WO2020108613A1 - 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and in particular relates to a JAK inhibitor, its preparation method and application.
  • Janus kinase is an intracellular non-receptor tyrosine kinase that mediates signaling and activation of various cytokines.
  • the JAK kinase family contains four subfamily members of JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2. Members of each subfamily mediate different types of cytokine signaling pathways. JAK1, JAK2 and TYK2 are expressed in various tissues and cells of the human body, and JAK3 is mainly expressed In each hematopoietic tissue cell.
  • the common feature of cytokine receptors is that the receptor itself does not have kinase activity, but the intracellular segment of the receptor has a binding site for tyrosine kinase JAK.
  • the cytokine receptor When the cytokine receptor binds to its ligand, it activates JAKs coupled to the receptor, which in turn causes the receptor to be phosphorylated.
  • the phosphorylated tyrosine site can bind to the STAT protein containing the SH2 domain, thereby causing STAT Receptors are recruited and phosphorylated by JAKs.
  • Phosphotyrosine mediates STAT dimerization.
  • the activated STAT dimer is transferred into the nucleus and activates the transcription of its target gene, thereby regulating the growth, activation, and Differentiation and other functions.
  • the JAK/STAT signaling pathway mediates the signaling of most cytokines in cells and plays a key role in biological processes such as immune regulation and immune cell proliferation.
  • the JAK/STAT signaling pathway has a wide range of functions and participates in many important biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune regulation.
  • JAK/STAT signaling pathway is closely related to neoplastic diseases such as myelofibrosis, polycythemia vera, and primary thrombocythemia, mutation of JAK molecule itself It can also cause tumor diseases such as acute myeloid cell leukemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL), breast ductal carcinoma, and non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • AML acute myeloid cell leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Inflammatory bowel disease is a chronic intestinal inflammatory disease, including ulcerative colitis (UC) and Crohn' disease (CD).
  • the drugs for treating inflammatory bowel disease mainly include aminosalicylic acid preparations, glucocorticoids, immunosuppressive agents, antibiotics, and the like.
  • the main principle of UC treatment is to regulate immune response and suppress inflammation.
  • sulfasalazine is mainly used in the treatment of mild to moderate UC.
  • the current commonly used drugs for moderate to severe UC include glucocorticoids, but because the risk is greater than the benefit, it will not be used as a long-term treatment.
  • Monoclonal antibodies have drugs, high costs, the production of drug antibodies affects the safety and effectiveness of drugs, and the inconvenient way of intravenous administration. There are still unmet medical needs in this field. Many patients who have received treatment have not yet been relieved, and up to 80% of Crohn's disease patients and 30% of UC patients will eventually need surgery.
  • Tofacitinib (Xeljanz) is the first oral JAK inhibitor for the treatment of moderate to severely active UC adult patients. It has significant inhibitory activity against JAK 1, 2, and 3 subtypes, which increases the efficacy of tofacitinib, but it also brings More serious side effects. Adverse reactions include infection, tuberculosis, tumor, anemia, liver damage, and increased cholesterol. Tofacitinib's manual has many black box signs: serious infections (tuberculosis, bacteria, fungi, viruses) and malignant tumors (lymphomas, etc.). Due to the wide range of JAK-mediated functions, these side effects are caused by the drug inhibiting multiple JAKs simultaneously. Because JAK is widely involved in the regulation of immune cells, JAK inhibitors inevitably cause side effects related to immunosuppression, such as serious infections and even tumors. Even with many highly selective inhibitors currently under study, such side effects caused by the inhibition of targets are inevitable.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defect that the existing JAK inhibitor exerts a therapeutic effect while having serious side effects, and provides a heteroaromatic derivative regulator, its preparation method and application.
  • the heteroaromatic derivatives of the present invention have a very good inhibitory effect on JAK kinase, and can significantly increase the local exposure at the treatment site, and have good targeting.
  • the present invention solves the above technical problems through the following technical solutions.
  • L 1 is selected from the group consisting of bond, alkylene, alkenylene, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C( O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -, or -C(O)NR aa -;
  • Ring A is 6-14 membered heteroaryl, wherein the 6-14 membered heteroaryl is selected from 6-14 membered heteroaryl; preferably 5 and 5 membered heteroaryl, 5 and 6 membered heteroaryl Base or 6 and 6 membered dense heteroaryl;
  • Ring B is selected from 3-10 membered monoheterocyclic group, 6-14 membered bridge heterocyclic group, 6-14 membered fused heterocyclic group or 6-14 membered spiro heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 4 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group ;
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy Group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl group, Halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, o
  • x is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • y is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 1 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 2 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • L 1 is selected from the group consisting of bond, alkylene group, cycloalkyl group, heterocyclic group, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -, or -C(O)NR aa -;
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring B is selected from 3-10 membered monoheterocyclic group, 6-14 membered bridge heterocyclic group, 6-14 membered fused heterocyclic group or 6-14 membered spiro heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, halogen, amino group, hydroxyl group, cyano group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, or heteroaryl group; wherein the alkyl group, amino group , Heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, alkyl, or alkoxy;
  • R 2 is selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, halogen, amino group, hydroxyl group, cyano group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, -(CH 2 ) n1 C(O)R cc , -(CH 2 ) n1 SR aa , or -(CH 2 ) n1 NR aa R bb ; wherein the alkyl, alkoxy, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl Optionally further selected from substituted or unsubstituted alkyl, unsubstituted alkoxy, unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or unsubstituted heteroaryl Substituted by one or more substituents in the group; wherein "substituted” means substitute
  • R cc is a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally substituted with an unsubstituted alkyl group;
  • R 3 is selected from hydrogen atom, alkyl group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, halogen, hydroxyl group, cyano group, cycloalkyl group, heterocyclic group, -(CH 2 ) n1 C(O)R aa ,- (CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa , or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb ;
  • the group, alkoxy, cycloalkyl, or heterocyclic group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, unsubstituted alkyl, or unsubstituted alkoxy;
  • R aa and R bb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group, or a heteroaryl group; wherein the alkyl group and the amino group are optionally further selected from unsubstituted alkyl groups, substituted or One or more substituents in the unsubstituted heterocyclic group and the unsubstituted heteroaryl group; wherein "substituted” means substituted with an alkyl group or halogen;
  • x 0, 1, 2 or 3;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • n 1 0, 1 or 2;
  • n 2 0, 1, or 2;
  • n 1 0, 1 or 2.
  • L 1 is selected from bond, alkylene group, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2- , Or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NR aa -;
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an amino group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; wherein the alkyl group, amino group, heterocyclic group, or heteroaryl group is optionally further selected from halogen, cyanide Substituted by one or more substituents in the group, alkyl, or alkoxy;
  • R 2 is selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, halogen, cycloalkyl group, heterocyclic group, or heteroaryl group; wherein the heteroaryl group is optionally further selected from unsubstituted alkyl group, unsubstituted Substituted by one or more substituents in the alkoxy group or unsubstituted cycloalkyl group;
  • R 3 is selected from hydrogen atom, alkyl group, hydroxyalkyl group, halogen, cyano group, cycloalkyl group, -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , or -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ; wherein the alkyl group is optionally further substituted by a hydroxyl group selected;
  • R aa and R bb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or an amino group;
  • x 0, 1, 2 or 3;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • n 1 0, 1 or 2;
  • n 2 0, 1, or 2;
  • n 1 0, 1 or 2.
  • L 1 is selected from the group consisting of: Alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -.
  • L 2 is selected from the group consisting of: Oxygen atom, or -NR 4 -.
  • R 4 is selected from a hydrogen atom , Or alkyl.
  • Ring B is selected from 3- 10-membered monoheterocyclic group, 6-14 membered bridge heterocyclic group, or 6-14 membered fused heterocyclic group.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom , Alkyl, haloalkyl, amino, heterocyclyl, or heteroaryl; wherein the alkyl, amino, heterocyclyl, or heteroaryl is optionally further selected from halogen, cyano, alkyl, or One or more substituents in the alkoxy group are substituted.
  • R 2 is selected from a hydrogen atom , Alkyl, alkoxy, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; wherein the heteroaryl is optionally further selected from unsubstituted alkyl, unsubstituted alkoxy, or One or more substituents in the unsubstituted cycloalkyl group are substituted.
  • R 3 is selected from a hydrogen atom , Alkyl, hydroxyalkyl, halogen, cyano, cycloalkyl, -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , or -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ; where The alkyl group is optionally further substituted with a hydroxyl group.
  • R aa and R bb are the same Or different, and each is independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or an amino group.
  • n 1 is 0, 1 Or 2.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When it is an alkylene group, the alkylene group is preferably a C 1 -C 4 alkylene group, such as -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -or -(CH 2 ) 4 -, more preferably -CH 2 -or -(CH 2 ) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When it is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When it is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, the -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -preferably -C(O)-, -C(O ) CH 2 -, or -CH 2 C(O)-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, said -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -preferably -C(O)CH 2 NH-, -C(O)CH 2 N(CH 3 )-, -C(O)CH 2 NHCH 2 -, -C(O)CH 2 NH(CH 2 ) 2 -, or -CH 2 C(O)N(CH 3 )-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When it is -NR aa (CH 2 ) n1 -, the -NR aa (CH 2 ) n1 -is preferably -NH(CH 2 ) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When it is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -is preferably -S(O) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 1 When it is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -, the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -is preferably -S(O) 2 NH-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the left end of L 1 is B is connected, and the right end of L 1 is connected to R 1 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the L 2 When it is -CR aa R bb -, the -CR aa R bb -is preferably -CH 2 -or -CH(OH)-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the L 2 When it is -(CH 2 ) n1 C(O)-, the -(CH 2 ) n1 C(O)- is preferably -C(O)-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the L 2 When it is -NR 4 -, the -NR 4 -is preferably -NH- or -N(CH 3 )-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the L 2 When it is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -is preferably -S(O) 2 -.
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): L 2 is a left end of the ring A is connected, and the right end of L 2 is connected to ring B.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 4 When it is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, or propylene Group or isopropyl group, more preferably a methyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 3 When it is -NR aa -, the -NR aa -is preferably -NH-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the L 3 When it is -C(O)NR aa -, the -C(O)NR aa -is preferably-C(O)NH-.
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group) as shown: L left end of the ring 3 C is connected, and the right end of L 3 is connected to ring B.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring A When it is a 6-14 membered fused heteroaryl group, the 6-14 membered fused heteroaryl group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 "6-14 membered fused heteroaryl, more preferably "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-4" 5 and 6 membered fused heteroaryl, Or a 6 and 6-membered fused heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4".
  • the 5-6-membered heteroaryl group is preferably thienopyrimidinyl or pyrazolopyrimidinyl, benzopyrrolyl, pyrrolopyridinyl, imidazopyridinyl, triazolopyridinyl, imidazopyridazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl , Triazolopyrazinyl, pyrrolotriazinyl, imidazotriazinyl or imidazopyrazinone, more preferred Further preferred
  • the 6-membered 6-membered heteroaryl group is preferably isoquinolinyl, naphthyridyl, pyridopyrazin
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring B When it is a 3-10 membered monoheterocyclic group, the 3-10 membered monoheterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" 3-8 membered monoheterocyclic group, more preferably "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monoheterocyclic group ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring B When it is a 6-14 membered bridge heterocyclic group, the 6-14 membered bridge heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" A 6-14 membered bridge heterocyclic group, more preferably a "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 7-10 membered bridge heterocyclic group, for example Another example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring B When it is a 6-14 membered fused heterocyclic group, the 6-14 membered fused heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" 6-14 membered fused heterocyclic group, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 7-10 membered fused heterocyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring B Is a 6-14 membered spiro heterocyclic group, the 6-14 membered spiro heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" A 6-14 membered spiro heterocyclic group, more preferably a 7-10 membered spiro heterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the upper end of ring B and L 1 is connected, and the lower end of ring B is connected to L 2 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring C When it is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 6-14 membered heteroaryl group having "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, and having 1 to 4 heteroatoms", and more It is preferable that the "heteroatom is selected from one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1-3", a 5-6 membered monoheteroaryl group, or, "the heteroatom is selected from N, O, and S One or more of them, an 8-10 membered heteroaryl group with 1-3 heteroatoms.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group is preferably pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl, for example Another example
  • the 8-10 membered heteroaryl group is preferably indazolyl or pyrazolopyridyl, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, or propylene Group or isopropyl group, more preferably methyl or ethyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is a halogenated alkyl group, the halogenated alkyl group is preferably a C 1 -C 8 halogenated alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, and further preferably a C 1 -C 3 halogenated alkyl group, such as -CHF 2 or CF 3 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy Radical, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy or ethoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 In the case of halogen, the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is an aryl group, the aryl group is preferably a 6-10 membered aryl group, more preferably a phenyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4". A 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, with 1-3 heteroatoms" is preferred, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 When it is an alkyl group, an amino group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group, when the alkyl group, an amino group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group is optionally further substituted with a halogen, the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 Is an amino group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group, when the amino group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group, the alkyl group is preferably C 1 -C 8
  • the alkyl group is more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, and further preferably a methyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 1 Is alkyl, amino, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, when the alkyl, amino, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by alkoxy, the alkoxy
  • the group is preferably C 1 -C 8 alkoxy, more preferably C 1 -C 6 alkoxy, further preferably C 1 -C 3 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy or iso Propoxy is further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, or propylene Group or isopropyl group, more preferably methyl or ethyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy Radical, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy or ethoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 In the case of halogen, the halogen is preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is an aryl group, the aryl group is preferably a 6-10 membered aryl group, more preferably a phenyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4".
  • a 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, with 1-3 heteroatoms" is preferred, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is -(CH 2 ) n1 C(O)R cc , the -(CH 2 ) n1 C(O)R cc is preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is -(CH 2 ) n1 SR aa , the -(CH 2 ) n1 SR aa is preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 When it is -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , the -(CH 2 ) n1 NR aa R bb is preferred
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group
  • the radical is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, and further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, 3-8 membered monoheterocyclic groups with 1-4 heteroatoms", more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 1-3 heteroatoms" 4-6 membered monoheterocyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably substituted with an alkyl group, and the alkyl group is preferably C 1 -C 8
  • the alkyl group is more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, and further preferably a methyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted by an unsubstituted alkoxy group, the unsubstituted alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1-
  • the C 6 alkoxy group is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group, and is further preferably a methoxy group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3-8 membered monoheterocyclic group with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 1-3 heteroatoms "4-6 membered monoheterocyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably substituted with an alkyl group, and the alkyl group is preferably C 1 -C 8
  • the alkyl group is more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and further preferably a methyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted with an unsubstituted heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably "a heteroatom is selected from one or more of N, O and S, 5- to 10-membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms", more preferably “heteroatoms are selected from one or more of N, O, and S, and heteroatoms are 1-3" 5- 6-membered heteroaryl, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 It is an amino group.
  • the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, further preferably C 1 -C 3 alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, further preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, Further preferred are C 1 -C 3 alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and further preferred is methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group The alkoxy group is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group, and further preferably a methoxy group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted amino group, the amino group is preferably substituted with an alkyl group, and the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, More preferably, it is a C 1 -C 6 alkyl group, still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, and even more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is a heteroaryl group, when the heteroaryl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group The group is further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, and more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 It is a heteroaryl group.
  • the heteroaryl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably substituted with a halogen, and the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is a heteroaryl group, when the heteroaryl group is optionally further substituted by an unsubstituted alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group The alkoxy group is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group, and further preferably a methoxy group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R 2 Is a heteroaryl group, when the heteroaryl group is optionally further substituted with an unsubstituted cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 Cycloalkyl, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R cc When it is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3",
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the R cc Is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally substituted with an unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C The alkyl group of 6 is further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, or propylene Group or isopropyl group, more preferably methyl or ethyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is a hydroxyalkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, such as hydroxymethyl , Hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, more preferably hydroxymethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is a halogenated alkyl group, the halogenated alkyl group is preferably a C 1 -C 8 halogenated alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, and further preferably a C 1 -C 3 halogenated alkyl group, such as -CHF 2 or CF 3 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy Group, ethoxy group, propoxy group or isopropoxy group, further preferably methoxy group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 In the case of halogen, the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 It is an alkyl group, and the alkyl group is optionally further substituted with a halogen, and the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group
  • the radical is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, and further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, Further preferred are C 1 -C 3 alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and further preferred is methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably substituted with a hydroxyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, Further preferred are C 1 -C 3 alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and further preferred is methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 It is an alkyl group. When the alkyl group is substituted with halogen, the R 3 is -CHF 2 or CF 3 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is an alkyl group, when the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, the R 3 is
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is an alkyl group, when the alkyl group is substituted with an unsubstituted alkoxy group, the R 3 is
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is cycloalkyl, when the cycloalkyl is optionally further substituted with hydroxyl, the R 3 is
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 Is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, the R 3 is
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When it is -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , the -(CH 2 ) n1 C(O)R aa is preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , the -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb is preferred
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa , the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa is preferred
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 3 When -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb , the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb is preferred
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): when said R aa
  • R bb is independently an alkyl group
  • the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as a methyl group , Ethyl, propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): when said R aa
  • R bb is independently a heteroaryl group
  • the heteroaryl group is preferably a 5-10 member of "heteroatoms are selected from one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): when said R aa And R bb are independently alkyl groups, when the alkyl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably "heteroatom selected from one of N, O and S One or more kinds, a 3-8 membered monoheterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms, more preferably one or more "heteroatoms selected from N, O, and S, having 1 to 1 3" 4-6 membered monoheterocyclic groups, for example
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): when said R aa And R bb are independently an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably substituted with an alkyl group, and the alkyl group is preferably C 1 -C 8 alkyl group, more preferably C 1 -C 6 alkyl group, further preferably C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, further preferably methyl group.
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): when said R aa And R bb is independently an alkyl group, and when the alkyl group is optionally further substituted with an unsubstituted heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a "heteroatom selected from one or more of N, O, and S , 5-10 membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms", more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 5 -6 membered heteroaryl, for example
  • the compound of the formula (I) shown certain groups is defined as follows (as shown previously undefined group): when said R aa And R bb are independently amino groups, and when the amino group is optionally further unsubstituted alkyl, the alkyl group is preferably C 1 -C 8 alkyl group, more preferably C 1 -C 6 alkyl group, further C 1 -C 3 alkyl groups are preferred, such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, and methyl is further preferred.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): -L 1 -preferred bond , -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -C(O)-, -C(O)CH 2 -, -CH 2 C(O)-, -C(O)CH 2 NH-, -C(O)CH 2 N(CH 3 )-,- C(O)CH 2 NHCH 2 -, -C(O)CH 2 NH(CH 2 ) 2 -, -CH 2 C(O)N(CH 3 )-, -NH(CH 2 ) 2 -, -S (O) 2 -, or -S(O) 2 NH-, more preferably bond, -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -C(O)-, -C(O)CH 2 -,- C(O)CH 2 -,- C(O)
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the L 2 is preferably Bond, oxygen atom, -CH 2 -, -CH(OH)-, -C(O)-, -NH-, -N(CH 3 )- or -S(O) 2 -, more preferably bond, oxygen atom , -NH-, or -N(CH 3 )-; the left end of L 2 is connected to ring A, and the right end of L 2 is connected to ring B.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): the L 3 is preferably A bond, -NH- or -C(O)NH-, more preferably -NH-; the left end of L 3 is connected to ring C, and the right end of L 3 is connected to ring B.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring A is preferably The following groups, More preferred The left end of ring A is connected to L 3 , and the right end of ring A is connected to L 2 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring B is preferably The following groups, More preferred The upper end of ring B is connected to L 1 , and the lower end of ring B is connected to L 2 .
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring C is preferably The following groups, More preferred
  • R 1 is preferred Hydrogen atom, methyl, ethyl, fluorine, methoxy, ethoxy, phenyl, cyano, -CHF 2 , -CH 2 CH 2 CN, -CH 2 CH 2 F, -NHCH 2 CH 2 CN, More preferred are hydrogen atom, methyl, ethyl, fluorine, cyano, -CHF 2 , -CH 2 CH 2 CN, -CH 2 CH 2 F,
  • R 2 is preferably Hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, methyl, methoxy, More preferred are hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy,
  • R 3 is preferred Hydrogen atom, methyl, ethyl, fluorine, cyano, -CHF 2 , CF 3 , More preferred are hydrogen atom, methyl, ethyl, fluorine, cyano,
  • L 1 and R 1 are any of the following groups of definitions:
  • L 1 is an alkylene group, and R 1 is a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or a 5-membered heteroaryl group; wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group; The 5-membered heteroaryl is optionally further substituted with alkyl;
  • L 1 is a cycloalkyl group or a heterocyclic group, and R 1 is a cyano group or an alkyl group; the alkyl group is optionally further substituted with a cyano group;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, R 1 is heterocyclic group or 5-membered heteroaryl; the heterocyclic group or 5-membered heteroaryl is optional Further substituted by alkyl;
  • L 1 is -C(O)(CH 2 ) m1 NH(CH 2 ) m2 -, R 1 is a hydrogen atom, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group; said aryl group Optionally further substituted by alkoxy;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, and R 1 is a 5-membered heteroaryl group; the 5-membered heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NH-, and R 1 is an alkyl group; the alkyl group is optionally further substituted with a cyano group.
  • L 1 and R 1 are any of the following groups of definitions:
  • L 1 is an alkylene group, and R 1 is a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or a 5-membered heteroaryl group; wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group; The 5-membered heteroaryl is optionally further substituted with alkyl;
  • L 1 is a cycloalkyl group or a heterocyclic group, and R 1 is a cyano group or an alkyl group; the alkyl group is optionally further substituted with a cyano group;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, R 1 is a heterocyclic group or a 5-membered heteroaryl; the heterocyclic group or the 5-membered heteroaryl Optionally further substituted by alkyl;
  • L 1 is -C(O)(CH 2 ) m1 NH(CH 2 ) m2 -, R 1 is a hydrogen atom, alkoxy, cycloalkyl, aryl, or heteroaryl; the aromatic The group is optionally further substituted with alkoxy;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, and R 1 is a 5-membered heteroaryl group; the 5-membered heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NH-, R 1 is an alkyl group; the alkyl group is optionally further substituted with a cyano group;
  • L 2 is -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, or a 6-14 membered bridged heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group.
  • L 1 and R 1 are any of the following groups of definitions:
  • L 1 is an alkylene group, and R 1 is a 5-membered heteroaryl group; wherein the 5-membered heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, R 1 is heterocyclic group or 5-membered heteroaryl; the heterocyclic group or 5-membered heteroaryl is optional Further substituted by alkyl;
  • L 1 is -C(O)(CH 2 ) m1 NH(CH 2 ) m2 -, and R 1 is a hydrogen atom;
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, and R 1 is a 5-membered heteroaryl group; the 5-membered heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 is -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring B is a 6-14 membered bridge heterocyclic group
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • L 1 is an alkylene group
  • R 1 is cycloalkyl, heterocyclyl or 5-membered heteroaryl
  • the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally further substituted with cyano
  • the 5-membered heteroaryl is optionally further substituted Substituted by alkyl.
  • L 1 is cycloalkyl Or a heterocyclic group
  • R 1 is a cyano group or an alkyl group
  • the alkyl group is optionally further substituted with a cyano group.
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -
  • R 1 is a heterocyclic group or a 5-membered heteroaryl group; the heterocyclic group or the 5-membered heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group.
  • L 1 is -C( O)(CH 2 ) m1 NH(CH 2 ) m2 -
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group; the aryl group is optionally further substituted with an alkoxy group .
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -
  • R 1 is a 5-membered heteroaryl group; the 5-membered heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group.
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NH-
  • R 1 is an alkyl group; the alkyl group is optionally further substituted with a cyano group.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • Ring B is selected from
  • Ring B is selected from
  • L 1 is alkylene or -NH(CH 2 ) n1 -;
  • L 2 is selected from a bond, or -NH-;
  • L 3 is NH
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is cyano
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 1 0, 1 or 2.
  • L 1 is an alkylene group
  • L 2 is the key
  • L 3 is NH
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is cyano
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • L 2 is selected from a bond, -CHR aa -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, or -(CH 2 ) n1 S(O) 2 -;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or a hydroxyl group;
  • n 1 0, 1 or 2.
  • L 2 is selected from a bond, -CHR aa -, -(CH 2 ) n1 C(O)- or -(CH 2 ) n1 S(O) 2 -;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or a hydroxyl group;
  • n 1 0, 1 or 2;
  • L 1 is an alkylene group
  • L 3 is NH
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • Ring B is a 6-14 membered bridge heterocyclic group
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is cyano
  • R 2 selects a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a heterocyclic group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group, and Ring A is not Among them, the left end of ring A is connected to L 3 , and the right end of ring A is connected to L 2 .
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group, and Ring A is not Among them, the left end of ring A is connected to L 3 , and the right end of ring A is connected to L 2 ;
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group; the heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted by a cyano group or Alkyl substitution; the aryl group is optionally further substituted by alkoxy;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, or a heterocyclic group; the alkyl group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, an alkyl group, or an unsubstituted heterocyclic group; The heterocyclic group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group, and Ring A is not Among them, the left end of ring A is connected to L 3 , and the right end of ring A is connected to L 2 ;
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the heterocyclic group or the heteroaryl group is optionally further substituted with a cyano group or an alkyl group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, or a heterocyclic group; the alkyl group is optionally further substituted with a substituted alkoxy group, an alkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group; The heterocyclic group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when the ring A When it is 6-14 membered fused heteroaryl group, the 6-14 membered fused heteroaryl group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 "6-14 membered fused heteroaryl, more preferably "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-4" 5 and 6 membered fused heteroaryl, Or, "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" 6 and 6-membered fused heteroaryl groups.
  • the 5-6-membered heteroaryl group is preferably thienopyrimidinyl or pyrazolopyrimidinyl, benzopyrrolyl, pyrrolopyridinyl, imidazopyridinyl, triazolopyridinyl, imidazopyridazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl , Triazolopyrazinyl, pyrrolotriazinyl, imidazotriazinyl or imidazopyrazinone, more preferred
  • the 6-membered 6-membered heteroaryl group is preferably isoquinolinyl, naphthyridyl, pyridopyrazinyl
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring A is preferably Pyrrolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, triazolopyrazinyl, Pyridopyrazinyl, pteridinyl or quinoxalinyl, more preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring A is preferably Pyrazolopyrimidinyl or pyrazolopyrazinyl, more preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring A is preferably Imidazopyridyl, imidazopyridazinyl, imidazopyrimidinyl, imidazopyrazinyl or imidazotriazinyl, more preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring A is preferably Thiazolopyrimidinyl, more preferably
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): the ring A is preferably Triazolopyridinyl, triazolopyrimidinyl or triazolopyrazinyl, more preferred
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the compound represented by formula (I) is preferably a compound represented by formula (I-1),
  • ring D is heterocyclenyl, aryl, or heteroaryl
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently CH or N;
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from halogen, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; said alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; said hetero The cyclic group is optionally further substituted with a cyano group; the heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • R 1 is an alkyl group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the alkyl group is optionally further substituted with halogen; The aforementioned heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 , L 3 , R 2 , R 3 , ring B, ring C, x and y are as described above.
  • Ring D is heterocyclenyl, aryl, or heteroaryl
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently CH or N;
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from halogen, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; said alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; said hetero The cyclic group is optionally further substituted with a cyano group; the heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • R 1 is an alkyl group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the alkyl group is optionally further substituted with halogen; The aforementioned heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered fused heterocyclic group, or a 6-14 membered bridged heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, halogen, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, -(CH 2 ) n1 OR cc , or -(CH 2 ) n1 NR aa R bb ;
  • the alkyl group is optionally further substituted with an alkyl substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • the alkoxy group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy, alkyl substituted or unsubstituted heterocyclic ring Group, or unsubstituted heteroaryl;
  • the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, unsubstituted alkoxy group, or alkyl-substituted amino group;
  • the hetero The aryl group is optionally further substituted with halogen or unsubstituted alkyl, unsubsti
  • R aa and R bb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group; the alkyl group is optionally further selected from an alkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group, or an unsubstituted heteroaryl Substituted by radicals;
  • R cc is a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group.
  • Ring D is heterocyclenyl, aryl, or heteroaryl
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently CH or N;
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from halogen, cyano, alkyl, heterocyclic, or heteroaryl; said alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; said heterocyclic is optionally further substituted with cyano Substituted; said heteroaryl is optionally further substituted with alkyl;
  • R 1 is an alkyl group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the alkyl group is optionally further substituted with halogen; The aforementioned heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered fused heterocyclic group, or a 6-14 membered bridged heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group; the heteroaryl group is optionally further unsubstituted alkyl, unsubstituted Substituted by alkoxy or unsubstituted cycloalkyl;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group.
