WO2020084886A1 - 自動分析装置 - Google Patents

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WO2020084886A1
WO2020084886A1 PCT/JP2019/033233 JP2019033233W WO2020084886A1 WO 2020084886 A1 WO2020084886 A1 WO 2020084886A1 JP 2019033233 W JP2019033233 W JP 2019033233W WO 2020084886 A1 WO2020084886 A1 WO 2020084886A1
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WO
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dispensing
sample
analysis
standard substance
automatic analyzer
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PCT/JP2019/033233
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English (en)
French (fr)
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大介 海老原
晋弥 松岡
真 野上
卓 坂詰
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Hitachi High Tech Corp
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Hitachi High Tech Corp
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N35/1016—Control of the volume dispensed or introduced
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G01N2035/00564—Handling or washing solid phase elements, e.g. beads
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/0098—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor involving analyte bound to insoluble magnetic carrier, e.g. using magnetic separation

Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer that analyzes a sample.
  • LC-MS liquid chromatography
  • MS mass spectrometer
  • a biological sample such as blood or urine (hereinafter simply referred to as a sample) by LC-MS
  • pretreatment of the sample include methods such as solid phase extraction (SPE: Solid Phase Extraction) and liquid-liquid extraction (LLE: Liquid-Liquid Extraction).
  • SPE Solid Phase Extraction
  • LLE Liquid-Liquid Extraction
  • a sample disc having a sample container, a reagent disc having a reagent container, and a measurement target component of the sample are described.
  • An analyzer including a mass spectrometer that measures a sample purified in a container is disclosed.
  • various solutions related to analysis are performed by dispensing a predetermined amount of sample or reagent solution into a reaction container.
  • a deproteinization treatment for denaturing and precipitating the protein in blood is performed by adding a reagent such as an organic solvent as a deproteinizing agent to the blood dispensed in the reaction vessel.
  • a reagent such as an organic solvent as a deproteinizing agent
  • the amount of the sample, reagent and the like dispensed into the reaction container is small, the influence of the dispensing accuracy on the analysis result is inevitably large. For example, when the dispensed amount of the reagent is smaller than a predetermined amount, the amount of the drug to be eluted is reduced to show a false low value, which may reduce the analysis accuracy.
  • the present invention has been made in view of the above, and an automatic analyzer and an analysis that can reliably detect an abnormality in the dispensed amount of a solution such as a sample or a reagent to be dispensed and can suppress a decrease in analysis accuracy
  • the purpose is to provide a method.
  • the present invention provides a first dispensing mechanism for dispensing a sample to be analyzed into a reaction container, and a second dispensing mechanism for dispensing another dispensing target different from the sample into the reaction container.
  • a dispensing mechanism an analysis mechanism for detecting and analyzing a specific component in the reaction solution in which the sample dispensed in the reaction container and the other dispensing target are mixed, and a controller.
  • the control device is for detecting a dispensing test previously added to the other dispensing target, which is detected at the same time as the detection of the analyte component of the sample in the reaction solution in the analysis mechanism. Based on the detection result of the standard substance, it is determined whether or not the dispensing liquid amount of the other dispensing target is abnormal.
  • Abnormality of the dispensed amount of the solution such as the sample or reagent to be dispensed can be reliably detected, and a decrease in analysis accuracy can be suppressed.
  • FIG. 1 It is a figure which shows schematically the whole structure of the automatic analyzer which concerns on one embodiment of this invention. It is a figure which shows an example of the pretreatment process of the analysis process by an automatic analyzer. It is a figure which shows the case where the mass chromatograms which originate in each of the dispensing inspection standard substance, the internal standard substance, and a standard substance are compared. It is a figure which shows the case where the mass chromatogram derived from each of the dispensing inspection standard substance, the internal standard substance, and the analysis object component was compared. It is a figure which shows the case where the mass chromatogram derived from each of the dispensing inspection standard substance, the internal standard substance, and the analysis object component was compared.
  • an automatic analyzer in which the sample pretreatment function is combined with LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) as an analysis mechanism will be described as an example.
  • LC-MS Liquid Chromatography-Mass Spectrometry
  • capillary electrophoresis or the like can be used as an analysis mechanism.
  • the present invention can also be applied to an automatic analyzer that combines the separating means described above and a detector such as an absorptiometer.
  • a deproteinizing agent will be described as an example of a target to which a dispensing test standard substance is added, but, for example, an internal standard substance, magnetic beads, or the like is dispensed to a sample during analysis.
  • the present invention can be applied to all solutions.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing the overall configuration of the automatic analyzer according to the present embodiment.
  • an automatic analyzer 100 includes an analyzer 101 for performing an analysis operation, a controller 102 for controlling the operation of the entire apparatus, an input unit 103 for a user to input information to the apparatus, A display unit 104 for displaying information to a user and a storage unit 105 such as a storage medium for storing various information related to control of the automatic analyzer 100 are roughly configured.
  • the control unit 102, the input unit 103, the display unit 104, and the storage unit 105 constitute a control device that controls the overall operation of the automatic analyzer 100.
  • the input unit 103 and the display unit 104 are shown as separate bodies in the present embodiment, the input unit 103 and the display unit 104 may be integrally formed, for example, as in a touch panel monitor. Good.
  • the analysis unit 101 mounts the sample container 111 accommodating the sample to be analyzed to the sample dispensing position, and the reaction container 116 by mounting the reaction container 116 in the plurality of openings 119.
  • a reaction container disk 120 capable of holding a constant temperature
  • a sample dispensing mechanism 113 that dispenses a sample to the sample 116, a reagent dispensing mechanism 123 that dispenses a reagent from the reagent container 121 to the reaction container 116 of the reaction container disk 120, and a nozzle of the sample dispensing mechanism 113 are mounted.
  • Dispensing tip mounting rack 115 on which disposable dispensing tips 115a are unused and a nozzle of the sample dispensing mechanism 113 From the used dispensing tip 115a and discarding it, or mounting the unused dispensing tip 115a on the nozzle, and mounting and dismounting the dispensing tip 114, and mounting the unused reaction vessel 116 on the reaction vessel
  • the magnetic separation mechanism 124 is provided on the rotation track 126 of the reagent dispensing mechanism 123.
  • the reagent dispensing mechanism 123 can discharge a reagent into the reaction container 116 supported by the magnetic separation mechanism 124 or suck a solution in the reaction container 116.
  • the reaction container disk 120 functions as an incubator for keeping the temperature of the reaction container 116 installed in the opening 119 constant, and incubates the reaction container 116 installed in the opening 119 for a certain time.
  • the separating unit 131 is, for example, LC (Liquid Chromatography), and has a column or the like as a function of separating the components in the reaction solution dispensed by the dispensing mechanism 132 for the separating unit.
  • the separating unit 131 separates the components in the reaction solution dispensed from the reaction container 116 by the separating unit dispensing mechanism 132, and sequentially introduces the separated components into the mass spectrometric unit 133.
  • the mass spectrometric unit 133 is, for example, MS (Mass Spectrometry), and has an electron multiplier and the like as a function of ionizing and mass spectrometrically analyzing the components introduced from the separating unit 131.
  • the mass spectrometric unit 133 ionizes the component introduced from the separation unit 131 to detect the ion amount (that is, the component amount), and outputs the detection result to the control unit 102.
  • the control unit 102 calculates the concentration value of the component in the sample using the detection result (ion amount) from the mass spectrometry unit 133 and the calibration curve acquired in advance, and stores the concentration value in the storage unit 105 as the analysis result and the analysis result.
  • the result is displayed on the display unit 104.
  • a calibration curve for example, first, a standard substance of known concentration is analyzed for multiple concentrations. Then, with respect to the m / z (mass / charge ratio) of the ions derived from the standard substance, a time change (mass chromatogram) of the ion amount, that is, the ion intensity is acquired, and the peak area of the mass chromatogram is obtained. A calibration curve is created from the relationship between this area and the concentration of the standard substance. By using the calibration curve thus obtained, it is possible to detect the component concentration of a sample whose concentration is unknown and which has the same component to be analyzed as the standard substance.
