WO2020111018A1 - 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療 - Google Patents

免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療 Download PDF

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将任 黒田
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Definitions

  • the present invention relates to a cancer treatment method in combination with an immune checkpoint inhibitor and FOLFIRINOX therapy.
  • FOLFIRINOX therapy (hereinafter sometimes abbreviated as “FFX therapy”) is one of the standard treatments performed for patients with unresectable pancreatic cancer. However, it is known that adverse events such as bone marrow suppression, nausea and vomiting occur frequently, and to alleviate them, the dose of modified FOLFIRINOX therapy (hereinafter, abbreviated as “mFFX therapy”) may be reduced. There is also).
  • immune checkpoint inhibitors such as PD-1 (Programmed Cell Death-1) or its ligand PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand-1), so-called immune checkpoint inhibitors (hereinafter, “ It may be abbreviated as "immune CP inhibitor”.) has achieved certain results in clinical practice.
  • the purpose of the present invention is to provide a new treatment method for cancer.
  • the inventors of the present invention as a result of diligent studies, have found that a therapeutic method in which an immune checkpoint inhibitor and FOLFIRINOX therapy or a dose-reducing regimen thereof are combined and combined can be an effective cancer therapeutic method, and completed the present invention.
  • an immune checkpoint inhibitor (hereinafter sometimes abbreviated as “immune CP inhibitor”), which is administered in combination with FFX therapy or a dose-reducing regimen thereof, as an active ingredient. Cancer progression suppression, recurrence suppression and/or therapeutic agent; [2] The above-mentioned [1], wherein the immune CP inhibitor is administered once at about 1 to 10 mg/kg (body weight) or once at about 200 to 1200 mg at an interval of about 2 to 4 weeks.
  • Agent [3] 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg or 10 mg/kg as the immune CP inhibitor (Body weight), the agent according to the above [1] or [2]; [4] 200 mg, 240 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 640 mg, 700 mg, 720 mg, 750 mg once as the immune CP inhibitor , 800 mg, 840 mg, 900 mg, 1000 mg, 1080 mg, 1100 mg, 1120 mg or 1200 mg, the agent according to the above item [1] or [2]; [5] The agent according to any one of [1] to [4] above, wherein the immune CP inhibitor is administered at an interval of 2 weeks, 3 weeks or 4 weeks; [6] The agent according to any
  • L-OHP oxaliplatin
  • Levofolinate calcium (hereinafter abbreviated as “l-LV”) 200 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours, and irinotecan hydrochloride hydrate (hereinafter, “CPT -11”.) 180 mg/m 2 was intravenously administered over 1.5 hours, and 5-FU 400 mg/m 2 was rapidly intravenously administered after completion of administration of 1-LV, and further 5 -FU 2400 mg/m 2 was continuously administered intravenously over 46 hours, and the series of administrations (hereinafter, any of the second and subsequent administrations of the “series of administration” was performed as “any administration after the second cycle”).
  • the agent according to any one of the above items [1] to [27], which is performed every two weeks.
  • the dose of CPT-11 in the FFX therapy or the dose of CPT-11 that is reduced according to the degree of side effect occurrence in the patient in any of the second and subsequent administrations of the FFX therapy is The above-mentioned [28], [31], [33] or [, which is about 150 mg/m 2 , about 120 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or any dose between about 180 and about 90 mg/m 2 .
  • the agent described above; [36] A dose of 5-FU that is continuously intravenously administered in the FFX therapy, or a dose that is reduced depending on the degree of side effect occurrence in the patient in any of the second and subsequent cycles of the FFX therapy.
  • the dose of 5-FU administered intravenously is about 1800 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 or any dose between about 2400 and about 1200 mg/m 2 [28] and [32].
  • the FFX therapy dose-reducing regimen is administered in combination with L-OH 200 mg/m 2 after intravenous administration of L-OHP 85 mg/m 2 over 2 hours.
  • m 2 was administered intravenously over 2 hours, and 30 minutes after the start of l-LV administration, 150 mg/m 2 of CPT-11 was intravenously administered over 1.5 hours, and after administration of 1-LV, 5 -FU 2400 mg/m 2 is administered intravenously over 46 hours, and the series of administration is performed at 2-week intervals (the weight-reduction regimen corresponds to “mFFX therapy”), [1].
  • the weight-reduction regimen corresponds to “mFFX therapy”
  • the agent according to any one of the above items [37] to [39]; [41] The dose of L-OHP in the dose-reducing regimen of the FFX therapy according to the preceding paragraph [37], or in any dose after the second cycle of the dose-reducing regimen, the dose is reduced according to the degree of side effect occurrence in the patient.
  • the dose of CPT-11 in the dose-reducing regimen of FFX therapy according to the preceding paragraph [37], or any of the doses following the second cycle of the dose-reducing regimen is reduced according to the degree of side effect in the patient.
  • the dose of CPT-11 is about 120 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or any dose between about 150 and about 90 mg/m 2 [37], [39] or [41].
  • Listed agents; [43] The degree of side effect occurrence in the patient at the dose of 5-FU continuously intravenously administered in the dose reduction regimen of FFX therapy according to the above [37], or in any of the doses after the second cycle of the dose reduction regimen
  • the dose of continuously administered intravenously 5-FU is reduced to about 1800 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 or any dose between about 2400 and about 1200 mg/m 2 .
  • the immune CP inhibitor is first administered, and at least about 30 minutes after the administration of the immune CP inhibitor is completed,
  • any one of the series of administrations from the second cycle onward is temporarily or continuously performed at 3 week intervals or 4 weeks.
  • the cancer is a solid cancer, and the solid cancer is malignant melanoma (for example, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or in the orbit of the eye), non-small cell lung cancer (for example, squamous non-small cell) Lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer), small cell lung cancer, head and neck cancer (eg oral cavity cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer,
  • malignant melanoma for example, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithe
  • Lymphoplasmacytic lymphoma mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, peripheral T cell lymphoma, extranodal NK/T cell lymphoma, adult T cell leukemia, B cell lymphoblastic leukemia , T-cell lymphoblastic leukemia and lymphoplasmacytoid lymphoma) and Hodgkin lymphoma (eg classical Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma)), leukemia (eg acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia) ), a central nervous system malignant lymphoma, one or more cancers selected from myelodysplastic syndromes and myeloproliferative syndromes; [51] The agent according to any one of the above [1] to [46], wherein the cancer is pediatric cancer or cancer of unknown primary origin; [52] The agent according to the above item [47], wherein the
  • pancreatic cancer The cancer is a solid cancer, and the solid cancer is pancreatic cancer (hereinafter, "pancreatic cancer” may be referred to as “pancreatic cancer”).
  • pancreatic cancer may be referred to as “pancreatic cancer”
  • pancreatic cancer pancreatic cancer
  • agents [54] The agent according to the above item [53], wherein the pancreatic cancer is pancreatic ductal cancer, insulinoma or intraductal papillary mucinous tumor;
  • the agent according to any one of the above items [1] to [54] which is intended for cancer in which the therapeutic effect of an anticancer drug is insufficient or insufficient.
  • an antimetabolite for example
  • TPS Tumor Proportion Score
  • CPS Positive Score
  • the agent according to any one of [68] The agent according to any one of the above items [1] to [66], which is intended for cancer having a low frequency of TMB (the number of mutations per 10 6 bases is less than 10); [69] The agent according to any one of the above items [1] to [68], which is administered only in combination with FFX therapy or a weight reduction regimen thereof; [70] The agent according to any one of [1] to [68] above, which is not used in combination with radiation therapy; [71] The agent according to any one of the above [1] to [68], which is not prescribed as preoperative therapy; [72] The agent according to any one of the above items [1] to [68], which is used in combination with another anticancer drug; [73] Other anticancer agents include alkylating agents, platinum agents, antimetabolites (eg, antifolate, pyridine metabolism inhibitor, purine metabolism inhibitor), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, topoisomerases
  • One or more drugs selected from inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations, antihormonal drugs, molecular targeting drugs and cancer immunotherapeutic drugs [ 72] The agent described above; [74] A therapeutic agent for suppressing the progression, recurrence, and/or treatment of pancreatic cancer, which comprises Nivolumab as an active ingredient, which is administered only in combination with a dose-reducing regimen of FFX therapy, and is administered once as the Nivolumab.
  • pancreatic cancer is pancreatic cancer having distant metastasis that has not been treated with an anticancer drug.
  • An immune CP inhibitor or an immune CP inhibitor which is administered in combination with FFX therapy or a dose-reducing regimen thereof and is used for cancer progression suppression, recurrence suppression and/or treatment;
  • [3-1] FFX therapy Alternatively, a method for suppressing the progression of cancer, suppressing recurrence, and/or treating the method, which comprises administering a weight-reduction regimen thereof and an immune CP inhibitor or an immune CP inhibitor to a patient.
  • the present invention provides a new treatment method for cancer, which is difficult to treat with existing therapies.
  • the “immunity checkpoint inhibitor” in the present specification refers to, for example, an anti-PD-1 antibody (eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB).
  • an anti-PD-1 antibody eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB).
  • AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011/TSR-042), Tripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4 , ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF -06801591, CX-188, JNJ-63723283 and AB122), anti-PD-L1 antibody (for example, Atezolizumab (RG7446/MPDL3280A), Avelumab (PF-06834635/MSB0010718C
  • Nivolumab can be produced according to the method described in WO2006/121168, Pembrolizumab can be produced according to the method described in WO2008/156712, and BMS-936559 is described in WO2007/005874. Can be produced according to the method described above, and Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001/014424.
  • preferred immune CP inhibitors are anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody and anti-CTLA-4 antibody, and preferred anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, These are Spartalizumab, Tislelizumab, Tripalimab, Sintilimab and Camrelizumab.
  • the anti-PD-L1 antibody is preferably Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab and BMS-936559, and the anti-CTLA-4 antibody is preferably Ipilimumab and Tremelimumab.
  • the anti-PD-1 antibody is more preferably Nivolumab, Cemiplimab and Pembrolizumab, and even more preferably Nivolumab.
  • the “FFX therapy” in the present invention refers to cancer caused by a combination of oxaliplatin (L-OHP), irinotecan hydrochloride hydrate (CPT-11), levofolinate calcium (1-LV) and fluorouracil (5-FU).
  • L-OHP oxaliplatin
  • CPT-11 irinotecan hydrochloride hydrate
  • levofolinate calcium (1-LV) a fluorouracil
  • fluorouracil 5-FU
  • the "reduction dose regimen" of the FFX therapy means to reduce the dose of any of the four drugs administered in the FFX therapy from the initial administration or to discontinue the administration itself, or any administration after the first cycle. Depending on the degree of the side effect observed by the above, the dosage is reduced in any administration after the second cycle or the administration of any of the four agents is discontinued.