  • Ring D is hetero Cycloalkenyl, aryl, or heteroaryl.
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently CH or N.
  • L 1 is selected from Alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -.
  • R 1 is selected from Halogen, cyano, alkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; the alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; the heterocyclyl is optionally further substituted with cyano; The heteroaryl group described above is optionally further substituted with an alkyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above):
  • L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -
  • R 1 is alkyl, heterocyclyl, or heteroaryl; the alkyl is optionally further substituted with halogen; the heterocycle The group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group.
  • L 2 is selected from Oxygen atom, or -NR 4 -.
  • R 4 is selected from Hydrogen atom, or alkyl group.
  • Ring B is selected from 3-10 membered monoheterocyclic group, 6-14 membered fused heterocyclic group, or 6-14 membered bridged heterocyclic group.
  • R 2 is selected from Hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, halogen, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, or heteroaryl group; said heteroaryl group is optionally further substituted by unsubstituted alkyl group, unsubstituted alkoxy group , Or unsubstituted cycloalkyl.
  • R aa is selected from Hydrogen atom, or alkyl group.
  • R 3 is selected from Hydrogen atom, alkyl group, or hydroxyalkyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when ring D is In the case of a heterocyclic alkenyl group, the heterocyclic alkenyl group is preferably "a heteroatom is selected from one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1-3". , More preferably a 4-6 membered heterocyclic alkenyl group with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, with 1-3 heteroatoms", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when ring D is In the case of an aryl group, the aryl group is preferably a 6-10 membered aryl group, more preferably a phenyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown above): when ring D is In the case of a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4", more preferably A 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example More preferred
  • the compound represented by formula (I) is preferably a compound represented by formula (I-2),
  • L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , ring B, ring C, and y are as described above;
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or- (CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 2 is -NH-
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is an alkyl group, a cyano group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -( CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 2 is -NH-
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 6-14 member bridge heterocyclic group, or a 6-14 member fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is alkyl, cyano, or heterocyclic
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is a C 1 -C 4 alkylene group, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • L 2 is -NH-
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 7-10 membered bridged heterocyclic group, or "heteroatoms are selected from N, O One or more of S and a 7-10 membered fused heterocyclic group having 1-3 heteroatoms;
  • Ring C is a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, or a "4 to 6-membered single-membered heteroatom selected from one or more of N, O, and S, with a heteroatom number of 1-3" Heterocyclic
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, or a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
  • x 0, 1, or 2.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before):
  • L 1 is In the case of an alkylene group, the alkylene group is preferably a C 1 -C 4 alkylene group, such as -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -or -(CH 2 ) 4 -, more preferably -CH 2 -, or -(CH 2 ) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, the -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -preferably -C(O)-, -C (O)CH 2 -, or -CH 2 C(O)-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -preferably -C(O)CH 2 NH-, -C(O)CH 2 N(CH 3 )-, or -CH 2 C(O)N(CH 3 )-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -is preferably -S(O) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when R aa is In the case of alkyl, the alkyl is preferably C 1 -C 8 alkyl, more preferably C 1 -C 6 alkyl, and even more preferably C 1 -C 3 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl Or isopropyl, further preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring B is a 3-10 membered monoheterocyclic group, the 3-10 membered monoheterocyclic group is preferably "a heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 3-8 membered monoheterocyclic groups, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monohetero Cyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring B is a 6-14 membered bridge heterocyclic group, the 6-14 membered bridge heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 6-14 membered bridged heterocyclic groups, more preferably 7-10 membered bridged heterocyclic groups having "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, and 1-3 heteroatoms" ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring B is a 6-14 membered fused heterocyclic group, the 6-14 membered fused heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 6-14 membered fused heterocyclic groups, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 7-10 membered fused heterocyclic groups ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring C is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 6-14 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", or, "heteroatoms are selected from N, O And one or more of S, an 8-10 membered fused heteroaryl group having 1-3 hetero atoms.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group is preferred
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monohetero "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the cyclic group is more preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 3 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 3 is a hydroxyalkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, such as hydroxy Methyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, more preferably hydroxymethyl.
  • the compound represented by formula (I) is preferably a compound represented by formula (I-3),
  • L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , ring B, ring C, and y are as described above;
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or- (CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is an oxygen atom, or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group; the heterocyclic group or the heteroaryl group is optionally further unsubstituted Alkyl or cyano substituted; the aryl is optionally further substituted with unsubstituted alkoxy;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a heterocyclic group, or —(CH 2 ) n1 SR aa ; the alkyl group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, or an alkyl substituted or unsubstituted heterocyclic ring Substituted by an alkyl group; the heterocyclic group is optionally further substituted by an alkyl group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or- (CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is an oxygen atom, or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cyano group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the heterocyclic group or the heteroaryl group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group or a cyano group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is a C 1 -C 4 alkylene group, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is an oxygen atom, or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monoheterocyclic group, “heteroatoms are selected from N, O And one or more of S, a 7-10 membered bridge heterocyclic group having 1-3 heteroatoms, or "one or more heteroatoms selected from N, O, and S, heteroatoms 7-10 membered fused heterocyclic groups with 1-3 numbers;
  • Ring C is a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, “heteroatoms are selected from one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3”.
  • heteroaryl is optionally further substituted with C 1 -C 3 alkyl, or cyano;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, or a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • x 0, 1, or 2.
  • L 1 is an alkylene group, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, or -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -;
  • R 1 is alkyl, cyano, heterocyclic or heteroaryl; the heterocyclic group is optionally further substituted with alkyl;
  • L 2 is an oxygen atom, or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is a 6-14 membered bridge heterocyclic group
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When L 1 is an alkylene group, the alkylene group is preferably a C 1 -C 4 alkylene group, such as -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -or -(CH 2 ) 4 -, more preferably -CH 2 -, or -(CH 2 ) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, the -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -preferably -C(O)-, -C (O)CH 2 -, or -CH 2 C(O)-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -preferably -C(O)CH 2 NH-, -C(O)CH 2 N(CH 3 )-, -C(O)CH 2 NHCH 2 -, -C(O)CH 2 NH(CH 2 ) 2 -, or -CH 2 C(O)N(CH 3 )-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -is preferably -S(O) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 4 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When ring B is a 3-10 membered monoheterocyclic group, the 3-10 membered monoheterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 3-8 membered monoheterocyclic groups, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monohetero Cyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When ring B is a 6-14 membered bridge heterocyclic group, the 6-14 membered bridge heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 6-14 membered bridged heterocyclic groups, more preferably 7-10 membered bridged heterocyclic groups having "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, and 1-3 heteroatoms" ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When ring B is a 6-14 membered fused heterocyclic group, the 6-14 membered fused heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 6-14 membered condensed heterocyclic groups, more preferably 7-10 membered condensed heterocyclic groups of "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, with 1-3 heteroatoms" ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When ring C is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 6-14 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably, a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 1 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 1 is an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example Methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 1 is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 1 is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monohetero "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the cyclic group is more preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 1 is an aryl group, the aryl group is preferably a 6-10 membered aryl group, more preferably a phenyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 1 is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When the heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group, the alkyl group is preferably C 1 -C 8 alkyl group, more preferably C 1 -C 6 alkyl group, further preferably C 1 -C The alkyl group of 3 , for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, further preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When the aryl group is optionally further substituted with an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group Alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, is further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 2 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 2 is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monohetero "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the cyclic group is more preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 2 is -(CH 2 ) n1 SR aa , the -(CH 2 ) n1 SR aa is preferred
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the R 2 is an alkyl group.
  • the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1-
  • the C 6 alkoxy group is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group, and is further preferably a methoxy group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the R 2 is an alkyl group.
  • the alkyl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3-8 membered monoheterocyclic group with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 1-3 heteroatoms "4-6 membered monoheterocyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When the heterocyclic group is optionally further substituted with an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, For example, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, methyl is further preferred.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 3 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R 3 is a hydroxyalkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, such as hydroxy Methyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, more preferably hydroxymethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When R aa is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the compound represented by the general formula (I) may be the following compound represented by the formula (I-4):
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2- , Or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heterocyclyl, or heteroaryl; said alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; said heterocyclyl is optionally Was further replaced by cyano;
  • R 1 is an alkyl group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the alkyl group is optionally further substituted with halogen; The aforementioned heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 , L 3 , R 2 , R 3 , ring B, ring C, x and y are as described above.
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from halogen, cyano, alkyl, alkoxy, heterocyclyl, or heteroaryl; said alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; said heterocyclyl is optionally Was further replaced by cyano;
  • R 1 is an alkyl group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the alkyl group is optionally further substituted with halogen; The aforementioned heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 is -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from hydrogen atom, alkyl group, alkoxy group, halogen, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, -(CH 2 ) n1 OR cc , or -(CH 2 ) n1 NR aa R bb ;
  • the alkyl group is optionally further substituted with an alkyl substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • the alkoxy group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy, alkyl substituted or unsubstituted heterocyclic ring Group, or unsubstituted heteroaryl;
  • the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, unsubstituted alkoxy group, or alkyl-substituted amino group;
  • the hetero The aryl group is optionally further substituted with halogen or unsubstituted alkyl, unsubsti
  • R aa and R bb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group; the alkyl group is optionally further selected from an alkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group, or an unsubstituted heteroaryl Substituted by radicals;
  • R cc is a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group.
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from halogen, cyano, alkyl, heterocyclic, or heteroaryl; said alkyl is optionally further substituted with halogen or alkoxy; said heterocyclic is optionally further substituted with cyano Substituted; said heteroaryl is optionally further substituted with alkyl;
  • R 1 is an alkyl group, a heterocyclic group, or a heteroaryl group; the alkyl group is optionally further substituted with halogen; The aforementioned heterocyclic group or heteroaryl group is optionally further substituted with an alkyl group;
  • L 2 is -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is heteroaryl
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group; the heteroaryl group is optionally further unsubstituted alkyl, unsubstituted Substituted by alkoxy or unsubstituted cycloalkyl;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxyalkyl group.
  • L 1 is selected from C 1 -C 4 alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, "heteroatoms are selected from one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1-3".
  • the C 1- C 3 alkyl is optionally further substituted with halogen or C 1 -C 3 alkoxy;
  • the heterocyclic group is optionally further substituted with cyano;
  • the heteroaryl is optionally further substituted with C 1 -C 3 alkyl substitution;
  • R 1 is a C 1 -C 3 alkyl group
  • heteroatom is selected from one or more of N, O and S Species, the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monoheterocyclic group, or "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 5-6 membered monoheteroaryl
  • the C 1 -C 3 alkyl is optionally further substituted with halogen
  • the heterocyclyl or heteroaryl is optionally further substituted with C 1 -C 3 alkyl Substituted by radicals;
  • L 2 is -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group
  • L 3 is -NH-
  • Ring B is selected from “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monoheterocyclic group, “heteroatoms are selected from N, O And one or more of S, a 7-10 membered bridge heterocyclic group having 1-3 heteroatoms, or "one or more heteroatoms selected from N, O, and S, heteroatoms 7-10 membered fused heterocyclic groups with 1-3 numbers;
  • Ring C is a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 2 is selected from hydrogen atom, C 1 -C 3 alkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, halogen, cycloalkyl group, “heteroatom is selected from one or more of N, O and S, 4-6 membered monoheterocyclic groups, 6-10 membered aryl groups, or "heteroatoms selected from N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1-3"1-3" 5-6 membered heteroaryl groups; said heteroaryl groups are optionally further selected from unsubstituted C 1 -C 3 alkyl groups, unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy groups , Or an unsubstituted "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" is substituted by a 4-6 membered monoheterocyclic group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, or a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group.
  • L 1 is an alkylene group, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • R 1 is a cyano group or a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group;
  • L 2 is -NH-
  • L 3 is -NH-
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, halogen, or alkoxy
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is an alkylene group, the alkylene group is preferably a C 1 -C 4 alkylene group, such as -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -or -(CH 2 ) 4 -, more preferably -CH 2 -, or -(CH 2 ) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, the -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -preferably -C(O)-, -C (O)CH 2 -, or -CH 2 C(O)-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -preferably -C(O)CH 2 NH-, or -C(O)CH 2 N(CH 3 )-.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When L 1 is -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -, the -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -is preferably -S(O) 2 -.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 4 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring B is a 3-10 membered monoheterocyclic group, the 3-10 membered monoheterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 3-8 membered monoheterocyclic groups, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 4-6 membered monohetero Cyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring B is a 6-14 membered bridge heterocyclic group, the 6-14 membered bridge heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 6-14 membered bridged heterocyclic groups, more preferably 7-10 membered bridged heterocyclic groups having "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, and 1-3 heteroatoms" ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring B is a 6-14 membered fused heterocyclic group, the 6-14 membered fused heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 6-14 membered condensed heterocyclic groups, more preferably 7-10 membered condensed heterocyclic groups of "heteroatoms selected from one or more of N, O, and S, with 1-3 heteroatoms" ,E.g
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When ring C is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 6-14 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably, a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is halogen, the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example Methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy or ethoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monohetero "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the cyclic group is more preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 1 is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is an alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example Methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy or ethoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is halogen, the halogen is preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably a 3-8 membered monohetero "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the cyclic group is more preferably a 4-6 membered monoheterocyclic group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is an aryl group, the aryl group is preferably a 6-10 membered aryl group, more preferably a phenyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably a 5-6 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 2 is -(CH 2 ) n1 NR aa R bb , the -(CH 2 ) n1 NR aa R bb is preferred
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is an alkyl group.
  • the alkyl group is optionally further substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the heterocyclic group is preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 3-8 membered monoheterocyclic group with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 1-3 heteroatoms "4-6 membered monoheterocyclic group, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted by an unsubstituted alkoxy group, the unsubstituted alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably C
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, and more preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted with an alkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably "heteroatoms selected from N, O, and S One or more, 3-8 membered monoheterocyclic groups with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the heteroatoms are 1-3" 4-6 membered monoheterocyclic groups, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is an alkoxy group.
  • the alkoxy group is optionally further substituted with an alkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably C 1 -C 6 alkyl group, further preferably C 1 -C 3 alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, further preferably methyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is an alkoxy group, when the alkoxy group is optionally further substituted with an unsubstituted heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably “a heteroatom is selected from one or more of N, O and S Species, 5-10 membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 1-3 heteroatoms" 5-6 membered heteroaryl, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group The group is further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, and more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C The alkoxy group of 6 , further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heterocyclic group, when the heterocyclic group is optionally further substituted with an alkyl-substituted amino group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group The group is further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, and more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heteroaryl group, and when the heteroaryl group is optionally further substituted with a halogen-substituted or unsubstituted alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C The alkyl group of 6 is further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heteroaryl group.
  • the heteroaryl group is optionally further substituted with a halogen-substituted or unsubstituted alkyl group, the halogen is preferably fluorine.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heteroaryl group, and when the heteroaryl group is optionally further substituted with an unsubstituted alkoxy group, the alkoxy group is preferably a C 1 -C 8 alkoxy group, more preferably a C 1 -C The alkoxy group of 6 , further preferably a C 1 -C 3 alkoxy group, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, further preferably methoxy.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R 2 is a heteroaryl group, and when the heteroaryl group is optionally further substituted with an unsubstituted cycloalkyl group, the cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 8 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R aa and R bb are independently alkyl, the alkyl is preferably C 1 -C 8 alkyl, more preferably C 1 -C 6 alkyl, and still more preferably C 1 -C 3 alkyl, for example Methyl, ethyl, propyl or isopropyl, more preferably methyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R aa and R bb are independently an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted with an alkyl-substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably "heteroatom selected from N, O, and S One or more of, a heterocyclic group of 3-8 membered monoheterocyclic groups with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, heteroatoms 1-3" 4-6 membered monoheterocyclic groups, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R aa and R bb are independently alkyl.
  • the alkyl is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably The C 1 -C 6 alkyl group is further preferably a C 1 -C 3 alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, and further preferably a methyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the R aa and R bb are independently an alkyl group, when the alkyl group is optionally further substituted by an unsubstituted heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably "a heteroatom is selected from one of N, O and S or A variety of 5-10 membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms, more preferably "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 1-3 heteroatoms" 5-6 membered heteroaryl, for example
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 3 is an alkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group, and still more preferably a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl or ethyl , Propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are as shown before): when the When R 3 is a hydroxyalkyl group, the alkyl group is preferably a C 1 -C 8 hydroxyalkyl group, more preferably a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, and even more preferably a C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, such as hydroxy Methyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, more preferably hydroxymethyl.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the compound represented by the general formula (I) may be the following compound represented by the formula (I-5):
  • R 2a is a hydrogen atom, cyano group, alkyl group or alkoxy group
  • R 2b is a hydrogen atom or a cyano group
  • R 2c is a hydrogen atom or halogen
  • R 2d is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • n 1 or 2;
  • L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 3 , ring C, and y are as described above.
  • the compound represented by formula (I-5) is preferably a compound represented by formula (I-5-1),
  • n, R 2a , R 2b , R 2c and R 2d are as defined above.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • L 3 is selected from a bond, or -C(O)NR aa -;
  • R aa is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the compound represented by formula (I) is preferably a compound represented by formula (I-6),
  • L 2 is selected from -NH-;
  • L 3 is selected from a bond, or -C(O)NH-;
  • Ring A is selected from 6-14 membered fused heteroaryl
  • Ring C is selected from heteroaryl
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • n 1 or 2.
  • the compound represented by formula (I) may have the following structure,
  • the compound represented by the general formula (I) may be the following compound represented by the formula (I-7):
  • ring C is heteroaryl, and ring C is not
  • L 1 , L 2 , L 3 , R 1 , R 2 , R 3 , ring A, x and y are as described above.
  • Ring C is heteroaryl, and Ring C is not
  • L 1 is selected from alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is a hydrogen atom
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a cyano group, or a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group;
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb ;
  • R aa and R bb are independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Ring C is heteroaryl, and Ring C is not
  • L 1 is selected from the group consisting of alkylene, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -;
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • L 3 is a hydrogen atom
  • Ring A is a 6-14 membered heteroaryl group
  • R 1 is a hydrogen atom, halogen, alkyl, cyano, or heterocyclic group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is selected from hydrogen atom, alkyl group, hydroxyalkyl group, -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ;
  • R aa and R bb are independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the definitions of certain groups are as follows (undefined groups are shown above): when the When ring C is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably a 6-14 membered heteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" , More preferably, a 5-6 membered monoheteroaryl group of "heteroatoms are selected from one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1-3". The 5-6 membered monoheteroaryl group is preferred
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the compound represented by the general formula (I) may be the following compound represented by the formula (I-8):
  • R 3a and R 3b are independently hydrogen atom, halogen, hydroxyl group, cyano group, alkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group or -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ; said alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further selected from halogen, hydroxy, unsubstituted alkyl;
  • R aa and R bb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group;
  • R 3a is methyl
  • R 3b is not a hydrogen atom
  • R 1 , L 1 , L 2 and L 3 are the same as described above;
  • n 1 or 2.
  • R 3a and R 3b are independently a hydrogen atom, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl or -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ; the alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further selected from halogen, hydroxy, unsubstituted alkyl;
  • R aa and R bb are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group;
  • R 3a is methyl
  • R 3b is not a hydrogen atom
  • L 1 is selected from alkylene, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is -NR 4 -;
  • L 3 is -NH-
  • R 1 is selected from a cyano group or a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group;
  • n 1 or 2.
  • R 3a and R 3b are independently a hydrogen atom, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, or cycloalkyl;
  • R 3a is methyl
  • R 3b is not a hydrogen atom
  • L 1 is selected from alkylene
  • L 2 is -NH-
  • L 3 is -NH-
  • R 1 is cyano
  • n 1 or 2.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the compounds represented by the general formula (I) may be the following compounds represented by the formula (I-9),
  • the definitions of some groups are as follows (undefined groups are shown above):
  • ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • R 1 , R 3 , L 1 , L 2 , L 3 and y are the same as described above.
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • L 1 is selected from alkylene, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 2 is -NH-
  • L 3 is -NH-
  • R 1 is selected from a cyano group or a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • y 0, 1, or 2.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the compounds represented by the general formula (I) may be the following compounds represented by the formula (I-10),
  • the definitions of some groups are as follows (undefined groups are shown above):
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is alkyl
  • R 1 , R 3 , L 1 , L 3 and y are as described above.
  • L 2 is selected from an oxygen atom or -NR 4 -;
  • R 4 is alkyl
  • L 1 is selected from alkylene, or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is -NH-
  • R 1 is selected from a cyano group or a heterocyclic group; the heterocyclic group is optionally further substituted with a cyano group;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • y 0, 1, or 2.
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the compound represented by formula (I) may have any of the following structures,
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the structure of the compound represented by the general formula (I) is as follows:
  • L 1 is selected from the group consisting of bond, alkylene, alkenylene, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C( O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -or -C(O)NR aa -;
  • Ring A is selected from 6-14 membered heteroaryl, wherein said 6-14 membered heteroaryl is selected from 6-14 membered heteroaryl; preferably 5 and 5 membered heteroaryl, 5 and 6 membered heteroaryl Aryl or 6 and 6 membered heteroaryl;
  • Ring B is selected from a 3-10 membered monoheterocyclic group, a 6-14 membered bridged heterocyclic group or a 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is selected from heteroaryl
  • R 4 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group ;
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy Group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl group, Halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, o
  • x is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • y is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 1 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 2 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention also relates to a preferred solution, the general formula (I) described above, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that
  • L 1 is selected from the group consisting of bond, alkylene, alkenylene, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -or -( CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -or -C(O)NR aa -;
  • Ring A is selected from 6-14 membered heteroaryl, wherein said 6-14 membered heteroaryl is selected from 6-14 membered heteroaryl; preferably 5 and 5 membered heteroaryl, 5 and 6 membered heteroaryl Aryl or 6 and 6 membered heteroaryl;
  • Ring B is selected from 6-14 membered bridge heterocyclic group or 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is selected from heteroaryl
  • R 2 hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, oxo group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group or Alkynyl
  • R 4 hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group;
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy Group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl group, Halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, o
  • x is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • y is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 1 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 2 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula (II) and the general formula (IIA) Compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • W is selected from a nitrogen atom or an alkylene group
  • n is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • L 1 , L 2 , L 3 , ring A, ring C, R 1 to R 3 , x and y are as described in the general formula (I).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IIIA) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 5 is selected from hydrogen atom, halogen, cyano group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkyl group, -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further Is selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsub
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclic or -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ;
  • L 1 , L 2 , L 3 , ring A, ring B, R 1 , R 2 and x are as described in the general formula (I).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (III) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 10 and R 11 are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, halogen, cyano group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkyl group, -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb -, cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkyl Oxygen, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or Unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubsti
  • L 1 , L 2 , L 3 , ring A, ring B, R 1 , R 2 and x are as described in the general formula (I).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring D is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably 5-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl;
  • E 1 , E 2 and E 3 are the same or different, and each is independently selected from a nitrogen atom or -CR aa -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy;
  • R 7 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, oxo or thio;
  • z is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • L 1, L 3, ring C, R 1, R 3, R aa, y and n are as in formula (I) said.
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (V) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring G is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably 5-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl;
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, oxo or thio;
  • p is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 and R 6 are as claimed in claim 3;
  • L 1 , E 1 , E 2 , E 3 , R 4 and n are as described in the general formula (IV).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment, wherein the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VI) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring K is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably 5-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl;
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, oxo or thio;
  • q is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 and R 6 are as claimed in claim 3;
  • E 1 , E 2 , E 3 and R 4 are as described in the general formula (IV).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • L 2 , ring A, R 2 , R 5 , R 6 and x are as described in the general formula (IIIA).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VIII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • M 1 is selected from a nitrogen atom or -CR aa -;
  • R 12 is selected from a hydrogen atom, cyano group, halogen, alkyl group or alkoxy group
  • z is an integer of 0, 1, or 2;
  • L 1 , L 2 , ring C, R 1 , R 3 , R 7 , R aa and y are as described in the general formula (IV).
  • the present invention also relates to a preferred solution, wherein the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IX) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Rings C, R 3 , R 12 , R 7 , y and z are as described in the general formula (VII).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (X) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 5 to R 6 are as described in the general formula (IIIA);
  • R 12 , R 7 and z are as described in the general formula (VII).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XI) and its stereoisomeric Structure or pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 , L 2 , ring B, ring C, R 3 and R 12 are as described in general formula (I)
  • R 7 , y and z are as described in the general formula (IX).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 is selected from the group consisting of bond, alkylene, alkenylene, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C( O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • Ring B is selected from 3-10 membered monoheterocyclic group, 6-14 membered spiro heterocyclic group, 6-14 membered bridged heterocyclic group or 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring T is selected from aryl or heteroaryl
  • R 4 hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group;
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy Group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl group, Halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, o
  • y is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • q is an integer of 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 1 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 2 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XIII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 5 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group , Hydroxyalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, thioheterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 6 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group , Hydroxyalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, thioheterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • L 1 , ring T, R 1 , R 3 , R 4 , R 13 and q are as described in the general formula (XII).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XIV) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 , R 1 , R 4 to R 6 , R 13 , q and n are as described in the general formula (XIII).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XV) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 is selected from the group consisting of bond, alkylene, alkenylene, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C( O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • J 1 , J 2 and J 3 are the same or different, and are independently selected from nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atom, NR aa or CR 14 ;
  • R 4 hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group;
  • R 5 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group , Hydroxyalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, thioheterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 6 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group , Hydroxyalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, thioheterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy Group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl group, Halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, o
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 2 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XVI) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 , R 1 , R 5 to R 6 , R aa to R dd and n are as described in the general formula (XIV).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XVII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • r is an integer of 0, 1, or 2;
  • the present invention also relates to a preferred embodiment, each of the general formulas, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof according to any one of the claims, characterized in that:
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring B is selected from the following groups:
  • Ring C is selected from the following groups:
  • the present invention also relates to a preferred solution, each of the general formulas, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof according to any one of the claims, characterized in that
  • L 1 is C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 heterocycloalkyl, -(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) m1 NR aa (CH 2 ) m2 -, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -or -(CH 2 ) n1 S( O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from bonds, oxygen atoms, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -or -C(O)NR aa -;
  • R 1 is selected from cyano, -(CH 2 ) n1 R aa , -(CH 2 ) n1 C(O)R aa , C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aromatic Group or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally further selected from a hydrogen atom, a cyano group, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy with one or more substituents;
  • R 2 hydrogen atom, halogen, cyano group, hydroxyl group, oxo group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-10 membered heterocyclic group, C 6- 12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R aa , -O(CH 2 ) n1 R aa , -S(CH 2 ) n1 R aa or-NR aa (CH 2 ) n1 R bb , wherein the C 3-8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, cyano group, C 1 Substituted by one or more substituents in -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or -NR cc R dd ;
  • R 3 is selected from hydrogen atom, cyano group, halogen, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-10 membered heterocyclic group, -(CH 2 ) n1 OR aa , -C(O)NR aa R bb or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa , wherein the cycloalkyl and heterocyclic groups are optionally further selected from Substituted by one or more substituents in a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a hydroxyl group;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or a methyl group
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are each independently selected from hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, cyano, hydroxyl, amino, C 3-8 ring Alkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, amino, C 3-8 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group are optionally further hydrogen atom, cyano group, hydroxyl group, amino group, aminoalkyl group, C 1-6 alkyl group , C 1-6 alkoxy, C 3- 8 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl group with one or more substituents.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the structure of the compound represented by the general formula (I) is as follows:
  • L 1 is selected from a bond, an alkylene group, an alkenylene group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -or -( CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -or -C(O)NR aa -;
  • Ring A is selected from 6-14 membered heteroaryl, wherein said 6-14 membered heteroaryl is selected from 6-14 membered heteroaryl; preferably 5 and 5 membered heteroaryl, 5 and 6 membered heteroaryl Aryl or 6 and 6 membered heteroaryl;
  • Ring B is selected from 6-14 membered bridge heterocyclic group or 6-14 membered fused heterocyclic group;
  • Ring C is selected from heteroaryl
  • R 2 hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, oxo group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group or Alkynyl
  • R 4 hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, halogenated alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, halogenated alkoxy group, halogen, amino group, nitro group, hydroxyl group, cyano group, alkenyl group, alkynyl group;
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, alkyl group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy Group, hydroxyalkyl group, haloalkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl group, Halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, o
  • x is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • y is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 1 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 2 is an integer of 0, 1, or 2;
  • n 1 is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula (II) and the general formula (IIA) Compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • W is selected from a nitrogen atom or an alkylene group
  • n is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • L 1 , L 2 , L 3 , ring A, ring C, R 1 to R 3 , x and y are as described in the general formula (I).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IIIA) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 5 is selected from hydrogen atom, halogen, cyano group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkyl group, -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further Is selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsub
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclic or -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb ;
  • L 1 , L 2 , L 3 , ring A, ring B, R 1 , R 2 and x are as described in the general formula (I).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (III) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 10 and R 11 are the same or different, and are independently selected from hydrogen atom, halogen, cyano group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, haloalkyl group, -(CH 2 ) n1 OR aa , -(CH 2 ) n1 C(O)NR aa R bb , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa R bb -, cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, alkyl Oxygen, hydroxyalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from hydrogen atom, deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxyl, substituted or Unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubsti
  • L 1 , L 2 , L 3 , ring A, ring B, R 1 , R 2 and x are as described in the general formula (I).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring D is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably 5-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl;
  • E 1 , E 2 and E 3 are the same or different, and each is independently selected from a nitrogen atom or -CR aa -;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy;
  • R 7 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, oxo or thio;
  • z is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • L 1, L 3, ring C, R 1, R 3, R aa, y and n are as in formula (I) said.