  • the peak area of the mass chromatogram is obtained for the sample to be analyzed, and the component concentration of the analysis target component is determined from the correspondence between the peak area of this mass chromatogram and the calibration curve. If the intensity of the detected ion is standardized based on the intensity of the ion derived from the internal standard substance, the comparison between the data can be performed with high accuracy. That is, it is possible to compare and verify the ionic strengths that may show a slight variation in each analysis due to the influence of the pretreatment of the sample, the injection of the sample into the LC-MS, the ionization in the LC-MS, and the like. . This method is called the internal standard method.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of a pretreatment process of the analysis process by the automatic analyzer.
  • an unused reaction container 116 is installed from the reaction container mounting rack 117 to the opening 119 on the reaction container disk 120 by the transport mechanism 118. Further, prior to the sample dispensing, the sample dispensing mechanism 113 is made to access the dispensing tip loading / unloading section 114, and the dispensing tip 115a is attached to the tip of the nozzle.
  • the sample dispensing mechanism 113 sucks the sample containing the analysis target component 201 from the sample container 111 via the dispensing tip 115a and discharges it to the reaction container 116 of the reaction container disk 120 (step S200).
  • the sample dispensing mechanism 113 finishes dispensing the sample from one sample container 111, the sample dispensing mechanism 113 discards the used dispensing tip 115a in the dispensing tip mounting / demounting unit 114, and also disposes the unused dispensing tip. 115a is attached.
  • the reagent dispensing mechanism 123 sucks the internal standard substance 203 as a reagent corresponding to the analysis target component 201 from the reagent container 121 of the reagent disk 122 and discharges it to the reaction container 116 (step S201).
  • the reagent dispensing mechanism 123 sucks the deproteinizing agent as a reagent from the reagent container 121 of the reagent disk 122 and discharges it to the reaction container 116 (step S202).
  • the dispensing test standard substance 205 having a predetermined known concentration is added to the reagent container 121 containing the deproteinizing agent according to the present embodiment.
  • the reagent dispensing mechanism 123 sucks the suspension of the magnetic beads 207 as a reagent from the reagent container 121 of the reagent disk 122 and discharges it to the reaction container 116 (step S205).
  • the reaction vessel 116 into which the sample, the internal standard substance 203, and the magnetic beads 207 are dispensed is transported to the magnetic separation mechanism 124 by the transport mechanism 125, and the magnetic beads 207 are washed (step S205).
  • the magnetic separation mechanism 124 the magnetic beads 207 holding the analysis target component 201, the internal standard substance 203, and the dispensing inspection standard substance 205 by the magnetic force of the magnet 209 arranged along the outer surface of the reaction container 116. Are collected on the inner wall surface of the reaction container 116 (shown as the magnetic bead group 210 in FIG. 2).
  • the reagent dispensing mechanism 123 sucks the solution in the reaction container 116 and discards it.
  • the magnetic beads 207, the analysis target component 201 held by the magnetic beads 207, the internal standard substance 203, and the dispensing inspection standard substance 205 remain in the reaction container 116.
  • the reagent dispensing mechanism 123 removes impurities from the reagent container 121 of the reagent disk 122 other than the substances (the analysis target component 201, the internal standard substance 203, the dispensing inspection standard substance 205) held by the magnetic beads 207.
  • the cleaning liquid to be cleaned is sucked and discharged into the reaction container 116.
  • the constraint of the magnetic beads 207 due to the magnetic force of the magnet 209 may be temporarily released.
  • the reagent dispensing mechanism 123 sucks and discards the solution (cleaning liquid) in the reaction container 116. Perform cleaning.
  • the reagent dispensing mechanism 123 causes the reagent container 121 of the reagent disk 122 to use, as a reagent, an eluate that elutes the analysis target component 201, the internal standard substance 203, and the dispensing inspection standard substance 205 from the magnetic beads 207. It is sucked and discharged into the reaction container 116 (step S206).
  • the reagent dispensing mechanism 123 sucks the solution (purified liquid) in the reaction container 116 and arranges it in the magnetic separation mechanism 124.
  • the reaction container disc 120 different from the reaction container 116 is discharged to an unused reaction container 116 (step S207).
  • the purified liquid contained in the reaction container 116 of the reaction container disk 120 is incubated if necessary.
  • the purified liquid obtained by the above pretreatment process is sucked from the reaction container 116 by the separating unit dispensing mechanism 132 and discharged to the separating unit 131, and the components separated by the separating unit 131 are ionized by the mass spectrometry unit 133.
  • the detection result of the mass spectrometric unit 133 is output to the control unit 102, and the concentration value of the component in the sample is calculated using the calibration curve.
  • the dispensing amount abnormality determination process of the present embodiment is a process of determining whether or not there is an abnormality in the dispensing amount of a solution such as a reagent dispensed to a sample to be analyzed.
  • FIGS. 3 to 5 are diagrams schematically showing an example of a mass chromatogram acquired by the analysis unit for each of the dispensing inspection standard substance, the internal standard substance, the standard substance, and the component to be analyzed.
  • the axis shows the ionic strength and the horizontal axis shows the LC retention time.
  • FIG. 3 shows a case where the standard substances for dispensing inspection, internal standard substances, and mass chromatograms derived from the respective standard substances are compared
  • FIGS. 4 and 5 show standard substances for dispensing inspection, internal standard substances.
  • the mass chromatograms derived from the respective components to be analyzed are compared.
  • the dispensing inspection standard substance is added in advance to the solution (eg, deproteinizing agent) to be determined for dispensing amount abnormality.
  • the solution eg, deproteinizing agent
  • a substance that is detected at the same time as the analysis target component is selected within the range of the LC retention time in which the analysis target component of the sample that is the analysis target is detected.
  • a standard substance of known concentration is analyzed according to the steps of the analysis process, and a mass chromatogram of the standard substance (see FIG. 3 etc.) is acquired in advance and recorded in the storage unit 105 as judgment reference data.
  • acquired data data including peaks derived from the component to be analyzed of the sample and the internal standard substance (hereinafter, referred to as acquired data) is obtained.
  • data including peaks derived from the standard substance for dispensing test are obtained within the same LC retention time range (see FIGS. 4 and 5).
  • a difference ratio represented by the following (Formula 1) is defined as an index indicating the degree of mismatch between the determination reference data and the acquired data.
  • the difference ratio given by (Equation 1) above is compared with a preset difference ratio threshold value, and it is determined whether there is an abnormality in the dispensing amount based on the comparison result. . That is, the presence or absence of an abnormality in the dispensing amount can be temporarily determined by calculating the difference ratio at the same time as calculating the analysis target component concentration and comparing the difference ratio with the difference ratio threshold.
  • the difference ratio threshold serving as the determination standard is set in advance prior to the analysis process and the dispensing amount abnormality determination process, and is stored in the storage unit 105 similarly to the determination reference data. It should be noted that the operator may be able to input as appropriate. It is known that the standard measurement error of LC-MS is about 5 to 10%. Therefore, in the present embodiment, a case where the difference ratio threshold is set to 15% will be described as an example. That is, when the difference ratio exceeds 15%, it is determined that the dispensing amount is abnormal. Since it is considered that the measurement error depends on the device, a difference ratio threshold value may be set for each device to further improve the accuracy of determination of the dispensing amount abnormality.
  • the peak area derived from the dispensing inspection standard substance is larger than that of the determination reference data.
  • the difference ratio threshold value 15%), it is determined that there is an abnormality that the dispensed amount of the deproteinizing agent containing the dispense test standard substance increases.
  • the amount of deproteinizing agent for eluting the component to be analyzed is sufficient when the amount to be analyzed is normal, even if the amount of deproteinizing agent is increased, Since the elution amount does not change, the peak area derived from the component to be analyzed does not change.
