WO2020135771A1 - 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用 - Google Patents

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    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Definitions

  • the invention relates to a heterocyclic compound, intermediate, preparation method and application thereof.
  • ATP receptors are classified into two main families based on molecular structure, transduction mechanism and pharmacological properties, P2Y- and P2X-purine receptors.
  • P2X-purine receptors are a family of ATP-gated cation channels.
  • Several subtypes have been cloned, including: six homopolymeric receptors, P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; and P2X7; and three heteropolymers Receptors P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5.
  • P2X3 receptors are specifically expressed in the "hollow viscera" primary afferent nerve fibers, such as the lower urinary tract and respiratory tract.
  • Cough is the main symptom of respiratory diseases. In the respiratory department, 70% to 80% of patients have cough symptoms. With the increasing prevalence of COPD and IPF, and cough as the main symptom of most respiratory diseases, the demand has also increased. As the body's defensive nerve reflex, cough is helpful to remove respiratory secretions and harmful factors, but frequent and severe coughing will have a serious impact on the patient's work, life and social activities.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to address the defect of insufficient P2X3 antagonists in the prior art, and provides a heterocyclic compound, intermediate, preparation method and application thereof.
  • the heterocyclic compound of the present invention has high P2X3 antagonistic activity, and has better selectivity, lower toxicity, better metabolic stability, and less influence on taste.
  • the present invention solves the above technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides a heterocyclic compound as shown in Formula I, its stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceuticals Acceptable salt or prodrug,
  • the hetero atom is selected from N One or more of O, S, the number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heterocyclic alkenyl group, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S , The number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heteroaryl group, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 independently represent ring atoms; when When it is a 5-membered heterocycloalkyl group, a 5-membered heterocyclic alkenyl group, or a 5-membered heteroaryl group, Z 6 or Z 9 represents a single bond;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 is H, halogen, -OH, halogenated C 1 -C 6 alkyl, -CN or C 1 -C 6 alkyl; when m is not 1, R 3 is independently the same or different; or, when When there are two adjacent R 3s , the two adjacent R 3s together with the directly connected ring atoms form a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, C 3- C 9 heterocycloalkyl, C 3 -C 9 heterocycloalkenyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl; in the C 3 -C 9 heterocycloalkyl, the hetero atom is oxygen, One or more of sulfur and nitrogen, the number of heteroatoms is 1 to 3; in the heterocyclic alkenyl group of C 3 to C 9 , the heteroatom is one or more of oxygen, sulfur and nitrogen , The number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heteroaryl
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • the two geminal hydrogens on R are replaced by the group O); when there are multiple substituents, the substituents are the same or different; when n is not 1, R 1 is independently the same or different;
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1-8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1-22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, unsubstituted Or substituted C 2 -C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkynyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 10 Cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1-10 , R 1-11 and R 1- 12 , R 1-14 and R 1-15 , R 1-21 and R 1- 22 , R 1-23 and R 1-24 , or, R 1-25 and R 1-26 are independently connected to the direct
  • the nitrogen together forms an unsubstituted or substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl, an unsubstituted or substituted C 3 -C 9 heterocycloalkenyl, or an unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl
  • the C 3 -C 9 heterocyclic alkyl group in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms, or also contains one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, 1 or 2 Heteroatoms; in the C 3 -C 9 heterocyclic alkenyl group, in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms, or also contains one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, 1
  • X and Y are independently a single bond, methylene, -O-, -N(R 2-3 )-, or
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 and R 2-6 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , Unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; the substituted C 1 -C 6 alkyl, said The substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, the substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or the substituted C 1 -C 6 alkyl-O-
  • R 2-7 is independently H, halogen, -OH, -CN, unsubstituted or halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, or unsubstituted or halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • R 2-8 and R 2-9 are independently H, or unsubstituted or halogen-substituted C 1 to C 6 alkyl.
  • the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 2
  • the hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3;
  • the hetero atom is selected from N One or more of O, S, the number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heterocyclic alkenyl group, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S , The number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heteroaryl group, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 independently represent ring atoms; when When it is a 5-membered heterocycloalkyl group, a 5-membered heterocyclic alkenyl group, or a 5-membered heteroaryl group, Z 6 or Z 9 represents a single bond;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 is H, halogen, -OH, halogenated C 1 -C 6 alkyl, -CN or C 1 -C 6 alkyl; when m is not 1, R 3 is independently the same or different; or, when When there are two adjacent R 3s , the two adjacent R 3s together with the directly connected ring atoms form a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkenyl group, C 3- C 9 heterocycloalkyl, C 3 -C 9 heterocycloalkenyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl; in the C 3 -C 9 heterocycloalkyl, the hetero atom is oxygen, One or more of sulfur and nitrogen, the number of heteroatoms is 1 to 3; in the heterocyclic alkenyl group of C 3 to C 9 , the heteroatom is one or more of oxygen, sulfur and nitrogen , The number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heteroaryl
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • the two geminal hydrogens on R are replaced by the group O); when there are multiple substituents, the substituents are the same or different; when n is not 1, R 1 is independently the same or different;
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1-8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1-22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, unsubstituted Or substituted C 2 -C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkynyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 10 Cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1-10 , R 1-11 and R 1- 12 , R 1-14 and R 1-15 , R 1-21 and R 1- 22 , R 1-23 and R 1-24 , or, R 1-25 and R 1-26 are independently connected to the direct
  • the nitrogen together forms an unsubstituted or substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl, an unsubstituted or substituted C 3 -C 9 heterocycloalkenyl, or an unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl
  • the C 3 -C 9 heterocyclic alkyl group in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms, or also contains one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, 1 or 2 Heteroatoms; in the C 3 -C 9 heterocyclic alkenyl group, in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms, or also contains one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, 1
  • X and Y are independently a single bond, methylene, -O-, -N(R 2-3 )-, or
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 and R 2-6 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , Unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; the substituted C 1 -C 6 alkyl, said The substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, the substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or the substituted C 1 -C 6 alkyl-O-
  • the heterocyclic compound represented by Formula I its stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, ester,
  • the definitions of certain substituents in pharmaceutically acceptable salts or prodrugs can be as follows, and the definitions of unmentioned substituents are as described in any scheme.
  • Z 6 is a single bond and Z 9 is NH, O or S; or, Z 9 is a single bond and Z 6 is NH, O or S.
  • the 5-membered heteroaryl group when When it is a 5-membered heteroaryl group, the 5-membered heteroaryl group is pyrrolyl (eg ), furyl (e.g. ), pyrazolyl (e.g. ), thienyl (e.g. ) Or imidazolyl (e.g. ).
  • the right key is connected to W
  • the hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2; 2,3- Dihydro-1H-pyrazolyl (e.g. ). (In the structural formula, the right key is connected to W)
  • the 5-6 membered heterocyclic alkyl group when When it is a 5-6 membered heterocyclic alkyl group, the 5-6 membered heterocyclic alkyl group is a 6 membered heterocyclic alkyl group.
  • the hetero atom is N and the number of hetero atoms is 1 to 3; preferably piperazinyl (eg ) Or piperidinyl (e.g. ).
  • piperazinyl eg
  • piperidinyl e.g.
  • the 5-6 membered heterocyclic alkenyl group when When it is a 5-6 membered heterocyclic alkenyl group, the 5-6 membered heterocyclic alkenyl group is a 6 membered heterocyclic alkenyl group.
  • the hetero atom is N, and the number of hetero atoms is 1 to 3; preferably 1,2-dihydropyridine (for example ) Or 1,6-dihydropyrimidine (e.g. ).
  • 1,2-dihydropyridine for example
  • 1,6-dihydropyrimidine e.g.
  • the 5-6 membered heteroaryl group when When it is a 5-6 membered heteroaryl group, the 5-6 membered heteroaryl group is a 6 membered heteroaryl group, in the 6 membered heteroaryl group, the heteroatom is N, and the number of heteroatoms is 1 to 3 (Eg pyridyl or pyrimidinyl), preferably pyridyl (eg, ).
  • m is 1 or 2;
  • Z 7 is substituted by R 3
  • Z 8 is substituted or unsubstituted by R 3
  • Z 6 and Z 9 are unsubstituted, when there are multiple R 3 , R 3 is the same or different; More preferably, Z 7 is replaced by R 3 , and Z 6 , Z 8 and Z 9 are unsubstituted.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl)
  • the C 1 -C 6 alkyl The group is a C 1 to C 4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl), preferably methyl.
  • R 3 is a halogenated C 1 -C 6 alkyl group.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine, chlorine, bromine or iodine; preferably chlorine.
  • R 3 is a halogenated C 1 ⁇ C 6 alkyl group.
  • the number of halogenated groups may be one or more (for example, 1, 2, 3, 4 or 5), preferably 1, 2, or 3.
  • R 3 is -CF 3 , -CH 2 F or -CHF 2 .
  • the two adjacent R 3 together with the ring atoms directly connected together form a C 3 -C 6 cycloalkyl
  • the The C 3 -C 6 cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkenyl group is cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cyclohexadienyl.
  • the C 3 -C 9 heterocycloalkyl group is a C 4 -C 5 heterocycloalkyl group.
  • the hetero atom is one of N, O, and S or Various types, the number of heteroatoms is 1-2.
  • the C 3 ⁇ C 9 heterocyclic alkenyl group is a C 4 ⁇ C 5 heterocyclic alkenyl group.
  • the hetero atom is one of N, O and S or Various types, the number of heteroatoms is 1-2.
  • the 5 In the 6-membered heteroaryl group the heteroatoms are one or more of N, O, and S, and the number of heteroatoms is 1 to 2.
  • R 3 is the same or different.
  • n 1 or 2.
  • R 1 is independently located in the And the position [alpha] linkages Z 2 (Z 2 means the ortho) or ⁇ position (meta 2 refers to the Z).
  • At least one R 1 is located in the The alpha position of the bond to Z 2 ; preferably, when n is 2, R 1 is independently located in the The ⁇ position of the bond to Z 2 .
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl is independently C 1 -C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, N-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), preferably methyl.
  • R 1 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted C 1 -C 6 alkyl-O- group, and the substitutions are each independently halogen
  • the halogen mentioned is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1 when R 1 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted C 1 -C 6 alkyl-O- group, the substitutions are each independently C 1 -C 6 alkyl, or C 1 ⁇ C 6 alkyl-O-, the C 1 ⁇ C 6 alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl) ) Is independently C 1 -C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), preferably methyl .
  • the substitutions are each independently C 1 -C 6 alkyl, or C 1 ⁇ C 6 alkyl-O-, the C 1 ⁇ C 6 alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexy
  • R 1 when R 1 is substituted C 1 -C 6 alkyl, or, substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, the number of substitutions is independently 1 , 2 or 3.
  • R 1 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted C 1 -C 6 alkyl-O- group, and the substitutions are each independently halogen
  • the said substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group, or a substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group substituted with -O- in the C 1 ⁇ C 6 alkyl groups is independently -CF 3.
  • Q is located in the The ⁇ or ⁇ position of the bond to W.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl group when When it is a 5- to 6-membered heteroaryl group, the 5- to 6-membered heteroaryl group is a 5-membered heteroaryl group, and in the 5-membered heteroaryl group, the hetero atom is one of N, O, and S or Various, the number of heteroatoms is 1-2; preferably imidazolyl (for example Another example ), thienyl (e.g. Another example ), furyl (e.g. Another example ) Or pyrrolyl (e.g. Another example ). (In the structural formula, the left key is connected to W and the right key is connected to Q)
  • the 5- to 6-membered heteroaryl group when When it is a 5- to 6-membered heteroaryl group, the 5- to 6-membered heteroaryl group is a 6-membered heteroaryl group, and in the 6-membered heteroaryl group, the hetero atom is one of N, O, and S or Various, the number of heteroatoms is 1-2; preferably pyridyl (for example Another example ) Or pyrazinyl (e.g. Another example ). (In the structural formula, the left key is connected to W and the right key is connected to Q)
  • the C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl when When it is C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl, the C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl is C 3 ⁇ C 5 heterocycloalkyl, and the hetero atom is one or more of N, O and S ,
  • the number of heteroatoms is 1 to 3; preferably C 4 to C 5 heterocycloalkyl, in the C 4 to C 5 heterocycloalkyl, the hetero atom is one of N, O and S Or more, with 1 to 2 heteroatoms; preferably piperidinyl (eg Another example ).
  • the left key is connected to W and the right key is connected to Q
  • R 1 is located in the The ⁇ position of the bond to Z 2 .
  • R 1 is independently located in the The ⁇ position of the bond to Z 2 .
  • R 1 ' are the same or different from R 1; preferably a (In the structural formula, the left key is connected to W and the right key is connected to Q)
  • R 1 ' are the same or different from R 1; preferably a (In the structural formula, the left key is connected to W and the right key is connected to Q)
  • R 1 ' are as defined in R 1, R 1' and R 1 are the same or different; more preferably for (In the structural formula, the left key is connected to Z 2 and the right key is connected to Q)
  • R 1 ' are as defined in R 1, R 1' and R 1 are the same or different; more preferably for (In the structural formula, the left key is connected to Z 2 and the right key is connected to Q)
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C 1- C 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl) is independently C 1 -C 4 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • the C 2- C 6 alkenyl is C 2 -C 4 alkenyl ⁇ eg vinyl, propenyl (eg 1-propenyl or 2-propenyl) or butenyl (eg 2-butenyl, 1-butenyl or Butadienyl) ⁇ .
  • the C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • the C 3 -C 9 heterocycloalkyl is C 3 -C 5 heterocycloalkane
  • the hetero atoms are one or more of oxygen, sulfur, and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-3; preferably C 4 -C 5 Heterocycloalkyl, in the C 4 ⁇ C 5 heterocycloalkyl, the hetero atoms are one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2; preferably ring Oxypropylene (also for example ), pyrrolidinyl (eg ) Or piperazinyl (e.g. ).
  • the C 3 -C 9 heterocycloalkenyl is C 3 -C 5 heterocycloalkene
  • the hetero atoms are one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1-3; preferably C 4 -C 5 heterocyclic alkenyl groups, in the C 4 -C 5 heterocyclic alkenyl groups, the hetero atoms are one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2; preferably (E.g ), (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • the C 6 -C 10 aryl group is phenyl
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group, preferably imidazole Base (e.g. ), oxazolyl (for example ), furyl (e.g. ), thienyl (e.g. ), pyrrolyl (e.g. ), pyrazolyl (e.g. ), isoxazolyl (e.g. ), pyridyl (e.g. ), pyrimidinyl (e.g. ), triazolyl ⁇ for example (Another example ), (Another example ), (Another example ) ⁇ or (E.g ).
  • imidazole Base e.g.
  • oxazolyl for example
  • furyl e.g.
  • thienyl e.g.
  • pyrrolyl e.g.
  • pyrazolyl e.g.
  • isoxazolyl e.g.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group, preferably imidazole Base (e.g. ), oxazolyl (for example ), furyl (e.g. ), thienyl (e.g. ), pyrrolyl (e.g. ), pyrazolyl (e.g. ), isoxazolyl (e.g. ), pyridyl (e.g. ), pyrimidinyl (e.g. ) Or triazolyl ⁇ eg (Another example ), (Another example ), (Another example ) ⁇ .
  • imidazole Base e.g.
  • oxazolyl for example
  • furyl e.g.
  • thienyl e.g.
  • pyrrolyl e.g.
  • pyrazolyl e.g.
  • isoxazolyl e.g.
  • pyridyl
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group, preferably triazole Base ⁇ for example (Another example ), (Another example ), (Another example ) ⁇ or
  • unsubstituted or substituted with one or more substituents R a is C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl group -O- Lane C 1 ⁇ C 6 alkyl according to
  • the radicals eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl
  • the radicals are independently C 1 -C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), preferably methyl or isopropyl.
  • the unsubstituted or substituted with one or more R a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group in the C 3 ⁇ C 6 are independently cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R a when R a is halo, said halo is independently fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1 -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, or, unsubstituted or substituted C 1
  • the C 1 -C 6 alkyl is independently C 1 -C 4 alkyl ( For example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1 -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl, or, unsubstituted or substituted C 2
  • the C 2 -C 6 alkenyl group is a C 2 -C 4 alkenyl group ⁇ eg vinyl, propenyl (eg 1-propenyl or 2-propenyl), or Butenyl (eg 2-butenyl, 1-butenyl or butadienyl) ⁇
  • the C 2 ⁇ C 6 Alkynyl is C 2 -C 4 alkynyl ⁇ eg ethynyl, propynyl (eg 1-propynyl or 2-propynyl), or butynyl (eg 2-butynyl, 1-butynyl Radical or butadiynyl) ⁇ , preferably ethynyl.
  • the C 10 cycloalkyl group is a C 3 to C 6 cycloalkyl group, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1 -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl, the C 3 ⁇ C 9 Heterocycloalkyl is a C 3 -C 5 heterocycloalkyl.
  • the hetero atom is one or more of oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • the hetero atom The number is 1-3; preferably C 4 ⁇ C 5 heterocycloalkyl, in the C 4 ⁇ C 5 heterocycloalkyl, the hetero atom is one or more of N, O and S , With 1 to 2 heteroatoms; for example, propylene oxide (also for example ), tetrahydrofuranyl (also for example ), tetrahydropyranyl (also for example ) Or tetrahydrothienyl (e.g. ).
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1 -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkenyl, the C 3 ⁇ C 9 Heterocyclenyl is a C 3 -C 5 heterocyclenyl.
  • the hetero atom is one or more of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the hetero atom The number is 1-3; preferably C 4 ⁇ C 5 heterocyclic alkenyl, in the C 4 ⁇ C 5 heterocyclic alkenyl, the hetero atom is one or more of N, O and S , The number of heteroatoms is 1-2.
  • the aryl group is a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the hetero atom is one or two of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2; preferably a furyl group (for example ) Or pyridyl (e.g. ).
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1 -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O- , Substituted C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, substituted C 2 -C 6 alkynyl, substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted phenyl, Substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl, substituted C 3 -C 9 heterocycloalkeny
  • halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • the number of Rd is independently 1, 2, 3 or 4; preferably 1 or 2.
  • R d is C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl group unsubstituted -O- Lane C 1 ⁇ C 6 alkyl (e.g. Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl are independently C 1 -C 4 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl or tert-butyl).
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl e.g. Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl are independently C 1 -C 4 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl or tert-butyl
  • the unsubstituted or substituted with one or more R d is a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group in the C 3 ⁇ C 6 are independently cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 , R 1-13 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1 -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O- , Substituted C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, substituted C 2 -C 6 alkynyl, substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted phenyl, When a substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl group, a substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl group, a substituted C 3
  • R 1-26 independently forms the unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl together with the nitrogen to which they are directly attached, the C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl In addition to the above-mentioned nitrogen, it contains no heteroatoms, or contains one heteroatom among oxygen, sulfur, and nitrogen; preferably C 3 to C 5 heterocycloalkyl.
  • R 1-26 independently forms an unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 9 heterocyclic alkenyl group together with the nitrogen to which they are directly connected, in the C 3 ⁇ C 9 heterocyclic alkenyl group, except In addition to the above-mentioned nitrogen, it does not contain heteroatoms, or further contains one heteroatom among oxygen, sulfur, and nitrogen; preferably, it is a C 3 to C 5 heterocyclic alkenyl group.
  • R 1-26 independently forms an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroaryl group together with the directly connected nitrogen, the 5- to 10-membered heteroaryl group, in addition to the nitrogen, It does not contain a heteroatom, or further contains one of oxygen, sulfur, and nitrogen; preferably a 5-6 membered heteroaryl group.
  • R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10 , R 1-11 and R 1-12 , R 1-14 and R 1-15 , R 1-21 and R 1-22 , R 1-23 and R 1-24 , or, R 1-25 and R 1-26 independently form a substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl group, a substituted C 3 -C 9 heterocycloalkenyl group, or a substituted 5-10 membered heterocycle together with the nitrogen to which they are directly attached
  • the substitution is halogen
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • unsubstituted or substituted with one or more R b is C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl group -O- Lane C 1 ⁇ C 6 alkyl according to
  • the radicals eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl
  • the radicals are independently C 1 -C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group in the C 3 -C 6 cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted with one or more R b is cyclopropyl, cyclo Butyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R b is halogen
  • said halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1-25 and R 1-26 independently form a substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl group, a substituted C 3 -C 9 heterocycloalkenyl group, or a substituted 5-10 membered heterocycle together with the nitrogen to which they are directly attached
  • the number of substitutions is independently 1, 2, 3 or 4; preferably 1 or 2.
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituted C 1 -C 6 alkyl Based on
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 1 -C 6 alkyl, the substituted C 1 -C 6 alkyl Based on
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 2 -C 6 alkenyl groups, the substituted C 2 -C 6 alkenes
  • the base can be
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 2 -C 6 alkynyl groups, the substituted C 2 -C 6 alkyne Based on
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl, the substituted C 3 ⁇ C 10 Cycloalkyl is (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl, the substituted C 3 -C 9 Heterocycloalkyl is (E.g ).
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are unsubstituted or substituted phenyl, the substituted phenyl is (E.g ).
  • R 1 When -22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroaryl groups, the substituted 5 to 10
  • the metaheteroaryl group is (E.g )or (E.g ).
  • R a is C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R a is C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more Rd is (E.g )or (E.g ).
  • -N(R 1-21 R 1-22 ) is -NHCH 3 or -NH 2 .
  • -N(R 1-14 R 1-15 ) is
  • Q is -N(R 1-14 R 1-15 ), for example -NH 2 .
  • the substituted C 3 -C 10 cycloalkyl is (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • the substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl is (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • the substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl is (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • the substituted C 3 -C 9 heterocycloalkenyl is (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • the substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ),
  • the substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ),
  • the substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ),
  • R 2-1 or R 2-2 is halogen
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 2-1 or R 2-2 when R 2-1 or R 2-2 is unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, or, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O- ,
  • the C 1 -C 6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl) is independently a C 1 -C 4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • R 2-1 or R 2-2 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted C 1 -C 6 alkyl-O- group
  • the substitution is In the case of halogen, the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 2-1 or R 2-2 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted C 1 -C 6 alkyl-O- group
  • the substitution is C 1 -C 6 alkyl, or, substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, the C 1 -C 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, Butyl, pentyl or hexyl) independently C 1 -C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl) .
  • R 2-1 or R 2-2 is a substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted C 1 -C 6 alkyl-O- group
  • the substitution The number of is independently 1, 2, 3 or 4; preferably 1 or 2.
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 or R 2-6 are unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, or, unsubstituted or substituted
  • C 1 -C 6 alkyl-O- the C 1 -C 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl) is independently C 1 -C 4 Alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 or R 2-6 are unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, or, unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl is C 3 -C 6 cycloalkyl (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl) ).
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 or R 2-6 are substituted C 1 -C 6 alkyl, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , Substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, when the substitution is halogen, the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine Or iodine.
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 or R 2-6 are substituted C 1 -C 6 alkyl, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , Substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, the substitution is C 1 -C 6 alkyl, or, substituted C 1-
  • the C 1 to C 6 alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl
  • the substitution is independently C 1 to C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), preferably methyl or ethyl.
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 or R 2-6 are substituted C 1 -C 6 alkyl, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , Substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, the substitution is C 1 -C 6 alkyl, or, substituted C 1- In the case of C 6 alkyl-O-, the number of the substitutions is independently 1, 2, 3 or 4; preferably 1 or 2.
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-7 is independently halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl
  • R 2-7 is independently halogen-substituted C 1 ⁇
  • the halogen in C 6 alkyl-O- is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 2-7 is independently unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, or, R 2-7 is independently unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl groups in -O- are independently C 1 -C 4 alkyl groups (eg methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl).
  • R 2-8 or R 2-9 are independently halogen substituted C 1 -C 6 alkyl halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 2-8 or R 2-9 is independently a C 1 -C 6 alkyl group (for example, methyl, ethyl) in an unsubstituted or halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl group , Propyl, butyl, pentyl, or hexyl) independently C 1 -C 4 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl) Or tert-butyl).
  • C 1 -C 6 alkyl group for example, methyl, ethyl
  • C 1 -C 4 alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl
  • the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, which is S configuration, R configuration or a mixture thereof; preferably, in the form of (R) or (S) single enantiomer or rich in a pair Enantiomers exist.
  • R 2 when R 2 is , One of X and Y is The other is a single bond, methylene, or, -O- (e.g. Where X is a single bond, methylene, or -O-); preferably X is -O-, that is R 2 is ⁇ E.g (E.g ) ⁇ ; better R 2 is (E.g Another example ), (E.g )or (E.g Another example ).
  • R 2 when R 2 is When X or Y is -N(R 2-3 )-; preferably one of X and Y is -N(R 2-3 )- and the other is -O-, -N(R 2-3 )-,or More preferably R 2 is ⁇ E.g (E.g )or ⁇ , (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • R 2 is
  • R 2 is independently an unsubstituted or substituted 5 to 6 membered heteroaryl group, and the 5 to 6 membered heteroaryl group is independently pyridyl (eg Another example ).
  • R 2 is independently a substituted 5- to 6-membered heteroaryl
  • the halogen described in the substitution is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 2 when R 2 is independently a substituted 5- to 6-membered heteroaryl group, the unsubstituted or halogen-substituted C 1 to C 6 alkyl or unsubstituted
  • the substituted or halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl-O-C 1 -C 6 alkyl is independently C 1 -C 4 alkyl (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl)
  • R 2 is independently an unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl group, and the substituted 5-6 membered heteroaryl group is independently (E.g )or (E.g ).
  • the heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula IA: among them, for
  • the heterocyclic compound represented by Formula I is represented by the following formula IA-1: Wherein, 'defined with R 1, R 1' R 1 the same as R 1 or different, W is single bond;
  • the heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula IA-2: Wherein, 'defined with R 1, R 1' R 1 the same or different from R 1; W is a single bond; X is a single bond, methylene group, or, -O-; for
  • the heterocyclic compound represented by Formula I is represented by the following formula IC-1:
  • the heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula IC-2: Wherein, R 1 'with R as defined. 1, R 1' are identical or different and R 1, X is a single bond, methylene group, or, -O-.
  • the heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula ID: among them, 5-6 membered heteroaryl, or C 3 ⁇ C 5 heterocycloalkyl;
  • the heterocyclic compound represented by Formula I is represented by the following formula ID-1: among them, 5-6 membered heteroaryl, or C 3 ⁇ C 5 heterocycloalkyl;
  • the heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula ID-2: Among them, X is a single bond, methylene, or, -O-; W is a single bond; It is a 5- to 6-membered heteroaryl group, or a C 3 to C 5 heterocycloalkyl group.
  • heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula I-E:
  • R 2 is independently Or, unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl; for example, W is a single bond;
  • heterocyclic compound as shown in Formula I is as shown in Formula I-E-1 as follows:
  • heterocyclic compound represented by formula I is represented by the following formula I-E-2:
  • the hetero atom is selected from N One or more of O, S, the number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heterocyclic alkenyl group, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S , The number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heteroaryl group, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 independently represent ring atoms; when When it is a 5-membered heterocycloalkyl group, a 5-membered heterocyclic alkenyl group, or a 5-membered heteroaryl group, Z 6 or Z 9 represents a single bond;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 is H, halogen, -OH, halogenated C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is independently H, halogen, -OH, -CN, or unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl;
  • n 1 or 2;
  • R 3 is H, halogen, -OH, -CF 3 or C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • It is a 5-membered heteroaryl.
  • It is phenyl, 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkenyl, or 6-membered heteroaryl.
  • m is 1 or 2.
  • R 3 is H, halogen, -OH, halogenated C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl; preferably R 3 is H, halogen, -OH , -CF 3 or C 1 -C 6 alkyl.
  • W is a single bond.
  • n 1 or 2.
  • R 1 is independently H, halogen, -OH, -CN, or unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl; preferably H, halogen, or unsubstituted or Substituted C 1 -C 6 alkyl.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1-8 , R 1-9, R 1-10, R 1-11, R 1-12 and R 1-13 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group, an unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O-, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, unsubstituted or substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, Unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocycloalkenyl, unsubstituted or substituted phenyl, or, unsubstituted or substituted 5- to 6-member
  • the C 3 to C 5 heterocycloalkyl group contains no hetero atoms or contains other than the nitrogen One or more of oxygen, sulfur, and nitrogen, 1-2 heteroatoms;
  • the heterocyclic alkenyl group of C 3 -C 5 contains no hetero atoms except the nitrogen, or It also contains one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, 1-2 heteroatoms;
  • the 5-6 member heteroaryl group in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms, or Contains one or more of oxygen,
  • X or Y is -N(R 2-3 )-.
  • R 2 is independently Preferably, X and Y are independently a single bond, methylene, -O- or Better for
  • R 3 is halogen, halogenated C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl;
  • W is a single bond; Is phenyl;
  • R 2 is independently Or, unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl.
  • R 3 is halogen, halogenated C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl;
  • the hetero atom is one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1 to 3; in the heterocyclic alkenyl group of C 3 to C 9 , the hetero atom is oxygen, sulfur and nitrogen One or more, the number of hetero
  • R 1-1 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1-22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkynyl, unsubstituted Or substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 9 heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted phenyl, or, unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl;
  • the hetero atoms are one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1 to 3; the 5- to 10-membered heteroaryl group Wherein, the hetero
  • R 3 is halogen, -CHF 2 , -CH 2 F, or C 1 -C 6 alkyl
  • the hetero atoms are one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1 to 3; the 5 to 10 membered heteroaryl In the group, the hetero atom is one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3; the substituted C 1 to C 6 alkyl group, the substituted C 3 to C 10 cycloalkyl groups, the substituted C 3 -C 9 heterocycl
  • R 1-1 , R 1-14 , R 1-15 , R 1-16 , R 1-21 , R 1-22 , R 1-23 , R 1-24 , R 1-25 , R 1-26 and R 1-27 is independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkynyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, Unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl, or, unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl; in the C 3 ⁇ C 9 heterocycloalkyl, the hetero atom is oxygen, One or more of sulfur and nitrogen, the number of heteroatoms is 1-3; in the 5- to 10-membered heteroaryl group, the heteroatom is one or more of N, O and S, the heteroatom The number is 1 to 3; the substituted C 1 to C 6 alkyl group, the substituted C
  • the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 2
  • the hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 3;
  • the hetero atom is selected from N One or more of O, S, the number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heterocyclic alkenyl group, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S , The number of heteroatoms is 1 to 3; in the 5-6 membered heteroaryl group, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 3;
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 independently represent ring atoms; when When it is a 5-membered heterocycloalkyl group, a 5-membered heterocyclic alkenyl group, or a 5-membered heteroaryl group, Z 6 or Z 9 represents a single bond;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • R 3 is H, halogen, -OH, -CF 3 , -CN or C 1 -C 6 alkyl; when m is not 1, R 3 is independently the same or different; or, when there are two adjacent In the case of R 3 , two adjacent R 3 together with the ring atoms directly connected together form a C 3 to C 6 cycloalkyl group, a C 3 to C 6 cycloalkenyl group, and a C 3 to C 5 heterocycloalkane Group, C 3 -C 5 heterocycloalkenyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; in the C 3 -C 5 heterocycloalkyl, the heteroatom is one of oxygen, sulfur and nitrogen One or more kinds, the number of hetero atoms is 1 to 3; in the C 3 to C 5 heterocyclic alkenyl group, the hetero atoms are one or more of oxygen, sulfur and nitrogen, and the number of hetero atoms is 1 ⁇ 3; In the 5-6 membered heteroaryl group
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • the two geminal hydrogens on R are replaced by the group O); when there are multiple substituents, the substituents are the same or different; when n is not 1, R 1 is independently the same or different;
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1-8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 and R 1-13 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-, unsubstituted Or substituted C 2 -C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, unsubstituted or substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 5 heterocycloalkenyl, unsubstituted or substituted phenyl, or, unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl; said C 3
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1-10 , or, R 1-11 and R 1-12 independently form an unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl group, an unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocyclic alkenyl group, or an unsubstituted Substituted or substituted 5- to 6-membered heteroaryl;
  • the C 3 to C 5 heterocycloalkyl group, in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms or contains oxygen, sulfur and nitrogen One or more kinds of 1 to 2 heteroatoms;
  • the heterocyclic alkenyl group of C 3 to C 5 contains no hetero atoms other than the nitrogen, or contains oxygen, sulfur and nitrogen One or more of the above, 1 to 2 heteroatoms;
  • the 5-6 membered heteroaryl group in addition to the nitrogen, does not contain heteroatoms, or contains oxygen, sulfur and nitrogen One or more of
  • X and Y are independently a single bond, methylene, -O-, -N(R 2-3 )-, or
  • R 2-3 , R 2-4 , R 2-5 and R 2-6 are independently H, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl , Unsubstituted or substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or, unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; the substituted C 1 -C 6 alkyl, said The substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, the substituted C 3 -C 8 cycloalkyl-O-, or the substituted C 1 -C 6 alkyl-O-
  • the 5-membered heteroaryl group when When it is a 5-membered heteroaryl group, the 5-membered heteroaryl group is pyrrolyl (eg ), furyl (e.g. ), pyrazolyl (e.g. ), thienyl (e.g. ) Or imidazolyl (e.g. ).
  • the right key is connected to W
  • the C 3 -C 5 heterocycloalkyl group is a C 4 -C 5 heterocycloalkyl group.
  • the hetero atom is one of N, O, and S or Various types, the number of heteroatoms is 1-2.
  • the C 3 -C 5 heterocyclenyl group is a C 4 -C 5 heterocyclenyl group.
  • the hetero atom is one of N, O, and S or Various types, the number of heteroatoms is 1-2.
  • the C 3 -C 5 heterocycloalkyl when When it is a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, the C 3 -C 5 heterocycloalkyl is a C 4 -C 5 heterocycloalkyl, and among the C 4 -C 5 heterocycloalkyl, hetero
  • the atom is one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 2; preferably piperidinyl (eg Another example ).
  • the left key is connected to W and the right key is connected to Q
  • the C 3 -C 5 heterocycloalkyl is C 4 -C 5 heterocycloalkyl
  • the hetero atoms are one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2; preferably pyrrolidinyl (eg ) Or piperazinyl (e.g. ).
  • the C 3 -C 5 heterocycloalkenyl is C 4 -C 5 heterocycloalkenyl
  • the hetero atoms are one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2; preferably 2,5-dihydro -1H-pyrrolyl (e.g. ).
  • the 5-6 membered heteroaryl is imidazolyl (eg ), oxazolyl (for example ), furyl (e.g. ), thienyl (e.g. ), pyrrolyl (e.g. ), pyrazolyl (e.g. ), isoxazolyl (e.g. ), pyridyl (e.g. ) Or pyrimidinyl (e.g. ).
  • the substituted is substituted with one or more substituents R a is: when C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkyl group -O-, the substituents in the C 1 -C 6 alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl) is independently C 1 -C 4 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) Rad
  • the substituted is substituted with one or more substituents R a is: C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group -O- or a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • ⁇ C 6 alkyl-O- the C 1 -C 6 alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl) is independently C 1 -C 4 alkyl (E.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), preferably methyl or ethyl.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are unsubstituted or substituted C 2 -C 6 alkenyl, or, unsubstituted or substituted C 2
  • the C 2 -C 6 alkenyl group is a C 2 -C 4 alkenyl group ⁇ for example, vinyl, propenyl (for example, 1-propenyl or 2-propenyl), or Butenyl (eg 2-butenyl, 1-butenyl or butadienyl) ⁇ , preferably vinyl.
  • the C 3 ⁇ C 5 Heterocycloalkyl is C 4 ⁇ C 5 heterocycloalkyl.
  • the hetero atoms are one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1 to 2.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocycloalkenyl, the C 3 -C 5 heterocycloalkenyl of C 4 ⁇ C 5 alkenyl heterocyclyl group, said heterocyclyl C 4 ⁇ C 5 alkenyl group, one or more hetero atoms N, O and S, the number of hetero atoms, 1 to 2.
  • R 1 When -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are unsubstituted or substituted 5-6 membered heteroaryl, the 5-6 membered hetero
  • the aryl group is medium, the heteroatoms are one or two of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 to 2.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O- , Substituted C 2 -C 6 alkenyl, and substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, substituted phenyl, substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl, substituted C 3 -C 5 hetero Cycloalkenyl, or substituted 5-6 membered heteroaryl
  • the substitution is halogen
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O- , Substituted C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, substituted phenyl, substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl, substituted C 3 -C 5 heterocycle
  • the alkenyl group or the substituted 5- to 6-membered heteroaryl group is C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkyl-O-
  • the C in the substitution is 1 to C 6 alkyl (eg methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O- , Substituted C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, substituted phenyl, substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl, substituted C 3 -C 5 heterocycle
  • the alkenyl group or the substituted 5- to 6-membered heteroaryl group is a C 3 to C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group (for example Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl) are cyclopropy
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl-O- , Substituted C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl-O-, substituted phenyl, substituted C 3 -C 5 heterocycloalkyl, substituted C 3 -C 5 heterocycle
  • the number of the substitutions is independently 1, 2, 3 or 4; preferably 1 or 2.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a heterocyclic group unsubstituted or substituted C 3 ⁇ C 5 together, said C 3 ⁇ C 5 In the heterocyclic alkyl group, it contains no hetero atoms other than the above-mentioned nitrogen, or contains one hetero atom of oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10 , or R 1- 11 and R 1-12 independently of the nitrogen to which they are directly attached, together form an unsubstituted or substituted C 3 -C 5 heterocycloalkenyl
  • the C 3 -C 5 In the heterocyclic alkenyl group in addition to the above-mentioned nitrogen, it does not contain heteroatoms, or contains one heteroatom among oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or when the R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a 5- to 6-membered heteroaryl unsubstituted or substituted with a 5- to 6-membered heteroaryl group
  • it contains no heteroatoms or contains one heteroatom among oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a substituted heterocycloalkyl C 3 ⁇ C 5, substituted heterocycloalkenyl group of C 3 ⁇ C 5 , Or a substituted 5- to 6-membered heteroaryl, when the substitution is halogen, the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a substituted heterocycloalkyl C 3 ⁇ C 5, substituted heterocycloalkenyl group of C 3 ⁇ C 5 , Or a substituted 5- to 6-membered heteroaryl, where the substitution is substituted with one or more R b : C 1 to C 6 alkyl or C 1 to C 6 alkyl-O-, the The C 1 -C 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl) described in the substitution is independently a C 1 -C 4 alkyl (for example, methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-but
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a substituted heterocycloalkyl C 3 ⁇ C 5, substituted heterocycloalkenyl group of C 3 ⁇ C 5 when, or substituted 5- to 6-membered heteroaryl group, a cycloalkyl group substituted with one or more substituents of R b C 3 ⁇ C 6, and the substitution of the C 3 ⁇ C 6
  • the cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a substituted heterocycloalkyl C 3 ⁇ C 5, substituted heterocycloalkenyl group of C 3 ⁇ C 5 , Or a substituted 5- to 6-membered heteroaryl, the substitution is substituted by one or more R b : C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkyl-O- or C 3 to C
  • the cycloalkyl group of 6 when R b is halogen, the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1-3 and R 1-4 , R 1-5 and R 1-6 , R 1-7 and R 1-8 , R 1-9 and R 1 -10, or R 1- 11 and R 1-12 are each independently directly connected to the nitrogen together form a substituted heterocycloalkyl C 3 ⁇ C 5, substituted heterocycloalkenyl group of C 3 ⁇ C 5 , Or a substituted 5- to 6-membered heteroaryl group, the number of the substitutions is independently 1, 2, 3, or 4; preferably 1 or 2.
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 1 -C 6 alkyl
  • the substituted C 1 -C 6 alkyl Based on
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 2 -C 6 alkenyl groups
  • the substituted C 2 -C 6 alkenes can be
  • R 1-1 , R 1-2 , R 1-3 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 , R 1-7 , R 1 -8 , R 1-9 , R 1-10 , R 1-11 , R 1-12 or R 1-13 are substituted C 3 -C 6 cycloalkyl
  • the substituted C 3 -C 5 heterocycloalkenyl may be
  • R 2 when R 2 is , One of X and Y is The other is a single bond, methylene, or, -O- (e.g. Where X is a single bond, methylene, or -O-); preferably X is -O-, ie ⁇ E.g (E.g ) ⁇ ; better for (E.g Another example )or (E.g Another example ).
  • the heterocyclic compound represented by Formula I is preferably any of the following compounds:
  • the pharmaceutically acceptable salt of the heterocyclic compound represented by Formula I is preferably the following compound:
  • heterocyclic compounds represented by Formula I their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides , Hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, the groups and their substituents are selected to provide a stable heterocyclic compound as shown in Formula I, its stereo Isomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, including but not limited to the embodiments of the present invention The compound.
  • the present invention also includes isotope-labeled heterocyclic compounds represented by Formula I, stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, Metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, in which one or more atoms are replaced by one or more atoms having a specific atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur, and chlorine (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 18 F, 35 S and 36 Cl).
  • Isotope-labeled compounds of the invention can be used for the determination of the tissue distribution of compounds and their prodrugs and metabolites; preferred isotopes for such determinations include 3 H and 14 C.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium (2H or D) can provide increased metabolic stability, which provides therapeutic advantages such as increased half-life in vivo or reduced dosage requirements.
  • the isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by replacing non-isotopically labeled reagents with isotopically labeled reagents according to the methods described herein.
  • the heterocyclic compound represented by Formula I can be synthesized by methods similar to those well known in the chemical arts.
  • steps and conditions refer to the steps and conditions of similar reactions in the art, especially in accordance with the instructions herein.
  • the starting materials are usually from commercial sources such as Aldrich or can be easily prepared using methods well known to those skilled in the art (available through SciFinder, Reaxys online database).
  • the heterocyclic compound represented by Formula I can also be obtained from the prepared heterocyclic compound represented by Formula I using conventional methods in the art through peripheral modification Other described heterocyclic compounds represented by formula I.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the method described in the present invention, unless otherwise specified, wherein the definition of the substituent is shown in formula I.
  • the following reaction schemes and examples are used to further illustrate the content of the present invention.
  • the present invention provides a method for preparing the heterocyclic compound shown in Formula I, which includes the following scheme:
  • Scheme I which includes the following steps: in an organic solvent, in the presence of a catalyst, the compound shown in Formula II-1 and the organotin reagent shown in Formula III-1 are subjected to Stille coupling reaction as shown below, It is sufficient to obtain the heterocyclic compound shown in Formula I;
  • the organic solvent is preferably a cyclic ether solvent (such as tetrahydrofuran and/or dioxane) and/or an aromatic hydrocarbon solvent (such as toluene).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the catalyst is preferably Pd(PPh 3 ) 4 .
  • the molar ratio of the catalyst to the compound represented by Formula II-1 may be 1:5 to 1:20 (for example, 1:10).
  • the molar ratio of the compound represented by formula II-1 to the organotin reagent represented by formula III-1 may be a conventional molar ratio in the art, and the compound II-1 described in the present invention
  • the molar ratio of the organotin reagent shown in Formula III-1 is preferably 1:3 to 1:4.
  • the temperature of the Stille coupling reaction may be 85°C to 110°C (for example, 95°C to 100°C).
  • the progress of the reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (for example, TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.), and it is preferable to use the detection of the disappearance of the compound represented by Formula II-1 as the end point of the reaction.
  • Q is unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 2 ⁇ C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 6 to C 10 aryl, unsubstituted or substituted C 3 to C 5 heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3 to C 5 heterocycloalkenyl, or, unsubstituted or substituted 5 to 6 membered heteroaryl base.
  • suzuki coupling reaction The methods and conditions of the suzuki coupling reaction are conventional methods and conditions of this type of reaction in the art. E.g:
  • the solvent may be water and an organic solvent, and the organic solvent is preferably a cyclic ether solvent (for example, tetrahydrofuran and/or dioxane).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the catalyst is preferably Pd(PPh 3 ) 4 .
  • the molar ratio of the catalyst to the compound represented by Formula II-2 may be 1:5 to 1:20 (for example, 1:20).
  • the alkali reagent may be Na 2 CO 3 , and the molar ratio of the alkali reagent to the compound represented by Formula II-2 may be 1:1 to 5:1 (for example, 3:1).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula II-2 to the compound represented by the formula III-2 may be a conventional molar ratio in the art.
  • the compound II-2 described in the present invention and the compound The molar ratio of the compound represented by Formula III-2 is preferably 1:1 to 1:1.2.
  • the temperature of the suzuki coupling reaction may be 90°C to 100°C.
  • the progress of the reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (for example, TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.), and it is preferable to use the detection of the disappearance of the compound represented by Formula II-2 as the end point of the reaction.
  • Q is unsubstituted or substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 2 ⁇ C 6 alkenyl, unsubstituted or substituted C 6 to C 10 aryl, unsubstituted or substituted C 3 to C 5 heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted C 3 to C 5 heterocycloalkenyl, or, unsubstituted or substituted 5 to 6 membered heteroaryl base.
  • the organic solvent is preferably a carboxylic acid solvent (for example, acetic acid).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the formaldehyde may be an aqueous solution of formaldehyde, preferably an aqueous solution of formaldehyde with a mass concentration of 37%; the molar ratio of the formaldehyde to the compound represented by Formula II-2 may be 1:1.
  • the molar ratio of the compound represented by the formula II-2 to the compound represented by the formula III-2 may be a conventional molar ratio in the art.
  • the compound II-2 described in the present invention and the compound The molar ratio of the compound represented by formula III-2 is preferably 1.2:1 to 1:1.2.
  • the temperature of the reaction may be 40°C to 60°C.
  • the progress of the reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (for example, TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.), and it is preferred to use the detection of the disappearance of the compound represented by Formula II-3 as the end point of the reaction.
  • X 3 is a leaving group (for example -OMs, Br or Cl).
  • the organic solvent is preferably an amide solvent (for example, N,N-dimethylformamide).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the alkali reagent may be potassium tert-butoxide, and the molar ratio of the alkali reagent to the compound represented by Formula II-3 may be 2:1 to 3:1 (for example, 2.2:1).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula II-3 to the compound represented by the formula III-4 may be a conventional molar ratio in the art.
  • the compound II-3 described in the present invention and the compound The molar ratio of the compound represented by formula III-4 is preferably 1.2:1 to 1:1.2.
  • the temperature of the reaction may be 100°C to 120°C.
  • the progress of the reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (for example, TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.), and it is preferred to use the detection of the disappearance of the compound represented by Formula II-3 as the end point of the reaction.