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (V) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring G is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably 5-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl;
  • R 8 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, oxo or thio;
  • p is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 and R 6 are as claimed in claim 3;
  • L 1 , E 1 , E 2 , E 3 , R 4 and n are as described in the general formula (IV).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment, wherein the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VI) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring K is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl; preferably 5-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl;
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, oxo or thio;
  • q is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • R 5 and R 6 are as claimed in claim 3;
  • E 1 , E 2 , E 3 and R 4 are as described in the general formula (IV).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • L 2 , ring A, R 2 , R 5 , R 6 and x are as described in the general formula (IIIA).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VIII) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • M 1 is selected from a nitrogen atom or -CR aa -;
  • R 12 is selected from a hydrogen atom, cyano group, halogen, alkyl group or alkoxy group
  • z is an integer of 0, 1, or 2;
  • L 1 , L 2 , ring C, R 1 , R 3 , R 7 , R aa and y are as described in the general formula (IV).
  • the present invention also relates to a preferred solution, wherein the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IX) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Rings C, R 3 , R 12 , R 7 , y and z are as described in the general formula (VII).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (X) and its stereoisomer Body or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 5 to R 6 are as described in the general formula (IIIA);
  • R 12 , R 7 and z are as described in the general formula (VII).
  • the present invention also relates to a preferred embodiment.
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (XI) and its stereoisomeric Structure or pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 , L 2 , ring B, ring C, R 3 and R 12 are as described in general formula (I)
  • R 7 , y and z are as described in the general formula (IX).
  • the present invention also relates to a preferred solution, each of the general formulas, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof according to any one of the claims, characterized in that
  • Ring A is selected from the following groups:
  • Ring B is selected from the following groups:
  • Ring C is selected from the following groups:
  • the present invention also relates to a preferred solution, each of the general formulas, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof according to any one of the claims, characterized in that
  • L 1 is C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 heterocycloalkyl, -(CH 2 ) n1 -, -NR aa (CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 S(O) m1- Or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 NR aa -;
  • L 2 is selected from bonds, oxygen atoms, -CR aa R bb -, -(CH 2 ) n1 C(O)-, -NR 4 -or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 -;
  • L 3 is selected from a bond, -NR aa -or -C(O)NR aa -;
  • R 1 is selected from cyano, —(CH 2 ) n1 R aa , C 3-8 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclic group, wherein said cycloalkyl and heterocyclic group are optionally further selected from hydrogen Substituted by one or more substituents in the atom or cyano;
  • R 2 hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or 3-10 membered heterocyclic group; preferably hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, Oxo group, C 1-3 alkoxy group, C 1-3 alkyl group or 3-8 membered heterocyclic group; more preferably hydrogen atom, fluorine, cyano group, hydroxyl group, oxo group, methoxy group, methyl group or Morpholinyl
  • R 3 is selected from hydrogen atom, cyano group, halogen, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-10 membered heterocyclic group, -(CH 2 ) n1 OR aa , -C(O)NR aa R bb or -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R aa , wherein the cycloalkyl and heterocyclic groups are optionally further selected from Substituted by one or more substituents in a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a hydroxyl group;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom or a methyl group
  • R aa , R bb , R cc and R dd are the same or different, and are each independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, or a 3-10 membered heterocyclic group; wherein The C 1-6 alkyl group, amino group and 3-10 membered heterocyclic group are optionally further substituted with one or more substituents among a hydrogen atom, cyano group, hydroxyl group or 5-10 membered heteroaryl group.
  • the invention further relates to the use of any compound of the general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition in the preparation of JAK kinase inhibitors.
  • the present invention also relates to a method for the treatment of prevention and/or treatment of pre-prepared treatment of conditions mediated by JAK kinase inhibitors, which comprises administering to the patient a therapeutically effective dose of a compound represented by general formula (I) and its stereoisomer Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable Accepted carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also relates to the use of the compound of general formula (I), its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of drugs for treating inflammatory diseases and tumor diseases.
  • the present invention also relates to a method for treating inflammatory diseases and a method for treating tumor diseases, which comprises administering a therapeutically effective dose of a pharmaceutical composition to a patient, the inflammatory disease is selected from rheumatoid arthritis, dermatitis, Psoriasis and inflammatory bowel disease; among which gastrointestinal inflammatory diseases are chronic intestinal inflammatory diseases, ulcerative colitis and Crohn's disease are further preferred.
  • the invention also relates to a method for treating tumor diseases, which comprises administering a therapeutically effective dose of a pharmaceutical composition to a patient, the tumor diseases are selected from the group consisting of myelofibrosis, polycythemia vera, and primary thrombocythemia Myeloid cell leukemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL), breast ductal carcinoma, and non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • AML primary thrombocythemia Myeloid cell leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers,
  • the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a therapeutically effective amount.
  • the present invention further relates to the use of any compound of the general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of JAK kinase inhibitors.
  • the present invention also relates to a compound of the above formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases related to JAK kinase application.
  • the JAK kinase-related diseases are preferably inflammatory diseases and/or tumor diseases; the inflammatory diseases are preferably from rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel disease; wherein the gastrointestinal inflammatory diseases are preferably chronic intestine For inflammatory diseases of the tract, ulcerative colitis and Crohn's disease are further preferred.
  • the tumor disease is preferably selected from the group consisting of myelofibrosis, polycythemia vera and primary thrombocythemia, sexual myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, breast ductal carcinoma, and non-small cell lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of the compound of general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of a medicament, the medicament preferably treating inflammation Drugs related to diseases and/or tumor diseases.
  • the inflammatory disease is preferably selected from rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel disease; wherein the gastrointestinal inflammatory disease is a chronic intestinal inflammatory disease, further preferably ulcerative colitis and Crohn's disease .
  • the tumor disease is preferably selected from the group consisting of myelofibrosis, polycythemia vera and primary thrombocythemia, myelocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, breast ductal carcinoma, and non-small cell lung cancer.
  • the present invention also relates to a method for treating inflammatory diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of the compound represented by the above general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above Pharmaceutical composition, the inflammatory disease is selected from rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, inflammatory bowel disease; wherein the gastrointestinal inflammatory disease is a chronic intestinal inflammatory disease, further preferably ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the present invention also relates to a method for treating tumor diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of the compound represented by the above formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above
  • the pharmaceutical composition is selected from myelofibrosis, polycythemia vera and primary thrombocythemia, sex myelocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, breast ductal carcinoma and non-small cell lung cancer.
  • the present invention also relates to a method for preventing and/or treating a condition mediated by JAK kinase, which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of the compound represented by the above general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutical An acceptable salt, or the pharmaceutical composition described above.
  • the JAK kinase-mediated disorders are preferably inflammatory diseases and/or tumor diseases; the inflammatory diseases are preferably selected from rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel disease; among which gastrointestinal inflammatory diseases are preferred For chronic intestinal inflammatory diseases, ulcerative colitis and Crohn's disease are further preferred.
  • the tumor disease is preferably selected from the group consisting of myelofibrosis, polycythemia vera and primary thrombocythemia, myelocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, breast ductal carcinoma, and non-small cell lung cancer.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a linear or branched group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Group, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any usable connection point.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxygen, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate groups, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , Deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • alkylene means that a hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, "propylene” Refers to -(CH 2 ) 3 -, "butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -and so on.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3 -Butenyl, etc. The alkenyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 8 Carbon atoms, most preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spiro, fused and bridged cycloalkyls, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl, more preferably cyclopropyl Group, cyclobutyl and cyclopentyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocycles, which may contain one or more double bonds, but none of the rings is fully conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan. Spirocycloalkyl is classified into monospirocycloalkyl, bispirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl according to the number of shared spiro atoms between rings, preferably monospirocycloalkyl and dispirocycloalkyl. More preferably, it is 4 member/4 member, 4 member/5 member, 4 member/6 member, 5 member/5 member, or 5 member/6 member monospirocycloalkyl. Non-limiting examples of spirocycloalkyl include:
  • a spirocyclic alkyl group that also contains a single spirocyclic alkyl group and a heterocyclic alkyl group sharing a spiro atom non-limiting examples include:
  • fused ring alkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, where one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan. It can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cyclic alkyl groups according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 4 members/4 members, 5 members/5 members or 5 members/6 members Bicycloalkyl.
  • fused cycloalkyl include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has a complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan. It can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyls include:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptyl, etc.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate groups.
  • heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen, boron, phosphorus S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) or P(O) n (where n is an integer from 0 to 2) heteroatom, but does not include the ring portion of -OO-, -OS- or -SS- ,
  • the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably 3 to 10 ring atoms; most preferably 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl , Dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably oxetane Group, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl and pyranyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups involved are optionally linked to other groups through a single bond or through a ring Any two or more atoms of the above are further connected to other cycloalkyl, heterocyclic, aryl, and heteroaryl groups in parallel.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 3 and 20 membered single rings, where one or more ring atoms are nitrogen, oxygen, boron, phosphorus, S (O) m (where m is an integer from 0 to 2) or a hetero atom of P(O) n (where n is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • Spiro heterocyclic groups are classified into mono-spiro heterocyclic groups, di-spiro heterocyclic groups or poly-spiro heterocyclic groups according to the number of spiro atoms shared between the rings, preferably mono-spiro heterocyclic groups and di-spiro heterocyclic groups. More preferably, it is 3 member/5 member, 4 member/5 member, 4 member/6 member, 5 member/5 member, or 5 member/6 member monospiro heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiro heterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed heterocyclic groups according to the number of constituent rings, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 3 member/5 member, 4 member/5 member or 5 member/6 member Bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered, polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common
  • one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, and more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridge heterocyclic groups according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclic ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, and non-limiting examples thereof include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate groups.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) groups with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene And naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate groups.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, oxadiazole, pyrazinyl and pyridazinyl, etc., preferably pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxadiazole, tetrazolyl, triazolyl, Thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl,
  • the term "dense heteroaryl” refers to a heteroaromatic system containing 1 to 6 heteroatoms and 4 to 20 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • the fused heteroaryl group is preferably 6 to 14-membered, more preferably 6-membered or 10-membered.
  • the fused heteroaryl ring means that the heteroaryl group is fused to an aryl, heterocyclic group or cycloalkyl ring, which is not limited sexual examples include:
  • the heteroaryl or fused heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycle Alkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate groups.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate groups.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein the alkoxy group is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where alkyl is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, where the alkenyl can be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio Group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl means (CH ⁇ C- or -C ⁇ C-), wherein the alkynyl group may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio Group, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate groups.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

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Abstract

涉及杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为Janus激酶抑制剂，在治疗炎症性相关疾病和肿瘤相关疾病的用途。

Description

杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2018年11月30日的中国专利申请CN201811455357.3、申请日为2019年4月28日的中国专利申请CN201910351595.8和申请日为2019年11月26日的中国专利申请CN201911175587.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种JAK抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚家族成员，各亚家族成员分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’disease，CD)。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前 常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，这增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用。不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的说明书上有诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于各个JAK介导的功能广泛，这些副作用是该药物同时抑制多个JAK引起的。由于JAK广泛参与免疫细胞的调节，JAK抑制剂不可避免地会引起免疫抑制相关的副作用，如严重的感染，甚至肿瘤的发生等。即使是目前在研的众多高选择性抑制剂，这种由抑制靶点造成的副作用也不可避免。
鉴于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的药物成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2016191524A1报道了Theravance公司合成一系列化合物，该类化合物具有极低的系统暴露量，而在肠道炎性部位形成富集，既能有效地治疗肠道炎症，又不会造成严重的副作用，表明该策略具有很大的可行性，可能产生重大的临床应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的JAK抑制剂在发挥治疗作用的同时，副作用严重的缺陷，而提供了一种杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用。本发明的杂芳类衍生物对JAK激酶有很好的抑制作用，且能显著提高在治疗部位的局部暴露量，具有很好的靶向性。
本发明通过以下技术方案解决上述的技术问题。
一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000001
其中：
L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3选自键、-NR aa-、或-C(O)NR aa-；
环A为6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元螺杂环基；
环C为杂芳基；
R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、- (CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢 原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m 1为0、1或2的整数；
m 2为0、1或2的整数；且
n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1选自键、亚烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3选自键、-NR aa-、或-C(O)NR aa-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元螺杂环基；
环C为杂芳基；
R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1SR aa、或-(CH 2) n1NR aaR bb；其中所述的烷基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被选自取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、未取代的环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或卤素所取代；
R cc为杂环基；所述的杂环基任选被未取代的烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基任选进一步被选自 卤素、羟基、未取代的烷基、或未取代的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基任选进一步被选自未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或卤素所取代；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
m 1为0、1或2；
m 2为0、1或2；且
n 1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1选自键、亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2选自键、氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NR aa-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、杂环基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、或杂芳基；其中所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、羟烷基、卤素、氰基、环烷基、-(CH 2) n1C(O)R aa、或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；其中所述的烷基任选进一步被选自羟基所取代；
R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、或氨基；
x为0、1、2或3；
y为0、1、2或3；
m 1为0、1或2；
m 2为0、1或2；且
n 1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1选自键、亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 2选自键、氧原子、或-NR 4-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 4选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 3为-NR aa-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环A为6-14元稠杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环C为杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、杂环基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、或杂芳基；其中所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 3选自氢原子、烷基、羟烷基、卤素、氰基、环烷基、-(CH 2) n1C(O)R aa、或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；其中所述的烷基任选进一步被羟基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、 或氨基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：x为0、1、2或3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：y为0、1、2或3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：m 1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：m 2为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：n 1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C 1-C 4的亚烷基，例如-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-或-(CH 2) 4-，更优选-CH 2-、或-(CH 2) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为环烷基时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000002
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000003
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-优选-C(O)-、-C(O)CH 2-、或-CH 2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-优选-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NHCH 2-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、或-CH 2C(O)N(CH 3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-NR aa(CH 2) n1-时，所述的-NR aa(CH 2) n1-优选-NH(CH 2) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-优选-S(O) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-优选-S(O) 2NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1的左端与环B相连接，L 1的右端与R 1相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 2为-CR aaR bb-时，所述的-CR aaR bb-优选-CH 2-或-CH(OH)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 2为-(CH 2) n1C(O)-时，所述的-(CH 2) n1C(O)-优选-C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 2为-NR 4-时，所述的-NR 4-优选-NH-或-N(CH 3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 2为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-优选-S(O) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 2的左端与环A相连接，L 2的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 4为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 3为-NR aa-时，所述的-NR aa-优选-NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 3为-C(O)NR aa-时，所述的-C(O)NR aa-优选- C(O)NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 3的左端与环C相连接，L 3的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环A为6-14元稠杂芳基时，所述的6-14元稠杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”6-14元稠杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5并6元稠杂芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的6并6元稠杂芳基。所述的5并6元稠杂芳基优选噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000004
Figure PCTCN2019121944-appb-000005
Figure PCTCN2019121944-appb-000006
Figure PCTCN2019121944-appb-000007
进一步优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000008
Figure PCTCN2019121944-appb-000009
所述的6并6元稠杂芳基优选异喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氢吡喃并嘧啶基、二氢二氧杂环己二烯并嘧啶基、
Figure PCTCN2019121944-appb-000010
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000011
Figure PCTCN2019121944-appb-000012
Figure PCTCN2019121944-appb-000013
进一步优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000014
Figure PCTCN2019121944-appb-000015
环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000016
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000017
又例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000018
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元 稠杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000019
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元螺杂环基，所述的6-14元螺杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元螺杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元螺杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000020
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环B的上端与L 1相连接，环B的下端与L 2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的8-10元稠杂芳基。所述的5-6元单杂芳基优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000021
又例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000022
Figure PCTCN2019121944-appb-000023
所述的8-10元稠杂芳基优选吲唑基、或吡唑并吡啶基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000024
Figure PCTCN2019121944-appb-000025
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为卤代烷基时，所述的卤代烷基优选C 1-C 8的卤代烷基，更优选C 1-C 6的卤代烷基，进一步优选C 1-C 3的卤代烷基，例如-CHF 2或CF 3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷氧基时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为卤素时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为环烷基时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000026
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000027
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为芳基时，所述的芳基优选6-10元芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000028
Figure PCTCN2019121944-appb-000029
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被卤素取代时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被烷基取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被烷氧基取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯或溴。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为环烷基时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000030
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选 自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000031
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为芳基时，所述的芳基优选6-10元的芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000032
Figure PCTCN2019121944-appb-000033
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为-(CH 2) n1C(O)R cc时，所述的-(CH 2) n1C(O)R cc优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000034
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为-(CH 2) n1SR aa时，所述的-(CH 2) n1SR aa优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000035
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为-(CH 2) n1NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1NR aaR bb优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000036
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的 烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000037
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选被烷基所取代，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的未取代的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000038
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选被烷基取代，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的杂芳基所取代时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂 原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000039
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为氨基，所述的氨基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被取代或未取代的氨基所取代时，所述的氨基优选被烷基取代，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选被卤素取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的环烷基所取代时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000040
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R cc为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000041
Figure PCTCN2019121944-appb-000042
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R cc为杂环基，所述的杂环基所述的杂环基任选被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为羟烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的羟烷基，更优选C 1-C 6的羟烷基，进一步优选C 1-C 3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为卤代烷基时，所述的卤代烷基优选C 1-C 8的卤代烷基，更优选C 1-C 6的卤代烷基，进一步优选C 1-C 3的卤代烷基，例如-CHF 2或CF 3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷氧基时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为卤素时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为环烷基时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000043
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000044
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基，所述的烷基任选进一步被卤素所取代，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为环烷基时，所述的环烷基优选被羟基取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基，所述的烷基被卤素所取代时，所述的R 3为-CHF 2或CF 3。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基，所述的烷基被羟基所取代时，所述的R 3为
Figure PCTCN2019121944-appb-000045
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基，所述的烷基被未取代的烷氧基所取代时，所述的R 3为
Figure PCTCN2019121944-appb-000046
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为环烷基，所述的环烷基任选进一步被羟基所取代时，所述的R 3为
Figure PCTCN2019121944-appb-000047
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的R 3为
Figure PCTCN2019121944-appb-000048
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为-(CH 2) n1C(O)R aa时，所述的-(CH 2) n1C(O)R aa优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000049
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000050
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为-(CH 2) n1S(O) m1R aa时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1R aa优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000051
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000052
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000053
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000054
Figure PCTCN2019121944-appb-000055
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基优选被烷基所取代，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000056
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为氨基，所述的氨基任选进一步被未取代的烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选 C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：-L 1-优选键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、
Figure PCTCN2019121944-appb-000057
-C(O)-、-C(O)CH 2-、-CH 2C(O)-、-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NHCH 2-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、-CH 2C(O)N(CH 3)-、-NH(CH 2) 2-、-S(O) 2-、或-S(O) 2NH-，更优选键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-C(O)-、-C(O)CH 2-、-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、-CH 2C(O)N(CH 3)-、或-S(O) 2-；L 1的左端与环B相连接，L 1的右端与R 1相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的L 2优选键、氧原子、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(CH 3)-或-S(O) 2-，更优选键、氧原子、-NH-、或-N(CH 3)-；L 2的左端与环A相连接，L 2的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的L 3优选键、-NH-或-C(O)NH-，更优选-NH-；L 3的左端与环C相连接，L 3的右端与环B相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选如下基团，
Figure PCTCN2019121944-appb-000058
Figure PCTCN2019121944-appb-000059
Figure PCTCN2019121944-appb-000060
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000061
Figure PCTCN2019121944-appb-000062
Figure PCTCN2019121944-appb-000063
环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环B优选如下基团，
Figure PCTCN2019121944-appb-000064
Figure PCTCN2019121944-appb-000065
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000066
Figure PCTCN2019121944-appb-000067
环B的上端与L 1相连接，环B的下端与L 2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环C优选如下基团，
Figure PCTCN2019121944-appb-000068
Figure PCTCN2019121944-appb-000069
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000070
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的R 1优选氢原子、甲基、乙基、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、-CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-NHCH 2CH 2CN、
Figure PCTCN2019121944-appb-000071
Figure PCTCN2019121944-appb-000072
Figure PCTCN2019121944-appb-000073
更优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、
Figure PCTCN2019121944-appb-000074
Figure PCTCN2019121944-appb-000075
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：所述的R 2优选氢原子、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、甲氧基、
Figure PCTCN2019121944-appb-000076
Figure PCTCN2019121944-appb-000077
Figure PCTCN2019121944-appb-000078
更优选氢原子、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、
Figure PCTCN2019121944-appb-000079
Figure PCTCN2019121944-appb-000080
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的R 3优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF 2、CF 3、
Figure PCTCN2019121944-appb-000081
Figure PCTCN2019121944-appb-000082
更优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、
Figure PCTCN2019121944-appb-000083
Figure PCTCN2019121944-appb-000084
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：结构-L 1-R 1优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000085
Figure PCTCN2019121944-appb-000086
Figure PCTCN2019121944-appb-000087
Figure PCTCN2019121944-appb-000088
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000089
Figure PCTCN2019121944-appb-000090
Figure PCTCN2019121944-appb-000091
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1和R 1的定义为以下任一组定义：
(1)L 1为亚烷基，R 1为环烷基、杂环基或5元杂芳基；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(2)L 1为环烷基或杂环基，R 1为氰基或烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代；
(3)L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为杂环基或5元杂芳基；所述的杂环基或5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(4)L 1为-C(O)(CH 2) m1NH(CH 2) m2-，R 1为氢原子、烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代；
(5)L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-，R 1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(6)L 1为-(CH 2) n1S(O) m1NH-，R 1为烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1和R 1的定义为以下任一组定义：
(1)L 1为亚烷基，R 1为环烷基、杂环基、或5元杂芳基；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(2)L 1为环烷基、或杂环基，R 1为氰基、或烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代；
(3)L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为杂环基、或5元杂芳基；所述的杂环基、或5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(4)L 1为-C(O)(CH 2) m1NH(CH 2) m2-，R 1为氢原子、烷氧基、环烷基、芳基、或杂芳基；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代；
(5)L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-，R 1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代；
(6)L 1为-(CH 2) n1S(O) m1NH-，R 1为烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代；
L 2为-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、或6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1和R 1的定义为以下任一组定义：
(1)L 1为亚烷基，R 1为5元杂芳基；其中所述的5元杂芳基任选进一步被烷基取 代；
(2)L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为杂环基或5元杂芳基；所述的杂环基或5元杂芳基任选进一步被烷基取代；
(3)L 1为-C(O)(CH 2) m1NH(CH 2) m2-，R 1为氢原子；
(4)L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-，R 1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基取代；
L 2为-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B为6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1为亚烷基，R 1为环烷基、杂环基或5元杂芳基；其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1为环烷基或杂环基，R 1为氰基或烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为杂环基或5元杂芳基；所述的杂环基或5元杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1为-C(O)(CH 2) m1NH(CH 2) m2-，R 1为氢原子、烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-，R 1为5元杂芳基；所述的5元杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：L 1为-(CH 2) n1S(O) m1NH-，R 1为烷基；所述的烷基任选进一步被氰基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000092
Figure PCTCN2019121944-appb-000093
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B选自
Figure PCTCN2019121944-appb-000094
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B选自
Figure PCTCN2019121944-appb-000095
L 1为亚烷基或-NH(CH 2) n1-；
L 2选自键、或-NH-；
L 3为NH；
环A为6-14元稠杂芳基；
环C为杂芳基；
R 1为氰基；
R 2为氢原子；
R 3选自氢原子、或烷基；
n 1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B为
Figure PCTCN2019121944-appb-000096
L 1为亚烷基；
L 2为键；
L 3为NH；
环A为6-14元稠杂芳基；
环C为杂芳基；
R 1为氰基；
R 2为氢原子；
R 3为氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000097
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 2选自键、-CHR aa-、-(CH 2) n1C(O)-、或-(CH 2) n1S(O) 2-；R aa选自氢原子、或羟基；
n 1为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 2选自键、-CHR aa-、-(CH 2) n1C(O)-或-(CH 2) n1S(O) 2-；R aa选自氢原子或羟基；
n 1为0、1或2；
L 1为亚烷基；
L 3为NH；
环A为6-14元稠杂芳基；
环B为6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R 1为氰基；
R 2选择氢原子、烷基、烷氧基、或杂环基；
R 3选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000098
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环A为6-14元稠杂芳基，且环A不为
Figure PCTCN2019121944-appb-000099
Figure PCTCN2019121944-appb-000100
其中，环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环A为6-14元稠杂芳基，且环A不为
Figure PCTCN2019121944-appb-000101
Figure PCTCN2019121944-appb-000102
其中，环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接；
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2选自键、氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被氰基或烷基所取代；所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、或杂环基；所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
R aa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环A为6-14元稠杂芳基，且环A不为
Figure PCTCN2019121944-appb-000103
Figure PCTCN2019121944-appb-000104
其中，环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接；
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被氰基或烷基所取代；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、或杂环基；所述的烷基任选进一步被为取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
R aa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环A为6-14元稠杂芳基时，所述的6-14元稠杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”6-14元稠杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5并6元稠杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的6并6元稠杂芳基。所述的5并6元稠杂芳基优选噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑 并吡嗪酮基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000105
Figure PCTCN2019121944-appb-000106
Figure PCTCN2019121944-appb-000107
所述的6并6元稠杂芳基优选异喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氢吡喃并嘧啶基、二氢二氧杂环己二烯并嘧啶 基、
Figure PCTCN2019121944-appb-000108
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000109
Figure PCTCN2019121944-appb-000110
Figure PCTCN2019121944-appb-000111
其中，环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、
Figure PCTCN2019121944-appb-000112
吡啶并吡嗪基、蝶啶基或喹喔啉基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000113
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选吡唑并嘧啶基或吡唑并吡嗪基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000114
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基或咪唑并三嗪基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000115
Figure PCTCN2019121944-appb-000116
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选噻唑并嘧啶基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000117
Figure PCTCN2019121944-appb-000118
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：所述的环A优选三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基或三唑并吡嗪基，更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000119
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000120
Figure PCTCN2019121944-appb-000121
Figure PCTCN2019121944-appb-000122
Figure PCTCN2019121944-appb-000123
Figure PCTCN2019121944-appb-000124
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-1)所示化合物，
Figure PCTCN2019121944-appb-000125
其中，环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L 2、L 3、R 2、R 3、环B、环C、x和y的定义如前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1OR cc、或-(CH 2) n1NR aaR bb；所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；所述的杂环基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的氨基所取代；所述的杂芳基任选进一步被选自卤素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；所述的烷基任选进一步被选自烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；
R cc为杂环基；所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷 氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
R aa选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：X 1、X 2和X 3独立地为CH或N。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 2选自氧原子、或-NR 4-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所 示(未定义的基团如前所示)：R 4选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：L 3为-NH-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：环C为杂芳基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R aa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当环D为杂环烯基时，所述的杂环烯基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”3-8元的杂环烯基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的杂环烯基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000126
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当环D为芳基时，所述的芳基优选6-10元的芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-1)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当环D为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000127