  • the dose of L-OHP is about 65 mg/m 2 , about 50 mg/m 2 or about 85- It may be any dose between about 50 mg/m 2 and the dose of CPT-11 is about 150 mg/m 2 , about 120 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or about 180 to about 90 mg/m 2.
  • the dose of 5-FU administered continuous intravenous comprises about 1800 mg / m 2, about 1200 mg / m 2 or from about 2400 to about 1200 mg / m 2 It may be any dose in between.
  • the dose reduction regimen in any of the administrations in the second and subsequent cycles in the FFX therapy, even if the rapid intravenous administration of 5-FU is discontinued depending on the degree of side effect occurrence in the patient.
  • the dose of L-OHP is reduced to about 65 mg/m 2 , about 50 mg/m 2 or any dose between about 85 and about 50 mg/m 2 depending on the degree of side effects in the patient, or Administration of L-OHP may be discontinued, and the dose of CPT-11 may be adjusted to about 150 mg/m 2 , about 120 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or about 180 depending on the degree of side effect in the patient.
  • the dose may be reduced to any dose between about 90 mg/m 2 or the administration of CPT-11 may be discontinued, and the dose of 5-FU to be continuously intravenously administered may be adjusted according to the degree of side effect in patients.
  • the dose may be reduced or the administration of the 5-FU may be discontinued at about 1800 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 or any dose between about 2400 and about 1200 mg/m 2 .
  • irinotecan hydrochloride hydrate may be simply abbreviated as “irinotecan”, and similarly, levofolinate calcium may be simply abbreviated as “levofolinate”.
  • L-OHP 85 mg/m 2 is intravenously administered for 2 hours, and then l-LV 200 mg/m 2 is intravenously administered for 2 hours, and l-LV is administered.
  • 30 minutes after the start 150 mg/m 2 of CPT-11 was intravenously administered over 1.5 hours, and after the administration of 1-LV was completed, 400 mg/m 2 of 5-FU was intravenously administered over 46 hours,
  • the series of administrations may be given at 2 week intervals, in particular the weight reduction regimen is recognized as modified FOLFIRINOX therapy (mFFX therapy).
  • the dose of L-OHP is about 65 mg/m 2 , about 50 mg/m 2 or any administration between about 85 and about 50 mg/m 2.
  • the dose of CPT-11 may be about 120 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or any dose between about 150 and about 90 mg/m 2 , continuous intravenous
  • the dose of 5-FU administered internally may be about 1800 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 or any dose between about 2400 and about 1200 mg/m 2 .
  • the dose of L-OHP is about 65 mg/m 2 , about 50 mg/m 2 or about 85-depending on the degree of side effect in the patient.
  • the dose may be reduced to any dose between about 50 mg/m 2 or the administration of L-OHP may be discontinued, and the dose of CPT-11 may be adjusted to about 120 mg/m 2 depending on the degree of side effects in the patient.
  • About 90 mg/m 2 or reduced to any dose between about 150 and about 90 mg/m 2 or CPT-11 may be discontinued and the dose of 5-FU administered continuously intravenously
  • the dose is reduced to about 1800 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 or any dose between about 2400 and about 1200 mg/m 2 or the administration of the 5-FU is discontinued, depending on the degree of side effects of the patient. May be.
  • the series of administrations of the FFX therapy, the mFFX therapy, or a dose-reducing regimen thereof is temporarily or continuously set to 3 weeks or 4 weeks depending on the degree of side effect occurrence in the patient. May be.
  • radiation therapy refers to a therapeutic method of irradiating radiation to kill cancer cells, for example, intensity-modulated radiation therapy (IMRT), image-guided radiation therapy (IGRT), stereotactic radiation therapy. (SRT), stereotactic body radiation therapy (SBRT), stereotactic surgery (SRS), proton beam therapy and heavy ion beam therapy and brachytherapy.
  • IMRT intensity-modulated radiation therapy
  • IGRT image-guided radiation therapy
  • SRT stereotactic radiation therapy
  • SBRT stereotactic body radiation therapy
  • SRS stereotactic surgery
  • preoperative therapy refers to precedent treatment with an anticancer drug or the like, and mainly prevents postoperative micrometastases of invasive cancer and prevents recurrence. It is done for the purpose.
  • the “agent of the present invention” or the “agent of the present invention” includes, in addition to immune CP inhibitors, oxaliplatin, irinotecan hydrochloride hydrate, levofolinate used in FFX therapy, mFFX therapy or their weight-loss regimens. Included are drugs containing the active ingredients calcium and fluorouracil.
  • the “treatment method of the present invention” or “treatment method of the present invention” in the present specification means a combination therapy of an immune CP inhibitor and FFX therapy, mFFX therapy, or a weight reduction regimen thereof for a cancer patient. ..
  • the cancer to which the drug or treatment method of the present invention is applied includes any solid cancer and hematological cancer, and examples of the solid cancer include malignant melanoma (eg, skin, oral mucosal epithelium, or intraorbital etc.).
  • non-small cell lung cancer eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer
  • small cell lung cancer head and neck cancer
  • oral cancer nasopharyngeal cancer, oropharynx Cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasopharyngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer
  • renal cell cancer eg clear cell renal cell carcinoma
  • breast cancer ovarian cancer (eg, Serous ovarian cancer and clear cell adenocarcinoma of the ovary), Uterine cancer (eg cervical cancer and endometrial cancer),
  • Anal cancer eg anal canal cancer
  • Colorectal cancer Rectal cancer , Colon cancer, hepatocellular carcinoma, esophageal cancer, gastric cancer, esophagogastric junction cancer, pancreatic cancer (eg pancreatic duct cancer, insulinoma and intraductal papillary mucinous
  • sarcomas include bone and soft tissue sarcomas (eg, Ewing sarcoma, childhood rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma of the uterine body, chondrosarcoma, lung sarcoma, osteosarcoma, congenital fibrosarcoma) and Examples include Kaposi's sarcoma.
  • hematological cancers include multiple myeloma, malignant lymphoma (for example, non-Hodgkin lymphoma (for example, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, lymphoplasmacellular lymphoma, fungus).
  • malignant lymphoma for example, non-Hodgkin lymphoma (for example, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, lymphoplasmacellular lymphoma, fungus).
  • Mycosis fungoides Sézary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, peripheral T cell lymphoma, extranodal NK/T cell lymphoma, adult T cell leukemia, B cell lymphoblastic leukemia, T cell lymphoblastic leukemia And lymphoid plasma cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma (eg classic Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma)) and leukemia (eg acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia), central nervous system malignant lymphoma , Myelodysplastic syndrome and myeloproliferative syndrome.
  • Hodgkin lymphoma eg classic Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma
  • leukemia eg acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia
  • cancers to which the drug or treatment method of the present invention is applied include childhood cancers and cancers of unknown primary origin.
  • the cancer to which the drug or treatment method of the present invention is applied is preferably pancreatic cancer and biliary tract cancer
  • pancreatic cancer is preferably pancreatic duct cancer, neuroendocrine tumor insulinoma and intraductal papillary mucinous tumor. Is.
  • the term “treatment” for cancer includes, for example, (i) reduction of tumor cell proliferation, (ii) reduction of symptoms caused by cancer, and (iii) quality of life of cancer patients. Improving, (iv) reducing the dose of other anti-cancer drugs or co-therapeutic drugs that have already been administered, and/or (v) a treatment performed to prolong the survival of cancer patients.
  • the term “suppression of progression” of cancer means delaying the progression of cancer, stabilizing the symptoms associated with cancer, and slowing the progression of symptoms.
  • “suppressing recurrence of cancer” means preventing cancer recurrence prophylactically in patients whose cancer lesions have been completely or substantially eliminated or removed by cancer treatment or resection surgery. To do.
  • the drug or treatment method of the present invention is applied to the following cancer patients, that is, (a) a patient who has an insufficient or insufficient therapeutic effect by an anticancer drug, or a patient who has become worse after treatment with an anticancer drug, (b) Patients with curative or unresectable, metastatic, recurrent, refractory and/or distant metastatic cancer (c) TPS of 50% or more, 25% or more, 10% or more, 5% or more or 1% or more Certain cancer patients, (d) cancer patients with CPS of 20% or more, 10% or more, 5% or more or 1% or more, (e) cancer patients with MSI-H and/or dMMR, (F) May be prescribed to patients with cancer in which TMB is common.
  • the drug or therapeutic method of the present invention is applied to the following cancer patients, that is, (g) a patient who has not been treated with an anticancer drug, (h) TPS is less than 50%, less than 25%, Less than 5%, less than 5% or less than 1%, (i) CPS less than 20%, less than 10%, less than 5% or less than 1%, (j) MSI-H And/or prescription may be more desirable for patients with cancers who do not have dMMR or have MSI-L, or (k)TMB having a low frequency.
  • cancer patients for whom the drug or therapeutic method of the present invention is required include cancer patients who have not been previously treated with an anticancer drug and/or have distant metastases, particularly pancreatic cancer patients.
  • an anticancer drug for example, an alkylating drug, a platinum preparation, an antimetabolite (for example, a folate antimetabolite, a pyridine metabolism inhibitor, a purine metabolism inhibitor), a ribonucleotide reductase inhibitor, a nucleotide Analogues, topoisomerase inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations, antihormonal drugs, molecular targeting drugs and cancer immunotherapeutic drugs and drugs classified into each Can be mentioned.
  • an antimetabolite for example, a folate antimetabolite, a pyridine metabolism inhibitor, a purine metabolism inhibitor
  • a ribonucleotide reductase inhibitor for example, a folate antimetabolite, a pyridine metabolism inhibitor, a purine metabolism inhibitor
  • a ribonucleotide reductase inhibitor for example, a folate antimetabol
  • the immune CP inhibitor of the present invention can be administered in the following dosage regimens in combination with FFX therapy, mFFX therapy, or a combination thereof with a dose-reducing regimen.
  • an immune CP inhibitor for example, about 1 to 10 mg/kg (body weight) once or about 200 to 1200 mg once as an active ingredient of an immune CP inhibitor is given at 2 to 4 week intervals for about 30 minutes to about 60 minutes or about 60 minutes or more. It can be administered intravenously (eg, intravenous drip).
  • the dose in body weight conversion per administration for example, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg /Kg or 10 mg/kg
  • the dose per administration is, for example, 200 mg, 240 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 350 mg, 360 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 640 mg, 700 mg, 720 mg, 750 mg, 800 mg, 840 mg, 900 mg, 1000 mg, 1080 mg, 1100 mg, 1120 mg or 1200 mg.