  • X 4 is halogen (for example, Br or Cl).
  • the organic solvent is preferably a halogenated alkyl solvent (for example, dichloromethane).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the alkaline reagent may be N,N-diisopropylethylamine, and the molar ratio of the alkaline reagent to the compound represented by formula II-4 may be 2:1 to 4:1 (Eg 3:1).
  • the molar ratio of the compound represented by the formula II-4 to the compound represented by the formula III-5 may be a conventional molar ratio in the art, and the compound II-4 described in the present invention is The molar ratio of the compound represented by Formula III-5 is preferably 1.2:1 to 1:1.2.
  • the temperature of the amidation reaction may be -10°C to 20°C.
  • the progress of the amidation reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (such as TLC, GC, HNMR, or HPLC, etc.), and it is preferable to use the reaction as the reaction when the compound shown in Formula II-4 disappears end.
  • Scheme VI which includes the following steps: In an organic solvent, in the presence of an acid, the compound represented by formula II-4 and the compound represented by formula III-5 are subjected to the deprotection reaction shown below to obtain The heterocyclic compound shown in Formula I can be described;
  • Y is -NH-.
  • the organic solvent is preferably an alcohol solvent (for example, ethanol).
  • the amount of the organic solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the acid may be hydrochloric acid, and the molar ratio of the acid to the compound represented by Formula II-4 may be 1:1 to 4:1 (for example, 1.5:1).
  • the temperature of the deprotection reaction may be -10°C to 20°C.
  • the progress of the amidation reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (such as TLC, GC, HNMR, or HPLC, etc.), and it is preferable to use the reaction as the reaction when the compound shown in Formula II-4 disappears end.
  • Scheme VII which includes the following steps: in an organic solvent, the compound represented by formula II-5 and NH (R 1-9 R 1-10 ) are subjected to the substitution reaction shown below to obtain the formula I
  • the heterocyclic compound shown is sufficient;
  • X 5 is Br or Cl.
  • the organic solvent is preferably a nitrile solvent (for example, acetonitrile).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the molar ratio of the compound represented by Formula II-5 to the NH may be 1:1 to 1:5.
  • the NH may be a conventional form in the art, for example, when it is NH 3 , it may be in the form of ammonia.
  • the temperature of the reaction may be -10°C to 20°C (eg 0°C).
  • the progress of the reaction can be monitored by conventional detection methods in the art (for example, TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.), and it is preferred to use the detection of the disappearance of the compound represented by Formula II-3 as the end point of the reaction.
  • Scheme VIII which includes the following steps: in an organic solvent, in the presence of an acid, the compound represented by Formula II-6 or Formula II-6' is subjected to a deprotection reaction as shown below to obtain the formula as described
  • the heterocyclic compound shown in I is sufficient;
  • X 6 , X 6′ and X 6′′ are N protecting groups.
  • the N protecting group may be 4-methoxybenzyl (PMB).
  • the organic solvent is preferably a halogenated alkane solvent (such as dichloromethane).
  • the amount of the organic solvent used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the base may be trifluoromethanesulfonic acid, and the volume-to-mass ratio of the acid to the compound represented by Formula II-6 or Formula II-6' may be 1 mL/g to 5 mL/g (eg 3mL/g ⁇ 4mL/g).
  • the temperature of the reaction may be 0°C to 100°C (for example, 30°C to 50°C).
  • the progress of the reaction can be monitored using conventional detection methods in the art (such as TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.), preferably to detect the disappearance of the compound represented by Formula II-6 or Formula II-6' Time as the end of the reaction.
  • conventional detection methods in the art such as TLC, GC, HNMR or HPLC, etc.
  • the reaction after the reaction is completed, it can be treated by conventional post-processing methods in the art.
  • the crude heterocyclic compound shown in Formula I if it is obtained after post-treatment, it can be separated and purified by conventional means such as preparative HPLC, preparative TLC or recrystallization.
  • the present invention also provides compounds represented by formulas II-1, II-2, II-3, II-4, II-5, II-6 or II-6':
  • R 3 , R 2 , R 1 , W, X, Y, R 2-1 , R 2-2 , n, m, X 5 , X 6 , X 6′ , X 6′′ and X 1 are as described above.
  • the present invention also provides the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the heterocyclic compound represented by Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a metabolite thereof, and a stereoisomeric compound thereof Structure, its tautomer or its prodrug, and at least one pharmaceutical excipient.
  • the pharmaceutical composition may also contain one or more additional active ingredients.
  • such a pharmaceutical composition may contain one or more additional heterocyclic compounds as shown in Formula I, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, solvates thereof, metabolites thereof, Stereoisomers, their tautomers or their prodrugs.
  • the pharmaceutical composition may further include, for example, a heterocyclic compound represented by Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and its metabolism
  • a heterocyclic compound represented by Formula I a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and its metabolism
  • active ingredients other than the product, its stereoisomer, its tautomer or its prodrug.
  • the heterocyclic compound as shown in Formula I its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its solvate, its metabolite, its stereoisomer, its
  • the dose of the tautomer or its prodrug may be a therapeutically effective amount.
  • the effective amount of the compound, pharmaceutical composition or drug of the present invention can be easily determined through routine experimentation, and the most effective and convenient route of administration and the most appropriate formulation can also be determined through routine experimentation.
  • the pharmaceutical excipients can be those widely used in the field of pharmaceutical production.
  • the excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide a method to dissolve the active ingredient at a desired rate after the subject receives the administration, or to promote the activity of the subject after the administration of the composition
  • the ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical adjuvant may be an inert filler, or provide a function, such as stabilizing the overall pH of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • the pharmaceutical excipients may include one or more of the following excipients: binder, suspending agent, emulsifier, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrant, lubricant, anti-adhesion Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delay agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavoring agents and sweeteners.
  • excipients binder, suspending agent, emulsifier, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrant, lubricant, anti-adhesion Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delay agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavoring agents and sweeteners.
  • Substances that can be used as pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, ion exchangers, aluminum, aluminum stearate, lecithin, serum proteins, such as human serum proteins, buffer substances such as phosphate, glycine, sorbic acid, sorbic acid Potassium acid, partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silicon, magnesium trisilicate, polyethylene Pyrrolidone, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene-blocking polymer, lanolin, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as carboxymethyl Sodium cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin; talc; auxiliary materials such as cocoa
  • composition of the present invention can be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, grinding, encapsulating, embedding, or lyophilizing processes.
  • the pharmaceutical dosage form of the compound of the present invention can be provided in the form of immediate release, controlled release, sustained release or target drug release system.
  • commonly used dosage forms include solutions and suspensions, (micro)emulsions, ointments, gels and patches, liposomes, tablets, sugar-coated pills, soft or hard shell capsules, suppositories, ovules, implants, amorphous Or crystalline powder, aerosol and lyophilized preparation.
  • special devices may be required to administer or administer the drug, such as syringes and needles, inhalers, pumps, injection pens, applicators, or special flasks (Specialflask).
  • compositions often consist of drugs, excipients, and container/sealing systems.
  • excipients also called inactive ingredients
  • the type of excipients added to the drug may depend on various factors, such as the physical and chemical properties of the drug, the route of administration, and the preparation steps.
  • Pharmaceutical excipients exist in this field and include those listed in various pharmacopoeias.
  • the pharmaceutical dosage form of the compound of the present invention can be manufactured by any method well known in the art, for example, by conventional mixing, sieving, dissolving, melting, granulating, manufacturing sugar-coated pills, tableting, suspending, squeezing, spray drying, Grinding, emulsification, (nano/micron level) encapsulation, wrapping or freeze-drying process.
  • the composition of the present invention may include one or more physiologically acceptable inactive ingredients that will facilitate the processing of the active molecule into a formulation for medical use.
  • the composition can be formulated in an aqueous solution, using physiologically compatible buffering agents if necessary, including, for example, phosphate, histidine, or citrate used to adjust the pH of the formulation, and such as chlorine Tonicity agent of sodium chloride or dextrose.
  • physiologically compatible buffering agents including, for example, phosphate, histidine, or citrate used to adjust the pH of the formulation, and such as chlorine Tonicity agent of sodium chloride or dextrose.
  • semi-solid, liquid preparations or patches may be preferred, and may contain penetration enhancers; such penetration agents are generally known in the art.
  • the compounds can be formulated in liquid or solid dosage forms and used as immediate release or controlled release/sustained release formulations.
  • Suitable dosage forms for oral ingestion by an individual include tablets, pills, sugar-coated pills, hard and soft shell capsules, liquids, gels, syrups, ointments, suspensions, and emulsions.
  • the compounds can also be formulated in rectal compositions, such as suppositories or retention enemas, for example, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • Solid oral dosage forms can be obtained using excipients including fillers, disintegrants, binders (dry and wet), dissolution delaying agents, lubricants, glidants, anti-sticking agents, cationic exchange Resins, wetting agents, antioxidants, preservatives, colorants and flavoring agents.
  • excipients including fillers, disintegrants, binders (dry and wet), dissolution delaying agents, lubricants, glidants, anti-sticking agents, cationic exchange Resins, wetting agents, antioxidants, preservatives, colorants and flavoring agents.
  • excipients can be of synthetic or natural origin.
  • excipient examples include cellulose derivatives, citric acid, dicalcium phosphate, gelatin, magnesium carbonate, magnesium lauryl sulfate/sodium lauryl sulfate, mannitol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, silicic acid Salt, silica, sodium benzoate, sorbitol, starch, stearic acid or its salt, sugar (i.e. dextrose, sucrose, lactose, etc.), talc, tragacanth mucilage, vegetable oil (hydrogenated ) And wax. Ethanol and water can be used as granulation aids.
  • the tablets it is necessary to coat the tablets with, for example, taste-masking films, anti-gastric acid films or delayed-release films.
  • Natural and synthetic polymers are often used in combination with colorants, sugars and organic solvents or water to coat tablets to produce sugar-coated pills.
  • the capsule is better than the tablet, the drug powder, suspension or solution can be delivered in a compatible hard or soft shell capsule form.
  • the compounds of the present invention can be administered topically, for example, by skin patches, semi-solid or liquid formulations, such as gels, (micro)emulsions, ointments, solutions, (nano/micron) suspensions or foams .
  • the penetration of the skin and underlying tissues of the drug can be adjusted by, for example, the use of penetration enhancers; the appropriate selection and combination of lipophilic, hydrophilic, and amphiphilic excipients, including water, organic solvents, waxes, oils, Synthetic and natural polymers, surfactants, emulsifiers; by adjusting pH; and using complexing agents.
  • Other techniques such as iontophoresi can also be used to modulate skin penetration of the compounds of the invention. For example, where local administration with minimal systemic exposure is required, transdermal or local administration will be preferred.
  • the compounds used according to the invention are conveniently administered in the form of solutions, suspensions, emulsions or semi-solid aerosols from pressurized packs or nebulizers, usually by means of propellants, For example, halogenated carbon, carbon dioxide or any other suitable gas derived from methane and ethane.
  • propellants For example, halogenated carbon, carbon dioxide or any other suitable gas derived from methane and ethane.
  • hydrocarbons such as butane, isobutene and pentane are suitable.
  • the appropriate dosage unit can be determined by providing a valve to deliver metering.
  • Capsules and cartridges with eg gelatin can be formulated for use in inhalers or insufflators. These usually contain a powder mixture of the compound with a suitable powder base such as lactose or starch.
  • compositions for parenteral administration by injection are generally sterile and can be provided in unit dosage forms, such as ampoules, syringes, injection pens, or multi-dose containers, the latter usually containing a preservative.
  • the composition may take the form of a suspension, solution, or emulsion in an oily or aqueous carrier, and may contain formulation agents such as buffers, tonicity agents, viscosity enhancers, surfactants, suspending and dispersing agents, antioxidants , Biocompatible polymers, chelating agents and preservatives.
  • the carrier may contain water, synthetic or vegetable oils, and/or organic co-solvents.
  • parenteral preparations will be reconstituted or diluted before administration.
  • Depot formulations that provide controlled or sustained release of the compounds of the present invention may include nano/micro-scale microparticles or injectable suspensions of nano/micro-scale or non-micronized crystals.
  • Other well-known matrices in the art, polymers such as poly(lactic acid), poly(glycolic acid) or copolymers thereof can be used as the controlled release/sustained release matrix.
  • Other depot delivery systems may be provided in the form of implants and pumps that require incisions.
  • Suitable carriers for the compounds of the present invention for intravenous injection are well known in the art and include water-based solutions containing alkali (such as sodium hydroxide) for forming ionic compounds; sucrose or sodium chloride as tonicity agents; for example Buffer containing phosphate or histidine.
  • alkali such as sodium hydroxide
  • sucrose or sodium chloride as tonicity agents
  • Buffer containing phosphate or histidine for example Buffer containing phosphate or histidine.
  • a co-solvent such as polyethylene glycol can be added.
  • low toxicity surfactants such as polysorbate or poloxamer can be used, polyethylene glycol or other co-solvents can also be used, and biophases such as polyvinylpyrrolidone can be added Capacitive polymer, and other sugars and polyols can be used to replace dextrose.
  • the therapeutically effective dose can first be estimated using various methods well known in the art.
  • the initial dose for animal studies can be based on the effective concentration established in cell culture assays. Suitable dosage ranges for human individuals can be determined, for example, using data obtained from animal studies and cell culture assays.
  • the compounds of the present invention can be prepared as medicaments for oral administration.
  • an effective amount or therapeutically effective amount or dose of an agent refers to the amount of agent or compound that causes improvement in symptoms or prolonged survival of an individual.
  • the toxicity and therapeutic efficacy of the molecule can be determined by standard medical procedures in cell cultures or laboratory animals, for example by measuring LD 50 (the dose lethal to 50% of the population) and ED 50 (50% effective to treat the population dose).
  • LD 50 the dose lethal to 50% of the population
  • ED 50 50% effective to treat the population dose.
  • the dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and can be expressed as LD 50 /ED 50 . Agents showing high therapeutic index are preferred.
  • an effective amount or therapeutically effective amount is the amount of a compound or pharmaceutical composition that will elicit a biological or medical response from a tissue, system, animal, or human being sought by a researcher, veterinarian, doctor, or other clinician.
  • Dosages preferably fall within a range of circulating concentrations that include the ED 50 of minimal toxicity or no toxicity.
  • the dosage can vary within this range, depending on the dosage form used and/or the route of administration used.
  • the correct formulation, route of administration, dosage and interval between doses should be selected according to methods known in the art, taking into account the particularity of the individual's condition.
  • the dosage and interval can be adjusted individually to provide plasma levels of the active fraction that are sufficient to obtain the desired effect; that is, the minimum effective concentration (MEC).
  • MEC minimum effective concentration
  • the MEC of each compound will vary, but can be estimated from invitro data and animal experiments, for example.
  • the dose necessary to obtain MEC will depend on individual characteristics and route of administration. In the case of local administration or selective uptake, the effective local concentration of the drug may not be related to plasma concentration.
  • agent or composition administered may depend on various factors, including the sex, age and weight of the individual being treated, the severity of the pain, the mode of administration, and the judgment of the prescribing physician.
  • the composition of the present invention may be provided in a packaging or dispensing device containing one or more unit dosage forms (containing active ingredients).
  • the package or device may include metal or plastic foil (such as a foam package) or glass and rubber stopper, such as in a vial.
  • the packaging or dispensing device may be accompanied by instructions for medication. It is also possible to prepare a composition containing the compound of the present invention formulated in a compatible pharmaceutical carrier, place it in a suitable container, and add a label for treating the specified condition.
  • the present invention also provides the heterocyclic compound as shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its solvate, its metabolite, its stereoisomer, and its tautomerism Use of the Chinese medicine or its prodrug, or the pharmaceutical composition as described above in the preparation of P2X3 inhibitors.
  • the present invention also provides the heterocyclic compound as shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its solvate, its metabolite, its stereoisomer, and its tautomerism
  • the medicament is used to protect, treat, treat or alleviate at least part of P2X3 mediated or activity-related diseases in animals; or, the medicament is a medicament for treating pain, urinary tract diseases or respiratory diseases.
  • the medicament can be used to treat urinary tract diseases in animals (eg, humans); the urinary tract diseases include but are not limited to: urinary incontinence, overactive bladder, dysuria, cystitis.
  • the medicament can be used to treat respiratory diseases in animals (eg, humans), including but not limited to: respiratory disorders, including idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, Bronchial spasm, or chronic cough.
  • respiratory disorders including idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, Bronchial spasm, or chronic cough.
  • the medicament can be used to treat pain in animals, such as humans, including but not limited to inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, burns Caused pain, migraine, or cluster headache, chronic pain.
  • the present invention also provides the heterocyclic compound as shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its solvate, its metabolite, its stereoisomer, and its tautomerism
  • the present invention also provides the heterocyclic compound as shown in Formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its solvate, its metabolite, its stereoisomer, and its tautomerism Use of the body or its prodrug, or a pharmaceutical composition as described above, for the protection, treatment, treatment or alleviation of at least part of P2X3-mediated or activity-related diseases in animals (eg, humans).
  • the diseases include, but are not limited to, respiratory diseases, cough, chronic cough, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic pulmonary obstruction, asthma, pain, urinary incontinence, autoimmune diseases, overactive bladder, dysuria, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, sleep disorders, epilepsy, mental illness, arthritis, neurodegenerative changes, traumatic brain injury, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colonic synthesis Disease, inflammatory bowel disease, digestive tract disease; gastrointestinal dysfunction, respiratory failure, sexual dysfunction, cardiovascular system disease, heart failure, hypertension, urinary incontinence, cystitis, arthritis, endometriosis, blood Diseases, musculoskeletal and connective tissue developmental disorders, systemic disorders.
  • the disease includes pain; the pain includes but is not limited to: inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, or Cluster headache.
  • the disease includes urinary tract disease.
  • the diseases include respiratory diseases including, but not limited to, respiratory disorders including idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm, or chronic cough.
  • respiratory disorders including idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm, or chronic cough.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing diseases, administering to the patient an effective dose of the heterocyclic compound represented by Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, Its metabolite, its stereoisomer, its tautomer or its prodrug or pharmaceutical composition as described above.
  • Stereoisomer refers to compounds that have the same chemical structure, but differ in the way the atoms or groups are arranged in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans) isomers, atropisomers, etc. .
  • Enantiomer refers to two isomers of a compound that cannot overlap but are mirror images of each other.
  • Diastereomer refers to a stereoisomer that has two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting point, boiling point, spectral properties and reactivity. Diastereomer mixtures can be separated by high-resolution analytical operations such as electrophoresis and chromatography, such as HPLC.
  • any asymmetric atoms (for example, carbon, etc.) of the compounds disclosed in the present invention can exist in racemic or enantiomerically enriched forms, such as (R)-, (S)-, or (R,S)-configuration forms exist.
  • each asymmetric atom has at least 0% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least in (R)- or (S)-configuration 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess.
  • the resulting mixture of any stereoisomers can be separated into pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example, by chromatography Method and/or step crystallization method.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers with different energies that can be interconverted by a low energy barrier. If tautomerism is possible (as in solution), the chemical equilibrium of tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropictautomers
  • Valence tautomers include interconversion through the recombination of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerism is phenol-ketone tautomerism.
  • a specific example of phenol-ketone tautomerism is the interconversion of pyridine-4-ol and pyridine-4(1H)-one tautomers. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure are replaced by specific substituents.
  • the substituents are mutually independent, that is, the one or more substituents may be different from each other, or may be the same of.
  • a substituent group may be substituted at each substitutable position of the substituted group.
  • the substituents may be substituted at the same positions or differently.
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl or “C 1 - 6 alkyl group” may be a straight or branched chain form, refers particularly to the disclosure independently methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl , C 5 and C 6 alkyl group; "C 1 - 4 alkyl” refers specifically disclosed independently methyl, ethyl, C 3 alkyl (i.e. propyl, including n-propyl and isopropyl), C 4 alkyl (ie butyl, including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl).
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables listed for the group should be understood as the linking group.
  • the Markush group definition for the variable lists “alkyl” or “aryl”, it should be understood that the “alkyl” or “aryl” represents the linked group, respectively An alkylene group or an arylene group.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 1 to 20 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentane Group, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2- Methyl-3-pentyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, n-heptyl,
  • the alkyl group when the alkyl group is clearly represented as a linking group, then the alkyl group represents a linked alkylene group, for example, the group "halo-C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl group in the "group” should be understood as a C 1 -C 6 alkylene group.
  • alkylene means a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms from a saturated linear or branched hydrocarbon group.
  • alkylene groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (including -CH 2 CH 2 -or -CH(CH 3 )-), isopropylene (including -CH(CH 3 ) CH 2 -or -C(CH 3 ) 2 -) and so on.
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 2-12 carbon atoms, in which there is at least one unsaturated site, that is, there is a carbon-carbon sp 2 double bond, which includes "cis” And “tans” positioning, or “E” and “Z” positioning.
  • alkoxy or "alkyl-O-" means that the alkyl group is connected to the rest of the molecule through an oxygen atom, wherein the alkyl group has the meaning as described in this invention.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-butoxy, and the like.
  • haloalkyl means that the alkyl or alkoxy group is replaced by one or more halogen atoms, such examples include, but are not limited to, trifluoro Methyl, trifluoromethoxy, etc.
  • cycloalkyl means a monovalent or polyvalent saturated monocyclic or bicyclic ring system containing 3-12 ring carbon atoms.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.; wherein, the C 3 -C 6 Cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • cycloalkenyl means a monocyclic, carbocyclic unsaturated alkenyl group ( “C 3 -C 6 cycloalkenyl”) containing 3 to 6 ring atoms of the ring carbon atoms.
  • Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cyclohexadienyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic or bicyclic ring system containing 3-10 ring atoms, which may include a fused, bridged or spiro ring system (such as a bicyclic system ("bicyclic Heterocycloalkyl”); which contains 3-9 ring carbon atoms and at least one ring heteroatom selected from nitrogen, sulfur, and oxygen (“C 3 -C 9 heterocycloalkyl”).
  • heterocycloalkyl di The ring system of the ring may include one or more heteroatoms in one or two rings.) and is saturated.
  • the sulfur atom of the ring can optionally be oxidized to an S-oxide.
  • the nitrogen atom of the ring can optionally be oxidized to an N-oxide.
  • the heterocycloalkyl group is a C 3 -C 5 heterocycloalkyl group, meaning that the heterocycloalkyl group contains 3-5 ring carbon atoms and at least one ring heteroatom selected from O, S, and N.
  • heterocycloalkyl examples include, but are not limited to: ethylene oxide, thiacyclobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl , Tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydropyrimidinyl, oxazinyl, thiomorpholinyl and piperazinyl.
  • exemplary C 3 -C 9 heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, the above C 3 -C 5 heterocycloalkyl groups together with azepanyl, oxepanyl , Thiacycloheptanyl, Diazacycloheptyl, Azepanyltetraalkyl, Oxacyclohexyltetraalkyl, Thiacyclohexyltetrakis, Quinocydyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, decahydroquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, or its isomers and stereoisomers.
  • heterocyclic alkenyl refers to a monocyclic or bicyclic ring system containing partially unsaturated alkenyl groups, which contains 3-9 ring carbon atoms and at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms ("C 3 ⁇ C 9 heterocyclenyl"); wherein, the heterocyclenyl is non-aromatic and does not contain any aromatic ring.
  • the sulfur atom of the ring can optionally be oxidized to an S-oxide.
  • the heterocyclenyl group is preferably a C 3 -C 5 heterocyclenyl group; examples of the C 3 -C 5 heterocyclenyl group include, but are not limited to, dihydrofuranyl, dihydrothienyl , Dihydropyrrolyl, dioxolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroisothiazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrothiadiazolyl, Dihydrotriazolyl, dihydrotetrazolyl, tetrahydropyridyl, 3,4-dihydro-2H-pyran, pyranyl, thiopyranyl, dihydropyridyl, dihydropyrazinyl, dihydro Pyrimidinyl, oxazinyl and dihydrot
  • exemplary C 3 -C 9 heterocycloalkenyl groups include, but are not limited to, the above C 3 -C 5 heterocycloalkenyl groups together with octahydroisoquinolinyl, 3H-indolyl, Dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl or 4H-quinazinyl, or its isomers and stereoisomers.
  • halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), or iodine (I).
  • aryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic carbocyclic systems containing 6-14 ring atoms, or 6-10 ring atoms. Examples of aryl groups may include phenyl, naphthyl and anthracenyl. Unless otherwise stated, the group “C 6 -C 10 aryl” means an aryl group containing 6-10 ring carbon atoms.
  • heteroaryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems containing 5-6 ring atoms, or 5-10 ring atoms, or 5-12 ring atoms, wherein at least one ring contains one or more selected Ring heteroatoms from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless otherwise stated, the heteroaryl group can be connected to the rest of the molecule (such as the host structure in the general formula) through any reasonable position (which can be C in CH or N in NH).
  • Examples include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, etc.
  • bicyclic rings also includes the following bicyclic rings, but by no means limited to these bicyclic rings: benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, oxoindolyl, imidazopyridyl, pyrazolopyridyl, Pyrazolopyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, etc.
  • the description method "...independently” used in the present invention should be understood in a broad sense, which means that the described individuals are independent of each other and can be independent Ground is the same or different specific group.
  • the description “...independently” may mean that in different groups, the specific options expressed between the same symbols do not affect each other; it may also mean that in the same group, the same symbol The specific options expressed between do not affect each other.
  • pharmaceutically acceptable refers to molecular entities and compositions that are physiologically tolerable when administered to humans and generally do not produce allergies or similarly inappropriate reactions, such as gastrointestinal discomfort, dizziness, and the like.
  • carrier refers to a diluent, adjuvant, excipient or base for administration with the compound.
  • These pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including petroleum, animal, vegetable, or synthetic sources, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like.
  • Water and aqueous solutions Saline solutions and aqueous glucose and glycerin solutions are preferably used as carriers, especially injectable solutions. Suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceuticals" by E.W. Martin.
  • prodrug refers to the conversion of a compound into the compound of Formula I in vivo. Such conversion is affected by prodrug hydrolysis in the blood or enzymatic conversion into the parent structure in the blood or tissue.
  • the prodrug compounds of the present invention may be esters.
  • esters may be used as prodrugs include phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, and carbonates. , Carbamates and amino acid esters.
  • a compound in the present invention contains a hydroxyl group, which can be acylated to obtain a compound in the form of a prodrug.
  • prodrug forms include phosphate esters, as these phosphate ester compounds are obtained by phosphorylation of hydroxyl groups on the parent.
  • prodrugs please refer to the following documents: T. Higuchiand V. Stella, Pro-drugsas Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACSSymposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautioetal., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and SJHeckeretal., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51,2328-2345.
  • the term "metabolite” used in the present invention refers to a product obtained by metabolizing a specific compound or its salt in the body.
  • the metabolite of a compound can be identified by techniques well known in the art, and its activity can be characterized by an experimental method as described in the present invention.
  • Such products can be obtained by administering compounds through oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage and the like.
  • the present invention includes metabolites of the compound, including metabolites produced by fully contacting the compound of the present invention with a mammal for a period of time.
  • pharmaceutically acceptable salts refer to organic and inorganic salts of the compounds of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the field, as described in the literature: SMBergeetal., describe pharmaceutical lyacceptable salts in detailin J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
  • Non-toxic acid salts include, but are not limited to, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, perchlorate; organic acid salts such as ethyl Acid salt, oxalate salt, maleate salt, tartrate salt, citrate salt, succinate salt, malonate salt; or other methods such as ion exchange method described in the book literature to obtain these salts.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, perchlorate
  • organic acid salts such as ethyl Acid salt, oxalate salt, maleate salt, tartrate salt, citrate salt, succinate salt, malonate salt
  • other methods such as ion exchange method described in the book literature to obtain these salts.
  • salts include, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor Salt, camphorsulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerin Phosphate, gluconate, hemisulfate, enanthate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate , Malate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, paraben, pectate, persulfate, 3-phenylpropane
  • Salt by reaction with an appropriate base to give include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1- 4 alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates the formation of quaternary ammonium salts of any compound containing N groups. Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Alkali or alkaline earth metals that can form salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-ions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C 1 -8 sulfonate and aromatic sulfonate.
  • solvate of the present invention refers to an association formed by one or more solvent molecules and the compound of the present invention.
  • Solvent-forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, and aminoethanol.
  • hydrate refers to an association formed by the solvent molecule being water.
  • esters in the present invention refers to an in vivo hydrolyzable ester formed by a compound containing a hydroxyl group or a carboxyl group.
  • esters are, for example, pharmaceutically acceptable esters that are hydrolyzed in the human or animal body to produce the parent alcohol or acid.
  • the compounds of formula I of the present invention contain carboxyl groups and can form in vivo hydrolyzable esters with appropriate groups.
  • groups include, but are not limited to, alkyl groups, arylalkyl groups, and the like.
  • N-oxide means that when the compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms can be oxidized to form an N-oxide.
  • N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides containing nitrogen heterocyclic nitrogen atoms.
  • the corresponding amine can be treated with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a peracid (such as peroxycarboxylic acid) to form an N-oxide (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a peracid (such as peroxycarboxylic acid)
  • N-oxide can be prepared by the method of LWDeady (Syn. Comm. 1977, 7,509-514), in which, for example, in an inert solvent such as methylene chloride, the amine compound and m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) reaction.
  • treating any disease or disorder as used in the present invention, in some of these embodiments, refers to improving the disease or disorder (ie, slowing or preventing or alleviating the development of the disease or at least one of its clinical symptoms). In other embodiments, “treatment” refers to alleviating or improving at least one physical parameter, including physical parameters that may not be perceived by the patient. In other embodiments, “treatment” refers to the modulation of a disease or condition either physically (eg, stabilizing perceptible symptoms) or physiologically (eg, stabilizing the parameters of the body) or both. In other embodiments, “treating” refers to preventing or delaying the onset, occurrence, or worsening of a disease or disorder.
  • any abbreviations for protecting groups, amino acids and other compounds used in the present invention are based on their commonly used and recognized abbreviations, or refer to IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (see Biochem. 1972, 11:942-944).
  • the biological activity of the compounds of the present invention can be assessed by using any conventionally known methods. Suitable detection methods are well known in the art. For example, the P2X3 inhibitory activity, pharmacokinetic activity, and/or liver microsome stability of the compounds of the present invention can be tested by appropriate conventional methods.
  • the detection method provided by the present invention is presented only as an example and does not limit the present invention.
  • the compound of the present invention is active in at least one of the detection methods provided by the present invention.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is that the heterocyclic compound of the present invention has high P2X3 antagonistic activity, and has better selectivity, lower toxicity, better metabolic stability, and less taste influence. Has good prospects for drug development.
  • Figure 1 shows the number of citric acid-induced coughs between the compound and the vehicle
  • Figure 2 shows the latency of citric acid-induced cough for the compound compared to the vehicle
  • Figure 3 shows the number of citric acid-induced coughs of the compound compared to its base value
  • Figure 4 is the number of coughs, cough suppression rate and cough latency for some compounds in the body
  • Figure 5 is the number of coughs of the compound in the ATP-citric acid model
  • Figure 6 is the cough latency of the compound in the ATP-citric acid model
  • Figure 7 is the ratio of quinine to tap water drinking in rats after compound administration
  • Fig. 8 is the ratio of quinine/tap water consumption in rats after concentration compound administration.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidone
  • LDA lithium diisopropylamide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMA N,N- Dimethylacetamide
  • DCM diichloromethane
  • DME ethylene glycol dimethyl ether
  • PE petroleum ether
  • EA ethyl acetate
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • Ac acetyl
  • MeOH methanol
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • B2Pin2 biboronic acid pinacol ester
  • rt room temperature
  • HATU 2-(7-benzene oxide (Triazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate), reflux (reflux), eq refers to the equivalent, Rf: specific shift value, g (gram), mg (
  • Overnight means 8 hours to 15 hours, for example 12 hours; room temperature means 10°C to 30°C; solvent ratio such as PE/EA means volume ratio.
  • the reagents were purchased from commodity suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, and were not further purified when used; the general reagents were from Shantou Xilong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Chemical Reagent Factory, Guangzhou Chemical Reagent factory, Tianjin Haoyuyu Chemical Co., Ltd., Qingdao Tenglong Chemical Reagent Co., Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory.
  • Anhydrous tetrahydrofuran, dioxane, toluene and ether are obtained by refluxing and drying sodium metal.
  • Anhydrous dichloromethane and chloroform are obtained by refluxing calcium hydride and drying.
  • Ethyl acetate, petroleum ether, n-hexane, N,N-dimethylacetamide and N,N-dimethylformamide were dried in advance using anhydrous sodium sulfate.
  • reaction is generally carried out under a positive pressure of nitrogen or argon or a dry tube (unless otherwise indicated) on an anhydrous solvent.
  • the reaction bottles are all plugged with a suitable rubber stopper, and the substrate is injected through a syringe. Glassware is dried.
  • the chromatography column uses a silica gel column.
  • Silica gel 300-400 mesh
  • Silica gel 300-400 mesh
  • CDCl 3 CDCl 3
  • Acetone-d6 as the solvent (reported in ppm)
  • TMS 0.1%
  • chloroform 7.25ppm
  • MS mass spectrometry
  • Both of the above spectrometers are equipped with an Agilent ZorbaxSB-C18 column with specifications of 2.1 ⁇ 30mm and 5 ⁇ m.
  • the injection volume is determined by the sample concentration; the flow rate is 0.6 mL/min; the peak of HPLC is recorded by the UV-Vis wavelength at 210 nm and 254 nm.
  • intermediate 20-2 (330 mg, 0.7 mmol) in DCM (4 mL) was added dropwise a solution of hydrochloric acid and ethanol (1 mL) at 0°C. At room temperature, the reaction liquid reacted for 1 h. After the reaction was complete, at 0°C Under conditions, it was quenched with saturated NaHCO 3 , extracted with dichloromethane (3mL ⁇ 3), washed with saturated sodium chloride solution (3mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and purified by concentration under reduced pressure on a silica gel column (DCM/MeOH, 10/1) to obtain intermediate 20-3 as a brown solid (80 mg, 31% yield).
  • DCM/MeOH silica gel column
  • Step (2) (S)-2-((2-(4-(((benzyloxy)-carbonyl)amino)-2,6-difluorophenyl)-7-methylimidazo[1,2 -a]pyridin-3-yl)methyl)morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Example 40 The preparation method in Example 40 was used for preparation.