Figure PCTCN2019121944-appb-000128
Figure PCTCN2019121944-appb-000129
更优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000130
Figure PCTCN2019121944-appb-000131
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-2)所示化合物，
Figure PCTCN2019121944-appb-000132
其中，L 1、L 2、L 3、R 1、R 2、R 3、环B、环C、y的定义同前所述；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R aa选自氢原子、或烷基；
L 2为-NH-；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1为烷基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R 2选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-；
R aa选自氢原子、或烷基；
L 2为-NH-；
L 3为-NH-；
环B选自6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1为烷基、氰基、或杂环基；
R 2选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1为C 1-C 4的亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-；
R aa选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
L 2为-NH-；
L 3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R 1为C 1-C 4的烷基、氰基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基；
R 2选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
R 3选自氢原子、C 1-C 3的烷基、或C 1-C 3的羟烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下 所示(未定义的基团如前所示)：当L 1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C 1-C 4的亚烷基，例如-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-或-(CH 2) 4-，更优选-CH 2-、或-(CH 2) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-优选-C(O)-、-C(O)CH 2-、或-CH 2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-优选-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、或-CH 2C(O)N(CH 3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-优选-S(O) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当R aa为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000133
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000134
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000135
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的8-10元稠杂芳基。所述的5-6元单杂芳基优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000136
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000137
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000138
Figure PCTCN2019121944-appb-000139
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-2)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为羟烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的羟烷基，更优选C 1-C 6的羟烷基，进一步优选C 1-C 3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-3)所示化合物，
Figure PCTCN2019121944-appb-000140
其中，L 1、L 2、L 3、R 1、R 2、R 3、环B、环C、y的定义同前所述；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2为氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1为氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被未取代的烷基、或氰基所取代；所述的芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代；
R 2选自氢原子、烷基、杂环基、或-(CH 2) n1SR aa；所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基、或烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
R aa选自氢原子、或烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2为氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 1为氢原子、烷基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被未取代的烷基、或氰基所取代；
R 2选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
R aa选自氢原子、或烷基；
x为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1为C 1-C 4的亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2为氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
L 3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R 1为氢原子、C 1-C 3的烷基、氰基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的单杂环基、或杂芳基任选进一步被C 1-C 3的烷基、或氰基所取代；
R 2选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
R 3选自氢原子、C 1-C 3的烷基、或C 1-C 3的羟烷基；
R aa选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
x为0、1或2。
优选的：
L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、或-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-；
R 1为烷基、氰基、杂环基或杂芳基；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
L 2为氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B为6-14元桥杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、或烷基；
R 3选自氢原子、或烷基；
R aa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C 1-C 4的亚烷基，例如-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-或-(CH 2) 4-，更优选-CH 2-、或-(CH 2) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-优选-C(O)-、-C(O)CH 2-、或-CH 2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-优选-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NHCH 2-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、或-CH 2C(O)N(CH 3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-优选-S(O) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 4为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000141
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000142
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10 元稠杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000143
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000144
Figure PCTCN2019121944-appb-000145
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷氧基时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为环烷基时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000146
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000147
Figure PCTCN2019121944-appb-000148
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为芳基时，所述的芳基优选6-10元芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000149
Figure PCTCN2019121944-appb-000150
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的芳基任选进一步被烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000151
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下 所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为-(CH 2) n1SR aa时，所述的-(CH 2) n1SR aa优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000152
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000153
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的杂环基任选进一步被烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为羟烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的羟烷基，更优选C 1-C 6的羟烷基，进一步优选C 1-C 3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-3)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-4)所示的化 合物：
Figure PCTCN2019121944-appb-000154
其中，L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L 2、L 3、R 2、R 3、环B、环C、x和y的定义如前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L 2为-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1OR cc、或-(CH 2) n1NR aaR bb；所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基 所取代；所述的杂环基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的氨基所取代；所述的杂芳基任选进一步被选自卤素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；所述的烷基任选进一步被选自烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；
R cc为杂环基；所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
L 2为-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为-NH-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
环C为杂芳基；
R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 1选自C 1-C 4的亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1选自卤素、氰基、C 1-C 3的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；所述的C 1-C 3的烷基任选进一步被卤素或C 1-C 3的烷 氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被C 1-C 3的烷基所取代；
当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，R 1为C 1-C 3的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；所述的C 1-C 3的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被C 1-C 3的烷基所取代；
L 2为-NR 4-；
R 4选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
L 3为-NH-；
环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
R 2选自氢原子、C 1-C 3的烷基、C 1-C 3的烷氧基、卤素、环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、6-10元芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的C 1-C 3的烷基、未取代的C 1-C 3的烷氧基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基所取代；
R 3选自氢原子、C 1-C 3的烷基、或C 1-C 3的羟烷基。
L 1为亚烷基、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
R 1为氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
L 2为-NH-；
L 3为-NH-；
R 2选自氢原子、卤素、或烷氧基；
R 3选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C 1-C 4的亚烷基，例如-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-或-(CH 2) 4-，更优选-CH 2-、或-(CH 2) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下 所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-优选-C(O)-、-C(O)CH 2-、或-CH 2C(O)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-优选-C(O)CH 2NH-、或-C(O)CH 2N(CH 3)-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-优选-S(O) 2-。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 4为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000155
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000156
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10 元稠杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000157
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000158
Figure PCTCN2019121944-appb-000159
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为卤素时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为烷氧基时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000160
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 1为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原 子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000161
Figure PCTCN2019121944-appb-000162
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯或溴。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000163
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为芳基时，所述的芳基优选6-10元的芳基，更优选苯基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000164
Figure PCTCN2019121944-appb-000165
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为-(CH 2) n1NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1NR aaR bb优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000166
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000167
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的未取代的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000168
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的杂芳基所取代时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种， 杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000169
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被烷基取代的氨基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被卤素取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被卤素取代或未取代的烷基所取代时，所述的卤素优选氟。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基优选C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的环烷基所取代时，所述的环烷基优选C 3-C 8的环烷基，更优选C 3-C 6的环烷基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000170
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下 所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000171
Figure PCTCN2019121944-appb-000172
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，例如
Figure PCTCN2019121944-appb-000173
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-4)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的R 3为羟烷基时，所述的烷基优选C 1-C 8的羟烷基，更优选C 1-C 6的羟烷基，进一步优选C 1-C 3的羟烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000174
Figure PCTCN2019121944-appb-000175
Figure PCTCN2019121944-appb-000176
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-5)所示的化合物：
Figure PCTCN2019121944-appb-000177
其中，
R 2a为氢原子、氰基、烷基或烷氧基；
R 2b为氢原子或氰基；
R 2c为氢原子或卤素；
R 2d为氢原子或羟基；
n为1或2；
L 1、L 2、L 3、R 1、R 3、环C、y的定义同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I-5)所示的化合物优选如式(I-5-1)所示的化合物，
Figure PCTCN2019121944-appb-000178
其中，n、R 2a、R 2b、R 2c和R 2d的定义同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000179
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 3选自键、或-C(O)NR aa-；
R aa选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物优选如式(I-6)所示化合物，
Figure PCTCN2019121944-appb-000180
其中，L 2选自-NH-；
L 3选自键、或-C(O)NH-；
环A选自6-14元稠杂芳基；
环C选自杂芳基；
y为0、1、2或3；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为如下结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000181
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-7)所示的化合物：
Figure PCTCN2019121944-appb-000182
其中，环C为杂芳基，且环C不为
Figure PCTCN2019121944-appb-000183
L 1、L 2、L 3、R 1、R 2、R 3、环A、x和y的定义同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环C为杂芳基，且环C不为
Figure PCTCN2019121944-appb-000184
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为氢原子；
环A为6-14元稠杂芳基；
R 1为氢原子、卤素、烷基、氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R 2为氢原子；
R 3选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb；
R aa和R bb独立地选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环C为杂芳基，且环C不为
Figure PCTCN2019121944-appb-000185
L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-；
L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4选自氢原子、或烷基；
L 3为氢原子；
环A为6-14元稠杂芳基；
R 1为氢原子、卤素、烷基、氰基、或杂环基；
R 2为氢原子；
R 3选自氢原子、烷基、羟烷基、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；
R aa和R bb独立地选自氢原子、或烷基。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-7)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基。所述的5-6元单杂芳基优选
Figure PCTCN2019121944-appb-000186
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000187
Figure PCTCN2019121944-appb-000188
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-8)所示的化合物：
Figure PCTCN2019121944-appb-000189
其中，R 3a和R 3b独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、未取代的烷基；
R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；
当R 3a为甲基时，R 3b不为氢原子；
R 1、L 1、L 2和L 3的定义均同前所述；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-8)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
R 3a和R 3b独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、未取代的烷基；
R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；
当R 3a为甲基时，R 3b不为氢原子；
L 1选自亚烷基、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2为-NR 4-；
L 3为-NH-；
R 1选自氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-8)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
R 3a和R 3b独立地为氢原子、卤素、烷基、羟烷基、或环烷基；
当R 3a为甲基时，R 3b不为氢原子；
L 1选自亚烷基；
L 2为-NH-；
L 3为-NH-；
R 1为氰基；
n为1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000190
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-9)所示的化合物，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
Figure PCTCN2019121944-appb-000191
其中，环B选自3-10元单杂环基、或6-14元稠杂环基；
R 1、R 3、L 1、L 2、L 3和y的定义均同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-8)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
环B选自3-10元单杂环基、或6-14元稠杂环基；
L 1选自亚烷基、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 2为-NH-；
L 3为-NH-；
R 1选自氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R 3选自氢原子、或烷基；
y为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000192
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I)所示的化合物中，所述的通式(I)所示的化合物可为以下如式(I-10)所示的化合物，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
Figure PCTCN2019121944-appb-000193
其中，L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4为烷基；
R 1、R 3、L 1、L 3和y的定义均同前所述。
在本发明某些技术方案中，所述的通式(I-10)所示的化合物中，某些基团的定义如下所示(未定义的基团如前所示)：
L 2选自氧原子、或-NR 4-；
R 4为烷基；
L 1选自亚烷基、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3为-NH-；
R 1选自氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
R 3选自氢原子、或烷基；
y为0、1或2。
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000194
在本发明某些技术方案中，所述的如式(I)所示的化合物可为以下任一结构，
Figure PCTCN2019121944-appb-000195
Figure PCTCN2019121944-appb-000196
Figure PCTCN2019121944-appb-000197
Figure PCTCN2019121944-appb-000198
Figure PCTCN2019121944-appb-000199
Figure PCTCN2019121944-appb-000200
Figure PCTCN2019121944-appb-000201
Figure PCTCN2019121944-appb-000202
Figure PCTCN2019121944-appb-000203
Figure PCTCN2019121944-appb-000204
Figure PCTCN2019121944-appb-000205
Figure PCTCN2019121944-appb-000206
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2019121944-appb-000207
其中：
L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环C选自杂芳基；
R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂 环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m 1为0、1或2的整数；
m 2为0、1或2的整数；且
n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，上所述的通式(I)、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中：
L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1- 或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环C选自杂芳基；
R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 2氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环 基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m 1为0、1或2的整数；
m 2为0、1或2的整数；且
n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(II)和通式(IIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000208
其中：
W选自氮原子或亚烷基；且
n为0、1、2或3的整数；
L 1、L 2、L 3、环A、环C、R 1～R 3、x和y如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IIIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000209
其中：
R 5选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；
L 1、L 2、L 3、环A、环B、R 1、R 2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000210
其中：
R 10和R 11相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
L 1、L 2、L 3、环A、环B、R 1、R 2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000211
其中：
环D选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
E 1、E 2和E 3相同或不相同，各自独立的选自氮原子或-CR aa-；
R 4选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基；
R 7选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
z为0、1、2或3的整数；
L 1、L 3、环C、R 1、R 3、R aa、y和n如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000212
其中：
环G选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
R 8选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
p为0、1、2或3的整数；
R 5和R 6如权利要求3所述；
L 1、E 1、E 2、E 3、R 4和n如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000213
其中：
环K选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基、5-6元杂芳基；
R 9选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
q为0、1、2或3的整数；
R 5和R 6如权利要求3所述；
E 1、E 2、E 3和R 4如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000214
其中：
n为0、1或2的整数；
L 2、环A、R 2、R 5、R 6和x如通式(IIIA)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000215
其中：
M 1选自氮原子或-CR aa-；
R 12选自氢原子、氰基、卤素、烷基或烷氧基；且
z为0、1或2的整数；
L 1、L 2、环C、R 1、R 3、R 7、R aa和y如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000216
其中：
环C、R 3、R 12、R 7、y和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000217
其中：
R 5～R 6如通式(IIIA)所述；
R 12、R 7和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000218
其中：
L 1、L 2、环B、环C、R 3和R 12如通式(I)所述
R 7、y和z如通式(IX)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000219
其中：
L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
环B选自3-10元单杂环基、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环T选自芳基或杂芳基；
R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、- NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R 13选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
q为0、1、2、3、4或5的整数；
m 1为0、1或2的整数；
m 2为0、1或2的整数；且
n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000220
其中：
R 5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R 6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
n为0、1或2的整数；
L 1、环T、R 1、R 3、R 4、R 13和q如通式(XII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XIV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000221
其中：
L 1、R 1、R 4～R 6、R 13、q和n如通式(XIII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000222
其中：
L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
J 1、J 2和J 3相同或不同，各自独立的选自氮原子、硫原子、氧原子、NR aa或CR 14；
R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、 -(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R 5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R 6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R 14选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、 氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1或2的整数；
m 1为0、1或2的整数；
m 2为0、1或2的整数；且
n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XVI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000223
其中：
R 15选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、- (CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
L 1、R 1、R 5～R 6、R aa～R dd和n如通式(XIV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XVII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000224
其中：
R 16选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
r为0、1或2的整数；且
L 1、R 1、R 4～R 6、R aa～R dd、n、n1、m1和m2如通式(XV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接 受的盐，其特征在于，
环A选自如下基团：
Figure PCTCN2019121944-appb-000225
Figure PCTCN2019121944-appb-000226
环B选自如下基团：
Figure PCTCN2019121944-appb-000227
环C选自如下基团：
Figure PCTCN2019121944-appb-000228
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
L 1为C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
R 1选自氰基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R 2氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-O(CH 2) n1R aa、-S(CH 2) n1R aa或- NR aa(CH 2) n1R bb，其中所述的C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或-NR ccR dd中的一个或多个取代基所取代；
R 3选自氢原子、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH 2) n1OR aa、-C(O)NR aaR bb或-(CH 2) n1S(O) m1R aa，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子、C 1-6烷基或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢原子或甲基；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、氰基、羟基、氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被氢原子、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3- 8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2019121944-appb-000229
其中：
L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
环B选自6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
环C选自杂芳基；
R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环 基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 2氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
y为0、1、2、3、4或5的整数；
m 1为0、1或2的整数；
m 2为0、1或2的整数；且
n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(II)和通式(IIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000230
其中：
W选自氮原子或亚烷基；且
n为0、1、2或3的整数；
L 1、L 2、L 3、环A、环C、R 1～R 3、x和y如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IIIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000231
其中：
R 5选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；
L 1、L 2、L 3、环A、环B、R 1、R 2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000232
其中：
R 10和R 11相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb-、环烷基、杂 环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
L 1、L 2、L 3、环A、环B、R 1、R 2和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000233
其中：
环D选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
E 1、E 2和E 3相同或不相同，各自独立的选自氮原子或-CR aa-；
R 4选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基；
R 7选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
z为0、1、2或3的整数；
L 1、L 3、环C、R 1、R 3、R aa、y和n如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000234
其中：
环G选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
R 8选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
p为0、1、2或3的整数；
R 5和R 6如权利要求3所述；
L 1、E 1、E 2、E 3、R 4和n如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000235
其中：
环K选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基、5-6元杂芳基；
R 9选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
q为0、1、2或3的整数；
R 5和R 6如权利要求3所述；
E 1、E 2、E 3和R 4如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000236
其中：
n为0、1或2的整数；
L 2、环A、R 2、R 5、R 6和x如通式(IIIA)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000237
其中：
M 1选自氮原子或-CR aa-；
R 12选自氢原子、氰基、卤素、烷基或烷氧基；且
z为0、1或2的整数；
L 1、L 2、环C、R 1、R 3、R 7、R aa和y如通式(IV)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000238
其中：
环C、R 3、R 12、R 7、y和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000239
其中：
R 5～R 6如通式(IIIA)所述；
R 12、R 7和z如通式(VII)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019121944-appb-000240
其中：
L 1、L 2、环B、环C、R 3和R 12如通式(I)所述
R 7、y和z如通式(IX)所述。
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自如下基团：
Figure PCTCN2019121944-appb-000241
Figure PCTCN2019121944-appb-000242
环B选自如下基团：
Figure PCTCN2019121944-appb-000243
环C选自如下基团：
Figure PCTCN2019121944-appb-000244
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
L 1为C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、-(CH 2) n1-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
L 2选自键、氧原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
R 1选自氰基、-(CH 2) n1R aa、C 3-8环烷基或3-10元杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子或氰基中的一个或多个取代基所取代；
R 2氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或3-10元杂环基；优选氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基或3-8元杂环基；更优选氢原子、氟、氰基、羟基、氧代基、甲氧基、甲基或吗啉基；
R 3选自氢原子、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH 2) n1OR aa、-C(O)NR aaR bb或-(CH 2) n1S(O) m1R aa，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子、C 1-6烷基或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢原子或甲基；
R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基、氰基、羟基、 氨基或3-10元杂环基；其中所述的C 1-6烷基、氨基和3-10元杂环基任选进一步被氢原子、氰基、羟基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗由JAK激酶抑制剂介导的病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病和肿瘤疾病相关药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗炎症性疾病的方法和一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
本发明还涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明还涉及一种药用组合物，其包括上述通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂中的应用。
本发明还涉及一种上述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用。所述的JAK激酶相关疾病优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小 细胞肺癌。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物优选治疗炎症性疾病和/或肿瘤疾病相关药物。所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种治疗炎症性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
本发明还涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由JAK激酶介导的病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量上述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述的药物组合物。所述的JAK激酶介导的病症优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲 基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基，更优选环丙基、环丁基和环戊基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双 螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000245
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000246
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为4元/4元、5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000247
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000248
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是 任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷、S(O) m(其中m是整数0至2)或P(O) n(其中n是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基。更优选氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为氮、氧、硼、磷、S(O) m(其中m是整数0至2)或P(O) n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000249
Figure PCTCN2019121944-appb-000250
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000251
Figure PCTCN2019121944-appb-000252
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000253
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000254
Figure PCTCN2019121944-appb-000255
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000256
Figure PCTCN2019121944-appb-000257
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、 噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基和哒嗪基等，优选为吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噁二唑、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻二唑、吡唑基和嘧啶基；更优选吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡唑基和噻唑基。
术语“稠杂芳基”指包含1至6个杂原子、4至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。稠杂芳基优选为6至14元，更优选为6元或10元所述稠杂芳基环是指杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019121944-appb-000258
Figure PCTCN2019121944-appb-000259
所述的杂芳基或稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-或-C≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例 如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“AN”指丙烯腈。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gi分钟i C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000260
第一步：叔丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2019121944-appb-000261
将化合物5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(100mg,0.502mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,0.527mmol)和二异丙基乙基胺(195mg,1.51mmol)溶解于二甲基亚砜(4mL)中，将反应混合液加热至110℃搅拌反应22小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄白色固体(173mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.96(s,1H),4.70-4.56(m,1H),4.16(s,2H),2.05-1.87(m,4H),1.81-1.57(m,4H),1.44(s,9H).
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
第二步：3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000262
将叔丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.257mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(0.5mL)，所得反应混合液于室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，加入无水甲醇溶解，随后依次加入二异丙基乙基胺(332mg,2.57mmol)和丙烯腈(16mg,0.31mmol)，反应混合液于室温下搅拌反应26.5小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色粉末(81mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.90-8.87(m,1H),8.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.94(s,1H),4.51-4.35(m,1H),3.34(s,2H),2.69-2.58(m,4H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.62(m,6H).
MS m/z(ESI):342.1[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000263
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、5-甲硫基唑-2-胺(25mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至110℃搅拌反应24小时，随后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经制备TLC分离得到标题化合物为黄绿色固体(14mg,23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.77(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.02(d,J＝1.1Hz,1H),6.46(s,1H),4.96-4.77(m,1H),3.36(s,2H),2.65(s,4H),2.32(s,3H),2.04-1.72(m,8H).
MS m/z(ESI):420.2[M+H] +.
实施例2
3-(3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000264
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、(2-氨基噻唑-5-基)甲醇(38mg,0.292mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(58mg,0.073mmol)和碳酸铯(143mg,0.438mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和除氧，然后用微波反应仪加热至140℃搅拌2.5小时后冷却至室温，过滤反应液，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得到标题化合物(8.6mg,14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.85(s,1H),8.70-8.65(m,1H),8.60-8.53(m,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.50(s,1H),5.16(t,J＝5.2Hz,1H),4.86(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.65(s,4H),1.99-1.86(m,4H),1.81(d,J＝7.4Hz,4H).
MS m/z(ESI):436.1[M+H] +.
实施例3
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000265
第一步：2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000266
往2,4-二氯吡咯[3,2-D]嘧啶(200mg,1.06mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，依次加入TsCl(242mg，1.27mmol)，DIPEA(273mg,2.12mmol)，然后室温下搅拌过夜。反应结束用DCM萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:DCM从0到70:30)得到标题化合物白色固体(360mg,99％)。
MS m/z(ESI):343.0[M+H] +.
第二步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000267
往2,4-二氯-5-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶(171mg,0.5mmol)的MeCN(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(53mg,0.55mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后100℃微波条件下搅拌2小时。反应结束用EA萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH从0到95:5)得到标题化合物淡黄色固体(185mg, 92％)。
MS m/z(ESI):402.1[M+H] +.
第三步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000268
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg,0.25mmol)的n-BuOH(5mL)的溶液中，依次加入N-Boc-exo-3-氨基托烷(85mg,0.375mmol)，DIPEA(64.5mg,0.5mmol)，然后150℃微波条件下搅拌12小时。反应结束用EA萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂得到标题化合物淡黄色固体(100mg,68％)。
MS m/z(ESI):593.1[M+H] +.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000269
叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(100mg,0.17mmol)溶于盐酸乙酸乙酯溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液旋干；然后加入MeOH(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(88mg，0.68mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(14mg,0.26mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物黄色固体(52.6mg,57％)。
MS m/z(ESI):546.1[M+H] +.
第五步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000270
往3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.09mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(36mg,0.9mmol)的水溶液(0.2mL)，然后55℃加热搅拌过夜。反应结束减压浓缩反应液，经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(10mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),10.72(s,1H),9.38(s,1H),6.67(s,3H),5.92(s,1H),4.11(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.20(s,3H),1.90(s,2H),1.82-1.47(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例4
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000271
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000272
将2,4-二氯喹唑啉(199mg,1.0mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(99mg,1.02mmol)以及三乙胺(213mg,2.1mmol)加入无水乙醇(5mL)中，室温下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，所得固体悬浮于水-乙醇(v\v＝9:1,20mL)中，过滤后所得固体经石油醚洗涤，干燥得标题化合物(240mg,92％)。
MS m/z(ESI):260.1,262.1[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2019121944-appb-000273
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(40mg,0.154mmol)和叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,0.308mmol)加入到正丁醇(3mL)中，室温搅拌均匀后微波150℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物粗品(120mg),直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):450.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000274
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品(120mg,0.154mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(10mL)中,所得反应液室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(0.51mL,3.08mmol)和丙烯腈(10mg,0.154mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得标题化合物 (6.0mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.35(s,1H),3.37(s,2H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(s,3H),2.16-1.74(m,6H),1.67(t,J＝11.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例5
3-(cis-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000275
第一步：叔-丁基(3aR,5r,6aS)-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000276
将叔-丁基cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(100mg,0.442mmol)、5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(83mg,0.42mmol)以及二异丙基乙基胺(0.208mL,1.26mmol)溶解于DMSO(2mL)中，加热至110℃搅拌反应15小时，反应液用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，所得产物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(142mg,87％)。
MS m/z(ESI):389.4[M+H] +.
第二步：3-(cis-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙 腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000277
将叔-丁基cis-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(142mg,0.365mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环中(10mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入二异丙基乙基胺(1.2mL,7.3mmol)和丙烯腈(0.03mL,0.438mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时后减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(123mg,98％)。
MS m/z(ESI):342.1[M+H] +.
第三步：3-(cis-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000278
将3-(cis-5-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、叔-丁基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(44mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至100℃搅拌反应17小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。重新溶解于4M HCl的1,4-二氧六环中(10mL)，室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(2.6mg,4％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.54(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),8.43-8.24(m,1H),7.06(d,J＝5.8Hz,1H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.63-4.48(m,1H),3.06-2.56(m,8H),2.55-2.34(m,4H),2.28(s,3H),1.57(s,2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例6
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000279
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、叔-丁基3-(l2-氮烷基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(40mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和除氧后封管加热至110℃搅拌反应16小时后，冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩。重新溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(17mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝3.3Hz,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.14(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.34(s,1H),4.59-4.42(m,1H),3.33(s,2H),2.63(s,4H),1.97-1.86(m,2H),1.78(ddt,J＝24.7,23.4,7.2Hz,6H).
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
实施例7
3-((3-exo)-3-((7-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000280
3-((3-exo)-3-((7-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
实施例8
3-((3-exo)-3-((7-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000281
3-((3-exo)-3-((7-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):457.2[M+H] +.
实施例9
3-((3-exo)-3-((7-((5-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000282
3-((3-exo)-3-((7-((5-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(d,J＝1.5Hz,1H),9.35(s,1H),8.65(dd,J＝4.3,1.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.77(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),3.32(s,2H),2.62(t,J＝4.2Hz,4H),1.95-1.86(m,2H),1.83-1.70(m,6H).
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例10
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000283
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):414.2[M+H] +.
实施例11
3-((3-exo)-3-((7-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000284
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、5-乙基-1H-吡唑-3-胺(65mg,0.584mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸銫(286mg,0.876mmol)加入超干1,4-环氧六环(10mL)中，反应液用干燥氮气饱和并微波合成仪加热至150℃反应8小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离得到标题化合物(2.2mg,2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),8.71(s,1H),8.57(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.16(s,1H),4.53(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),3.33(s,2H),2.63(ddd,J＝24.2,9.2,4.8Hz,6H),1.92(dd,J＝8.1,4.4Hz,2H),1.85-1.66(m,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
MS m/z(ESI):417.2[M+H] +.
实施例12
3-((3-exo)-3-((7-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000285
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(72mg,0.585mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸铯(285mg,0.876mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至150℃搅拌反应3小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相 HPLC分离纯化得到标题化合物(20mg,16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,J＝3.2Hz,1H),8.44-8.36(m,1H),7.12(ddd,J＝12.4,9.6,3.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.06(s,1H),4.53(d,J＝4.9Hz,1H),3.33(s,2H),2.63(s,4H),2.01-1.63(m,9H),0.91(d,J＝7.5Hz,2H),0.70(d,J＝4.3Hz,2H).
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例13
3-((3-exo)-3-((7-((5-(噁丁环-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000286
3-((3-exo)-3-((7-((5-(噁丁环-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):445.2[M+H] +.
实施例14
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000287
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-甲基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):458.3[M+H] +.
实施例15
3-((3-exo)-3-((7-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000288
3-((3-exo)-3-((7-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.97(s,2H),4.52(dd,J＝16.9,8.1Hz,1H),3.33(s,2H),2.66(dd,J＝10.4,2.9Hz,7H),1.92(ddd,J＝5.9,3.4,1.8Hz,2H),1.85(s,3H),1.72(ddd,J＝20.9,11.4,4.3Hz,6H).
MS m/z(ESI):417.1[M+H] +.
实施例16
3-((3-exo)-3-((7-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000289
3-((3-exo)-3-((7-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例17
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000290
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例12。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例18
3-((3-exo)-3-((7-((5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000291
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(72mg,0.21mmol)、2-(2-氨基噻唑-5-基)丙烷-2-醇(54mg,0.42mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(83mg,0.105mmol)和碳酸銫(205mg,0.63mmol)加入到超干1,4-环氧六环(10mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并用微波合成仪加热至150℃搅拌反应7小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(22.4mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(d,J＝3.5Hz,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),4.63(td,J＝10.8,6.1Hz,1H),4.43(s,2H),3.71-3.48(m,2H),3.35(s,3H),2.93(s,2H),2.75(s,2H),2.23-1.75(m,8H).
MS m/z(ESI):433.2[M+H] +.
实施例19
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000292
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(66mg,0.584mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸銫(286mg,0.877mmol)加入到超干1,4-环氧六环(15mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波合成仪加热至150℃搅拌反应6小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(15.7mg,13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.94(s,1H),8.77(s,1H),8.58(d,J＝3.3Hz,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.24(s,1H),5.20(d,J＝1.8Hz,1H),4.53(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.63(s,4H),1.95-1.87(m,2H),1.80(dd,J＝13.3,7.7Hz,4H),1.75-1.67(m,2H).
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例20
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000293
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):447.3[M+H] +.
实施例21
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基) 氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000294
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):432.2[M+H] +.
实施例22
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000295
3-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):446.2[M+H] +.