  • the peak area derived from the dispensing inspection standard substance is more than that of the determination reference data. There is a decrease in the data acquired during sample analysis. Therefore, when the difference ratio exceeds the difference ratio threshold value (15%), it is determined that there is an abnormality that the dispensed amount of the deproteinizing agent containing the dispense test standard substance decreases. Further, the peak area derived from the component to be analyzed also decreases.
  • the concentration of the component to be analyzed is calculated to be low. In this case, even if the data derived from the components to be analyzed are standardized with the data derived from the internal standard by the internal standard method, it is not possible to correct the variation in the amount of the deproteinization agent dispensed, so the dispensing test It may be corrected by normalizing the data derived from the component to be analyzed with the data derived from the standard substance.
  • MS it is common to use a stable isotope compound as an internal standard substance, which is an isotope-labeled analyte, or a compound having similar chemical and physical properties (hereinafter referred to as an analog compound). Therefore, in consideration of that point when selecting the standard substance for dispensing inspection, it is possible to capture it with magnetic beads during the pretreatment of the sample, and it is derived from the component to be analyzed and the internal standard substance in the mass chromatogram. A substance that is sufficiently separated from the peak and that is detected within the retention time range of the LC measured for the analyte is selected as the standard substance for dispensing inspection.
  • the analysis target component is captured by the hydrophobic interaction with the magnetic beads.
  • a reverse phase column is usually used as a separation column. Retention on a reverse phase column is basically based on hydrophobic interactions. Therefore, for example, it is desirable that the standard substance for dispensing test has a hydrophobicity that can be captured by the magnetic beads and the reverse phase column to the same extent as the analysis target component.
  • an ionic compound in a non-dissociated state generally has high hydrophobicity, so that retention on a reversed-phase column also becomes strong. The difference between the dissociated state and the non-dissociated state arises from the relationship between the pH of the LC mobile phase and the pKa of the compound.
  • the retention behavior can be stabilized by setting the pKa of the component to be analyzed and the internal standard substance to be a value separated from the pH of the mobile phase by ⁇ 2 or more. That is, in consideration of the above, from the balance between the pKa of the component to be analyzed and the internal standard substance and the mobile phase, the peak derived from the component to be analyzed and the internal standard substance in the chromatogram is sufficiently separated, and the component to be analyzed is It is important to select a substance that can be detected within the range of the LC retention time to measure as a standard substance for dispensing inspection.
  • the peak intensity of the ion derived from the standard substance for dispensing inspection will be There is a possibility that it will be erroneously recognized as increased. In this case, it becomes difficult to determine whether or not there is an abnormality in the dispensing amount.
  • the mass resolution of ordinary MS is about 1 (m / z)
  • the peak m / z of the mass chromatogram derived from the components to be analyzed, the internal standard substance, and the standard substance for dispensing inspection is at least 1 [Da]
  • the distance is 3 [Da] or more.
  • the MS used as a detector uses an apparatus equipped with an MS / MS method capable of detecting product ions. Is desirable.
  • the MS / MS method is used, even if the precursor ions of each substance have the same m / z, the product ions may have different m / z.
  • FIG. 6 is a flowchart showing the analysis process including the dispensing amount abnormality determination process according to the present embodiment.
  • the control unit 102 when the input unit 103 or the like instructs the start of the analysis process (step S601), the control unit 102 includes dispensing of a sample to be analyzed or a reagent containing a dispensing inspection standard substance.
  • a pretreatment process (see FIG. 2) is performed (step S602).
  • the pretreatment-treated solution is dispensed from the reaction vessel 116 to the separation section 131 by the separation section dispensing mechanism 132, and mass spectrometry of the components in the solution separated by the separation section 131 in the mass spectrometric section 133 is performed. Grams are acquired (step S603).
  • a mass chromatogram of the dispensing inspection standard substance is obtained together with a mask rotogram of the analysis target component of the sample.
  • the difference ratio between the determination standard data and the acquired data of the dispensing inspection standard substance is calculated, and it is determined whether the difference ratio is smaller than the difference ratio threshold value (step S604).
  • step S604 If the determination result in step S604 is YES, it is determined that there is no abnormality in the dispensing amount of the reagent containing the dispensing inspection standard substance in the preprocessing, and the analysis result is stored in the storage unit 105 or displayed. After displaying on the unit 104, the analysis process is ended (step S605).
  • step S604 If the determination result in step S604 is NO, it is determined that there was an abnormality in the dispensing amount of the reagent containing the standard substance for dispensing inspection in the pretreatment, and the analysis result indicates that the dispensing amount is abnormal.
  • a data flag indicating that it is determined to exist is added (step S606), the analysis result is stored in the storage unit 105 or displayed on the display unit 104, and then the analysis process ends (step S605).
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of the analysis result displayed on the display unit.
  • the analysis results displayed on the display unit 104 include, as a measurement value list, sample numbers for identifying samples to be analyzed, and analysis items corresponding to the analysis processing performed on each sample.
  • the date and time when the measurement is performed and the measured value, which is the component amount of the analysis target component contained in the analysis target sample, are displayed in association with each other.
  • the analysis result for example, the sample No. 10 in FIG. 7 determined that there is an abnormality in the dispensing amount of the solution other than the sample in the abnormality determination process of the dispensing amount in the analysis process, there is an abnormality in the dispensing amount.
  • a data flag indicating that the determination has been made (for example, “abnormal dispensing amount” in the remarks column) is added and displayed.
  • the additional alarm information includes the sample number for which the abnormality was determined, and the content of the abnormality (here, dispensing amount abnormality). , And a description of the details of the abnormality are displayed.
  • a predetermined amount of sample or reagent solution is dispensed into a reaction container to perform various processing related to analysis.
  • a deproteinization treatment for denaturing and precipitating the protein in blood is performed by adding a reagent such as an organic solvent as a deproteinizing agent to the blood dispensed in the reaction vessel.
  • a reagent such as an organic solvent as a deproteinizing agent
  • the amount of the sample, reagent and the like dispensed into the reaction container is small, the influence of the dispensing accuracy on the analysis result is inevitably large. For example, when the dispensed amount of the reagent is smaller than a predetermined amount, the amount of the drug to be eluted is reduced to show a false low value, which may reduce the analysis accuracy.
  • the sample dispensing mechanism 113 (first dispensing mechanism) that dispenses the sample to be analyzed into the reaction container 116 and another dispensing device different from the sample in the reaction container 116.
  • a reagent dispensing mechanism 123 (second dispensing mechanism) for dispensing the target and a specific component in the reaction solution in which the sample dispensed in the reaction container 116 and another dispensing target are mixed are detected.
  • Mass spectrometric unit 133 (analytical mechanism) for performing analysis by means of a mass spectrometric analysis unit 133, and for dispensing inspection that is detected in the mass spectrometric unit 133 at the same time as detection of a component to be analyzed of a sample in a reaction solution Since the control unit 102 (control device) that determines whether or not the amount of the dispensed liquid to be dispensed is abnormal based on the detection result of the standard substance is used, Reliably detects abnormalities in the dispensed amount of solutions such as reagents, and suppresses deterioration of analysis accuracy Rukoto can.
  • the detection result of the pressure sensor provided inside the dispensing nozzle of the dispensing mechanism is compared with reference data for determination, and the abnormality is detected based on the comparison result.
  • a method can be considered.
  • this method since it is necessary to use a pressure sensor that detects the pressure inside the dispensing nozzle of the dispensing mechanism, extra cost and space are required to provide the pressure sensor in the device.
  • the cost and space of the pressure sensor are required according to the number of dispensing mechanisms for which an abnormality is to be detected.
  • the cost and space of the pressure sensor are unnecessary, and while suppressing an increase in cost and space, an abnormal dispensing amount of the solution such as the sample or reagent to be dispensed is prevented. It is possible to reliably detect and suppress deterioration of analysis accuracy.