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Abstract

本发明公开了一种杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药。该杂环类化合物具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。

Description

杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2018年12月29日的中国专利申请CN 201811642319、申请日为2019年05月24日的中国专利申请CN201910440214.3和申请日为2019年10月24日的中国专利申请CN201911016158.7的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用。
背景技术
ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族，已克隆数种亚型，包括：六种同聚受体，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三种杂聚受体P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。研究发现，P2X3受体特别表达于“中空内脏”的初级传入神经纤维，例如下尿路和呼吸道。
咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状表现，呼吸科门诊中，70％～80％的患者都具有咳嗽症状。随着COPD、IPF等患病率逐渐升高，而咳嗽作为大多数呼气道疾病的主要表现症状，需求也随之增大。作为机体的防御性神经反射，咳嗽有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。
P2X3拮抗剂明确针对咳嗽适应症进行开发的品种并不多，目前进展较快的项目为罗氏的AF-219项目，其在已最新完成的II期临床试验针对难治性咳嗽疗效较好，但味觉障碍问题严重。
目前尚无P2X3抑制途径治疗包括慢性咳嗽在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制P2X3活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中P2X3拮抗剂不足的缺陷，而提供了一种杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用。本发明的杂环类化合物具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure PCTCN2019129382-appb-000001
其中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000002
为5元杂芳基、或、5元杂环烯基；所述的5元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Figure PCTCN2019129382-appb-000003
为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
Figure PCTCN2019129382-appb-000004
为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
m为1、2、3或4；
R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基、-CN或C 1～C 6烷基；当m不为1时，R 3独立地为相同或不同；或者，当存在相邻的两个R 3时，相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基、C 3～C 6的环烯基、C 3～C 9的杂环烷基、C 3～C 9的杂环烯基、苯基或5～6元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
W为单键或-C(＝O)-NH-；
Figure PCTCN2019129382-appb-000005
为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 9杂环烷基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
n为1、2、3或4；
R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷 基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当n不为1时，R 1独立地为相同或不同；
Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1- 15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-COOCH 3、-NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R d取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述 的取代基相同或不同；
或者，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1- 22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的5～10元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 9的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000006
-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-、-C(＝O)R 2-7、或-C(＝O)N(R 2-8R 2-9)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 2-1和R 2-2独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；所述的取代的C 1～C 6烷基、或所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、-N(R 2-3)-、或
Figure PCTCN2019129382-appb-000007
R 2-3、R 2-4、R 2-5和R 2-6独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、所述的取代的C 1-C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 2-7独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、或未取代或卤素取代的 C 1～C 6烷基-O-；
R 2-8和R 2-9独立地为H、或未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基。
本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，其中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000008
为5元杂芳基、或、5元杂环烯基；所述的5元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Figure PCTCN2019129382-appb-000009
为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
Figure PCTCN2019129382-appb-000010
为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
m为1、2、3或4；
R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基、-CN或C 1～C 6烷基；当m不为1时，R 3独立地为相同或不同；或者，当存在相邻的两个R 3时，相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基、C 3～C 6的环烯基、C 3～C 9的杂环烷基、C 3～C 9的杂环烯基、苯基或5～6元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
W为单键或-C(＝O)-NH-；
Figure PCTCN2019129382-appb-000011
为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 9杂环烷基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
n为1、2、3或4；
R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指 下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当n不为1时，R 1独立地为相同或不同；
Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1- 15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-COOCH 3、-NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R d取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
或者，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1- 22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的5～10元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 9的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000012
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)；
R 2-1和R 2-2独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；所述的取代的C 1～C 6烷基、或所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、-N(R 2-3)-、或
Figure PCTCN2019129382-appb-000013
R 2-3、R 2-4、R 2-5和R 2-6独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、所述的取代的C 1-C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，Z 6为单键，Z 9为NH、O或S；或者，Z 9为单键，Z 6为NH、O或S。
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000014
为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基为吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000015
)、呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000016
)、吡唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000017
)、噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000018
)或咪唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000019
)。(结构式中，右侧键与W连接)
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000020
为5元杂环烯基时，所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；2,3-二氢-1H-吡唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000021
)。(结构式中，右侧键与W连接)
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000022
为5～6元杂环烷基时，所述的5～6元杂环烷基为6元杂环烷基，所述的6元杂环烷基中，杂原子为N，杂原子数为1～3个；较佳地为哌嗪基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000023
)或哌啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000024
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000025
表示与
Figure PCTCN2019129382-appb-000026
并环连接的位置)
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000027
为5～6元杂环烯基时，所述的5～6元杂环烯基为6元杂环烯基，所述的6元杂环烯基中，杂原子为N，杂原子数为1～3个；较佳地为1,2-二氢吡啶(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000028
)或1,6-二氢嘧啶(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000029
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000030
表示与
Figure PCTCN2019129382-appb-000031
并环连接的位置)
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000032
为5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基中，杂原子为N，杂原子数为1～3个(例如吡啶基或嘧啶基)，较佳地为吡啶基(例如、
Figure PCTCN2019129382-appb-000033
)。(结构式中，右侧碳碳双键
Figure PCTCN2019129382-appb-000034
表示与
Figure PCTCN2019129382-appb-000035
并环连接的位置)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000036
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000037
Figure PCTCN2019129382-appb-000038
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000039
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000040
在本发明一优选实施方案中，m为1或2；
在本发明一优选实施方案中，Z 7被R 3取代，Z 8被R 3取代或未被取代，Z 6和Z 9未被取代，当为多个R 3时，R 3相同或不同；更佳地，Z 7被R 3取代，Z 6、Z 8和Z 9未被取代。
在本发明一优选实施方案中，当R 3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 3为C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)时，所述的C 1～C 6烷基为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中，R 3为卤代C 1～C 6烷基中的卤为氟、氯、溴或碘氟、氯、溴或碘；较佳地为氯。
在本发明一优选实施方案中，R 3为卤代C 1～C 6烷基中卤代的个数可为一个或多个(例如1、2、3、4或5个)，较佳地为1、2或3个。
在本发明一优选实施方案中，R 3为-CF 3、-CH 2F或-CHF 2。
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烯基时，所述的C 3～C 6的环烯基为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环己二烯基。
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 9的杂环烷基时，所述的C 3～C 9的杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 9的杂环烯基时，所述的C 3～C 9的杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000041
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000042
(如上所述，R 3相同或不同)。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000043
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000044
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000045
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000046
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000047
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000048
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000049
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000050
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000051
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000052
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000053
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000054
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000055
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000056
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000057
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000058
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000059
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000060
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000061
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000062
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000063
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000064
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000065
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000066
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000067
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000068
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000069
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000070
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000071
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000072
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000073
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000074
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000075
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000076
与
Figure PCTCN2019129382-appb-000077
并环连接)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000078
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000079
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000080
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000081
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000082
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000083
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000084
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000085
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000086
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000087
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000088
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000089
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000090
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000091
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000092
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000093
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000094
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000095
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000096
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000097
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000098
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000099
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000100
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000101
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000102
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000103
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000104
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000105
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000106
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000107
Figure PCTCN2019129382-appb-000108
与
Figure PCTCN2019129382-appb-000109
并环连接)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000110
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000111
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000112
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000113
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000114
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000115
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000116
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000117
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000118
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000119
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000120
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000121
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000122
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000123
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000124
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000125
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000126
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000127
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000128
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000129
或碳碳双键
Figure PCTCN2019129382-appb-000130
与
Figure PCTCN2019129382-appb-000131
并环连接)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000132
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000133
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000134
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000135
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000136
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000137
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000138
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000139
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000140
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000141
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000142
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000143
与
Figure PCTCN2019129382-appb-000144
并环连接)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000145
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000146
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000147
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000148
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000149
)。(结构式中，右侧碳氮键
Figure PCTCN2019129382-appb-000150
或碳碳双键
Figure PCTCN2019129382-appb-000151
与
Figure PCTCN2019129382-appb-000152
并环连接)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000153
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000154
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000155
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000156
Figure PCTCN2019129382-appb-000157
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000158
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000159
Figure PCTCN2019129382-appb-000160
Figure PCTCN2019129382-appb-000161
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000162
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000163
Figure PCTCN2019129382-appb-000164
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000165
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000166
Figure PCTCN2019129382-appb-000167
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000168
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000169
Figure PCTCN2019129382-appb-000170
在本发明一优选实施方案中，n为1或2。
在本发明一优选实施方案中，R 1各自独立地位于所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000171
与Z 2连接键的α位(是指Z 2的邻位)或β位(是指Z 2的间位)。
在本发明一优选实施方案中，至少有一个R 1位于所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000172
与Z 2连接键的α位；较佳地，当n为2时，R 1都独立地位于所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000173
与Z 2连接键的α位。
在本发明一优选实施方案中，当R 1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 1为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代各自独立地为C 1～C 6烷基、或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代的个数独立地为1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-里的取代的C 1～C 6烷基独立地为-CF 3。
在本发明一优选实施方案中，Q位于所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000174
与W连接键的β位或γ位。
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000175
为5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为5元杂芳基，所述的5元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为咪唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000176
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000177
)、噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000178
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000179
Figure PCTCN2019129382-appb-000180
)、呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000181
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000182
)或吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000183
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000184
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000185
为5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为吡啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000186
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000187
)或吡嗪基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000188
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000189
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000190
为C 3～C 9杂环烷基时，所述的C 3～C 9杂环烷基为C 3～C 5杂环烷基，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；较佳地为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为哌啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000191
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000192
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，R 1位于所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000193
与Z 2连接键的β位。较佳地，当n为2时，R 1都独立地位于所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000194
与Z 2连接键的β位。
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000195
为苯基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000196
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000197
Figure PCTCN2019129382-appb-000198
R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000199
(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000200
为苯基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000201
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000202
Figure PCTCN2019129382-appb-000203
R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000204
(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000205
为苯基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000206
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000207
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000208
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000209
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000210
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000211
为苯基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000212
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000213
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000214
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000215
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000216
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000217
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000218
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000219
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000220
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000221
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000222
)。(结构式中，左侧键与Z 2相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000223
为苯基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000224
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000225
较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000226
R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；更佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000227
(结构式中，左侧键与Z 2相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000228
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000229
较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000230
R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；更佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000231
(结构式中，左侧键与Z 2相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000232
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000233
Figure PCTCN2019129382-appb-000234
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000235
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000236
Figure PCTCN2019129382-appb-000237
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000238
为5～6元杂芳基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000239
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000240
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000241
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000242
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000243
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000244
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000245
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000246
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000247
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000248
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000249
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000250
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000251
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000252
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000253
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000254
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000255
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000256
为5～6元杂芳基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000257
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000258
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000259
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000260
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000261
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000262
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000263
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000264
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000265
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000266
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000267
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000268
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000269
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000270
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000271
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000272
为5～6元杂芳基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000273
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000274
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000275
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000276
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000277
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000278
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000279
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000280
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000281
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000282
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000283
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000284
为5～6元杂芳基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000285
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000286
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000287
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000288
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000289
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000290
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000291
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000292
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000293
在本发明一优选实施方案中，当所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000294
为C 3～C 5杂环烷基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000295
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000296
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000297
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当Q为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 2～C 6烯基、或、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-时，所述的C 2～C 6烯基为C 2-C 4的烯基{例如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基或2-丙烯基)或丁烯基(例如2-丁烯基、1-丁烯基或丁二烯基)}。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 3～C 10环烷基时，所述的C 3～C 10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述的C 3～C 9杂环烷基为C 3～C 5的杂环烷基，所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为环氧丙烷基(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000298
)、吡咯烷基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000299
)或哌嗪基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000300
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基时，所述的C 3～C 9杂环烯基为C 3～C 5的杂环烯基；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000301
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000302
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000303
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000304
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000305
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000306
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000307
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000308
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 6～C 10芳基时，所述的C 6～C 10芳基为苯基。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基，较佳地为咪唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000309
)、噁唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000310
)、呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000311
)、噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000312
)、吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000313
)、吡唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000314
)、异噁唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000315
)、吡啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000316
)、嘧啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000317
)、三唑基{例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000318
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000319
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000320
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000321
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000322
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000323
)}或
Figure PCTCN2019129382-appb-000324
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000325
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基，较佳地为咪唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000326
)、噁唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000327
)、呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000328
)、噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000329
)、吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000330
)、吡唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000331
)、异噁唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000332
)、吡啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000333
)、嘧啶 基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000334
)或三唑基{例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000335
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000336
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000337
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000338
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000339
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000340
)}。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基5～6元杂芳基，较佳地为三唑基{例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000341
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000342
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000343
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000344
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000345
(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000346
)}或
Figure PCTCN2019129382-appb-000347
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 3～C 10环烷基、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 3～C 10环烷基、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在本发明一优选实施方案中，所述的未取代或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，所述的未取代或被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基里的C 3～C 6的环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一优选实施方案中，当R a为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)或叔戊基(1,1-二甲基-丙基)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 2～C 6烯基、或、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-时，所述的C 2～C 6烯基为C 2-C 4的烯基{例如乙烯 基、丙烯基(例如1-丙烯基或2-丙烯基)、或丁烯基(例如2-丁烯基、1-丁烯基或丁二烯基)}，较佳地为乙烯基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 2～C 6炔基时，所述的C 2～C 6炔基为C 2-C 4的炔基{例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基或2-丙炔基)、或丁炔基(例如2-丁炔基、1-丁炔基或丁二炔基)}，较佳地为乙炔基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 3～C 10的环烷基时，所述的C 3～C 10的环烷基为C 3～C 6的环烷基，较佳地为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基，所述的C 3～C 9杂环烷基为C 3～C 5的杂环烷基，所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；例如环氧丙烷基(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000348
)、四氢呋喃基(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000349
)、四氢吡喃基(又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000350
)或四氢噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000351
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基，所述的C 3～C 9杂环烯基为C 3～C 5的杂环烯基，所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基，其中杂原子为N、O和S中的一种或二种，杂原子数为1～2个；较佳地为呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000352
)或吡啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000353
Figure PCTCN2019129382-appb-000354
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 2～C 6炔基、取代 的C 3～C 10环烷基、取代的苯基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟。
在本发明一优选实施方案中，R d独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟。
在本发明一优选实施方案中，R d的个数各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，未取代或被一个或多个R d取代的C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，所述的未取代或被一个或多个R d取代的C 3～C 6的环烷基里的C 3～C 6的环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 2～C 6炔基、取代的C 3～C 10环烷基、取代的苯基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的个数各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烷基时，所述的C 3～C 9的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子；较佳地为C 3～C 5的杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烯基时，所述的C 3～C 9的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子；较佳地为C 3～C 5的杂环烯基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子；较佳地为5～6元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 9的杂环烷基、取代的C 3～C 9的杂环烯基、或取代的5～10元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，所述的未取代或被一个或多个R b取代的C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，所述的未取代或被一个或多个R b取代的C 3～C 6的环烷基里的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明一优选实施方案中，当R b为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 9的杂环烷基、取代的C 3～C 9的杂环烯基、或取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基时，所述的取代的C 1～C 6烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000355
Figure PCTCN2019129382-appb-000356
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基时，所述的取代的C 1～C 6烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000357
Figure PCTCN2019129382-appb-000358
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 2～C 6烯基时，所述的取代的C 2～C 6烯基可为
Figure PCTCN2019129382-appb-000359
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 2～C 6炔基时，所述的取代的C 2～C 6炔基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000360
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 3～C 10 环烷基时，所述的取代的C 3～C 10环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000361
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000362
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000363
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000364
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000365
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000366
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000367
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000368
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000369
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000370
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000371
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000372
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000373
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000374
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述的取代的C 3～C 9杂环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000375
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000376
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的苯基时，所述的取代的苯基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000377
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000378
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的5～10元杂芳基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000379
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000380
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000381
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000382
)。
在本发明一优选实施方案中，被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000383
在本发明一优选实施方案中，被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000384
在本发明一优选实施方案中，被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000385
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000386
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000387
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000388
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000389
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000390
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000391
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000392
)。
在本发明一优选实施方案中，被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000393
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000394
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000395
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000396
)。
在本发明一优选实施方案中，所述的被一个或多个R d取代的C 3～C 6的环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000397
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000398
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000399
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000400
)。
在本发明一优选实施方案中，-N(R 1-21R 1-22)为-NHCH 3或-NH 2。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)为-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NHCH 3。
在本发明一优选实施方案中，-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)为-S(＝O) 2-NH 2。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)-O-R 1-27为-COOH、-COOCH 3或-COOC 2H 5。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)-O-R 1-27为-COOH或-COOCH 3。
在本发明一优选实施方案中，-NH-C(＝O)-R 1-1为-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000401
在本发明一优选实施方案中，-NH-C(＝O)-R 1-1为
Figure PCTCN2019129382-appb-000402
Figure PCTCN2019129382-appb-000403
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)-R 1-2为-C(＝O)-CH 3、或、-C(＝O)-O-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)为-O-C(＝O)-NH-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)为-C(＝O)-NH-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)为-C(＝NH)-NH-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)为-S(＝O) 2-NH-CH 3或-SO 2NH 2。
在本发明一优选实施方案中，-O-C(＝O)-R 1-13为-O-C(＝O)-NH-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，-N(R 1-14R 1-15)为
Figure PCTCN2019129382-appb-000404
Figure PCTCN2019129382-appb-000405
在本发明一优选实施方案中，Q为-N(R 1-14R 1-15)，例如-NH 2。
在本发明一优选实施方案中，-NH-S(＝O) 2-R 1-16为-NH-S(＝O) 2-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基时，所述取代的C 1～C 6烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000406
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 3～C 10环烷基时，所述取代的C 3～C 10环烷基 为
Figure PCTCN2019129382-appb-000407
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000408
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000409
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000410
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000411
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000412
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述取代的C 3～C 9杂环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000413
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000414
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000415
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000416
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000417
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000418
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000419
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000420
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000421
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000422
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述取代的C 3～C 9杂环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000423
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000424
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000425
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000426
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000427
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000428
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 3～C 9杂环烯基时，所述取代的C 3～C 9杂环烯基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000429
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000430
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000431
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000432
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000433
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000434
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000435
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000436
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000437
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000438
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的5～10元杂芳基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000439
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000440
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000441
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000442
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000443
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000444
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000445
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000446
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000447
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000448
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000449
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000450
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000451
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000452
Figure PCTCN2019129382-appb-000453
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000454
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000455
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000456
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000457
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000458
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000459
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000460
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000461
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000462
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000463
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000464
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000465
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000466
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000467
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000468
Figure PCTCN2019129382-appb-000469
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000470
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000471
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000472
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000473
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000474
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000475
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000476
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000477
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000478
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000479
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000480
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000481
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000482
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000483
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000484
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000485
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000486
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000487
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000488
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000489
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000490
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000491
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000492
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000493
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000494
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000495
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000496
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000497
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000498
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000499
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000500
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000501
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000502
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000503
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000504
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000505
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000506
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000507
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000508
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000509
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000510
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000511
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000512
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000513
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000514
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000515
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000516
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000517
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000518
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000519
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000520
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000521
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000522
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000523
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000524
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000525
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的5～10元杂芳基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000526
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000527
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000528
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000529
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000530
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000531
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000532
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000533
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000534
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000535
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000536
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000537
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000538
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000539
Figure PCTCN2019129382-appb-000540
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000541
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000542
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000543
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000544
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000545
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000546
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000547
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000548
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000549
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000550
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000551
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000552
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000553
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000554
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000555
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000556
Figure PCTCN2019129382-appb-000557
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000558
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000559
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000560
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000561
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000562
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000563
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000564
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000565
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000566
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000567
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000568
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000569
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000570
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000571
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000572
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000573
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000574
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000575
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000576
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000577
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000578
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000579
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000580
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000581
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000582
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000583
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000584
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000585
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000586
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000587
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000588
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000589
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000590
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000591
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000592
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000593
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000594
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000595
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000596
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000597
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000598
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000599
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000600
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000601
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的5～10元杂芳基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000602
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000603
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000604
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000605
Figure PCTCN2019129382-appb-000606
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000607
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000608
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000609
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000610
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000611
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000612
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000613
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000614
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000615
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000616
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000617
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000618
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000619
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000620
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000621
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000622
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000623
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000624
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000625
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000626
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000627
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000628
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000629
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000630
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000631
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000632
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000633
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000634
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000635
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000636
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000637
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000638
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000639
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000640
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000641
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000642
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000643
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000644
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000645
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000646
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000647
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000648
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000649
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000650
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000651
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000652
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000653
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000654
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000655
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000656
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000657
(例 如
Figure PCTCN2019129382-appb-000658
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000659
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000660
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000661
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000662
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000663
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000664
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000665
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000666
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000667
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000668
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000669
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000670
)。
在本发明一优选实施方案中，Q为H、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000671
-C(＝O)-CH 3、-C(＝O)-C 2H 5、-C(＝O)-O-CH 3、-O-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝NH)-NH-CH 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000672
Figure PCTCN2019129382-appb-000673
Figure PCTCN2019129382-appb-000674
Figure PCTCN2019129382-appb-000675
-NH-S(＝O) 2-CH 3、-S(＝O) 2-NH 2、
Figure PCTCN2019129382-appb-000676
Figure PCTCN2019129382-appb-000677
在本发明一优选实施方案中，Q为H、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000678
-C(＝O)-CH 3、-C(＝O)-C 2H 5、-C(＝O)-O-CH 3、-O-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝NH)-NH-CH 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000679
Figure PCTCN2019129382-appb-000680
Figure PCTCN2019129382-appb-000681
Figure PCTCN2019129382-appb-000682
Figure PCTCN2019129382-appb-000683
-NH-S(＝O) 2-CH 3、-S(＝O) 2-NH 2、
Figure PCTCN2019129382-appb-000684
在本发明一优选实施方案中，Q为
Figure PCTCN2019129382-appb-000685
Figure PCTCN2019129382-appb-000686
Figure PCTCN2019129382-appb-000687
Figure PCTCN2019129382-appb-000688
-NH-S(＝O) 2-CH 3、-S(＝O) 2-NH 2、
Figure PCTCN2019129382-appb-000689
在本发明一优选实施方案中，当R 2-1或R 2-2为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-1或R 2-2为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1-C 4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-1或R 2-2为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所 述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-1或R 2-2为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代为C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-1或R 2-2为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1-C 4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为未取代或取代的C 3-C 8环烷基、或、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-时，所述的C 3-C 8环烷基为C 3-C 6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 3-C 8环烷基、取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、取代的C 1-C 6烷基-O-，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 3-C 8环烷基、取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、取代的C 1-C 6烷基-O-，所述的取代为C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基或乙基。
在本发明一优选实施方案中，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 3-C 8环烷基、取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、取代的C 1-C 6烷基-O-，所述的取代为C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，R 2-7独立地为卤素、R 2-7独立地为卤素取代的C 1～C 6烷基、或R 2-7独立地为卤素取代的C 1～C 6烷基-O-里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，R 2-7独立地为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、R 2-7独立地为未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1-C 4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，R 2-8或R 2-9独立地为卤素取代的C 1～C 6烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，R 2-8或R 2-9独立地为未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基里的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1-C 4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)为-C(＝O)NH 2。
在本发明一优选实施方案中，-C(＝O)N(R 2-8R 2-9)为-C(＝O)NHCH 3。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000690
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000691
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000692
Figure PCTCN2019129382-appb-000693
)。其中，带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型、R构型或它们的混合物；较佳地，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000694
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000695
(其中，X为亚甲基、或、-NH-)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000696
时，X和Y中的一个为
Figure PCTCN2019129382-appb-000697
另一个为单键、亚甲基、或、-O-(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000698
其中，X为单键、亚甲基、或、-O-)；较佳地X为-O-，即R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000699
{例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000700
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000701
Figure PCTCN2019129382-appb-000702
)}；更佳地R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000703
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000704
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000705
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000706
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000707
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000708
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000709
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000710
)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000711
时，X或Y为-N(R 2-3)-；较佳地X和Y中 的一个为-N(R 2-3)-，另一个为-O-、-N(R 2-3)-、或
Figure PCTCN2019129382-appb-000712
更佳地R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000713
{例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000714
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000715
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000716
}、
Figure PCTCN2019129382-appb-000717
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000718
)、
Figure PCTCN2019129382-appb-000719
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000720
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000721
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000722
)。
在本发明一优选实施方案中，R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000723
Figure PCTCN2019129382-appb-000724
在本发明一优选实施方案中，R 2独立地为未取代或取代的5～6元杂芳基里的5～6元杂芳基独立地为吡啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000725
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000726
)。
在本发明一优选实施方案中，当R 2独立地为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代中所述的卤素、卤素取代的C 1～C 6烷基、或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R 2独立地为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代中所述的未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、或未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)
在本发明一优选实施方案中，R 2独立地为未取代或取代的5～6元杂芳基，所述的取代的5～6元杂芳基独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000727
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000728
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000729
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000730
)。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000731
不为
Figure PCTCN2019129382-appb-000732
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000733
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000734
Figure PCTCN2019129382-appb-000735
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-A所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000736
其中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000737
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000738
Figure PCTCN2019129382-appb-000739
较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-A-1所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000740
其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同，W为单键；
Figure PCTCN2019129382-appb-000741
更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-A-2所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000742
其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；W为单键；X为单键、亚甲基、或、-O-；
Figure PCTCN2019129382-appb-000743
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000744
Figure PCTCN2019129382-appb-000745
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-B所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000746
其中，R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000747
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)，X或Y为-N(R 2-3)-；
较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-B-1所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000748
其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；W为单键；R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000749
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)；X或Y为-N(R 2-3)-；
更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-B-2所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000750
其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同， W为单键；R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000751
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)；X或Y为-N(R 2-3)-。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000752
其中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；
较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C-1所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000753
更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C-2所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000754
其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同，X为单键、亚甲基、或、-O-。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-D所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000755
其中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000756
为5～6元杂芳基、或、C 3～C 5杂环烷基；
较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-D-1所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000757
其中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000758
为5～6元杂芳基、或、C 3～C 5的杂环烷基；
更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-D-2所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000759
其中，X为单键、亚甲基、或、-O-；W为单键；
Figure PCTCN2019129382-appb-000760
为5～6元杂芳基、或、C 3～C 5的杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-E所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000761
其中，R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000762
或、未取代或取代的5～6元杂芳基；例如W为单键；
较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-E-1所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000763
例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000764
为苯基或6元杂芳基；
更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-E-2所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000765
例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000766
为苯基。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000767
为5元杂芳基；
Figure PCTCN2019129382-appb-000768
为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
Figure PCTCN2019129382-appb-000769
为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
m为1、2、3或4；
R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基；
W为单键或-C(＝O)-NH-；
Figure PCTCN2019129382-appb-000770
为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 9杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、或未取代或取代的C 1～C 6烷基；
Q为H、卤素、-OH、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1- 6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；
R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000771
-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；
较佳地，
Figure PCTCN2019129382-appb-000772
为苯基、6元杂环烷基、6元杂环烯基、或、6元杂芳基；
m为1或2；
R 1中所述的取代基各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN或-C(＝O)NH 2；又例如卤素；
R 3为H、卤素、-OH、-CF 3或C 1～C 6烷基；
R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000773
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000774
为5元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000775
为苯基、6元杂环烷基、6元杂环烯基、或、6元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，m为1或2。
在本发明一优选实施方案中，R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基；较佳地为R 3为H、卤素、-OH、-CF 3或C 1～C 6烷基。
在本发明一优选实施方案中，W为单键。
在本发明一优选实施方案中，n为1或2。
在本发明一优选实施方案中，R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、或未取代或取代的C 1～C 6烷基；较佳地为H、卤素、或未取代或取代的C 1～C 6烷基。
在本发明一优选实施方案中，R 1中所述的取代基各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN或-C(＝O)NH 2；又例如卤素。
在本发明一优选实施方案中，Q为H、卤素、-OH、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1- 12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；
较佳地，为H、卤素、-OH、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12和R 1-13独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 6环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的5～6 元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 6环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、C 3～C 6环烷基、-COOH或＝O；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或、R 1-11和R 1- 12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 5的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5的杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1-2个的杂原子；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1-2个的杂原子；所述的5～6元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1-2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 5的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5的杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000776
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1- 2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000777
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000778
或R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000779
X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、或
Figure PCTCN2019129382-appb-000780
例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000781
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000782
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000783
时，
Figure PCTCN2019129382-appb-000784
Figure PCTCN2019129382-appb-000785
或，R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000786
-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；X或Y为-N(R 2-3)-。
在本发明一优选实施方案中，R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000787
-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；X或Y为-N(R 2-3)-。
在本发明一优选实施方案中，R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000788
较佳地，X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-或
Figure PCTCN2019129382-appb-000789
更佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000790
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000791
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000792
在本发明一优选实施方案中，R 3为卤素、卤代C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基；
Q为-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取 代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：-OH、-CF 3、-CN、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1- 23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、-COOH、；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000793
-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-、-C(＝O)R 2-7、或-C(＝O)N(R 2-8R 2-9)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
较佳地，Q为-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)；
W为单键；
Figure PCTCN2019129382-appb-000794
为苯基；
R 2独立地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000795
或、未取代或取代的5～6元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，R 3为卤素、卤代C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基；
Q为-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：-OH、-CF 3、-CN、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、-COOH、；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 1-1、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27分别独立地H、未取代或 取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、-COOCH 3、-NH 2、＝O、或者、未取代或被一个或多个R d取代的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，R 3为卤素、-CHF 2、-CH 2F、或C 1～C 6烷基；
Q为-NH-C(＝O)-R 1-1、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 1-1、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27分别独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、＝O、-COOH、-C(＝O)NH 2、-COOCH 3、-NH 2、或者、未取代或被一个或多个R d取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，其中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000796
为5元杂芳基、或、5元杂环烯基；所述的5元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Figure PCTCN2019129382-appb-000797
为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
Figure PCTCN2019129382-appb-000798
为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
m为1、2、3或4；
R 3为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN或C 1～C 6烷基；当m不为1时，R 3独立地为相同或不同；或者，当存在相邻的两个R 3时，相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基、C 3～C 6的环烯基、C 3～C 5的杂环烷基、C 3～C 5的杂环烯基、苯基或5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
W为单键或-C(＝O)-NH-；
Figure PCTCN2019129382-appb-000799
为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 5杂环烷基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
n为1、2、3或4；
R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当n不为1时，R 1独立地为相同或不同；
Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂 原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12和R 1-13独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 6环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 6环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、C 3～C 6环烷基、-COOH或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
或者，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或、R 1-11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 5的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5的杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的5～6元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 5的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5的杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000800
或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)；
R 2-1和R 2-2独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6 烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；所述的取代的C 1～C 6烷基、或所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、-N(R 2-3)-、或
Figure PCTCN2019129382-appb-000801
R 2-3、R 2-4、R 2-5和R 2-6独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、所述的取代的C 1-C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000802
为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基为吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000803
)、呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000804
)、吡唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000805
)、噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000806
)或咪唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000807
)。(结构式中，右侧键与W连接)
在本发明一优选实施方案中，
Figure PCTCN2019129382-appb-000808
为
Figure PCTCN2019129382-appb-000809
Figure PCTCN2019129382-appb-000810
Figure PCTCN2019129382-appb-000811
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 5的杂环烷基时，所述的C 3～C 5的杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 5的杂环烯基时，所述的C 3～C 5的杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当
Figure PCTCN2019129382-appb-000812
为C 3～C 5杂环烷基时，所述的C 3～C 5杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为哌啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000813
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000814
)。(结构式中，左侧键与W相连，右侧键与Q相连)
