. J Immunol Methods. 1987; 89:271-7). La figura 2 muestra cómo las células tienen un 40% de mortalidad por el exceso de fosforilación de TDP-43 (ácido etacrínico) y cómo es revertida esta muerte con la adición de los estándares de referencia, así como con el inhibidor de CDC7.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000021_0001
)
donde:
X se selecciona de entre CH2, CO;
n es 1 ;
Y se selecciona de entre N, CH;
Ar se selecciona de entre los siguientes grupos:
Figure imgf000021_0002
donde R1 a R7 se seleccionan independientemente de entre H, NH2, -0(alquilo C1-
C4), NH(alquilo C1-C4) o halógeno y - representa el punto de unión al resto de la molécula;
o donde n es 0;
Y es CH; y
Ar es el siguiente grupo:
Figure imgf000022_0001
donde Ri a R5 se seleccionan independientemente de entre H, NH2, -0(alquilo C1-
C4), NH(alquilo C1-C4) o halógeno y representa el punto de unión al resto de la molécula; o cualquiera de sus sales, solvatos o isómeros farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con la proteína TDP-43; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el siguiente compuesto:
Figure imgf000022_0002
Compuesto para uso según la reivindicación 1 donde Ar es el siguiente grupo:
Figure imgf000022_0003
3. Compuesto para uso según la reivindicación 2 donde n es 1.
4. Compuesto para uso según la reivindicación 3 donde X es CO e Y es N.
5. Compuesto para uso según la reivindicación 3 donde X es CH2 e Y es N.
6. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 donde al menos uno de R1 a R5 es -0(alquilo C1 C4).
7. Compuesto para uso según la reivindicación 6 donde al menos uno de R1 a R5 es - O-metilo. 8. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 donde al menos uno de R1 a R5 es halógeno.
9. Compuesto para uso según la reivindicación 1 donde Ar es el siguiente grupo:
Figure imgf000023_0001
10. Compuesto para uso según la reivindicación 9 donde X es CO e Y es N.
11. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 donde R1 a R7 es H.
12. Compuesto para uso según la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente lista:
• 1-(4-metoxifenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)- etan-1-ona
• 1-(naftalen-2-il)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)- etan-1-ona
· 1-(3-metoxifenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)-etan-1-ona
• 1-(4-iodofenil)-2-((9/-/-purin-6-il)tio)-etan-1-ona
• 6-((4-clorofenetil)tio)-9/-/-purina
• 6-((3-clorofenetil)tio)-9/-/-purina
• 6-((2-clorofenetil)tio)-9/-/-purina
· 6-((4-fluorofenetil)tio)-9/-/-purina
• 4-(benciltio)-7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidina
13. Compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 es una enfermedad neurológica.
14. Compuesto para uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 es una enfermedad neurológica que se selecciona de entre esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado a la edad y encefalopatía traumática crónica.
15. Compuesto para uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad relacionada con la proteína TDP-43 se selecciona de entre esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal y enfermedad de Alzheimer.
16. Compuesto que se selecciona de entre:
• 6-((4-Clorofenetil)tio)-9/-/-purina
· 6-((3-Clorofenetil)tio)-9/-/-purina
• 6-((2-Clorofenetil)tio)-9/-/-purina
• 6-((4-Fluorofenetil)tio)-9/-/-purina
• 4-(benciltio)-7/-/-pirrolo[2,3-c/]pirimidina 17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 16 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Compuesto según la reivindicación 16 para uso como medicamento.
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