  • a dispensing target of a liquid amount for example, 1 [ul] to 1000 [ul]
  • a standard validation method is dispensed. It is also conceivable that the calibration accuracy of the dispensed amount can be improved because the effect of evaporation is small by performing the assay based on the dye method.
  • this method since it is necessary to carry out the assay at a different timing from the analysis of the sample, it is difficult to evaluate the validity of the actual measurement for analyzing the sample. Further, since the analysis of the sample is stopped during the execution of the assay, the throughput is reduced, and further, the labor for performing the assay is required for the user.
  • the present embodiment since it is possible to determine whether or not there is an abnormality in the dispensed amount at the same time as the analysis of the sample, it is possible to evaluate the validity of the actual measurement of the analysis, It is possible to suppress a decrease in throughput and an increase in user's labor, to reliably detect an abnormality in the dispensed amount of a solution such as a sample or a reagent to be dispensed, and to suppress a decrease in analysis accuracy.
  • This modification is to switch to the maintenance mode in addition to adding a data flag when it is determined that there is an abnormality in the dispensing amount.
  • FIG. 8 is a flowchart showing the analysis process including the dispensing amount abnormality determination process according to this modification.
  • the control unit 102 when the input unit 103 or the like issues an instruction to start the analysis process (step S601), the control unit 102 includes dispensing of a sample to be analyzed or a reagent containing a dispensing inspection standard substance.
  • a pretreatment process (see FIG. 2) is performed (step S602).
  • the pretreatment-treated solution is dispensed from the reaction vessel 116 to the separation section 131 by the separation section dispensing mechanism 132, and mass spectrometry of the components in the solution separated by the separation section 131 in the mass spectrometric section 133 is performed. Grams are acquired (step S603).
  • a mass chromatogram of the dispensing inspection standard substance is obtained together with a mask rotogram of the analysis target component of the sample.
  • the difference ratio between the determination standard data and the acquired data of the dispensing inspection standard substance is calculated, and it is determined whether the difference ratio is smaller than the difference ratio threshold value (step S604).
  • step S604 If the determination result in step S604 is YES, it is determined that there is no abnormality in the dispensing amount of the reagent containing the dispensing inspection standard substance in the preprocessing, and the analysis result is stored in the storage unit 105 or displayed. After displaying on the unit 104, the analysis process is ended (step S605).
  • step S604 If the determination result in step S604 is NO, it is determined that there was an abnormality in the dispensing amount of the reagent containing the standard substance for dispensing inspection in the pretreatment, and the analysis result indicates that the dispensing amount is abnormal.
  • a data flag indicating that it is determined to exist is added (step S606), the analysis result is stored in the storage unit 105 or displayed on the display unit 104, and then the analysis process ends (step S701).
  • the maintenance mode is switched to the maintenance of the automatic analyzer 100 (step S702).
  • the maintenance mode is used for maintenance to automatically perform the cleaning of the dispensing nozzle and the peripheral flow path of the dispensing mechanism that is judged to be abnormal, or to replace the parts of the dispensing mechanism. It is a mode to prepare.
  • step S703 the analysis process is started without introducing the sample to obtain a mass chromatogram (step S703), and the difference ratio between the determination standard data and the acquired data of the dispensing inspection standard substance is calculated to obtain the difference ratio. Is smaller than the difference ratio threshold value (step S704).