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基时，所述的C 3～C 5杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为吡咯烷基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000815
)或哌嗪基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000816
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基时，所述的C 3～C 5杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为2,5-二氢-1H-吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000817
)。
在本发明一优选实施方案中，当Q为未取代或取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为咪唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000818
)、噁唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000819
)、呋喃基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000820
)、噻吩基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000821
)、吡咯基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000822
)、吡唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000823
)、异噁唑基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000824
)、吡啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000825
)或嘧啶基(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000826
)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的取代中所述的C 3～C 6的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)为环丙基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1-C 4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基或乙基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 2～C 6烯基、或、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-时，所述的C 2～C 6烯基为C 2-C 4的烯基{例如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基或2-丙烯基)、或丁烯基(例如2-丁烯基、1-丁烯基或丁二烯基)}，较佳地为乙烯基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基，所述的C 3～C 5杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基，所述的C 3～C 5杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为中，杂原子为N、O和S中的一种或二种，杂原子数为1～2个。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、和取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为C 1～C 6烷基、或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为C 3～C 6的环烷基时，所述的取代中所述的C 3～C 6的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)为环丙基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 5的杂环烷基时，所述的C 3～C 5的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 5的杂环烯基时，所述的C 3～C 5的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C 1～C 4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R b取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的取代中所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1- 11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基时，所述的取代的C 1～C 6烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000827
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 2～C 6烯基时，所述的取代的C 2～C 6烯基可为
Figure PCTCN2019129382-appb-000828
Figure PCTCN2019129382-appb-000829
在本发明一优选实施方案中，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 3～C 6环烷基时，所述的取代的C 3～C 6环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000830
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 3～C 5杂环烷基时，所述取代的C 3～C 5杂环烷基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000831
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为取代的C 3～C 5杂环烯基时，所述取代的C 3～C 5杂环烯基可为
Figure PCTCN2019129382-appb-000832
在本发明一优选实施方案中，当Q为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的5～6元杂芳基为
Figure PCTCN2019129382-appb-000833
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为-NH-C(＝O)-R 1-1时，所述的-NH-C(＝O)-R 1-1为-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000834
Figure PCTCN2019129382-appb-000835
在本发明一优选实施方案中，当所述的Q为-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)时，所述的-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)为-S(＝O) 2-NH-CH 3。
在本发明一优选实施方案中，Q为H、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000836
-C(＝O)-CH 3、-C(＝O)-C 2H 5、-C(＝O)-O-CH 3、-O-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝NH)-NH-CH 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3、
Figure PCTCN2019129382-appb-000837
Figure PCTCN2019129382-appb-000838
Figure PCTCN2019129382-appb-000839
在本发明一优选实施方案中，当R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000840
时，X和Y中的一个为
Figure PCTCN2019129382-appb-000841
另一个为单键、亚甲基、或、-O-(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000842
其中，X为单键、亚甲基、或、-O-)；较佳地X为-O-，即
Figure PCTCN2019129382-appb-000843
{例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000844
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000845
)}；更佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000846
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000847
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000848
)或
Figure PCTCN2019129382-appb-000849
(例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000850
又例如
Figure PCTCN2019129382-appb-000851
)。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C’所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000852
其中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1- 12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的 C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；
较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C’-1所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000853
其中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1- 12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；
更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C’-2所示：
Figure PCTCN2019129382-appb-000854
其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同，X为单键、亚甲基、或、-O-；Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1- 3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物优选下列任一化合物：
Figure PCTCN2019129382-appb-000855
Figure PCTCN2019129382-appb-000856
Figure PCTCN2019129382-appb-000857
Figure PCTCN2019129382-appb-000858
Figure PCTCN2019129382-appb-000859
Figure PCTCN2019129382-appb-000860
Figure PCTCN2019129382-appb-000861
Figure PCTCN2019129382-appb-000862
Figure PCTCN2019129382-appb-000863
Figure PCTCN2019129382-appb-000864
Figure PCTCN2019129382-appb-000865
Figure PCTCN2019129382-appb-000866
Figure PCTCN2019129382-appb-000867
Figure PCTCN2019129382-appb-000868
Figure PCTCN2019129382-appb-000869
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物的药学上可接受的盐优选下列化合物：
Figure PCTCN2019129382-appb-000870
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。
本发明还包括同位素标记的本发明所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如 2H， 3H， 13C， 14C， 15N， 18O， 17O， 18F， 35S和 36Cl)。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括 3H和 14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的杂环类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的杂环类化合物。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
本发明提供了所述的如式I所示的杂环类化合物的制备方法，其包括如下方案：
方案一、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将如式II-1所示的化合物与如式III-1所示的有机锡试剂进行如下所示的Stille偶联反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000871
其中X 1为Br或Cl。
所述的Stille偶联反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选环醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)和/或芳香烃类溶剂(例如甲苯)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的催化剂优选Pd(PPh 3) 4。所述的催化剂与所述的如式II-1所示的化合物的摩尔比可为1:5～1:20(例如1:10)。
所述的如式II-1所示的化合物与所述的如式III-1所示的有机锡试剂的摩尔比可为本领域中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物II-1与所述的如式III-1所示的有机锡试剂的摩尔比较佳地为1:3～1:4。
所述的Stille偶联反应的温度可为85℃～110℃(例如95℃～100℃)。
所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-1所示的化合物消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，方案一中，所述的Q为未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基。
方案二、其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂、碱试剂存在下，将如式II-2所示的化合物与如式III-2所示的化合物进行如下所示的suzuki偶联反应(铃木反应)，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000872
其中X 2为Br或Cl。
所述的suzuki偶联反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的溶剂可为水和有机溶剂，所述的有机溶剂优选环醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或二氧六环)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的催化剂优选Pd(PPh 3) 4。所述的催化剂与所述的如式II-2所示的化合物的摩尔比可为1:5～1:20(例如1:20)。
所述的碱试剂可为Na 2CO 3，所述的碱试剂与所述的如式II-2所示的化合物的摩尔比可为1:1～5:1(例如3:1)。
所述的如式II-2所示的化合物与所述的如式III-2所示的化合物的摩尔比可为本领域中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物II-2与所述的如式III-2所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1:1.2。
所述的suzuki偶联反应的温度可为90℃～100℃。
所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-2所示的化合物消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，方案二中，所述的Q为未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基。
方案三、其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II-3所示的化合物、如式III-3所示的化合物与甲醛进行如下所示的反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000873
所述反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选羧酸类溶剂(例如乙酸)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的甲醛可为甲醛水溶液，较佳地为质量百分比浓度37％的甲醛水溶液；所述的甲醛与所述的如式II-2所示的化合物的摩尔比可为1:1。
所述的如式II-2所示的化合物与所述的如式III-2所示的化合物的摩尔比可为本领域中常规的摩 尔比，本发明中所述的化合物II-2与所述的如式III-2所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1:1.2。
所述反应的温度可为40℃～60℃。
所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-3所示的化合物消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，方案三中，其中，Z 3为碳原子；R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000874
较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000875
方案四、其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II-3所示的化合物与如式III-4所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000876
其中，X 3为离去基团(例如-OMs、Br或Cl)。
所述反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的碱试剂可为叔丁醇钾，所述的碱试剂与所述的如式II-3所示的化合物的摩尔比可为2:1～3:1(例如2.2:1)。
所述的如式II-3所示的化合物与所述的如式III-4所示的化合物的摩尔比可为本领域中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物II-3与所述的如式III-4所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1:1.2。
所述反应的温度可为100℃～120℃。
所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-3所示的化合物消失时作为反应的终点。
在本发明一优选实施方案中，方案四中，其中，R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000877
较佳地为
Figure PCTCN2019129382-appb-000878
方案五、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱性试剂存在下，将R 2为
Figure PCTCN2019129382-appb-000879
Y为-NH-的如式I所示的化合物与如式III-5所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到Y为
Figure PCTCN2019129382-appb-000880
的所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000881
其中，X 4为卤素(例如Br或Cl)。
所述酰胺化反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选卤代烷类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的碱性试剂可为N,N-二异丙基乙胺，所述的碱性试剂与所述的如式II-4所示的化合物的摩尔比可为2:1～4:1(例如3:1)。
所述的如式II-4所示的化合物与所述的如式III-5所示的化合物的摩尔比可为本领域中常规的摩尔比，本发明中所述的化合物II-4与所述的如式III-5所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1～1:1.2。
所述的酰胺化反应的温度可为-10℃～20℃。
所述酰胺化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-4所示的化合物消失时作为反应的终点。
方案六、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将如式II-4所示的化合物与如式III-5所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000882
其中，Y为-NH-。
所述脱保护基反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选醇类溶剂(例如乙醇)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影 响反应进行即可。
所述的酸可为盐酸，所述的酸与所述的如式II-4所示的化合物的摩尔比可为1:1～4:1(例如1.5:1)。
所述的脱保护基反应的温度可为-10℃～20℃。
所述酰胺化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-4所示的化合物消失时作为反应的终点。
方案七、其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II-5所示的化合物与NH(R 1-9R 1-10)进行如下所示的取代反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；Q为-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)；
Figure PCTCN2019129382-appb-000883
其中X 5为Br或Cl。
所述反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选腈类溶剂(例如乙腈)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的如式II-5所示的化合物与所述的NH(R 1-9R 1-10)的摩尔比可为1:1～1:5。
所述的NH(R 1-9R 1-10)可为本领域常规的形式，例如当为NH 3时，可为氨水形式。
所述反应的温度可为-10℃～20℃(例如0℃)。
所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-3所示的化合物消失时作为反应的终点。
方案八、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将如式II-6或式II-6’所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
Figure PCTCN2019129382-appb-000884
其中X 6、X 6’和X 6”为N保护基。
在某一优选方案中，X 6、X 6’和X 6”为N保护基时，所述的N保护基可为4-甲氧苄基(PMB)。
所述的所述反应的方法和条件为本领域中该类反应常规的方法和条件。例如：
所述的有机溶剂优选卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。
所述的碱可为三氟甲磺酸，所述的酸与所述的如式II-6或式II-6’所示的化合物的体积质量比可为1mL/g～5mL/g(例如3mL/g～4mL/g)。
所述反应的温度可为0℃～100℃(例如30℃～50℃)。
所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HNMR或HPLC等)进行监测，优选以检测到所述的如式II-6或式II-6’所示的化合物消失时作为反应的终点。
本发明中，所述的反应结束后，可采用本领域常规的后处理方法进行处理。本发明中，后处理后若得到所述的如式I所示的杂环类化合物粗品，可采用制备型HPLC、制备型TLC或重结晶等常规手段分离纯化。
本发明还提供了如式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6或II-6’所示的化合物：
Figure PCTCN2019129382-appb-000885
Figure PCTCN2019129382-appb-000886
其中，所述的
Figure PCTCN2019129382-appb-000887
R 3、R 2、R 1、W、X、Y、R 2-1、R 2-2、n、m、X 5、X 6、X 6’、X 6”和X 1如上所述。
本发明还提供了如下所示的化合物：
Figure PCTCN2019129382-appb-000888
Figure PCTCN2019129382-appb-000889
Figure PCTCN2019129382-appb-000890
Figure PCTCN2019129382-appb-000891
Figure PCTCN2019129382-appb-000892
Figure PCTCN2019129382-appb-000893
Figure PCTCN2019129382-appb-000894
Figure PCTCN2019129382-appb-000895
Figure PCTCN2019129382-appb-000896
Figure PCTCN2019129382-appb-000897
Figure PCTCN2019129382-appb-000898
Figure PCTCN2019129382-appb-000899
Figure PCTCN2019129382-appb-000900
Figure PCTCN2019129382-appb-000901
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，和至少一种药用辅料。所述药物组合物还可以包含一种或多种另外的活性成分。举例来说，这种药物组合物可以包含一种或多种另外的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。作为另外一种选择或除此之外，所述药物组合物还可以例如包含除如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药以外的一种或多种活性成分。
在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药的剂量，可为治疗有效量。
本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、 防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Specialflask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(Inactive Ingredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Hand book of Pharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.)。
本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
适当的制剂视所需的给药途径而定。例如，对于静脉注射来说，组合物可配制于水溶液中，必要时使用生理上相容的缓冲剂，包括例如用于调整制剂pH值的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐，以及诸如氯化钠或右旋糖的张度剂。对于经粘膜或鼻给药来说，可首选半固体、液体制剂或者贴片、可能含有 渗透增强剂；所述渗透剂通常为本领域所已知。对于口服给药来说，化合物可配制成液体或固体剂型并作为速释或控释/缓释制剂。用于个体口服摄取的合适剂型包括片剂、药丸、糖衣药丸、硬壳和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液和乳液。化合物也可以被配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
固体口服剂型可使用赋形剂获得，所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂(干和湿)、溶解延缓剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂、阳离子性交换树脂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、月桂基硫酸镁/月桂基硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆(tragacanth mucilage)、植物油(氢化)和蜡。乙醇和水可用作造粒助剂。在某些情况下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延缓释放膜来涂覆片剂。常常将天然和合成的聚合物与着色剂、糖和有机溶剂或水组合用于涂覆片剂，从而产生糖衣药丸。当胶囊优于片剂时，可以用兼容的硬壳或软壳胶囊形式递送其药物粉末、悬浮液或溶液。
在一些实施方案中，本发明的化合物可局部给药，例如通过皮肤贴片、半固体或液体制剂，如凝胶、(微)乳液、软膏、溶液、(纳米/微米级)悬浮液或泡沫。药物的皮肤和下层组织渗透可通过以下方式来调节：例如使用渗透增强剂；使用亲脂性、亲水性和两亲性赋形剂的适当选择和组合，包括水、有机溶剂、蜡、油、合成和天然的聚合物、表面活性剂、乳化剂；通过调整pH值；和使用络合剂。例如离子电渗疗法(iontophoresi)的其它技术也可以用于调节本发明的化合物的皮肤渗透。例如在需要以最小全身性暴露局部给药的情形下，将首选透皮或局部给药。
对于通过吸入给药或鼻给药来说，根据本发明使用的化合物以溶液、悬浮液、乳液或半固体气溶胶的形式从加压包或喷雾器中方便地给药，通常借助于推进剂，例如衍生自甲烷和乙烷的卤化碳、二氧化碳或任何其它合适的气体。对于局部气溶胶来说，如丁烷、异丁烯和戊烷等烃是适用的。在加压气溶胶的情况下，适当的剂量单位可通过提供阀门传递计量来测定。可配制用于吸入器或吹入器中的具有例如明胶的胶囊和药筒。这些通常含有化合物与合适粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于通过注射非经肠给药而配制的组合物通常是无菌的并且可以用单位剂型提供，例如安瓿瓶、注射器、注射笔、或多剂量容器，后者通常含有防腐剂。组合物可采用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可含有配制试剂，例如缓冲剂、张度剂、粘度增强剂、表面活性剂、悬浮剂和分散剂、抗氧化剂、生物相容性聚合物、鳌合剂和防腐剂。视注射部位而定，所述载体可含有水、合成或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况下，例如对于冻干产物或浓缩物，会在给药之前将非经肠制剂重组或加以稀释。提供本发明的化合物的控释或缓释的贮库制剂(depot formulation)可包括纳米/微米级微粒或者纳米/微米级或非微细化晶体的可注射悬浮液。本领域其它熟知的基质，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物等聚合物可被用作控释/缓释基质。可以以需要切口的植入物和泵的形式提供其它的贮库型(depot)给药系统。
用于静脉注射的本发明化合物的合适的载体为本领域所熟知并且包括含有碱(如氢氧化钠)的水基 溶液，用于形成离子化合物；作为张度剂的蔗糖或氯化钠；例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲剂。可添加如聚乙二醇的共溶剂。这些水基体系能有效溶解本发明的化合物并且在全身性给药后产生低毒性。在不破坏溶解性和毒性特征的情况下，可大大改变溶液体系的组分的比例。此外，可改变组分的特性。举例来说，可使用诸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)的低毒性表面活性剂，也可使用聚乙二醇或其它共溶剂，可添加诸如聚乙烯毗略烷酮的生物相容性聚合物，并且可用其它糖和多元醇来替代右旋糖。
治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。
药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测LD 50(使群体50％致死的剂量)和ED 50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD 50/ED 50。优选显示高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED 50的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimal effective concentration，MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(invitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。
在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。
本发明还提供了所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如上所述的药物组合物在制备P2X3抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物用于防护、处理、治疗或减轻动物的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病；或者，所述的药物为用于治疗疼痛、泌尿道疾病或呼吸系统疾病的药物。
在一些实施方案中，所述药物可用于治疗动物(例如人类)的泌尿道疾病；所述的泌尿道疾病包括但不限于：尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难、膀胱炎。
在一些实施方案中，所述药物可用于治疗动物(例如人类)的呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、或慢性咳嗽。
在一些实施方案中，所述药物可用于治疗动物(例如人类)的疼痛，所述疼痛包括但不限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛、慢性疼痛。
本发明还提供了所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如上所述的药物组合物在治疗与预防疾病中的应用。
本发明还提供了所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如上所述的药物组合物在用于防护、处理、治疗或减轻动物(例如人类)的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病中的应用。所述的疾病包括但不限于，呼吸系统疾病、咳嗽、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、慢性肺阻塞、哮喘、疼痛、尿失禁、自身免疫病、膀胱过度活动症、排尿困难、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病；胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、系统性障碍疾病。
在一些实施方案中，所述疾病包括疼痛；所述疼痛包括但不限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛。
在一些实施方案中，所述疾病包括泌尿道疾病。
在一些实施方案中，所述疾病包括呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛、或慢性咳嗽。
本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，向患者施用有效剂量的所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药或如上所述的药物组合物。
定义和一般术语
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用 并入本文。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereo chemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少0％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototro pictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valen cetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
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是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C 1～C 6烷基”或“C 1- 6烷基”可以为直链或支链形式，特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基；“C 1- 4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C 1～C 6烷基”中的C 1-C 6烷基应当理解为C 1～C 6亚烷基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH 2-)，亚乙基(包括-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp 2双键，其中，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH 2)、烯丙基(-CH 2CH＝CH 2)等等。
术语“烷氧基”或“烷基-O-”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基等等。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”或“卤代烷基-O-”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的，单价或多价的饱和单环、或双环体系。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等；其中，所述的C 3-C 6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烯基”表示含有3-6个环碳原子的个环原子的单环的，不饱和的碳环烯基基团(“C 3-C 6环烯基”)。环烯基基团的实例包括，但并不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环己二烯基，等等。
术语“杂环烷基”是指包含3-10个环原子的，饱和的单环、或双环体系，其可包括融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)；其中包含3-9个环碳原子以及至少一个选自氮、 硫和氧的环杂原子(“C 3～C 9杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。)并且是饱和的。除非另外说明，杂环烷基可以是碳基或氮基，且-CH 2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环烷基为C 3～C 5杂环烷基，表示杂环烷基含有3-5个环碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子。杂环烷基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、硫杂环丁基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，四氢嘧啶基，恶嗪烷基，硫代吗啉基和哌嗪基等。杂环烷基中-CH 2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、2-哌啶酮基、3-吗啉酮基、3-硫代吗啉酮基和氧代四氢嘧啶基等，或者其同分异构体和立体异构体。在一些实施方案中，示例性C 3～C 9杂环烷基基团包括但不限于，上述C 3～C 5杂环烷基基团连同氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，二氮杂环庚基，氮杂环辛四烷基，氧杂环辛四烷基，硫杂环辛四烷基，奎宁环基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，或者其同分异构体和立体异构体。
术语“杂环烯基”是指含有部分不饱和烯基的单环、或双环体系，其中包含3-9个环碳原子以及至少一个环原子选自氮、硫和氧原子(“C 3～C 9杂环烯基”)；其中，所述杂环烯基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。除非另外说明，杂环烯基可以是碳基或氮基，且-CH 2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，杂环烯基较佳地为C 3～C 5杂环烯基；C 3～C 5杂环烯基的实例包括，但不限于，二氢呋喃基，二氢噻吩基，二氢吡咯基，二氧杂环戊烯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，二氢噻唑基，二氢异噻唑基，二氢噁二唑基，二氢噻二唑基，二氢三唑基，二氢四唑基，四氢吡啶基，3,4-二氢-2H-吡喃，吡喃基，噻喃基，二氢吡啶基，二氢吡嗪基，二氢嘧啶基，噁嗪基及二氢四唑基，或者其同分异构体和立体异构体。在一些实施方案中，示例性C 3～C 9杂环烯基基团包括但不限于，上述C 3～C 5杂环烯基基团连同八氢异喹啉基，3H-吲哚基，二氢异喹啉基，二氢喹啉基或4H-喹嗪基，或者其同分异构体和立体异构体。
术语“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。除非另外说明，基团“C 6-C 10芳基”表示含有6-10个环碳原子的芳基基团。
术语“杂芳基”表示含有5-6个环原子，或5-10个环原子，或5-12个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C 1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:Designand Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Heckeretal.,Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describe pharmaceutical lyacceptable saltsindetailin J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐， 月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N +(C 1- 4烷基) 4的盐。本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C 1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“酯”是指含有羟基或羧基的化合物形成的体内可水解的酯。这样的酯是，例如在人或动物体内水解产生母体醇或酸的药学上可接受的酯。本发明式I化合物含有羧基，可以与适当的基团形成体内可水解的酯，这样的基团包括，但不限于，烷基、芳基烷基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物的P2X3抑制活性、药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“示例”、或“一优选实施方案”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的 情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的杂环类化合物具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。具有良好的药物开发前景。
附图说明
图1为化合物与溶媒相比柠檬酸诱导咳嗽次数；
图2为化合物与溶媒相比柠檬酸诱导咳嗽潜伏期；
图3为化合物与自身基础值相比柠檬酸诱导咳嗽次数；
图4为对于部分化合物在体内所获得的咳嗽次数、咳嗽抑制率和咳嗽潜伏期；
图5为化合物在ATP-柠檬酸模型中咳嗽次数；
图6为化合物在ATP-柠檬酸模型中咳嗽潜伏期；
图7为化合物给药后大鼠奎宁/自来水饮水比例；
图8为浓度梯度的化合物给药后大鼠奎宁/自来水饮用比例。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面简写词的使用贯穿本发明：
TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮)，LDA(二异丙基氨基锂)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMA(N,N-二甲基乙酰胺)，DCM(二氯甲烷)，DME(乙二醇二甲醚)，PE(石油醚)，EA(乙酸乙酯)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)，THF(四氢呋喃)，Ac(乙酰基)，MeOH(甲醇)，Boc(叔丁氧基羰基)，B2Pin2(联硼酸频那醇酯)，rt(室温)，HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，reflux(回流)，eq是指当量，Rf：比移值，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，h(小时)，min(分钟)，mL(毫升)，μL(微升)。
过夜是指8小时～15小时，例如12小时；室温是指10℃～30℃；溶剂比例如PE/EA是指体积比。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化；一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水 硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过BrukerAvance 400核磁共振谱仪或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振谱仪来测定，以CDCl 3，DMSO-d6，CD 3OD或Acetone-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent ZorbaxSB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。
实施例1
Figure PCTCN2019129382-appb-000903
步骤(1)(R)-2-甲酰基-吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000904
将化合物1-1(10g，460mmol)、TEMPO(0.073g，0.44mmol)、溴化钠的水溶液(0.5M，10mL，41mmol)以及二氯甲烷(100mL)，冷却至温度0℃-5℃，向次氯酸钠(1.5M，34ml，58mmol)溶液中加入碳酸氢钠(2.3g，23mmol)并调节溶液pH＝9.3，将该溶液经30min缓慢滴入反应体系中，待滴加完成后继续搅拌半小时，升温至20℃并加入水(50mL)，并加入二氯甲烷萃取水相，多次萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后，柱层析得到化合物1-2，橙黄色油状液体(6g，60％)。LC-MS:[M+H] +＝216.4。
步骤(2)(S)-2-乙炔基-吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000905
将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6g，31.3mmol)，溶于(乙腈:甲醇＝5:1)的混合体系中，并加K 2CO 3(59mmol)，20℃搅拌15min，用(乙腈:甲醇＝5:1)的混合溶剂10mL溶解6g(28mmol)化合物1-2后缓慢滴加入反应体系中。待滴加完成后，继续保温过夜，将悬浮液过滤，滤液减压浓缩得到油状物，将油状物加入水(约100mL)中，析出沉淀物，过滤，滤饼用水洗涤后，残余物用硅胶柱纯化得化合物1-4固体(3.4g，收率56.7％)。LC-MS:[M+H] +＝212.1。
步骤(3)
Figure PCTCN2019129382-appb-000906
室温条件下，向化合物1-4(300mg，1.4mmol)、化合物1-5(145mg,1.4mmol)和化合物1-6(145mg，1.4mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入CuCl(42mg，0.4mmol)和Cu(CF 3SO 3) 2(154mg，0.4mmol)，氮气保护条件下，反应液升温至85℃，加入DME(0.1mL)，在该温度下反应5h，反应完全后，加入水(15mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(PE/EA,1/1)，得到500mg中间体1-7，黄色油状液体。LC-MS:[M+H] +＝404.2。
步骤(4)
Figure PCTCN2019129382-appb-000907
0℃条件下，向中间体1-7(3g，7.44mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiOH(936mg，22.3mmol)，在室温条件下，反应液搅拌2h，反应完全后，在0℃条件下，加入HCl(1M)至pH＝6，用DCM(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2g中间体1-8，黄色油状液体。LC-MS:[M+H] +＝376.1。
步骤(5)
Figure PCTCN2019129382-appb-000908
取中间体1-8(375mg)溶解于DCM(10mL)中，同时加入HATU(2mmol)以及DIPEA(4mmol)，常温搅拌15min后，加入盐酸N,O-二甲基羟胺(1.2mmol)继续常温搅拌6-8h后，TLC监测反应过程，待反应完成后，过柱得中间体1-10(275mg，收率65.8％)，LC-MS:[M+H] +＝419.3。
步骤(6)
Figure PCTCN2019129382-appb-000909
取中间体1-10(418mg，1mmol)溶解于无水THF(10mL)中，0℃下滴加甲基格氏试剂与反应体系中，待滴加完成后继续搅拌过夜，待反应完成后，淬灭反应体系，然后乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过柱得中间体1-11(236mg，收率63.3％)。LC-MS:[M+H] +＝374.1。
步骤(7)
Figure PCTCN2019129382-appb-000910
取中间体1-11(373mg)溶于DCM(5mL)中，0℃下滴加HCl/EtOH(1N，1.5mL)，滴加完成后继续搅拌2h，反应液倒入NaHCO 3溶液中调节pH＝8并用DCM萃取水相，有机相用NaCl洗涤 后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得过柱得中间体1-12，(160mg,收率58.6％)。LC-MS:[M+H] +＝274.6。
步骤(8)
Figure PCTCN2019129382-appb-000911
取中间体1-12(273mg，1mmol)和DIPEA(258mg，2mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入氯甲酸甲酯(化合物1-13)(282mg，3mmol)，0℃搅拌3h，将反应液倒入H 2O中并用DCM萃取，有机相用NaCl洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，过柱得中间体1-14，黄色油状物(300mg，收率91％)。LC-MS:[M+H] +＝332.2。
步骤(9)
Figure PCTCN2019129382-appb-000912
将中间体1-14(331mg，1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(2mL)中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(214mg，1.2mmol)，氮气保护下，室温反应1小时。将反应液浓缩至一半体积，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，将乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到中间体1-15，固体(300mg)收率73.3％。LC-MS:[M+H] +＝410.2。
步骤(10)
Figure PCTCN2019129382-appb-000913
取中间体1-15(0.82g，2mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，同时加入1-乙酰胍(242mg，2.4mmol)，三乙胺(404mg，4mmol)后升温至回流，TLC检测反应过程，待反应完成后，减压浓缩溶剂，加入EA萃取，洗涤过柱得化合物1(531mg，收率64.4％)。
LC-MS:[M+H] +＝413.2。
实施例2
Figure PCTCN2019129382-appb-000914
步骤(1)2,6-二氟-4-溴苯甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000915
取3,5-二氟溴苯(10g，51.8mmol)溶于无水THF(80mL)中，N 2保护下，-78℃滴加LDA(31mL，62.5mmol)，待滴加完成后继续搅拌1h，加入DMF(4mL，51.9mmol)，搅拌30min后，将反应液加入NH 4Cl溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用NaCl洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩粗品柱层析得到化合物2-2，黄色固体(8g,收率70％)。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000916
取化合物2-2(200mg，0.9mmol)，2-氨基-4-甲基吡啶(100mg，0.9mmol)，化合物1-4(191mg，0.9mmol)、CuCl(27mg，0.27mmol)、Cu(CF 3SO 3) 2(100mg，0.27mmol)溶于甲苯(3mL)中，N 2保护，升温至85℃，同时加入DMA(0.05mL)后，将反应体系继续搅拌5h，后冷却至常温后过夜，将反应液倒入水(5mL)中并用DCM(5mL×3)萃取，有机相用饱和NaCl洗涤后，MgSO 4干燥，过滤减压浓缩粗品，过柱(PE:EA＝1:1)，得到中间体2-4，黄色油状物(100mg,收率21％)。LC-MS:[M+H] +＝522.3。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000917
取中间体2-4(100mg)溶于DCM(1mL)中，0℃下滴加HCl/EtOH(0.5mL)，滴加完成后继续搅拌2h，反应液倒入NaHCO 3溶液中调节pH＝8并用DCM萃取水相，有机相用NaCl洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得过柱得中间体2-5，黄色油状物(60mg,收率75％)。LC-MS:[M+H] +＝422.6。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-溴苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000918
取中间体2-5(320mg，0.76mmol)和DIPEA(86mg，0.91mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入氯甲酸甲酯(化合物2-6)(86mg，0.91mmol)，0℃搅拌3h，将反应液倒入H 2O中并用DCM萃取，有机相用NaCl洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，过柱得中间体2-7，黄色油状物(330mg，收率91％)。LC-MS:[M+H] +＝480.6。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-乙酰胺基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000919
室温条件下，向中间体2-7(50mg，0.10mmol)、乙酰胺(化合物2-8)(10mg，0.17mmol)的1,4二氧六环(2ml)溶液中加入CS 2CO 3(51mg，0.16mmol)，xant-phos(1.2mg，0.002mmol)和Pd 2(dba) 3(2mg，0.002mmol)，在氮气保护条件下，反应液升温至80℃，反应过夜，反应完全后，冷却至室温，过滤，减压浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物2，白色固体(18mg，收率38％)。
LC-MS:[M+H] +＝459.7。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.43(d,J＝9.7Hz,2H),7.35(s,1H),6.88(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.80(d,J＝12.3Hz,3H),3.67(s,3H),3.59(m,1H),3.43–3.34(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.91(m,1H),2.63(m,1H),2.47(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例3
Figure PCTCN2019129382-appb-000920
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-氨基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000921
室温条件下，向化合物2(145mg，0.32mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入盐酸(1.5mL)，在100℃条件下，反应液反应1h，反应完全后，冷却至室温，用1N的NaHCO 3溶液淬灭，DCM(5mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状液体(90mg)。LC-MS:[M+H] +＝417.3。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000922
0℃条件下，向中间体3-1(70mg，0.17mmol)和DIPEA(65mg，0.5mmol)的DCM(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(20mg，0.21mmol)，在该温度条件下反应3h，反应完全后，加入水(3mL)，用DCM(3mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(DCM/MeOH,40/1)，得到化合物3，白色固体(20mg，收率25％)。
LC-MS:[M+H] +＝475.6。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J＝9.9Hz,2H),6.90(d,J＝7.1Hz,1H),3.88–3.81(m,2H),3.80(s,3H),3.79–3.76(m,1H),3.67(s,3H),3.63–3.55(m,1H),3.38(t,J＝10.8Hz,1H),3.15–3.00(m,2H),2.90(dt,J＝20.6,7.7Hz,1H),2.64(t,J＝11.5Hz,1H),2.47(s,3H)。
实施例4
Figure PCTCN2019129382-appb-000923
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000924
室温条件下，向中间体2-7(50mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基吡咯烷-2-硼酸(化合物4-1)(26mg，0.12mmol)和K 2CO 3(36mg，0.26mmol)的H 2O(0.3mL)和1,4二氧六环(2mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl 2(2mg，0.016mmol)，在氮气保护条件下，混合液升温至80℃，反应3h，反应完全后，冷却至室温，过滤，加入水(3mL)，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(PE/EA，5/1)，得到黄色油状液体(50mg，收率93％)。LC-MS:[M+H] +＝567.4。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-吡咯-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000925
向中间体4-2(20mg，0.035mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入1M的NaOH(4mg，0.1mmol)，混合溶液在60℃条件下反应2h，反应完全后，加入1mL水，用DCM(1mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(1mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物4，白色固体(17.3mg，收率92.9％)。
LC-MS:[M+H] +＝467.6。 1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,3H),6.91(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),6.69(dd,J＝3.6,1.4Hz,1H),6.24(dd,J＝3.5,2.7Hz,1H),3.81(d,J＝12.4Hz,3H),3.66(s,3H),3.63–3.56(m,1H),3.39(t,J＝10.6Hz,1H),3.17–3.04(m,2H),2.96–2.85(m,1H),2.71–2.59(m,1H),2.47(s,3H)。
实施例5
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯 的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000926
取中间体2-7(50mg，0.1mmol)溶于甲苯(2mL)中，同时加入咪唑(21mg,0.31mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲环己基-1,2-二胺(1.5mg，0.01mmol)，K 2CO 3(15mg，0.11mmol)，N 2保护下，加入CuI(2mg，0.01mmol)，将反应体系加热至110℃过夜，反应液过滤，滤液制备得到化合物5，黄色固体(8.4mg，收率17.2％)。
LC-MS:[M+H] +＝468.6。 1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.44(d,1H),8.42(s,1H),7.78(s,1H),7.56(d,2H),7.36(s,1H),7.22(s,1H),6.91(dd,1H),3.82(m,3H),3.67(s,3H),3.60(m,1H),3.38(m,1H),3.12(m,2H),2.90(m,2H),2.64(s,3H)。
实施例6
Figure PCTCN2019129382-appb-000927
步骤(1)2,6-二氟-4-腈基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000928
-78℃氮气保护条件下，向化合物6-1(2g，14mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LDA(8.6mL，17.2mmol)，然后在-78℃氮气保护条件下搅拌1h，30min内滴加DMF(1.26g，17.2mmol)，反应完全后，加入AcOH(10％)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(PE/EA,8/1)，得到化合物6-2，黄色固体(1.5g，收率60％)。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-腈基-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000929
室温条件下，向化合物6-2(500mg，3mmol)、化合物1-5(330mg，3mmol)和化合物1-4(630mg，3mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入CuCl(90mg，0.9mmol)和Cu(CF 3SO 3) 2(330mg，0.9mmol)，氮气保护条件下，反应液升温至85℃，加入DME(0.1mL)，在该温度下反应5h，反应完全后，加水(15mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(PE/EA，1/1)，得到中间体6-3，黄色油状液体(450mg，收率32％)。
步骤(3)(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000930
0℃条件下，向中间体6-3(400mg，1.1mmol)的DCM(6mL)溶液中滴加TFA(2mL)，在室温条件下，反应液反应1h，反应完全后，在0℃条件下用饱和NaHCO 3淬灭，二氯甲烷(3mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩硅胶柱纯化(DCM/MeOH，40/1)，得到中间体6，棕色固体(280mg，收率79％)。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-腈基-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000931
0℃条件下，向中间体6-4(230mg，0.6mmol)和DIPEA(230mg，1.8mmol)的DCM(2mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(66mg，0.72mmol)，反应1h，反应完全后，加水(3mL)，然后用二氯甲烷(3mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(PE/EA，2/1)，得到化合物6，黄色固体(230mg，收率83％)。
LC-MS:[M+H] +＝427.7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.19(d,J＝7.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J＝6.2Hz,2H),6.72(d,J＝7.0Hz,1H),4.03–3.74(m,3H),3.71(s,3H),3.61–3.51(m,1H),3.38(t,J ＝11.8Hz,1H),3.09–2.82(m,3H),2.68-2.53(m,1H),2.44(s,3H)。
实施例7
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000932
室温条件下，化合物6(120mg，0.3mmol)和NaOMe(3mg，0.05mmol)的MeOH(2mL)溶液搅拌15min，然后加入氨基乙醛缩二乙醇(49mg，0.4mmol)和AcOH(34mg，0.6mmol)，在50℃条件下反应1h，冷却到室温，加入HCl(0.5mL)和MeOH(2mL)，然后在65℃条件下反应18h，反应完全后，减压浓缩，粗产物经HPLC制备纯化，加入1M盐酸后冻干得到化合物7，白色固体(32mg，收率24％)。
LC-MS:[M+H] +＝468.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ16.00(s,2H),15.16(s,1H),8.68(s,3H),8.00(s,1H),7.49(s,2H),7.22(s,1H),3.94(s,3H),3.70(m,3H),3.61(m,1H),3.34(m,1H),2.97(m,4H),2.62(s,3H)。
实施例8
(S)-2-((2-(2,6-二氟-(4-(N-甲基甲脒基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000933
室温条件下，化合物6(50mg，0.12mmol)和NaOMe(2mg，0.03mmol)的MeOH(2mL)溶液搅拌30min，然后在50℃条件下加入MeNH 2/THF(2M，0.1mL，0.15mmol)的溶液和AcOH(14mg，0.24mmol)，反应1h，反应完全后，减压浓缩，硅胶柱纯化，得到化合物8，白色固体(17mg，收率31％)。
LC-MS:[M+H] +＝458.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.54(s,1H),8.25(s,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.39(s,1H),6.74(d,J＝6.8Hz,1H),3.82(m,3H),3.68(s,3H),3.56(m,1H),3.36(m,1H),3.22(s,2H),3.07–2.75(m,4H),2.61(m,1H),2.45(s,3H)。
实施例9
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000934
取中间体2-7(50mg，0.1mmol)溶于甲苯(3mL)中，同时向反应体系中加入Pd(PPh 3) 4(12mg，0.01mmol)，1-甲基2-(三正丁基锡)咪唑(78mg，0.2mmol)，N 2保护，升温至85℃保温5h后，过滤，滤液减压浓缩粗品，过柱得化合物9，白色固体(24mg，收率49％)。
LC-MS:[M+H] +＝482.2。 1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.69(s,1H),8.55(d,1H),7.99(s,1H),7.55(s,1H),7.22(d,2H),7.15(d,1H),4.06(s,1H),3.96(s,3H),3.86(m,2H),3.73(s,3H),3.68(s,1H),3.43(m,1H),3.09(d,2H),2.99(m,1H),2.73(m,1H),2.61(s,3H)。
实施例10
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(噁唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000935
室温条件下，向中间体2-7(50mg，0.1mmol)的1,4二氧六环(2mL)溶液中加入Pd(Ph 3P) 4(12mg，0.01mmol)和2-(三正丁基锡)噁唑(119mg，0.33mmol)，在氮气保护条件下，反应液升温至95℃，反应3h，反应完全后，冷却到室温，过滤，减压浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物10，白色固体(12mg，收率25％)。
LC-MS:[M+H] +＝469.7。 1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.43(d,J＝7.1Hz,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝0.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.89(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),3.93–3.74(m,3H),3.66(s,3H),3.64-3.56(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.13(d,J＝6.3Hz,2H),2.97-2.85(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.48(s,3H)。
实施例11
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(呋喃-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000936
取中间体2-7(50mg，0.1mmol)溶于甲苯(3mL)中，同时向反应体系中加入Pd(PPh 3) 4(12mg，0.01mmol)，2-(三正丁基锡)呋喃(37mg，0.1mmol)，N 2保护，升温至110℃保温18h后，过滤，滤液减压浓缩粗品，过柱得到化合物11，白色固体(12mg，收率24％)。
LC-MS:[M+H] +＝468.1。 1HNMR(400MHz,CDCl 3):δ8.55(d,1H),8.08(s,1H),7.58(d,1H),7.40(d,2H),7.14(d,1H),6.86(d,1H),6.58(s,1H),3.82(m,3H),3.73(s,3H),3.68(m,1H)，3.43(m,1H),3.05(m,2H),2.96(m,1H),2.71(m,1H),2.61(s,3H)。
实施例12
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(噻吩-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000937
取中间体2-7(50mg，0.1mmol)溶于二氧六环(3mL)中，同时向反应体系中加入Pd(PPh 3) 4(12mg，0.01mmol)，2-(三正丁基锡)噻吩(117mg，0.31mmol)，N 2保护，升温至100℃保温8h后，过滤，滤液减压浓缩粗品，过柱得到化合物12，白色固体(18mg，收率35％)。
LC-MS:[M+H] +＝484.6。 1HNMR(400MHz,CDCl 3):δ8.22(d,1H),7.41(m,3H),7.31(m,2H),7.14(dd,1H),6.71(d,1H),3.82(m,3H),3.68(s,3H),3.62(m,1H),3.41(m,1H),3.03(m,2H),2.92(m,1H),2.64(m,1H),2.46(s,3H)。
实施例13
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000938
取中间体2-7(50mg，0.1mmol)溶于二氧六环(3mL)中，同时向反应体系中加入Pd(PPh 3) 4(12mg，0.01mmol)，2-(三正丁基锡)-甲基吡咯(115mg，0.31mmol)，N 2保护，升温至100℃保温8h后，过滤，滤液减压浓缩粗品，过柱得到化合物13，白色固体(28mg，收率54％)。
LC-MS:[M+H] +＝481.4。 1HNMR(400MHz,CD 3OD)：δ8.86(d,1H),7.72(S,1H),7.42(dd,1H),7.39(d,2H),6.91(t,1H),6.49(dd,1H),6.20(dd,1H),4.02(d,1H),3.84(s,3H)3.75(m,3H),3.69(s,3H),3.38(m,1H),3.27(m,2H),2.96(m,1H),2.79(m,1H),2.66(s,3H)。
实施例14
Figure PCTCN2019129382-appb-000939
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(1-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000940
取中间体2-7(300mg,0.62mmol)溶于甲苯(3mL)中，同时向反应体系中加入PdCl 2(PPh 3) 2(44mg,0.062mmol)，三叔丁基(1-乙氧乙烯)锡(680mg,1.88mmol)，N 2保护，升温至95℃保温3h后，过滤，滤液减压浓缩粗品，过柱得中间体14-2，黄色油状物(215mg，收率73％)。LC-MS:[M+H] +＝472.7。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-乙酰基-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000941
以中间体14-2(250mg，0.53mmol)溶于EtOH(3mL)后加入HCl(2N，1.7mL)，常温搅拌2h，待反应完成后，将反应液倒入NaHCO 3溶液中，调节pH＝8，水相用DCM萃取后,有机相用NaCl溶液洗涤2-3次，分液后，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品制备得到化合物14，白色固体(25mg，收率38％)。
LC-MS:[M+H] +＝444.7。 1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.43(d,1H),7.76(d,2H),7.36(s,1H),6.90(dd,1H),3.79(m,3H),3.67(s,3H),3.59(m,1H),3.36(m,1H),3.11(m,2H),2.86(m,1H),2.68(s,3H),2.63(m,1H),2.47(s,3H)。
实施例15
Figure PCTCN2019129382-appb-000942
步骤(1)(S,E)-2-((2-(4-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000943
以化合物14(180mg，0.41mmol)溶于DMF-DMA(2mL)中，N 2保护，加热至95℃过夜，后冷却至常温，减压浓缩，制备得产物中间体15-1(120mg,收率59.4％)。LC-MS:[M+H] +＝499.7。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000944
以中间体15-1(80mg，0.12mmol)溶于乙醇(2mL)中，取N 2H 4-H 2O(16mg，0.32mg)滴加入反应体系中，反应加热至100℃，保温2h后减压浓缩反应液，制备得到化合物15，白色固体(49.8mg，收率66.4％)。
LC-MS:[M+H] +＝468.6。 1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.86(d,1H),7.81(d,1H),7.76(d,2H),7.73(s,1H),7.43(dd,1H),6.91(d,1H),4.02(m,1H),3.79(m,3H),3.69(s,3H),3.37(m,1H),3.27(m,2H)，2.94(m,1H),2.73(m,1H),2.66(s,3H)。
实施例16
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(异噁唑-3-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000945
以中间体15-1(80mg，0.12mmol)溶于甲醇(2mL)中，取NH 2OH-HCl(21mg，0.30mmol)滴加入反应体系中，反应加热至100℃，保温2h后减压浓缩反应液，制备得到化合物16，白色固体(34.2mg，收率45.4％)。
LC-MS:[M+H] +＝469.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.27(d,1H),7.66(m,2H),7.35(s,1H),6.82(dd,1H),3.78(m,3H),3.61(s,3H),3.54(m,1H),3.30(m,1H),3.10(m,2H),2.88(m,1H),2.63(m,1H),2.47(s,3H)。
实施例17
Figure PCTCN2019129382-appb-000946
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000947
取中间体2-7(100mg，0.21mmol)，硼酸酯(64mg，0.25mmol)，Pd(dppf)Cl 2(8mg，0.01mmol)，AcOK(6.2mg，0.625mmol)同时加入二氧六环(3mL)，N 2保护升温至90℃过夜，冷却至室温，得到中间体17-2。LC-MS:[M+H] +＝528.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(吡啶-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000948
取中间体17-2(55mg，0.1mmol)，2-溴吡啶(18mg，0.11mmol)，Na 2CO 3(33mg，0.31mmol)，Pd(PPh 3) 4(6mg，0.005mmol)，加入二氧六环(3mL)，同时加入少量的水，N 2保护升温至100℃，待反应完成后过滤，滤液用水稀释后，用EA萃取，有机相用NaCl洗涤后，干燥，过滤，减压浓缩，制备得到化合物17，白色固体(25mg，收率50％)。
LC-MS:[M+H] +＝479.7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.75(d,1H),8.27(d,1H),7.85(t,1H),7.76(dd,3H),7.56(m,1H),7.35(m,1H),6.76(d,1H),3.82(s,3H),3.68(s,3H),3.62(s,1H),3.41(s,1H),3.03(dd,2H),2.92(s,1H),2.64(dd,1H),2.47(s,3H)。
实施例18
(S)-2-((2-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000949
取中间体17-2(55mg，0.1mmol)，2-溴嘧啶(19mg，0.11mmol)，Na 2CO 3(27mg，0.31mmol)，Pd(PPh 3) 4(4mg，0.005mmol)，加入二氧六环(3mL)，同时加入少量的水，N 2保护升温至90℃，待反应完成后过滤，滤液用水稀释后，用EA萃取，有机相用NaCl洗涤后，干燥，过滤，减压浓缩，制备得到化合物18，白色固体(25mg，收率50％)。
LC-MS:[M+H] +＝480.2。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.87(d,2H),8.24(t,1H),8.18(d,2H),7.54(s,1H),7.30(m,1H),6.76(d,1H),3.82(s,3H),3.72-3.77(m,3H),3.68(s,3H),3.62(s,1H),3.41(s,1H),3.03(t,2H),2.92(s,1H),2.64(dd,1H),2.46(s,3H)。
实施例19
Figure PCTCN2019129382-appb-000950
步骤(1)2-(2-((2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)乙酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000951
取3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(200mg，1mmol)，2-氨基-4-甲基吡啶(108mg，1mmol)， 丙炔酸甲酯(84mg，1mmol)，CuCl(30mg，0.3mmol)，Cu(CF 3SO 3) 2(109mg，0.3mmol)溶于甲苯(3mL)中，N 2保护，升温至85℃，同时加入DMA(0.05mL)后，将反应体系继续搅拌5h，后冷却至常温后过夜，将反应液倒入H 2O(5mL)中并用DCM(5mL×3)萃取，有机相用饱和NaCl洗涤后，MgSO 4干燥，过滤减压浓缩粗品，过柱(PE:EA＝1:1)，得到中间体19-3，黄色油状物(172mg，收率25％)。LC-MS:[M+H] +＝374.4。
步骤(2)4-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3,5-二氟苯甲酰甲胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000952
取中间体19-3(82mg，0.22mmol)溶于甲醇(2mL)中，向反应体系中加入NH 3·H 2O(1mL)，搅拌过夜，反应液减压浓缩，粗品制备得到化合物19，白色固体(25mg，收率32％)。
LC-MS:[M+H] +＝359.8。 1HNMR(400MHz，CD 3OD)：δ8.36(d,1H),7.63(d,2H),7.46(s,1H),7.02(d,1H),3.93(s,2H),2.97(s,3H),2.52(s,3H)。
实施例20
Figure PCTCN2019129382-appb-000953
步骤(1)(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)氨甲酰基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000954
室温条件下，中间体1-8(400mg，1.07mmol)和HATU(608mg，1.6mmol)的DMF(5mL)溶液搅拌10min，然后在室温条件下加入DIPEA(418mg，3.24mmol)和化合物20-1(168mg，1.3mmol)，反应1h，反应完全后，加入水(15mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和氯化钠 溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(DCM/MeOH，10/1)，得到中间体20-2，黄色油状液体(450mg)。
步骤(2)(S)-N-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000955
0℃条件下，向中间体20-2(330mg，0.7mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加盐酸乙醇溶液(1mL)，在室温条件下，反应液反应1h，反应完全后，在0℃条件下用饱和的NaHCO 3淬灭，用二氯甲烷(3mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩硅胶柱纯化(DCM/MeOH，10/1)，得到中间体20-3，棕色固体(80mg，收率31％)。
步骤(3)(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)氨甲酰基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-乙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000956
0℃条件下，向中间体20-3(80mg，0.2mmol)和DIPEA(25mg，0.6mmol)的DCM(2mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(1mL)，反应1h，反应完全后，加入水(3mL)，然后用二氯甲烷(3mL×3)萃取，氯化钠饱和溶液(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物20，白色固体(15mg，收率16％)。
LC-MS:[M+H] +＝459.7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.30(s,1H),7.52(s,3H),6.90(s,1H),6.59(t,J＝8.7Hz,1H),4.23(d,J＝9.8Hz,1H),4.16(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),3.96-3.79(m,3H),3.75(d,J＝12.2Hz,1H),3.41(dd,J＝11.9,9.2Hz,1H),3.35-3.19(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.50(s,3H),1.35-1.18(m,3H)。
实施例21
Figure PCTCN2019129382-appb-000957
步骤(1)5-甲酰基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000958
0℃条件下，向5-甲酰基噻吩-2-羧酸(500mg，3.2mmol)和DMF(12mg)的溶液中加入草酰氯(447mg，1.1mmol)，在该温度下反应2h，然后在10min内加入甲胺水溶液(含量40％，746mg，9.6mmol)，反应完全后，加入3mL水淬灭，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱纯化(PE/EA，1/1)，得到化合物21-2，白色固体(300mg，收率56％)，LC-MS:[M+H] +＝170.9。
步骤(2)(S)-2-((7-甲基-2-(5-(甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000959
室温条件下，向化合物21-2(500mg，2.96mmol)、4-甲基吡啶-2-胺(320mg，2.96mmol)和化合物1-4(625mg，2.96mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入氯化亚铜(88mg，0.89mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(321mg，0.89mmol)，氮气保护条件下，反应液升温至85℃，加入DMA(0.05mL)，在该温度下反应5h，反应完全后，加入水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，氯化钠饱和溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱纯化(DCM/MeOH，40/1)，得到中间体21-3，黄色油状液体(300mg，收率56％)，LC-MS:[M+H] +＝471.7。
步骤(3)(S)-5-(7-甲基-3-(吗啉-2-基-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000960
0℃条件下，向中间体21-3(400mg，0.85mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加盐酸乙醇溶液(0.5mL，33％)，在室温条件下，反应液反应1h，反应完全后，在0℃条件下用饱和的NaHCO 3淬灭，二氯甲烷(5mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到300mg中间体21-4，黄色油状液体，LC-MS:[M+H] +＝371.8。
步骤(4)(S)-2-((7-甲基-2-(5-(甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000961
0℃条件下，向中间体21-4(100mg，0.27mmol)和DIPEA(105mg，0.81mmol)的DCM(2mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(31mg，0.33mmol)，反应3h，反应完全后，加入水(3mL)，然后用二氯甲烷(3mL×2)萃取，饱和氯化钠溶液(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经制备HPLC纯化，得到化合物21，黄色固体(28.5mg，收率28％)。
LC-MS:[M+H] +＝429.7。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝3.9Hz,1H),7.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.88-6.80(m,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.92-3.75(m,3H),3.72(s,3H),3.46-3.28(m,3H),3.01(m,1H),2.94(s,3H),2.91(m,1H),2.44(s,3H)。
实施例22-24
采用实施例21中所述的方法，使用相应的起始物质来制备。
Figure PCTCN2019129382-appb-000962
Figure PCTCN2019129382-appb-000963
实施例25
Figure PCTCN2019129382-appb-000964
步骤(1)(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)-氨基甲酸苄酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000965
常温下往化合物2-2(1g，4.5mmol)的甲苯(20mL)中加入碳酸铯(2g，6.3mmol)，苄基氨基甲酸酯(0.8g，5.4mmol)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(0.28g，0.45mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g，0.2mmol)。加毕，氮气置换三次后在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜，反应16小 时。过滤后减压浓缩后用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝1/10)得中间体25-1，黄色固体(0.72g，收率55.2％)，LC-MS:[M+H] +＝292.1。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-(((苄氧基)-羰基)氨基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000966
20mL微波管(Biotage)中加入化合物25-1(0.2g，0.68mmol)，化合物1-4(0.22g，1.03mmol)和化合物1-5(74mg，0.68mmol)，氯化亚铜(20mg，0.2mmol)，三氟甲磺酸铜(74mg，0.2mmol)以及甲苯(6mL)。加毕，氮气鼓泡两分钟，封管密封后，120℃反应过夜，反应16小时。点板(PE/EA＝1/1)有新点，Rf值约0.3，液相色谱监测为目标产物。冷却至室温，减压浓缩后硅胶拌样用硅胶柱层析纯化(EA/PE＝1/1)得中间体25-2，黄色固体(184mg，收率45.5％)。LC-MS:[M+H] +＝593.6。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000967
常温下往中间体25-2(0.8g，1.35mmol)中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(浓度约4M，5mL)，加完之后室温搅拌2小时，液相监测反应完毕。减压浓缩之后得粗品，向其中加入二氯甲烷(5mL)，三乙胺(0.4g，4mmol)，氯甲酸甲酯(0.19g，2mmol)。加毕，室温搅拌3小时，液相监测反应完毕。减压浓缩后硅胶柱层析纯化(EA)得中间体25-3，棕色油状物(675mg,收率90.8％)。LC-MS:[M+H] +＝551.2。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000968
室温下向中间体25-3(200mg，0.363mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钯(约40mg，20％w/w)。加完之后使用氢气球置换3次。反应体系在氢气环境下室温下搅拌4h，液相色谱监测反应完毕。过滤后减压浓缩，硅胶柱层析纯化(EA)得中间体25-4，黄色固体(111mg，收率74％)。LC-MS:[M+H] +＝417.2。
步骤(5)(S)-4-((3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基)-氨基)-4-氧代丁酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000969
常温下向中间体25-4(100mg，0.24mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(24mg，0.24mmol)，丁二酸酐(28.8mg，0.288mmol)。加完之后在80℃下加热4h，液相色谱监测反应完毕。减压浓缩后用制备高效液相色谱(碳酸氢铵方法)纯化，冷冻干燥后得化合物25，白色固体(90mg，收率72.5％)。
LC-MS:[M+H] +＝517.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.33(s,1H),6.87-6.85(m,1H),3.85-3.58(m,3H),3.67(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.13-3.02(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.74-2.65(m,4H),2.64-2.60(m,1H),2.46(s,3H)。
实施例26
(S)-2-((2-(4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000970
常温下向化合物25(77.6mg，0.15mmol)的醋酸酐(2ml)溶液中加入醋酸钠(9.2mg，0.11mmol)，然后室温搅拌4h后。减压浓缩后用制备高效液相色谱(三氟醋酸方法)纯化，冷冻干燥后得到化合物26，白色固体(30mg，收率40％)。
LC-MS:[M+H] +＝499.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.44-7.40(m,3H),4.02-3.99(m,1H),3.82-3.69(m,2H),3.67(s,3H),3.35-3.24(m,5H),2.92-2.88(m,4H),2.76-2.71(m,1H),2.64(s,3H)。
实施例27
(S,E)-4-((3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧羰基)-吗啉-2-基)-甲基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-苯基)-氨基)-4-氧丁基-2-烯酸
Figure PCTCN2019129382-appb-000971
常温下向中间体25-4(20mg，0.048mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入顺丁烯二酸酐(7mg，0.071mmol)，加完后在60℃下加热反应过夜，反应16小时。液相色谱监测反应完毕。减压浓缩后用制备高效液相色谱(三氟醋酸方法)纯化，冷冻干燥后得到化合物27，白色固体(16mg，收率65％)。
LC-MS:[M+H] +＝515.9。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.9(br,1H),10.88(s,1H),8.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝10.4Hz,2H),7.31-7.30(m,1H),6.53(d,J＝12Hz,1H),6.37(d,J＝12Hz,1H),3.90-3.87(m,1H),3.76-3.62(m,3H),3.57-3.54(m,3H),3.25-3.07(m,4H),2.85-2.80(m,1H),2.52(overlap,3H)。
实施例28
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2,5-二氧代-2,5-二氢吡咯-1基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000972
常温下向化合物27(100mg，0.25mmol)的醋酸酐(3mL)溶液中加入醋酸钠(32.7mg，0.4mmol)，然后室温搅拌4h。减压浓缩后用制备高效液相色谱(三氟醋酸方法)纯化、冷冻干燥后得到化合物28，白色固体(40mg，收率30％)。
LC-MS:[M+H] +＝497.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.68(s,2H),4.02-3.99(m,1H),3.83-3.69(m,3H),3.67(s,3H),3.36-3.33(m,1H),3.30-3.22(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.64(s,3H)。
实施例29
(S,E)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-氨基-4-氧丁基-2-烯酰胺基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000973
常温下向化合物28(20mg，0.04mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入碳酸氢铵水溶液(5％，2mL)，室温反应2h。减压浓缩后用制备高效液相色谱(碳酸氢铵方法)纯化，冷冻干燥后得到化合物29，白色固体(10mg，收率40％)。
LC-MS:[M+H] +＝514.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.45-7.42(m,3H),7.33(s,1H),6.82-6.80(m,1H),6.35-6.28(m,2H),3.73-3.62(m,3H),3.55(s,3H),3.51-3.46(m,1H),3.25-3.22(m,2H),3.02-3.00(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.37(s,3H)。
实施例30
Figure PCTCN2019129382-appb-000974
步骤(1)(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基乙酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000975
将4-羟甲基哌啶(5.2g，45.15mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(13.5g，133.61mmol)，降温至0℃，将乙酸酐(13.8g，135.4mmol)加入反应体系，室温下反应15h。将反应液用1N稀盐酸(40mL)洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物30-3，黄色油状液体(6.2g)。
步骤(2)1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000976
将6.2g化合物30-3溶于甲醇(50mL)中，加入3.75N氢氧化锂水溶液(25mL)，室温下搅拌12h，将反应液浓缩，用柱层析分离(EA/MeOH＝50/1)，得到化合物30-4，无色油状液体(7.5g)。LC-MS:[M+H] +＝158.0。
步骤(3)1-乙酰基哌啶-4-甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000977
将化合物30-4(3.2g，20.35mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(12.9g，30.52mmol)，室温下反应1.5h，将反应用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，用水(40mL)稀释，用二氯甲烷萃(40mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(EA～EA/MeOH＝50/1)得到化合物30-5，白色固体(1.0g,收率31％)。LC-MS:[M+H] +＝156.1。
步骤(4)(S)-2-((2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000978
将化合物30-5(200mg，1.29mmol)溶于无水甲苯(40mL)，加入4-甲基-2-氨基吡啶(140mg，1.29mmol)，叔丁基(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸酯(272mg，1.29mmol)，氯化亚铜(40mg，0.4mmol)，三氟甲磺酸铜(140mg，0.39mmol)。氮气保护下，将反应液升温至85℃，然后加入两滴N,N-二甲基乙酰胺，继续加热搅拌6h，降温至室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩，用柱层析分离，流动相为DCM/MeOH(20/1)，得到中间体30-6，黄色固体(227mg,收率38％)。LC-MS:[M+H] +＝456.8。
步骤(5)(S)-1-(4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000979
将中间体30-6(227mg，0.49mmol)溶于乙醇(2mL)，加入氯化氢乙醇溶液(1mL，33％)。室温下搅拌1.5h，将反应液浓缩，得到250mg中间体30-7粗产品，直接用于下一步。LC-MS[M+H] +＝357.8。
步骤(6)(S)-2-((2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000980
将中间体30-7(356mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入吡啶(244mg，3.09mmol)，再加入氯甲酸甲酯(62mg，0.65mmol)。室温下搅拌1.5h，将反应液浓缩，得到产品化合物30(360mg，收率87％)。
LC-MS:[M+H] +＝415.6。 1HNMR(400MHz,MeOD):δ8.42(s,1H),7.56(d,1H),6.91(d,1H),3.82(m,3H),3.67(s,3H),3.60(m,1H),3.54(t,4H)3.38(dd,1H),3.12(m,2H),2.90(m,2H),2.83(m,2H),2.64(m,2H),2.10(s,3H),1.69(m,4H)。
实施例31
Figure PCTCN2019129382-appb-000981
步骤(1)4-溴-3,5-二氟苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000982
将4-溴-3,5-二氟苯甲酸(11.5g，48.5mmol)溶解于甲醇(100mL)中，加入浓硫酸(1.0mL)，回流反应15h。将反应液浓缩，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱层析分离(PE)，得到化合物31-2，无色油状液体(10g，收率82％)。
步骤(2)4-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000983
将化合物31-2(10.0g，39.83mmol)溶于无水甲苯(90mL)中，加入醋酸钯(449mg，2mmol)，三苯基膦(2.0g，8.0mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(15.9g，44mmol)。氮气保护下，回流过夜。将反应液浓缩，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE)，得到化合物31-4，无色液体(7.4g，收率76％)。LC-MS:[M+H] +＝214.8/242.8。
步骤(3)4-(2-溴乙酰基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000984
将化合物31-4(7.4g，30.46mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和水(20mL)中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.4g，30.46mmol)，氮气保护下，室温反应1小时。将反应液浓缩至一半体积，用水(60mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，将乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到中间体31-5，黄色固体(9.0g)。LC-MS:[M+H] +＝292.5。
步骤(4)3,5-二氟-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000985
将中间体31-5(9.0g)溶于乙醇(90mL)中，向其中加入4-甲基2-氨基吡啶(3.3g，30.47mmol)，氮气保护下，回流12小时。将反应液浓缩，用水(60mL)稀释，将pH值用饱和碳酸氢钠溶液调至7-8，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，将乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离纯化(PE/EA＝1/1)，得到中间体31-6，黄色固体(4.2g，收率56％)。LC-MS:[M+H] +＝303.8。
步骤(5)3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000986
将中间体31-6(1.5g，4.96mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入甲胺水溶液(6mL，25～30％)，室温下搅拌12小时，将反应液浓缩，柱层析分离(EA～EA/MeOH＝50/1)得到中间体31-7，黄色固体(1.1g,收率73％)。LC-MS:[M+H] +＝302.8。
步骤(6)3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000987
将中间体31-7(150mg，0.49mmol)和哌嗪-2-酮(50mg，0.49mmol)溶于乙酸(1mL)中，加入甲醛水溶液(40mg，37％)，升温至50℃反应3小时，降至室温，搅拌12小时，将反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，用2N氢氧化钠水溶液调至pH＝8，水层用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层制备色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物31，白色固体(39.2mg，收率19％)。
LC-MS:[M+H] +＝414.8。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(s,1H),6.94(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.90(s,2H),3.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.05(s,2H),2.97(s,3H),2.66–2.54(m,2H),2.48(s,3H)。
实施例32
Figure PCTCN2019129382-appb-000988
步骤(1)哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000989
将哌嗪(3g，34.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，将氯甲酸甲酯(658mg，6.96mmol)分批加入，室温下反应30min。将反应液用氢氧化钾水溶液(50mL，1N)淬灭，二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体(1.8g，收率36％)。LC-MS:[M+H] +＝145.7。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000990
将中间体31-7(150mg，0.49mmol)和化合物32-2(180mg)溶于乙酸(1mL)中，加入甲醛水溶液(40mg，37％)，升温至50℃反应3小时，降至室温，搅拌12小时，将反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，用2N氢氧化钠水溶液调至pH＝8，将水层用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用HPLC分离，得到化合物32，白色固体(98.2mg，收率43％)。
LC-MS:[M+H] +＝458.7。 1HNMR： 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(s,1H),6.94(d,J＝7.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.66(s,3H),3.47–3.36(m,4H),2.97(s,3H),2.49(s,3H),2.37–2.29(m,4H)。
实施例33
3,5-二氟-4-(7-甲基-3-吗啉甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000991
将中间体31-7(100mg，0.33mmol)和吗啉(29mg，0.33mmol)溶于乙酸(0.5mL)中，加入甲醛水溶液(28mg，37％)，升温至50℃反应3小时，降至室温，搅拌12小时，将反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，用2N氢氧化钠水溶液调至pH＝8，将水层用二氯甲烷萃取(15mL×2)合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用HPLC分离，得到化合物33，白色固体(50.2mg，收率38％)。
LC-MS:[M+H] +＝401.7。 1HNMR(400MHz,CDCl 3):δ8.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.58–7.37(m,4H),6.80(d,J＝6.9Hz,1H),3.71(s,2H),3.67–3.60(m,4H),3.03(d,J＝4.6Hz,3H),2.48(s,3H),2.39–2.31(m,4H)。
实施例34
Figure PCTCN2019129382-appb-000992
步骤(1)3,5-二氟苯甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000993
将3,5-二氟苯甲酸(10.0g，63.25mmol)溶解于叔丁醇(100mL)中，加入DMAP(2.3g，18.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(27.6g，126.50mmol)，室温下反应15h。将反应液浓缩，用水(80mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱层析分离(PE/EA＝20/1)，得到化合物34-2，无色油状液体(12.0g,收率88％)。
步骤(2)3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000994
将LDA(2N，8.4mL)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，降温至-78℃。将化合物34-2(3.0g，14.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入反应体系，在-78℃下搅拌1.5h.加入DMF(1.2g，16.8mmol)，继续搅拌1h，期间保持温度不高于-70℃。将反应用饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到化合物34-3，黄色固体(1.5g,收率44％)。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000995
将化合物34-3(480mg，1.98mmol)溶于无水甲苯(4mL)中，向其中加入4-甲基-2-氨基吡啶(215mg，1.98mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(419mg，1.98mmol)，氯化亚铜(62mg，0.63mmol)，三氟甲磺酸铜(216mg，0.60mmol)。氮气保护下，将反应液升温至85℃，然后加入两滴N,N-二甲基乙酰胺，继续加热搅拌6h，降温至室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩，用柱层析分离，洗脱剂PE/EA＝2/1，得到中间体34-4，棕色固体(340mg，收率31％)。LC-MS:[M+H] +＝544.7。
步骤(4)(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉基-2甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000996
将中间体34-4(340mg，0.62mmol)溶于乙醇(3mL)中，向其中加入氯化氢乙醇溶液(1mL，33％)，室温搅拌1.5h。将反应液浓缩，得到中间体34-5，黄色油状液体(400mg)。LC-MS:[M+H] +＝388.7。
步骤(5)(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000997
将中间体34-5(400mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入吡啶(244mg，3.09mmol)，再加入氯甲酸甲酯(62mg，0.65mmol)。室温下搅拌1.5h，将反应液浓缩，得到产品中间体34-6(190mg)。LC-MS:[M+H] +＝446.6。
步骤(6)(S)-2-((2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000998
取中间体34-6(445mg，1mmol)溶解于CH 3CN(10mL)中，同时加入三乙胺(1.2mmol)， DMAP(1.2mmol)，EDCI(1.2mmol)常温下搅拌过夜，待反应完成后，柱层析得到中间体34-7(362mg，收率75％)。LC-MS:[M+H] +＝484.6。
步骤(7)(S)-2-((2-(4-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-000999
取中间体34-7(483mg，1mmol)溶解于THF(10mL)中，向反应体系中加入一定量得CCl 4和PPh 3并升温至50℃，LC-MS检测反应过程，待反应完成后，后处理，过柱得化合物34(50mg，收率10％)。LC-MS:[M+H] +＝502.1。
实施例35
Figure PCTCN2019129382-appb-001000
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001001
在氮气保护下，将2,6-二氟-4-羟基苯(甲)醛(2.0g，9.05mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(0.97g，9.05mmol)，化合物1-4(1.9g，9.05mmol)，氯化亚铜(0.27g，2.70mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(0.98g，2.70mmol)溶于甲苯溶液(20mL)中，在85℃下反应10分钟后，加入N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)，在85℃反应5小时之后，再室温过夜，反应结束后，加入水(40mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，粗品用40g的硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)洗脱，得到中间体35-2，黄色油状物(1.2g，收率29％)。LC-MS:[M+H] +＝460.1。
步骤(2)(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001002
将中间体35-2(1.0g，1.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加氯化氢乙醇溶液(2mL，33％)，滴加完成后，室温反应2小时，反应结束后，滴加饱和碳酸氢钠溶液，直至溶液PH值为8，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到中间体35-3，黄色油状物(800mg)。LC-MS[M+H] +＝360.7。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001003
将中间体35-3(350mg，0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(378mg，2.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加氯甲酸甲酯(110mg，1.16mmol)，控制滴加过程温度在0℃；滴加完成后，在0℃反应3小时，反应结束后，加入氢氧化锂(1.0mL，3N)溶液，室温反应2小时，反应结束后，用稀盐酸调节至PH＝5，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，浓缩之后用HPLC分离，最终得到化合物35，黄色固体产品(150mg，产率37％)。
LC-MS:[M+H] +＝418.7。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.08(d,J＝6.9Hz,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,2H),3.92-3.76(m,3H),3.68(s,3H),3.69-3.57(m,1H),3.39(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H).3.16-3.10(m,2H),2.98-2.86(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.53(s,3H)。
实施例36
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰氧基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001004
取化合物35(359mg，1mmol)溶解于CH 2Cl 2(10mL)中，同时加入三乙胺(2mmol)，甲胺 基甲酰氯(186mg，2mmol)溶于无水CH 2Cl 2(2mL)中并滴加入反应体系中，待反应完成后，中和反应体系并洗涤，干燥，过滤，过柱得到化合物36(62mg，收率13％)。LC-MS[M+H] +＝475.1。
实施例37
Figure PCTCN2019129382-appb-001005
步骤(1)2-(3,5-二氟苯基)-1,3-二噁戊环的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001006
将3,5-二氟苯甲醛(5.68g，40mmol)，对甲苯磺酸(0.69g，4mmol)和乙二醇(7.45g，120mmol)溶于甲苯(80mL)，回流分水过夜。冷却至室温，乙酸乙酯(40mL)稀释后，用NaHCO 3溶液(40mL×2)洗涤。用Na 2SO 4干燥有机相，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(PE:EA＝20:1)，得到化合物37-3，白色固体(7.0g，收率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.03-7.00(m,2H),6.82-6.76(m,1H),5.79(s,1H),4.09-4.05(m,2H),4.07-3.99(m,2H)。
步骤(2)4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2,6-二氟苯甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001007
将化合物37-3(7.0g，37.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，氮气保护，降温至-78℃，LDA(22.4mL，44.8mmol)滴加完毕后，该温度下反应30min后，滴加无水DMF(3.3g，44.3mmol)。滴加完 毕后，在该温度下继续反应2.5h。用饱和NH 4Cl(20mL)淬灭反应，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液旋干。所得粗品用硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1)，得到中间体37-4，白色固体(0.90g，收率12％)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.18(s,1H),7.28(d,J＝9.8Hz,2H),5.82(s,1H),4.06-4.00(m,2H),4.01-3.93(m,2H)。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001008
将中间体37-4(100mg，0.47mmol)，化合物1-4(100mg，0.47mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(51mg，0.47mmol)，氯化亚铜(25mg，0.14mmol)，三氟甲烷磺酸铜(51mg，0.14mmol)加入单口瓶中，溶入甲苯(3mL)。在氮气保护下加热到85℃后，滴加两滴DMA，在该温度下反应5小时后，恢复至室温搅拌过夜。用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥有机相，过滤，滤液旋干，所得粗品用硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)，得到中间体37-5(150mg，收率62％)。LC-MS:[M+H] +＝516.7。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001009
将中间体37-5(150mg，0.29mmol)溶于丙酮(10mL)和水(1mL)中，向其中加入TsOH(90mg，0.3mmol)，加热到50℃过夜。用水(50mL)稀释，加入Na 2CO 3(92mg，0.87mmol)和(Boc) 2O(75mg，0.35mmol)搅拌1.5h，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液旋干，所得粗品用硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)，得到中间体37-6，白色固体(60mg，收率44.8％)。LC-MS:[M+H] +＝472.7。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-三氟甲基-1H咪唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001010
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(35mg，0.13mmol)溶入乙酸钠(2mL，15质量％)溶液中，90℃搅拌30分钟，冷却至室温，并将中间体37-6(50mg，0.11mmol)溶入甲醇(3mL)和浓氨水(0.6mL)后加入反应体系。室温搅拌过夜。将反应液旋干，残余液体用乙酸乙酯(5mL×3)萃取后用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液旋干，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到中间体37-8，白色固体(45mg，收率72.2％)。LC-MS:[M+H] +＝578.6。
步骤(6)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-三氟甲基-1H咪唑)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001011
将中间体37-8(45mg，0.08mmol)溶入二氯甲烷(3mL)，向体系中加入乙醇盐酸气(0.5mL)，室温搅拌3h，将反应液旋干得到中间体37-9粗品(80mg)。LC-MS:[M+H] +＝478.7。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-三氟甲基-1H咪唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001012
将中间体37-9(80mg，粗品)和DIPEA(30mg，0.23mmol)溶入二氯甲烷(3mL)，降至0℃并搅拌10min后滴入氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(0.1N，0.8mL)，搅拌3小时，用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液旋干，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，制备并冻干后得到化合物37，白色固体产品(7.0mg，收率16.3％)。
LC-MS:[M+H] +＝536.7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ13.18(s,1H),8.58(brs,1H),7.97–7.93(m,3H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝6.0Hz,1H),4.05–3.70(m,3H),3.71(s,3H),3.64–3.56(m,1H),3.45–3.30(m,1H),3.09–2.85(m,3H),2.74–2.64(m,1H),2.60(s,3H)。
实施例38
(S)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001013
以化合物37(30mg，0.05mmol)溶入甲醇(2mL)，向其中加入浓氨水(0.8mL)和水(0.8mL)，室温搅拌36小时。用水(10mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，将滤液旋干，粗品用薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，并冻干后得到化合物38，白色固体产品(11mg，收率44.6％)。
LC-MS:[M+H] +＝493.6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ15.61(brs,1H),8.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),6.85(d,J＝7.0Hz,1H),3.97–3.72(m,3H),3.66(s,3H),3.62–3.52(m,1H),3.42–3.30(m,1H),3.03–2.85(m,3H),2.65–2.55(m,1H),2.54(s,3H)。
实施例39
Figure PCTCN2019129382-appb-001014
步骤(1)N-(2-溴-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001015
将2-溴-5-甲基苯胺(2.5g，13.44mmol)和吡啶(3.3ml，40.32mmol)溶于二氯甲烷(30mL) 中。在0℃下，滴加三氟乙酸酐(3.4g，16.12mmol)，室温反应过夜。将反应混合物用水(10mL×2)洗，然后用稀盐酸(30mL，1mol/L)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩得到化合物39-3，灰色固体(3.4g，收率90％)，LC-MS:[M+H] +＝281.7。
步骤(2)R-(吗啉-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001016
将(R)-N-Boc-2-羟甲基吗啉(3.5g，16.13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在零度下滴加乙醇盐酸溶液(3.5mL，33％)。室温搅拌过夜，减压浓缩得到化合物39-5，黄色油状粗品(1.8g，收率95％)。LC-MS:[M+H] +＝118.1。
步骤(3)(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001017
将化合物39-5(4.0g，16.13mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，在0℃下滴加DIPEA(12.5g，96.78mmol)，然后将氯甲酸甲酯(1.97g，20.97mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，零度下滴加到反应液中。室温搅拌过夜，加入二氯甲烷(100mL)，用盐水(35mL×2)，减压浓缩过柱(20g硅胶)(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到中间体39-6，无色油状物(1.0g，收率：35％)。LC-MS:[M+H] +＝176.9。
步骤(4)(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001018
将中间体39-6(600mg，3.43mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，然后戴斯-马丁氧化剂(1.74g，4.11mmol)加入，室温反应2h。加入饱和的硫代硫酸钠(2mL)，搅拌30分钟。用二氯甲烷(30mL×2)萃取，盐水(15mL)洗。过硅胶柱(12g硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到中间体39-A，黄色油状物(180mg，收率30％)。LC-MS:[M+H] +＝174.5。
步骤(5)4-乙炔基-3,5-二氟-N-甲基苯酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001019
将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.2g，11.3mmol)溶于乙腈(15mL)和甲醇(3mL)，然后加入碳酸钾(2.3g，16.56mmol)，室温搅拌30分钟，把3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯酰胺(1.5g，7.53mmol)加到反应液中。室温搅拌过夜，过滤，浓缩过硅胶柱(20g硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，得到中间体39-8，黄色固体(1.2g,收率81％)。LC-MS:[M+H] +＝196.1。
步骤(6)3,5-二氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001020
将中间体39-8(1.4g,7.18mmol)，中间体39-3(2.43g，8.61mmol)，碳酸钾(1.97g，15.09mmol)，碘化亚铜(0.14g，1.43mmol)和L-脯氨酸(0.25g，2.87mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在氮气保护下80℃反应过夜。冷却，将反应液倒到水(60mL)里，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗。过硅胶柱(20g硅胶，展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得到中间体39-9，黄色固体(800mg，收率44％)。LC-MS:[M+H] +＝301.8。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基吲哚-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001021
在圆底烧瓶(25mL)中，将三氟乙酸(304mg，2.66mmol)和三乙基硅烷(617mg，5.32mmol)溶到二氯甲烷(3mL)中。然后将中间体39-9(160mg，0.53mmol)和中间体39-A(110mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在零度下，滴加到反应液中。室温搅拌过夜，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，反向制备色谱分离，得到化合物39，白色固体(18mg，收率7.4％)。
LC-MS:[M+H] +＝458.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.18(brs,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.21(s,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(brs,1H),3.88–3.75(m,3H),3.64(s,3H),3.60-3.55(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.07(d,J＝3.6Hz,3H),3.04–2.98(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.78(dd,J＝14.9,6.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.49–2.41(m,1H)。
实施例40
Figure PCTCN2019129382-appb-001022
步骤(1)(R)-2-(((甲磺酰)氧代)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001023
将中间体39-6(400mg，2.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(737mg，5.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。在零度下，滴加甲基磺酰氯(313mg，2.74mmol)，滴加完毕后，室温反应过夜。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩得到中间体40-1，600mg褐色油状粗品。LC-MS:[M+H] +＝254.9。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-吲哚-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001024
将中间体39-9(250mg，0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下加入中间体40-1(421mg，1.67mmol)和叔丁醇钾(205mg，1.83mmol)。氮气保护，120℃搅拌过夜。冷去至室温，加水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩。粗品用反相制备色谱纯化，得到最终化合物40，为白色固体(35mg，收率：9.2％)。
LC-MS:[M+H] +＝458.8。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.22(brs,1H),4.15–3.99(m,2H),3.85–3.60(m,3H),3.67(s,3H),3.60–3.50(m,1H),3.32(t,1H),3.08(d,J＝4.7Hz,3H),2.81(t,J＝11.6Hz,1H),2.54(s,3H),2.39(dd,J＝13.0,10.8Hz,1H)。
实施例41
Figure PCTCN2019129382-appb-001025
采用实施例40中的制备方法进行制备。
LC-MS:[M+H] +＝461.2。
实施例42
Figure PCTCN2019129382-appb-001026
步骤(1)乙基2-(4-苯甲基吗啉-2-基)乙酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001027
将2-(苯甲基氨基)乙醇(45.0g，298mmol)和三乙胺(30.0g，298mmol)溶解于水(450mL)中，加热到100℃。加入(E)-乙基4-溴丁-2-烯酸酯(57.5g，298mmol)，反应过夜，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到化合物42-3，黄色油状液体(27.0g，收率35％)。LC-MS:[M+H] +＝264.2。
步骤(2)2-(4-苯甲基吗啉-2-基)乙醇的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001028
将化合物42-3(27.0g，103mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，氮气保护下，降温至0℃。将四氢铝锂(3.9g，103mmol)分批次加入反应体系，升温至室温，搅拌3h，加十水硫酸钠淬灭，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到化合物42-4，无色油状液体(17.4g，收率76％)。LC-MS:[M+H] +＝222.1。
步骤(3)2-(2-羟基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001029
将化合物42-4(17.6g，78.4mmol)和二-叔-丁基二碳酸酯(51.3g，235mmol)溶于无水甲醇(180mL)中，向其中加入钯碳(1.74g，10％)，通入氢气，室温搅拌过夜，将反应液过滤，滤液浓缩，用柱层析分离(PE/EA＝3/1)，得到化合物42-5，无色油状液体(12.5g，收率68％)。LC-MS:[M+H] +＝232.3。
步骤(4)2-(2-羰基乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001030
将化合物42-5(2.0g，1.44mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，向其中加入戴斯马丁氧化剂(5.5g，2.15mmol)，室温搅拌2h。用硫代硫酸钠淬灭，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到化合物42-6，无色油状液体(1.1g,收率67％)。LC-MS:[M+H] +＝230.1。
步骤(5)2-(丙-2-炔-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001031
将(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(4.0g，20.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)和乙腈(8mL)中，室温搅拌15分钟，加入化合物42-6(4.0g，17.5mmol)和碳酸钾(2.4g，17.5mmol)，室温搅 拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到化合物42-7，无色油状液体(2.1g，收率53％)。LC-MS:[M-55] +＝226.2。
步骤(6)2-(3-溴丙-2-炔-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001032
将化合物42-7(2.1g，9.3mmol)和硝酸银(1.9g，11.1mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.8g，10.2mmol)，室温下搅拌4h，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝20/1)，得到中间体42-8，无色油状液体(2.0g,收率71％)。LC-MS:[M+H] +＝304.2。
步骤(7)2-((2-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001033
将中间体42-8(2.0g，6.5mmol)，6-甲基嘧啶-4-胺(0.85g，7.9mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(0.24g，0.65mmol)溶于乙腈(20mL)中，氧气保护下，室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将有机层合并，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到中间体42-10，无色油状液体(400mg，收率15％)。LC-MS:[M+H] +＝411.1。
步骤(8)2-((7-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001034
将中间体42-10(40mg,0.1mmol)，1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(170mg,0.3mmol)和四三苯基膦钯(11mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环中(2mL)，氮气保护下，100℃搅拌过夜，通过LC-MS检测，得到中间体42-11(收率为5％)。LC-MS:[M+H] +＝623.5。
步骤(9)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001035
采用化合物37-9的步骤进行制备。
步骤(10)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001036
采用实施例37中步骤(6)的制备方法进行制备得到。
步骤(11)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001037
采用实施例37中步骤(7)的制备方法进行制备得到。
LC-MS:[M+H] +＝460.2。
实施例43
Figure PCTCN2019129382-appb-001038
步骤(1)4-溴-3,5-二氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001039
将1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.30g，8.24mmol)和三乙胺(2.10g，20.61mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中，0℃下滴加4-溴-3,5-二氟苯磺酰氯(2.00g，6.87mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，恢复至室温反应4h。加水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体43-3，白色固体(2.30g，收率78％)。MS[M+Na]＝427.6,429.6。
步骤(2)3,5-二氟-4-甲酰基-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001040
氮气保护，将中间体43-3(1.70g，4.19mmol)溶于无水四氢呋喃(17mL)，-78℃滴加正丁基锂(2.4mol/L，1.75mL)，滴毕，控温搅拌0.5h后，滴加N,N-二甲基甲酰胺(367mg，5.03mmol)，继续反应3h。稀盐酸(0.5mol/L，10mL)淬灭，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体43-4，白色固体(600mg，收率32％)。MS[M+Na]＝377.8。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(N-(4-甲氧苄基)-N-甲基氨磺酰)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001041
氮气保护，将中间体43-4(600mg，1.69mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(183mg，1.69mmol)和(S)--2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(359mg，1.69mmol)溶于甲苯(6mL)中，加入氯化亚铜(50mg，0.51mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(183mg，0.51mmol)，85℃下反应10min后，加入二甲基乙酰胺(0.1mL)，85℃继续反应5h，然后室温搅拌过夜。过滤，滤液加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL ×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体43-5，淡黄色固体(298mg，收率27％)。MS[M+H] +＝656.7。
步骤(4)(S)-3,5-二氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001042
将中间体43-5(298mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加33％的盐酸乙醇溶液(0.45mL)，室温反应16h。减压浓缩，得到中间体43-6，粗品为盐酸盐，淡黄色固体(300mg)。MS[M+H]+＝556.8.