实施例23
3-((3-exo)-3-((7-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000296
3-((3-exo)-3-((7-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例24
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000297
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺盐酸盐(47.2mg,0.351mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸銫(171mg,0.526mmol)加入超干1,4-环氧六环(10mL)中，反应液用干燥氮气饱和并微波合成仪加热至150℃搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离得到标题化合物(12.4mg,10.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.73(s,1H),9.19(s,1H),8.68-8.62(m,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(dt,J＝39.0,8.1Hz,2H),7.08(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.48(td,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.31-3.30(m,2H),2.63(t,J＝3.0Hz,4H),2.28(s,3H),1.92-1.80(m,6H),1.69(t,J＝11.8Hz,2H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例25
3-((3-exo)-3-((7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000298
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(100mg,0.292mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-胺盐酸(78mg,0.585mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(115mg,0.146mmol)和碳酸铯(477mg,1.46mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至140℃搅拌反应4小时后冷却至室温，过滤后滤液减压浓缩，依次经过硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得到标题化合物(4.4mg,4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77(s,1H),8.55(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),6.92(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.56(ddd,J＝17.5,12.0,6.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.34(s,2H),2.64(s,4H),2.06-1.65(m,8H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例26
3-((3-exo)-3-((7-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000299
3-((3-exo)-3-((7-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例25。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例27
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000300
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
实施例28
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000301
3-((3-exo)-3-((7-((1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):440.2[M+H] +.
实施例29
3-((3-exo)-3-((7-(吡嗪-2-基氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000302
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、吡嗪-2-胺(21mg,0.219mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(86mg,0.263mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至110℃搅拌反应23小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经prep-HPLC分离得到标题化合物(30.2mg,52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.65(s,1H),9.28(d,J＝0.4Hz,1H),8.70(d,J＝3.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.33-8.20(m,3H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.04(s,1H),4.54(ddd,J＝16.1,11.1,6.6Hz,1H),3.34(d,J＝0.9Hz,2H),2.64(s,4H),2.00-1.69(m,8H).
MS m/z(ESI):401.3[M+H] +.
实施例30
3-((3-exo)-3-((7-(嘧啶-2-基氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000303
3-((3-exo)-3-((7-(嘧啶-2-基氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例29。
MS m/z(ESI):401.2[M+H] +.
实施例31
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮 杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000304
第一步：2-(2-氨基噻唑-5-基)丙烷-2-醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000305
将乙基2-氨基噻唑-5-羧酸酯(345mg，2.0mmol)溶解于干燥四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下向反应液中滴加甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，4mL，12mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应17小时。加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物(237mg，75％)。
MS m/z(ESI):159.2[M+H] +.
第二步反应：3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000306
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.146mmol)、2-(2-氨基噻唑-5-基)丙烷-2-醇(46mg,0.292mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(57mg,0.073mmol)和碳酸銫(143mg,0.438mmol)加入到超干1,4-环氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并加热至90℃搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC 分离得到标题化合物(29.8mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.71(s,1H),8.67(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.49(s,1H),5.25(s,1H),4.83(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),3.35(s,2H),2.65(s,4H),1.93(dt,J＝12.9,9.8Hz,4H),1.80(dd,J＝8.5,1.5Hz,4H),1.52(s,6H).
MS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
实施例32
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基环丙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000307
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基环丙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI):462.2[M+H] +.
实施例33
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-4-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000308
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-4-甲硫基唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI):450.2[M+H] +.
实施例34
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-磺酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000309
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-磺酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):485.1[M+H] +.
实施例35
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000310
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-((5-氨基甲酰噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000311
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(72mg,0.15mmol)溶解于DMSO(5mL)中，室温搅拌下依次加入一水合氢氧化锂(19mg,0.45mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.18mL,0.45mmol)，室温下继续搅拌21小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经过饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):496.1[M+H] +.
第二步反应：2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000312
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-((5-氨基甲酰噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1.4-二氧六环中(10mL)，室温下搅拌反应15分钟。减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入DIPEA(0.74mL,4.5mmol)和丙烯腈(0.2mL,3.0mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应70分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物经过prep-HPLC分离得标题化合物(6.1mg,9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),8.71(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.55(s,1H),4.82(dd,J＝17.6,9.3Hz,1H),3.32-3.27(m,2H),2.65(t,J＝3.1Hz,4H),2.00(dd,J＝14.0,6.3Hz,2H),1.91-1.74(m,6H).
实施例36
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000313
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例37
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000314
6-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):458.2[M+H] +.
实施例38
5-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000315
5-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):444.2[M+H] +.
实施例39
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000316
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((2-氯-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000317
往2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶(171mg,0.5mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(136mg,0.6mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后80℃加热回流条件下搅拌1小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷100％)得到标题化合物白色固体(250mg,94％)。
MS m/z(ESI):532.1[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000318
将叔丁基-(3-exo)-3-((2-氯-7-甲苯磺酰基-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,0.47mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(111mg,0.56mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯 (II)(37mg,0.047mmol)和碳酸铯(306mg,0.94mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(10mL)的溶液中，氮气置换三次，然后140℃微波条件下搅拌4小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物黄色固体(100mg,48％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000319
将叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-7氢-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.23mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(118mg，0.91mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(18mg,0.35mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物黄色固体(15.4mg,17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),10.95(s,1H),8.70(s,1H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),6.39(s,1H),6.32-6.17(m,1H),4.46(s,1H),3.30(s,2H),2.62(dd,J＝7.2,4.0Hz,4H),2.17(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.84-1.59(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例40
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000320
第一步：2,4-二氯-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000321
在冰水浴条件下，往2,4-二氯-5氢-吡咯[3,2-D]嘧啶(470mg,2.5mmol)和邻硝基苯磺酰氯(600mg,2.75mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中缓慢加入氢化钠(120mg,5mmol)，然后缓慢升至室温并搅拌1小时。反应结束在冰水浴条件下向反应体系中逐滴滴加水(150mL)淬灭反应，室温搅拌1小时后经过滤得到标题化合物淡黄色固体(800mg,86％)。
MS m/z(ESI):372.9[M+H] +.
第二步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000322
往2,4-二氯-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶(800mg,2.15mmol)的乙醇(20mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(250mg,2.58mmol)，DIPEA(555mg,4.3mmol)，然后80℃回流搅拌2小时。反应结束反应液中有固体析出，过滤后使用乙醇(15mL x 3)洗涤滤饼，烘干滤饼得到标题化合物土黄色固体(370mg,40％)。
MS m/z(ESI):434.0[M+H] +.
第三步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000323
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-5-((2-硝基苯基)磺酰基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(370mg,0.85mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(233mg,1.03mmol)，DIPEA(220mg,1.71mmol)，然后160℃微波条件下搅拌10小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(40mg,11％)。
MS m/z(ESI):593.1[M+H] +.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000324
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-5氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.07mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(35mg，0.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(5mg,0.1mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物淡黄色固体(8.2mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),10.57(s,1H),9.43(s,1H),7.29(s,1H),6.77(s,1H),6.02(s,1H),5.77(s,1H),4.12(s,1H),3.28(s,2H),2.62(s,4H),2.22(s,3H),1.90(s,2H),1.81-1.43(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例41
3-((3-exo)-3-((5-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000325
3-((3-exo)-3-((5-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):406.2[M+H] +.
实施例42
3-((3-exo)-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000326
3-((3-exo)-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):406.2[M+H] +.
实施例43
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000327
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):406.2[M+H] +.
实施例44
3-((3-exo)-3-((6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000328
3-((3-exo)-3-((6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):406.2[M+H] +.
实施例45
2-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000329
2-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):417.2[M+H] +.
实施例46
3-((3-exo)-3-((5-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000330
3-((3-exo)-3-((5-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):410.2[M+H] +.
实施例47
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000331
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例48
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000332
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例49
3-((3-exo)-3-((8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000333
3-((3-exo)-3-((8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例50
3-((3-exo)-3-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000334
3-((3-exo)-3-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例51
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000335
第一步：4,6-二氯-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000336
往4,6-二氯-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.06mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，依次加入对甲苯磺酸一水合物(19mg，0.1mmol)，3,4-二氢-2氢-吡喃(133mg,1.59mmol)，然后60℃回流搅拌2小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷100％)得到标题化合物白色固体(269mg,93％)。
MS m/z(ESI):273.0[M+H] +.
第二步：6-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000337
往4,6-二氯-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250mg,0.93mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(108mg,1.12mmol)，DIPEA(240mg,1.86mmol)，然后60℃加热搅拌1小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物白色固体(254mg,82％)。
MS m/z(ESI):334.1[M+H] +.
第三步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000338
往6-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg,0.6mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(203mg,0.9mmol)，DIPEA(155mg,1.2mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(144mg,46％)。
MS m/z(ESI):524.2[M+H] +.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000339
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1-(四氢-2氢-吡喃-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(144mg,0.28mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(142mg，1.12mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(22mg,0.41mmol)后继续搅拌2小时。反应结束减压浓缩反应液，经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(54.6mg,51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝12.49(s,1H),12.03(s,1H),10.02(s,1H),8.05(s,1H),6.81-6.47(m,2H),4.11(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.19(s,3H),1.91(s,2H),1.71-1.62(m,6H).
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例52
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000340
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例53
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000341
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):391.2[M+H] +.
实施例54
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000342
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):391.2[M+H] +.
实施例55
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000343
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例51。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例56
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000344
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例57
3-((3-exo)-3-((7-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000345
3-((3-exo)-3-((7-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例40。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例58
3-((3-exo)-3-((7-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000346
3-((3-exo)-3-((7-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例59
3-((3-exo)-3-((9-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000347
3-((3-exo)-3-((9-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例40。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例60
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000348
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000349
往2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(205mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，将析出固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物淡黄色固体(135mg,51％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000350
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(135mg,0.51mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(138mg,0.61mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(146mg,63％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000351
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(146mg,0.32mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(166mg，1.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(25mg,0.48mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg,11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),9.70(s,1H),7.89(s,1H),6.99(s,1H),6.44(d,J＝59.6Hz,2H),4.14(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.22(s,3H),1.89(s,2H),1.64(dd,J＝47.8,17.6Hz,6H).
MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
实施例61
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000352
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):423.2[M+H] +.
实施例62
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000353
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000354
往2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(205mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(250mg,94％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000355
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg,0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(256mg,1.13mmol)，DIPEA(242mg,1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(200mg,47％)。
MS m/z(ESI):456.1[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000356
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.44mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(227mg，1.76mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(35mg,0.66mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(31.6mg,18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),9.93(s,1H),7.73(s,1H),6.88(d,J＝117.2Hz,3H),4.27(s,1H),3.37(s,2H),2.70(s,4H),2.32(s,3H),1.99(s,2H),1.86-1.61(m,6H).
MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
实施例63
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000357
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
实施例64
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000358
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):410.2[M+H] +.
实施例65
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000359
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):410.2[M+H] +.
实施例66
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000360
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000361
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206mg,1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg,75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000362
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200mg,0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204mg,0.9mmol)，DIPEA(193mg,1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(74mg,22％)。
MS m/z(ESI):457.1[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000363
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(74mg,0.16mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(83mg，0.64mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(9mg,0.24mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.3mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),9.33(s,1H),8.76(d,J＝20.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.31(s,2H),2.61(s,4H),2.21(s,3H),1.91(s,2H),1.78-1.54(m,6H).
实施例67
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000364
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):410.2[M+H] +.
实施例68
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000365
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例40。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例69
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000366
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例70
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000367
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例71
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000368
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):425.2[M+H] +.
实施例72
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000369
第一步：3-((3-exo)-3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000370
往5,7-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(188mg,1mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后80℃回流搅拌反应2小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷100％)得到标题化合物淡黄色固体 (350mg,93％)。
MS m/z(ESI):378.1[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000371
将3-((3-exo)-3-((2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg,0.93mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(219mg,1.11mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(73mg,0.093mmol)和磷酸钾(591mg,2.79mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(20mL)的溶液中，氮气置换三次，然后110℃封管加热搅拌过夜。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物黄色固体(100mg,24％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000372
将叔丁基-(3-exo)-3-((2-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.23mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(119mg，0.92mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(18mg,0.35mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体 (31.8mg,35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),8.48(s,1H),7.74(s,1H),7.35(s,1H),6.73(s,1H),6.36(s,2H),4.49(s,1H),3.30(s,2H),2.72-2.59(m,4H),2.18(s,3H),1.91(s,2H),1.83-1.64(m,6H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例73
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000373
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例74
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000374
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例75
3-((3-exo)-3-((2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000375
3-((3-exo)-3-((2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例76
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000376
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例77
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000377
3-((3-exo)-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例78
3-((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000378
3-((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):425.2[M+H] +.
实施例79
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000379
第一步：3-((3-exo)-3-((7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000380
往5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(188mg,1mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后室温搅拌反应过夜。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所 得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)得到标题化合物淡黄色固体(374mg,99％)。
MS m/z(ESI):378.1[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000381
将33-((3-exo)-3-((7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(330mg,0.87mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(259mg,1.31mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(82mg,0.09mmol)和叔丁醇钠(252mg,2.62mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(20mL)的溶液中，氮气置换三次，然后130℃微波反应4小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物黄色固体(30mg,8％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000382
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.07mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(36mg，0.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(5mg,0.1mmol)后继续搅 拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物黄色固体(8.9mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.73(s,1H),8.65(s,1H),7.71(s,1H),7.23(d,J＝8.4,1H),7.19(d,J＝1.2,1H),6.55(s,1H),5.99(s,1H),4.48-4.21(m,1H),3.30(s,2H),2.62(m,4H),2.20(s,3H),1.97-1.90(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.76-1.56(m,4H).
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例80
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000383
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例81
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000384
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例82
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000385
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):393.2[M+H] +.
实施例83
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000386
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例84
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000387
3-((3-exo)-3-((8-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例85
3-((3-exo)-3-((1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000388
3-((3-exo)-3-((1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例66。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例86
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000389
3-((3-exo)-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例4。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例87
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000390
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.76(s,1H),8.90(s,1H),8.08(d,J＝8.0,1H),7.72(s,1H),7.53(t,J＝7.4,1H),7.36(s,1H),7.10(s,1H),6.55(s,1H),4.72-4.58(m,1H),3.30(s,2H),2.64(s,4H),2.20(s,3H),1.92(s,2H),1.86-1.62(m,6H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例88
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000391
第一步：3-((3-exo)-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000392
往5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(200mg,1mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后室温搅拌反应2小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)， 饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)得到标题化合物淡黄色固体(350mg,90％)。
MS m/z(ESI):390.1[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000393
将3-((3-exo)-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg,0.9mmol)，叔丁基-3氨基-5-甲基-1氢-吡唑-1-羧酸(266mg,1.35mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(71mg,0.09mmol)和碳酸铯(880mg,2.7mmol)悬浮于超干1，4-1,4-环氧六环(20mL)的溶液中，氮气置换三次，然后130℃封管加热反应过夜。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物黄色固体(32.4mg,8％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000394
将3-((3-exo)-3-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(32.4mg,0.07mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反 应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(36mg，0.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(5mg,0.1mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物黄色固体(8.2mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.80(s,1H),9.16(s,1H),8.71(d,J＝2.0,1H),8.31(d,J＝1.6,1H),7.48(d,J＝8.4,1H),6.69(s,1H),6.29(s,1H),4.66-4.51(m,1H),3.30(s,2H),2.76(dt,J＝12.4,6.8,4H),2.30(s,3H),2.08-1.93(m,2H),1.85-1.83(m,6H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例89
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000395
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000396
将2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(200mg,1.0mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(107mg,1.1mmol)以及DIPEA(0.5mL,3.0mmol)加入无水乙醇(5mL)中，室温下搅拌13.5小时。减压浓缩，残余固体用水-乙醇(v\v＝9:1,20mL)洗涤，滤渣减压干燥得标题化合物(185mg,71％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000397
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.192mmol)和叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(87mg,0.383mmol)加入到正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至150℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得标题化合物(39.5mg,46％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000398
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(39.5mg,0.088mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中,室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入DIPEA(0.72mL,4.38mmol)和丙烯腈(0.29mL,4.38mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应75分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相HPLC分离得标题化合物(10.6mg,30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H),10.11(s,1H),8.71(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),8.63(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.02(ddd,J＝11.4,10.6,6.7Hz,2H),6.76(d,J＝84.4Hz,1H),4.26(s,1H),3.31-3.25(m,2H),2.64(t,J＝11.0Hz,4H),2.25(d,J＝13.7Hz,3H),1.92(d,J＝8.5Hz,2H),1.64(dt,J＝25.4,10.4Hz,6H).
MS m/z(ESI):404.3[M+H] +.
实施例90
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二 环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000399
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例6。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.83(s,1H),9.19(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.09(s,1H),6.54(s,1H),4.58(s,1H),3.30(s,2H),2.68-2.59(m,4H),2.22(s,3H),1.93(s,2H),1.86-1.67(m,6H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例91
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000400
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例92
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)蝶啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000401
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)蝶啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):405.2[M+H] +.
实施例93
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000402
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例94
3-((3-exo)-3-((1-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000403
3-((3-exo)-3-((1-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):433.2[M+H] +.
实施例95
3-((3-exo)-3-((6-甲基-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-羰基-5,6-二氢-2,6-二氮杂萘-1-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000404
3-((3-exo)-3-((6-甲基-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-羰基-5,6-二氢-2,6-二氮杂萘-1-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):433.2[M+H] +.
实施例96
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-2-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000405
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-2-甲腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):428.2[M+H] +.
实施例97
3-((3-exo)-3-((3-氟-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000406
3-((3-exo)-3-((3-氟-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例98
3-((3-exo)-3-((4-羟基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000407
3-((3-exo)-3-((4-羟基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +.
实施例99
3-((3-exo)-3-((8-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000408
3-((3-exo)-3-((8-甲基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂 二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):417.2[M+H] +.
实施例100
3-((3-exo)-3-((8-甲氧基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000409
3-((3-exo)-3-((8-甲氧基-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):433.2[M+H] +.
实施例101
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-8-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000410
5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-8-甲腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):428.2[M+H] +.
实施例102
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000411
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例4。
MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
实施例103
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000412
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):409.2[M+H] +.
实施例104
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000413
3-((3-exo)-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6,7-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例39。
MS m/z(ESI):411.2[M+H] +.
实施例105
3-(5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000414
3-(5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例106
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000415
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
实施例107
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000416
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例108
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000417
3-((1S,4S,5S)-5-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
实施例109
3-(3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000418
第一步：叔-丁基-3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000419
将叔-丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,0.53mmol)、5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(100mg,0.5mmol)以及二异丙基乙基胺(95mg,1.5mmol)溶解于DMSO(4mL)中，室温搅拌溶解后加热至110℃搅拌反应22小时。反应液用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层经饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机溶剂用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(173mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.97(dd,J＝4.1,1.1Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.37(s,1H),4.22(s,2H),3.86(d,J＝12.2Hz,2H),3.34(s,1H),3.31-3.29(m,1H),1.96-1.80(m,4H),1.44(s,9H).
MS m/z(ESI):375.2[M+H] +.
第二步：3-(3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000420
将叔-丁基-3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(169mg,0.45mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(1mL)，所得反应液室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩得褐色油状物。将所得到的褐色油状物溶解于无水甲醇(2mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(0.745mL,4.5mmol)和丙烯腈(0.036mL,0.54mmol)，反应液室温下搅拌反应12小时，减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(135mg,91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.94(dd,J＝4.1,1.1Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.29(s,1H),3.81(d,J＝10.2Hz,2H),3.36(d,J＝11.6Hz,4H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.85(dd,J＝12.4,6.7Hz,2H),1.80-1.72(m,2H).
MS m/z(ESI):328.2[M+H] +.
第三步：3-(3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000421
将3-(3-(7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.153mmol)、叔-丁基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(36mg,0.183mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(7mg,0.009mmol)和碳酸铯(65mg,0.20mmol)加入超干1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至110℃搅拌反应36小时后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。重新溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(2.7mg,5％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.22-6.99(m,2H),6.07(s,1H),3.73(dd,J＝11.7,1.5Hz,2H),3.51-3.36(m,4H),2.69(qd,J＝8.2,1.7Hz,4H),2.29(s,3H),2.04(s,4H).
MS m/z(ESI):389.3[M+H] +.
实施例110
3-((3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000422
3-((3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例111
3-((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000423
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000424
将化合物5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(200mg,1.0mmol)，叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(264mg,1.1mmol)和DIPEA(0.5mL,3.0mmol)溶解于二甲基亚砜(3mL)中，将反应混合液加热至120℃搅拌反应30小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物未经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):403.1[M+H] +.
第二步反应：3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000425
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(10mL)中，所得反应混合液于室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩，将残余油状物溶解于无水甲醇(15mL)中，依次加入DIPEA(8.24mL,50mmol)和丙烯腈(1.32mL,20mmol),所得反应混合液于室温下搅拌反应1小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到标题化合物(242mg,68％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H] +.
第三步反应：3-((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000426
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg,0.14mmol)、叔-丁基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸酯(42mg,0.21mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(24mg,0.03mmol)和碳酸銫(138mg,0.42mmol)加入超干1，4-环氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和后封管加热至100℃搅拌反应26小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经prep-HPLC分离得到标题化合物(23.7mg,41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.82(s,1H),8.65(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.06(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),5.96(s,1H),4.27-4.14(m,1H),3.33-3.31(m,2H),2.93(s,3H),2.61(dd,J＝11.0,5.0Hz,4H),2.20(s,3H),1.94(t,J＝11.1Hz,2H),1.87-1.79(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52(d,J＝7.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):417.3[M+H] +.
实施例112
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000427
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例5。
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例113
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000428
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):402.2[M+H] +.
实施例114
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000429
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例115
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)磺酰)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000430
3-(3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)磺酰)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):453.2[M+H] +.
实施例116
3-((3-exo)-3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000431
3-((3-exo)-3-(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):416.2[M+H] +.
实施例117
3-((3-exo)-3-((S)-羟基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000432
3-((3-exo)-3-((S)-羟基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)甲基)-8-氮 杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):418.2[M+H] +.
实施例118
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(噁丁环-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000433
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(噁丁环-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):420.2[M+H] +.
实施例119
(cis)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000434
(cis)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例120
(trans)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000435
(trans)-3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):429.2[M+H] +.
实施例121
(cis)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000436
(cis)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):443.3[M+H] +.
实施例122
(trans)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000437
(trans)-3-(((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)环丁烷-1-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):443.3[M+H] +.
实施例123
N5-((3-exo)-8-(吖丁啶-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000438
N5-((3-exo)-8-(吖丁啶-3-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):419.3[M+H] +.
实施例124
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(哌啶-4-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000439
N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N5-((3-exo)-8-(哌啶-4-基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):447.3[M+H] +.
实施例125
3-(3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吖丁啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000440
3-(3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)吖丁啶-1-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):458.3[M+H] +.
实施例126
1-(((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000441
1-(((3-exo)-3-(甲基(7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):522.2[M+H] +.
实施例127
(3-exo)-N-(2-氰基乙基)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-磺酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000442
(3-exo)-N-(2-氰基乙基)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-磺酰胺的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):496.2[M+H] +.
实施例128
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000443
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):538.2[M+H] +.
实施例129
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000444
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):524.2[M+H] +.
实施例130
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000445
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):541.2[M+H] +.
实施例131
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000446
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):527.2[M+H] +.
实施例132
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000447
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000448
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的备
Figure PCTCN2019121944-appb-000449
将(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg,0.36mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(135mg,0.53mmol)、DIPEA(140mg,1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(70mg,39％)。
MS m/z(ESI):500.1[M+H] +.
第三步：1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000450
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(70mg，0.14mmol)的甲醇(10mL)溶液中缓慢滴加盐酸二氧六环(4N,2.5mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将粗品溶入DMF(5mL)中，在0℃冰水浴条件下分别加入DIPEA(0.3mL)、3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(22mg,0.12mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到目标化合物为白色固体(9.7mg,13％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.81(s,1H),7.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),6.52-6.54(m,1H),5.53-5.55(m,1H),5.33-5.35(m,1H),4.44(d,J＝5.2Hz,2H),4.05-4.01(m,4H),3.94-3.90(m,2H),382-3.79(m,1H),2.89(d,J＝8.4Hz,3H),2.08-1.68(m,11H).
MS m/z(ESI):544.1[M+H] +.
实施例133
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000451
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):545.2[M+H] +.
实施例134
1-(((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000452
1-(((3-exo)-3-((5-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):538.2[M+H] +.
实施例135
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000453
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):539.2[M+H] +.
实施例136
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000454
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):544.2[M+H] +.
实施例137
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000455
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):561.1[M+H] +.
实施例138
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000456
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):556.2[M+H] +.
实施例139
1-(((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000457
1-(((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):529.2[M+H] +.
实施例140
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000458
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):530.2[M+H] +.
实施例141
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000459
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):425.2[M+H] +.
实施例142
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000460
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):442.1[M+H] +.
实施例143
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000461
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例132。
MS m/z(ESI):436.2[M+H] +.
实施例144
3-((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000462
3-((3-exo)-3-((6-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):424.2[M+H] +.
实施例145
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000463
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):425.2[M+H] +.
实施例146
N-(5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000464
N-(5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):431.2[M+H] +.
实施例147
3-((3-exo)-3-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000465
3-((3-exo)-3-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):376.2[M+H] +.
实施例148
3-((3-exo)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000466
3-((3-exo)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):377.2[M+H] +.
实施例149
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000467
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):378.2[M+H] +.
实施例150
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000468
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):394.2[M+H] +.
实施例151
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000469
3-((3-exo)-3-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):378.2[M+H] +.
实施例152
3-((3-exo)-3-(2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000470
3-((3-exo)-3-(2-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):392.2[M+H] +.
实施例153
3-((3-exo)-3-(7-甲氧基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000471
3-((3-exo)-3-(7-甲氧基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例154
3-((3-exo)-3-(6-甲氧基-8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000472
3-((3-exo)-3-(6-甲氧基-8-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):422.2[M+H] +.
实施例155
3-((3-exo)-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000473
3-((3-exo)-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例156
3-((3-exo)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000474
3-((3-exo)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):463.3[M+H] +.
实施例157
3-((1R,5S)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000475
3-((1R,5S)-3-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):379.2[M+H] +.
实施例158
3-((1R,5S)-3-(5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000476
3-((1R,5S)-3-(5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):378.2[M+H] +.
实施例159
3-((1R,5S)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹喔啉-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000477
3-((1R,5S)-3-(3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹喔啉-5-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例109。
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
实施例160
2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000478
第一步反应：(3-exo)-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000479
将(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(194mg，0.5mmol)、2-氨基噻唑-5-甲腈(125mg，1.0mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(196mg，0.25mmol)和碳酸銫(489mg，1.5mmol)加入10mL超干1,4-环氧六环中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至150℃搅拌反应9小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析分离得到标题化合物(151.6mg，63％)。
MS m/z(ESI):478.1[M+H] +.
第二步反应：2-((5-(((3-exo)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000480
将(3-exo)-3-((7-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(180mg，0.377mmol)溶解于4M HCl的1.4-二氧六环中(20mL)，室温下搅拌反应30分钟。减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(10mL)中，依次加入DIPEA(1.86mL，11.3mmol)和丙烯腈(0.25mL，3.77mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应105分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析和prep-HPLC分离得标题化合物(8.6mg，2.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.91(s，1H)，8.76(d，J＝3.2Hz，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.76(td，J＝17.4，8.7Hz，1H)，3.38(s，2H)，2.65(s，4H)，2.07-1.72(m，8H).
MS m/z(ESI):431.1[M+H] +.
实施例161
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000481
3-((3-exo)-3-((7-((5-(2-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.78(s，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.47(s，1H)，4.87-4.77(m，2H)，3.61(dd，J＝12.7，7.0Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.65(s，4H)，1.88(ddd，J＝29.8，26.6，7.6Hz，8H).
MS m/z(ESI):450.2[M+H] +.
实施例162
3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000482
第一步反应：1-(2-氨基噻唑-5-基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000483
将2-氨基噻唑-5-甲醛(256mg，2.0mmol)溶解于干燥四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下向反应液中滴加甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，3.5mL，10mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应70分钟。加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物(150mg，52％)。
MS m/z(ESI):145.2[M+H] +.
第二步反应：3-((3-exo)-3-((7-((5-(1-羟基乙基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000484
将3-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(50mg，0.146mmol)、1-(2-氨基噻唑-5-基)乙烷-1-醇(42mg，0.292mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(57mg，0.073mmol)和碳 酸銫(143mg，0.438mmol)加入到超干1,4-环氧六环(5mL)中，反应混合液用干燥氮气饱和并微波加热至140℃搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，经过prep-HPLC分离得到标题化合物(1.9mg，3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.79(s，1H)，8.67(d，J＝3.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.49(s，1H)，5.29(d，J＝4.2Hz，1H)，4.92-4.81(m，2H)，3.34(s，2H)，2.65(s，4H)，1.93(s，4H)，1.81(d，J＝9.9Hz，4H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H).