  • step S704 If the determination result in step S704 is NO, the maintenance is performed again, and the processes in steps S702 to S704 are repeated until it is determined that there is no abnormality in the dispensing amount.
  • step S704 If the decision result in the step S704 is YES, the maintenance mode is ended and the maintenance is ended (step S705).
  • 100 Automatic analysis device, 101 ... Analysis part, 102 ... Control part, 103 ... Input part, 104 ... Display part, 105 ... Storage part, 111 ... Sample container, 112 ... Conveyance mechanism, 113 ... Sample dispensing mechanism, 114 ... Dispensing chip loading / unloading section, 115 ... Dispensing chip mounting rack, 115a ... Dispensing chip, 116 ... Reaction container, 117 ... Reaction container mounting rack, 118 ... Conveying mechanism, 119 ... Opening part, 120 ... Reaction container disk, 121 ... Reagent container, 122 ... Reagent disk, 123 ... Reagent dispensing mechanism, 124 ... Magnetic separation mechanism, 125 ...
  • Conveyance mechanism 126 ... Rotation orbit, 131 ... Separation section, 132 ... Separation section dispensing mechanism, 133 ... Mass spectrometry Part, 201 ... Analyte target component, 203 ... Internal standard substance, 205 ... Dispensing inspection standard substance, 207 ... Magnetic beads, 209 ... Magnet, 210 ... Magnetic bead group

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Abstract

分析対象の試料を反応容器１１６に分注する試料分注機構１１３と、反応容器１１６に試料と異なる他の分注対象を分注する試薬分注機構１２３と、反応容器１１６に分注された試料と他の分注対象とが混合された反応溶液中の特定の成分を検出して分析を行う質量分析部１３３とを備え、質量分析部１３３において反応溶液中の試料の分析対象成分の検出と同時に検出される、他の分注対象に予め添加された分注検査用標準物質の検出結果に基づいて、他の分注対象の分注液量が異常であるか否かを判定する。これにより、分注される試料や試薬等の溶液の分注量の異常を確実に検出し、分析精度の低下を抑制することができる。

Description

自動分析装置
　本発明は、試料を分析する自動分析装置に関する。
　試料中に含まれる特定成分の分析方法としては、例えば、液体クロマトグラフィー（ＬＣ：Liquid Chromatography）と質量分析計（ＭＳ：Mass Spectrometry）をオンラインで接続したＬＣ－ＭＳを用いるものがある。このＬＣ－ＭＳの使用は、血液や尿などの生体試料の分析を自動分析装置で行う臨床検査の分野にも拡がりつつある。
　血液や尿などの生体試料（以降、単に試料と称する）をＬＣ－ＭＳで分析する場合には、試料の精製度を高めるための前処理を行う必要がある。試料の前処理としては、例えば、固相抽出（ＳＰＥ：Solid Phase Extraction）や液液抽出（ＬＬＥ：Liquid-Liquid Extraction）などの方法がある。特に、ＳＰＥはＬＣ－ＭＳとのオンライン接続が容易なため、ＳＰＥによる前処理とＬＣ－ＭＳによる分析とを一体的に自動化することが可能である。
　このようなＳＰＥを用いて分析の自動化を行う技術として、例えば、特許文献１には、検体容器が搭載された検体ディスクと、試薬容器が搭載された試薬ディスクと、前記検体の測定対象成分の精製を行う第１の容器が搭載された第１のディスクと、前記第１の容器内の精製された検体の精製を行う第２の容器が搭載された第２のディスクと、前記第２の容器内で精製された検体を測定する質量分析部と、を備える分析装置が開示されている。
国際公開第２０１１／１０８１７７号
　上記従来技術のような自動分析装置においては、所定量の試料や試薬等の溶液を反応容器に分注して分析に係る種々の処理を行う。例えば、血液中の薬物濃度の測定においては、反応容器に分注した血液に除タンパク剤として有機溶媒等の試薬を分注して添加し、血液中のタンパク質を変性・沈殿させる除タンパク処理を行う。一方で、反応容器に分注される試料や試薬等は少量であるため分注精度の分析結果への影響が必然的に大きくなる。例えば、試薬の分注量が所定量よりも減少すると溶出する薬物の量が減少して偽低値を示してしまい、分析精度が低下してしまうことが考えられる。
　本発明は上記に鑑みてなされたものであり、分注される試料や試薬等の溶液の分注量の異常を確実に検出し、分析精度の低下を抑制することができる自動分析装置および分析方法を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために、本発明は、分析対象の試料を反応容器に分注する第一の分注機構と、前記反応容器に前記試料と異なる他の分注対象を分注する第二の分注機構と、前記反応容器に分注された前記試料と前記他の分注対象とが混合された反応溶液中の特定の成分を検出して分析を行う分析機構と、制御装置とを備えた自動分析装置において、前記制御装置は、前記分析機構において前記反応溶液中の前記試料の分析対象成分の検出と同時に検出される、前記他の分注対象に予め添加された分注検査用標準物質の検出結果に基づいて、前記他の分注対象の分注液量が異常であるか否かを判定するものとする。
　分注される試料や試薬等の溶液の分注量の異常を確実に検出し、分析精度の低下を抑制することができる。
本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。 自動分析装置による分析処理の前処理工程の一例を示す図である。 分注検査用標準物質、内部標準物質、及び、標準物質のそれぞれに由来するマスクロマトグラムを比較する場合を示す図である。 分注検査用標準物質、内部標準物質、及び、分析対象成分のそれぞれに由来するマスクロマトグラムを比較した場合を示す図である。 分注検査用標準物質、内部標準物質、及び、分析対象成分のそれぞれに由来するマスクロマトグラムを比較した場合を示す図である。 本発明の一実施の形態に係る分注量異常判定処理を含む分析処理を示すフローチャートである。 表示部に表示される分析結果の一例を示す図である。 変形例に係る分注量異常判定処理を含む分析処理を示すフローチャートである。
　以下、本発明の一実施の形態を図面を参照しつつ説明する。なお、本実施の形態では、試料の前処理機能に分析機構としてＬＣ－ＭＳ（Liquid Chromatography - Mass Spectrometry）を組み合わせた自動分析装置を例示して説明するが、例えば、分析機構としてキャピラリ電気泳動などの分離手段と吸光光度計などの検出器とを組み合わせた自動分析装置にも本発明を適用することが可能である。また、本実施の形態では、分注検査用標準物質を添加する対象として除タンパク剤を例示して説明するが、例えば、内部標準物質や磁性ビーズなどのように分析に際して試料に分注される溶液全般に本発明を適用することができる。
　図１は、本実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。
　図１において、自動分析装置１００は、分析動作を行うための分析部１０１と、装置全体の動作を制御するための制御部１０２と、ユーザが装置に情報を入力するための入力部１０３と、ユーザに情報を表示するための表示部１０４と、自動分析装置１００の制御に係る種々の情報を記憶する記憶媒体などの記憶部１０５とから概略構成されている。制御部１０２、入力部１０３、表示部１０４、及び、記憶部１０５は、自動分析装置１００の全体の動作を制御する制御装置を構成する。なお、本実施の形態においては、入力部１０３と表示部１０４とを別体として示したが、例えば、タッチパネル式のモニタのように入力部１０３と表示部１０４とを一体的に構成してもよい。