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(N-(4-甲氧苄基)-N-甲基氨磺酰)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001043
氮气保护，将中间体43-6(300mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入三乙胺(202mg，2.00mmol)，然后滴加氯甲酸甲酯(57mg，0.60mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，0℃反应4h。加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品硅胶柱纯化得到中间体43-7，棕色固体(200mg，纯度88％，收率64.5％)。MS[M+H] +＝615.2。
步骤(6)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(N-甲基氨磺酰)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001044
将中间体43-7(200mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，0℃下加入三氟乙酸(1mL)，室温反应16h。反应液减压浓缩后，溶于二氯甲烷(40mL)，10％碳酸氢钠水溶液(15mL×2)洗涤，饱 和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用制备色谱纯化得到化合物43，白色固体(80.2mg，收率49.8％)。
MS[M+H]+＝494.7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.61(d,J＝6.7Hz,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),5.11-4.95(m,1H),4.22-4.06(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.74(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.13-3.02(m,2H),3.01-2.92(m,1H),2.79(s,3H),2.75-2.70(m,1H),2.63(s,3H).
实施例44
Figure PCTCN2019129382-appb-001045
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟代-4-(4-甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001046
参照专利文献CN105246888A中的制备过程制得。
步骤(2)(2S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001047
将阳性化合物1(120mg，0.3mmol)和浓盐酸(0.1mL)溶于无水甲醇(3mL)，通入氢气，室温搅拌6h，将反应液过滤，浓缩之后，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(15mL)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝40/1)，得到化合物44，白色固体(61mg，收率为50％)。
LC-MS:[M+H] +＝463.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.48(brs,2H),4.30–4.23(m,1H),4.12–4.04(m,1H),3.99–3.69(m,4H),3.68(s,3H),3.40–3.30(s,2H),3.20–3.10(m,1H),3.03(d,J＝3.5Hz,3H),2.92–2.80(m,1H),2.74–2.62(m,2H),2.60–2.44(m,2H),2.18–2.06(m,2H),1.80–1.68(m,1H), 1.20(d,J＝5.8Hz,3H)。
实施例45
Figure PCTCN2019129382-appb-001048
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001049
将中间体2-7(250mg，0.52mmol)溶于无水甲苯(3mL)中，在氮气保护下，加入1-甲酸叔丁酯-3-羰基哌嗪(125mg，0.62mmol)，碳酸钾(216mg，1.56mmol)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(7.4mg，0.052mmol)和碘化亚铜(10mg，0.052mmol)，在110℃下反应过夜。反应结束后，恢复到室温，过滤，滤液加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗一次后，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到的粗品过柱(4g硅胶柱，在石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体45-2，黄色油状(200mg，收率64％)，LC-MS:[M+H] +＝600.9。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001050
中间体45-2(200mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加33％的盐酸乙醇溶液(0.5mL)，控制滴加过程温度在0℃；滴加完成后，室温反应2小时，反应结束后，滴加饱和碳酸氢钠溶液，直 至溶液PH值为8，控制滴加过程温度在0℃，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次后，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到中间体45-3，黄色油状(175mg)，LC-MS:[M+H] +＝500.9。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001051
将中间体45-3(175mg，0.35mmol)和37％的甲醛水溶液(30mg，0.364mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(287mg，1.36mmol)，室温反应3小时，反应结束后，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次后，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品色谱柱纯化，最终得到产品化合物45，黄色固体(74mg，收率41％)。
LC-MS:[M+H] +＝514.7。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.18(m,3H),4.18–4.11(m,1H),4.01(d,J＝13.0Hz,1H),3.88–3.74(m,4H),3.70(s,3H),3.69–3.65(m,1H),3.40–3.32(m,1H),3.26(d,J＝5.7Hz,2H),3.10(s,3H),2.00–2.86(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.65(s,3H)。
实施例46
Figure PCTCN2019129382-appb-001052
步骤(1)(R)-1-叔丁基4-甲基-2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001053
将(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g，27.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下，降温至0℃。加氯甲酸甲酯(1.0g，11.0mmol)，然后温和至室温反应1h，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用饱和食盐水(30mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到中间体46-2，无色油状液体(1.7g，68％)。LC-MS:[M+H] +＝275.2。
步骤(2)(R)-1-叔丁基-4-甲基-2-甲酰基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001054
将中间体46-2(1.7g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，氮气保护下，降温至0℃。将戴斯马丁氧化剂(3.9g，9.0mmol)加至反应液中，恢复至室温搅拌2h，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，用饱和食盐水(50mL×2)，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到中间体46-3，无色油状液体(360mg，收率21％)。LC-MS:[M-55] +＝217.1。
步骤(3)(S)-1-叔丁基-4-甲基-2-乙炔基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001055
将化合物1-3(305mg，1.6mmol)和碳酸钾(365mg，2.6mmol)溶于乙腈(2.5mL)和无水甲醇(0.5mL)中，室温搅拌15分钟后，将中间体46-3(360mg，1.3mmol)溶于乙腈(2.5mL)和无水甲醇(0.5mL)加入到反应液中，室温搅拌过夜。将反应液过滤，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA ＝10/1)，得到中间体46-4，白色油状液体(165mg，收率46％)。LC-MS:[M-55] +＝213.7。
步骤(4)(S)-2-((2-(2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)1-甲酸叔丁酯-哌嗪-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001056
将中间体46-4(165mg，0.6mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(66mg，0.6mmol)，3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯酰胺(123mg，0.6mmol)，氯化亚(18mg，0.2mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(67g，0.2mmol)溶于无水甲苯(3mL)中，升温至85℃，将N,N-二甲基乙酰胺(0.2mL)加到反应液中，在85℃反应5h。然后降温至室温过夜。用二氯甲烷萃取(15mL×3)，用饱和食盐水(20mL×2)洗有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓之后用柱层析分离(DCM/MeOH＝40/1)，得到中间体46-6，棕色固体(105mg)。LC-MS:[M+H] +＝558.2。
步骤(5)(S)-2-((2-(2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001057
将中间体46-6(105mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，降温至0℃，滴加乙醇的盐酸气(0.5mL)，恢复至室温搅拌一个小时，浓缩之后用反相制备分离，得到化合物46，白色固体(3.5mg)。
LC-MS:[M+H] +＝458.5。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.75(brs,1H),7.84(m,3H),7.42(brs,1H),4.10–4.02(m,2H),3.70-3.66(m,1H),3.66(s,3H),3.57–3.37(m,3H),3.20–3.10(m,2H),2.98(s,3H),2.95-2.85(m,1H),2.64(s,3H)。
实施例47
Figure PCTCN2019129382-appb-001058
步骤(1)3,5-二氟-4-(3-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001059
将中间体47-1(采用中间体31-7的制备方法进行合成，LC-MS[M+H] +:303.18)(1.2g，4.0mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入乙酸(8mL)、甲醛水溶液(0.25mL，24mmol)和醋酸钠(1.31g，16mmol)，升温至50℃反应16小时。溶剂旋干，残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)得到中间体47-2，黄色固体(945mg，收率71％)。LC-MS:[M+H] +＝333.2。
步骤(2)4-(3-(氯甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001060
将中间体47-2(1.2g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入二氯亚砜(4mL)，0℃下反应3小时。溶剂旋干，得到中间体47-2，黄色固体(900mg)。LC-MS:[M+H] +＝336.1。
步骤(3)3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((3-氧代-4-吗啉基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001061
将吗啉-3-酮(101mg，1.0mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入氢化钠(80mg，2mol)，反应0.5h后加入甲基中间体47-4(351mg，1mmol)，室温下继续反应16h。反应液倒入冰水中(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，得到中间体47-5，黄色固体(120mg)。LC-MS:[M+H] +＝416.4。
步骤(4)3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((3-氧代-4-吗啉基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001062
将中间体47-5(120mg，0.29mmol)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H 2O(3mL)和氢氧化锂(61mg，1.45mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释,减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝15:1)，得到中间体47-6，白色固体(85mg，收率72.4％)。LC-MS:[M+H] +＝402.3。
步骤(5)3,5-二氟-N-甲基-4-(7-甲基-3-((3-氧代-4-吗啉基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001063
将中间体47-6(80mg，0.2mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入甲氨盐酸盐(20mg，0.3mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.3mmol)和三乙胺(44mg，0.4mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水(15mL)稀释,乙酸乙酯萃取(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，残余物硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝30:1)，得到化合物47，白色固体(21mg，收率20％)。
LC-MS:[M+H] +＝415.1。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.44(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(s,1H),6.96(d,J＝6.9Hz,1H),5.00(s,2H),4.14-4.12(m,2H),3.75-3.71(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.98(s,3H),2.47(s,3H)。
实施例48
Figure PCTCN2019129382-appb-001064
步骤(1)4-(3-((4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001065
3-羰基哌嗪-甲酸叔丁酯(400mg，2.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将反应体系放入冰水浴中冷却5min后，氢化钠(120mg，3.0mmol)逐渐加入反应液中，反应30min。中间体47-3(350mg，1.0mmol)(LC-MS上显示为60％纯度)加入反应液中，搅拌过夜。用饱和氯化铵(5mL)淬灭后，滴加盐酸(1N)将PH值调至3～4，加入水(20mL)稀释。二氯甲烷萃取(45mL×3)，将有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(DCM/CH 3OH＝10/1)，得到中间体48-1，浅黄色固体(300mg，LC-MS上显示为50％纯度)。LC-MS:[M+H] +＝501.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-甲酯基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-羰基哌嗪-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001066
中间体48-1(300mg，0.69mmol)溶解于甲醇(5mL)中，乙酰氯(0.5mL)逐滴加到反应液中，搅拌过夜。将反应液浓缩后，加入二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(15mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，将有机相合并，并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到70mg中间体48-2(LC-MS上显示为60％纯度)，无色油状液体，LC-MS:[M+H] +＝515.1。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-羰基哌嗪-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001067
中间体48-2(70mg，0.13mmol)溶于乙醇(5mL)，加入甲胺水溶液(2mL，25～30％w/w)，室温搅拌过夜。用H 2O(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，将有机相合并，并将有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到60mg中间体48-3(LC-MS上显示为60％纯度)，无色油状液体。LC-MS:[M+H] +＝514.1。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2-羰基-哌嗪的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001068
中间体48-3(60mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)。室温搅拌过夜，旋干，二氯甲烷稀释(40mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，制备色谱纯化，冻干后得到化合物48，白色固体(3mg)。
LC-MS:[M+H] +＝414.1。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(s,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,2H),4.99(s,2H),3.42(s,2H),3.00–2.95(m,5H),2.87(t,J＝5.2Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例49
Figure PCTCN2019129382-appb-001069
步骤(1)3,5-二氟苯甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001070
将3,5-二氟苯甲酸(10g，63.25mmol)溶解于叔丁醇(100mL)中，加入DMAP(12.3g，18.975mmol)和Boc-酸酐(27.6g，126.5mmol)，室温下反应15h。将反应液浓缩，用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱层析分离(PE/EA＝20/1)，得到化合物49-2，无色油状液体(12g，收率88％)。
步骤(2)3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001071
将LDA(2M，8.4mL)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，降温至-78℃。将化合物49-2(3g，14mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，加入反应体系，在-78℃下搅拌1.5h。加入DMF(1.228g，16.8mmol)，继续搅拌1h，期间保持温度不高于-70℃。将反应用饱和氯化铵水溶液(60mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝10/1)，得到化合物49-3，黄色固体(1.5g，收率44％)。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001072
将化合物49-3(480mg，1.98mmol)溶于无水甲苯(4mL)中，向其中加入化合物1-4(419mg，1.98mmol)，化合物1-5(215mg，1.98mmol)，氯化亚铜(62mg，0.63mmol)，三氟甲磺酸铜(216mg,0.60mmol)。氮气保护下，将反应液升温至85℃，然后加入两滴N,N-二甲基乙酰胺，继续加热搅拌6h，降温至室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩，用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到中间体49-4，棕色固体(340mg，收率31％)。LC-MS:[M+H] +＝544.7。
步骤(4)(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001073
将中间体49-4(340mg，0.62mmol)溶于乙醇(3mL)中，向其中加入氯化氢乙醇溶液(1mL，33％)，室温搅拌1.5h。将反应液浓缩，得到中间体49-5，黄色油状液体(400mg)。LC-MS:[M+H] +＝388.7。
步骤(5)(S)-3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001074
将中间体49-5(400mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入吡啶(244mg，3.09mmol)，再加入氯甲酸甲酯(62mg，0.65mmol)。室温下搅拌1.5h，将反应液浓缩，得到中间体49-6(190mg)。LC-MS:[M+H] +＝446.6。
步骤(6)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-甲酯基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001075
将中间体49-6(50mg，0.1124mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，加入浓硫酸(0.1mL)，回流搅拌过夜，将反应液浓缩，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。用薄层板分离(PE/EA＝3/1)，得到化合物49，白色固体(20.8mg，收率40％)。
LC-MS:[M+H] +＝460.7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.27(brs,1H),7.73(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(brs,1H),6.80(brs,1H),4.00(s,3H),3.99-3.75(m,3H),3.70(s,3H),3.65–3.56(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.10–3.85(m,3H),2.67–2.57(m,1H),2.48(s,3H)。
实施例50
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001076
将中间体2-7(120mg，0.25mmol)溶于无水甲苯(3mL)中，在氮气保护下，加入碳酸钾(104mg，0.75mmol)，碘化亚铜(4.8mg，0.025mmol)，1H-吡唑(34mg，0.50mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(3.6mg，0.025mmol)，在110℃反应过夜，反应结束后，恢复至室温，过滤，滤液加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次后，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品，高压液相纯化，最终得到化合物50，黄色固体(18.7mg，产率16％)。
LC-MS:[M+H] +＝468.7。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.44–8.40(m,2H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.35(s,1H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.89–3.76(m,3H),3.66(s,3H),3.65–3.56(m,1H),3.42–3.36(m,1H),3.15–3.06(m,2H),2.96–2.80(m,1H),2.72–2.60(m,1H),2.47(s,3H)。
实施例51
Figure PCTCN2019129382-appb-001077
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-甲酰氨基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001078
中间体3-1(360mg，0.86mmol)溶于甲酸(5mL)中，在90℃反应2小时。TLC监控反应完成。减压浓缩，加入饱和食盐水(10mL)，用溶饱和碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品硅胶柱层析纯化得中间体51-1，黄色固体(220mg，产率52％)。MS[M+H] +＝445.1。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-异氰基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001079
中间体51-1(220mg，0.49mmol)和三乙胺(149mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，于0℃下缓慢滴加三氯氧磷(115mg，0.75mmol)。滴加完成后保持0℃反应2小时。LCMS监控反应完成，在0℃下加入水淬灭反应。淬灭过程保持温度低于25℃。然后加入饱和碳酸氢钠溶液调至pH值在7～8之间。饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相干燥，浓缩得粗品中间体51-2。黄色油状液体(210 mg，粗品产率84％)。直接用于下一步反应，不用纯化。MS[M+H]+＝427.0。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(4-(乙酯基<乙氧羰基>)-1H-咪唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001080
中间体51-2(170mg，0.4mmol)，异氰基乙酸乙酯(45mg，0.4mmol)，氧化亚铜(8.6mg，0.06mmol)和1,10-菲啰啉(22mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护下60℃反应3小时，室温过夜。加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品，FCC纯化，得到化合物51，白色固体(160mg，产率70％)。MS[M+H] +＝540.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.70(d,J＝1.3Hz,1H),8.60(d,J＝1.3Hz,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(s,1H),6.85(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(d,J＝12.2Hz,1H),3.66(t,J＝12.1Hz,2H),3.56(s,3H),3.53-3.47(m,1H),3.29–3.21(m,1H),3.10–3.00(m,2H),2.90–2.74(m,1H),2.60–2.45(m,1H),2.40(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例52
步骤(1)
采用实施例6中化合物6的制备方法，使用乙酰氯代替氯甲酸甲酯制备得到化合物52-1。
Figure PCTCN2019129382-appb-001081
步骤(2)
以化合物52-1为原料，采用实施例7的制备方法，制备得到化合物52。
Figure PCTCN2019129382-appb-001082
LC-MS:[M+H] +＝466.1。
实施例53
Figure PCTCN2019129382-appb-001083
步骤(1)1-溴-2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001084
将2-溴-5-甲基苯酚(1.6g，8.55mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，冰水浴，分批加入氢化钠(855mg，21.37mmol)，0℃反应30min，然后滴加溴甲基甲基醚(1.4g，11.12mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱纯化得到中间体53-2，无色油状物(1.7g，收率68％)。
步骤(2)1-碘-2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001085
氮气保护，将中间体53-2(528mg，2.29mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，-78℃滴加正丁基锂(1.2mL，2.75mmol)，在此温度下反应20min，滴加碘(874mg，3.44mmol)的四氢呋喃(5mL)，反应2h后，用冰水(20mL)淬灭，加入饱和的硫代硫酸钠(2mL)，室温搅拌5分钟，乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体53-3粗品，棕色油状(570mg，纯度80％，收率72％)。
步骤(3)2-碘-5-甲基苯酚的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001086
将中间体53-3(570mg，2.05mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，0℃下滴加氯化氢乙醇溶液(1.03mL，4.1mmol)，室温搅拌2h，减压浓缩后，硅胶柱纯化得到中间体53-4，无色油状物(400mg，纯度70％，收率58％)。
步骤(4)3,5-二氟-4-((2-碘-5-甲基苯氧基)甲基)苯酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001087
氮气保护，将中间体53-4(400mg，1.71mmol)，三苯基膦(673mg，2.57mmol)，3,5-二氟-4-(羟甲基)苯酸叔丁酯(418mg，1.71mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(591mg，2.57mmol)，室温反应过夜。减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品硅胶柱纯化，得到中间体53-6，黄色油状物(375mg，纯度75％，收率37％)。ESI-MS[M+Na] +:462.5。
步骤(5)(S)-2-((2-((4-(叔-丁氧基羰基)-2,6-二氟苯甲基)氧代)-4-甲基苯基)乙炔基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001088
氮气保护，中间体53-6(290mg，0.63mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(146mg，0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，然后加入碘化亚铜(12mg，0.063mmol),双三苯基磷二氯化钯(91mg，0.13mmol)和三乙胺(4mL)，80℃反应8h，恢复至室温，加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱得到中间体53-7，棕色固体(132mg，，纯度75％，收率29％)。ESI-MS[M+Na] +:565.6。
步骤(6)(S)-4-(3-((4-(叔-丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-6-甲基苯并呋喃-2-基)-3,5-二氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001089
氮气保护下，将中间体53-7(132mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后加入叔丁醇钾(96mg，0.72mmol)，80℃反应3h。冷却至室温，将反应液倒入冰水(10mL)中，用稀盐酸(1N)调节PH＝4，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品过硅胶柱纯化得到中间体53-8，棕色固体(100mg，纯度70％，收率55％)。ESI-MS[M+Na] +:510.1。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001090
氮气保护，将中间体53-8(100mg，0.20mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温搅拌十分钟后，加入N,N'-二异丙基乙胺(1.79ml，1.40mmol)和甲胺盐酸盐(68mg，1.00mmol)。室温继续搅拌4h，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤。粗品用硅胶柱纯化得到中间体53-9，淡黄色固体(65mg，收率63％)。ESI-MS[M+Na] +:522.7。
步骤(8)(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)苯并呋喃-2-基)苯酰胺盐酸盐
Figure PCTCN2019129382-appb-001091
将中间体53-9(65mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，滴加氯化氢乙醇溶液(0.5mL，0.52mmol)。室温搅拌4h，减压浓缩得到中间体53-10粗品，淡黄色固体(70mg)，ESI-MS[M+H] +:400.7。步骤(9)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰)苯基)-6-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001092
将中间体53-10(70mg，0.18mmol)和三乙胺(0.99mL，0.72mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，0℃滴加氯甲酸甲酯(21mg，0.22mmol)，在此温度反应4h后，将反应液倒入冰水(10mL)中，二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用高压液相制备色谱分离纯化得到化合物53，白色固体(22mg，收率22％)。
ESI-MS[M+H] +:458.8。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.78(m,3H),3.65(s,3H),3.63–3.58(m,1H),3.39– 3.38(m,1H),2.97(s,3H),2.95–2.86(m,2H),2.83–2.76(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.51(s,3H).
实施例54
Figure PCTCN2019129382-appb-001093
步骤(1)2-碘-5-甲基吡啶-3-醇的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001094
在室温搅拌下将碘单质(2.56g，10.08mmol)加入到5-甲基吡啶-3-醇(1.10g，10.08mmol)和碳酸钾(4.18g，30.24mmol)的水(100mL)溶液中,将反应混合物在室温下搅拌3h。用稀盐酸调pH至6，用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸干，粗产品用柱层析纯化得到中间体54-2，白色固体(1.9g，产率79.4％)。LC-MS:[M+H] +＝235.9。
步骤(2)3,5-二氟-4-(((2-碘-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001095
在0℃下，氮气保护中将中间体54-2(773mg，3.29mmol)，3,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲酸叔丁酯(884mg，3.62mmol)和三苯基膦(949mg，3.62mmol)溶解THF(15mL)中，后滴加DTAD(833mg，3.619mmol)的THF(5mL)溶液。滴加完毕后，缓慢恢复至室温后，搅拌4h。加入水(50mL) 淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到粗品经过柱层析纯化，得到中间体54-4，白色固体(1.5g，产率97.9％)。LC-MS:[M+H] +＝462.0。
步骤(3)(S)-2-((3-((4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)乙炔基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001096
氮气保护，向中间体54-4(500mg，1.08mmol)，(2S)叔丁基-2-乙炔基吗啉-4-基甲酸酯(344mg，1.62mmol)的TEA(30mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(21mg，0.11mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(38mg，0.054mmol)。90℃下搅拌过夜。蒸干溶剂后的粗产品硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。得到中间体54-6，黄色油状物(452mg，产率73.2％)。LC-MS:[M+H] +＝545.2。
步骤(4)(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-6-甲基呋喃[3,2-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001097
在室温下向中间体54-6(453mg，0.83mmol)的THF(20mL)溶液加入t-BuOK(232mg，2.08mmol)，60℃下反应2小时。回复至室温，加水(50mL)，用甲酸调至pH＝6，用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗产物用硅胶柱层析纯化。得到中间体54-7，黄色固体(230mg，产率56.7％)。LC-MS:[M+H] +＝489.2。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-6-甲基呋喃[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001098
氮气保护，室温下中向中间体54-7(230mg，0.47mmol)和HATU(268mg，0.71mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIEA(243mg，1.88mmol)。搅拌10分钟后，加入甲胺盐酸盐(63mg，0.94 mmol)。室温搅拌过夜。加入水(50mL)淬灭，用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品通过硅胶柱层析纯化。得到中间体54-8，黄色固体(162mg，产率68.1％)。LC-MS:[M+H] +＝502.2。
步骤(6)(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001099
HCl/EA(3M，2mL)滴加到中间体54-8(162mg，0.32mmol)的EA(1mL)溶液中，室温下搅拌2小时，旋干，得到粗品(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐，黄色固体(130mg)，LC-MS:[M+H] +＝402.1。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-6-甲基呋喃[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001100
室温搅拌下向中间体54-8(130mg，0.32mmol)和TEA(100mg，0.96mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加氯甲酸甲酯(61mg，0.64mmol)，滴加完毕后，室温反应2小时，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化。冻干得到化合物54，白色固体(110mg，两步收率74.3％)。
LC-MS:[M+H] +＝460.1。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),3.77(d,J＝13.2Hz,2H),3.71-3.63(m,4H),3.38-3.29(m,1H),3.03-2.92(m,5H),2.90-2.80(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.55(s,3H)。
实施例55
Figure PCTCN2019129382-appb-001101
步骤(1)5-碘-2-甲基吡啶-4-醇的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001102
室温搅拌下，将碘单质(7.8g，31mmol)分批加入到6-甲基吡啶-2-醇(3.0g，28mmol)和氢氧化钾(6.3g，112mmol)的甲醇(200mL)中，室温下搅拌过夜，用浓盐酸调节pH到6，减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到中间体55-2，灰白色固体(1.2g，产率18.6％)。LC-MS:[M+H] +＝235.8。
步骤(2)3,5-二氟-4-(((5-碘-2-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001103
氮气保护，在0℃下，将中间体55-2(470mg，2.0mmol)，3,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲酸叔丁酯(733mg，3.0mmol)和三苯基膦(1049mg，4.0mmol)加入THF(25mL)中，滴加DTAD(1382mg，6.0mmol)的THF(5mL)溶液，滴加完毕后，缓慢恢复至室温，继续搅拌2h。加入水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，粗品硅胶柱层析纯化，得到中间体55-4，白色固体(620mg，产率66.5％)。LC-MS:[M+H] +＝461.6。
步骤(3)(S)-2-((4-((4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氟苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001104
氮气保护，向中间体55-4(620mg，1.35mmol)和(2S)-2-乙炔基吗啉-4-基甲酸叔丁酯(436mg，2.06mmol)的TEA(20mL)溶液中加入碘化铜(I)(26mg，0.14mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(48mg，0.07mmol)，升温至90℃搅拌过夜。减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化，得到中间体55-5，黄色固体(520mg，产率68.6％)。LC-MS:[M+H] +＝544.8。
步骤(4)(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-6-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001105
氮气保护，向中间体55-5(500mg，0.92mmol)的THF(15mL)溶液加入t-BuOK(258mg，2.30mmol)，70℃下搅拌2h，恢复至室温，甲酸调至pH＝6，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化,得到中间体55-6，黄色固体(250mg，产率53.3％)。LC-MS:[M+H] +＝488.7。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-6-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001106
氮气保护，向中间体55-6(250mg，0.51mmol)和HATU(233mg，0.61mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIEA(264mg，2.04mmol)，室温搅拌10min后加入甲胺盐酸盐(52mg，0.77mmol)，然后室温搅拌过夜。加入水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品硅胶柱层析纯化，得到中间体55-7，黄色油状物(250mg，产率94.12％)。LC-MS:[M+H] +＝502.2。
步骤(6)(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001107
室温下，将HCl(g)/EA(3M，10mL)加入到中间体55-7(250mg，0.50mmol)的EA(5mL)溶液中，室温搅拌2h，减压浓缩，得到中间体55-8，粗品(250mg)。LC-MS:[M+H] +＝402.1。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-6-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001108
氮气保护，冰水浴，向中间体55-8(300mg，0.75mmol)和TEA(228mg，2.25mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加氯甲酸甲酯(142mg，1.50mmol)，滴加完毕，恢复至室温，搅拌2h。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物55，白色固体(70mg，产率20.0％)。LC-MS:[M+H] +＝460.2。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),3.90(d,J＝13.0Hz,1H),3.83–3.77(m,2H),3.65(s,3H),3.64–3.58(m,1H),3.39(dt,J＝11.8,2.8Hz,1H),2.95(s,3H),2.94–2.81(m,3H),2.70–2.63(m,1H),2.69(s,3H).
实施例56
Figure PCTCN2019129382-appb-001109
步骤(1)3-碘-6-甲基吡啶-2-醇的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001110
室温搅拌下，将6-甲基吡啶-2-醇(5g，46mmol)和碳酸氢钠(7.73g，92mmol)加入到水与二氯甲烷(500mL，3/2)混合体系中,然后加入碘单质(11.68g，46mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到中间体56-2，灰白色固体(2.5g，产率21.74％)。LC-MS:[M+H] +＝235.0。
步骤(2)3,5-二氟-4-(((3-碘-6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001111
氮气保护，在0℃下，将中间体56-2(510mg，2.17mmol)，3,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲酸叔丁酯(583mg，2.39mmol)和三苯基膦(626mg，2.39mmol)溶解到THF(15mL)中，后滴加DTAD(550mg，2.39mmol)的THF(5mL)溶液。滴加完毕后，室温反应2小时。加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品经过硅胶柱层析纯化，得到中间体56-3，白色固体(860mg，产率94.84％)。LC-MS:[M+H] +＝462.1。
步骤(3)(S)-2-((2-((4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氟苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001112
氮气保护下，向中间体56-3(500mg，1.08mmol)和(2S)叔丁基-2-乙炔基吗啉-4-基甲酸酯(344mg，1.62mmol)的三乙胺(20mL)溶液中，加入碘化铜(I)(21mg，0.11mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(38mg，0.05mmol)。反应混合物在90℃搅反应12h。减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析纯化，得到中间体56-4，棕黄色固体(570mg，产率91.67％)。LC-MS:[M+H] +＝567.1。
步骤(4)(S)-4-(3-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基)-6-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001113
将叔丁醇钾(310mg，2.76mmol)加入到中间体56-4(502mg，0.92mmol)的DMF(20mL)溶液中，氮气保护，90℃搅拌2小时。反应结束后，恢复至室温，用甲酸调至pH＝6，用油泵旋干溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化。得到中间体56-5，黄色固体(108mg，产率39.13％)。LC-MS:[M+H] +＝489.8。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-6-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001114
氮气保护，向中间体56-5(180mg，0.37mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(211.06mg，0.56mmol)和DIEA(143mg，1.11mmol)，室温下搅拌10分钟，然后加入甲胺盐酸盐(50mg，0.74mmol)，室温下搅拌过夜。加入水(20mL)后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到中间体56-6，黄色固体(90mg，产率48.65％)。LC-MS:[M+H] +＝502.8。
步骤(6)(S)-3,5-二氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001115
室温下，将HCl(g)/EA(3M，2mL)加入到中间体56-6(100mg，0.20mmol)的EA(1mL)溶液中，室温下搅拌2小时。浓缩后，得到中间体56-7的盐酸盐，粗品(100mg)，LC-MS:[M+H] +＝401.9。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-6-甲基呋喃[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001116
冰水浴下，向中间体56-7的盐酸盐(100mg，0.20mmol)和TEA(101mg，1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加入氯甲酸甲酯(47.25mg，0.50mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。室温搅拌2小时，用水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，过滤，浓缩，粗产品硅胶柱纯化。冻干得到化合物56，灰白色固体(45mg，收率49.01％)。
LC-MS:[M+H] +＝460.8。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),3.89(d,J＝12.9Hz,1H),3.85–3.75(m,2H),3.67(s,3H),3.66–3.58(m,1H),3.44–3.35(m,1H),2.97(s,3H),2.92–2.82(m,3H),2.73–2.58(m,1H),2.65(s,3H).
实施例57
Figure PCTCN2019129382-appb-001117
采用实施例39的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝459.4。
实施例58
Figure PCTCN2019129382-appb-001118
依次将中间体3-1(400mg，0.96mmol)，原甲酸三乙酯(456mg，3.07mmol)，叠氮化钠(78mg，1.20mmol)，乙酸(923mg，15.37mmol)，反应先在室温下搅拌10min，然后在70℃下搅拌3天。将反应液pH调至9左右，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干。粗品柱层析纯化后得到270mg白色固体产物，将产物HPLC制备后得化合物58，白色固体(109mg，纯度99％)，收率24％。
LCMS[M+H]+＝470。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.39(dd,J＝24.5,7.3Hz,1H),8.01–7.83(m,2H),7.41–7.28(m,1H),6.82(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.79–3.71(m,1H),3.61(t,J＝9.8Hz,2H),3.52(s,3H),3.46(dd,J＝7.5,2.8Hz,1H),3.20(m,2.8Hz,1H),3.10–2.93(m,2H),2.77(s,1H),2.51(s,1H),2.35(s,3H).
实施例59
Figure PCTCN2019129382-appb-001119
步骤(1)(S)-2-((2-(4-氨基甲亚胺酰基-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001120
氮气保护，将化合物6(800mg，1.88mmol)，甲醇钠(51mg，0.94mmol)溶于甲醇(8mL)中，室温过搅拌夜。向反应液中加入NH 4Cl固体(152mg，2.80mmol)，室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节PH＝8，减压浓缩至1/2体积，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体59-1粗品，棕色固体(760mg)。LC-MS[M+H] +:444。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-(4-(1-(乙氧羰基)环丙基)-1H-咪唑-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001121
氮气保护，将中间体59-1(800mg，1.80mmol)，1-(2-溴乙酰基)环丙烷-1-羧酸乙酯(329mg，1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入碳酸氢钾(360mg，3.6mmol)，70℃搅拌过夜。加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析分离得到中间体59-3，棕色固体(600mg，收率57％)。LC-MS[M+H] +:580。
步骤(3)(S)-1-(2-(3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)环丙烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001122
将中间体59-3(600mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和无水甲醇(2mL)中，0℃下，滴加氢氧化锂溶液(1.5mL，3M)，恢复至室温搅拌3h。用稀盐酸(1N)调节pH＝4，浓缩后得到黄色固体(450mg)，粗品。取50mg制备色谱纯化，得到化合物59，白色固体(4.6mg)。
LC-MS[M+H] +:552。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(s,1H).,4.00–3.81(m,3H),3.67(s,3H),3.63–3.57(m,1H), 3.45–3.35(m,1H),3.05–2.85(m,,3H),2.66–2.57(m,1H),2.52(s,3H),1.92–1.86(m,2H),1.25–1.19(m,2H).
实施例60
Figure PCTCN2019129382-appb-001123
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1-(甲氧羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001124
在氮气保护下，1-(甲氧羰基)环丙烷-1-羧酸(104mg，0.72mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(275mg，0.72mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温反应10分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(252mg，1.95mmol)和中间体3-1(200mg，0.48mmol)，室温反应过夜，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到中间体60-2，为白色固体(100mg，产率51.3％)。LC-MS:[M+H] +＝543.7。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1-(甲氧羰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001125
将中间体60-2(100mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，滴加氢氧化锂溶液(0.18mL，3M)，室温反应1h，反应结束后，滴加1M的稀盐酸，直至溶液pH值为6，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，用硫酸镁干燥，有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到化合物60，为白色固体(65.9mg，产率67.6％)。
LC-MS:[M+H] +＝529.6。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.70(s,3H),3.69–3.65(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.25-3.24(m,J＝5.2Hz,2H),2.99-2.85(m,1H),2.81-2.67(m,1H),2.65 (s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.71-1.68(m,2H).
实施例61
Figure PCTCN2019129382-appb-001126
步骤(1)1-(2,4-二甲氧苄基)4-甲基2-亚甲基琥珀酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001127
氮气保护，0℃下，将衣康酸单甲酯(3.00g，21.10mmol)，(2,4-二甲氧基)苄醇(3.90g，23.21mmol)和三苯基膦(6.65g，25.33mmol)溶于THF(50mL)中，滴加DIAD(5.12g，25.33mmol)的THF(10mL)溶液，滴加完毕后，缓慢恢复至室温搅拌过夜，加入水(60mL)淬灭反应。乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗品硅胶柱层析纯化得到中间体61-3，白色固体(4.5g，产率72.2％)。MS[M+Na] +＝316.8。
步骤(2)2,4-二甲氧苄基1-(2-甲氧基-2-羰基乙基)环丙羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001128
在0℃下，氮气保护中，向氢氧化钾(30mL，40％aq)和乙醚(20mL)的混合溶液中加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(4.0g，13.6mmol，含水50％)，0℃下搅拌15min，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥。在0℃下，氮气保护中将中间体61-3(600mg，2.04mmol)和醋酸钯(92mg，0.41mmol)溶解于乙醚(15mL)中，后滴加上述新制重氮甲烷的乙醚溶液。滴加完毕后，缓慢恢复至室温，搅拌16h。加入无水甲醇(10mL)淬灭反应，过滤收集滤液并旋干，得到粗品，经过柱层析纯化得到中间体61-4，无色油状物(520mg，产率82.7％)。MS[M+Na]+＝330.8.