  • the administration interval is, for example, 2 weeks, 3 weeks or 4 weeks, and the administration time for one administration is, for example, about 30 minutes, about 60 minutes or about 60 minutes or more.
  • Nivolumab which is an anti-PD-1 antibody
  • it is administered at the following dosage and administration. That is, for patients with malignant melanoma, 3 mg/kg (body weight) as Nivolumab was administered once every 2 weeks or 2 mg/kg (body weight) once every 3 weeks as an intravenous infusion, and non-small cell lung cancer and renal cells were administered.
  • Each patient with cancer, classic Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer and malignant pleural mesothelioma is given 3 mg/kg (body weight) of Nivolumab once every two weeks as an intravenous infusion.
  • Nivolumab As another usage/dose, for example, malignant melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, urothelial cancer, MSI-H or dMMR-positive colon cancer (including pediatric patients aged 12 years or older), To patients with gastric cancer, hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer, and malignant pleural mesothelioma, 240 mg of Nivolumab is administered once every two weeks or 480 mg once every four weeks. In addition, as another dosage and administration, for example, in patients with malignant melanoma, in combination with Ipilimumab, 1 mg/kg (body weight) of Nivolumab is intravenously infused four times at 3-week intervals, and then Nivolumab is administered.
  • Nivolumab, 240 mg once every 2 weeks May be given as an intravenous drip in.
  • 240 mg once as Nivolumab was infused intravenously four times at intervals of 3 weeks, and then 240 mg once as Nivolumab was infused intravenously at intervals of two weeks. It may be done.
  • Pembrolizumab which is the same anti-PD-1 antibody, it is administered in the following dosage regimen.
  • malignant melanoma non-small cell lung cancer, classical Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, MSI-H or dMMR positive solid cancer or colon cancer, urothelial cancer, cervical cancer, primary mediastinal B cell lymphoma, liver
  • MSI-H or dMMR positive solid cancer or colon cancer urothelial cancer
  • cervical cancer primary mediastinal B cell lymphoma
  • liver Each patient with cell carcinoma, gastric cancer and Merkel cell carcinoma receives 200 mg of pembrolizumab once every 3 weeks.
  • Pembrolizumab is 1 Intravenous drip infusion of 2 mg/kg (body weight) (up to 200 mg once) is given every 3 weeks.
  • Avelumab which is an anti-PD-L1 antibody
  • each patient with Merkel cell carcinoma and urothelial carcinoma receives 10 mg/kg (body weight) of Avelumab once every two weeks. It is administered by injection.
  • Atezolizumab which is the same PD-L1 antibody, is administered at 1200 mg as Atezolizumab once every 3 weeks to patients with non-small cell lung cancer and urothelial cancer, and paclitaxel for patients with triple negative breast cancer.
  • the dose of Atezolizumab will be 840 mg once every 2 weeks.
  • Durvalumab which is the same PD-L1 antibody, is administered to each patient with non-small cell lung cancer and urothelial cancer as an intravenous infusion of 10 mg/kg (body weight) once every 2 weeks as Durvalumab.
  • Ipilimumab which is an anti-CTLA-4 antibody
  • 3 mg/kg (body weight) once daily as Ipilimumab was administered to malignant melanoma patients alone or in combination with Nivolumab four times at three-week intervals.
  • Nivolumab 1 mg/kg (body weight) once daily as Ipilimumab, administered four times at 3-week intervals.
  • Intravenous drip infusion is the preferred administration form for intravenous administration of these immune CP inhibitors.
  • L-OHP 85 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours and then 1-LV 200 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours in combination with the above-exemplified immune CP inhibitors.
  • 30 minutes after the start of administration of l-LV 180 mg/m 2 of CPT-11 was intravenously administered over 1.5 hours, and after the administration of 1-LV, 400 mg/m 2 of 5-FU was administered.
  • Intravenous intravenous administration may be followed by continuous intravenous administration of 5-FU 2400 mg/m 2 over 46 hours, and the series of administrations may be prescribed at 2-week intervals.
  • the dose of 5-FU that is L-OHP, CPT-11, and/or continuous intravenous administration is set as described above without performing rapid intravenous administration of 5-FU from the initial administration.
  • 5-FU rapid intravenous administration may be stopped depending on the degree of side effect in the patient, and the degree of side effect in the patient may be reduced.
  • the dose of L-OHP, CPT-11 and/or continuous intravenously administered 5-FU may be reduced as described above, or each administration itself may be discontinued.
  • L-OHP 85 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours and then 1-LV 200 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours in combination with the above-mentioned immune CP inhibitors.
  • CPT-11 150 mg/m 2 was intravenously administered over 1.5 hours
  • 5-FU 2400 mg/m 2 was further administered after 1-LV administration for 46 hours.
  • the series of administrations may be performed at 2-week intervals.
  • the dose of L-OHP, CPT-11 and/or 5-FU continuously intravenously administered from the first administration may be set as described above, and any of the second and subsequent cycles may be set.
  • the dose of L-OHP, CPT-11 and/or 5-FU continuously intravenously administered is reduced as described above, or The administration itself may be discontinued.
  • the series of administrations of the FFX therapy, the mFFX therapy, or their weight-reducing regimens may be set to three-week intervals or four-week intervals temporarily or continuously depending on the degree of side effect occurrence in the patient. Good.
  • Nivolumab is administered at 3 mg/kg (body weight) or 240 mg once every 2 weeks, or 480 mg once every 4 weeks.
  • Intravenous administration eg, intravenous infusion
  • L-OHP 85 mg/m 2 was administered intravenously over 2 hours, followed by l-LV 200 mg/m 2.
  • CPT-11 150 mg/m 2 was intravenously administered over 1.5 hours, and after completion of 1-LV administration, 5- FU 2400 mg/m 2 can be administered intravenously over 46 hours with the series of administrations occurring at 2 week intervals.
  • a method of intravenous administration for example, intravenous drip
  • 480 mg once as Nivolumab at intervals of 4 weeks for 30 minutes is preferable.
  • the immune CP inhibitor is administered first, and at least after the administration of the immune CP inhibitor is completed. It is preferred to start FFX therapy, mFFX therapy or their weight loss regimen after about 30 minutes.
  • the treatment method of the present invention is started by administering the immune CP inhibitor and FFX therapy, mFFX therapy, or their weight reduction regimens first on the same day in the combination.
  • the drug or therapeutic method of the present invention comprises (1) suppressing the progression of cancer and/or enhancing the therapeutic effect, (2) reducing the dose of another drug used in combination, and/or (3).
  • the dosage form in the case of prescribing in combination with other drug may be in the form of a combination drug in which the other drug is compounded in any one preparation of the drug of the present invention, or a separate preparation.
  • the administration form may be as follows.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • other drugs may be administered in combination of any two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the above-mentioned other drugs include not only those which have been found up to now but those which will be found in the future.
  • the "other anticancer drug” that is mentioned as a main example of the other drug is an oxaliplatin, an irinotecan hydrochloride hydrate, an anticancer drug excluding levofolinate calcium and fluorouracil, for example, an alkylating drug (for example, , dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotemustine, bendamustine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil and Procarbazine), platinum preparations (eg Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin and Oxaliplatin), antimetabolites (eg antifolate) (eg antifolate) , Pemetrexed, Leucovorin and Methotrexate), pyridine metabolism inhibitors (eg TS-1®, 5-fluorouracil, UFT, Carmofur, Doxifuridine, FdUrd, Cytarabine and Capecitabine), purine
  • examples of the molecular targeting drug that can be mentioned as another anticancer drug include, for example, ALK inhibitors (for example, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib), BCR-ABL inhibitors (for example, Imatinib and Dasatinib), EGFR inhibitors (eg Erlotinib, EGF816, Afatinib, Osimertinib mesilate, Gefitinib and Rociletinib), B-Raf inhibitors (eg Sorafenib, Vemurafenib, TAK-580, Dabrafenib, Encorafenib, LXH254, Emurafenib and BGB-3111), VEGF.
  • ALK inhibitors for example, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib
  • BCR-ABL inhibitors for example,
  • Inhibitors eg Bevacizumab, Apatinib, Lenvatinib, Aflibercept and Axitinib
  • FGFR inhibitors eg AZD4547, B-701, FGF401 and INCB054828
  • c-Met inhibitors eg Savolitinib, merestinib, Capmatinib, INC280 and Glesatinib.
  • Axl inhibitors eg ONO-7475 and BGB324
  • Mek inhibitors eg Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib and Trametinib
  • CDK inhibitors eg Dinaciclib, Abemaciclib, Palbociclib and trilaciclib
  • Btk inhibitors eg.
  • TGFbR1 inhibitor eg Galunisertib
  • Cancer cell stemness kinase inhibitor eg Amcasertib
  • FAK inhibitor eg Defactinib
  • Syk/FLT3 dual inhibitor eg TAK-659
  • ATR inhibitors eg AZD6738
  • Wee1 kinase inhibitors eg AZD1775
  • multi-tyrosine kinase inhibitors eg , Sunitinib, Pazopanib, Cabozantinib, Regorafenib, Nintedanib, Sitravatinib and Midostaurin
  • anti-CD30 Antibodies eg Brentuximab Vedotin
  • anti-CD38 antibodies eg Daratumumab
  • anti-DR5 antibodies eg DS-8273a
  • anti-CA125 antibodies eg Oregovomab
  • anti-DLL4 antibodies eg Demcizumab
  • anti-fucosyl GM1 antibody For example, BMS-986012
  • anti-gpNMB antibody for example, Glembatumumab vedotin
  • anti-Mesothelin antibody for example, BMS-986148
  • anti-MMP9 antibody for example, Andecaliximab
  • anti-GD2 antibody for example, Dinutuximab- ⁇
  • anti- c-Met antibody eg ABT-399
  • anti-FOLR1 antibody eg Mirvetuximab soravtansine
  • anti-Ang2-VEGF bispecific antibody eg Mirvetuximab soravtansine
  • a cancer immunotherapeutic agent which is mentioned as another anticancer agent is a cancer immunotherapeutic agent having a mechanism of action different from that of any of the immune CP inhibitors of the present invention, and for example, anti-PD-1 Antibodies (eg Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011/TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CM
  • Atezolizumab (RG7446/MPDL3280A), Avelumab (PF-06834635/MSB0010718C), Durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, SHR-1316, CS1001 (WBP3155), MSB2311, BGB-A333, KL.
  • PD-1 antagonists eg AUNP-12, BMS-M1 to BMS-M10
  • PD-L1/VISTA antagonists eg CA-170 etc.