　分析部１０１は、分析対象である試料が収容された試料容器１１１を試料分注位置まで搬送する搬送機構１１２と、反応容器１１６を複数の開口部１１９に搭載することで反応容器１１６内の溶液を一定温度で保持可能な反応容器ディスク１２０と、試薬が収容された複数の試薬容器１２１を保持する試薬ディスク１２２と、試料分注位置に搬送された試料容器１１１から反応容器ディスク１２０の反応容器１１６に試料を分注する試料分注機構１１３と、試薬容器１２１から反応容器ディスク１２０の反応容器１１６に試薬を分注する試薬分注機構１２３と、試料分注機構１１３のノズルに装着されるディスポーザブルな分注チップ１１５ａであって未使用のものを搭載した分注チップ搭載ラック１１５と、試料分注機構１１３のノズルから使用済みの分注チップ１１５ａを取り外して破棄したり、ノズルに未使用の分注チップ１１５ａを装着したりする分注チップ装脱着部１１４と、未使用の反応容器１１６を搭載した反応容器搭載ラック１１７と、分注チップ搭載ラック１１５から分注チップ装脱着部１１４への未使用の分注チップ１１５ａの搬送、反応容器ディスク１２０の開口部１１９から破棄部（図示せず）への使用済みの反応容器１１６の搬送、及び、反応容器搭載ラック１１７から反応容器ディスク１２０の開口部１１９への未使用の反応容器１１６の搬送を行う搬送機構１１８と、反応容器１１６に収容された溶液中の磁性ビーズを磁石の磁力によって分離する磁気分離機構１２４と、反応容器ディスク１２０と磁気分離機構１２４との間で反応容器１１６を搬送する搬送機構１２５と、反応容器１１６内の溶液中の成分を分離する分離部に反応容器１１６内の溶液を分注する分離部用分注機構１３２と、分離部１３１で分離された溶液中の成分を検出して分析を行う質量分析部１３３とを備えている。
　磁気分離機構１２４は、試薬分注機構１２３の回転軌道１２６上に設けられている。試薬分注機構１２３は、磁気分離機構１２４に支持された反応容器１１６に試薬を吐出したり、反応容器１１６内の溶液を吸引したりすることが可能である。
　反応容器ディスク１２０は、開口部１１９に設置された反応容器１１６の温度を一定に保つインキュベータとして機能し、開口部１１９に設置された反応容器１１６を一定時間インキュベートする。
　分離部１３１は、例えば、ＬＣ（Liquid Chromatography）であって、分離部用分注機構１３２により分注される反応溶液中の成分を分離する機能としてカラムなどを備えている。分離部１３１は、分離部用分注機構１３２によって反応容器１１６から分注される反応溶液中の成分の分離を行い、分離された成分を質量分析部１３３に逐次導入する。
　質量分析部１３３は、例えば、ＭＳ（Mass Spectrometry）であって、分離部１３１から導入される成分をイオン化および質量分析する機能として電子増倍管などを備えている。質量分析部１３３は、分離部１３１から導入された成分をイオン化してイオン量（すなわち、成分量）を検出し、検出結果を制御部１０２に出力する。
　制御部１０２は、質量分析部１３３からの検出結果（イオン量）と予め取得した検量線とを用いて試料中の成分の濃度値を算出し、分析結果として記憶部１０５に記憶するとともに、分析結果を表示部１０４に表示させる。
　検量線の取得方法としては、例えば、まず、濃度既知の標準物質を複数の濃度について分析する。そして、その標準物質由来のイオンのｍ／ｚ（質量／電荷比）に対して、イオン量すなわちイオン強度の時間変化（マスクロマトグラム）を取得し、マスクロマトグラムのピーク面積を求める。この面積と標準物質の濃度との関係より検量線を作成する。このようにして取得した検量線を用いることで、濃度が不明で標準物質と同一の分析対象成分を有する試料の成分濃度を検出することができる。具体的には、分析対象の試料についてマスクロマトグラムのピーク面積を求め、このマスクロマトグラムのピーク面積と検量線との対応から分析対象成分の成分濃度を決定する。なお、内部標準物質由来のイオンの強度に基づいて検出イオンの強度を規格化すると、データ間の比較を高い精度で行うことができる。すなわち、試料の前処理や試料のＬＣ－ＭＳへの注入、ＬＣ－ＭＳにおけるイオン化などの影響によって、分析ごとに多少の変動を示すことがあるイオン強度を各分析間で比較検証することができる。この方法は、内部標準法と言われている。
　ここで、まず、分析処理の基本工程について説明する。
　図２は、自動分析装置による分析処理の前処理工程の一例を示す図である。
　前処理を始めるのに先立ち、搬送機構１１８によって反応容器搭載ラック１１７から反応容器ディスク１２０上の開口部１１９に未使用の反応容器１１６を設置しておく。また、試料の分注に先立ち、試料分注機構１１３を分注チップ装脱着部１１４にアクセスさせてノズルの先端に分注チップ１１５ａを取り付けておく。
　前処理では、まず、試料分注機構１１３により分注チップ１１５ａを介して試料容器１１１から分析対象成分２０１を含む試料を吸引し、反応容器ディスク１２０の反応容器１１６に吐出する（ステップＳ２００）。なお、試料分注機構１１３は、一つの試料容器１１１からの試料の分注が終了すると、分注チップ装脱着部１１４で使用済みの分注チップ１１５ａを廃棄するとともに、未使用の分注チップ１１５ａを装着する。
　続いて、試薬分注機構１２３により試薬ディスク１２２の試薬容器１２１から、分析対象成分２０１に対応する試薬として内部標準物質２０３を吸引し、反応容器１１６に吐出する（ステップＳ２０１）。
　続いて、試薬分注機構１２３により試薬ディスク１２２の試薬容器１２１から、試薬として除タンパク剤を吸引し、反応容器１１６に吐出する（ステップＳ２０２）。なお、後述するが、本実施の形態に係る除タンパク剤が収容された試薬容器１２１には、予め定めた既知の濃度の分注検査用標準物質２０５が添加されている。
　続いて、試薬分注機構１２３により試薬ディスク１２２の試薬容器１２１から、試薬として磁性ビーズ２０７の懸濁液を吸引し、反応容器１１６に吐出する（ステップＳ２０５）。
　続いて、試料、内部標準物質２０３、及び、磁性ビーズ２０７が分注された反応容器１１６は、搬送機構１２５により磁気分離機構１２４に搬送され、磁性ビーズ２０７の洗浄を行う（ステップＳ２０５）。磁気分離機構１２４では、反応容器１１６の外側面に沿う位置に配置された磁石２０９の磁力によって、分析対象成分２０１、内部標準物質２０３、及び、分注検査用標準物質２０５を保持した磁性ビーズ２０７が、反応容器１１６の内壁面に集められる（図２では、磁性ビーズ群２１０として示す）。この状態で、試薬分注機構１２３により反応容器１１６の溶液を吸引して廃棄する。このとき、反応容器１１６には、磁性ビーズ２０７及び磁性ビーズ２０７に保持された分析対象成分２０１、内部標準物質２０３、及び、分注検査用標準物質２０５が残留する。続いて、試薬分注機構１２３により試薬ディスク１２２の試薬容器１２１から、磁性ビーズ２０７に保持された物質（分析対象成分２０１、内部標準物質２０３、分注検査用標準物質２０５）以外の夾雑物を洗浄する洗浄液を吸引し、反応容器１１６に吐出する。このとき、磁性ビーズ２０７の磁石２０９の磁力による拘束を一時的に解いても良い。続いて、磁性ビーズ２０７を磁石２０９により反応容器１１６の内壁面に再び集めた状態で、試薬分注機構１２３が反応容器１１６の溶液（洗浄液）を吸引して廃棄することにより、磁性ビーズ２０７の洗浄を行う。
　続いて、試薬分注機構１２３により試薬ディスク１２２の試薬容器１２１から、試薬として、磁性ビーズ２０７から分析対象成分２０１、内部標準物質２０３、及び、分注検査用標準物質２０５を溶離させる溶出液を吸引して反応容器１１６に吐出する（ステップＳ２０６）。
　続いて、磁性ビーズ２０７を磁石２０９の磁力により反応容器１１６の内壁面に集めた状態で、試薬分注機構１２３により反応容器１１６の溶液（精製液）を吸引し、磁気分離機構１２４に配置された反応容器１１６とは異なる反応容器ディスク１２０の未使用の反応容器１１６に吐出する（ステップＳ２０７）。なお、反応容器ディスク１２０の反応容器１１６に収容された精製液に対して必要に応じてインキュベーションが行われる。
　以上の前処理工程により得られた精製液を分離部用分注機構１３２によって反応容器１１６から吸引して分離部１３１に吐出し、分離部１３１で分離された成分を質量分析部１３３でイオン化してイオン量（すなわち、成分量）を検出する。質量分析部１３３での検出結果を制御部１０２に出力し、検量線を用いて試料中の成分の濃度値を算出する。
　続いて、本実施の形態における分注量異常判定処理の基本原理について説明する。本実施の形態の分注量異常判定処理は、分析対象である試料に分注される試薬などの溶液の分注量の異常の有無を判定する処理である。
　図３～図５は、分注検査用標準物質、内部標準物質、標準物質、及び、分析対象成分のそれぞれについて分析部で取得されるマスクロマトグラムの一例を模式的に示す図であり、縦軸にイオン強度を、横軸にＬＣの保持時間をそれぞれ示している。なお、図３は分注検査用標準物質、内部標準物質、及び、標準物質のそれぞれに由来するマスクロマトグラムを比較した場合を、図４及び図５は分注検査用標準物質、内部標準物質、及び、分析対象成分のそれぞれに由来するマスクロマトグラムを比較した場合をそれぞれ示している。
　本実施の形態の分注量異常判定処理では、分注量の異常の判定対象の溶液（例えば、除タンパク剤など）に対して分注検査用標準物質を予め添加しておく。分注検査用標準物質としては、分析対象である試料の分析対象成分が検出されるＬＣの保持時間の範囲で、分析対象成分と同時に検出される物質を選定する。
　また、濃度既知の標準物質を分析処理の工程に従って分析し、標準物質のマスクロマトグラム（図３等参照）を予め取得しておき、判定用基準データとして記憶部１０５に記録しておく。