MS m/z(ESI):450.2，452.0[M+H] +.
实施例163
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000485
第一步：(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000486
将5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(300mg，1.51mmol)、(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯草酸盐(750mg，2.26mmol)、DIPEA(580mg，4.53mmol)加入DMSO(5mL)中，均匀混合后，反应液在110℃条件下，反应过夜，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(500mg，82％)。
MS m/z(ESI):403.1[M+H] +.
第二步：(3-exo)-3-((7-((5-甲酰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000487
将(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)、2-氨基噻唑-5-甲醛(96mg，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg，0.1mmol)、碳酸铯(490mg，1.5mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)溶液中，N2保护，在微波加热160℃条件下，反应3小时。冷却至室温，反应液加压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(150mg，61％)。
MS m/z(ESI):495.1[M+H] +.
第三步：(3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000488
向(3-exo)-3-((7-((5-甲酰基噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)加入甲醇(10mL)中，在0℃条件下，缓慢的将硼氢化钠(45mg，1.2mmol)加入反应液中，0.5小时后，加水(0.2mL)淬灭，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，67％)。
MS m/z(ESI):497.2[M+H] +.
第四步：3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000489
将(3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)加入甲醇(10mL)中，向反应液中缓慢加入盐酸二氧六环溶液(4N，2mL)，室温反应1小时，减压浓缩，向所得粗品(100mg)加入由丙烯腈(0.2mL)、DIPEA(0.2mL)、甲醇(10mL)混合溶液，室温反应1小时，反应液减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(19.2mg，15％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.88(s，1H)，8.69(t，J＝2.8Hz，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.50(s，1H)，5.18-5.09(m，2H)，4.50(d，J＝5.2Hz，2H)，3.03-2.92(m，4H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24-2.16(m，1H)，1.98-1.87(m，6H)，1.73-1.67(m，3H).
MS m/z(ESI):450.1[M+H] +.
实施例164
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000490
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例163。
MS m/z(ESI):508.2[M+H] +.
实施例165
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000491
1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例163。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.89(s，1H)，8.68(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.52(s，1H)，5.18-5.09(m，2H)，4.56-4.54(m，4H)，3.16-3.13(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.51-2.39(m，4H)，2.09-1.76(m，8H)，1.52-1.50(m，4H)，1.38-1.35(m，2H).
MS m/z(ESI):508.1[M+H] +.
实施例166
2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000492
第一步：1-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000493
将化合物(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，0.771mmol)加入到甲醇(2mL)中，室温下加入HCl的甲醇溶液(2mL，4M)，然后在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，得桔黄色固体。
取以上固体(100mg，0.251mmol)，2,2-二氟乙酸(29mg，0.301mmol)，DIPEA(143mg，0.377mmol)分别加入到DCM(2mL)，室温下分批加入HATU(143mg，113mmol)，然后在室温下搅拌反应30分钟。反应液减压浓缩，剩余物用甲醇和水(各2mL)的混合溶液打浆，得标题化合物为白色固体(33mg，36％)。
MS m/z(ESI):367.1[M+H] +.
第二步：2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000494
将1-((3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(72mg，0.197mmol)，(2-氨基噻唑-5-基)甲醇(38mg，0.295mmol)，碳酸铯(128mg，0.394mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(31mg，0.0394mmol)，XPhos(19mg，0.0394mmol)分别加入到二氧六环(3.5mL)。氮气置换三次后，升温至90℃搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析初步纯化后，再用prep-HPLC纯化，得标题化合物为黄色固体(7.4mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.91(s，1H)，8.69(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，4.3Hz， 1H)，6.69(t，J＝53.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.31-5.04(m，2H)，4.63-4.49(m，4H)，2.20-1.72(m，8H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H] +.
实施例167
(2-((5-(((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇
Figure PCTCN2019121944-appb-000495
第一步：7-氯-N-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000496
将化合物(3-exo)-3-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.514mmol)溶于甲醇(1.6mL)，室温下加入HCl的二氧六环溶液(1.2mL，4M)，然后在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)稀释，加入碳酸铯(670mg，2.06mmol)和1-溴-2-氟乙烷(131mg，1.03mmol)，升温至100℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为棕色固体(108mg，63％)。
MS m/z(ESI):335.1[M+H] +.
第二步：(2-((5-(((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-7-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000497
将7-氯-N-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,6-二氮杂萘-5-胺(60mg，0.179mmol)，(2-氨基噻唑-5-基)甲醇(47mg，0.358mmol)，碳酸铯(117mg，0.358mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(28mg，0.0358mmol)，XPhos(17mg，0.0358mmol)分别加入到二氧六环(2mL)中。氮气置换三次后，升温至85℃搅拌反应16小时。将反应液冷却后用甲醇稀释，然后过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物为黄色固体(6.0mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.86(s，1H)，8.68(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.17(t，J＝5.3Hz，1H)，4.95-4.79(m，1H)，4.64-4.53(m，3H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，2.77(t，J＝5.2Hz，1H)，2.71(t，J＝5.3Hz，1H)，2.00-1.74(m，8H).
MS m/z(ESI):429.1[M+H] +.
实施例168
3-((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000498
3-((3-ex)-3-((7-((5-(羟甲基)噻唑-2-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):437.2[M+H] +.
实施例169
3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000499
第一步：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000500
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg，2.18mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(223mg，2.29mmol)，DIPEA(592mg，4.58mmol)分别加入到无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌3天。将反应液过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(355mg，56％)。
MS m/z(ESI):290.1[M+H] +.
第二步：(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000501
将化合物2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(355mg，1.23mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(421mg，1.47mmol)和 DIPEA(475mg，3.68mmol)混合于正丁醇(7mL)中，将该混合液微波加热至150℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(259mg，44％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000502
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(259mg，0.540mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(3mL)中，依次加入DIPEA(349mg，2.70mmol)和丙烯腈(43mg，0.810mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(76.8mg，33％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.12(s，1H)，7.14-6.75(m，2H)，6.50(s，1H)，4.50-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，3.41(s，2H)，2.91-2.55(m，4H)，2.34(s，3H)，2.14-1.50(m，7H)，1.40-1.23(m，1H).
MS m/z(ESI):433.2[M+H] +.
实施例170
3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000503
第一步：7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000504
将7-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.36g，12.1mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g，13.3mmol)，TEA(2.57g，25.4mmol)分别加入到无水乙醇(67mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(4.17g，100％)。
第二步：叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000505
将化合物7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.48mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(465mg，1.62mmol)和DIPEA(591mg，4.58mmol)混合于NMP(5mL)中，将该混合液微波加热至130℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后倾入25mL冰水中搅拌30分钟。混合物过滤，滤饼用乙腈(2mL)洗涤，减压干燥，得标题化合物为灰色固体(877mg，100％)。
第三步：3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000506
将叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂 二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg，0.416mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(269mg，2.08mmol)和丙烯腈(66mg，1.25mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(17.4mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.37(m，1H)，7.24(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.59(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.51-4.12(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.09-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):481.1[M+H] +.
实施例171
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000507
第一步：2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000508
将2,4,7-三氯喹唑啉(2.0g，8.58mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(915mg，9.42mmol)，TEA(1.82g，18.0mmol)分别加入到无水乙醇(40mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(2.5g，99％)。
MS m/z(ESI):294.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000509
将化合物2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.70mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(535mg，1.87mmol)和DIPEA(681mg，5.27mmol)混合于NMP(7mL)中，将该混合液微波加热至180℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温后，加入到冰水中搅拌，将析出的固体过滤。滤饼用水洗涤，真空干燥，然后经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(405mg，49％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000510
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(405mg，0.837mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2.5mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(4mL)中，依次加入DIPEA(486mg，3.77mmol)和丙烯腈(53mg，1.00mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化后再用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(40mg，11％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.22(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.71-6.49(m，0.6H)，6.05-5.76(m，0.4H)，4.44-4.17(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.12(m，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)，1.71-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H] +.
实施例172
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000511
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例171。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例173
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000512
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000513
将2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(120mg，0.6mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(64mg，0.66mmol)、DIPEA(150mg，1.2mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，反应液均匀 混合后，在油浴加热70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品加入甲醇(5mL)，有固体析出，过滤，干燥得到标题化合物为黄色固体(140mg，89％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H] +.
第二步：叔-丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000514
将2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.22mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯醋酸盐(95mg，0.33mmol)、DIPEA(85mg，0.66mmol)加入正丁醇(2mL)中，反应液均匀混合后，在微波加热150℃条件下反应16小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色固体(40mg，40％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000515
向叔-丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)中加入甲醇(10mL)，反应液均匀混合后，缓慢将盐酸二氧六环溶液(4N，2mL)滴入反应液中，在室温条件下反应2小时，减压浓缩。所得粗品加入由甲醇(5mL)，DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(1mL)混合的溶液中，在室温下反应2小时。减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为黄色固体(5mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ9.50-9.38(m，1H)，8.96-8.91(m，2H),7.47-7.45(m，1H)，5.05-5.02(m，2H)，4.10(s，2H)，3.94(s，1H)，3.53-3.48(s，2H)，3.14-3.08(m，3H)，2.84-2.40(m，8H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例174
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000516
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.46-8.36(m，1H)，7.86-7.60(m，1H)，7.55(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，6.81(s，0.8H)，5.99(s，0.2H)，4.54-4.17(m，1H)，3.47-3.35(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41-2.21(m，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97-1.81(m，4H)，1.75-1.64(m，2H).
MS m/z(ESI):404.2[M+H] +.
实施例175
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000517
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.24(s，1H)，9.62(s，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-6.92(m，3H)，6.92-6.55(m，1H)，4.32-4.15(m，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.83-1.54(m，6H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H] +.
实施例176
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000518
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ7.86(d，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.70-6.54(m，0.6H)，5.96-5.84(m，0.4H)，4.49-4.32(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.38-2.17(m，3H)，2.10-1.89(m，4H)，1.88-1.77(m，2H)，1.64(t，J＝12.0Hz，2H).
MS m/z(ESI):417.2[M+H] +.
实施例177
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000519
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.83-5.77(m，1H)，4.52-4.26(m，1H)，3.57-3.36(m，2H)，2.94-2.71(m，2H)，2.71-2.53(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-1.49(m，8H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H] +.
实施例178
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000520
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.21(m，1H)，6.72-6.46(m，0.6H)，6.08-5.75(m，0.4H)，4.46-4.20(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42-2.22(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.97-1.77(m，4H)，1.72-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H] +.
实施例179
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000521
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000522
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg，0.758mmol)，3-吡啶硼酸(187mg，1.52mmol)，Pd(dppf)Cl 2(110mg，0.152mmol)，碳酸铯(740g，2.27mmol)分别加入到dioxane(8mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为淡黄色胶状体(160mg，40％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000523
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg，0.302mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(195mg，1.51mmol)和丙烯腈(48mg，0.906mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化，得灰色固体，该灰色固体用N,N-二甲基甲酰胺/乙腈(2mL/4mL)打浆，滤出的固体再用N,N-二甲基甲酰胺/乙腈(1.1mL/2.2mL)打浆，滤出固体，真空干燥，得标题化合物为白色固体(49mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.31-8.08(m，2H)，7.84-7.40(m，3H)，6.63(s，0.8H)，5.94(s，0.2H)，4.49-4.26(m， 1H)，3.45-3.37(m，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.13-1.63(m，8H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H] +.
实施例180
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000524
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.73-8.58(m，2H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.64(m，3H)，7.59-7.49(m，1H)，6.64(s，1H)，4.49-4.22(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.16-1.58(m，8H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H] +.
实施例181
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000525
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):480.3[M+H] +.
实施例182
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000526
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.54-8.41(m，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.49-4.25(m，1H)，3.97(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.64(m，8H).
MS m/z(ESI):510.2[M+H] +.
实施例183
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000527
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):510.3[M+H] +.
实施例184
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000528
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例179。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6，少量CD 3OD)δ8.47-8.23(m，1H)，7.88-7.69(m，2H)，7.67-7.25(m，5H)，6.92-6.62(m，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.41-4.20(m，1H)，3.58(s，2H)，2.76-2.57(m，4H)，2.38-2.11(m，3H)，2.06-1.47(m，8H).
MS m/z(ESI):479.3[M+H] +.
实施例185
3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000529
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000530
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.189mmol)，(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(35mg，0.227mmol)，碳酸铯(185mg，0.567mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(15mg，0.0189mmol)分别加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反应2小时。将反应液冷却后减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物为棕色油状物(60mg，57％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000531
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.108mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(70mg，0.542mmol)和丙烯腈(17mg，0.324mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(30mL)稀释后，用水(10mL)洗涤，减压浓缩，残余物用硅胶层析初步分离纯化，得 标题化合物为灰色固体(20mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72-7.34(m，2H)，6.60(s，1H)，4.45-4.23(m，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.09-1.64(m，8H)，1.24-1.00(m，4H).
MS m/z(ESI):509.2[M+H] +.
实施例186
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000532
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例185。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.09(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.64-7.43(m，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，6.62(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.95(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.77-1.62(m，2H).
MS m/z(ESI):483.2[M+H] +.
实施例187
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000533
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例185。
MS m/z(ESI):515.3[M+H] +.
实施例188
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000534
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例185。
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例189
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000535
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):494.3[M+H] +.
实施例190
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000536
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例179。
MS m/z(ESI):497.3[M+H] +.
实施例191
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000537
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000538
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.568mmol)，吗啉(494mg，5.68mmol)，Pd 2(dba) 3(104mg，0.114mmol)，DavePhos(90mg，0.227mmol)，t-BuONa(109mg，1.14mmol)分别加入到dioxane(6mL)中，氮气保护下升温至100℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分别用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色油状物(66mg，22％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000539
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66mg，0.123mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(80mg，0.617mmol)和丙烯腈(20mg，0.369mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(12mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.49(s，1H)，4.46-4.28(m，1H)，3.97-3.73(m，4H)，3.52-3.36(m，6H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.11-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):488.2[M+H] +.
实施例192
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000540
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):488.3[M+H] +.
实施例193
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000541
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):516.3[M+H] +.
实施例194
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000542
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):529.3[M+H] +.
实施例195
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮 杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000543
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):472.3[M+H] +.
实施例196
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000544
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):432.3[M+H] +.
实施例197
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000545
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):502.3[M+H] +.
实施例198
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000546
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):501.3[M+H] +.
实施例199
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000547
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):516.3[M+H] +.
实施例200
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000548
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):529.3[M+H] +.
实施例201
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000549
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):523.3[M+H] +.
实施例202
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000550
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例191。
MS m/z(ESI):502.3[M+H] +.
实施例203
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000551
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例191。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.29(s，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.62(s，0.8H)，5.93(s，0.2H)，4.47-4.22(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.79(m，4H)，1.74-1.63(m，2H).
MS m/z(ESI):469.2[M+H] +.
实施例204
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000552
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):477.3[M+H] +.
实施例205
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000553
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):503.3[M+H] +.
实施例206
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000554
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):502.3[M+H] +.
实施例207
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000555
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):510.3[M+H] +.
实施例208
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000556
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):488.3[M+H] +.
实施例209
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000557
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):516.3[M+H] +.
实施例210
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000558
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):516.3[M+H] +.
实施例211
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000559
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):486.3[M+H] +.
实施例212
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000560
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例169。
MS m/z(ESI):473.3[M+H] +.
实施例213
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000561
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(44mg，0.244mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(59.3mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝44.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.58(s，1H)，4.36(s，1H)，4.12(s，2H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69-3.57(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10-1.51(m，8H).
MS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
实施例214
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000562
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(174mg，0.36mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.19mL，7.2mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(78mg，0.432mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(17.7mg，9％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ8.02(s，1H)，7.42(s，1H)，7.20(s，1H)，6.57(s，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.27(s，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，2.34(s，3H)，2.16(s，4H)，1.98(d，J＝42.2Hz，2H)，1.76(t，J＝11.9Hz，2H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
实施例215
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000563
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.11(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，7.21-6.82(m，2H)，6.56(s，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.58-4.34(m，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.72-3.58(m，1H)，2.31(s，3H)，2.18-1.85(m，6H)，1.82-1.66(m，2H).
MS m/z(ESI):512.1[M+H] +.
实施例216
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000564
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.04(s，1H)，7.26-6.93(m，2H)，6.50(s，1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.71-3.58(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17-1.71(m，8H)，1.34-1.25(m，1H)，1.19-1.03(m，2H)，0.94-0.75(m，2H).
MS m/z(ESI):534.1[M+H] +.
实施例217
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000565
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000566
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.77mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(222mg，0.92mmol)，DIPEA(199mg，1.54mmol)，然后170℃微波条件下搅拌4小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(275mg，77％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000567
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(30.5mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，10.04(s，1H)，8.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.33-6.42(m，4H)，4.79(s，1H)，4.01-3.79(m，6H)，3.74-3.67(m，1H)，2.15(s， 3H)，2.09-1.57(m，10H).
MS m/z(ESI):508.2[M+H] +.
实施例218
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000568
第一步反应：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000569
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(497mg，2.17mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(221mg，2.28mmol)和DIPEA(0.75mL，4.56mmol)加入无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌24小时后升温至50℃反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经乙醇-水(v/v＝1：9，20mL)混合溶剂洗涤，滤渣经减压干燥得标题化合物(509mg，81％)。
MS m/z(ESI):290.0[M+H] +.
第二步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000570
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.518mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(249mg，1.036mmol)和DIPEA(0.43mL，2.59mmol)加入正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应6小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得到标题化合物(193mg，75％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
第三步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000571
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(193mg，0.39mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.93mL，11.7mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(71mg，0.39mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(97mg，46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.11(s，1H)，9.77(s，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.18(s，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.87-3.74(m，4H)，2.96(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.83(d，J＝5.8Hz，2H)，1.61(d，J＝11.2Hz，2H).
MS m/z(ESI):538.2[M+H] +.
实施例219
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000572
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯
Figure PCTCN2019121944-appb-000573
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.173mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(171mg，0.518mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(68mg，80％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000574
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(68mg，0.138mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基 甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.68mL，4.14mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(25mg，0.138mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(6.9mg，9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.10(s，1H)，9.83(s，1H)，8.24(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝29.7，20.4Hz，4H)，4.83(s，1H)，4.02(t，J＝8.5Hz，2H)，3.92(dd，J＝14.9，8.4Hz，4H)，3.87-3.73(m，4H)，2.21(s，3H)，2.04(d，J＝4.3Hz，3H)，1.92-1.68(m，7H).
MS m/z(ESI):538.2[M+H] +.
实施例220
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000575
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.61-12.05(m，1H)，10.86(s，0.2H)，9.45-9.08(m，0.8H)，8.40(s，1H)，7.82-7.49(m，2H)，7.20-6.96(m，1H)，6.93-6.59(m，0.8H)，6.08(s，0.2H)，4.47-4.27(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.87-3.74(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14-1.79(m，6H)，1.76-1.57(m，2H).
MS m/z(ESI):495.1[M+H] +.
实施例221
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000576
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000577
将2,4-二氯喹唑啉(398mg，2.0mmol)、5-甲硫基唑-2-胺(251mg，2.2mmol)以及DIPEA(1mL，6.0mmol)分散于无水乙醇中(10mL)，所得反应混合液加热至70℃搅拌反应24小时，冷却至室温，过滤，所得黄色固体用少量无水乙醇洗涤，晾干。将上述粗品分散于正丁醇(10mL)中，加入叔-丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(452mg，2.0mmol)和DIPEA(0.33mL，2.0mmol)，室温搅拌混合均匀后转移至微波合成仪加热170℃反应3小时，减压浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离得标题化合物为淡黄色固体(45mg，5％)。
MS m/z(ESI):467.1[M+H] +.
第二步：1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000578
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-8-羧酸酯(45mg，0.097mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.32mL，1.94mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(19mg，0.106mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物为淡黄色固体化合物(12.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD:CDCl 3，v/v＝1:2)δ8.30(d，J＝4.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.17(s，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.32(s，2H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.62(ddd，J＝15.1，8.5，6.1Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.32-2.16(m，4H)，2.09(d，J＝7.6Hz，2H)，1.93-1.84(m，2H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H] +.
实施例222
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000579
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):545.1[M+H] +.
实施例223
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000580
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例221。
MS m/z(ESI):541.2[M+H] +.
实施例224
Figure PCTCN2019121944-appb-000581
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯分散于二氯甲烷(2mL)中，加入4M HCl的1,4-环氧六环溶液(20mL)，反应混合液于室温下搅拌反应1.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物于油泵上减压干燥10分钟。将得到的粗品溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中(8mL)，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入DIPEA(1.2mL，7.1mmol)、二甲基甘氨酸(0.31mL，4.72mmol)和HATU(118mg，0.31mmol)，所得反应混合液继续于0℃下搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，粗品经prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(20.7mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.12(s，1H)，8.33(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(s，1H)，7.13-6.86(m，2H)，6.60(s，1H)，4.52(s，1H)，4.42(d，J＝3.4Hz，2H)，3.16(s，2H)，2.38-2.12(m，9H)，2.05-1.94(m，2H)，1.93-1.73(m，4H)，1.63-1.46(m，2H).
MS m/z(ESI):469.1[M+H] +.
实施例225
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂 二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000582
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.21(s，1H)，10.13(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝30.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.78(s，1H)，6.61(s，1H)，4.56(d，J＝6.1Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝32.9，14.8Hz，2H)，2.53(s，6H)，2.25(s，3H)，1.94(ddd，J＝36.8，20.0，10.6Hz，6H)，1.56(dd，J＝19.2，9.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):435.2[M+H] +.
实施例226
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000583
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.29(s，1H)，10.80(s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52-8.24(m，1H)，7.96(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.57(m，1H)，7.52(ddd，J＝7.5，4.9，1.0Hz，1H)，7.39(d，J＝18.4Hz，1H)，7.21(d，J＝39.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.74(s，1H)，4.69-4.44(m，2H)，2.27(s，3H)，2.12-1.69(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例227
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000584
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.25(s，1H)，10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，8.78-8.62(m，2H)，8.34(d，J＝29.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62-7.48(m，2H)，7.31(dd，J＝19.3，8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.60(s，1H)，4.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.02(d，J＝3.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.16-1.48(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例228
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000585
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备参照实施例224。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.23(s，1H)，10.21(s，1H)，8.70(d，J＝5.5Hz，2H)，8.32(dd，J＝28.3，8.1Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，2H)，7.36- 7.22(m，1H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.59(s，1H)，4.67(d，J＝4.9Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，3.94(d，J＝1.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.09-1.53(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例229
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000586
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例224。
MS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
实施例230
2-(甲基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000587
2-(甲基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲硫基唑-2-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例224。
MS m/z(ESI):452.2[M+H] +.
实施例231
2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000588
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)，混合均匀后再加入二氟乙酸(0.023mL，0.233mmol)和HATU(169mg，4.44mmol)的混合物(预先溶解于1mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中反应10分钟)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(48.9mg，52％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.44(m，1H)，7.40-7.19(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，6.55(d，J＝4.7Hz，1H)，6.33(t，J＝53.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，2.18(d，J＝33.6Hz，3H)，2.09-1.75(m，6H)，1.56(t，J＝12.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):428.1[M+H] +.
实施例232
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-3-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000589
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和3-吡啶磺酰氯盐酸盐(50mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应0.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(20.5mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.29(ddd，J＝15.0，9.9，4.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58-6.39(m，1H)，4.30(dd，J＝6.0，2.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.74(dd，J＝16.7，6.2Hz，2H)，1.64(dd，J＝17.3，6.7Hz，2H)，1.43-1.32(m，2H).
MS m/z(ESI):491.1[M+H] +.
实施例233
N2-((3-exo)-8-((2-甲氧基乙基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000590
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(37mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(25.1mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.31(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41(s，1H)，7.24(dd，J＝23.8，8.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.26(s，2H)，3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，3.43-3.29(m，5H)，2.32(s，3H)，2.11-1.86(m，6H)，1.74(t，J＝13.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例234
N2-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000591
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入无水碳酸钾(184mg，1.33mmol)和1-溴-2-氟乙烷(50mg，0.233mmol)，反应混合液于40℃下搅拌反应19小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(27.3mg，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.15(d，J＝17.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，J＝44.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.71(s，1H)，4.64-4.45(m，2H)，4.33-4.19(m，1H)，3.35(s，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.11-1.56(m，8H).
MS m/z(ESI):396.2[M+H] +.
实施例235
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000592
第一步：(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000593
将2,4,7-三氯喹唑啉(300mg，1.29mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(180mg，1.55mmol)、DIPEA(500mg，3.87mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，均匀混合后在室温条件下反应过夜。减压浓缩，所得粗品中加入甲醇(5mL)，过滤，固体干燥得到标题化合物为白色固体(350mg，87％)
MS m/z(ESI):310.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000594
将(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.49mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(150mg，0.58mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入正丁醇(2mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(140mg，55％)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000595
向叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.27mmol)的甲醇(10mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，2mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将所得粗品溶于甲醇(15mL)中，在室温条件下，分别加入DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(25mg，0.46mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(22mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.41(s，1H)，10.02(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.54(m，1H)，5.53-5.55(m，1H)，5.25(s，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31-2.87(m，7H)，2.66-2.59(m，2H)，2.08-1.87(m，5H)，1.60-1.41(m，5H).
MS m/z(ESI):481.2[M+H] +.
实施例236
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000596
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例235。
H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.45(s，1H)，10.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62-6.54(m，1H)，5.27-5.11 (m，2H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.31-2.27(m，2H)，2.94(d，J＝16.0Hz，3H)，2.67-2.58(m，4H)，1.92-1.81(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)，1.39-1.23(m，2H).
MS m/z(ESI):467.2[M+H] +.
实施例237
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000597
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，0.439mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.45mL，8.78mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(95mg，0.527mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(70mg，32％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.44-4.34(m，1H)，4.26(s，2H)，4.16(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.3，8.7，6.5Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.23-2.10(m，4H)，2.01(d，J＝7.4Hz，2H)，1.73(dd，J＝18.2，7.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):500.1[M+H] +.
实施例238
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基))-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000598
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，9.81(s，1H)，7.61(s，1H)，6.90(s，1H)，6.59(d，J＝57.6Hz，2H)，4.74(s，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，2H)，3.85(dd，J＝16.8Hz，6.4，4H)，3.75-3.67(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00(d，J＝8.4Hz，2H)，1.87-1.60(m，8H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H] +.
实施例239
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000599
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000600
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(287mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡白色固体(228mg，50％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H] +.
第二步：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000601
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨 基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(46.0mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.77(s，1H)，3.98(dt，J＝14.4，8.4Hz，6H)，3.84-3.74(m，1H)，2.90(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
实施例240
1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000602
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000603
将2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.536mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(257mg，1.072mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到标题化合物(73mg，28％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H] +.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000604
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(73mg，0.151mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.75mL，4.53mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(30mg，0.166mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(31.5mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.06(s，1H)，9.66(s，1H)，7.35(s，1H)，6.48(s，1H)，5.31-5.15(m，1H)，4.18(d，J＝1.0Hz，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.00-3.91(m，2H)，3.80(ddd，J＝12.8，8.9，6.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.95(dd，J＝18.2，7.0Hz，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.62(dd，J＝11.8，4.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
实施例241
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000605
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧 啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000606
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(181mg，0.752mmol)加入到正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应18小时。减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):470.2[M+H] +.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000607
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得117mg白色固体。
将上述白色固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.14mL，0.632mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(57mg，0.316mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应17小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合(16.4mg，10％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.40-5.28(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.4，8.9，6.7Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(dd，J＝8.6，3.3Hz，2H)，2.11-2.01(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.75(ddd，J＝10.8，4.3，2.7Hz，2H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H] +.
实施例242
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000608
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.32mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(24mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.1mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.61(s，1H)，6.98-6.45(m，3H)，4.76(s，1H)，4.59(s，1H)，4.27(s，1H)，3.30(s，6H)，3.05(s，2H)，2.16(s，3H)，2.14(s，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.86-1.40(m，6H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例243
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000609
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(10mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(4.4mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.11-6.46(m，3H)，4.47(d，J＝30.0Hz，3H)，3.06(s，2H)，2.21(s，9H)，2.04-1.66(m，6H)，1.62-1.44(m，2H).
MS m/z(ESI):441.2[M+H] +.
实施例244
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000610
Figure PCTCN2019121944-appb-000611
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(14.5mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(7.8mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.11-6.49(m，3H)，4.48(d，J＝26.4Hz，3H)，3.60(s，4H)，3.17(s，2H)，2.46(s，4H)，2.23(s，3H)，1.98(s，2H)，1.90-1.45(m，6H).