步骤(3)2-(1-(((2,4-二甲氧苄基)氧代)羰基)环丙基)乙酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001129
在0℃下，向中间体61-4(500mg，1.62mmol)的四氢呋喃(40mL)和水(10mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(11.9mL，11.9mmol)。0℃下搅拌8h。回复至室温，用稀盐酸调至pH＝4，用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗产物中间体61-5，黄色油状物(320mg，产率73.2％)。MS[M-H] -＝292.4。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(2-(1-(((2,4-二甲氧苄基)氧代)羰基)环丙基)乙酰氨基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001130
氮气保护，在室温下向中间体61-5(300mg，1.02mmol)的DMF(5mL)溶液加入DIEA(527mg，4.08mmol)，HATU(466mg，1.22mmol)，45℃下搅拌半小时后，向该反应中加入中间体3-1(213mg，0.51mmol)，45℃下搅拌18h后，回复至室温，加入水(10mL)，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗产物用硅胶柱层析纯化得到中间体61-6，黄色固体(160mg，产率22.6％)。MS[M+H] +＝692.7。
步骤(5)(S)-1-(2-((3,5-二氟-4-(3-((4-(甲酯基<甲氧羰基>)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-羰基乙基)环丙羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001131
室温下，向中间体61-6(100mg，0.14mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌3h后浓缩，用高压液相制备色谱柱分离，冻干得到化合物61，白色固体(29mg，收率36.9％)。MS[M+H] +＝542.7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(brs,1H),8.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.43(d,J＝11.1Hz,2H),7.09(d,J＝6.7Hz,1H).4.10–3.75(m,3H),3.69(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.05–2.85(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.58(s,3H),1.39(s,2H),0.94(s,2H).
实施例62
Figure PCTCN2019129382-appb-001132
采用实施例44的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝464.2。
实施例63
Figure PCTCN2019129382-appb-001133
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(丙二酸二乙酯)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001134
将中间体2-7(300mg，0.62mmol)，1,3-二乙基丙二酸酯(200mg，1.24mmol)和溴化亚酮(180mg，1.24mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，在氮气保护下，分批加入含量为60％的氢化钠(55mg，1.36mmol)，100℃反应10小时，反应结束后，恢复到室温，加水(20mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，粗品经柱纯化，得到中间体63-2，为黄色油状物(230mg，收率66％)。LC-MS:[M+H]+＝560.2。
步骤(2)(S)-2-(3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)乙酸
Figure PCTCN2019129382-appb-001135
将中间体63-2(210mg，0.38mmol)溶于无水乙醇(1.5mL)中，加入3M氢氧化钠溶液(45mg，1.14mmol)，室温反应1小时，反应结束后，加1M的盐酸溶液调节PH值为6，加水(5mL)，二氯 甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(20mL)，硫酸镁干燥，将有机相过滤并旋干，柱纯化，得到中间体63-3，黄色油状物(140mg，收率77％)。LC-MS:[M+H]+＝460.2。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(2-氨基-2-羰基乙基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001136
在氮气保护下，将中间体63-3(70mg，0.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(87mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温反应10分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)和氯化铵(10mg，0.19mmol)，室温继续反应2小时，反应结束后，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，粗品经制备色谱纯化，得到化合物63，为白色固体(10.5mg，产率15％)。
LC-MS:[M+H]+＝459.2。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.60(brs,1H),7.97(brs,1H),7.67-7.62(brs,1H),7.27-7.08(m,3H),6.50(brs,1H),4.08-3.78(m,4H),3.73(s,3H),3.71-3.58(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.07-3.03(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.62(s,3H).
实施例64
Figure PCTCN2019129382-appb-001137
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001138
取化合物63-3(459mg，1mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入H 2SO 4(0.1mmol),加热至回流，TLC监测反应过程，待反应完成后，加水稀释后调节pH至中性，后减压浓缩，水相用EA萃取，有机相用无水MgSO 4干燥，过滤、减压浓缩得到中间体64-1(0.36g，收率74％)，LC-MS:[M+H] +＝488.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲 基)吗啉-4-甲酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001139
在氮气保护下，将中间体64-1(70mg，0.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(87mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温反应10min，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)和甲胺的四氢呋喃溶液(1M)(0.1mL，0.15mmol)，室温继续反应2h，反应结束后，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到的粗品用高压液相制备，得到化合物64，为白色固体(17.2mg，产率24％)。
LC-MS:[M+H] +＝473.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(brs,1H),7.92(s,1H),7.55(brs,1H),7.19(d,J＝7.4Hz 1H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),4.10-3.90(m,3H),3.86-3.78(m,1H),3.73(s,3H),3.73-3.65(m,2H),3.46-3.35(m,1H),3.08-3.02(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.62(s,3H).
实施例65
Figure PCTCN2019129382-appb-001140
采用实施例63的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝485.2。
实施例66
Figure PCTCN2019129382-appb-001141
采用实施例63的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝499.3。
实施例67
Figure PCTCN2019129382-appb-001142
步骤(1)1-(3,5-二氟苯基)环丙烷-1-胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001143
将3,5-二氟苯甲腈(10.0g，71.89mmol)和钛酸四异丙酯(27.0g，95.00mmol)溶于甲基叔丁基醚(120mL)，氮气保护，零下20℃加入乙基溴化镁(3M溶在乙醚中，55mL，165.35mmol)，该温度下反应30分钟，加入三氟化硼乙醚(浓度46.5％，44g，143.78mmol)，室温反应3小时，加入3M的氢氧化钠溶液(72mL，215.67mmol)，过滤，滤液加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱层析纯化得到中间体67-2，黄色油状物(2g，收率16.6％)，MS[M+H] +＝170.0。
步骤(2)(1-(3,5-二氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001144
将中间体67-2(2.0g，11.83mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，氮气保护，加入二碳酸二叔丁酯(3.9g，17.75mmol)和三乙胺(2.4g，23.67mmol)，室温过夜。加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL)，饱和食盐水洗涤有机相(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱层析纯化得到中间体67-3，白色固体(640mg，收率18.08％)。MS[M+H] +＝269.9。
步骤(3)(1-(3,5-二氟苯基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001145
氮气保护，将中间体67-3(620mg，2.30mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氢化钠(含量60％，138mg，3.45mmol)，室温反应30分钟，加入碘甲烷(720mg，5.07mmol)后，40℃反应1小时。加入冰水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱层析纯化得到中间体67-4，白色固体(260mg，收率40％)。MS[M+H] +＝283.9。
步骤(4)(1-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001146
氮气保护，将中间体67-4(260mg，0.92mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，-78℃滴加二异丙基氨基锂(2M溶于四氢呋喃中，0.6mL，1.10mmol)完毕后，-78℃反应1小时，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(67mg，0.92mmol)，继续反应30分钟，反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释(20mL)乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，粗品硅胶柱层析纯化得到中间体67-5，白色固体(250mg，收率85％)。MS[M+H] +＝311.9。
步骤(5)(S)-2-乙炔基吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001147
将中间体1-4(200mg，0.95mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，0℃加入盐酸乙醇溶液(33％，0.5mL)，室温反应1小时，反应完全后，旋干，得到中间体67-6，230mg粗品，黄色油状，MS[M+H] +＝120.0。
步骤(6)(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001148
将中间体67-6(230mg粗品，0.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1g，8.51mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，冰水浴，缓慢滴加氯甲酸甲酯(180mg，1.90mmol)，滴加完成后，0℃反应1小时，反应结束后，加入水(15mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到中间体67-7粗品，黄色油状(160mg)。MS[M+H] +＝169.7。
步骤(7)(S)-2-((2-(4-(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001149
在氮气保护下，将中间体67-5(250mg，0.80mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(87mg，0.80mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸甲酯(136mg，0.80mmol)，氯化亚铜(24mg，0.24mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(87mg，0.24mmol)溶于甲苯溶液(3mL)，在85℃下反应10分钟后，加入N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)，85℃反应5小时，再室温反应过夜。过滤后，滤液加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱层析纯化得到中间体67-8，黄色油状物(150mg，收率32.6％)。MS[M+H] +＝570.8。
步骤(8)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1-(甲基氨基)环丙基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001150
将中间体67-8(150mg，0.26mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，0℃加入盐酸乙醇溶液(33％，0.5mL)，室温反应1小时，反应完全后旋干，加入二氯甲烷稀释(30mL)和饱和碳酸氢钠溶(10mL)，搅拌5分钟后萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品高压液相纯化，得到化合物67，白色固体(55.4mg，产率43.5％)。MS[M+H] +＝470.8。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.87–3.73(m,2H),3.70(s,3H),3.69–3.62(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.28–3.23(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.75(s,3H),2.74–2.66(m,1H),2.65(s,3H),1.61–1.54(m,2H),1.52–1.46(m,2H).
实施例68
Figure PCTCN2019129382-appb-001151
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-甲酰苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001152
将(R)-2-((2-(4-(1,3-二氧杂环-2-基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.0g，4.0mmol)溶于丙酮(15mL)降温至0℃，滴加稀盐酸(1N，5mL)，然后升至室温，继续搅拌4h，加入饱和碳酸钠溶液(8mL)调节PH＝8，0℃下，滴加氯甲酸甲酯(0.45g，4.8mmol)，在0℃下继续搅拌1小时。加入水(50mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析分离，得到中间体68-1，黄色固体(770mg，收率46％)。LC-MS[M+H] +＝430。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001153
氮气保护，将中间体68-1(100mg，0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸钾(16 mg，0.11mmol)后，滴加三氟甲基三甲基硅烷(50mg，0.30mmol)，室温搅拌4h，然后加入HCl(2mL，2N)，室温搅拌过夜。加入水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析分离，得到中间体68-2，黄色固体(80mg，收率69％)。LC-MS:[M+H ]+＝500。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟-1-((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙基))-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001154
氮气保护，将中间体68-2(80mg,0.16mmol)和2,6-二甲基吡啶(34mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，降温至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(81mg，0.29mmol)后继续搅拌1h。将反应液浓缩，得到中间体68-3，棕色固体(100mg)，粗品直接投下一步。LC-MS:[M+H ]+＝632。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2,2,2-三氟-1-(甲胺基)乙基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001155
将中间体68-3(100mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入甲胺四氢呋喃溶液(1mL，2N)，氮气保护，室温搅拌2h。用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制备色谱纯化得到化合物68，白色固体(18.3mg，收率22％)，其为三氟乙酸盐。LC-MS:[M+H] +＝513。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝6.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(brs,2H),4.62–4.52(m,1H),4.14–3.77(m,3H),3.72(s,3H),3.71–3.65(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.12–3.11(m,2H),2.01–2.88(m,1H),2.78–2.68(m,1H),2.61(s,6H).
实施例69
Figure PCTCN2019129382-appb-001156
步骤(1)(2S)-2-((2-(4-(3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)噁丁环-3-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001157
氮气保护下，将中间体2-7(300mg，0.63mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，干冰丙酮浴，-78℃滴加正丁基锂(0.32mL，0.76mmol)，滴加完毕后，反应15分钟，然后滴加2-甲基-N-(噁丁环-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(121mg，0.69mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，-78℃继续反应3h后，饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭，水(20mL)稀释。乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品硅胶柱层析纯化，得到中间体69-2，棕色固体(60mg，纯度70％，收率12％)。ESI-MS[M+H] +:576.7。
步骤(2)(2S)-2-((2-(4-(3-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)(甲基)氨基)噁丁环-3-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001158
氮气保护下，将中间体69-2(60mg，0.10mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，冰水浴，加入氢化钠(10mg，0.25mmol)后，搅拌0.5h后，滴加加入碘甲烷(21mg，0.15mmol)的 N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，0℃反应3h，将反应液倒入冰水(15mL)中，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体69-3，棕色固体(50mg，纯度70％，收率57％)。ESI-MS[M+H] +：590.8。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(3-(甲基氨基)噁丁环-3-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001159
将中间体69-3(50mg，0.085mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，0℃下滴加氯化氢/乙醇溶液(0.1mL，0.40mmol)，搅拌15分钟，倒入冰水(10mL)中，用饱和碳酸氢钠调pH＝8，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品高压液相制备得到最终产物化合物69，白色固体(6.4mg，收率15.6％)。ESI-MS[M+H] +：486.8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(s,1H),δ7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(d,J＝6.2Hz,1H),4.93(d,J＝6.7Hz,2H),4.82(d,J＝6.7Hz,2H),3.98–3.80(m,3H),3.70(s,3H),3.64-3.60(m,1H),3.47–3.36(m,1H),3.10–2.97(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.65(dd,J＝13.1,10.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.35(s,3H).
实施例70
Figure PCTCN2019129382-appb-001160
采用实施例63的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝473.3。
实施例71
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(噁丁环-3-基氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001161
中间体2-7(40mg，0.08mmol)，3-氧杂环丁胺(7mg，0.096mmol)，碳酸铯(78mg，0.24mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.008mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(10mg，0.016mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，氮气保护下80℃反应16小时，过滤旋干，得到粗品，经过高效液相制备色谱纯化，得到化合物71，白色固体(25mg，产率62.5％)。MS[M+H] +＝473.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J＝6.5Hz,1H),6.78(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.27(d,J＝10.6Hz,2H),4.88(t,J＝6.5Hz,2H),4.61(dt,J＝13.1,6.7Hz,1H),4.44(td,J＝6.1,2.1Hz,2H),373-3.64(m,3H),3.56(s,3H),3.51-3.45(m,1H),3.25(dt,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.04-2.92(m,2H),2.90–2.77(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.36(s,3H).
实施例72
Figure PCTCN2019129382-appb-001162
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝517.1。
实施例73
Figure PCTCN2019129382-appb-001163
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝501.2。
实施例74
Figure PCTCN2019129382-appb-001164
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝483.3。
实施例75
2-((2-(2,6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001165
氮气保护，将中间体2-7(50mg，0.10mmol)溶于甲苯(5mL)，加入噁戊环-3-胺(11mg，0.12mmol),碳酸铯(98mg，0.30mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg，0.01mmol)，(+/-)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基(13mg，0.02mmol)，80℃搅拌过夜。过滤浓缩后高压液相制备色谱分离得到化合物75，白色固体(14.7mg，收率30.0％)。LC-MS:[M+H] +＝487.1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.37(d,J＝10.9Hz,2H).4.19–4.08(m,1H),4.99–3.95(m,2H),3.90–3.78(m,4H),3.77–3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.62–3.57(m,1H),3.43–3.36(m,1H),3.14–3.03(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.49(s,3H),2.38–2.28(m,1H),1.98–1.88(m,1H).
实施例76
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001166
氮气保护，将中间体2-7(80mg，0.17mmol)溶于甲苯(5mL)，依次加入四氢-2H-吡喃-4-胺(21mg，0.20mmol)，碳酸铯(166mg，0.51mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.017mmol)和(+/-)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基(21mg，0.034mmol)，80℃搅拌过夜。过滤浓缩后高压液相制备色谱分离得到化合物76，白色固体(51.9mg，收率58.8％)。LC-MS:[M+H] +＝501.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.80(d,J＝6.6Hz,1H),6.41–6.34(m,1H),6.38(d,J＝11.0Hz,2H),3.91–3.85(m,2H),3.75–3.63(m,3H),3.56(s,3H),3.55–3.41(m,4H),3.32–3.22(m,1H),3.05–2.92(m,2H),2.90–2.76(m,1H),2.62–2.50m,1H),2.38(s,3H),1.94–1.86(m,2H),1.45–1.34(m,2H).
实施例77
Figure PCTCN2019129382-appb-001167
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝502.2。
实施例78
Figure PCTCN2019129382-appb-001168
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝485.2。
实施例79
(2S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((3-羰基环戊基)氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001169
氮气保护，将中间体3-1(60.0mg，0.14mmol)溶于环戊-2-烯酮(3mL)，加入无水三氯化铝(117.5mg，1.15mmol)，室温下反应18h，过滤浓缩，粗品用高压液相制备色谱柱分离，冻干得到化合物79，白色固体(29.7mg，收率42％)。LC-MS:[M+H] +＝499.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(brs,1H),7.46(brs,1H),6.70(brs,1H),6.27(d,J＝9.9Hz,2H),4.17–4.08(m,1H),4.00–3.76(m,3H),3.70(s,3H),3.64–3.56(m,1H),3.47–3.36(m,1H),3.02–2.97(m,2H),2.94–2.85(m,1H),2.75(dd,J＝18.2,6.5Hz,1H),2.64(dd,J＝13.1,10.7Hz,1H),2.56–2.48(m,1H),2.44(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.30–2.22(m,1H),2.12–2.00(m,2H).
实施例80
Figure PCTCN2019129382-appb-001170
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((4-羟基环己基)氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001171
氮气保护，将中间体2-7(200mg，0.42mmol)溶于无水甲苯(3mL)，加入4-氨基环己醇(58mg，0.50mmol)，碳酸铯(407mg，1.25mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(52mg，0.084mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.043mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，恢复到室温，过滤，滤液加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱层析得到中间体80-2，黄色油状(150mg，收率70％)。LC-MS:[M+H] +＝514.8。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-((4-羰基环己基)氨基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001172
氮气保护，将中间体80-2(150mg，0.29mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(185mg，0.44mmol)，室温反应1h，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到的粗品高压液相制备色谱分离纯化得到化合物80，白色固体(20.2mg，产率20.3％)。LC-MS:[M+H] +＝512.8。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82–8.78(m,1H),7.65–7.64(m,1H),7.38–7.36(m,1H),6.53(d,J＝11.7Hz,1H),6.46–6.41(m,1H),3.98–3.95(m,1H),3.92–3.75(m,3H),3.70(s,3H),3.39–3.35(m,1H),3.25–3.18(m,2H),2.99–2.90(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.63(s,3H),2.59–2.55(m,1H),2.48–2.44(m,1H),2.34–2.29(m,1H),1.97–1.95(m,2H),1.86–1.49(m,4H).
实施例81
((2S)-2-((2-(4-((1,1-二羟基四氢噻吩-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001173
氮气保护，将中间体2-7(80mg，0.16mmol)，3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化砜盐酸盐(43mg，0.24mmol)，碳酸铯(217mg，0.64mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(21mg，0.03mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.02mmol)溶于甲苯(3mL)，加热至80℃过夜。恢复至室温，用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后高压液相制备色谱分离，得到化合物81，黄色固体(32.4mg，收率36％)，LC-MS:[M+H] +＝535.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝6.9Hz,1H),6.27(d,J＝9.8Hz,2H),4.37–4.30(m,1H),4.01–3.79(m,3H),3.70(s,3H),3.63–3.56(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.45–3.32(m,2H),3.25–3.16(m,1H),3.13–3.05(m,1H),3.03–2.86(m,3H),2.67–2.62(m,2H),2.46(s,3H),2.45–2.36(m,1H).
实施例82
Figure PCTCN2019129382-appb-001174
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝571.2。
实施例83
Figure PCTCN2019129382-appb-001175
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝541.3。
实施例84
Figure PCTCN2019129382-appb-001176
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝521.2。
实施例85
Figure PCTCN2019129382-appb-001177
步骤(1)(S)-2-((2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001178
中间体3-1(80mg，0.19mmol)和二异丙基乙基胺(74mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，滴加4-(氯化酰)苯酸甲酯(75mg，0.38mmol)的二氯甲烷溶液(0.2mL)。室温搅拌12h后，用二氯甲烷(10mL)稀释，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析纯化得到中间体85-2，白色固体(100mg，收率49％)。MS[M+H] +＝579.2。
步骤(2)(S)-4-((3,5-二氟-4-(3-((4-(甲酯基<甲氧羰基>)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)氨基甲酰)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001179
将中间体85-2(50mg，0.09mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，加入一水合氢氧化锂(22mg，0.55mmol)，室温搅拌1h。反应完成后用稀盐酸(1N)调节pH值4～5。旋干，得到粗品，经过高效液相制备色谱纯化得到化合物85，白色固体(35mg，产率59％)。MS[M+H] +＝565.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.24(s,1H),10.84(s,1H),8.42(d,J＝6.9Hz,1H),8.10(q,J＝7.0Hz,4H),7.69(d,J＝9.9Hz,2H),7.35(s,1H),6.83(d,J＝7.1Hz,1H),3.77–3.59(m,3H),3.56(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.30–3.22(m,1H),3.08–3.00(m,2H),2.90–7.74(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.39(s,3H).
实施例86
Figure PCTCN2019129382-appb-001180
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝522.2。
实施例87
Figure PCTCN2019129382-appb-001181
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝471.2。
实施例88
Figure PCTCN2019129382-appb-001182
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝513.3。
实施例89
(S)-2-((2-(4-(1-氰基环丙烷-1-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001183
在氮气保护下，1-氰基环丙烷-1-羧酸(52mg，0.47mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四 甲基脲六氟磷酸酯(180mg，0.47mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温反应10分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(162mg，1.25mmol)和中间体3-1(130mg，0.31mmol)，室温反应过夜，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到粗品，高压液相制备纯化，得到化合物89，为白色固体(35.8mg，收率23％)。
LC-MS:[M+H] +＝510.6.1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.67(d,J＝10.1Hz,2H),7.40(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,1H),3.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.70–3.65(m,1H),3.37–3.34(m,1H),3.24(d,J＝5.3Hz,2H),3.00–2.85(m,1H),280–2.67(m,1H),2.64(s,3H),1.81–1.76(m,2H),1.75–1.70(m,2H).
实施例90
Figure PCTCN2019129382-appb-001184
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝517.2。
实施例91
Figure PCTCN2019129382-appb-001185
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝545.4。
实施例92
Figure PCTCN2019129382-appb-001186
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝531.2。
实施例93
Figure PCTCN2019129382-appb-001187
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝531.4。
实施例94
Figure PCTCN2019129382-appb-001188
步骤(1)(R)-2-(叠氮甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001189
将(R)-2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.0g,3.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加叠氮钠(700mg，10.75mmol)，升温至90℃反应8小时。冷去至室温，用水(40mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后，用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离，得到中间体94-2，白色固体(738mg，收率92％)。LC-MS:[M+H] +＝243.2.
步骤(2)(S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001190
中间体94-2(738mg,3.05mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入湿钯碳催化剂(200mg，10％w/w)，通入氢气，室温反应2.5h，过滤，浓缩得到中间体94-3，浅黄色油状物(580mg，收率82％)。LC-MS:[M+H] +＝217.2。
步骤(3)(S)-2-(((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001191
将中间体94-3(580mg，2.68mmol)溶于乙醇(10mL)中,加人2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(509mg，2.95mmol)和三乙胺(895mg，8.84mmol)，加热回流24小时，旋干浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝4/1)，得到中间体94-5，黄色固体(710mg，收率75％)。LC-MS:[M+H] +＝353.1。
步骤(4)(S)-2-(((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001192
将中间体94-5(326mg，0.96mmol)溶液乙酸乙酯(20mL)，加入湿钯碳催化剂(50mg，10％w/w)，通入氢气，室温搅拌2.5h，过滤浓缩得到中间体94-6，黄色固体(266mg，收率81％)。LC-MS:[M+H] +＝323.2。
步骤(5)(S)2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001193
中间体94-6(266mg，0.82mmol)，亚硫酸氢钠(512mg，4.92mmol)，3,5-二氟-4-甲酰基-N-甲基苯酰胺(213mg，1.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加热至100℃反应15h。待反应完全后，用水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20ml x3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(EA)，得到中间体94-8，黄色固体(210mg，收率46％)。LC-MS:[M+H] +＝502.1。
步骤(6)(R)-3,5-二氟-N-甲基-4-(6-甲基-3-(吗啉-2-基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001194
将中间体94-8(210mg,0.52mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1mL,4N)，室温搅拌2.5h，浓缩之后得到中间体94-9盐酸盐，黄色固体(222mg)，粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H] +＝402.1。
步骤(7)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨基甲酰)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001195
将中间体94-9(222mg，0.52mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(157mg，1.56mmol)，氮气保护下，降温至0℃，滴加氯甲酸甲酯(59mg，0.62mmol)，反应3h后，二氯甲烷稀释(20mL)，用水(20mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用高压液相制备纯化，得到化合物94，白色固体(64mg，收率27％)。LC-MS:[M+H] +＝460.8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.56(brs,2H),7.02(brs,1H),4.50-4.41(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.85-3.65(m,5H),3.65-3.55(m，1H),3.30-3.20(m,1H),3.07(s,3H),2.85-2.70(m,1H),2.57(s,3H),2.56-2.46(m,1H).
实施例95
Figure PCTCN2019129382-appb-001196
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝543.3。
实施例96
Figure PCTCN2019129382-appb-001197
采用实施例25的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝524.3。
实施例97
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酰胺及)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001198
氮气保护下，中间体97-1(31mg，0.22mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.22mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，室温反应10分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)和中间体3-1(60mg，0.14mmol)，室温反应过夜，加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到化合物97，为黄色固体(11.7mg，产率15％)。LC-MS:[M+H] +＝543.7。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,2H),7.41(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.01–3.97(m,1H),3.85–3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.78–3.71(m,2H),3.70(s,3H),3.39–3.35(m,1H),3.28–3.21(m,2H),2.98–2.90(m,1H),2.80–2.70(m,1H),2.65(s,3H),1.71–1.64(m,4H).
实施例98
Figure PCTCN2019129382-appb-001199
参考实施例5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝484.2。
实施例99
Figure PCTCN2019129382-appb-001200
参考实施例5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝485.3。
实施例100
Figure PCTCN2019129382-appb-001201
参考实施例5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝483.4。
实施例101
Figure PCTCN2019129382-appb-001202
参考实施例5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝485.2。
实施例102
Figure PCTCN2019129382-appb-001203
参考实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝518.2。
实施例103
Figure PCTCN2019129382-appb-001204
参考实施例15的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝472.5。
实施例104
Figure PCTCN2019129382-appb-001205
将化合物6(540mg，1.27mmol)溶于DMF(15mL)中，加入磁子，加入NaN 3(247.7mg，3.81mmol)和NH 4Cl(271mg，5.08mmol)，缓慢升温至100℃后，过夜反应。LCMS检测，显示原料反应完全。加水溶解后，利用EA萃取，分液，有机相利用无水硫酸钠干燥后，旋干溶剂得粗品200mg。粗品经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物104，灰白色固体(54.1mg，纯度95.03％)。
LCMS[M+H]+＝470.10。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(m,2H),7.69(s,1H),7.36(dd,J＝1.2Hz,7.2Hz,1H),4.01(m,1H),3.85(m,1H),3.73(m,2H),3.68(s,3H),3.37(m,1H),3.26(m,2H),2.92(br,1H),2.75(m,1H),2.64(s,3H)。
实施例105
Figure PCTCN2019129382-appb-001206
参考实施例7的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝547.2。
实施例106
Figure PCTCN2019129382-appb-001207
参考实施例38的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝497.4。
实施例107
(S)-1-(3,5-二氟-4-(3-((4-(甲酯基<甲氧羰基>)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑-4-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001208
化合物51(30mg，0.06mmol)和氢氧化钠(7mg，0.30mmol)溶于甲醇(2mL)和水(1mL)中，室温搅拌1小时。用稀盐酸(1N)调节pH值在4～5之间。反应液直接旋干，得到粗品，高效液相制备色谱纯化得到化合物107，白色固体(10mg，产率33％)。MS[M+H] +＝512.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.56(brs,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(brs,1H),7.37(brs,1H),6.84(d,J＝6.3Hz,1H),3.74-3.60(m,3H),3.56(s,3H),3.51-3.45(m,1H),3.26–3.21(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.88–2.75(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.38(s,3H).
实施例108
Figure PCTCN2019129382-appb-001209
参考实施例50的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝526.2。
实施例109
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-三氟甲基-1H咪唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001210
将中间体17-2(130mg，0.25mmol)，4-(三氟甲基)-1H-咪唑(40mg，0.3mmol)，醋酸铜(67mg，0.37mmol)，吡啶(39mg，0.5mmol)溶解于乙腈(2mL)中，加热到60℃反应过夜，降温到室温，水(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品高压液相制备，得到化合物109，为白色固体(13mg，收率9％)。
LC-MS:[M+H] +＝536.4。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),4.10–3.80(m,3H),3.71(s,3H),3.65–3.57(m,1H),3.46–3.35(m,1H),3.09–2.95(m,3H),2.70–2.62(m,1H),2.49(s,3H).
实施例110
(S)-2-((2-(4-(4-氨基甲酰-1H-咪唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001211
将化合物107(30mg，0.06mmol)，HATU(34mg，0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温搅拌5min后，加入无水氯化铵(10mg，0.18mmol)，室温搅拌1h。饱和食盐水(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗品硅胶柱层析纯化得到化合物110，白色固体(28mg，产率83％)。LC-MS:[M+H] +＝511.1。
1H NMR(400MHz,MEOD)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),8.27(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(s,1H),6.90(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.89–3.76(m,3H),3.67(s,3H),3.63–3.58(m,1H),3.41–3.35(m,1H),3.16–3.10(m,2H),2.98–2.82(m,1H),2.72–2.58(m,1H),2.48(s,3H).
实施例111
Figure PCTCN2019129382-appb-001212
参考化合物5的制备方法进行制备得到。MS[M+H] +＝483.3。
实施例112
Figure PCTCN2019129382-appb-001213
参考化合物5的制备方法进行制备得到。MS[M+H] +＝498.2。
实施例113
Figure PCTCN2019129382-appb-001214
参考化合物5的制备方法进行制备得到。MS[M+H] +＝552.2。
实施例114
(S)-2-(3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)噁唑-4-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001215
步骤(1)(R)-2-((2-(4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001216
将4-(1,3-二噁戊环-2-基)-2,6-二氟苯(甲)醛(600mg，2.8mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(302.8mg，2.8mmol)，(S)--2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(595mg，2.8mmol)，氯化亚铜(84mg，0.84mmol)，三氟甲烷磺酸铜(304mg，0.84mmol)溶于甲苯中(10mL)。85℃下搅拌30分钟，滴加N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)，85℃下搅拌过夜。减压浓缩，粗产品硅胶柱层析纯化。得到中间体114-2，黄色固体(1.2g，产率55.36％)。MS[M+H] +＝516.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001217
室温下，将中间体114-2(1.2g，2.33mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入稀盐酸(10mL，1N)，搅拌过夜，待反应完全后，加入饱和碳酸钠溶液调节pH值为8-9，再加入BOC-酸酐(766mg，3.5mmoL)，室温搅拌5h。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，用无水硫 酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化。得到中间体114-3，黄色固体(563mg，产率51.3％)。MS[M+H] +＝471.2。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-(甲酯基<甲氧羰基>)噁唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔-丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001218
氮气保护，将中间体114-3(495mg，1.05mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)加入甲基(2S)-2-氨基-3-羟基丙酸酯盐酸(163mg，1.05mmol)，碳酸钾(290mg，2.10mmol)，室温搅拌18小时。将反应液冷却至0℃，加入溴三氯甲烷(625mg,3.15mmol)和1,8-二氮杂联-环[5.4.0]十一碳-7-烯(480mg，3.15mmol)，0℃继续搅拌2h后，室温搅拌24小时。加入水(20mL)淬灭，用乙醚(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品通过硅胶柱层析纯化。得到中间体114-4，黄色固体(231mg，产率37.2％)。MS[M+H] +＝569.2。
步骤(4)(S)-2-(3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)噁唑-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001219
中间体114-4(231，0.41mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2h，减压浓缩旋干，二氯甲烷(30mL)稀释，搅拌下缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到中间体114-5，棕色固体(195mg，产率97.6％)。MS[M+H]+＝469.1。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-(甲酯基<甲氧羰基>)噁唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001220
氮气保护，在0℃下，将中间体114-5(150mg，0.30mmol)和二异丙基乙基胺(160mg，1.20mmol)溶于DCM(10mL)，搅拌10分钟，滴加氯甲酸甲酯(34mg，0.36mmol)，滴加完毕 后，反应2小时，旋干，粗产品用硅胶板层析纯化。得到中间体114-6，白色固体(110mg，收率66.7％)。MS[M+H] +＝527.1。
步骤(6)2-[3,5-二氟-4-(3-{[(2S)-4-(甲酯基<甲氧羰基>)吗啉-2-基]甲基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]-1,3-噁唑-4-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001221
中间体114-6(80mg，0.15mmol)溶于甲醇(2mL)，加入氢氧化钠溶液(1.5mL，1N)。室温反应2小时，稀盐酸调节pH＝5，浓缩后高压液相制备色谱分离，得到化合物114，白色固体(33mg，收率40％)。LC-MS[M+H] +＝513.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.24(brs,1H),8.99(s,1H),8.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(s,1H),6.88(d,J＝7.0Hz,1H),3.82–3.73(m,1H),3.69–3.60(m,2H),3.56(s,3H),3.49(s,1H),3.27–3.18(m,1H),3.14–3.00(m,2H),2.87–2.75(m,1H),2.55–2.45(m,1H),2.40(s,3H).
实施例115
Figure PCTCN2019129382-appb-001222
参考实施例114的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝493.2。
实施例116
Figure PCTCN2019129382-appb-001223
参考实施例114的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝493.2。
实施例117
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001224
化合物51(30mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，氮气保护，冰水浴，滴加甲基溴化镁的正己烷溶液(3M，0.06mL，0.18mmol)，加完后室温搅拌1小时。反应液用饱和的氯化铵溶液淬灭。反应液直接旋干，得到粗品，经过高效液相制备色谱纯化，得到化合物117，白色固体(5mg，产率17％)。MS[M+H] +＝526.1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.43(d,J＝7.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.85(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),4.84(s,1H),3.78-3.60(m,3H),3.56(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.29–3.21(m,1H),3.08–3.02(m,2H),2.90–2.75(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.39(s,3H),1.45(s,6H).
实施例118
Figure PCTCN2019129382-appb-001225
参考实施例114的制备方法进行制备得到。MS[M+H] +＝525.2。
实施例119
Figure PCTCN2019129382-appb-001226
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-(2-羟丙基-2-基)恶唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯制备
中间体114-6(150mg，0.29mmol)溶入四氢呋喃(8mL)中，控温-20℃，滴加甲基氯化镁(0.3mL，3.0M)。此温度搅拌4小时，用少量水淬灭。浓缩之后制备分离得到化合物119，白色固体(10.8mg，收率7.1％)。LC-MS[M+H] +:527.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(s,1H),6.89(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.89–3.74(m,3H),3.70(s,3H),3.64–3.57(m,1H),3.41–3.33(m,1H),3.16–3.09(m,2H),2.96–2.80(m,1H),2.70–2.55(m,1H),2.49(s,3H),1.61(s,6H).
实施例120
Figure PCTCN2019129382-appb-001227
参考实施例10的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝494.3。
实施例121
Figure PCTCN2019129382-appb-001228
参考实施例10的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝492.4。
实施例122
Figure PCTCN2019129382-appb-001229
参考实施例10的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝473.5。
实施例123
Figure PCTCN2019129382-appb-001230
参考实施例10的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝487.1。
实施例124
Figure PCTCN2019129382-appb-001231
将中间体17-2(190mg,0.36mmol)，1H-吡唑-3-甲腈(40mg，0.43mmol)，无水醋酸铜(98mg，0.54mmol)和吡啶(57mg，0.72mmol)溶于乙腈(3mL)中，升温至60℃，反应过夜。然后降温至室温，用水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，将粗品高压液相制备纯化，得到化合物124(70mg，白色固体)和化合物124-2(5mg，白色固体)，收率42％。LC-MS:[M+H] +＝493.3。
化合物124： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,J＝6.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(brs,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),4.05-3.76(m,3H),3.71(s,3H)3.66-3.58(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.10-2.83(m,3H),2.70-2.62(m,1H),2.51(s,3H).
化合物124-2：1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.29(brs,1H),7.88(s,1H),7.70–7.50(m,3H),7.14(s,1H),6.83(brs,1H),4.08-3.75(m,3H),3.70(s,3H),3.66-3.58(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.10-2.85(m,3H),2.72-2.62(m,1H),2.49(s,3H).
实施例125
Figure PCTCN2019129382-appb-001232
步骤(1)(S)-3,5-二氟-4-(7-甲基-3-(吗啉基-2-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001233
将化合物124(40mg，0.08mmol)溶于乙醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化钾(13mg，0.24mmol)。氮气保护，100℃反应12h，降到室温，浓缩后，得到中间体125-1(40mg粗品)，直接用到下一步。LC-MS:[M+H] +＝454.2。
步骤(2)(S)-1-(3,5-二氟-4-(3-((4-(甲氧羰基)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001234
将中间体125-1(40mg，0.08mmol)粗品溶于四氢呋喃/水(2ml，1/1)中，冰水浴，滴加氯甲酸甲酯(10mg，0.108mmol)，并在此温度反应1h，稀盐酸调节PH＝4，浓缩，剩下的水相冻干。粗品高压液相制备，得到化合物125(7.6mg，18％)，LC-MS:[M+H] +＝512.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),4.06–3.78(m,3H),3.70(s,3H),3.66–3.58(m,1H),3.46–3.35(m,1H),3.05–2.85(m,3H),2.70–2.62(m,1H),2.49(s,3H).
实施例126
Figure PCTCN2019129382-appb-001235
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(3-(甲酯基<甲氧羰基>)-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001236
氮气保护，(S)-2-((7-甲基-2-(2,4,6-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(700mg，1.67mmol)，3-吡唑羧酸甲酯(210mg，1.67mmol)和无水碳酸钾(692mg，5.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，130℃搅拌4h。反应液冷却后，冰水(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品硅胶柱层析得到中间体126-2，黄色固体(300mg，纯度80％，产率27％)。MS[M+H] +＝526.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(3-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001237
氮气保护，中间体126-2(150mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰水浴，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁溶液(3M，0.3mL，0.9mmol)，保持滴加温度为0℃，搅拌1h。饱和的氯化铵溶液(10mL)0℃淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到的粗品高效液相制备色谱分离纯化，得到化合物126，白色固体(30mg，产率17％)。MS[M+H] +＝525.8。
1H NMR(400MHz,MEOD):δ8.45(d,J＝7.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.39(s,1H),6.93(d,J＝7.1Hz,1H),6.60(d,J＝2.6Hz,1H),3.89-3.76(m,3H),3.66(s,3H),3.64–3.60(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.71–2.60(m,1H),2.49(s,3H),1.64(s,6H).
实施例127
Figure PCTCN2019129382-appb-001238
步骤(1)2,6-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001239
氮气保护，将2,4,6-三氟苯甲醛(2.0g，12.5mmol)4-硝基-1H-吡唑(1.4g，12.5mmol)和三乙胺(3.8g，37.5mmol)溶于乙腈(20mL)中，加热回流3小时。恢复至室温，用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体127-3，黄色固体(450mg，收率14％)。LC-MS[M+H] +＝254。
步骤(2)(S)--2-((2-(2,6-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基) 吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001240
氮气保护，将中间体127-3(450mg,1.78mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(192mg,1.78mmol)，(S)--2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(375mg，1.78mmol)，氯化亚铜(53mg，0.53mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(193mg，0.53mmol)溶于甲苯(5mL)，加热到85℃后，搅拌20min，再加入N,N-二甲基乙酰胺(0.15mL)，85℃继续反应5h后，降至室温反应过夜。用水(30mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体127-4，棕色油状液体(260mg，收率26％)。LC-MS[M+H] +＝555.2。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001241
将中间体127-4(260mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰水浴降温至0℃，滴加33％的氯化氢乙醇溶液(1mL)，室温搅拌1h，反应液直接旋干，得到中间体127-5，粗品(280mg)直接用于下一步。LC-MS[M+H] +＝455.2。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001242
氮气保护，将中间体127-5(200mg，0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(284mg，2.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰水浴，0℃度下滴加氯甲酸甲酯(50mg，0.52mmol)，滴加完毕后继续反应1h。用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析分离，得到中间体127-6，棕色固体(110mg，收率48％)。LC-MS[M+H] +＝513.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.52–7.48(m,3H),6.78(s,1H),4.00–3.75(m,3H),3.70(s,3H),3.67–3.56(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.10–2.85(m,3H), 2.68–2.60(m,1H),2.47(s,3H).
步骤(5)(S)-2-((2-(4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001243
氮气保护，将中间体127-6(80mg，0.15mmol)和饱和氯化铵(0.5mL)溶于乙醇(2mL)，加热到80℃，加入铁粉(44mg，0.75mmol)，搅拌15分钟后，冷却至室温，过滤浓缩，粗品高压液相制备色谱分离纯化，得到化合物127，白色固体(9mg，收率为12％)。LC-MS[M+H] +＝483.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝7.0Hz,1H),4.00–3.75(m,3H),3.69(s,3H),3.66–3.56(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.08–2.85(m,3H),2.67–2.61(m,1H),2.46(s,3H).
实施例128
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001244
步骤(1)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2,6-二氟苯甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001245
将2,4,6-三氟苯甲醛(2.0g，12.49mmol)溶于无水乙腈(20mL)中，在氮气保护下，加入4-溴吡唑(1.8g，12.49mmol)和三乙胺(3.8g，37.47mmol)，在80℃下反应1小时，恢复至室温，加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥,过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化，得到中间体128-3，白色固体(800mg，收率22.2％)。MS[M+H] +＝287.7。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001246
在氮气保护下，将中间体128-3(600mg，2.09mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(226mg，2.09mmol)，(S)--2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(442mg，2.09mmol)，氯化亚铜(62mg，0.63mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(227mg，0.63mmol)溶于甲苯溶液(6mL)中，在85℃下反应10分钟后，加入N,N-二甲基乙酰胺(0.2mL)，85℃反应5小时之后，再室温过夜，反应结束后，过滤，滤液加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化，得到中间体128-4，黄色油状(200mg，收率17％)。MS[M+H] +＝588.8。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001247
将中间体128-4(200mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，滴加33％的盐酸乙醇溶液(0.5mL)，控制滴加温度在0℃；滴加完毕后，室温反应2小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节溶液PH值为8，控制滴加温度在0℃，然后加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到中间体128-5粗品，黄色油状(180mg)。MS[M+H] +＝488.7。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉 -4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001248
将中间体128-5(180mg，0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在氮气保护下，滴加氯甲酸甲酯(42mg，0.44mmol)，控制滴加温度在0℃，滴加完毕后，在0℃反应1小时，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用硅胶柱纯化。得到中间体128-6，黄色固体(150mg，收率81％)。MS[M+H] +＝546.7。
6步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001249
在氮气保护下，中间体128-6(150mg，0.27mmol)溶于无水1,4-二氧六环(2mL)，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(87mg，0.34mmol)，醋酸钾(54mg，0.55mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.014mmol)，90℃反应2小时，反应结束后，恢复到室温，过滤并旋干，得到中间体128-7粗品，黄色油状(180mg)，MS[M+H] +＝593.7。
步骤(6)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001250
将中间体128-7(180mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，滴加双氧水(0.5mL)，室温反应1小时，反应结束后，滴加饱和硫代硫酸钠溶液(2mL)淬灭，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品高压液相纯化，得到化合物128，白色固体(22.9mg，产率17.3％)。MS[M+H] +＝483.8。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.42(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.85-3.76(m,3H),3.69(s,3H),3.40-3.36(m,1H),3.28-3.26(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.66(s,3H).
实施例129
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001251
氮气保护，将化合物128(45mg，0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，依次加入碳酸铯(36mg，0.11mmol)和碘甲烷(20mg，0.14mmol)，室温反应1h，反应结束后，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到粗品高压液相制备色谱纯化，得到化合物129，白色固体(5.3mg，产率11.4％)。MS[M+H] +＝497.8。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝7.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.35(s,1H),6.88(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.86–3.76(m,3H),3.66(s,3H),3.63–3.58(m,1H),3.42–3.36(m,1H),3.12–3.11(m,2H),2.93–2.88(m,1H),2.68–2.61(m,1H),2.47(s,3H).