　ここで、分析処理の工程に従って分析対象の試料を分析してマスクロマトグラムを取得すると、試料の分析対象成分由来や内部標準物質由来のピークを含むデータ（以降、取得データと称する）が得られるとともに、同じＬＣの保持時間の範囲で分注検査用標準物質由来のピークを含むデータが得られる(図４及び図５参照)。
　取得した各成分や物質に由来するマスクロマトグラムを比較する場合には、データの規格化を行った後に比較を行う。データの規格化は、例えば、同じ保持時間におけるピーク同士を比較し、判定用基準データのピーク面積の大きさを１００％とした場合の取得データのピーク面積が何％であるかを計算することにより行う。例えば、取得データのピーク面積が判定用基準データのピーク面積に対して９７％であるとき、３％の違いがあると判断する。ここで、判定用基準データと取得データの不一致度を示す指標として下記の（式１）で表される差分比率を定義する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001

　本実施の形態の分注量異常判定処理では、上記の（式１）で与えられる差分比率を予め設定した差分比率閾値と比較し、比較結果に基づいて分注量の異常の有無を判定する。すなわち、分析対象成分濃度を算出するのと同時に差分比率を算出し、差分比率閾値と比較することで分注量の異常の有無を一時に判定することができる。
　判定基準となる差分比率閾値は分析処理および分注量異常判定処理に先立って予め設定しておき、判定用基準データと同様に記憶部１０５に記憶しておく。なお、オペレータが適宜入力できるようにしておいてもよい。ＬＣ－ＭＳの標準的な測定誤差は５～１０％程度であることが知られている。そのため、本実施の形態では、差分比率閾値を１５％に設定した場合を例示して説明する。すなわち、差分比率が１５％を超えたときに、分注量の異常が有ると判定する。なお、測定誤差は装置に依存すると考えられるため、装置ごとに差分比率閾値を設定することで分注量の異常の判定精度をより高めるように構成してもよい。
　例えば、図４に例示する場合においては、判定用基準データと分注検査用標準物質由来のピークの取得データとを比較すると、分注検査用標準物質由来のピーク面積が判定用基準データよりも試料分析の際の取得データにおいて増加している。したがって、この差分比率が差分比率閾値（１５％）を超えた場合に、分注検査用標準物質を含有していた除タンパク剤の分注量が多くなる異常があったと判定する。なお、分注量が正常な場合に、分析対象成分を溶出するための除タンパク剤の量が十分であることを前提とすると、除タンパク剤の分注量が増加しても分析対象成分の溶出量は変化しないため、分析対象成分由来のピーク面積は変化しない。
　また、図５に例示する場合においては、判定用基準データと分注検査用標準物質由来のピークの取得データとを比較すると、分注検査用標準物質由来のピーク面積が判定用基準データよりも試料分析の際の取得データにおいて減少している。したがって、この差分比率が差分比率閾値（１５％）を超えた場合に、分注検査用標準物質を含有していた除タンパク剤の分注量が少なくなる異常があったと判定する。また、分析対象成分由来のピーク面積も同様に減少している。分注量が正常な場合に、分析対象成分を溶出するための除タンパク剤の量が十分であることを前提とすると、除タンパク剤の分注量が減少すると、それと同時に、溶出する分析対象成分の量が減少してピーク面積が減少するため、分析対象成分の濃度は少なく算出されてしまう。この場合には、内部標準法により、内部標準物質由来のデータで分析対象成分由来のデータを規格化しても、除タンパク剤の分注量の変動分を補正することができないため、分注検査用標準物質由来のデータで分析対象成分由来のデータを規格化することで補正してもよい。
　ここで、分注検査用標準物質の選定方法の概略を説明する。
　ＭＳにおいては、内部標準物質として同位体標識した分析対象成分の安定同位体化合物、又は、化学的物理的性質が類似した化合物（以下、類似体化合物と称する）を用いることが一般的である。したがって、分注検査用標準物質の選定にはその点を考慮し、試料の前処理の際に磁性ビーズで捕捉することができ、かつ、マスクロマトグラムにおいて分析対象成分や内部標準物質に由来するピークと十分に分離され、かつ、分析対象成分について測定するＬＣの保持時間の範囲内で検出される物質を分注検査用標準物質として選定する。
　まず、分注検査用標準物質として選定する物質の化学的性質について検討する。
　本実施の形態では、磁性ビーズとの疎水性相互作用により、分析対象成分を捕捉している。また、通常、ＬＣでは、分離カラムに逆相カラムが使用される。逆相カラムでの保持は、基本的に疎水性相互作用に基づいておこなわれる。そのため、例えば、分注検査用標準物質は分析対象成分と同程度に、磁性ビーズおよび逆相カラムで捕捉されるような疎水性を有することが望ましい。例えば、非解離状態のイオン性化合物は一般的に疎水性が高いため、逆相カラムでの保持も強くなる。解離状態と非解離状態の違いは、ＬＣの移動相のｐＨと化合物のｐＫａの関係から生じる。分析対象成分や内部標準物質のｐＫａは一般に移動相のｐＨと±２以上離れた値とすることで、保持挙動を安定させることができる。すなわち、上記を考慮して、分析対象成分や内部標準物質のｐＫａと移動相とのバランスから、クロマトグラムにおいて分析対象成分や内部標準物質に由来するピークと十分に分離され、かつ、分析対象成分について測定するＬＣの保持時間の範囲内で検出されるような物質を分注検査用標準物質として選定することが重要である。
　次に、分注検査用標準物質として選定する物質の分子量について検討する。
　ＭＳの質量分解能で識別ができない程度に、分注検査用標準物質由来のイオンのｍ／ｚが他の検出イオンのｍ／ｚと重なると、分注検査用標準物質由来のイオンのピーク強度が増加したと誤認識される可能性が発生する。この場合には、分注量の異常の有無の判定が困難となる。通常のＭＳは質量分解能が１（ｍ／ｚ）程度であるので、分析対象成分および内部標準物質、分注検査用標準物質由来のマスクロマトグラムのピークのｍ／ｚが最低１［Ｄａ］、好ましくは３［Ｄａ］以上離れていることが望ましい。
　ここで、特に、生体試料などの夾雑成分が多く含まれる試料の分析において正確な分析を行うためには、検出器として用いるＭＳは、プロダクトイオンが検出できるＭＳ／ＭＳ法を備えた装置を用いることが望ましい。ＭＳ／ＭＳ法を用いる場合は、各物質のプリカーサーイオンのｍ／ｚが互いに同一であっても、プロダクトイオンのｍ／ｚが異なればよい。
　以上のように構成した本実施の形態の動作を説明する。
　図６は、本実施の形態に係る分注量異常判定処理を含む分析処理を示すフローチャートである。
　図６において、制御部１０２は、まず、入力部１０３などによって分析処理の開始が指示されると（ステップＳ６０１）、分析対象の試料や分注検査用標準物質を含む試薬等の分注を含む前処理工程（図２参照）を行う（ステップＳ６０２）。続いて、分離部用分注機構１３２によって反応容器１１６から前処理が施された溶液を分離部１３１に分注し、質量分析部１３３において分離部１３１で分離された溶液中の成分のマスクロマトグラムを取得する（ステップＳ６０３）。このとき、試料の分析対象成分のマスクロトグラムとともに、分注検査用標準物質のマスクロマトグラムが得られる。
　ここで、判定基準データと分注検査用標準物質の取得データとの差分比率を算出し、差分比率が差分比率閾値よりも小さいかどうかを判定する（ステップＳ６０４）。
　ステップＳ６０４での判定結果がＹＥＳの場合には、前処理において分注検査用標準物質を含む試薬等の分注量の異常が無かったと判定し、分析結果を記憶部１０５に記憶したり、表示部１０４に表示したりした後、分析処理を終了する（ステップＳ６０５）。
　また、ステップＳ６０４での判定結果がＮＯの場合には、前処理において分注検査用標準物質を含む試薬等の分注量の異常が有ったと判定し、分析結果に分注量の異常が有ると判定された旨を示すデータフラグを付与し（ステップＳ６０６）、分析結果を記憶部１０５に記憶したり、表示部１０４に表示したりした後、分析処理を終了する（ステップＳ６０５）。
　図７は、表示部に表示される分析結果の一例を示す図である。
　図７に示すように、表示部１０４に表示される分析結果としては、測定値一覧として、分析対象である試料を識別する試料番号と、各試料について行われた分析処理に対応する分析項目と、測定が実行された日時と、分析対象の試料に含まれる分析対象成分の成分量である測定値とが対応して表示される。
　分析処理における分注量異常判定処理において試料以外の溶液の分注量の異常が有ると判定された分析結果（例えば、図７における１０番の試料）については、分注量の異常が有ると判定された旨を示すデータフラグ（例えば、備考欄の「分注量異常」の表示）が付されて表示される。
　また、分注量の異常が有ると判定された分析結果が含まれる場合には、追加のアラーム情報として、異常が判定された試料番号と、異常の内容（ここでは、分注量異常）と、その異常の内容の説明とが表示される。
　以上のように構成した本実施の形態の効果を説明する。
　前処理とＬＣ－ＭＳによる分析とを一体的に行う自動分析装置においては、所定量の試料や試薬等の溶液を反応容器に分注して分析に係る種々の処理を行う。例えば、血液中の薬物濃度の測定においては、反応容器に分注した血液に除タンパク剤として有機溶媒等の試薬を分注して添加し、血液中のタンパク質を変性・沈殿させる除タンパク処理を行う。一方で、反応容器に分注される試料や試薬等は少量であるため分注精度の分析結果への影響が必然的に大きくなる。例えば、試薬の分注量が所定量よりも減少すると溶出する薬物の量が減少して偽低値を示してしまい、分析精度が低下してしまうことが考えられる。