MS m/z(ESI):483.2[M+H] +.
实施例245
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000612
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例244。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.85(s,1H),8.22(s,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.37(s,1H),4.54(d,J＝16.4Hz,2H),3.58(d,J＝4.0Hz,4H),3.04(d,J＝13.2Hz,2H),2.85(s,3H),2.45(s,4H),2.23(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.87-1.59(m,6H).
MS m/z(ESI):497.2[M+H] +.
实施例246
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000613
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(18.0mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.07-6.53(m，3H)，4.83(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.59(d，J＝4.0Hz，4H)，3.12(dd，J＝25.2，12.4Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.21(s，3H)，2.11-1.51(m，10H).
MS m/z(ESI):497.2[M+H] +.
实施例247
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000614
第一步：叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000615
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.42mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(240mg，0.64mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(216mg，1.68mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(87mg，0.46mmol)后继续搅拌1小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(205mg，90％)。
MS m/z(ESI):541.2[M+H] +.
第二步：1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000616
将叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯(205mg，0.38mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后，在冰水浴中向反应液逐滴滴加氨水(10mL)，然后将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(37.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.10(s，1H)，9.88(s，1H)，7.68(s，1H)，6.96(s，1H)，6.61(s，2H)，4.84(s，1H)，4.69(s，1H)，4.12(s，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-1.96(m，3H)，1.87-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI):441.2[M+H] +.
实施例248
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000617
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例247。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.08(s，1H)，9.89(s，1H)，7.66(s，1H)，7.06-6.51(m，3H)，4.55-4.35(m，3H)，3.73(s，1H)，3.01(s，1H)，2.64(d，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.43(m，12H).
MS m/z(ESI):453.1[M+H] +.
实施例249
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000618
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例247。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.11(s，1H)，9.90(s，1H)，7.67(s，1H)，5.98-6.54(m，3H)，4.58-4.35(m，3H)，4.09-4.02(m，1H)，3.11(s，1H)，2.97-2.64(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.37(m，10H).
MS m/z(ESI):453.1[M+H] +.
实施例250
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000619
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):483.2[M+H] +.
实施例251
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000620
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):467.2[M+H] +.
实施例252
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000621
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):485.2[M+H] +.
实施例253
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000622
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):518.2[M+H] +.
实施例254
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000623
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):533.2[M+H] +.
实施例255
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000624
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):441.2[M+H] +.
实施例256
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000625
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):453.2[M+H] +.
实施例257
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000626
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(43.8mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.81(s，1H)，4.71(s，1H)，4.39(s，1H)， 3.22(d，J＝12.8Hz，1H)，3.06(d，J＝12.8Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.40(s，8H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.12-2.02(m 2H)，1.90-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):424.2[M+H] +.
实施例258
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000627
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(25.2mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.92(s，1H)，7.68(s，1H)，6.96-6.61(m，3H)，4.85(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.10(s，2H)，2.37(s，8H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.46(m，8H).
MS m/z(ESI):510.2[M+H] +.
实施例259
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000628
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):496.2[M+H] +.
实施例260
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000629
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-2-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(27.3mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.86(s，1H)，8.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.73-7.44(m，3H)，7.05-6.50(m，3H)，4.84(d，J＝28.0Hz，2H)，3.94(s，1H)，2.21(s，3H)，2.18-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H] +.
实施例261
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000630
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(28.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.71-8.58(m，2H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，6.68-6.50(m，2H)，4.83(d，J＝39.2Hz，2H)，3.78(s，1H)，2.21(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H] +.
实施例262
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000631
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-4-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(34.5mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，2H)，4.82(d，J＝41.6Hz，2H)，3.68(s，1H)，2.21(s，3H)，2.14-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H] +.
实施例263
(1-甲基-1氢-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000632
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入1-甲基-1氢-咪唑-2-羧酸(29mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(15.0mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.29(s，1H)，6.97(s，2H)，6.65(s，2H)，4.91-4.80(m，3H)，3.77(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14-1.60(m，10H).
MS m/z(ESI):478.2[M+H] +.
实施例264
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000633
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例250。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.08(s，1H)，9.86(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，6.95(s，1H)，6.65(s，1H)，5.57(s，1H)，4.82(d，J＝65.2Hz，3H)，3.68(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.58(s，10H).
MS m/z(ESI):478.1[M+H] +.
实施例265
N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N 2-((3-exo)-8(吡啶-3基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000634
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-磺酰氯(18mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(5.6mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.01(s，1H)，9.86(s，1H)，9.05(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8Hz，5.0，2H)，6.97(s，1H)， 6.78(s，1H)，6.54(s，1H)，4.33(s，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.99(s，2H)，1.76-1.56(m，4H)，1.35-1.26(m，2H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H] +.
实施例266
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000635
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例252。
1H NMR(400MHz,CD 3OD:CDCl 3,v/v＝1:2)δ8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.00(dt,J＝8.0,4.6Hz,2H),7.60(ddd,J＝6.8,4.8,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.43(s,2H),4.40-4.32(m,1H),2.27(s,3H),2.15(ddd,J＝12.7,5.3,2.6Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.62(dd,J＝8.6,4.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H] +.
实施例267
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000636
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.213mmol)分散于4M HCl的1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.05mL，6.39mmol)和吡啶-2-磺 酰氯(40mg，0.224mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物为白色固体(12.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H),9.85(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝6.7,4.7Hz,2H),6.95(s,1H),6.59(d,J＝30.3Hz,2H),4.85-4.71(m,1H),4.18(s,2H),2.17(s,3H),2.05(dd,J＝12.8,4.9Hz,3H),1.68(d,J＝2.6Hz,7H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H] +.
实施例268
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000637
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例267。
1H NMR(400MHz,CD 3OD:CDCl 3,v/v＝1:1)δ9.11(s,1H),8.84(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.05-4.90(m,1H),4.34(d,J＝2.8Hz,2H),2.55-2.19(m,5H),2.19-1.61(m,8H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H] +.
实施例269
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000638
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例267。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.05(s，1H)，9.86(s，1H)，7.67(d，J＝2.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，J＝4.9Hz，1H)，6.73-6.47(m，2H)，4.88-4.74(m，1H)，4.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(ddd，J＝5.5，5.1，1.0Hz，3H)，1.91-1.58(m，7H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H] +.
实施例270
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000639
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.6mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.63(s，1H)，6.74(d，J＝128.0Hz，3H)，4.62(s，1H)，3.42(s，2H)，3.04(s，3H)，2.86(s，2H)，2.77(s，3H)，2.16(s，3H)，1.96-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H] +.
实施例271
N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N 2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000640
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(38mg，0.23mmol)后升温至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(20.8mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.06(s，1H)，9.85(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.81-7.48(m，3H)，7.33-6.52(m，4H)，4.74(s，1H)，3.92(s，2H)，2.89(s，2H)，2.23(d，J＝13.6Hz，3H)，2.08-1.50(m，10H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H] +.
实施例272
N 2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000641
N 2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例271。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.06(s，1H)，9.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.08(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74-6.55(m，3H)，4.69(s，1H)，3.91(s，2H)，3.69(s，3H)，2.84(s，2H)，2.20(s，3H)，2.01-1.66(m，10H).
MS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
实施例273
3-((3-exo))-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000642
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000643
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000644
将(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.36mmol)、N-Boc-exo-3-氨基托烷乙酸盐(113mg，0.40mmol)、DIPEA(140mg，1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，反应液均匀混合后，在微波加热150℃条件下反应10小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色固体(60mg，35％)。
MS m/z(ESI):472.0[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000645
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后缓慢将盐酸二氧六环(4N，2.5mL)滴入反应液中，在室温条件下反应2小时，减压浓缩，所得粗品加入由甲醇(15mL)，DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(1mL)混合的溶液中，室温条件下反应2小时，减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.6mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.39(dd，J＝6.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.6Hz，1H),6.02-6.04(m,1H)，4.60(s,2H)，4.21-4.24(m，1H),3.45-3.42(m,2H)，2.83(s，2H)，2.69-2.65(m，2H),2.08-1.91(m，6H)，1.69(t，J＝12.4Hz，2H).
MS m/z(ESI):425.1[M+H] +.
实施例274
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮 杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000646
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例273。
MS m/z(ESI):439.2[M+H] +.
实施例275
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000647
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例273。
MS m/z(ESI):453.2[M+H] +.
实施例276
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000648
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮 杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例273。
MS m/z(ESI):530.2[M+H] +.
实施例277
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000649
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000650
往2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.72mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(194mg，0.86mmol)，DIPEA(186mg，1.44mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(124mg，37％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H] +.
第二步：3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000651
将叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(124mg，0.26mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(137mg，1.06mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(21mg，0.39mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(12.7mg，12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.70(s,1H),7.30(s,1H),6.59(s,3H),4.15(s,1H),3.29(s,2H),2.61(s,4H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.90(s,2H),1.78-1.50(m,6H).
MS m/z(ESI):423.2[M+H] +.
实施例278
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000652
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000653
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206mg，1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌 一小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000654
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(216mg，0.9mmol)，DIPEA(193mg，1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(232mg，66％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000655
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(232mg，0.49mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(127mg，0.98mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(39mg，0.74mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物淡黄色固体(63mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.76(d，J＝18.8Hz， 1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.67(s，1H)，3.31(s，2H)，2.58(t，J＝6.2Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.00-1.65(m，10H).
MS m/z(ESI):424.2[M+H] +.
实施例279
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000656
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000657
室温下将NaH(120mg，3.01mmol，60％)分批加入到叔-丁基(3-exo)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(427mg，1.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌5分钟，然后滴加2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，氮气保护下升温至120℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色油状物(149mg，87％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000658
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77mg，0.169mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(109mg，0.844mmol)和丙烯腈(45mg，0.844mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.50(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(d，J＝5.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.43-5.26(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.78(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.12-2.00(m，4H)，1.86-1.74(m，4H).
MS m/z(ESI):410.1[M+H] +.
实施例280
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000659
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):453.2[M+H] +.
实施例281
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000660
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
实施例282
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000661
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):508.3[M+H] +.
实施例283
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000662
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):535.3[M+H] +.
实施例284
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000663
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例277。
MS m/z(ESI):532.2[M+H] +.
实施例285
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000664
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.22mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(23.2mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.00(s，1H)，6.54(s，2H)，4.27(s，1H)，4.13(s，2H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.80(dd，J＝15.2，6.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.99(s，4H)，1.84(d，J＝7.2Hz，2H)，1.63(s，2H).
MS m/z(ESI):500.1[M+H] +.
实施例286
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000665
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例267。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.02(s，1H)，9.64(s，1H)，6.77-6.45(m，3H)，4.25-4.23(m，1H)，4.12(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.83-3.77(m，1H)，2.24-2.21(m，4H)，1.99-1.98(m，5H)，1.84-1.81(m，2H)，1.64-1.59(m，3H).
MS m/z(ESI):513.1[M+H] +.
实施例287
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000666
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例285。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.06(s，1H)，9.72(s，1H)，7.89(s，1H)，6.99(s，1H)，6.49(d，J＝58.8Hz，2H)，4.59-4.28(m，3H)，3.04(s，2H)，2.15(s，9H)，1.98-1.80(m，6H)，1.59-1.45(m，2H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H] +.
实施例288
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000667
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000668
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(271mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡白色固体(150mg，34％)。
MS m/z(ESI):470.1[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000669
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg， 0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.8mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝11.99(s，1H)，9.69(s，1H)，7.84(s，1H)，7.07-6.23(m，3H)，4.77(s，1H)，4.58(s，1H)，4.30(s，1H)，3.52(d，J＝4.0Hz，4H)，3.10-3.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.14(s，2H)，2.09-1.39(m，10H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H] +.
实施例289
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000670
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):441.2[M+H] +.
实施例290
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000671
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例288。
MS m/z(ESI):475.2[M+H] +.
实施例291
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶- 2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000672
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例288。
MS m/z(ESI):478.2[M+H] +.
实施例292
2-(二甲氨基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000673
2-(二甲氨基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例242。
MS m/z(ESI):441.2[M+H] +.
实施例293
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000674
Figure PCTCN2019121944-appb-000675
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.4mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.05(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.14-6.30(m，3H)，4.15(s，1H)，3.32-3.23(m，4H)，3.08(s，3H)，2.83(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，2H)，1.82-1.55(m，6H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H] +.
实施例294
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000676
第一步：(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000677
将2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(200mg，0.91mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(120mg，1.09mmol)、DIPEA(350mg，2.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合均匀后在条件70℃下反应过夜。冷却至室温，反应液中分别加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI):296.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000678
将(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.51mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(200mg，0.61mmol)、DIPEA(200mg，1.53mmol)加入正丁醇(3mL)中，均匀混合后，在微波加热165℃条件下，反应8小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品(200mg)不纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):500.1[M+H] +.
第三步：(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000679
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，5mL)，反应液室温反应3小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，63％)。
MS m/z(ESI):400.1[M+H] +.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000680
将(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.25mmol)、丙烯腈(0.2mL)、DIPEA(0.1mL)加入甲醇(10mL)中，均匀混合后，在室温条件下反应1小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.28(s，1H)，10.12(s，1H)，7.09-6.64(m，2H)，6.29-6.23(s，1H)，5.22-4.94(m，1H)，4.67-4.37(m，3H)，2.95(s，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.70-2.57(m，5H)，1.95-1.49(m，10H).
MS m/z(ESI):453.2[M+H] +.
实施例295
3-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000681
第一步：6-氯-1-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000682
往4,6-二氯-1-甲基-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶(203mg，1mmol)的乙醇(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(117mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后60℃加热搅拌1小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物黄色固体(250mg，95％)。
MS m/z(ESI):264.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000683
往6-氯-1-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(132mg，0.5mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170mg，0.75mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(165mg，73％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000684
将叔丁基-(3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)-1氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(165mg，0.36mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(186mg，1.44mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(29mg，0.55mmol)后继续搅拌2小时。反应结束减压浓缩反应液，经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(60.4mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝11.96(s，1H)，10.04(s，1H)，7.99(s，1H)，6.64(s，2H)，4.18(s，1H)，3.63(d，J＝20.4Hz，3H)，3.22(s，2H)，2.55(s，4H)，2.17(s，3H)，1.84(s，2H)，1.73-1.48(m，6H).
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例296
1-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000685
1-((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例246。
MS m/z(ESI):495.2[M+H] +.
实施例297
((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000686
((3-exo)-3-((1-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例260。
MS m/z(ESI):473.2[M+H] +.
实施例298
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000687
第一步：叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000688
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，叔-丁基cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(102mg，0.452mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至160℃反应8小时。将反 应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(15mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(171mg，粗品)。
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000689
将叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(86mg，0.188mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(121mg，0.938mmol)和丙烯腈(15mg，0.282mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化，得标题化合物为白色固体(17mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02-6.86(m，1H)，6.54(s，0.6H)，5.80(s，0.4H)，4.34-4.09(m，1H)，2.86-2.72(m，4H)，2.73-2.57(m，4H)，2.40-2.19(m，7H)，1.57-1.37(m，2H).
MS m/z(ESI):409.1[M+H] +.
实施例299
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000690
第一步：叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000691
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.38mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(102mg，0.45mmol)，DIPEA(98mg，0.76mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(80mg，46％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H] +.
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000692
将叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(80mg，0.18mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(93mg，0.72mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(14mg，0.27mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(26.3mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.30(s，1H)，9.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51-6.25(m，3H)，4.11(s，1H)，2.66(dd，J＝13.6，7.2Hz，6H)，2.22(s，8H)，1.31(s，3H).
MS m/z(ESI):409.1[M+H] +.
实施例300
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯- 2(1H)-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000693
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备参照实施例281。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.14(s，1H)，10.16(s，1H)，8.29(s，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.26-4.09(m，1H)，2.63(dd，J＝25.8，13.5Hz，8H)，2.42-1.98(m，7H)，1.34(dd，J＝15.0，9.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H] +.
实施例301
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000694
第一步：叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000695
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，1-BOC-4-氨基哌啶(108mg，0.539mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至130℃反应16小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(100mg，粗品)。
第二步：3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000696
将叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.233mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的乙酸乙酯(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(150mg，1.17mmol)和丙烯腈(62mg，1.17mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化得标题化合物为白色固体(18mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.1Hz，1H)，6.55(s，0.5H)，5.81(s，0.5H)，3.92-3.74(m，1H)，3.04-2.88(m，2H)，2.81-2.57(m，4H)，2.44-2.15(m，5H)，2.14-1.97(m，2H)，1.73-1.52(m，2H).
MS m/z(ESI):383.1[M+H] +.
实施例302
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000697
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例237。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz，1H)，6.49(s，0.5H)，5.83(s，0.5H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.77-3.61(m，3H)，3.09-2.99(m，2H)，2.28(s，3H)，2.17-2.06(m，2H)，1.67-1.51(m，2H).
MS m/z(ESI):474.0[M+H] +.
实施例303
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000698
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例247。
MS m/z(ESI):401.2[M+H] +.
实施例304
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000699
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例246。
MS m/z(ESI):457.2[M+H] +.
实施例305
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000700
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例260。
MS m/z(ESI):435.2[M+H] +.
实施例306
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000701
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):383.2[M+H] +.
实施例307
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000702
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):474.1[M+H] +.
实施例308
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000703
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例246。
MS m/z(ESI):457.2[M+H] +.
实施例309
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2019121944-appb-000704
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例260。
MS m/z(ESI):435.2[M+H] +.
实施例310
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000705
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例301。
1H NMR(400MHz，CD 3OD:CDCl 3，v/v＝1:1)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.92(s，1H)，4.01-3.87(m，1H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45-2.22(m，5H)，2.19-2.07(m，2H)，1.65(td，J＝14.0，3.4Hz，2H).
MS m/z(ESI):377.1[M+H] +.
实施例311
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000706
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例213。
1H NMR(400MHz，CD 3OD:CDCl 3，v/v＝1:1)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.17(t，J＝8.3Hz，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.74(d，J＝12.7Hz，2H)，3.61(ddd，J＝15.1，8.7，6.4Hz，1H)，3.06(t，J＝11.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，1.64(td，J＝13.6，3.3Hz，2H).
MS m/z(ESI):468.1[M+H] +.
实施例312
3-(4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000707
3-(4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):377.2[M+H] +.
实施例313
1-((4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000708
1-((4-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):468.2[M+H] +.
实施例314
3-(6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000709
第一步：叔-丁基6-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000710
将5,7-二氯-1,6-二氮杂萘(200mg，1.00mmol)，叔-丁基6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(256mg，1.21mmol)，DIPEA(324mg，2.51mmol)分别加入到NMP(2mL)中，升温至120℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(20mL)中搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为棕色油状物(340mg，91％)。
第二步：叔-丁基6-((7-((1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000711
将叔-丁基6-((7-氯-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(100mg，0.267mmol)，1-BOC-3-氨基-5-甲基吡唑(79mg，0.400mmol)，碳酸铯(174mg，0.534mmol)，XPhos Pd G2(105mg，0.134mmol)，XPhos(127mg，0.267mmol)分别加入到二氧六环(5mL)中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反应4小时。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，垫硅藻土过滤，滤液分别用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色油状物(44mg，粗品)。
第三步：3-(6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2019121944-appb-000712
将叔-丁基6-((7-((1-(叔-丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(66mg，粗品)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(48mg，0.370mmol)和丙烯腈(10mg，0.185mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用prep-HPLC进一步分离纯化，得标题化合物为黄色固体(6mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.55(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16-6.98(m，1H)，6.64(s，0.4H)，6.11(s，0.6H)，4.61-4.37(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，2.83-2.63(m，4H)，2.55-2.44(m，2H)，2.39-2.16(m，5H).
MS m/z(ESI):389.2[M+H] +.
实施例315
N5-((3-exo)-8-((1H-吡唑-4-基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺
Figure PCTCN2019121944-appb-000713
N5-((3-exo)-8-((1H-吡唑-4-基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-二氮杂萘-5,7-二胺的制备参照实施例111。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.49(s,2H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.05(s,1H),4.62(s,1H),4.35(s,2H),2.16(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.78-1.73(m,4H),1.41-1.32(m,2H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H] +.
实施例316
3-(endo-6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000714
3-(endo-6-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-二氮杂萘-5-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例111。
MS m/z(ESI):375.2[M+H] +.
实施例317
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000715
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例62。
MS m/z(ESI):381.2[M+H] +.
实施例318
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000716
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例60。
MS m/z(ESI):381.2[M+H] +.