实施例130
Figure PCTCN2019129382-appb-001252
步骤(1)2-(1H-吡唑-3-基)乙酰肼的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001253
将5-硝基吡啶-2-酚(10.0g，71.38mmol)溶于水合肼(50mL)中，100℃下反应搅拌3h，反应结束后，旋干得到中间体130-2粗品，红色油状(10.0g)。LC-MS[M+H]＝140.7。
步骤(2)2-(1H-吡唑-3-基)乙酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001254
在氮气保护下，将中间体130-2(10g)加入到浓盐酸(100mL)中，升温至100℃后搅拌3h。反应结束后旋干，得到中间体130-3粗品，无色透明油状(10g)，MS[M+H] +＝127.0。
步骤(3)乙基2-(1H-吡唑-3-基)乙酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001255
将中间体130-3粗品(10.0g)溶于乙醇(15mL)，向反应体系中加入氯化氢乙醇溶液(33％，12.5mL)，室温搅拌反应3小时，反应结束后旋干，得到的粗品产物中间体130-4，棕色油状(12g)，MS[M+H] +＝155.0。
步骤(4)乙基2-(1-三苯代甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001256
将中间体130-4(12.0g)粗品溶于无水DMF(100mL)，加入三苯基甲基氯(20.0g，77.42mmol)， 三乙胺(28.8g，285.5mmol)，室温搅拌过夜，反应结束后，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到中间体130-5，白色固体(2.3g，收率7.5％)。MS[M+H] +＝418.8。
步骤(5)乙基1-(1-三苯代甲基-1H-吡唑-3-基)环丙烷-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001257
氮气保护，将中间体130-5(1.0g，2.52mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(2.4mL，2N，4.80mmol)，滴加完毕后-78℃继续搅拌20min，然后向反应体系中加入二溴乙烷(2.8g，15.13mmol)，缓慢恢复至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵(10mL)，20mL水稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。粗品用硅胶柱层析纯化，得到中间体130-6，黄色油状(550mg，收率51.6％)。MS[M+H] +＝444.8。
步骤(6)1-(1H-吡唑-3-基)环丙烷-1-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001258
将中间体130-6(400mg，1.01mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)，向体系中加入三氟乙酸(1.2mL)，室温搅拌过夜，反应结束后，饱和碳酸钠溶液调节pH＝10，二氯萃取(15mL×3)，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并旋干，粗品用硅胶柱层析纯化，得到中间体130-7，白色固体(65mg，收率35.6％)，MS[M+H] +＝181.0。
步骤(7)(S)-2-((2-(4-(3-(1-(乙酯基<乙氧羰基>)环丙基)-1H-吡唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001259
将中间体130-7(35mg，0.19mmol)溶于无水DMSO(1.5mL)，加入中间体126-1(87mg，0.21mmol)，碳酸钾(66mg，0.48mmol)，反应体系130℃下搅拌过夜，反应结束后，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，用硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用硅胶柱层析纯化，得到中间体130-8，白色固体(25mg，收率22.7％)。MS[M+H] +＝579.8。
步骤(8)(S)-1-(1-(3,5-二氟-4-(3-((4-(甲酯基<甲氧羰基>)吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)环丙烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001260
将中间体130-8(25mg，0.044mmol)溶于四氢呋喃(1mL)/甲醇(1mL)，氢氧化锂溶液(0.5mL，1N)，室温搅拌过夜，反应结束后，用稀盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用高压液相制备色谱柱分离，冻干得到化合物130，白色固体(5.0mg，收率20.6％)。MS[M+H] +＝551.7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.84((d,J＝6.8Hz,1H),6.33(s,1H),3.05–3.77(m,3H),3.70(s,3H),3.66–2.59(m,1H),3.46–3.37(m,1H),3.10–2.99(m,2H),2.99–2.87(m,1H),2.70–2.63(m,1H),2.50(s,3H),1.94(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H),1.47(dd,J＝7.6,4.1Hz,2H)
实施例131
Figure PCTCN2019129382-appb-001261
参考实施例126的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝524.2。
实施例132
Figure PCTCN2019129382-appb-001262
参考实施例5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝472.2。
实施例133
(S)-2-((2-(4-(4-(1-氨甲酰环丙基)-1H-咪唑-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001263
将化合物59(400mg，0.72mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(410mg，1.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气保护，室温搅拌10min，再加入N,N-二异丙基乙胺(279mg，2.16mmol)和氯化铵(58mg，1.1mmol)，室温继续搅拌2h。加入水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱层析分离得到200mg棕色固体，取50mg制备色谱纯化，得到化合物133，白色固体(11.1mg)。LC-MS[M+H] +:551。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(s,1H),6.80(d,J＝6.9Hz,1H),5.56(brs,1H),3.90–3.80(m,3H),3.66(s,3H),3.62–3.54(m,1H),3.43–3.34(m,1H),3.04–2.82(m,3H),2.67–2.56(m,1H),2.51(s,3H),1.65–1.59(m,2H),1.15–1.09(m,2H).
实施例134
Figure PCTCN2019129382-appb-001264
步骤(1)1-甲苯磺酰-1H-吡咯-3-磺酰氯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001265
将N-对甲苯磺酰基吡咯(2.00g，9.01mmol)溶到乙腈(20mL)中，冰水浴，0℃缓慢滴加氯磺酸(5mL)，室温反应过夜。将反应液缓慢滴加到100克冰中，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱纯化得到中间体134-3，白色固体(600mg，收率21％)。
步骤(2)N,N-二(4-甲氧苄基)-1-甲苯磺酰-1H-吡咯-3-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001266
氮气保护，将双-(4-甲氧基苄基)-胺(195mg，0.76mmol)和三乙胺(191mg，1.89mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴，0℃下滴加中间体134-3(200mg，0.63mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，室温搅拌过夜。将反应液倒入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，过滤浓缩，粗品硅胶柱纯化得到中间体134-5，白色固体(300mg，收率88％)。MS[M+Na] +＝562.。
步骤(3)N,N-二(4-甲氧苄基)-1H-吡咯-3-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001267
将中间体134-5(800mg，1.48mmol)溶于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入碳酸钾水溶液(3mL，7.40mmol)，60℃搅拌过夜。减压浓缩，用醋酸调pH＝4，乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化，得到中间体134-6，白色固体(500mg，收率88％)。MS[M+Na] +＝408.8。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(3-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1H-吡咯-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001268
将(S)-2-((7-甲基-2-(2,4,6-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯(271mg，0.65mmol，即中间体134-7，参考中间体2-7的制备方法进行制备得到，LC-MS:[M+H] +＝420.2)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入碳酸钾(269mg，1.95mmol)和N,N-二(4-甲氧苄基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(251mg，0.65mmol)，氮气保护，130℃反应6小时。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体134-8，棕色固体(320mg，收率44％)。MS[M+H] +＝786.2。
步骤(5)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(3-氨磺酰-1H-吡咯-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001269
将中间体134-8(280mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应16h。减压浓缩，粗品溶于二氯甲烷(40mL)，用10％的碳酸氢钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用制备色谱纯化，得到化合物134，白色固体(22.6mg，收率12％)。MS[M+H] +＝545.7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.45(s,1H),7.16–7.13(m,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),6.80–6.69(m,2H),4.96(s,2H),4.00–3.82(m,3H),3.70(s,3H),3.64–3.58(m,1H),3.45–3.38(m,1H),3.12–2.99(m,2H),2.98–2.88(m,1H),2.69–2.59(m,1H),2.46(s,3H).
实施例135
Figure PCTCN2019129382-appb-001270
参考实施例126的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝525.2。
实施例136
Figure PCTCN2019129382-appb-001271
参考化合物5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝551.2。
实施例137
Figure PCTCN2019129382-appb-001272
参考化合物5的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝492.7。
实施例138
Figure PCTCN2019129382-appb-001273
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-5-氰基-吡咯-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001274
氮气保护下，将中间体4-2(290mg，0.51mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，在零下78℃下缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯(58mg，0.41mmol)，2分钟滴加完毕，在零下78℃反应1小时之后，再缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.44mL)，1分钟滴加完，恢复室温反应1小时之后，加水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品硅胶柱纯化，得到中间体138-2，黄色固体(200mg，产率66％)。LC-MS:[M+H] +＝592.8。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001275
将中间体138-2(200mg，0.41mmol)溶于无水甲醇(3mL)中，加入氢氧化钠溶液(3M，0.4mL)，60℃反应1小时，反应结束后，滴加1M稀盐酸，直至溶液PH值为6，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，用硫酸镁干燥，有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到化合物138，为黄色固体(41.2mg，产率25％)。LC-MS:[M+H] +＝492.7。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,2H),7.42-7.41(m,1H),6.99(d,J＝4.0Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),4.02-3.99(m,1H),3.85-3.75(m,3H),3.69(s,3H),3.39-3.34(m,1H),3.28-3.26(m,2H),3.00-2.88(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.65(s,3H).
实施例139
(S)-2-((2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001276
将中间体2-7(100mg，0.21mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在氮气保护下，加入(5-氰基噻吩-2-基)硼酸(32mg，0.21mmol)，磷酸钾(132mg，0.62mmol)，醋酸钯(9.4mg，0.042mmol)和四丁基溴化铵(20mg，0.062mmol)，在90℃下反应12h，反应结束后，恢复至室温，过滤，滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，有机相过滤、旋干，得到粗品高压液相纯化，最终得到化合物139，黄色固体(产率3.8％)。
LC-MS:[M+H] +＝509.7。 1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.83(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),3.79-3.89(m,3H),3.67(s,3H),3.63-3.59(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.14-3.13(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.49(s,3H).
实施例140
Figure PCTCN2019129382-appb-001277
步骤(1)(S)-1-(2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)丙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001278
将中间体2-5(500mg，1.18mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，在氮气保护下，加入N,N'-二异丙基乙胺(304mg，2.36mmol)后，滴加丙酰氯(131mg，1.42mmol)，控制滴加过程温度在0℃；滴加完成后，在0℃反应2h，反应结束后，加入水(40mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL)，用硫酸镁干燥，有机相过滤并旋干，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到中间体140-2，为棕色固体(450mg，收率79％)，LC-MS:[M+H] +＝478.7。
步骤(2)(S)-5-(3,5-二氟-4-(7-甲基-3-((4-丙酰吗啉-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲腈的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001279
中间体140-2(100mg，0.21mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，在氮气保护下，加入(5-氰基噻吩-2-基)硼酸(32mg，0.21mmol)，磷酸钾(134mg，0.63mmol)，醋酸钯(9.6mg，0.043mmol)和四丁基溴化铵(22mg，0.068mmol)，在90℃下反应12h，反应结束后，恢复至室温，过滤，滤液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，将有机相过滤并旋干，得到粗品用高压液相纯化，最终得到化合物140，为黄色固体(14.7mg，产率13.9％)。
LC-MS:[M+H] +＝507.6。 1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.45(brs,1H),7.83(d,J＝4.0Hz,1H),7.70(d,J＝3.8Hz,1H),7.58(t,2H),7.37(brs,1H),6.95–6.87(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.77–3.68(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.44–3.36(m,1H),3.16-3.15(m,2H),2.96–2.85(m,1H),2.76–2.63(m,1H),2.48(s,3H),2.40–2.27(m,2H),1.09-1.03(m,3H).
实施例141
Figure PCTCN2019129382-appb-001280
步骤(1)2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯(甲)醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001281
将2,4,6-三氟苯甲醛(4.0g，24.98mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入1H-1,2,3-三唑(1.7g，24.98mmol)及三乙胺(7.6g，74.95mmol)，80℃下反应搅拌过夜，反应结束后，旋干，硅胶柱纯化得到中间体141-3，浅黄色油状物(530mg，产率10.2％)。LC-MS:[M+H] +＝209.9。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001282
氮气保护，将中间体141-3(520mg,2.49mmol)，中间体1-5(268mg，2.49mmol)，中间体1-4(525mg，2.49mmol)，氯化亚铜(74mg，0.75mmol)，三氟甲磺酸铜(271mg，0.75mmol)溶于无水甲苯(5mL)，升温至85℃后，加入N,N'-二甲基乙酰胺(0.2mL)，85℃搅拌过夜。反应结束后过滤，滤液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析纯化，得到中间体141-4，无色油状物(80mg，收率6.7％)，LC-MS:[M+H] +＝510.8。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001283
将中间体141-4(80mg，0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，向反应体系中加入乙醇盐酸气(0.3mL)，室温搅拌反应3小时，反应结束后旋干，得到的粗品产物中间体141-5，白色固体(128mg)，LC-MS:[M+H] +＝410.8。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001284
粗品中间体141-5(128mg，0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，在氮气保护下，加入N,N'-二异丙基乙胺(200mg，1.56mmol)后，滴加氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(10mg/mL，1.8mL，0.19mmol)，控制滴加过程温度在0℃；滴加完成后，在0℃反应2小时，反应结束后，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析纯化，所得样品高压液相制备色谱柱分离得到化合物141，白色固体(14mg，收率19.35％)，LC-MS:[M+H] +＝468.8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝7.1Hz,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(d,J＝1.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(s,1H),6.75(d,J＝6.7Hz,1H),4.05–3.80(m,3H),3.70(s,3H),3.65–3.57(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.10–2.85(m,3H),2.70–2.60(m,1H),2.46(s,3H).
实施例142
Figure PCTCN2019129382-appb-001285
步骤(1)(S)-2-((7-甲基-2-(2,4,6-三氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001286
在氮气保护下，将2,4,6-三氟苯(甲)醛(3.0g，18.74mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(2.0g，18.74mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔相酯(4g，18.74mmol)，氯化亚铜(562mg，5.68mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(2.1g，5.68mmol)溶于甲苯溶液(30mL)中，在85℃下反应10分钟后，加入N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)，在85℃反应5小时之后，再室温过夜，反应结束后，过滤，滤液加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到的粗品用硅胶柱纯化得到中间体142-2，黄色油状(3.0g，收率34.8％)，MS[M+H] +＝461.8。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001287
将中间体142-2(300mg，0.65mmol)溶于无水二甲基亚砜(3mL)中，氮气保护下，加入1,2,4-三氮唑(40mg，0.58mmol)和碳酸钾(180mg，1.30mmol)，在85℃下反应1小时，恢复至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸 钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，粗品用硅胶柱层析纯化得到中间体142-3，黄色油状(150mg，收率45.2％)。MS[M+H] +＝510.8。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001288
将中间体142-3(150mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，滴加33％的盐酸乙醇溶液(0.5mL)，控制滴加温度在0℃；滴加完毕后，室温反应2小时，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液PH值为8后，加入水(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到中间体142-4粗品，黄色固体(130mg)，MS[M+H] +＝410.8。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001289
将中间体142-4(130mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(123mg，0.95mmol)溶于2ml二氯甲烷中在氮气保护下，滴加氯甲酸甲酯(36mg，0.38mmol)，控制滴加温度在0℃；滴加完成后，在0℃反应1小时后，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品高压液相纯化，得到化合物142，黄色固体(30.4mg，产率20.5％)。MS[M+H] +＝468.7。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.35(s,1H),8.88(d,J＝7.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(s,1H),7.44(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.05–4.02(m,1H),3.85–3.74(m,3H),3.69(s,3H),3.39–3.35(m,1H),3.31–3.22(m,2H),2.98–2.88(m,1H),2.81–2.71(m,1H),2.67(s,3H).
实施例143
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001290
中间体3-1(75mg，0.18mmol)，二甲酰肼(486mg，0.54mmol)溶于无水吡啶(10mL)中。溶液冷却至0℃，氮气保护下依次滴加入三乙胺(128mg，1.26mmol)和三甲基氯硅烷(294mg，2.7mmol)，反应液回流搅拌24h。减压浓缩后反应液后加入饱和食盐水(10mL)，用溶饱和碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产品用薄层制备色谱纯化得到化合物143，白色固体(30mg,产率36％)。MS[M+H] +＝469.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.31(s,2H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(s,1H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),3.82–3.84(m,1H),3.70–3.61(m,2H),3.56(s,3H),3.52-3.45(m,1H),3.29–3.21(m,1H),3.12–3.00(m,2H),2.90–2.71(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.39(s,3H).
实施例144
(S)-2-((2-(4-(4-(1-氰基氯丙基)-1H-咪唑-2-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯
Figure PCTCN2019129382-appb-001291
将化合物133(150mg，0.27mmol)和三乙胺(121mg，1.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，氮气保护，降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(125mg，0.60mmol)后，恢复至室温搅拌过夜。加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后制备色谱纯化得到化合物144，白色固体(23.7mg，收率为16％)。LC-MS[M+H] +:533。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(s,1H),6.91(d,J＝7.1Hz,1H),4.00–3.75(m,3H),3.68(s,3H),3.62–3.53(m,1H),3.44–3.33(m,1H),3.03–2.82(m,3H),2.66–2.56(m,1H),2.55(s,3H),1.68–1.58(m,4H).
实施例145
Figure PCTCN2019129382-appb-001292
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001293
氮气保护下，将中间体17-2(130mg，0.25mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)，加入6-溴烟酸甲酯(64mg，0.30mmol)，碳酸钾(103mg，0.74mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg，0.025mmol)，水(0.5mL)，90℃反应2小时，恢复到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，有机相过滤并旋干，粗品硅胶柱纯化，得到中间体145-2，黄色固体(70mg，产率53％)。LC-MS[M+H] +＝553.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-尼古丁酸)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001294
将中间体145-2(70mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，滴加氢氧化锂溶液(3M，0.13mL)，室温反应1小时，反应结束后，滴加1M的盐酸，直至溶液PH值为6，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，用硫酸镁干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到化合物145，为白色固体(30.1mg，产率44％，)。LC-MS:[M+H] +＝523.6。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.88(d,J＝7.1Hz,1H),8.53(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.44(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.69(s,3H),3.40-3.36(m,1H),3.31-3.23(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.67(s,3H)。
实施例146
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲酰胺)吡啶)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001295
氮气保护下，中间体17-2(120mg，0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入6-溴烟酰胺(55mg，0.27mmol)，碳酸钾(95mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg，0.023mmol)，再加入水(0.5mL)，90℃反应2小时，恢复到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到化合物146，为黄色固体(16.9mg，产率14％)。
LC-MS:[M+H] +＝522.6。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.88(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝9.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.44(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.04–4.01(m,1H),3.86–3.71(m,3H),3.70(s,3H),3.40–3.36(m,1H),3.31–3.25(m,2H),2.99–2.90(m,1H),2.83–2.73(m,1H),2.67(s,3H).
实施例147
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-羟基吡啶)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001296
氮气保护下，中间体17-2(130mg，0.25mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入2-溴-5-羟基吡啶(51mg，0.30mmol)，碳酸钾(102mg，0.74mmol)和四(三苯基膦)钯(28mg，0.025mmol)，再加入水(0.5mL)，90℃反应2小时，反应结束后，恢复到室温，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到粗品高压液相纯化，得到化合物147，为黄色固体(62.7mg，产率51.4％)。
LC-MS:[M+H] +＝495.2。 1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.49(s,1H),8.91(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝9.7Hz,2H),7.80(s,1H),7.44(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.94(d,J＝12.8Hz,1H),3.64-3.62(m,3H),3.58(s,3H),3.34-3.12(m,3H),2.88-2.76(m,1H),2.68–2.62(m,1H),2.58(s,3H).
实施例148～实施例170
实施例148、151、152、154、155、156、157采用实施例2中所述的方法，使用相应的起始物质来制备。实施例165～166参考实施例10，实施例170参考实施例25的合成方法进行制备得到。
Figure PCTCN2019129382-appb-001297
Figure PCTCN2019129382-appb-001298
Figure PCTCN2019129382-appb-001299
实施例150
Figure PCTCN2019129382-appb-001300
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-(羟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001301
依次将中间体150-1(2g，16mmol)，中间体1-4(3.4g,16mmol)，中间体2-2(3.6g,16mmol)，CuCl(0.5g，6mmol)，Cu(CF 3SO 3) 2(1.75g，6mmol)加至甲苯(60mL)中，置换N2四次后，室温下搅拌15min再升温至85℃，同时加入DMA(1mL)后，继续加热反应5h。关闭加热自然降温搅 拌过夜(16.5h)。LCMS显示反应完毕。将反应液用DCM(100mL)稀释后，再加水(80mL)和25％的氨水(15mL)，搅拌30min后静置分离出DCM相。水相用DCM(100mL)萃取2次。合并DCM相，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。过柱得到中间体150-2，淡黄色油状物(3.4g)。
步骤(2)
Figure PCTCN2019129382-appb-001302
将中间体150-2(1.3g，2.42mmol)溶于DCM(30mL)中，置换N2三次后降温至-5℃以下。再将DAST(0.40mL，3.03mmol)用DCM(5mL)稀释后滴加至反应体系中。自然升至室温反应16h。TLC显示反应完毕。将反应液降温至5℃以下并用DCM稀释后，缓慢倒至5℃以下的饱和NaHCO 3溶液中，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(30mL)萃取二次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱纯化得到中间体150-3，黄色油状物(0.32g)。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-乙酰胺-2,6-二氟苯基)-7-(氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001303
依次将中间体150-3(0.32g，0.59mmol)，乙酰胺(0.05g，0.71mmol)，Cs 2CO 3(0.29g，0.71mmol)，Xantphos(0.07g，0.12mmol),加至二氧六环(8mL)中，置换N2三次后，再加入Pd2(dba)3(0.05g，0.06mmol)并置换N2三次后于80℃下反应19h，TLC显示反应完毕。将反应液用DCM(15mL)和水(30mL)稀释后，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(15mL)萃取二次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到中间体150-4，红色油状物(0.47g，粗品)，直接用于下一步反应中。
步骤(4)(S)-N-(3,5-二氟-4-(7-(氟甲基)-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001304
将中间体150-4(0.47g，粗品)溶于EA(5mL)中，再加入HCl/EA(15mL)后室温反应5.5h，TLC显示反应完毕。将反应液用EA(10mL)和水(10mL)稀释，搅拌反萃取得到水相，EA相再用水(10mL)反淬一次。合并水相，向水中加入DCM(15mL)，并用Na 2CO 3固体将体系pH值调至9～10，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(15mL)萃取2次。合并DCM相，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到中间体150-5，红色油状物(0.2g)。
步骤(5)(S)-2-((2-(4-乙酰胺-2,6-二氟苯基)-7-(氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001305
将中间体150-5(100mg，0.227mmol)溶于DCM(4mL)中，再加入DIPEA(0.4mL)并置换N 2一次降温至5℃以下。将氯甲酸甲酯(43mg，0.504mmol)滴加至反应体系中，自然升至室温反应1h，TLC显示反应完毕。反应液用DCM(15mL)和水(20mL)稀释后，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(15mL)萃取2次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物150，白色固体(20.2mg，纯度98.34％)。
LC-MS:[M+H] +＝477.25。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝7.1Hz,1H),8.52(d,J＝7.1Hz,8H),8.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(s,7H),7.46–7.37(m,13H),6.99(d,J＝7.1Hz,8H),5.54(s,7H),5.42(s,7H),4.98–4.83(m,169H),4.79(d,J＝15.2Hz,2H),4.58(s,9H),3.80(t,J＝13.0Hz,25H),3.66(d,J＝11.2Hz,19H),3.58(s,8H),3.33(tt,J＝6.6,3.2Hz,27H),3.21–3.04(m,15H),2.89(s,10H),2.63(s,15H),2.17(s,18H).
实施例153
Figure PCTCN2019129382-appb-001306
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001307
依次将化合物153-1(0.77g，4.74mmol)，中间体1-4(1.0g,4.74mmol)，中间体2-2(1.04g，4.74mmol)，CuCl(0.14g，1.42mmol)，Cu(CF 3SO 3) 2(0.51g，1.42mmol)溶于甲苯(10mL)中，置换N2四次后，室温下搅拌15分钟再升温至85℃，同时加入DMA(0.3mL)后，继续加热反应6小时。关闭加热自然降温搅拌过夜(16小时)。LCMS显示反应完毕。将反应液用DCM(100mL)稀释后，再加水(100mL)和25％的氨水(10mL)，搅拌10分钟后静置分离出DCM相。水相用DCM(50mL)萃取三次。合并DCM相，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱加入少量甲醇)纯化，得到中间体153-2，黄色泡沫固体(0.8g,纯度86.37％)。LC-MS:[M+H] +＝578.03。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001308
将中间体153-2(0.8mg,1.4mmol)溶于EA(10mL)中，降温至以下。再加入3M HCl/EA(15mL)后于室温下反应1小时50分钟。LCMS显示反应完毕。反应液用EA(10mL)稀释后，用水(20mL)反萃取二次。合并水相，加入DCM(20mL)，用Na2CO3固体将体系pH值调至8～9，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(20mL)萃取二次。合并DCM相，用无硫酸钠干燥后，过 滤，滤液减压浓缩得到中间体153-3，黄色油状物(0.65g，纯度94.48％)。LC-MS:[M+H] +＝476.0。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001309
将中间体153-3(650mg,1.4mmol)溶于DCM(10mL)中，再加入DIPEA(0.21mg)，置换N2一次后降温至5℃以下。再将氯甲酸甲酯(150mg，1.6mmol)滴加至反应体系中，后于室温下反应2小时。LCMS显示反应完毕。反应液用DCM(10mL)和水(30mL)稀释后，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(15mL)萃取二次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，40℃浓缩得到中间体153-4粗品，黄色泡沫状固体(650mg，纯度：93.67％)。LC-MS:[M+H] +＝534.05。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-乙酰胺-2,6-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001310
依次将中间体153-4(300mg,0.56mmol)，乙酰胺(70mg,0.84mmol)，Cs2CO3(350mg,0.84mmol)，Xantphos(40mg,0.056mmol),Pd2(dba)3(60mg,0.056mmol)溶于二氧六环(10ml)中，置换N2四次后于80℃下反应20h。LCMS显示反应完毕。反应液用DCM(15mL)和水(30mL)稀释后，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(15mL)萃取二次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用H2O/CH3CN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物153，白色固体(60mg，纯度99.01％)。LC-MS:[M+H] +＝513.15。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ10.45(s,1H),8.74(d,J＝7.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.45(d,J＝9.9Hz,2H),7.24(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),3.78(d,J＝12.9Hz,1H),3.65(t,J＝10.7Hz,2H),3.56(s,3H),3.51(s,1H),3.23(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.10(dd,J＝15.4,7.2Hz,2H),2.81(s,1H),2.54(s,1H),2.11(s,3H)。
实施例158
Figure PCTCN2019129382-appb-001311
步骤(1)(S)-1-(2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001312
参考中间体2-7的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝484.0。
步骤(2)(S)-1-(2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001313
将中间体158-1(120mg，0.25mmol)溶于甲苯(2mL)，在氮气保护下，加入咪唑(25mg，0.37mmol)，碳酸钾(103mg，0.75mmol)，碘化亚铜(4.7mg，0.025mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(3.5mg，0.025mmol)，110℃反应过夜。反应结束后，恢复到室温，过滤，滤液加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品制备色谱纯化，得到化合物158，白色固体(13.6mg，产率12％)。MS[M+H] +＝471.7.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(t,1H),8.39(s,1H),7.79(s,1H),7.65–7.63(m,1H),7.61–7.57(m,2H),7.23(s,1H),7.09–7.00(m,1H),4.33–4.24(m,1H),3.92–3.54(m,3H),3.47–3.36(m,1H),3.23–3.12(m,2H),3.01–2.63(m,1H),2.53–2.45(m,1H),2.06(d,3H).
实施例159
(S)-1-(2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-(噁唑-2-基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001314
依次将中间体158-1(4.2g，8.66mmol)，四三苯基膦钯(2.0g，1.73mmol)，加入到甲苯(125mL)中，氮气保护下搅拌。将2-(三丁基锡基)噁唑(4.9g，13.00mmol)通过注射器打入到反应体系中，升温至80℃反应过夜。取样TLC检测，显示中间体158-1剩余不多，直接后处理。反应液降温后，向反应液中加入饱和的氟化钾水溶液(100mL)搅拌30min后，再加入DCM(100mL)萃取，分液，水相用DCM(50mL)反萃两次，合并有机相，再用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，粗品送制备，得到0.49g的白色固体，纯度为99％。LC-MS:[M+H] +＝473.05。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.66–8.55(m,18H),8.64–8.56(m,17H),8.34(s,16H),8.34(s,14H),7.77(dd,J＝7.6,2.5Hz,45H),7.77(dd,J＝7.6,2.5Hz,47H),7.50(s,15H),7.50(s,14H),7.08(td,J＝7.1,1.9Hz,17H),7.08(td,J＝7.1,1.9Hz,17H),4.20(d,J＝12.8Hz,13H),4.20(d,J＝12.8Hz,11H),4.05(d,J＝12.0Hz,9H),4.05(d,J＝12.0Hz,13H),3.74(d,J＝12.8Hz,9H),3.70(dd,J＝30.3,12.1Hz,29H),3.67(d,J＝11.5Hz,17H),3.55(d,J＝13.5Hz,19H),3.45(dd,J＝7.2,3.2Hz,11H),3.58–3.20(m,61H),3.26(dd,J＝11.6,9.5Hz,11H),3.26(dd,J＝11.6,9.5Hz,31H),3.26(dd,J＝11.6,9.5Hz,29H),3.20–2.94(m,51H),3.23–3.09(m,38H),2.80(dd,J＝12.7,10.7Hz,9H),2.80(dd,J＝12.7,10.7Hz,10H),2.55(d,J＝3.1Hz,6H),2.64–2.45(m,22H),2.39–2.22(m,12H),2.36–2.24(m,11H),1.92(s,47H),1.92(s,48H).
实施例160
(S)-1-(2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001315
将中间体158-1(170mg，0.35mmol)溶于甲苯(2mL)，氮气保护下，加入吡唑(36mg，0.53mmol)，碳酸钾(145mg，1.05mmol)，碘化亚铜(7mg，0.037mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(5mg，0.035mmol)，110℃反应过夜。反应结束后，恢复到室温，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品制备色谱纯化，得到化合物160，白色固体(5.8mg，产率3.5％)。MS[M+H] +＝471.7.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.93(dd,J＝7.4,3.2Hz,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.02–7.98(m,1H),7.85–7.82(m,3H),7.51(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),6.65–6.64(m,1H),4.43–4.40(m,0.5H),4.29–4.26(m,0.5H),3.92–3.89(m,1H),3.86–3.80(m,1H),3.72–3.69(m,1H),3.46–3.36(m,1H),3.31–3.21(m,2H),3.08–3.02(m,1H),2.75–2.70(m,0.5H),2.58–2.52(m,0.5H),2.08(s,3H).
实施例161
(S)-2-((2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001316
将化合物149(0.3g)溶解于EtOH(4mL)中，随后再加入浓HCl(6mL)。在100℃下搅拌反应2h。TLC检测原料消失，有新点生成。将反应液浓缩，粗产物经反相制备分离得到化合物161，白色固体(0.14g)，MS[M+H] +＝437.2.
1H-NMR(1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44,7.56,6.88,6.68,6.68,4.07,4.05,3.96,3.93,3.82,3.78,3.69,3.51,3.46,2.73,2.48.)(NB190027-03-02)。
实施例162
Figure PCTCN2019129382-appb-001317
步骤(1)(S)-1-(2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001318
将中间体2-5(1.20g，2.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.10g，8.51mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冰水浴，滴加乙酰氯(268mg，3.41mmol)，控制滴加过程温度在0℃，滴加完成后，在0℃反应2小时。反应结束后，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(5：1))，得到中间体162-1，黄色油状(700mg，收率53.8％)。MS[M+H] +＝464.9。
步骤(2)(S)-1-(2-((2-(2,6-二氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2019129382-appb-001319
将中间体162-1(150mg，0.32mmol)溶于甲苯(2mL)，在氮气保护下，加入咪唑(33mg，0.48mmol)，碳酸钾(135mg，0.9 8mmol)，碘化亚铜(6mg，0.032mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(4.6mg，0.032mmol)，110℃反应过夜。反应结束后，恢复到室温，过滤，滤液加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品制备色谱纯化，得到化合物162，白色固体(21.3mg，产率14.6％)。MS[M+H] +＝451.8.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(t,1H),8.42(s,1H),7.80(s,1H),7.59(t,2H),7.39(s,1H),7.24(s,1H),6.97–6.91(m,1H),4.33–4.23(m,1H),3.84–3.81(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.67–3.56(m,1H),3.45–3.34(m,1H),3.22–3.21(m,0.5H),3.17–3.15(m,2H),2.98–2.92(m,0.5H),2.73–2.67(m,0.5H),2.49(s,3H),2.47–2.44(m,0.5H),2.05(d,3H).
实施例163
(S)-1-(2-((2-(2,6-二氟-4-(噁唑-2-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉代)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001320
将中间体162-1(150mg，0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，在氮气保护下，加入2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(174mg，0.48mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.032mmol)，85℃反应过夜。反应结束后，恢复到室温，过滤，滤液加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到粗品制备色谱纯化，得到化合物163，白色固体(78.8mg，产率54％)。MS[M+H] +＝452.8.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(t,1H),8.11(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.42(s,1H),7.39(s,1H),6.93(d,J＝6.1Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),3.84–3.76(m,1H),3.69–3.65(m,1H),3.61–3.54(m,1H),3.45–3.35(m,1H),3.17–3.16(m,2H),2.99–2.88(m,1H),2.74–2.63(m,1H),2.49(s,3H),2.04(d,3H).
实施例164
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(3-丙酰-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸 甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001321
将中间体134-7(50mg，0.12mmol)，1-(1H-吡唑-3-基)丙烷-1-酮(30mg，0.12mmol)和碳酸钾(30mg，0.36mmol)加入二甲基亚砜(5mL)中，氮气保护，130℃搅拌4h。降至室温，过滤，滤液分散于乙酸乙脂(15mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品制备色谱纯化得到化合物164，黄色固体(5mg，收率7.5％)。
MS[M+H] +＝523.8。1H NMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.51(d,J＝2.7Hz,1H),8.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(s,1H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),6.89(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),3.89-3.78(m,3H),3.66(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.21-3.12(m,4H),2.94–2.85(m,1H),2.66–2.62(m,1H),2.48(s,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例167
(S)-N-(4-(3-((4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001322
将中间体162-1(240mg，0.518mmol)和乙酰胺(45.9mg，0.778mmol)，碳酸铯(150mg，0.778mmol)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(6.00mg，0.010mmol)加入到反应瓶中，加入1,4-二氧六环，体系置换N2，再加入三-(二亚苄基丙酮)-二钯(9.50mg，0.010mmol)，再置换N2,，体系加热至80℃反应4h，LCMS监测原料反应完全，向体系中加入水溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，酯层无水硫酸钠干燥，浓缩二氯甲烷，经制备液相色谱得到化合物167，白色固体(102mg，产率52.4％)。LC-MS[M+H] +＝443.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.40(s,1H),8.42–8.35(m,1H),7.41(dd,J＝9.8,1.7Hz,2H),7.32(s,1H),6.80(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),4.07(dd,J＝23.0,13.0Hz,1H),3.73–3.56(m,2H),3.51–3.36(m,1H),3.32–3.22(m,1H),3.15(td,J＝11.7,2.6Hz,1H),3.01(dd,J＝5.8,2.7Hz,2H),2.77(dd,J＝12.9,10.5Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),2.37(s,3H),2.26(dd,J＝12.6,11.1Hz,1H),2.10(s,3H),1.91(d,J＝12.7Hz,3H).
实施例168
Figure PCTCN2019129382-appb-001323
步骤(1)6-溴-4-甲基尼古丁醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001324
氮气保护，将2,5-二溴-4-甲基吡啶(5.0g，17.19mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，降温至-78℃，向反应液中加入正丁基锂(7.5mL，2.4N)，该温度下搅拌30min后，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.5g，34.38mmol)，-78℃反应3小时，稀盐酸淬灭(1N，20mL)，乙酸乙酯稀释(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到中间体168-2，白色固体(2.3g，收率54％)。LC-MS[M+H] +:199.8。
步骤(2)(S)-2-((2-(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001325
氮气保护，将中间体168-2(320mg，1.50mmol)，(2S)-2-乙炔基吗啉-4-基甲酸叔丁酯(317mg，1.50mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(162mg，1.50mmol)，氯化亚铜(45mg，0.45mmol)，三氟甲磺酸铜(163mg，0.45mmol)加入到无水甲苯(6mL)中，升温至85℃后，向反应体系中滴加N,N-二甲基乙酰胺(0.1mL)，85℃搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，过滤并旋干，粗品用硅胶柱层析纯化得到中间体168-3，棕色粉末状固体(324mg，收率41％)。MS[M+H] +＝500.7。
步骤(3)(S)-2-((7-甲基-2-(4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001326
氮气保护，将中间体168-3(320mg，0.64mmol)，1H-吡唑(130mg，1.92mmol)，碘化亚铜(12mg，0.06mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(18mg，0.13mmol)和磷酸钾(408mg，1.92mmol)加入到二氧六环(5mL)中，100℃反应6h，冷却至室温加水淬灭(15mL)并过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗产物硅胶柱层析纯化得到中间体168-4，土黄色油状(170mg，收率55％)。MS[M+H] +＝488.9。
步骤(4)(S)-2-((7-甲基-2-(4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001327
将中间体168-4(170mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化氢乙醇溶液(33％，1.0mL)，室温下搅拌3h，反应结束后旋干溶剂，得到中间体168-5，棕色固体(145m)，MS[M+H] +＝388.9。步骤(5)(S)-2-((7-甲基-2-(4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001328
氮气保护，将中间体168-5(135mg，0.35mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，降温至0℃，加入二异丙基乙基胺(225mg，1.75mmol)，然后滴加氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(10mg/mL，3.5mL)，0℃下搅拌2小时，反应结束后，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，粗品硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝2：1)，得到的产品高压液相制备色谱柱分离纯化得到化合物168，白色固体(45mg，收率21％)。
MS[M+H] +＝446.8。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.09(d,J＝7.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.39(s,1H),6.71(d,J＝7.1Hz,1H),6.51–6.47(m,1H),4.00–3.75(m,3H),3.67(s,3H),3.62–3.52(m,1H),3.45–3.34(m,1H),3.08–2.98(m,2H),2.96–2.86(m,1H),2.63 –2.52(m,1H),2.44(s,3H),2.41(s,3H).
实施例169
(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001329
氮气保护，将中间体3-1(100mg，0.24mmol)溶于醋酸(1mL)，加入2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃(35mg，0.26mmol)和醋酸钠(50mg，0.48mmol)，90℃反应2h，反应结束后，恢复至室温，过滤并旋干，粗品高压液相制备色谱分离，得到化合物169，白色固体(20.2mg，产率17.4％)。MS[M+H] +＝482.8。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(d,J＝10.1Hz,2H),7.50(dt,J＝6.1,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),6.89(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),6.29(dt,J＝4.3,1.9Hz,1H),4.66(t,J＝1.8Hz,2H),3.82–3.79(m,3H),3.67(s,3H),3.63–3.57(m,1H),3.41–3.38(m,1H),3.15–3.08(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.47(s,3H).
实施例171
Figure PCTCN2019129382-appb-001330
步骤(1)4-溴-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苄基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001331
依次将二(4-甲氧苄基)胺(36.0g，140mmol，化合物171-2)，Et 3N(21.2g，210mmol)，溶于二氯甲烷(1000mL)中，冰浴下搅拌，分批加入4-溴-3,5-二氟苯磺酰氯(40.5g，139mmol，化合物171-1)，反应放热，保持内温小于10℃。加完化合物171-1后移走冰浴，室温反应1.0h。TLC(PE/EA＝10/1)显示化合物171-1反应完。反应完毕，DCM相依次用柠檬酸水溶液(400mL×2，10％in wt.)，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得中间体171-3，白色固体(68.3g，收率96％)。LC-MS:[M+H] +＝511.1。
步骤(2)3,5-二氟-4-甲酰基-N,N-二(4-甲氧苄基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001332
将中间体171-3((68.3g，133.3mmol)溶于THF(800mL)中，不溶解的固体可加热至40℃使其全部溶解。置换N 2三次后，降温至-70℃以下。再将正丁基锂(2.5M，64mL，1.2eq)缓慢滴加到反应液中，保持内温小于-70℃，滴完正丁基锂后反应45min，再加入DMF(12.7g，1.3eq)。加完DMF后反应2.0h，加盐酸(0.5M)淬灭反应并用将反应液pH调至4。溶液分层，取有机相旋干。水相再用DCM(300mL)萃取两次。DCM相合并后，将THF旋干得到的产物溶于DCM相，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干得中间体171-4，粗品74g，过柱得纯品55g，(白色固体，收率90％)。LC-MS:[M+H] +＝461.2。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001333
在100mL圆底瓶中依次加入中间体171-4(18.2g，39.4mmol，1.0eq)，4-甲基吡啶-2-胺(4.26g，39.4mmol，1.0eq，化合物1-5)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.33g，39.4mmol，1.0eq，化合物1-4)，CuCl(1.17g，11.8mmol，0.3eq)，Cu(OTf) 2(4.34g，11.8mmol，0.3eq)，甲苯(200mL)，DMA(12mL)，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物1-5消失，中间体171-4会剩余反应不完。反应液冷却至室温后加入氨水(100mL)，水(150mL)搅拌5min，分液，取甲苯相。水相再用DCM(150mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体171-5，(11.2g，黄色固体，纯度96％，收率37％)。LC-MS:[M+H] +＝761.9。
步骤(4)(S)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001334
将中间体171-5(11.2g，14.7mol)溶于DCM(33mL)，再加入盐酸二氧六环溶液(4M，33mL)，室温搅拌1.0h，TLC检测反应完。往反应液中加入水(100mL)和二氯甲烷(200mL)，用碳酸钠调pH至水相呈弱碱性(pH＝9～10)。分液取DCM相，水相再用DCM(100mL)萃取两次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体171-6，(9.7g，白色固体)，以100％收率直接投下一步。LC-MS:[M+H] +＝622.2。
步骤(5)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001335
将中间体171-6(9.7g，14.7mmol，1.0eq)溶于DCM(40mL)，加入Et 3N(2.96g，29.3mmol，2.0eq)，滴加氯甲酸甲酯(2.08g，22mmol，1.5eq)。反应1.0h后TLC显示以反应完。反应完后加入水(150mL)，DCM(200mL)搅拌10min后分液取DCM相，水相再用DCM(50mL)萃取两次。合并DCM相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体171-7，(9.4g，白色固体，收率89％)。LC-MS:[M+H] +＝720.9。
步骤(6)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-氨磺酰苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001336
将中间体171-7(9.4g)溶于DCM(30mL)，加入TFA(30mL)，35℃搅拌过夜。LCMS显示80％为产物。补加TFA(10mL)，40℃反应4.0h。反应液旋干，粗品用乙腈溶解后旋干，制备分离得化合物171，白色固体(3.165g，收率50.6％)。LC-MS:[M+H] +＝481.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.41(d,J＝7.11Hz,1H),7.69(s,2H),7.59(d,J＝6.6,2H),7.33(s,1H),6.84–6.78(m,1H),3.76(d,J＝12.5Hz,1H),3.60(d,J＝11.6Hz,2H),3.53(s,3H),3.44(d,J＝3.6Hz,1H),3.31(s,1H),3.24–3.14(m,1H),3.02(qd,J＝15.7,6.1Hz,2H),2.77(s,1H),2.34(s,3H).
实施例172
Figure PCTCN2019129382-appb-001337
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001338
在100mL圆底瓶中依次加入(S)-2-乙炔基吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.1g，1.0eq，中间体1-4)，4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.76g，1.0eq，化合物172-1)，4-氯吡啶-2-胺(1.61g，1.0eq，化合物172-2)，CuCl(0.37g，0.3eq)，Cu(OTf) 2(1.36g，0.3eq)，异丙醇(50mL)，氮气置换3次，80℃油浴加热过夜，TLC检测原料化合物172-2消失。旋干异丙醇，依次用EA和氨水萃取，取EA相，依次用饱和食盐水，柠檬酸洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体172-3，白色固体(3.0g，纯度为78％)。LC-MS:[M+H] +＝542.2。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001339
将中间体172-3(2.67g)溶于二氯甲烷(24mL)，再加入盐酸二氧六环(24mL)，室温搅拌1.0h，LC-MS检测反应完。将反应液旋干，往反应液中加入水(15mL)和二氯甲烷(15mL)，萃取完去水相，用碳酸氢钠水溶液调pH至水相呈弱碱性(pH＝8～9)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，旋干得中间体172-4，白色固体(1.70g，纯度88.6％)。LC-MS:[M+H] +＝442.1。
步骤(5)(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001340
将中间体172-4(1.4g，1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(480mg，1.5eq)，滴加氯乙酸甲酯(388mg，1.3eq)。反应1.0h后LC-MS显示产物生成。反应完后加水(10mL)搅拌30min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体172-5，白色固体(1.01g，纯度93.02％)。LC-MS:[M+H] + ＝499.8。
步骤(6)(S)-2-((2-(4-(苯甲硫基)-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001341
将中间体172-5(0.73g，1.0eq)溶于二氧六环(4mL)中，加入BnSH(0.24g，1.3eq)，Pd2(dba)3(0.04g，0.03eq)，Xantphos(0.04g，0.05eq)，DIEA(0.60g，3.0eq)，并置换N 2三次，在80℃下反应过夜。LCMS监测原料消失完全。往反应液加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体172-6，白色固体(0.82g，纯度91.53％)。LC-MS:[M+H] +＝544.2。
步骤(7)(S)-2-((7-氯-2-(4-(氯磺酰)-2,6-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001342
将中间体172-6(510mg)加入到反应瓶中，加乙腈(3mL)溶解，再加入冰醋酸(281mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO2Cl 2(506mg，4.0eq)。并在0℃反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体172-7生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤(8)(S)-2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-氨磺酰苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001343
在0℃下，将氨水(2mL)用乙腈(1mL)稀释滴加到上述反应液中，并在室温下反应0.5h。 LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液用水和乙酸乙酯萃取2次，食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，送制备分离纯化。得到化合物172，白色固体(185mg，纯度99.74％)。LC-MS:[M+H] +＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.11(d,J＝7.4,1H),7.29(d,J＝1.6,1H),7.22(s,2H),7.14(d,J＝6.6,2H),6.60(dd,J＝7.4,2.1,1H),3.33(d,J＝12.8,1H),3.13(d,J＝11.3,2H),3.07(s,3H),2.97(d,J＝7.8,1H),2.77–2.69(m,1H),2.69–2.61(m,1H),2.53(dd,J＝15.5,8.3,1H).
实施例173
Figure PCTCN2019129382-appb-001344
步骤(1)(S)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001345
参照实施例1的步骤制备得到中间体171-6，取中间体171-6(620mg，0.94mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)，加入Et3N(236mg，2.34mmol，2.5eq))，滴加醋酸酐(191mg，1.88mmol，2eq)。反应1.0h后TLC显示已反应完。反应完后加入水(30mL)，DCM(50mL)搅拌10min后分液取DCM相，水相再用DCM(20mL)萃取两次。合并DCM相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得产物中间体173-1，白色固体(450mg，收率68.3％)。LC-MS:[M+H] +＝705.2。
步骤(2)(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001346
将中间体173-1(420mg)溶于DCM(2mL)，加入TFA(2mL)，室温搅拌过夜。升温至35℃反 应4.0h，后处理。反应液中加水(20mL)和DCM(20mL)，加碳酸钠将水相pH调成9。分液取DCM相，水相再用DCM萃取(20mL×2)，合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥旋干。过柱得产物再用DCM/PE(1:10)打浆，得化合物173，白色固体(104mg，收率37.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.23(1H,dd,J 36.9,6.8),7.60(1H,s),7.53(2H,t,J 6.0),6.80(2H,t,J 12.6),6.57(1H,s),4.37(1H,t,J 11.4),3.91–3.72(1H,m),3.51(2H,d,J 12.1),3.35(1H,dd,J 21.8,11.9),3.16(0.5H,t,J 11.6),3.09–2.78(2H,m),2.66(0.5H,t,J 11.1),2.47(3H,d,J 3.8),2.44–2.32(0.5H,m),2.04(2H,s),1.98(1H,s),1.82(2H,s).
实施例174
Figure PCTCN2019129382-appb-001347
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2,6-二氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001348
将3,5-二氟-4-醛基-N,N-二(4-甲氧苄基)苯磺酰胺(29g，62.84mmol)，4-氯吡啶-2-胺(8.08g，62.84mmol)，(S)-叔-丁基-2-乙炔基吗啉-4-羧酸酯(13.28g，62.84mmol)溶于甲苯(150mL)和二甲基乙酰胺(150mL)中，搅拌均匀，然后氯化亚铜(1.87g，18.85mmol)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(6.82g，18.85mmol)加入倒反应液中，在氮气保护下85℃下反应16h。反应液中加入750mL水，用乙酸乙酯(150mL)萃取两次，有机相用氨水(100mL)洗涤一次，用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯(10:1-3:1))，得到中间体174-1，棕黄色泡沫状固体(18g，纯度85％，收率39％)。LC-MS:[M+H] +＝783.0.