  • PD-L1/TIM3 antagonists eg , CA-327
  • anti-CTLA-4 antibody eg Ipilimumab (MDX-010)
  • Antibodies eg, Enoblituzumab
  • anti-ICOS agonist antibodies eg, JTX-2011 and GSK3359609
  • anti-CD4 antibodies eg, MTR
  • MTR anti-CD4 antibodies
  • anti-DEC-205 antibody/NY-ESO-1 fusion protein eg, CDX-1401
  • anti-SLAMF7 antibody eg, Elotuzumab
  • anti-CD73 antibody eg, Oleclumab and BMS-986179
  • Anti-CD122 antibody such as NKTR-214
  • antibody drugs include, for example, anti-IL-1 ⁇ antibody (eg, Canakinumab) and anti-CCR2 antibody (eg, Plozalizumab).
  • Antiemetics that may be mentioned as major examples of other drugs include, for example, corticosteroids (eg Dexamethasone and methylprednisolone), 5-HT 3 receptor antagonists (eg Azasetron, Indisetron, Ondansetron, Granisetron, Ramosetron and Palanosetron). ), NK1 receptor antagonists (eg Aprepitant and Fosaprepitant), dopamine D 2 receptor antagonists (eg Domperidone and Metoclopramide), benzodiazepine anxiolytics (eg Alprazolam and Lorazepam), phenothiazine antipsychotics (eg.
  • corticosteroids eg Dexamethasone and methylprednisolone
  • 5-HT 3 receptor antagonists eg Azasetron, Indisetron, Ondansetron, Granisetron, Ramosetron and Palanosetron
  • NK1 receptor antagonists eg Aprepitant and
  • the injection or the infusion may be in the form of an aqueous solution, a suspension or an emulsion.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution and isotonic solution (for example, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, A solution of borax, propylene glycol, etc.) can be used.
  • a solvent used for injection or infusion for infusion for example, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution and isotonic solution (for example, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, A solution of borax, propylene glycol, etc.) can be used.
  • examples of the pharmaceutically acceptable carrier include stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, preservatives, pH adjusters and antioxidants.
  • examples of the stabilizer include various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, Dibutylhydroxytoluene or the like can be used.
  • solubilizing agent examples include alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (eg, Polysorbate 20 (registered trademark), Polysorbate 80 (registered trademark). ), HCO-50, etc.) can be used.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • nonionic surfactants eg, Polysorbate 20 (registered trademark), Polysorbate 80 (registered trademark).
  • HCO-50 etc.
  • the suspending agent for example, glyceryl monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragacanth and the like can be used.
  • the soothing agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol and the like can be used.
  • the buffer for example, phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, glutamate buffer, epsilon aminocaproate buffer, etc. can be used.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid and borohydride. Sand or the like can be used.
  • preservative for example, benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid or the like can be used.
  • antioxidants examples include (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite and sodium sulfite, (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc. You can be water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite and sodium sulfite, (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol and (3) metal chelating agents such as citric acid,
  • an additive in the formulation for example, D-mannitol, sodium citrate hydrate, sodium chloride, diethylenetriaminepentaacetic acid, polysorbate 80 and a pH regulator Is mentioned.
  • examples of additives in the formulation include L-histidine, L-histidine hydrochloride hydrate, purified sucrose and polysorbate 80.
  • the additives in the formulation include, for example, D-mannitol, polysorbate 20, glacial acetic acid and sodium hydroxide.
  • examples of additives in the formulation include L-histidine, glacial acetic acid, purified sucrose and polysorbate 20.
  • the immune CP inhibitor whose active ingredient is Durvalumab examples of additives in the preparation include L-histidine, L-histidine hydrochloride hydrate, trehalose hydrate and polysorbate 80.
  • examples of additives in the preparation include, for example, trometamol hydrochloride, sodium chloride, D-mannitol, diethylenetriaminepentaacetic acid, polysorbate 80 and other pH adjusters.
  • the injectable solution or infusion solution for infusion can be produced by sterilizing it in the final step, or by sterilizing by an aseptic operation method, for example, filtering with a filter or the like, and then filling an aseptic container.
  • an aseptic operation method for example, filtering with a filter or the like, and then filling an aseptic container.
  • a sterile powder obtained by vacuum drying and freeze-drying (which may contain a powder of a pharmaceutically acceptable carrier) is dissolved in an appropriate solvent before use. You can also
  • Example 1 A multi-center, open-label study to evaluate the efficacy and safety of Nivolumab in combination with mFFX therapy in patients with pancreatic cancer.
  • the purpose of this study is to examine the efficacy and safety of Nivolumab in combination with mFFX therapy for cancer patients.
  • the clinical trial can evaluate the combined effect of Nivolumab and mFFX therapy.
  • [Target patient] Pancreatic cancer patients with distant metastases who have no history of chemotherapy
  • patient selection criteria At enrollment, patients will be selected for Nivolumab and FFX or mFFX therapy that meet all of the pre-determined patient selection criteria determined in light of the patient selection criteria in each of the trials conducted to date.
  • Nivolumab 480 mg was intravenously administered at 4-week intervals over 30 minutes, and Nivolumab was continuously administered until the prescribed administration discontinuation standard for Nivolumab was met. No change in dose of Nivolumab is allowed.
  • Nivolumab and mFFX therapy were administered on the same day, Nivolumab was administered first, and at least 30 minutes after the end of Nivolumab administration, administration of mFFX therapy was started.
  • Oxaliplatin 85 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours, and then levofolinate 200 mg/m 2 was intravenously administered over 2 hours.
  • Irinotecan 150 mg/m 2 was intravenously administered for 30 hours 30 minutes after the start of administration of levofolinate. Further, after the administration of levofolinate was completed, fluorouracil 2400 mg/m 2 was intravenously administered over 46 hours. This was set as one cycle and repeated every two weeks.
  • the therapeutic agents used in the mFFX therapy of this clinical study were commercial products.
  • the study consists of a screening phase, a treatment phase and a follow-up phase.
  • Figure 1 shows the outline of the clinical trial schedule.
  • enrolled subjects will be started the combined administration according to the above-mentioned “dose and administration period” for Nivolumab and the above-mentioned “dose and administration period” for mFFX therapy, and the following administration for Nivolumab will be performed. Administration was continued according to the criteria and the following dosing criteria for the mFFX method, the dose reduction criteria and the dose at the time of dose reduction.
  • Nivolumab only when it is safely determined that the administration of Nivolumab can be continued. In this case, after confirming the patient's intention to continue treatment before continuing the administration of Nivolumab, record it in the medical record and contact the sponsor (only when it is judged that Nivolumab administration is necessary immediately).
  • the test subject also met all of the predetermined administration criteria determined in consideration of the administration criteria in each clinical trial conducted so far regarding FFX therapy or mFFX therapy. There must be. Administration is postponed until clinical laboratory values on the scheduled administration date return to a condition that meets the criteria, and it is confirmed that the drug is not contraindicated before administration. ⁇ Reduction criteria for mFFX therapy and dose at the time of reduction> Dec. 20, 2013, Notification of Drug and Food Examination 1220 No.
  • the treatment method of the present invention is particularly useful as a new treatment method for cancer that has been difficult to treat with existing therapies.

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Abstract

本発明の課題は、がん、特に、既存療法では治療が困難であったがんに対する新たな治療法を提供することにある。　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、免疫チェックポイント阻害薬とFOLFIRINOX療法、modified FOLFIRINOX療法またはそれらの減量レジメンとを組み合わせて処方する治療法が有効ながん治療法となり得ることを見出した。　特に、本発明により、難治性のがんの一つであり、既存療法では治療が困難であった膵臓がんに対する新たな治療法を提供することが期待される。

Description

免疫チェックポイント阻害薬およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ療法との併用によるがん治療
　本発明は、免疫チェックポイント阻害薬およびFOLFIRINOX療法との併用によるがん治療法に関する。
　FOLFIRINOX療法（以下、「ＦＦＸ療法」と略記することがある。）とは、治癒切除不能な膵臓がん患者に対して行われている標準治療の一つである。しかしながら、骨髄抑制、悪心や嘔吐等の有害事象が高頻度に起こることが知られており、その軽減のため、その投与量を減量したmodified FOLFIRINOX療法（以下、「ｍＦＦＸ療法」と略記することがある。）も行われている。