实施例319
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure PCTCN2019121944-appb-000717
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例4。
MS m/z(ESI):375.2[M+H] +.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对JAK激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司,型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对JAK激酶活性的抑制作用，并得出化合物对JAK激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(PerkinElmer)中进行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH 2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1-5μL相应溶媒，然后每孔加入1-5μL用激酶缓冲液(HEPES 50-250mM，MgCl 2 5-20mM等)稀释的0.1-20nM JAK激酶溶液，阴性对照孔加入1-5μL的激酶缓冲液，加入1～5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室温孵育0.5～5小时，加入10ul EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1～24小时，用BioTek Synergy H1酶标仪测定各板孔的约620nm和665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率。根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在JAK1/2/3/TYK2激酶活性试验中显示出如下表1的生物活性。
表1
Figure PCTCN2019121944-appb-000718
Figure PCTCN2019121944-appb-000719
Figure PCTCN2019121944-appb-000720
Figure PCTCN2019121944-appb-000721
Figure PCTCN2019121944-appb-000722
Figure PCTCN2019121944-appb-000723
由上表可知：以上实施例化合物都能显著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的酶学活性，部分化合物对JAK1/2/3/TYK2激酶表现出强效的抑制作用(NA表示未检测)。
测试例2、本发明化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制作用的测定
实验目的：
该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制的活性。
实验仪器：
微孔板振荡器(88880024)购自Thermo Scientific TM公司
离心机(5702R)购自Eppendorf公司
移液器购自Eppendorf公司
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：
本实验采用U266细胞系，通过INF-α刺激激活JAK-STAT信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK-STAT信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，室温350rpm震荡孵育2小时。2小时后加入2μL INF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡15分钟。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温震荡2小时。2小时后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对U266细胞JAK-STAT信号通路活性中显示出如下表2的生物活性。
表2
Figure PCTCN2019121944-appb-000724
Figure PCTCN2019121944-appb-000725
由上表可知：以上实施例化合物对人骨髓瘤细胞U266的JAK-STAT信号通路活性具有明显的抑制作用。
测试3、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例1、实施例60、实施例169、实施例170、实施例171、实施例179、实施例191、实施例213、实施例214、实施例237、实施例238、实施例244、实施例246、实施例247、实施例257、实施例260、实施例262、实施例263、实施例267、实施例277、实施例278、实施例279、实施例288、实施例 295、实施例299和实施例301，在5mg/kg剂量下口服给药后小鼠体内(血浆和结肠、回肠组织)的药代动力学行为，通过分析结肠和回肠的药物浓度，以及结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值，筛选PK优异的化合物用于下一步研究。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例1、实施例60、实施例169、实施例170、实施例171、实施例179、实施例191、实施例213、实施例214、实施例237、实施例238、实施例244、实施例246、实施例247、实施例257、实施例260、实施例262、实施例263、实施例267、实施例277、实施例278、实施例279、实施例288、实施例295、实施例299和实施例301，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、3、5和7小时，采用CO 2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃ 6000rpm离心6分钟分离血浆，于-80℃保存；回肠取靠近盲肠端，长度约4-5cm；结肠同样取靠近盲肠端，长度约2-3cm，取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和肠匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：A液为 0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2019121944-appb-000726
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见表3：
表3
Figure PCTCN2019121944-appb-000727
Figure PCTCN2019121944-appb-000728
Figure PCTCN2019121944-appb-000729
Figure PCTCN2019121944-appb-000730
NA表示未检出或未检测(血药浓度的检测定量限为1ng/ml，当血液检测中C max为NA时，血液检测指标中的NA是指未检出；当血液检测中C max高于定量限1ng/ml时，血液检测指标中的NA是指未检测；组织(结肠与回肠)中的NA表示未检测)。
实验结论：
从表中小鼠药代动力学(PK)实验结果可以看出：本发明实施例化合物在结肠和回肠中表现出良好的暴露水平，血药浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(C max)均达到筛选标准；并且化合物的结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值高，表现出良好的选择性。
测试4、体内药效试验步骤及结果
4.1实验目的：
评价实施例化合物在DSS(dextran sulfate sodium)诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上的药效。
4.2.实验主要材料
4.2.1仪器
1、天平Mettler toledo AL104
2、天平TP-602
4.2.2试剂
1、右旋糖酐硫酸钠(DSS)：MP Biomedicals,LLC,Solon,Ohio,货号：160110
2、环孢素(CsA)：瑞士诺华公司，批号：S0033A
3、羧甲基纤维素钠：国药集团化学试剂有限公司
4、吐温80：Sigma，货号：8CBM 513V
4.2.3实验动物
动物种属及品系： C57BL/6
性别、年龄/体重： 雌性，6-8周龄/18-20克
供应商： 上海斯莱克实验动物有限公司
4.3.实验步骤
4.3.1分组
根据动物体重，在day-1天，使用BioBook软件对动物进行随机分组，以确保每组动物的体重值相似，以减少偏差，分组及给药方案见下表。
分组及给药方案
Figure PCTCN2019121944-appb-000731
a:溶媒为0.5％CMC-Na+1％Tween 80
b:间隔8小时
4.3.2实验过程
1、试剂配制
含DSS饮用水：将适量的DSS粉末溶解于高压灭菌过的饮用水中，配置成2％DSS溶液。
2、肠炎诱导
第-1天，动物被平均分为12组，每组10只。(具体分组方案参照表1)
第0天9:00开始到第6天9:00，第2组到第9组小鼠饮用含2％DSS水溶液6天(从第0天到第6天)，之后小鼠自由饮用正常用水3天(从第6天9:00到第9天剖检前)。将造模当天计为0天。DSS水溶液用锡箔纸包裹，保证避光。每2天更换一次DSS水溶液。
第1组小鼠自由饮用正常用水9天(从第0天9:00到第9天剖检前)。
3、给药
具体的给药剂量，给药途径和给药时间参照上表。
4.4测量
1)体重
记录频率为一天一次。
2)日常疾病指数(DAI)
记录频率为一天一次，按照以下标准评为4个等级：
体重变化(0，≤1％；1，1-5％；2，5-10％；3，10-15％；4，>15％)；
血便(0，阴性；4，阳性)；
粪便评分(0，正常；2，稀便；4，腹泻)
以上3部分的分数相加除以3得到日常疾病指数值(DAI)。根据每天DAI评分绘制DAI-时间(天)曲线，并计算曲线下峰面积(AUC)。DAI AUC下降比例为给药组与Vehicle组相比计算所得，计算公式为(DAI AUC 给药组-DAI AUC Vehicle)/DAI AUC Vehicle×100％
4.5.实验结果：
Figure PCTCN2019121944-appb-000732
4.6.实验结论
在DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上，以上实施例化合物能显著降低日常疾病指数(DAI)，有明显药效。

Claims (40)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100001
    其中：
    L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 3选自键、-NR aa-、或-C(O)NR aa-；
    环A为6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元螺杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、 氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷 基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    x为0、1、2或3的整数；
    y为0、1、2、3、4或5的整数；
    m 1为0、1或2的整数；
    m 2为0、1或2的整数；且
    n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
  2. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    L 1选自键、亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    和/或，L 2选自键、氧原子、或-NR 4-；
    和/或，R 4选自氢原子、或烷基；
    和/或，L 3为-NR aa-；
    和/或，环A为6-14元稠杂芳基；
    和/或，环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    和/或，环C为杂芳基；
    和/或，R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、杂环基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    和/或，R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、或杂芳基；其中所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    和/或，R 3选自氢原子、烷基、羟烷基、卤素、氰基、环烷基、-(CH 2) n1C(O)R aa、或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；其中所述的烷基任选进一步被选自羟基所取代；
    和/或，R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、或氨基；
    和/或，x为0、1、2或3；
    和/或，y为0、1、2或3；
    和/或，m 1为0、1或2；
    和/或，m 2为0、1或2；
    和/或，n 1为0、1或2。
  3. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100002
    其中，环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
    和/或，所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100003
    其中，X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
    和/或，L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    和/或，R 1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    和/或，当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    和/或，L 2选自氧原子、或-NR 4-；
    和/或，R 4选自氢原子、或烷基；
    和/或，L 3为-NH-；
    和/或，环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
    和/或，环C为杂芳基；
    和/或，R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
    和/或，R aa选自氢原子、或烷基；
    和/或，R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基。
  4. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为以下任一方案：
    方案1：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100004
    其中，环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
    X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
    L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    方案2：
    所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-2)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100005
    其中，x为0、1或2；
    方案3：
    所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-3)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100006
    其中，x为0、1或2；
    方案4：
    所述的通式(I)所示的化合物为以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100007
    其中，L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代。
  5. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的通式(I)所示的化合物为以下任一方案：
    方案1：
    L 1选自键、亚烷基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    L 2选自键、氧原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3选自键、-NR aa-、或-C(O)NR aa-；
    环A为6-14元稠杂芳基；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元螺杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1SR aa、或-(CH 2) n1NR aaR bb；其中所述的烷基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被选自取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、未取代的环烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或卤素所取代；
    R cc为杂环基；所述的杂环基任选被未取代的烷基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、或-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、未取代的烷基、或未取代的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基任选进一步被选自未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其中“取代”是指被烷基、或卤素所取代；
    x为0、1、2或3；
    y为0、1、2或3；
    m 1为0、1或2；
    m 2为0、1或2；且
    n 1为0、1或2；
    方案2：
    L 1选自键、亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 2选自键、氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NR aa-；
    环A为6-14元稠杂芳基；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、杂环基、或杂芳基；其中所述的烷基、氨基、杂环基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、氰基、烷基、或烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、或杂芳基；其中所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、羟烷基、卤素、氰基、环烷基、-(CH 2) n1C(O)R aa、或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；其中所述的烷基任选进一步被选自羟基所取代；
    R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、或氨基；
    x为0、1、2或3；
    y为0、1、2或3；
    m 1为0、1或2；
    m 2为0、1或2；且
    n 1为0、1或2。
  6. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物为以下任一方案：
    方案1：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100008
    其中，环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
    X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
    L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    L 2选自氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1OR cc、或-(CH 2) n1NR aaR bb；所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；所述的杂环基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的氨基所取代；所述的杂芳基任选进一步被选自卤素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
    R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；所述的烷基任选进一步被选自烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；
    R cc为杂环基；所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    方案2：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-1)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100009
    其中，环D为杂环烯基、芳基、或杂芳基；
    X 1、X 2和X 3独立地为CH或N；
    L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    L 2选自氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元稠杂环基、或6-14元桥杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
    R aa选自氢原子、或烷基；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    或者，
    方案3：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-2)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100010
    其中，L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R aa选自氢原子、或烷基；
    L 2为-NH-；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1为烷基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
    R 2选自氢原子、或烷基；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    x为0、1或2；
    方案4：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-2)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100011
    其中，L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R aa选自氢原子、或烷基；
    L 2为-NH-；
    L 3为-NH-；
    环B选自6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1为烷基、氰基、或杂环基；
    R 2选自氢原子、或烷基；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    x为0、1或2；
    方案5：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-2)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100012
    其中，L 1为C 1-C 4的亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R aa选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
    L 2为-NH-；
    L 3为-NH-；
    环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
    环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
    R 1为C 1-C 4的烷基、氰基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基；
    R 2选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
    R 3选自氢原子、C 1-C 3的烷基、或C 1-C 3的羟烷基；
    x为0、1或2；
    或者，
    方案6：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-3)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100013
    其中，L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 2为氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1为氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被未取代的烷基、或氰基所取代；所述的芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代；
    R 2选自氢原子、烷基、杂环基、或-(CH 2) n1SR aa；所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基、或烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    R aa选自氢原子、或烷基；
    x为0、1或2；
    方案7：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-3)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100014
    其中，L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或- (CH 2) n1S(O) m1-；
    L 2为氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 1为氢原子、烷基、氰基、杂环基、或杂芳基；所述的杂环基、或杂芳基任选进一步被未取代的烷基、或氰基所取代；
    R 2选自氢原子、或烷基；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    R aa选自氢原子、或烷基；
    x为0、1或2；
    方案8：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-3)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100015
    其中，L 1为C 1-C 4的亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 2为氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
    环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
    R 1为氢原子、C 1-C 3的烷基、氰基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的单杂环基、或杂芳基任选进一步被C 1-C 3的烷基、或氰基所取代；
    R 2选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
    R 3选自氢原子、C 1-C 3的烷基、或C 1-C 3的羟烷基；
    R aa选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
    x为0、1或2；
    方案9：所述的如式(I)所示的化合物为如式(I-3)所示化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100016
    其中，L 1为亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、或-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-；
    R 1为烷基、氰基、杂环基或杂芳基；所述的杂环基任选进一步被烷基所取代；
    L 2为氧原子、或-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B为6-14元桥杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 2选自氢原子、或烷基；
    R 3选自氢原子、或烷基；
    R aa选自氢原子、或烷基；
    或者，
    方案10：所述的通式(I)所示的化合物为以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100017
    其中，L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    L 2为-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1OR cc、或-(CH 2) n1NR aaR bb；所述的烷基任选进一步被烷基取代或未取代的杂环基所取代；所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基、烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；所述的杂环基任选进一步被选自未取代的烷基、未取代的烷氧基、或烷基取代的氨基所取代；所述的杂芳基任选进一步被选自卤素取代或未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
    R aa和R bb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、或烷基；所述的烷基任选进一步被选自烷基取代或未取代的杂环基、或未取代的杂芳基所取代；
    R cc为杂环基；所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    方案11：所述的通式(I)所示的化合物为以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100018
    其中，L 1选自亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素或烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-，R 1为烷基、杂环基、或杂芳基；所述的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被烷基所取代；
    L 2为-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基、或6-14元稠杂环基；
    环C为杂芳基；
    R 2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷基、未取代的烷氧基、或未取代的环烷基所取代；
    R 3选自氢原子、烷基、或羟烷基；
    方案12：所述的通式(I)所示的化合物为以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100019
    其中，L 1选自C 1-C 4的亚烷基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、- (CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1选自卤素、氰基、C 1-C 3的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；所述的C 1-C 3的烷基任选进一步被卤素或C 1-C 3的烷氧基所取代；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；所述的杂芳基任选进一步被C 1-C 3的烷基所取代；
    当L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，R 1为C 1-C 3的烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；所述的C 1-C 3的烷基任选进一步被卤素所取代；所述的杂环基或杂芳基任选进一步被C 1-C 3的烷基所取代；
    L 2为-NR 4-；
    R 4选自氢原子、或C 1-C 3的烷基；
    L 3为-NH-；
    环B选自“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基；
    环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基；
    R 2选自氢原子、C 1-C 3的烷基、C 1-C 3的烷氧基、卤素、环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基、6-10元芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基；所述的杂芳基任选进一步被选自未取代的C 1-C 3的烷基、未取代的C 1-C 3的烷氧基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基所取代；
    R 3选自氢原子、C 1-C 3的烷基、或C 1-C 3的羟烷基；
    方案13：所述的通式(I)所示的化合物为以下如式(I-4)所示的化合物，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100020
    其中，L 1为亚烷基、或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    R 1为氰基、或杂环基；所述的杂环基任选进一步被氰基所取代；
    L 2为-NH-；
    L 3为-NH-；
    R 2选自氢原子、卤素、或烷氧基；
    R 3选自氢原子、或烷基。
  7. 如权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    当所述的L 1为亚烷基时，所述的亚烷基优选C 1-C 4的亚烷基，更优选-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-或-(CH 2) 4-，更优选-CH 2-、或-(CH 2) 2-；
    和/或，当所述的L 1为环烷基时，所述的环烷基为C 3-C 8的环烷基，优选C 3-C 6的环烷基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100021
    和/或，当所述的L 1为杂环基时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100022
    和/或，当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-为-C(O)-、-C(O)CH 2-、或-CH 2C(O)-；
    和/或，当所述的L 1为-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-时，所述的-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-为-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NHCH 2-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、或-CH 2C(O)N(CH 3)-；
    和/或，当所述的L 1为-NR aa(CH 2) n1-时，所述的-NR aa(CH 2) n1-为-NH(CH 2) 2-；
    和/或，当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-为-S(O) 2-；
    和/或，当所述的L 1为-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-为-S(O) 2NH-；
    和/或，L 1的左端与环B相连接，L 1的右端与R 1相连接；
    和/或，当所述的L 2为-CR aaR bb-时，所述的-CR aaR bb-为-CH 2-或-CH(OH)-；
    和/或，当所述的L 2为-(CH 2) n1C(O)-时，所述的-(CH 2) n1C(O)-为-C(O)-；
    和/或，当所述的L 2为-NR 4-时，所述的-NR 4-优选-NH-或-N(CH 3)-；
    和/或，当所述的L 2为-(CH 2) n1S(O) m1-时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1-为-S(O) 2-；
    和/或，L 2的左端与环A相连接，L 2的右端与环B相连接；
    和/或，当所述的R 4为烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，更优选C 1-C 3的烷基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的L 3为-NR aa-时，所述的-NR aa-为-NH-；
    和/或，当所述的L 3为-C(O)NR aa-时，所述的-C(O)NR aa-为-C(O)NH-；
    和/或，L 3的左端与环C相连接，L 3的右端与环B相连接；
    和/或，当所述的环A为6-14元稠杂芳基时，所述的6-14元稠杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”6-14元稠杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5并6元稠杂芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的6并6元稠杂芳基；所述的5并6元稠杂芳基优选噻吩并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，苯并吡咯基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基或咪唑并吡嗪酮基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100023
    Figure PCTCN2019121944-appb-100024
    Figure PCTCN2019121944-appb-100025
    进一步优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100026
    Figure PCTCN2019121944-appb-100027
    所述的6并6元稠杂芳基优选异喹啉基、萘啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、喹唑啉基、蝶啶基、喹喔啉基、二氢吡喃并嘧啶基、二氢二氧杂环己二烯并嘧啶基、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100028
    Figure PCTCN2019121944-appb-100029
    更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100030
    Figure PCTCN2019121944-appb-100031
    Figure PCTCN2019121944-appb-100032
    进一步优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100033
    Figure PCTCN2019121944-appb-100034
    环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接；
    和/或，当所述的环B为3-10元单杂环基时，所述的3-10元单杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100035
    和/或，当所述的环B为6-14元桥杂环基时，所述的6-14元桥杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元桥杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元桥杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100036
    Figure PCTCN2019121944-appb-100037
    进一步优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100038
    Figure PCTCN2019121944-appb-100039
    和/或，当所述的环B为6-14元稠杂环基时，所述的6-14元稠杂环基为“杂原子选 自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元稠杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元稠杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100040
    Figure PCTCN2019121944-appb-100041
    和/或，当所述的环B为6-14元螺杂环基，所述的6-14元螺杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元螺杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的7-10元螺杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100042
    和/或，环B的上端与L 1相连接，环B的下端与L 2相连接；
    和/或，当所述的环C为杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的6-14元杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元单杂芳基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的8-10元稠杂芳基；所述的5-6元单杂芳基优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100043
    Figure PCTCN2019121944-appb-100044
    进一步优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100045
    所述的8-10元稠杂芳基优选吲唑基、或吡唑并吡啶基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100046
    和/或，当所述的R 1为烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基；
    和/或，当所述的R 1为卤代烷基时，所述的卤代烷基为C 1-C 8的卤代烷基，更优选C 1-C 6的卤代烷基，进一步优选C 1-C 3的卤代烷基，进一步优选-CHF 2或CF 3；
    和/或，当所述的R 1为烷氧基时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，更优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基；
    和/或，当所述的R 1为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 1为环烷基时，所述的环烷基为C 3-C 8的环烷基，优选C 3-C 6的环烷基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100047
    和/或，当所述的R 1为杂环基时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100048
    Figure PCTCN2019121944-appb-100049
    和/或，当所述的R 1为芳基时，所述的芳基为6-10元芳基，优选苯基；
    和/或，当所述的R 1为杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100050
    Figure PCTCN2019121944-appb-100051
    和/或，当所述的R 1为烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被卤素取代时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 1为氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被烷基取代时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 1为烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被烷氧基取代时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 2为烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进 一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基；
    和/或，当所述的R 2为烷氧基时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基或乙氧基；
    和/或，当所述的R 2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
    和/或，当所述的R 2为环烷基时，所述的环烷基为C 3-C 8的环烷基，优选C 3-C 6的环烷基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100052
    和/或，当所述的R 2为杂环基时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100053
    Figure PCTCN2019121944-appb-100054
    和/或，当所述的R 2为芳基时，所述的芳基为6-10元的芳基，优选苯基；
    和/或，当所述的R 2为杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100055
    Figure PCTCN2019121944-appb-100056
    和/或，当所述的R 2为-(CH 2) n1SR aa时，所述的-(CH 2) n1SR aa为
    Figure PCTCN2019121944-appb-100057
    和/或，当所述的R 2为-(CH 2) n1NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1NR aaR bb为
    Figure PCTCN2019121944-appb-100058
    Figure PCTCN2019121944-appb-100059
    和/或，当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100060
    和/或，当所述的R 2为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基被烷基所取代，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的未取代的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100061
    和/或，当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被取代或未取代的杂环基所取代时，所述的杂环基被烷基取代，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 2为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的杂芳基所取代时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100062
    和/或，当所述的R 2为氨基，所述的氨基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷氧基所取代 时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 2为杂环基，所述的杂环基任选进一步被取代或未取代的氨基所取代时，所述的氨基被烷基取代，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被取代或未取代的烷基所取代时，所述的烷基被卤素取代，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 2为杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被未取代的环烷基所取代时，所述的环烷基为C 3-C 8的环烷基，优选C 3-C 6的环烷基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100063
    和/或，当所述的R cc为杂环基时，所述的杂环基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，更优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，例如
    Figure PCTCN2019121944-appb-100064
    和/或，当所述的R cc为杂环基，所述的杂环基所述的杂环基任选被未取代的烷基所取代时，所述的烷基优选C 1-C 8的烷基，更优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 3为烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基或乙基；
    和/或，当所述的R 3为羟烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的羟烷基，优选C 1-C 6的羟烷基，进一步优选C 1-C 3的羟烷基，进一步优选羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，进一步优选羟甲基；
    和/或，当所述的R 3为卤代烷基时，所述的卤代烷基为C 1-C 8的卤代烷基，优选C 1-C 6的卤代烷基，进一步优选C 1-C 3的卤代烷基，进一步优选-CHF 2或CF 3；
    和/或，当所述的R 3为烷氧基时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进 一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 3为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 3为环烷基时，所述的环烷基为C 3-C 8的环烷基，优选C 3-C 6的环烷基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100065
    和/或，当所述的R 3为杂环基时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100066
    和/或，当所述的R 3为烷基，所述的烷基任选进一步被卤素所取代，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 3为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的烷氧基所取代时，所述的烷氧基为C 1-C 8的烷氧基，优选C 1-C 6的烷氧基，进一步优选C 1-C 3的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，进一步优选甲氧基；
    和/或，当所述的R 3为烷氧基，所述的烷氧基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 3为环烷基时，所述的环烷基被羟基取代；
    和/或，当所述的R 3为杂环基，所述的杂环基任选进一步被未取代的烷基所取代时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R 3为-(CH 2) n1C(O)R aa时，所述的-(CH 2) n1C(O)R aa为
    Figure PCTCN2019121944-appb-100067
    和/或，当所述的R 3为-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb为
    Figure PCTCN2019121944-appb-100068
    Figure PCTCN2019121944-appb-100069
    和/或，当所述的R 3为-(CH 2) n1S(O) m1R aa时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1R aa为
    Figure PCTCN2019121944-appb-100070
    和/或，当所述的R 3为-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb时，所述的-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb为
    Figure PCTCN2019121944-appb-100071
    和/或，当所述的R aa和R bb独立地为烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R aa和R bb独立地为杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100072
    和/或，当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的3-8元的单杂环基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的4-6元的单杂环基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100073
    和/或，当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被取代或未取代的杂环基取代时，所述的杂环基被烷基所取代，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基；
    和/或，当所述的R aa和R bb独立地为烷基，所述的烷基任选进一步被未取代的杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个”的5-10元杂芳基，优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100074
    和/或，当所述的R aa和R bb独立地为氨基，所述的氨基任选进一步被未取代的烷基时，所述的烷基为C 1-C 8的烷基，优选C 1-C 6的烷基，进一步优选C 1-C 3的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基。
  8. 如权利要求7所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    -L 1-为键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100075
    -C(O)-、-C(O)CH 2-、-CH 2C(O)-、-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NHCH 2-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、-CH 2C(O)N(CH 3)-、-NH(CH 2) 2-、-S(O) 2-、或-S(O) 2NH-，优选键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-C(O)-、-C(O)CH 2-、-C(O)CH 2NH-、-C(O)CH 2N(CH 3)-、-C(O)CH 2NH(CH 2) 2-、-CH 2C(O)N(CH 3)-、 或-S(O) 2-；L 1的左端与环B相连接，L 1的右端与R 1相连接；
    和/或，所述的L 2为键、氧原子、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(CH 3)-或-S(O) 2-，优选键、-NH-、或-N(CH 3)-；L 2的左端与环A相连接，L 2的右端与环B相连接；
    和/或，所述的L 3为键、-NH-或-C(O)NH-，优选-NH-；L 3的左端与环C相连接，L 3的右端与环B相连接；
    和/或，所述的环A为如下基团，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100076
    Figure PCTCN2019121944-appb-100077
    Figure PCTCN2019121944-appb-100078
    优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100079
    Figure PCTCN2019121944-appb-100080
    Figure PCTCN2019121944-appb-100081
    环A的左端与L 3相连接，环A的右端与L 2相连接；
    和/或，所述的环B为如下基团，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100082
    Figure PCTCN2019121944-appb-100083
    优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100084
    Figure PCTCN2019121944-appb-100085
    环B的上端与L 1相连接，环B的下端与L 2相连接；
    和/或，所述的环C为如下基团，
    Figure PCTCN2019121944-appb-100086
    Figure PCTCN2019121944-appb-100087
    优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100088
    和/或，所述的R 1为氢原子、甲基、乙基、氟、甲氧基、乙氧基、苯基、氰基、-CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-NHCH 2CH 2CN、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100089
    Figure PCTCN2019121944-appb-100090
    Figure PCTCN2019121944-appb-100091
    优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100092
    Figure PCTCN2019121944-appb-100093
    和/或，所述的R 2为氢原子、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲基、甲氧基、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100094
    Figure PCTCN2019121944-appb-100095
    Figure PCTCN2019121944-appb-100096
    优选氢原子、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100097
    Figure PCTCN2019121944-appb-100098
    和/或，所述的R 3为氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、-CHF 2、CF 3、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100099
    Figure PCTCN2019121944-appb-100100
    Figure PCTCN2019121944-appb-100101
    优选氢原子、甲基、乙基、氟、氰基、
    Figure PCTCN2019121944-appb-100102
    和/或，结构-L 1-R 1优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100103
    Figure PCTCN2019121944-appb-100104
    Figure PCTCN2019121944-appb-100105
    Figure PCTCN2019121944-appb-100106
    更优选
    Figure PCTCN2019121944-appb-100107
    Figure PCTCN2019121944-appb-100108
  9. 如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
    环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
    环C选自杂芳基；
    R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、- (CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    x为0、1、2或3的整数；
    y为0、1、2、3、4或5的整数；
    m 1为0、1或2的整数；
    m 2为0、1或2的整数；且
    n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
  10. 如权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    L 2选自键、氧原子、硫原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
    环A选自6-14元杂芳基，其中所述的6-14元杂芳基选自6-14元稠杂芳基；优选5并5元稠杂芳基，5并6元稠杂芳基或6并6元稠杂芳基；
    环B选自6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
    环C选自杂芳基；
    R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 2氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、氧代基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
    R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、- (CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    x为0、1、2或3的整数；
    y为0、1、2、3、4或5的整数；
    m 1为0、1或2的整数；
    m 2为0、1或2的整数；且
    n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
  11. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(II)和通式(IIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100109
    其中：
    W选自氮原子或亚烷基；且
    n为0、1、2或3的整数；
    L 1、L 2、L 3、环A、环C、R 1～R 3、x和y如权利要求9所述。
  12. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IIIA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100110
    其中：
    R 5选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb；
    L 1、L 2、L 3、环A、环B、R 1、R 2和x如权利要求9所述。
  13. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100111
    其中：
    R 10和R 11相同或不同，各自独立的选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb-、环烷基、杂 环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    L 1、L 2、L 3、环A、环B、R 1、R 2和x如权利要求11所述。
  14. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100112
    其中：
    环D选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
    E 1、E 2和E 3相同或不相同，各自独立的选自氮原子或-CR aa-；
    R 4选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基；
    R 7选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
    z为0、1、2或3的整数；
    L 1、L 3、环C、R 1、R 3、R aa、y和n如权利要求9所述。
  15. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100113
    其中：
    环G选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；
    R 8选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
    p为0、1、2或3的整数；
    R 5和R 6如权利要求11所述；
    L 1、E 1、E 2、E 3、R 4和n如权利要求13所述。
  16. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100114
    其中：
    环K选自杂环基、芳基或杂芳基；优选5-6元杂环基、6-10元芳基、5-6元杂芳基；
    R 9选自氢原子、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氧代基或硫代基；且
    q为0、1、2或3的整数；
    R 5和R 6如权利要求11所述；
    E 1、E 2、E 3和R 4如权利要求13所述。
  17. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100115
    其中：
    n为0、1或2的整数；
    L 2、环A、R 2、R 5、R 6和x如权利要求11所述。
  18. 根据权利要求12所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100116
    其中：
    M 1选自氮原子或-CR aa-；
    R 12选自氢原子、氰基、卤素、烷基或烷氧基；且
    z为0、1或2的整数；
    L 1、L 2、环C、R 1、R 3、R 7、R aa和y如权利要求13所述。
  19. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100117
    其中：
    环C、R 3、R 12、R 7、y和z如权利要求16所述。
  20. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100118
    其中：
    R 5～R 6如权利要求11所述；
    R 12、R 7和z如权利要求16所述。
  21. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100119
    其中：
    L 1、L 2、环B、环C、R 3和R 12如权利要求9所述；
    R 7、y和z如权利要求18所述。
  22. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100120
    其中：
    L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    环B选自3-10元单杂环基、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环基或6-14元稠杂环基；
    环T选自芳基或杂芳基；
    R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂 芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
    R 13选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和 取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    y为0、1、2、3、4或5的整数；
    q为0、1、2、3、4或5的整数；
    m 1为0、1或2的整数；
    m 2为0、1或2的整数；且
    n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
  23. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100121
    其中：
    R 5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
    R 6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
    n为0、1或2的整数；
    L 1、环T、R 1、R 3、R 4、R 13和q如权利要求22所述。
  24. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XIV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100122
    其中：
    L 1、R 1、R 4～R 6、R 13、q和n如权利要求23所述。
  25. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100123
    其中：
    L 1选自键、亚烷基、亚烯基、炔基、环烷基、杂环基、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    J 1、J 2和J 3相同或不同，各自独立的选自氮原子、硫原子、氧原子、NR aa或CR 14；
    R 1选自氢原子、氘原子、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、 -(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccC(O)R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 4氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基；
    R 5选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
    R 6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
    R 14选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、 氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1或2的整数；
    m 1为0、1或2的整数；
    m 2为0、1或2的整数；且
    n 1为0、1、2、3、4或5的整数。
  26. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XVI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100124
    其中：
    R 15选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、- (CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    L 1、R 1、R 5～R 6、R aa～R dd和n如权利要求22所述。
  27. 根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(XVII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100125
    其中：
    R 16选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、羟烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1O(CH 2) m1R aa、-(CH 2) n1OR aa、-(CH 2) n1NR aa(CH 2) m1R aa、-NR aaC(O)(CH 2) n1OR aa、-NR aaC(＝S)(CH 2) n1OR bb、-(CH 2) n1SR aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、-(CH 2) n1C(O)OR aa、-(CH 2) n1S(O) m1R aa、-(CH 2) n1S(O) m1NR aaR bb、-(CH 2) n1P(O) m2R aaR bb、-(CH 2) n1NR aaR bb、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n1NR aaC(O)R bb或-(CH 2) n1NR aaS(O) m1R bb，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1R cc、-(CH 2) n1OR cc、-(CH 2) n1SR cc、-(CH 2) n1C(O)R cc、-(CH 2) n1C(O)OR cc、-(CH 2) n1S(O) m1R cc、-(CH 2) n1S(O) m1NR ccR dd、-(CH 2) n1NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccR dd、-(CH 2) n1C(O)NR ccS(O) m1R dd、-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd或-(CH 2) n1NR ccS(O) m1R dd中的一个或多个取代基所取代；
    r为0、1或2的整数；且
    L 1、R 1、R 4～R 6、R aa～R dd、n、n1、m1和m2如权利要求25所述。
  28. 根据权利要求9-27中任一项所述的任意通式所示的化合物、其立体异构体或其 药学上可接受盐，其特征在于：
    环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100126
    Figure PCTCN2019121944-appb-100127
    环B选自如下基团：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100128
    环C选自如下基团：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100129
  29. 根据权利要求10～21和28中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    L 1为C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、-(CH 2) n1-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    L 2选自键、氧原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
    R 1选自氰基、-(CH 2) n1R aa、C 3-8环烷基或3-10元杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子或氰基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或3-10元杂环基；优选氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基或3-8元杂环基；更优选氢原子、氟、氰基、羟基、氧代基、甲氧基、甲基或吗啉基；
    R 3选自氢原子、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH 2) n1OR aa、-C(O)NR aaR bb或-(CH 2) n1S(O) m1R aa，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子、C 1-6烷基或羟基中的一个或多个取代基所取代；
    R 4选自氢原子或甲基；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基、氰基、羟基、氨基或3-10元杂环基；其中所述的C 1-6烷基、氨基和3-10元杂环基任选进一步被氢原子、氰基、羟基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  30. 根据权利要求9～28中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    L 1为C 3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) m1NR aa(CH 2) m2-、-NR aa(CH 2) n1-、-(CH 2) n1S(O) m1-或-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-；
    L 2选自键、氧原子、-CR aaR bb-、-(CH 2) n1C(O)-、-NR 4-或-(CH 2) n1S(O) m1-；
    L 3选自键、-NR aa-或-C(O)NR aa-；
    R 1选自氰基、-(CH 2) n1R aa、-(CH 2) n1C(O)R aa、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-14元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2氢原子、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) n1R aa、-O(CH 2) n1R aa、-S(CH 2) n1R aa或-NR aa(CH 2) n1R bb，其中所述的C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或-NR ccR dd中的一个或多个取代基所取代；
    R 3选自氢原子、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、-(CH 2) n1OR aa、-C(O)NR aaR bb或-(CH 2) n1S(O) m1R aa，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氢原子、C 1-6烷基或羟基中的一个或多个取代基所取代；
    R 4选自氢原子或甲基；
    R aa、R bb、R cc和R dd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、氰基、羟基、氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基和5-10元杂芳基任选进一步被氢原子、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3- 8环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  31. 根据权利要求1～30中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式(I)所示的化合物选自如下化合物：
    Figure PCTCN2019121944-appb-100130
    Figure PCTCN2019121944-appb-100131
    Figure PCTCN2019121944-appb-100132
    Figure PCTCN2019121944-appb-100133
    Figure PCTCN2019121944-appb-100134
    Figure PCTCN2019121944-appb-100135
    Figure PCTCN2019121944-appb-100136
    Figure PCTCN2019121944-appb-100137
    Figure PCTCN2019121944-appb-100138
    Figure PCTCN2019121944-appb-100139
    Figure PCTCN2019121944-appb-100140
    Figure PCTCN2019121944-appb-100141
  32. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求8～31中任一项所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  33. 根据权利要求8～31中任一项所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求32所述的药物组合物在制备JAK抑制剂药物中的应用。
  34. 根据权利要求8～31中任一项所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求32所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病和肿瘤疾病相关药物中的应用，其中所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌，其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
  35. 一种药用组合物，其包括如权利要求1-31所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
  36. 一种如权利要求1-31所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上 可接受的盐、或如权利要求35所述的药物组合物在制备JAK激酶抑制剂中的应用。
  37. 一种如权利要求1-31所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或如权利要求35所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用；
    所述的JAK激酶相关疾病优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；
    所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
    所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
  38. 一种如权利要求1-31所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或如权利要求35所述的药物组合物在制备药物中的应用；
    所述的药物优选治疗炎症性疾病和/或肿瘤疾病相关药物；
    所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
    所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
  39. 一种治疗炎症性疾病或治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的如权利要求1-31所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或如权利要求35所述的药物组合物；
    所述的炎症性疾病优选类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
    所述的肿瘤性疾病优选骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
  40. 一种预防和/或治疗由JAK激酶介导的病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量如权利要求1-31所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或如权利要求35所述的药物组合物；
    所述的JAK激酶介导的病症优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；
    所述的炎症性疾病优选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中胃肠发炎疾病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
    所述的肿瘤疾病优选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
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