　これに対して、本実施の形態においては、分析対象の試料を反応容器１１６に分注する試料分注機構１１３（第一の分注機構）と、反応容器１１６に試料と異なる他の分注対象を分注する試薬分注機構１２３（第二の分注機構）と、反応容器１１６に分注された試料と他の分注対象とが混合された反応溶液中の特定の成分を検出して分析を行う質量分析部１３３（分析機構）と、質量分析部１３３において反応溶液中の試料の分析対象成分の検出と同時に検出される、他の分注対象に予め添加された分注検査用標準物質の検出結果に基づいて、他の分注対象の分注液量が異常であるか否かを判定する制御部１０２（制御装置）とを備えて構成したので、分注される試料や試薬等の溶液の分注量の異常を確実に検出し、分析精度の低下を抑制することができる。
　また、例えば、分注量の異常の検出方法として、分注機構の分注ノズルの内部に設けた圧力センサの検出結果を判定用の基準データと比較し、比較結果に基づいて異常を検出する方法が考えられる。しかしながら、この方法では、分注機構の分注ノズルの内部の圧力を検出する圧力センサを用いる必要があるため、装置内に圧力センサを設けるために余分なコストやスペースを要してしまう。特に、分析に用いる試料や試薬等の分注対象それぞれに専用の分注機構を設ける場合には、異常を検出したい分注機構の数に応じて圧力センサのコストやスペースが必要となる。
　これに対して、本実施の形態においては、圧力センサのコストやスペースが不要であり、コストやスペースの増加を抑制しつつ、分注される試料や試薬等の溶液の分注量の異常を確実に検出し、分析精度の低下を抑制することができる。
　また、例えば、分注量の異常の検出方法として、基準の検定（バリデーション）方法によって決められている液量（例えば、１［ｕｌ］～１０００［ｕｌ］）の分注対象を分注して、色素法に基づいて検定することにより、蒸発の影響が少ない分、分注量の校正精度を向上させる手法も考えられる。しかしながら、この方法では、試料の分析とは異なるタイミングで検定を実施する必要があるため、試料の分析を行う実測定での妥当性を評価することは困難である。また、検定実施中には試料の分析が停止してしまうことでスループットが低下し、さらに、ユーザにとっては検定を行うための手間が生じてしまう。
　これに対して、本実施の形態においては、試料の分析と同時に分注量の異常の有無を判定することができるので、分析の実測定での妥当性を評価することが可能であるとともに、スループットの低下やユーザの手間の増加を抑制することができ、分注される試料や試薬等の溶液の分注量の異常を確実に検出し、分析精度の低下を抑制することができる。
　＜変形例＞
　本実施の形態の変形例を図８を参照しつつ説明する。本変形例では、本実施の形態との相違点についてのみ説明するものとし、図面における本実施の形態と同様の部材には同じ符号を付し、説明を省略する。
　本変形例は、分注量の異常が有ると判定された場合に、データフラグの付与に加えて、メンテナンスモードに切り換えるものである。
　図８は、本変形例に係る分注量異常判定処理を含む分析処理を示すフローチャートである。
　図８において、制御部１０２は、まず、入力部１０３などによって分析処理の開始が指示されると（ステップＳ６０１）、分析対象の試料や分注検査用標準物質を含む試薬等の分注を含む前処理工程（図２参照）を行う（ステップＳ６０２）。続いて、分離部用分注機構１３２によって反応容器１１６から前処理が施された溶液を分離部１３１に分注し、質量分析部１３３において分離部１３１で分離された溶液中の成分のマスクロマトグラムを取得する（ステップＳ６０３）。このとき、試料の分析対象成分のマスクロトグラムとともに、分注検査用標準物質のマスクロマトグラムが得られる。
　ここで、判定基準データと分注検査用標準物質の取得データとの差分比率を算出し、差分比率が差分比率閾値よりも小さいかどうかを判定する（ステップＳ６０４）。
　ステップＳ６０４での判定結果がＹＥＳの場合には、前処理において分注検査用標準物質を含む試薬等の分注量の異常が無かったと判定し、分析結果を記憶部１０５に記憶したり、表示部１０４に表示したりした後、分析処理を終了する（ステップＳ６０５）。
　また、ステップＳ６０４での判定結果がＮＯの場合には、前処理において分注検査用標準物質を含む試薬等の分注量の異常が有ったと判定し、分析結果に分注量の異常が有ると判定された旨を示すデータフラグを付与し（ステップＳ６０６）、分析結果を記憶部１０５に記憶したり、表示部１０４に表示したりした後、分析処理を終了する（ステップＳ７０１）。
　続いて、メンテナンスモードに切り換えて、自動分析装置１００のメンテナンスを実施する（ステップＳ７０２）。メンテナンスモードとは、メンテナンスとして、異常があると判断した当該分注機構の分注ノズルや周辺流路内の洗浄を装置により自動で行うことや、当該分注機構の部品の交換を行うための準備を行うモードである。
　続いて、試料を導入しない状態で分析処理を開始してマスクロマトグラムを取得し（ステップＳ７０３）、判定基準データと分注検査用標準物質の取得データとの差分比率を算出して、差分比率が差分比率閾値よりも小さいかどうかを判定する（ステップＳ７０４）。
　ステップＳ７０４での判定結果がＮＯの場合には、再度メンテナンスを実施して、分注量の異常が無いと判定されるまで、ステップＳ７０２～Ｓ７０４の処理を繰り返す。
　また、ステップＳ７０４での判定結果がＹＥＳの場合には、メンテナンスモードを終了してメンテナンスを終了する（ステップＳ７０５）。
　その他の構成は本実施の形態と同様である。
　以上のように構成した本変形例においても本実施の形態と同様の効果を得ることができる。
　＜付記＞
  なお、本発明は上記した実施の形態や変形例に限定されるものではなく、他の様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施の形態は本願発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、上記の各構成、機能等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等により実現してもよい。また、上記の各構成、機能等は、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。
　１００…自動分析装置、１０１…分析部、１０２…制御部、１０３…入力部、１０４…表示部、１０５…記憶部、１１１…試料容器、１１２…搬送機構、１１３…試料分注機構、１１４…分注チップ装脱着部、１１５…分注チップ搭載ラック、１１５ａ…分注チップ、１１６…反応容器、１１７…反応容器搭載ラック、１１８…搬送機構、１１９…開口部、１２０…反応容器ディスク、１２１…試薬容器、１２２…試薬ディスク、１２３…試薬分注機構、１２４…磁気分離機構、１２５…搬送機構、１２６…回転軌道、１３１…分離部、１３２…分離部用分注機構、１３３…質量分析部、２０１…分析対象成分、２０３…内部標準物質、２０５…分注検査用標準物質、２０７…磁性ビーズ、２０９…磁石、２１０…磁性ビーズ群

Claims (7)

  1. 　分析対象の試料を反応容器に分注する第一の分注機構と、
    　前記反応容器に前記試料と異なる他の分注対象を分注する第二の分注機構と、
    　前記反応容器に分注された前記試料と前記他の分注対象とが混合された反応溶液中の特定の成分を検出して分析を行う分析機構と、
    　制御装置とを備えた自動分析装置において、
    　前記制御装置は、前記分析機構において前記反応溶液中の前記試料の分析対象成分の検出と同時に検出される、前記他の分注対象に予め添加された分注検査用標準物質の検出結果に基づいて、前記他の分注対象の分注液量が異常であるか否かを判定することを特徴とする自動分析装置。
  2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記制御装置は、予め定めた複数の判定用基準データと前記分注検査用標準物質の検出結果との差分と、予め定めた閾値とを比較した比較結果に基づいて前記他の分注対象の分注液量が異常であるか否かを判定することを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記制御装置は、前記差分が予め定めた閾値よりも大きい場合に、前記試料の分析対象成分の分析結果に前記他の分注対象の分注液量が異常である可能性を示すデータフラグを付与することを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記制御装置は、前記差分が予め定めた閾値よりも大きい場合に、前記試料の分析を行わずにメンテナンスを実行するメンテナンスモードに切り替えることを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記分注検査用標準物質は、磁性ビーズおよびカラムで捕捉することができ、前記分析機構により分析対象成分と分離して検出することができることを特徴とする自動分析装置。
  6. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記分注検査用標準物質は、疎水性を有し、前記他の分注対象に予め定めた濃度で添加されていることを特徴とする自動分析装置。
  7. 　反応容器に分注された分析対象の試料と該試料とは異なる他の分注対象とが混合された反応溶液中の前記試料の分析対象成分の検出と同時に検出される、前記他の分注対象に予め添加された分注検査用標準物質の検出結果に基づいて、前記他の分注対象の分注液量が異常であるか否かを判定する分析方法。
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