　化学療法などの従来の治療法と異なり、がん患者自身に元来備わっている免疫監視機構に作用して、がんに対する免疫力を強化することによって、その進行を抑制ないし治療するがん免疫療法が近年注目を集めている。特に、ＰＤ－１（Programmed Cell Death-1）あるいはそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１（Programmed Cell Death Ligand-1）などの免疫チェックポイント分子群に対する阻害薬、所謂、免疫チェックポイント阻害薬（以下、「免疫ＣＰ阻害薬」と略記することがある。）が臨床において一定の成果を上げている。
　がん治療におけるこれら治療法の組合せとして、ＦＦＸ療法、抗ＰＤ－１抗体Nivolumabおよび放射線治療を併用する術前療法が、転移のない膵臓がん患者を対象に臨床において試験されている（非特許文献１）。
ClinicalTrials.gov、"Losartan and Nivolumab in Combination With FOLFIRINOX and SBRT in Localized Pancreatic Cancer"、インターネット〈URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03563248〉
　本発明の目的は、がんの新たな治療法を提供することにある。
　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、免疫チェックポイント阻害薬およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ療法またはその減量レジメンを組み合わせて処方する治療法が有効ながん治療法となり得ることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質（以下、「免疫ＣＰ阻害物質」と略記することがある。）を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［２］　当該免疫ＣＰ阻害物質として１回約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００～１２００ｍｇを約２～４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１］記載の剤；
［３］　当該免疫ＣＰ阻害物質として１回１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与されることを特徴とする、前項［１］または［２］記載の剤；
［４］　当該免疫ＣＰ阻害物質として１回２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇまたは１２００ｍｇを投与されることを特徴とする、前項［１］または［２］記載の剤；
［５］　当該免疫ＣＰ阻害物質を２週間、３週間または４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１］～［４］の何れか一項記載の剤；
［６］　免疫ＣＰ阻害物質が、約３０分間ないし約６０分間あるいは６０分間以上かけて静脈内投与される、前項［１］～［５］の何れか一項記載の剤；
［７］　当該免疫ＣＰ阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、前項［１］～［６］の何れか一項記載の剤；
［８］　当該免疫ＣＰ阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体である、前項［１］～［６］の何れか一項記載の剤；
［９］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である、前項［８］記載の剤；
［１０］　当該免疫ＣＰ阻害物質が抗ＰＤ－Ｌ１抗体であって、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である、前項［７］記載の剤；
［１１］　当該免疫ＣＰ阻害物質が抗ＣＴＬＡ－４抗体であって、当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである、前項［７］記載の剤；
［１２］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumabである前項［８］記載の剤；
［１３］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Pembrolizumabである前項［８］記載の剤；
［１４］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Cemiplimabである前項［８］記載の剤；
［１５］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Avelumabである前項［１０］記載の剤；
［１６］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumabである前項［１０］記載の剤；
［１７］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Durvalumabである前項［１０］記載の剤；
［１８］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumabである前項［１１］記載の剤；
［１９］　Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは１回２４０ｍｇを２週間間隔で、または１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１２］記載の剤；
［２０］　Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１２］記載の剤；
［２１］　Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で約３０分間かけて静脈内投与されることを特徴とする、前項［１２］記載の剤；
［２２］　Pembrolizumabとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）または１回２００ｍｇを３週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１３］記載の剤；
［２３］　Cemiplimabとして１回３５０ｍｇを３週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１４］記載の剤；
［２４］　Avelumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１５］記載の剤；
［２５］　Atezolizumabとして１回１２００ｍｇを３週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１６］記載の剤；
［２６］　Durvalumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で投与されることを特徴とする、前項［１７］記載の剤；
［２７］　Ipilimumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）または１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回静脈内投与されることを特徴とする、前項［１８］記載の剤；
［２８］　ＦＦＸ療法と組み合わせて投与されることを特徴とし、当該ＦＦＸ療法において、オキサリプラチン（以下、「Ｌ－ＯＨＰ」と略記する。）８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム（以下、「ｌ－ＬＶ」と略記する。）２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶの投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物（以下、「ＣＰＴ－１１」と略記する。）１８０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与して、さらに５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与（以下、「一連の投与」の２回目以降の何れかの投与を「２サイクル目以降の何れかの投与」と記載することがある。）を２週間間隔で実施する、前項［１］～［２７］の何れか一項記載の剤；
［２９］　当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、５－ＦＵの急速静脈内投与を中止する、前項［２８］記載の剤；
［３０］　当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ－ＯＨＰの投与量を減量または投与を中止する、前項［２８］または［２９］記載の剤；
［３１］　当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ－１１の投与量を減量または投与を中止する、前項［２８］～［３０］の何れか一項記載の剤；
［３２］　当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を減量する、前項［２８］～［３１］の何れか一項記載の剤；
［３３］　当該ＦＦＸ療法において、５－ＦＵの急速静脈内投与を実施しない、前項［２８］記載の剤；
［３４］　当該ＦＦＸ療法おけるＬ－ＯＨＰの投与量、あるいは当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＬ－ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２または約８５～約５０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量である、前項［２８］、［３０］または［３３］記載の剤；
［３５］　当該ＦＦＸ療法おけるＣＰＴ－１１の投与量、あるいは当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＣＰＴ－１１の投与量が、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１８０～約９０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量である、前項［２８］、［３１］、［３３］または［３４］記載の剤；
［３６］　当該ＦＦＸ療法おいて持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量、あるいは当該ＦＦＸ療法の２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量される持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約２４００～約１２００ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量である、前項［２８］および［３２］～［３５］の何れか一項記載の剤；
［３７］　ＦＦＸ療法の減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とし、当該ＦＦＸ療法の減量レジメンが、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ－１１　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する療法（当該減量レジメンが、「ｍＦＦＸ療法」に相当する。）である、前項［１］～［２７］の何れか一項記載の剤；
［３８］　前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ－ＯＨＰの投与量を減量または投与を中止する、前項［３７］記載の剤；
［３９］　前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ－１１の投与量を減量または投与を中止する、前項［３７］または［３８］記載の剤；
［４０］　前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を、患者の副作用発現の程度に応じて減量する、前項［３７］～［３９］の何れか一項記載の剤；
［４１］　前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンにおけるＬ－ＯＨＰの投与量、あるいは同減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＬ－ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２または約８５～約５０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量である、前項［３７］または［３８］記載の剤；
［４２］　前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンにおけるＣＰＴ－１１の投与量、あるいは同減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量されるＣＰＴ－１１の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１５０～約９０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量である、前項［３７］、［３９］または［４１］記載の剤；
［４３］　前項［３７］記載のＦＦＸ療法の減量レジメンにおいて持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量、あるいは同減量レジメンの２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて減量される持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約２４００～約１２００ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量である、前項［３７］および［４０］～［４２］の何れか一項記載の剤；
［４４］　免疫ＣＰ阻害物質投与およびＦＦＸ療法またはその減量レジメンを同日に実施する場合、当該免疫ＣＰ阻害物質を最初に投与し、当該免疫ＣＰ阻害物質の投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、ＦＦＸ療法またはその減量レジメンを開始する、前項［１］～［４３］の何れか一項記載の剤；
［４５］　最初に、免疫ＣＰ阻害物質投与およびＦＦＸ療法またはその減量レジメンを同日に実施する、前項［１］～［４４］の何れか一項記載の剤；
［４６］　当該ＦＦＸ療法またはその減量レジメンが処方された患者の副作用発現の程度に応じて、２サイクル目以降の何れかの当該一連の投与を、一時的もしくは継続的に、３週間間隔または４週間間隔で実施する前項［２８］～［４５］の何れか一項記載の剤；
［４７］　がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［１］～［４６］の何れか一項記載の剤；
［４８］　がんが固形がんであって、当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺がん（例えば、扁平非小細胞肺がんおよび非扁平非小細胞肺がん）、小細胞肺がん、頭頸部がん（例えば、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、唾液腺がんおよび舌がん）、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、乳がん、卵巣がん（例えば、漿液性卵巣がんおよび卵巣明細胞腺がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がんおよび子宮体がん）、肛門がん（例えば、肛門管がん）、大腸がん、直腸がん、結腸がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、食道胃接合部がん、膵臓がん（例えば、膵管がん、インスリノーマおよび膵管内乳頭粘液性腫瘍）、尿路上皮がん（例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん）、前立腺がん、卵管がん、原発性腹膜がん、悪性胸膜中皮腫、胆道がん（例えば、胆嚢がん、胆管がんおよび乳頭部がん）、皮膚がん（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞がん）、精巣がん（胚細胞腫瘍）、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮がんから選択される１以上のがんである、前項［４７］記載の剤；
［４９］　がんが固形がんであって、当該固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［４７］記載の剤；
［５０］　がんが血液がんであって、当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［４７］記載の剤；
［５１］　がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［１］～［４６］の何れか一項記載の剤；
［５２］　がんが固形がんであって、当該固形がんが、膵臓がんまたは胆道がんである、前項［４７］記載の剤；
［５３］　がんが固形がんであって、当該固形がんが、膵臓がん（以下、「膵臓がん」を「膵がん」と記載することがある。）である、前項［４７］記載の剤；
［５４］　膵臓がんが、膵管がん、インスリノーマまたは膵管内乳頭粘液性腫瘍である、前項［５３］記載の剤；
［５５］　抗がん薬による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんを対象とする、前項［１］～［５４］の何れか一項記載の剤；
［５６］　抗がん薬による治療後に増悪したがんを対象とする、前項［１］～［５５］の何れか一項記載の剤；
［５７］　抗がん薬による治療歴のないがん患者を対象とする、前項［１］～［５４］の何れか一項記載の剤；
［５８］　根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性であるがんを対象とする、前項［１］～［５７］の何れか一項記載の剤；
［５９］　抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がん患者を対象とする、前項［１］～［４６］の何れか一項記載の剤；
［６０］　前項［５５］～［５７］および［５９］記載の抗がん薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である前項［５５］～［５７］および［５９］の何れか一項記載の剤；
［６１］　腫瘍組織内の腫瘍細胞のうちＰＤ－Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（「Tumor Proportion Score」：以下、「ＴＰＳ」と略記する。）が５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上または１％以上であるがんを対象とする、前項［１］～［６０］の何れか一項記載の剤；
［６２］　ＴＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満であるがんを対象とする、前項［１］～［６０］の何れか一項記載の剤；
［６３］　腫瘍組織内における、各々、腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージのうちのＰＤ－Ｌ１陽性細胞数の合計を、当該腫瘍組織における総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた数値（「Combined Positive Score」：以下、「ＣＰＳ」と略記する。）が、２０％以上、１０％以上、５％以上または１％以上であるがんを対象とする、前項［１］～［６０］の何れか一項記載の剤；
［６４］　ＣＰＳが、２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満であるがんを対象とする、前項［１］～［６０］の何れか一項記載の剤；
［６５］　高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｈ」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「ｄＭＭＲ」と略記する。）を有するがんを対象とする、前項［１］～［６４］の何れか一項記載の剤；
［６６］　ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｌ」と略記する。）を有するがんを対象とする、前項［１］～［６４］の何れか一項記載の剤；
［６７］　腫瘍変異負荷（以下、「ＴＭＢ」と略記する。）が高頻度（１０6塩基当たりの変異数が１０個以上）であるがんを対象とする、前項［１］～［６６］の何れか一項記載の剤；
［６８］　ＴＭＢが低頻度（１０6塩基当たりの変異数が１０個未満）であるがんを対象とする、前項［１］～［６６］の何れか一項記載の剤；
［６９］　ＦＦＸ療法またはその減量レジメンのみと組み合わせて投与される、前項［１］～［６８］の何れか一項記載の剤；
［７０］　さらに、放射線療法と併用されない前項［１］～［６８］の何れか一項記載の剤；
［７１］　術前療法として処方されない前項［１］～［６８］の何れか一項記載の剤；
［７２］　さらに、他の抗がん薬と併用される前項［１］～［６８］の何れか一項記載の剤；
［７３］　他の抗がん薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である前項［７２］記載の剤；
［７４］　ＦＦＸ療法の減量レジメンのみと組み合わせて投与されることを特徴とする、Nivolumabを有効成分として含む膵臓がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、当該Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間かけて静脈内投与し、当該減量レジメンにおいて、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ－１１　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する、当該剤；
［７５］　当該膵臓がんが、抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がんである、前項［７４］記載の剤；
［７６］　当該Nivolumab投与と前項［７４］記載の減量レジメンを同日に実施する場合、当該Nivolumabを最初に投与し、当該Nivolumabの投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、当該減量レジメンを開始する、前項［７４］または［７５］記載の剤；
［７７］　最初に、免疫ＣＰ阻害物質投与および前項［７４］記載の減量レジメンを同日に実施する、前項［７４］～［７６］の何れか一項記載の剤；
［１－１］　ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与される、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療に使用される、免疫ＣＰ阻害物質または免疫ＣＰ阻害薬；
［２－１］　ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与される、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、免疫ＣＰ阻害物質の使用；ならびに
［３－１］　ＦＦＸ療法またはその減量レジメンと、免疫ＣＰ阻害物質または免疫ＣＰ阻害薬を患者に投与することを含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-220866号の開示内容を包含する。
　本発明は、特に既存療法では治療が困難ながんに対する新たな治療法を提供する。
膵がん患者を対象に、NivolumabとｍＦＦＸ療法との併用時の有効性および安全性を評価する多施設共同非盲検試験の治験スケージュールの概要を示す。
　本明細書における「免疫チェックポイント阻害薬」とは、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122等）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003およびCX-072など）または抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）などの免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含む薬剤である。
　Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
　本発明の治療法において、好ましい免疫ＣＰ阻害物質としては、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、抗ＰＤ－１抗体として好ましくは、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Toripalimab、SintilimabおよびCamrelizumabであり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体として好ましくは、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabおよびBMS-936559であり、抗ＣＴＬＡ－４抗体として好ましくは、IpilimumabおよびTremelimumabである。さらに、抗ＰＤ－１抗体としてより好ましくは、Nivolumab、CemiplimabおよびPembrolizumabであり、さらに好ましくはNivolumabである。
　本発明における「ＦＦＸ療法」とは、オキサリプラチン（Ｌ－ＯＨＰ）、イリノテカン塩酸塩水和物（ＣＰＴ－１１）、レボホリナートカルシウム（ｌ－ＬＶ）およびフルオロウラシル（５－ＦＵ）の４剤併用によるがん治療法であり、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶの投与開始３０分後からＣＰＴ－１１　１８０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与して、さらに５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する治療法である。
　当該ＦＦＸ療法の「減量レジメン」とは、当該ＦＦＸ療法において投与される４剤の何れかの投与量を最初の投与から減量もしくはその投与自体を中止する、または１サイクル目以降の何れかの投与により認められる副作用発現の程度に応じて、その後の２サイクル目以降の何れかの投与において減量する、あるいは４剤の何れかの投与を中止する処方である。その態様として、例えば、最初の投与から、５－ＦＵの急速静脈内投与を実施しなくてもよく、Ｌ－ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２または約８５～約５０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量であってもよく、ＣＰＴ－１１の投与量が、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１８０～約９０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量であってもよく、持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約２４００～約１２００ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量であってもよい。
　また、当該減量レジメンのもう一つの態様として、当該ＦＦＸ療法における２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、５－ＦＵの急速静脈内投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ－ＯＨＰの投与量を、約６５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２または約８５～約５０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量に減量またはＬ－ＯＨＰの投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ－１１の投与量を、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１８０～約９０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量に減量またはＣＰＴ－１１の投与を中止してもよく、持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を、患者の副作用発現の程度に応じて、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約２４００～約１２００ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量に減量または当該５－ＦＵの投与を中止してもよい。
　なお、本明細書の実施例において、イリノテカン塩酸塩水和物を単に「イリノテカン」と略記することがあり、また同様に、レボホリナートカルシウムを単に「レボホリナート」と略記することがある。
　また、当該減量レジメンの別の態様として、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ－１１　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施してもよく、特に、当該減量レジメンは、modified FOLFIRINOX療法（ｍＦＦＸ療法）として認知されている。
　当該ｍＦＦＸ療法のさらなる減量レジメンとして、例えば、最初の投与から、Ｌ－ＯＨＰの投与量が、約６５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２または約８５～約５０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量であってもよく、ＣＰＴ－１１の投与量が、約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１５０～約９０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量であってもよく、持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量が、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約２４００～約１２００ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量であってもよい。
　また、当該ｍＦＦＸ療法における２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ－ＯＨＰの投与量を、約６５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２または約８５～約５０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量に減量またはＬ－ＯＨＰの投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、ＣＰＴ－１１の投与量を、約１２０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１５０～約９０ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量に減量またはＣＰＴ－１１の投与を中止してもよく、持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を、患者の副作用発現の程度に応じて、約１８００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約２４００～約１２００ｍｇ／ｍ２の間の任意の投与量に減量または当該５－ＦＵの投与を中止してもよい。
　また、当該ＦＦＸ療法、当該ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンの一連の投与の間隔を、患者の副作用発現の程度に応じて、一時的にもしくは継続的に、３週間間隔または４週間間隔と設定してもよい。
　本明細書において、「放射線療法」とは、放射線を照射して、がん細胞を死滅させる治療法であり、例えば、強度変調放射線治療（IMRT）、画像誘導放射線治療（IGRT）、定位放射線治療（SRT）、体幹部定位放射線治療（SBRT）、定位手術的照射（SRS）、陽子線治療および重粒子線治療および密封小線源治療などが挙げられる。
　本発明細書において、「術前療法」とは、術前に抗がん薬等による治療を先行することを言い、主に、浸潤がんの手術後の微小転移をなくし、再発を予防することを目的として行われる。
　本明細書における「本発明における薬剤」あるいは「本発明の薬剤」には、免疫ＣＰ阻害薬のほか、ＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンにおいて用いられるオキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナートカルシウムおよびフルオロウラシルの各有効成分を含む薬剤が含まれる。また、本明細書における「本発明における治療法」あるいは「本発明の治療法」とは、がん患者に対する、免疫ＣＰ阻害薬とＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンの併用療法を意味する。
　本発明書において、「約」とは、表記される数値を１０％以内の範囲内で下回って、または上回って変化してよいことを意味する。
［適用疾患および患者］
　本発明における薬剤あるいは治療法が適用されるがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんとしては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺がん（例えば、扁平非小細胞肺がんおよび非扁平非小細胞肺がん）、小細胞肺がん、頭頸部がん（例えば、口腔がん、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、唾液腺がんおよび舌がん）、腎細胞がん（例えば、淡明細胞型腎細胞がん）、乳がん、卵巣がん（例えば、漿液性卵巣がんおよび卵巣明細胞腺がん）、子宮がん（例えば、子宮頸がんおよび子宮体がん）、肛門がん（例えば、肛門管がん）、大腸がん、直腸がん、結腸がん、肝細胞がん、食道がん、胃がん、食道胃接合部がん、膵臓がん（例えば、膵管がん、インスリノーマおよび膵管内乳頭粘液性腫瘍）、尿路上皮がん（例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん）、前立腺がん、卵管がん、原発性腹膜がん、悪性胸膜中皮腫、胆道がん（例えば、胆嚢がん、胆管がんおよび乳頭部がん）、皮膚がん（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞がん）、精巣がん（胚細胞腫瘍）、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮がん等が挙げられる。
　また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。
　また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群等が挙げられる。
　さらに、本発明における薬剤あるいは治療法が適用されるがんには、小児がんおよび原発不明がんも含まれる。
　本発明における薬剤あるいは治療法が適用されるがんとして好ましくは、膵臓がんおよび胆道がんであり、膵臓がんとして好ましくは、膵管がん、神経内分泌腫瘍であるインスリノーマおよび膵管内乳頭粘液性腫瘍である。
　本明細書においてがんの「治療」とは、例えば、（ｉ）腫瘍細胞の増殖を減少させる、（ｉｉ）がんに起因する症状を低減させる、（ｉｉｉ）がん患者の生活の質を向上させる、（ｉｖ）既に投与されている他の抗がん薬またはがん治療補助薬の用量を低減させる、および／または（ｖ）がん患者の生存を延長させるために行われる治療を含み、がんの「進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。また、がんの「再発抑制」とは、がん治療あるいは切除手術によってそのがん病変が完全にあるいは実質的に消滅あるいは取り除かれた患者におけるがんの再発を予防的に抑止することを意味する。
　本発明の薬剤あるいは治療法は、次のがん患者、すなわち、（ａ）抗がん薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない患者もしくは抗がん薬による治療後に増悪した患者、（ｂ）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（ｃ）ＴＰＳが５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上であるがんの患者、（ｄ）ＣＰＳが２０％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上であるがんの患者、（ｅ）ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有するがんの患者、（ｆ）ＴＭＢが高頻度であるがんの患者に処方することがある。また、一方で、本発明の薬剤あるいは治療法は、次のがん患者、すなわち、（ｇ）抗がん薬による治療歴のない患者、（ｈ）ＴＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満であるがんの患者、（ｉ）ＣＰＳが２０％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満であるがんの患者、（ｊ）ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ－Ｌを有するがんの患者、または（ｋ）ＴＭＢが低頻度であるがんの患者への処方がより求められる場合もある。特に、本発明の薬剤あるいは治療法の処方が求められるがん患者としては、抗がん薬による治療歴のないおよび／または遠隔転移を有するがん患者、特に、膵臓がんの患者が挙げられる。ここで、「抗がん薬」としては、例えば、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬ならびにそれらに各々分類される薬剤が挙げられる。例えば、後述の［併用］の項目に挙げられる各薬剤ならびにオキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナートカルシウム、フルオロウラシルおよび免疫ＣＰ阻害薬に分類される薬剤が含まれる。なお、一般的に、「抗がん薬」は「化学療法薬」と同義として用いられる。
［処方］
　本発明における免疫ＣＰ阻害薬は、ＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンとの併用において、以下の用法・用量にて投与することができる。
　例えば、免疫ＣＰ阻害薬の有効成分として１回約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００～１２００ｍｇを２～４週間間隔で、約３０分間ないし約６０分間あるいは約６０分間以上かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）することができる。ここで、投与１回当たりの体重換算における投与量として、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇが挙げられ、一方、投与１回当たりの投与量としては、例えば、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇまたは１２００ｍｇが挙げられる。また、投与間隔としては、例えば、２週間、３週間または４週間が挙げられ、１回の投与時間としては、例えば、約３０分間、約６０分間または約６０分間以上が挙げられる。
　その有効成分が抗ＰＤ－１抗体であるNivolumabの場合には、次の用法・用量にて投与されている。すなわち、悪性黒色腫患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔または１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静注投与され、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌（１２歳以上の小児の患者も含む。）、胃癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で、あるいは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される。さらに、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注されるか、あるいはNivolumabとして１回８０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合がある。また、例えば、腎細胞癌患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合もある。また、同じ抗ＰＤ－１抗体であるPembrolizumabの場合には、次の用法・用量で投与されている。すなわち、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頚部癌、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌、胃癌およびメルケル細胞癌の各患者には、Pembrolizumabとして１回２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、２歳以上の小児の古典的ホジキンリンパ腫、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌および原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫の各患者には、Pembrolizumabとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）（１回２００ｍｇまで）を３週間間隔で点滴静注投与される。
　また、その有効成分が抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるAvelumabの場合には、メルケル細胞癌および尿路上皮癌の各患者には、Avelumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。同じＰＤ－Ｌ１抗体であるAtezolizumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Atezolizumabとして１回１２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与され、トリプルネガティブ乳癌患者には、パクリタキセルとの併用において、Atezolizumabとして１回８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注投与される。さらに、同じＰＤ－Ｌ１抗体であるDurvalumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Durvalumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。
　また、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるIpilimumabの場合には、悪性黒色腫患者に対して、単独もしくはNivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、腎細胞癌およびＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌の各患者には、Nivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注される。
　なお、これら免疫ＣＰ阻害薬の静脈内投与の投与形態としては、点滴静注が好ましい。
　一方、ＦＦＸ療法は、上記に例示する免疫ＣＰ阻害薬との併用において、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶの投与開始３０分後からＣＰＴ－１１　１８０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与して、さらに５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で処方することができる。また、最初の投与から、５－ＦＵの急速静脈内投与を行わず、さらに、Ｌ－ＯＨＰ、ＣＰＴ－１１および／または持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を上記記載のように設定してもよく、また、当該２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、５－ＦＵ急速静脈内投与を中止してもよく、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ－ＯＨＰ、ＣＰＴ－１１および／または持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を上記記載のように減量するか、または各々の投与自体を中止してもよい。
　また、ｍＦＦＸ療法は、上記に例示する免疫ＣＰ阻害薬との併用において、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶ投与開始３０分後からＣＰＴ－１１　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施することもできる。また、最初の投与から、Ｌ－ＯＨＰ、ＣＰＴ－１１および／または持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を上記記載のように設定してもよく、また、当該２サイクル目以降の何れかの投与において、患者の副作用発現の程度に応じて、Ｌ－ＯＨＰ、ＣＰＴ－１１および／または持続静脈内投与される５－ＦＵの投与量を上記記載のように減量するか、または各々の投与自体を中止してもよい。
　当該ＦＦＸ療法、当該ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンの一連の投与の間隔を、患者の副作用発現の程度に応じて、一時的にもしくは継続的に、３週間間隔または４週間間隔に設定してもよい。
　有効成分がNivolumabである免疫ＣＰ阻害薬とｍＦＦＸ療法との併用処方においては、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは１回２４０ｍｇを２週間間隔で、または１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間または６０分間かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）し、一方、ｍＦＦＸ療法においては、Ｌ－ＯＨＰ　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、ｌ－ＬＶ　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、ｌ－ＬＶ投与開始３０　分後からＣＰＴ－１１　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらにｌ－ＬＶの投与終了後に、５－ＦＵ　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内投与して、当該一連の投与を２週間間隔で行うことができる。さらに、当該併用におけるNivolumabの処方としては、Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）する方法が好ましい。
　なお、上記に例示した免疫ＣＰ阻害薬投与およびＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンを同日に実施する場合、当該免疫ＣＰ阻害薬を最初に投与し、当該免疫ＣＰ阻害薬の投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、ＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンを開始する方が好ましい。また、本発明の治療法は、当該併用において最初に、免疫ＣＰ阻害薬投与およびＦＦＸ療法、ｍＦＦＸ療法またはそれらの減量レジメンを同日に実施して開始する方が好ましい。
［併用］
　本発明における薬剤または治療法は、（１）がんの進行抑制および／または治療効果の増強のために、（２）組み合わせて使用される他の薬剤の投与量の低減および／または（３）組み合わせて使用される他の薬剤の副作用の軽減のために、がんの治療目的に使用される一種以上の他の薬剤（例えば、抗がん薬、制吐薬）とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、他の薬剤を本発明における薬剤の何れか１つの製剤中に配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　他の薬剤の主な一例として挙げられる「他の抗がん薬」としては、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナートカルシウムおよびフルオロウラシルを除く抗がん薬であり、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazineなど）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinおよびOxaliplatinなど）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、LeucovorinおよびMethotrexateなど）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabineなど）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabineなど））、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabineなど））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposideなど）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、VinorelbineおよびEribulinなど）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicinなど）、サイトカイン製剤（例えば、ＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ、ペグＩＦＮ－α２ｂ、天然型ＩＦＮ－βおよびInterleukin-２など）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestaneなど）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬などが挙げられる。
　ここで、他の抗がん薬として挙げられる分子標的薬としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib）、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびBGB-3111）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、AZD4547、B-701、FGF401およびINCB054828）、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Savolitinib、merestinib、Capmatinib、INC280およびGlesatinib）、Ａｘｌ阻害剤（例えば、ONO-7475およびBGB324）、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、Palbociclibおよびtrilaciclib）、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、ONO-4059、IbrutinibおよびAcalabrutinib）、ＰＩ３Ｋ－δ／γ阻害剤（例えば、TGR-1202、INCB050465およびIPI-549）、ＪＡＫ－１／２阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib）、ＥＲＫ阻害剤（例えば、SCH 900353）、ＴＧＦｂＲ１阻害剤（例えば、Galunisertib）、Cancer cell stemness　キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、Defactinib）、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３　ｄｕａｌ阻害剤（例えば、TAK-659）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、AZD6738）、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1775）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、tazemetostat）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、GR-MD-02）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Napabucasin）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、Azacitidine）、ＳＭＯ阻害剤（例えば、Vismodegib）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、XL888）、γ－チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin）、ＨＩＦ２α阻害剤（例えば、PT2385）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、CB-839）、Ｅ３リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide）、Ｎｒｆ２活性化剤（例えば、Omaveloxolone）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS）、ＩＡＰ拮抗剤（例えば、Birinapant）、抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab emtansine、PertuzumabおよびMargetuximab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Cetuximab、Panitumumab、NecitumumabおよびNimotuzumab）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、Ramucirumab）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Rituximab、Ofatumumab、UblituximabおよびObinutuzumab）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、Brentuximab Vedotin）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、Daratumumab）、抗ＤＲ５抗体（例えば、DS-8273a）、抗ＣＡ１２５抗体（例えば、Oregovomab）、抗ＤＬＬ４抗体（例えば、Demcizumab）、抗フコシルＧＭ１抗体（例えば、BMS-986012）、抗ｇｐＮＭＢ抗体（例えば、Glembatumumab vedotin）、抗Mesothelin抗体（例えば、BMS-986148）、抗ＭＭＰ９抗体（例えば、Andecaliximab）、抗ＧＤ２抗体（例えば、Dinutuximab-β）、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体（例えば、ABT-399）、抗ＦＯＬＲ１抗体（例えば、Mirvetuximab soravtansine）、抗Ａｎｇ２－ＶＥＧＦ二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗ＣＤ３０－ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体（例えば、AFM13）、抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、Polatuzumab Vedotin）、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、RO6874281）、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin）、抗ＣＥＡ－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、RO6958688）、抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Rovalpituzumab tesirine）、抗ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、Blinatumomab）および抗ＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、REGN1979）などが挙げられる。
　また、他の抗がん薬として挙げられるがん免疫治療薬としては、本発明における免疫ＣＰ阻害薬の何れかと異なる作用機序を有するがん免疫治療薬であって、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122など）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003またはCX-072など）、ＰＤ－１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1～Incyte-6の各化合物、CAMC-1～CAMC-4、RG_1およびDPPA-1など）、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170など）、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４など）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016/ONO-4482）、LAG525、REGN3767およびMK-4280など）、ＬＡＧ－３融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022など）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015/ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、Tiragolumab（MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686））、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588など）、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Urelumab（ONO-4481/BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）など）、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227/ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916など）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）など）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518など）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Mogamulizumabなど）、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（例えば、Enoblituzumabなど）、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、JTX-2011およびGSK3359609など）、抗ＣＤ４抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208など）、抗ＤＥＣ－２０５抗体／ＮＹ－ＥＳＯ－１融合蛋白質（例えば、CDX-1401など）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、Elotuzumabなど）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179など）、抗ＣＤ１２２抗体（例えば、NKTR-214など）、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789など）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205など）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101およびMEDI9197など）、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444など）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、Monalizumabなど）、抗ＣＳＦ－１抗体（例えば、PD0360324など）、免疫増強剤（例えば、PV-10など）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803など）、可溶性ＬＡＧ３（例えば、IMP321など）、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、ALX148など）およびＩＬ－１２拮抗剤（例えば、M9241など）などが挙げられる。
　さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ－１β抗体（例えば、Canakinumabなど）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumabなど）などが挙げられる。
　他の薬剤の主な一例として挙げられる制吐薬としては、例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、Dexamethasoneおよびmethylprednisolone）、５－ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、Azasetron、Indisetron、Ondansetron、Granisetron、RamosetronおよびPalonosetron）、ＮＫ１受容体拮抗薬（例えば、AprepitantおよびFosaprepitant）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、DomperidoneおよびMetoclopramide）、ベンゾジアゼピン系抗不安薬（例えば、AlprazolamおよびLorazepam）、フェノチアジン系抗精神病薬（例えば、:ProchlorperazineおよびChlorpromazine）、ブチロフェノン系抗精神病薬（例えば、Haloperidol）、ベンズイソオキサゾール系抗精神病薬（例えば、Risperidone）、多受容体作用抗精神病薬（例えば、Olanzapine）ならびにプロピルアミン系抗ヒスタミン薬（例えば、Chlorpheniramine）などが挙げられる。
［製剤］
　本発明における免疫ＣＰ阻害薬は、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　ここで、薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（登録商標）、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　例えば、その有効成分がNivolumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０およびｐＨ調節剤が挙げられる。また、その有効成分がPembrolizumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物、精製白糖およびポリソルベート８０が挙げられ、その有効成分がアベルマブである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｄ－マンニトール、ポリソルベート２０、氷酢酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。
　その有効成分がAtezolizumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｌ－ヒスチジン、氷酢酸、精製白糖およびポリソルベート２０が挙げられ、その有効成分がDurvalumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物、トレハロース水和物およびポリソルベート８０が挙げられ、その有効成分がIpilimumabである免疫ＣＰ阻害薬の場合、その製剤中の添加物として、例えば、トロメタモール塩酸塩、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０およびその他ｐＨ調節剤が挙げられる。
　注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、すべて本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例１：膵がん患者を対象に、NivolumabとｍＦＦＸ療法との併用時の有効性および安全性を評価する多施設共同非盲検試験
　本治験は、化学療法歴がない遠隔転移を有する膵がん患者に対するNivolumabとｍＦＦＸ療法との併用時の有効性および安全性を検討することを目的とする。当該治験により、NivolumabとｍＦＦＸ療法との併用効果が評価できる。
［対象患者］
　化学療法歴がない遠隔転移を有する膵がん患者
［患者選択基準］
　登録時に、NivolumabおよびＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関して、これまでに実施された各々の治験における患者選択基準を考慮して決定された所定の患者選択基準のすべてを満たす患者を選択する。なお、登録からNivolumabの初回投与前までに当該基準を満たさないことが明らかとなった場合は、Nivolumabの投与を開始せず、治験中止とする。
［患者除外基準］
　登録時に、NivolumabおよびＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関する各々の治験における患者除外基準、あるいはNivolumabおよびＦＦＸ療法に関して公表されている各々の適正使用ガイドあるいは適正使用情報における患者選択時の注意事項を考慮して決定された所定の患者除外基準のいずれかに該当すると考えられる患者は除外する。なお、登録からNivolumabの初回投与前までに当該基準のいずれかに抵触した場合は、Nivolumabの投与を開始せず、治験中止とする。
［用法・用量および投与期間］
〈Nivolumab〉
　Nivolumab ４８０ｍｇを４週間間隔で３０分かけて静脈内投与し、Nivolumabに関する所定の投与中止基準に該当するまでNivolumabを継続投与した。Nivolumabの用量の変更は許容しない。なお、NivolumabとｍＦＦＸ療法を同日に投与する場合、Nivolumabを最初に投与し、Nivolumabの投与終了後少なくとも３０分経過した後に、ｍＦＦＸ療法の投与を開始した。
〈ｍＦＦＸ療法〉
　オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナート２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与した。レボホリナート投与開始３０分後からイリノテカン１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与した。また、レボホリナートの投与終了後にフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて静脈内投与した。これを１サイクルとし、２週間ごとに繰り返した。
　なお、本治験のｍＦＦＸ療法で使用する治療薬（オキサリプラチン、レボホリナート、イリノテカンおよびフルオロウラシル）は、市販品を用いた。
［治験スケージュール］
　本試験は、スクリーニング期、治療期および後観察期からなる。治験スケージュールの概要を図１に示す。
　スクリーニング期（治療開始前－７～－１日目）において、治験責任医師または治験分担医師は、上記選択基準を満たし、かつ上記除外基準に抵触せず、本治験の対象として適格と判断した患者を組み入れた。
　治療期において、登録された被験者に、Nivolumabについての上記「用法・用量および投与期間」およびｍＦＦＸ療法についての上記「用法・用量および投与期間」に従って、併用投与を開始し、Nivolumabについての以下の投与基準ならびにｍＦＦＸ法についての以下の投与基準、減量基準および減量時の投与量に従って投与を継続した。
　治験薬を投与したすべての被験者のうち、Nivolumabについての以下の投与中止基準およびｍＦＦＸ療法についての以下の投与中止基準のいずれにも該当する被験者は、治療期終了時（中止時）の評価を実施し、後観察期に移行する。後観察期では、治療期終了の２８日後の評価および追跡調査を実施する。
〈Nivolumabの投与基準〉
　被験者は、毎回の投与開始時において、Nivolumabに関してこれまでに実施された治験における投与基準を考慮して決定された所定の投与基準のすべてに合致しなければならない。当該基準のいずれかに合致しない場合、予定されたNivolumabの投与を延期する。ただし、当該基準のいずれかに合致しない場合でも、病勢進行によると判断される臨床症状の悪化を認めず、投与継続による臨床的ベネフィットが期待され、被験者のベースラインおよび併用薬の影響を考慮して安全にNivolumabの投与を継続可能と判断される場合に限り、Nivolumabの投与継続を可能とする。この場合はNivolumabの投与継続の前に被験者の治療継続の意思を確認した上で診療記録に記録を残し、治験依頼者に連絡する（早急にNivolumabの投与が必要と判断される場合に限り、治験依頼者への事後報告を許容する。）。
〈Nivolumabの投与中止基準〉
　治療期において、Nivolumabに関してこれまでに実施された治験における投与中止基準を考慮して決定された所定の投与中止基準のいずれかに該当した被験者はNivolumabの投与を中止する。
〈ｍＦＦＸ療法の投与基準〉
　被験者は、当該療法の１サイクル目において、ＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関してこれまでに実施された各治験における投与基準を考慮して決定された所定の投与基準のすべてに合致しなければならない。
　また、被験者は、当該療法の２サイクル目以降において、同様に、ＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関してこれまでに実施された各治験における投与基準を考慮して決定された所定の投与基準のすべてに合致しなければならない。投与予定日の臨床検査値が当該基準の条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期し、各薬剤の禁忌に該当しないことを確認した上で投与する。
〈ｍＦＦＸ療法の減量基準および減量時の投与量〉
　平成２５年１２月２０日付、薬食審査発１２２０第７号、厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知「治癒切除不能な膵癌を適応とする併用化学療法（FOLFIRINOX法）の使用に当たっての留意事項について」に記載される「減量基準」および「減量時の投与量」に準じて実施する。
〈ｍＦＦＸ療法の投与中止基準〉
　治療期において、ＦＦＸ療法もしくはｍＦＦＸ療法に関してこれまでに実施された各治験における投与中止基準を考慮して決定された所定の投与中止基準のいずれかに該当した被験者はｍＦＦＸ療法の投与を中止する。
［有効性の評価項目］
　胸部、腹部および骨盤におけるＣＴ／磁気共鳴画像（ＭＲＩ）撮影による画像診断により行い、RECISTガイドライン１．１版に従って標的病変の腫瘍径を計測し、抗腫瘍効果を判定した。以下に示す時点において画像診断（腫瘍径の計測と抗腫瘍効果の判定）を行った。
〈スクリーニング期〉
　治療開始前－７～－１日目
〈治療期〉
　サイクル２以降のサイクル（初回のNivolumab投与日から８週間ごと（±７日））および治療期終了時（または中止時）
〈後期観察期〉
　治療期終了の２８日後および追跡調査期間中
〈主評価項目〉
　奏効率
〈副次評価項目〉
　（１）奏効率、（２）全生存期間、（３）無増悪生存期間、（４）奏効期間、（５）奏効に至るまでの期間、（６）最良総合効果、（７）病勢制御率、（８）標的病変の腫瘍径和の変化率、および（９）標的病変の腫瘍径和の最大変化率
［安全性の評価項目］
　以下の項目について治験責任医師などにより、規定の時期に測定、検査および調査を実施した。
　（１）有害事象、（２）一般臨床検査（血液学的検査、血液生化学的検査、尿定性検査、免疫学的検査、ホルモン検査）、および（３）バイタルサイン（収縮期血圧／拡張期血圧、脈拍数、体温）
［有効性評価結果］
　１例目の被験者が登録されてから６カ月が経過した時点において、治験実施計画書で定めた８週間ごとの画像診断が２回終了（治験薬投与開始１６週後）している７例の有効性評価（中央判定）を得た。奏効率は４２．９％（ＣＲ：０例、ＰＲ：３例）であった。
　本発明の治療法は、特に既存療法では治療が困難であったがんに対する新たな治療法として有用である。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (25)

  1. FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  2. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１記載の剤。
  3. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１または２記載の剤。
  4. 当該免疫チェックポイント阻害物質として１回約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００～１２００ｍｇを約２～４週間間隔で投与されることを特徴とする、請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  5. 当該免疫チェックポイント阻害物質として１回１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与されることを特徴とする、請求項４記載の剤。
  6. 当該免疫チェックポイント阻害物質として１回２００ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、６００ｍｇ、６４０ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８４０ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２０ｍｇまたは１２００ｍｇを投与されることを特徴とする、請求項４記載の剤。
  7. 当該免疫チェックポイント阻害物質が２週間、３週間または４週間間隔で投与される、請求項１～６の何れか一項記載の剤。
  8. 免疫チェックポイント阻害物質が約３０分間ないし約６０分間あるいは約６０分間以上かけて静脈内投与される、請求項１～７の何れか一項記載の剤。
  9. 当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である、請求項３～８の何れか一項記載の剤。
  10. 当該ＰＤ－１抗体がNivolumabである、請求項３～８の何れか一項記載の剤。
  11. Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）もしくは１回２４０ｍｇを２週間間隔で、または１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、請求項１０記載の剤。
  12. Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で投与されることを特徴とする、請求項１０または１１記載の剤。
  13. Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で約３０分間かけて静脈内投与されることを特徴とする、請求項１２記載の剤。
  14. FOLFIRINOX療法と組み合わせて投与されることを特徴とし、当該FOLFIRINOX療法が、オキサリプラチン　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、当該レボホリナートカルシウムの投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物　１８０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらに当該レボホリナートカルシウムの投与終了後に、フルオロウラシル　４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与して、さらにフルオロウラシル　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する療法である、請求項１～１３の何れか一項記載の剤。
  15. FOLFIRINOX療法の減量レジメンと組み合わせて投与されることを特徴とし、当該FOLFIRINOX療法の減量レジメンが、オキサリプラチン　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、当該レボホリナートカルシウム投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらに当該レボホリナートカルシウムの投与終了後に、フルオロウラシル　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する療法である、請求項１～１３の何れか一項記載の剤。
  16. 当該免疫チェックポイント阻害物質の投与と当該FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンを同日に実施する場合、当該免疫チェックポイント阻害物質を最初に投与し、当該免疫チェックポイント阻害物質の投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンを開始する、請求項１～１５の何れか一項記載の剤。
  17. 当該がんが、膵臓がんまたは胆道がんである、請求項１～１６の何れか一項記載の剤。
  18. 当該がんが、膵臓がんである、請求項１～１６の何れか一項記載の剤。
  19. 膵臓がんが、膵管がん、インスリノーマまたは膵管内乳頭粘液性腫瘍である、請求項１８記載の剤。
  20. 抗がん薬による治療歴のないがん患者を対象とする、請求項１～１９の何れか一項記載の剤。
  21. 遠隔転移を有するがん患者を対象とする、請求項１～２０の何れか一項記載の剤。
  22. 抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がん患者を対象とする、請求項１～２１の何れか一項記載の剤。
  23. FOLFIRINOX療法またはその減量レジメンのみと組み合わせて投与される、請求項１～２２記載の何れか一項記載の剤。
  24. FOLFIRINOX療法の減量レジメンのみと組み合わせて投与されることを特徴とする、Nivolumabを有効成分として含む、抗がん薬による治療歴のない遠隔転移を有する膵臓がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、（１）当該Nivolumabとして１回４８０ｍｇを４週間間隔で、３０分間かけて静脈内投与し、（２）当該減量レジメンにおいて、オキサリプラチン　８５ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与したのち、レボホリナートカルシウム　２００ｍｇ／ｍ２を２時間かけて静脈内投与し、当該レボホリナートカルシウム投与開始３０分後からイリノテカン塩酸塩水和物　１５０ｍｇ／ｍ２を１．５時間かけて静脈内投与し、さらに当該レボホリナートカルシウムの投与終了後に、フルオロウラシル　２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静脈内投与し、当該一連の投与を２週間間隔で実施する、当該剤。
  25. 当該Nivolumab投与と当該減量レジメンを同日に実施する場合、当該Nivolumabを最初に投与し、当該Nivolumabの投与終了後少なくとも約３０分経過した後に、当該減量レジメンを開始する、請求項２４記載の剤。
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