步骤(2)(S)-4-(7-氯-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苄基)苯 磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001349
将中间体174-1(17g，21.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，滴加盐酸·乙酸乙酯盐溶液(60mL，3M)，控制滴加温度在0℃。滴加完毕后，室温反应2小时。TLC(PE/EA＝3/1,Rf＝0.1)检测原料消耗完。减压浓缩，粗品加入碳酸氢钠水溶液调节pH～8，乙酸乙酯(150mL)萃取两次，无水硫酸钠搅拌干燥20min，过滤浓缩，得到中间体174-2，棕色泡沫状固体(13g，纯度90％，收率87％)，LC-MS[M+H] +＝683.0.
步骤(3)(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苄基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001350
将中间体174-2(1.5g，2.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在零度下加入三乙胺(444mg，4.39mmol)，然后滴加乙酸酐(336g，3.29mmol)，0℃反应1h。向反应液中加入饱和氯化钠水溶液(40mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(PE/EA＝1/4～1/2)，得到中间体174-3，黄白色固体(1.1g,收率69％)，LC-MS:[M+H] +＝725.1。
步骤(4)(S)-4-(3-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3,5-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001351
将中间体174-3(1.1g，1.52mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃下加入三氟乙酸(3mL)，室温反应16h。将反应液滴加到碳酸氢钠水溶液调节pH～8，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱 和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩送制备。制备回来的(乙腈，水，三氟乙酸相)，浓缩，用碳酸氢钠调节pH～8，乙酸乙酯(300mL)萃取三次，饱和食盐水(100mL)洗涤2次，无水硫酸钠搅拌干燥20min，过滤浓缩，浓缩完的固体，用乙腈带三遍，再加乙腈(10mL)和纯水(30mL)，冻干，得到化合物174，白色固体(358mg，纯度97％)。LC-MS:[M+H] +＝484.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,2H),7.64(d,J＝6.6Hz,2H),7.10(td,J＝7.3,2.3Hz,1H),4.26–4.19(m,1H),4.05(d,J＝13.3Hz,1H),3.78(d,J＝12.7Hz,1H),3.69–3.60(m,1H),3.56(d,J＝13.3Hz,1H),3.52–3.37(m,1H),3.25(td,J＝11.5,2.3Hz,1H),3.20–2.97(m,3H),2.80(dd,J＝12.9,10.5Hz,1H),2.54(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H),2.29(dd,J＝12.8,10.9Hz,1H),1.94(d,J＝4.2Hz,3H)。
实施例175
Figure PCTCN2019129382-appb-001352
步骤(1)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001353
参照实施例2的步骤制备中间体2-4，将中间体2-4(90mg)，NaSO 2Me(22mg)，Cu(OAc) 2(32mg)，KOAc(34mg)依次加入到装有DMSO(5mL)的反应瓶中，在100℃反应过夜。TLC(PE/EtOAc＝1/1)检测原料消失，有新点生成。往反应体系加入EtOAc(10mL)反应液用NH 4Cl(10mL×3)和饱和食盐水(10mL×3)洗涤，Na 2SO 4干燥，浓缩得到粗品用prep-TLC纯化得中间体175-1，白色固体(28mg)。LC-MS:[M+H] +＝522.1。
步骤(2)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基磺基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001354
室温下向中间体175-1(0.1g)中加氯化氢的甲醇溶液(3mL，4M)，室温反应1h，将反应混合物旋干，得到中间体175-2(80mg)，黄色固体，未经过纯化，粗品直接用于下一步。
步骤(3)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001355
称取中间体175-2(80mg)到装有DCM(5mL)的反应瓶中，再加入三乙胺(30mg)，在0℃下加入氯甲酸甲酯(27mg)并在此温度下反应1h。TLC检测原料消失，有目标产物生成。送制备分离纯化，得到化合物175，白色固体(20mg，纯度99.1％)。LC-MS:[M+H] +＝480.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.37(s,1H),6.85(d,J＝6.9Hz,1H),3.77(d,J＝11.6Hz,1H),3.63(d,J＝11.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(s,1H),3.39(s,2H),3.28–3.16(m,1H),3.13–2.97(m,1H),2.38(s,2H).
实施例176
Figure PCTCN2019129382-appb-001356
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001357
在100mL圆底瓶中依次加入4-溴-2-氯苯甲醛(2.0g，1.Eq，化合物176-1)，化合物1-4(1.9g，1.eq)，化合物1-5(1.0g，1.eq)，CuCl(0.27g，0.3eq)，Cu(OTf) 2(0.99g，0.3eq)，甲苯(20mL)，DMA(2mL)，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物176-1消失。反应液冷却至室温后加入氨水(10mL)，水(15mL)搅拌5min后分液取甲苯相。水相再用DCM(15mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体176-2，黄色油状物(1.46g，纯度95％)。LC-MS:[M+H] +＝520.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001358
将中间体176-2(1.46g)溶于甲醇(5mL)，再加入HCl/EtOAc(4M，10mL)，室温搅拌1h，TLC检测反应完。往反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠调pH至水相呈弱碱性(pH＝9～10)。分液取DCM相，水相再用DCM(10mL)萃取两次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体176-3，黄色油状物(1.05g，纯度90％)。LC-MS:[M+H] +＝420.1。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001359
将中间体176-3(1.05g，1.0eq)溶于DCM(10mL)，加入DIPEA(0.65g，2.0eq)滴加氯乙酸甲酯(0.27g，1.5eq)。反应1h后TLC显示已反应完。反应完后加入水(10mL)，DCM(20mL)搅拌10min后分液取DCM相，水相再用DCM(10mL)萃取两次。合并DCM相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体176-4，(0.88g，纯度96％)。LC-MS:[M+H] +＝478.2。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(苄硫基)-2-氯苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯人制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001360
将中间体176-4(0.78g，1.0eq)溶于二氧六环(10mL)，加入BnSH(0.23g，1.1eq)，Pd2(dba)3(0.15g，0.1eq)，XantPhos(0.1g，0.1eq)，DIPEA(0.42g，2.0eq)并置换N 2三次，在85℃下反应过夜。TLC监测原料消失完全。反应完后加入水(10mL)，EA(20mL)搅拌10min后分液取EtOAc相，水相再用EtOAc(10mL)萃取两次。合并EtOAc相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体176-5，黄色油状物(0.85g，纯度92％)。LC-MS:[M+H] +＝522.0。
步骤(5)(S)-2-((2-(2-氯-4-(氯磺酰基)苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001361
将中间体176-5(150mg)加入到DCM(1mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(86.3mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO2Cl 2(154.9mg，4.0eq)。并在室温下反应2h。LCMS显示原料消失，有中间体176-6生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤(6)(S)-2-((2-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001362
在0℃下，将NH 3的THF(0.4M)溶液5mL直接缓慢滴加到上述反应液中，并在室温下反应2h。LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液浓缩干，送制备分离纯化，得到化合物176，白色固体(18mg)。LC-MS:[M+H] +＝479.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,2H),7.36(s,1H),6.83(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.79–3.59(m, 3H),3.56(s,3H),3.51(s,1H),3.23(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),3.05(qd,J＝15.6,6.3Hz,2H),2.82(s,1H),2.51(s,1H),2.38(s,3H).
实施例177
Figure PCTCN2019129382-appb-001363
步骤(1)4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001364
在100mL圆底瓶中依次加入4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(1.0g，1.0eq，化合物177-1)和无水四氢呋喃，降温到-70℃，随后缓慢加入DIBAL-H(3.8mL，1.2eq)并在此温度下反应2h。TLC显示原料消失完全，有新点生成。往反应体系中加入HCl水溶液(1M)淬灭反应，随后转移到室温搅拌20min，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体177-2，无色油状物(0.9g，纯度80％)。LC-MS:[M+H] +＝237.1。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001365
将中间体177-2(0.75g，1.0eq)，化合物1-5(0.67g，1.0eq)，化合物1-4(0.34g，1.0eq)，CuCl(0.19g，0.3eq)，Cu(OTf) 2(0.69g，0.3eq)加入到甲苯(20mL)，DMA(2mL)，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物1-4消失。反应液冷却至室温后加入氨水(10mL)，水 (15mL)搅拌5min后分液取甲苯相。水相再用二氯甲烷(15mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体177-3，棕色泡状固体(0.2g，纯度99％)。LC-MS:[M+H] +＝538.1。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001366
将中间体177-3(0.2g)溶于甲醇(5mL)，再加入盐酸EA(10mL)，室温搅拌1.0h，TLC检测反应完。往反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠调pH至水相呈弱碱性(pH＝9～10)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体177-4，黄色固体(170mg)，粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H] +＝438.1。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001367
将中间体177-4(170mg，1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(120mg，2.0eq)，滴加氯乙酸甲酯(55mg，1.5eq)。反应1.0h后TLC显示以反应完。反应完后加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL)搅拌10min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体177-5，白色固体(175mg，纯度96％)。LC-MS:[M+H] +＝496.1。
步骤(5)(S)-2-((2-(4-(苄基硫基)-2-氯-6-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001368
将中间体177-5(175mg，1.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入BnSH(53mg，1.1eq)，Pd2(dba) 3(36mg，0.1eq)，XantPhos(25mg，0.1eq)，DIPEA(95mg，2.0eq)，并置换N 2三次，在85℃下 反应过夜。TLC监测原料消失完全。反应完后加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL)搅拌10min后分液取乙酸乙酯相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体177-7，白色固体(165mg，纯度95％)。LC-MS:[M+H] +＝540.0。
步骤(6)(S)-2-((2-(2-氯-4-(氯磺酰基)-6-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001369
将中间体177-7(160mg)加入到二氯甲烷(5mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(90mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO 2Cl 2(160mg，4.0eq)。并在0℃反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体177-8生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤(7)(S)-2-((2-(2-氯-6-氟-4-氨磺酰苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001370
在0℃下，将氨水(10mL)直接缓慢滴加到上述反应液中，并在0℃下反应0.2h。LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液浓缩干，制备分离纯化。得到化合物177，白色固体(80mg，纯度98.982％)。LC-MS:[M+H] +＝497.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.70(s,1H),7.37(s,1H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),3.77(d,J＝11.6Hz,1H),3.63(d,J＝11.9Hz,2H),3.55(s,3H),3.43(s,1H),3.19(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H),3.01(qd,J＝15.5,6.0Hz,2H),2.78(s,1H),2.52(s,1H),2.38(s,3H).
实施例178
Figure PCTCN2019129382-appb-001371
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001372
在100mL圆底瓶中依次加入化合物1-4(680mg，1.0eq)，化合物176-1(706mg，1.0eq)，4-氯吡啶-2-胺(413mg，1.0eq，化合物178-1)，CuI(61mg，0.1eq)，Cu(OTf) 2(116mg，0.1eq)，DMSO(7mL)，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物1-4消失。反应液冷却至室温后加入氯化铵水溶液(10mL)，乙酸乙酯(15mL)摇动5min后分液取有机相。水相再用乙酸乙酯(15mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体178-2，黄色油状物(0.65g)。LC-MS:[M+H] +＝540.2。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001373
将中间体178-2(0.65g)溶于二氯甲烷(2mL)，再加入盐酸二氧六环(6mL)，室温搅拌1.0h，LC-MS检测反应完。将反应液旋干，往反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，萃取完去水相，用碳酸氢钠水溶液调pH至水相呈弱碱性(pH＝8～9)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体178-3，黄色油状物(512mg，纯度为95％)。LC-MS:[M+H] +＝440.1。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001374
将中间体178-3(500mg，1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(206mg，2.0eq)，滴加氯乙酸甲酯(115mg，1.2eq)。反应1.0h后LCMS显示产物生成。反应完后加入水(15mL)，搅拌30min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，得中间体178-4，黄色油状物(0.52g)。LC-MS:[M+H] +＝498.2。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-苄硫基-2-氯苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001375
将中间体178-4(0.52g，1.0eq)溶于二氧六环(6mL)中，加入BnSH(0.16g，1.2eq)，Pd2(dba)3(0.05g，0.05eq)，XantPhos(0.06g，0.1eq)，DIEA(0.41g，3.0eq)并置换N 2三次，在80℃下反应过夜。LCMS监测原料消失完全。反应完后加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL)。分液，取乙酸乙酯相，水相再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体178-5，黄色油状物(0.48g，纯度86％)。LC-MS:[M+H] +＝542.2。
步骤(5)(S)-2-((7-氯-2-(2-氯-4-(氯磺酰基)苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001376
将中间体178-5(220mg)加入到乙腈(3mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(121mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO 2Cl 2(218mg，4.0eq)。并在0℃反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体178-6生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤(6)(S)-2-((7-氯-2-(2-氯-4-氨磺酰苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001377
在0℃下，将氨水(1.5mL)用乙腈(1mL)稀释，滴加到上述反应液中，并在室温下反应0.5h。LC-MS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液用水和乙酸乙酯萃取2次，食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，送制备分离纯化。得到化合物178，白色固体(30mg，纯度99.6％)。LC-MS:[M+H] +＝499.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,2H),7.09(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),3.79(d,J＝12.5Hz,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,3H),3.56(s,4H),3.51(s,1H),3.26–3.21(m,2H),3.20–3.14(m,1H),3.12(s,1H),3.03(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),2.81(s,1H).
实施例179
Figure PCTCN2019129382-appb-001378
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001379
将中间体177-2(2.16g，1.0eq)，4-氯吡啶-2-胺(1.17g，1.0eq，化合物179-1)，化合物1-4(1.92g，1.0eq)，CuI(0.19g，0.1eq)，Cu(OTf) 2(0.33g，0.1eq)加入到异丙醇(25mL)中，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物1-4消失。后处理：反应液冷却至室温后加入 氨水(10mL)，水(15mL)搅拌5min后分液取甲苯相。水相再用二氯甲烷(15mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体179-2，浅黄色泡状固体(0.93g，纯度92％)。LC-MS:[M+H] +＝558.0。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001380
将中间体179-2(0.93g)溶于甲醇(10mL)，再加入盐酸二氧六环(10mL)，室温搅拌1.0h，TLC检测反应完。往反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠调pH至水相呈弱碱性(pH＝9～10)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体179-3，白色固体(0.78g)，LC-MS:[M+H] +＝458.1。粗品直接用于下一步。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001381
将中间体179-3(690mg，1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(380mg，2.0eq)，滴加氯乙酸甲酯(213mg，1.5eq)。反应1.0h后TLC显示以反应完。反应完后加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL)搅拌10min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体179-4，白色固体(472mg，纯度96％)。LC-MS:[M+H] +＝515.9。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(苄基硫基)-2-氯-6-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001382
将中间体179-4(420mg，1.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入BnSH(130mg，1.2eq)， Pd2(dba)3(84mg，0.1eq)，Xantphos(50mg，0.1eq)，DIPEA(210mg，2.0eq)，并置换N 2三次，在85℃下反应过夜。TLC监测原料消失完全。反应完后加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL)搅拌10min后分液取乙酸乙酯相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体179-5，白色固体(465mg，纯度94％)。LC-MS:[M+H] +＝560.1。
步骤(5)(S)-2-((7-氯-2-(2-氯-4-(氯磺酰基)-6-氟苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001383
将中间体179-5(415mg)加入到二氯甲烷(5mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(224mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO 2Cl 2(415mg，4.0eq)。并在0℃下反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体179-6生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤(6)(S)-2-((7-氯-2-(2-氯-6-氟-4-氨磺酰苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001384
在0℃下，将氨水(10mL)直接缓慢滴加到上述反应液中，并在0℃下反应0.2h。LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液浓缩干，送制备分离纯化。得到化合物179，白色固体(170mg，纯度99.778％)。LC-MS:[M+H] +＝517.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(dd,J＝6.5,4.4Hz,2H),7.64(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.14–7.05(m,1H),6.94(s,1H),3.81(d,J＝11.7Hz,1H),3.63(d,J＝11.6Hz,2H),3.56(s,3H),3.45(d,J＝3.5Hz,1H),3.20(td,J＝11.4,2.2Hz,1H),3.04(ddd,J＝23.5,15.5,5.9Hz,2H),2.79(s,1H),2.51(s,1H).
实施例180
Figure PCTCN2019129382-appb-001385
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001386
依次将4-溴-2-氯-5-氟苯甲醛(1.5g，6.4mmol，化合物180-1)，化合物1-4(2.67g，12.6mmol)和化合物1-5(0.68g，6.4mmol)加入到圆底烧瓶(100mL)中，然后加入甲苯(15mL)和N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，再加入催化剂氯化亚铜(187.6mg，1.9mmol)和三氟甲磺酸铜(685.4mg，1.9mmol)，氮气置换三次，85℃条件下反应4h。反应后取样送LC-MS检测，有目标产物生成。旋干溶剂后加入二氯甲烷(50mL)溶解，再加入氨水(50mL)，搅拌后分液取有机相。水相再用DCM(150mL)萃取3次。有机相再依次用饱和柠檬酸溶液和饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体180-2，淡黄色泡沫状固体粉末(1.9g，收率59.9％)。LC-MS:[M+H] +＝538.1。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001387
将中间体180-2(0.7g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴条件下加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(4mL，4.0mol/L)，而后移至室温下反应1.0h，TLC检测反应完全。旋干溶剂后，往反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，静置分层后取水相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为弱碱性(pH＝9～10)，然后用乙酸乙酯(5mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩后得到中间体180-3，浅黄色油状液体(560mg，收率91.5％)，直接投下一步。LC-MS:[M+H] +＝438.1。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001388
将中间体180-3(560mg，1.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(260mg，2.56mmol)，在冰浴条件下加入氯甲酸甲酯(145.5mg，1.54mmol)，移至室温下反应0.5h后LC-MS显示产物生成。反应完后加入水(5mL)淬灭，静置分液后取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(5mL)萃取2次。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得中间体180-4，白色固体(520mg，产率81.9％)。LC-MS:[M+H] +＝496.1。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(苄基硫基)-2-氯-5-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001389
将中间体180-4(520mg，1.05mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入Pd2(dba)3(28.8mg，0.0315mmol)，Xantphos(30.3mg，0.0525mmol)，DIEA(401.7mg，3.15mmol)和BnSH(169.6mg，1.36mmol)，并置换氮气3次，在80℃下反应过夜。LCMS检测原料消失完全。反应完后加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌后静置分层，取乙酸乙酯相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取2次。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱得中间体180-5，浅黄色固体(500mg，收率为88.5％)。LC-MS:[M+H] +＝440.2。
步骤(5)(S)-2-((2-(2-氯-4-(氯磺酰基)-5-氟苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001390
将底物中间体180-5(500mg，0.92mmol)加入到乙腈(15mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(276mg，4.6mmol)，在冰浴条件下缓慢滴加磺酰氯(500mg，3.7mmol)。并在0℃条件下反应1h。送LC-MS检测显示原料消失，有中间体180-6生成，LC-MS:[M+H] +＝515.9，该反应未加处理，反应液 直接用于下一步。
步骤(6)(S)-2-((2-(2-氯-5-氟-4-氨磺酰苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001391
在0℃下，将氨水(15mL)用乙腈(10mL)稀释滴加到上一步反应液中，并在室温下反应0.5h。LC-MS显示原料消失完全，有目标产物生成。反应液静置分层后取有机相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备分离纯化后，再经过制备TLC分离。得到化合物180，白色固体(140mg，纯度99.5％)，LC-MS:[M+H] +＝497.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(s,2H),7.87(d,J＝6.6Hz,1H),7.62(d,J＝10.2Hz,1H),7.35(s,1H),6.83(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.84–3.73(m,1H),3.64(t,J＝11.0Hz,2H),3.58–3.52(m,3H),3.53–3.45(m,1H),3.22(td,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.12(dd,J＝15.6,4.1Hz,1H),3.00(dd,J＝15.6,8.2Hz,1H),2.81(s,1H),2.53(d,J＝7.6Hz,1H),2.42–2.29(m,3H).
实施例181
Figure PCTCN2019129382-appb-001392
步骤(1)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001393
在100mL圆底瓶中依次加入中间体180-1(1.5g，1.0eq)，化合物179-1(0.81g，1.0eq)，化合物1-4(1.3g，1.0eq)，CuCl(0.19g，0.3eq)，Cu(OTf) 2(0.69g，0.3eq)，甲苯(20mL)，DMA(2mL)，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物1-4消失。反应液冷却至室温后加入氨水(10mL)，水(15mL)搅拌5min后分液取甲苯相。水相再用二氯甲烷(15mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体181-1，浅黄色泡状固体(0.35g，纯度99％)。LC-MS:[M+H] +＝558.1。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001394
将中间体181-1(0.1g)溶于甲醇(5mL)，再加入HCl/EtOAc(10mL，3M)，室温搅拌1.0h，TLC检测反应完。往反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠调pH至水相呈弱碱性(pH＝9～10)。分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体181-2，白色固体(80mg)，粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H] +＝458.1。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001395
将中间体181-2(80mg，1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(36mg，2.0eq)，滴加氯乙酸甲酯(25mg，1.5eq)。反应1.0h后TLC显示以反应完。反应完后加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL)搅拌10min后分液取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体181-3，白色固体(0.1g，纯度96％)。LC-MS:[M+H] +＝515.9。
步骤(4)(S)-2-((2-(4-(苄基硫基)-2-氯-5-氟苯基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001396
将中间体181-3(0.45g，1.0eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入BnSH(0.13g，1.1eq)，Pd 2(dba) 3(0.08g，0.1eq)，Xantphos(0.05g，0.1eq)，DIPEA(0.23g，2.0eq)并置换N2三次，在85℃下反应过夜。TLC监测原料消失完全。反应完后加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL)搅拌10min后分液取乙酸乙酯相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，过柱得中间体181-4，白色固体(0.3g，纯度95％)。LC-MS:[M+H] +＝560.2。
步骤(5)(S)-2-((7-氯-2-(2-氯-4-(氯磺酰基)-5-氟苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001397
将中间体181-4(280mg)加入到二氯甲烷(5mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(150mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO 2Cl 2(270mg，4.0eq)。并在室温下反应1h。LCMS显示原料消失，有中间体181-5生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。
步骤(6)(S)-2-((7-氯-2-(2-氯-5-氟-4-氨磺酰苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001398
在0℃下，将NH 3的四氢呋喃(0.4M)溶液(5mL)直接缓慢滴加到上述反应液中，并在室温下反应2h。LCMS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液浓缩干，送制备分离纯化。得到化合物181，白色固体(30mg，纯度99％)。LC-MS:[M+H] +＝517.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.94(s,2H),7.90(d,J＝6.6Hz,1H),7.81–7.79(m,1H),7.67(d,J＝10.1Hz,1H),7.10(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),3.84(s,1H),3.65(s,2H),3.57(s,3H),3.52(t,J＝9.4Hz,1H),3.27–3.16(m,2H),3.04(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),2.82(s,1H),2.52(d,J＝1.9Hz,1H).
实施例182
Figure PCTCN2019129382-appb-001399
步骤(1)(S)-2-((2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰)-2,6-二氟苯基)-6-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001400
取中间体171-4(1.5g，3.25mmol)，5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(410mg，3.25mmol)，中间体1-4(686.7mg，3.25mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，然后加入甲苯(15mL)，加入二甲基乙酰胺(5mL)，再加入催化剂氯化亚铜(96.5mg，0.98mmol)和三氟甲磺酸铜(353mg，0.98mmol)，氮气置换三次，80℃条件下反应过夜。反应后取样送LC-MS检测，有目标产物生成。旋干溶剂后加入二氯甲烷(50mL)溶解，再加入氨水(50mL)，搅拌后分液取有机相。水相再用二氯甲烷萃取(150mL×3)。有机相再依次用饱和柠檬酸溶液和饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体182-2，淡黄色油状液体(920mg，收率36.3％)。
步骤(2)(S)-3,5-二氟-4-(6-氟-7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-N，N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001401
将中间体182-2(410mg，0.53mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，在冰浴条件下加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L，2mL)，而后移至室温下反应1.0h，TLC检测反应完全。后处理：旋干溶剂后，往反应液中加入水(2mL)和乙酸乙酯(2mL)，静置分层后取水相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为弱碱性(pH＝8～9)，然后用乙酸乙酯(3mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3 次，浓缩后得到中间体182-3，浅黄色油状液体(330mg，收率92.5％)，直接投下一步。LC-MS:[M+H] +＝681.2。
步骤(3)(S)-2-(2-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰)-2,6-二氟苯基)-6-氟-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001402
将中间体182-3(330mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(100mg，0.98mmol)，在冰浴条件下加入氯甲酸甲酯(70mg，0.73mmol)，滴加完全后移至室温下反应1h后TLC显示反应完全。反应完后加入水(5mL)淬灭，静置分液后取二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷(5mL)萃取2次。合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后浓缩，得中间体182-4，黄色油状液体(200mg，产率55.1％)。LC-MS:[M+H] +＝739.1。
步骤(4)(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-氨磺酰苯基)-6-氟-7-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001403
取中间体182-4(200mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温条件下反应过夜。用TLC进行检测，发现无原料残留反应完全，进行后处理。加入水(5mL)进行淬灭，再加入二氯甲烷(3mL)，静置分层后取水相，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为弱碱性(pH＝8～9)，然后用二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，制备纯化。得到化合物182，白色粉末状固体(82mg，纯度97.8％，产率60.98％)。LC-MS:[M+H] +＝499.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(d,J＝5.5Hz,1H),7.68(s,2H),7.59(d,J＝6.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),3.80(d,J＝12.3Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,2H),3.53(s,3H),3.44(s,1H),3.26(s,1H),3.18(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),3.06(dd,J＝15.4,3.8Hz,1H),2.98(d,J＝8.4Hz,1H),2.76(s,1H),2.32(s,3H).
实施例183
Figure PCTCN2019129382-appb-001404
步骤(1)(S)-2-((2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氟苯基)-7-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001405
在10mL圆底瓶中依次加入(3,5-二氟-4-甲酰苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.0eq，化合物183-1)，4-氯-5-氟吡啶-2-胺(0.43g，1.0eq，化合物183-2)，化合物1-4(0.5g，1.0eq)，CuI(0.17g，0.3eq)，Cu(OTf) 2(0.32g，0.3eq)，甲苯(10mL)，DMA(1mL)，氮气置换3次，85℃油浴加热过夜(12h)，TLC检测原料化合物1-4消失。反应液冷却至室温后加入氨水(5mL)，水(15mL)搅拌5min后分液取甲苯相。水相再用DCM(15mL)萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得中间体183-3，白色固体(0.18g)。LC-MS:[M+H] +＝555.0。
步骤(2)(S)-2-((2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-7-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001406
将中间体183-3(0.18g)溶于甲醇(2mL)，再加入HCl/EtOAc(3M，5mL)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完。往反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，用碳酸钠调pH至水相呈弱碱性(pH＝9～10)。分液取DCM相，水相再用DCM(10mL)萃取两次。合并DCM相，用饱和食盐水洗涤，干燥旋干得中间体183-4，白色固体(0.12g)。LC-MS:[M+H] +＝455.0。
步骤(3)(S)-2-((2-(4-(苄基硫代)-2,6-二氟苯基)-7-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001407
将中间体183-4(0.2g，1.0eq)，BnSSBn(0.11g，1.0eq)溶解到MeCN(3mL)中，并置换氮气三次，随后用DMSO(0.5mL)溶解抗坏血酸(40mg，0.5eq)，搅拌反应10min，再加入t-BuONO(70mg，1.5eq)。TLC显示原料反应完全。往反应液中加入水(2mL)，再加入EtOAc(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，Na 2SO 4干燥，浓缩后再柱层析得到中间体183-5，黄色固体产物(0.11g)。LC-MS:[M+H] +＝562.1。
步骤(4)(2S)-2-((7-氯-2-(4-(氯磺酰基)-2,6-二氟环己-2,4-二烯-1-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001408
将中间体183-5(100mg)加入到DCM(1mL)的反应瓶中，再加入冰醋酸(53.4mg，5.0eq)，在冰浴下滴加SO 2Cl 2(96.1mg，4.0eq)。并在室温下反应两个小时。LCMS显示原料消失，有中间体183-6生成。该反应未加处理，反应液直接用于下一步。LC-MS:[M+H] +＝540.2。
步骤(5)(S)-2-((7-氯-2-(2,6-二氟-4-氨磺酰苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001409
在0℃下，将NH 3/MeOH(2mL，7M)直接缓慢滴加到上述反应液中，并在室温下反应2h。LC-MS显示原料消失完全，有目标产物生成。将反应液浓缩干，送制备分离纯化得到化合物183，白色固体(3.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝519.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(s,2H),7.64(d, J＝6.7Hz,2H),3.87(d,J＝12.7Hz,1H),3.61(d,J＝8.1Hz,3H),3.57(s,4H),3.50(d,J＝9.9Hz,2H),3.23–3.13(m,3H),3.05–2.80(m,1H).
实施例184
Figure PCTCN2019129382-appb-001410
步骤(1)4-(苯甲硫基)-2-甲基苯甲腈的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001411
将4-氟-2-甲基苯甲腈(5.00g，37.00mmol)溶入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，向其中加入碳酸钾(7.50g，54.35mmol)和苄硫醇(3.5mL)，50℃搅拌过夜。冷却至室温，加水淬灭(80mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品产物用硅胶柱纯化，得到中间体184-2，黄色固体(4.88g，收率52.4％)，LC-MS:[M+H] +＝239.8。
步骤(2)4-氰基-3-甲基苯磺酰氯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001412
氮气保护，将中间体184-2(4.88g，20.39mmol)溶入配置好的溶剂(乙腈75mL，乙酸3.5mL，水1.5mL)中，降温至0℃，分批加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(8.04g，40.78mmol)，反应2小时。向反应体系中加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化，得到中间体184-4，白色固体(2.8g，收率60.3％)。 1H NMR(301MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.96(d,J＝8.2,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),2.71(s,3H).
步骤(3)4-氰基-N,N-二(4-甲氧苄基)-3-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001413
将二(4-甲氧苄基)胺(2.80g，11.13mmol)和三乙胺(3.40g，33.39mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰水浴，加入中间体184-4(2.40g，11.13mmol)，温搅拌过夜。加水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体184-5，淡黄色固体(3.30g，收率64.9％)。LC-MS[M+H] +＝458.6。
步骤(4)4-甲酰基-N,N-二(4-甲氧苄基)-3-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001414
将中间体184-5(3.00g，6.87mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)，降温至0℃，滴加二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1N，17.2mL)，0℃下搅拌过夜。加入稀盐酸(60mL，1N)淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干，得到的粗品硅胶柱纯化得到中间体184-6，白色固体(1.68g，收率55.7％)。LC-MS[M+H] +＝461.6。
步骤(5)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔相酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001415
氮气保护，将中间体184-6(500mg，1.14mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(123mg，1.14mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(242mg，1.14mmol)，氯化亚铜(35mg，0.34mmol)和三氟甲磺酸铜(124mg，0.34mmol)溶于无水甲苯(5mL)，升温至85℃后，加入N,N'-二甲基乙酰胺(0.1mL)，85℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系过滤并旋干，得到的粗品用硅胶柱纯化得到中间体184-7，白色固体(380mg，收率42.7％)。LC-MS[M+H]+＝740.5。
步骤(6)(S)-N,N-二(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001416
将中间体184-7(380mg，0.51mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，向反应体系中加入氯化氢的乙醇(1.5mL，4N)，室温搅拌3小时。反应结束后旋干，得到的粗品产物中间体184-8，白色固体(450mg)，LC-MS[M+H]+＝640.5。
步骤(7)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001417
氮气保护，中间体184-8(450mg粗品)和N,N'-二异丙基乙胺(325mg，2.53mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，冰水浴，滴加氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(10mg/mL，4.5mL)，滴加完成后，0℃反应2小时。反应结束后，加入20mL水，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到的粗品用硅胶柱纯化得到中间体184-9，白色固体(150mg，收率35.4％)，LC-MS[M+H] +＝698.5。
步骤(9)(S)-2-((7-甲基-2-(2-甲基-4-氨磺酰苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001418
将中间体184-9(150mg，0.21mmol)溶于无水二氯(1mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜.反应结束后，直接将反应体系旋干，用反相制备色谱柱分离得到化合物184，白色固体(17mg，收率17.3％)。LC-MS[M+H] +＝458.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.0Hz,1H),5.53(brs,2H),3.98–3.76(m,3H),3.69(s,3H),3.58–3.47(m,1H),3.43–3.31(m,1H),3.05–2.85(m,3H),2.60–2.50(m,1H),2.49(s,3H),2.35(s,3H).
实施例185
Figure PCTCN2019129382-appb-001419
采用实施例181中的制备方法进行制备。LC-MS:[M+H] +＝472.1。
实施例186
Figure PCTCN2019129382-appb-001420
采用实施例181中的制备方法进行制备。LC-MS:[M+H] +＝440.2。
实施例187
Figure PCTCN2019129382-appb-001421
采用实施例181中的制备方法进行制备。LC-MS:[M+H] +＝479.1。
实施例188
Figure PCTCN2019129382-appb-001422
采用实施例181中的制备方法进行制备。LC-MS:[M+H] +＝499.1。
实施例189
Figure PCTCN2019129382-appb-001423
步骤(1)4-(苯甲硫基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001424
将4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.00g，26.44mmol)溶入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，向其中加入碳酸钾(7.50g，54.35mmol)，苄硫醇(2.80mL)加入反应体系，50℃加热过夜。冷却至室温，加水淬灭(80mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱纯化，得到中间体189-2，黄色固体(6.80g，收率83.3％)。LC-MS:[M+H] +＝293.7。
步骤(2)4-氰基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001425
氮气保护，将中间体189-2(6.80g，23.18mmol)溶入配置好的溶剂(乙腈95mL，乙酸4mL，水2.5mL)中，降温至0℃，分批加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(9.14g,46.37mmol)，反应2小时。向反应体系中加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体189-3，白色固体(3.50g，收率51.5％)。LC-MS:[M+H] +＝270.2。
步骤(3)4-氰基-N,N-二(4-甲氧苄基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001426
氮气保护，将三乙胺(3.93g，38.94mmol)和二(4-甲氧苄基)胺(3.34g,12.98mmol)溶于二氯甲烷(85mL)，降温至0℃，分批加入中间体189-3(3.50g,12.98mmol)，室温并搅拌过夜，加水(50mL)淬灭，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化得到中间体189-4，淡黄色固体(5.00g，收率75.1％)，LC-MS:[M+H] +＝512.7。
步骤(4)4-(羟甲基)-N,N-二(4-甲氧苄基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001427
将中间体189-4(4.40g，8.97mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)，降温至0℃，滴加二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1N，27mL)，缓慢恢复至搅拌过夜。加入稀盐酸(80Ml，1N)淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到中间体189-5，白色固体(5.00g)，粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H] +＝494.6。
步骤(5)4-甲酰基-N,N-二(4-甲氧苄基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001428
将中间体189-5(5.00g，粗品)溶于无水二氯甲烷(70mL)，分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.85g，11.56mmol)，室温搅拌1.5小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，加入水(30mL)，水相用二氯甲烷萃取(40mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，粗品硅胶柱纯化得到中间体189-6，白色固体(2.00g)，两步收率45.2％。LC-MS:[M+H] +＝515.5。
步骤(6)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001429
在氮气保护下将中间体189-6(500mg,1.01mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(110mg，1.01mmol)，(S)-2-乙炔基吗啉-4-羧酸叔丁酯(214mg，1.01mmol)，氯化亚铜(30mg，0.30mmol)和三氟甲磺酸铜(110mg，0.30mmol)溶于无水甲苯(5mL)，升温至85℃后，加入5滴N,N'-二甲基乙酰胺，85℃搅拌过夜。恢复至室温，过滤，滤液浓缩，粗品硅胶柱纯化得到中间体189-7，无色透明油状(280mg，收率34.8％)，LC-MS:[M+H] +＝794.4。
步骤(7)(S)-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-(7-甲基-3-(吗啉-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001430
将中间体189-7(280mg，0.35mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，滴加氯化氢的乙醇溶液(0.6mL，4N)，室温搅拌反应3小时。减压浓缩，得到的粗品产物中间体189-8，白色固体(300mg)，LC-MS:[M+H] +＝694.5。
步骤(8)(S)-2-((2-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(三氟甲基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001431
氮气保护，将中间体189-8(300mg粗品)溶于无水二氯甲烷(4mL)，加入N,N'-二异丙基乙胺(225mg，1.75mmol)，冰水浴，滴加氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(10mg/mL，3.3mL)，0℃反应4小时。用水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤并旋干，得到的粗品用硅胶柱纯化得到中间体189-9，白色固体(200mg，收率74.2％)，LC-MS:[M+H] +＝752.4。
步骤(9)(S)-2-((7-甲基-2-(4-氨磺酰-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001432
将中间体189-9(200mg，0.26mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜。直接将反应体系旋干，用反相制备色谱柱分离得到化合物189，白色固体(51mg，收率37.5％)，LC-MS:[M+H] +＝512.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(brs,1H),8.13(brs,1H),8.04(brs,1H),7.60(brs,1H),7.47(brs,1H),7.00–6.65(m,3H),4.00–3.70(m,3H),3.38(s,3H),3.52–3.28(m,2H),3.00–2.77(m,3H),2.62–2.50(m,1H),2.49(s,3H).
实施例190
Figure PCTCN2019129382-appb-001433
采用实施例181中的制备方法进行制备。LC-MS:[M+H] +＝480.2。
实施例191
Figure PCTCN2019129382-appb-001434
采用实施例181中的制备方法进行制备。LC-MS:[M+H] +＝481.4。
实施例192
(S)-2-((2-(4-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2019129382-appb-001435
将化合物110(100mg，0.2mmol)和三乙胺(89mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，氮气保护，冰水浴，滴加三氟乙酸酐(82mg，0.39mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，室温搅拌过夜。二氯甲烷(30mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(15mL×2)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品制备色谱纯化，得到化合物192，白色固体(30mg，产率30％)。LC-MS:[M+H] +＝492.8。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(d,J＝7.1Hz,1H),8.61(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(d,J＝1.1Hz,1H), 7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),4.01(d,J＝12.9Hz,1H),3.83(d,J＝13.4Hz,1H),3.76(d,J＝10.8Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.69(s,3H)3.37-3.35(m,1H),3.28-3.25(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.82–2.67(m,1H),2.64(s,3H).
生物试验
实施例A体外生物活性评价
对本发明中化合物的拮抗剂特性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是由HEK293细胞(人肾上皮细胞系，ATCC)中所表达的hP2X3(人嘌呤能P2X受体亚型3，登录号NM_002559.4)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
将稳定表达hP2X3的HEK293细胞置于37℃，湿度5％的细胞培养箱中，以含有10％FBS(胎牛血清，Gibco，10099-141)，1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)，和1mg/mL G418(Invitrogen，10131027)的DMEM高糖培养基进行培养。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞以400000cells/mL的密度接种到384孔中(10000cells/well)，在细胞培养箱中温育过夜。实验当天，弃去培养基，将细胞在FLIPR缓冲液(每30mL缓冲液中含有0.3mL丙磺舒(Thermo，P36400)，0.6mL 1M HEPES(Invitrogen，15630080)和29.1mL HBSS(Invitrogen，14065056))中进行洗涤。每孔加入20μL 0.5×Calcium 6荧光染料(Molecular Devices，R8190)，在37℃下染料荷载温育1.5小时。随后将10μL供试化合物(以10mM的浓度溶解于DMSO中并用缓冲液进行系列稀释)或溶媒加入各孔，并使其在室温下平衡30min。然后将细胞板放入FLIPR中，进行基线荧光测量(激发波长为485nm，发射波长为525-535nm)。随后以10μL/孔加入激动剂(终浓度2.5μM的BZ-ATP(Sigma，B6396))或溶媒(超纯水)，以1秒的时间间隔测量荧光值2分钟，最后对输出的荧光计数进行分析。
使用上述方法获得的IC 50示于表2中。
表2对于实施例1-192的化合物对P2X3受体所获得的IC 50
Figure PCTCN2019129382-appb-001436
Figure PCTCN2019129382-appb-001437
Figure PCTCN2019129382-appb-001438
Figure PCTCN2019129382-appb-001439
A：IC 50≤10nM，B：10＜IC 50≤50nM，C：50＜IC 50≤200nM，D：200<IC 50≤5000nM。
阳性化合物1：
Figure PCTCN2019129382-appb-001440
阳性化合物2：
Figure PCTCN2019129382-appb-001441
由表2数据可见，本发明的化合物具有良好的P2X3抑制活性，其中大多数化合物抑制活性均强于阳性化合物2，部分化合物的抑制活性均强于阳性化合物1，我们优选活性强于阳性化合物2的分 子，更优选抑制活性强于阳性化合物1的分子。
实施例B体外P2X2/3受体选择性评价
对本发明中化合物对P2X2/3受体的选择性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是由HEK293细胞(人肾上皮细胞系，ATCC)中所表达的hP2X2/3(人嘌呤能P 2X受体亚型2和亚型3形成的异源二聚受体，P2X2的登录号为NM_002559.4，P2X3的登录号为NM_002559.4)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
将稳定表达hP2X2/3的HEK293细胞置于37℃，湿度5％的细胞培养箱中，以含有10％FBS(胎牛血清，Gibco，10099-141)，1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)，和1mg/mL G418(Invitrogen，10131027)的DMEM高糖培养基进行培养。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞以250000cells/mL的密度接种到96孔中(25000cells/well)，在细胞培养箱中温育过夜。实验当天，弃去培养基，将细胞在FLIPR缓冲液(每30mL缓冲液中含有0.3mL丙磺舒(Thermo，P36400)，0.6mL 1M HEPES(Invitrogen，15630080)和29.1mL HBSS(Invitrogen，14065056))中进行洗涤。每孔加入75μL 1mM Fluo-4AM荧光染料(Thermo，F14202)，在37℃下染料荷载温育1.0小时。随后用缓冲液清洗96孔板一次，将50μL含有供试化合物或溶媒的缓冲液加入各孔，并使其在室温下孵育30min。然后将细胞板放入FLIPR中，进行基线荧光测量(激发波长为485nm，发射波长为525-535nm)。随后以50μL/孔加入激动剂(终浓度5μM的BZ-ATP(Sigma，B6396))或溶媒(超纯水)，以1秒的时间间隔测量荧光值2分钟，最后对输出的荧光计数进行分析。
使用上述方法获得的IC 50示于表2中。
表3对于部分化合物对P2X2/3受体所获得的IC 50和选择性倍数
Figure PCTCN2019129382-appb-001442
Figure PCTCN2019129382-appb-001443
A：选择性倍数>1000，B：200<选择性倍数≤1000，C：选择性倍数≤200。
由表3数据可见，本发明的化合物对P2X2/3异源二聚受体的抑制活性较差，在P2X3和P2X2/3中具有良好的选择性。选择性倍数＝(对P2X2/3的IC 50)/(对P2X3的IC 50)，我们优选选择性倍数>200的化合物，更优选选择性倍数>1000的化合物。
实施例C单纯柠檬酸咳嗽模型活性测试
将雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-350g)置于动物雾化箱中，关闭雾化箱门，同时开启超声雾化器(广东粤华)，以最大雾化量(约2mL/min)往雾化箱中充17.5％的柠檬酸气体，持续雾化20s，并从雾化开始时计时，持续观察动物在10min内的咳嗽表现。10min观察期间需要进行咳嗽人工计数，根据豚鼠咳嗽姿势如腹部抽动、嘴巴张开、头部下勾等以及咳嗽声音判断咳嗽次数，记录前5min咳嗽次数、10min咳嗽次数，同时记录豚鼠的咳嗽潜伏期，即从柠檬酸诱导开始至第1次咳嗽出现的时间。
表4对于部分化合物在体内所获得的咳嗽次数、咳嗽抑制率和咳嗽潜伏期
Figure PCTCN2019129382-appb-001444
以化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物 165、化合物172化合物为代表，开展以上实验，如表4、附图1、2、3和4的结果显示；与空白溶媒组或与自身给药前相比，30mg/kg的化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165、化合物172均能有效的减少咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期，并与阳性化合物1的药效对比无显著性差异，说明化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165、化合物172具有减少咳嗽次数，提高咳嗽潜伏期的作用，且与阳性化合物效能相当。
实施例D ATP-柠檬酸咳嗽模型活性测试
将雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-400g)置于放入全身体积扫描箱适应3～5mins后，进行2min ATP雾化，间隔3min，再给予5min的柠檬酸雾化，所有雾化速率为300ul/min左右。从柠檬酸雾化开始，记录10mins内动物的咳嗽次数和咳嗽潜伏期。10min观察期间需要进行咳嗽人工计数，根据豚鼠咳嗽姿势如腹部抽动、嘴巴张开、头部下勾等以及咳嗽声音判断咳嗽次数，记录10min咳嗽次数，同时记录豚鼠的咳嗽潜伏期。
动物分组为溶媒组、右美沙芬(63mg/kg)阳性组、AF-219(30mg/kg)阳性组、实施例173化合物(3、10、30mg/kg)给药组，所有化合物口服给药，除右美沙芬为ATP-柠檬酸暴露前40min给药，其余化合物为ATP-柠檬酸暴露前2h给药。
表5对于化合物所获得的奎宁/水饮用比例
Figure PCTCN2019129382-appb-001445
如表5和图5、6所示，所有化合物处理后与溶媒组相比均具有咳嗽次数下降的趋势，其中右美沙芬阳性组和化合物172均可获得显著性降低咳嗽次数的作用，且化合物172具有剂量依赖的抑制作用。相较于阳性化合物2，化合物172的咳嗽抑制作用更强。
实施例E体外细胞毒性测试
对本发明中化合物的体外细胞毒性测试在HepG2细胞中利用CCK-8法进行测定。收集对数期的HepG2细胞(北纳生物)，调整细胞悬液浓度，以50000cells/well在96孔细胞培养板中铺板，将细胞置于5％，37℃的细胞培养箱中孵育过夜，待板中细胞融合度达到80-90％后，换液加入各浓度梯度的供试化合物或溶媒(DMSO)，在5％，37℃的细胞培养箱中孵育48小时。处理结束后，弃去板内培养基，用PBS洗涤2遍，每孔加入100μL CCK-8工作液(碧云天生物技术)，37℃避光孵育1.5小时，酶标仪上检测OD 450nm处各孔的吸光值，分析计算各化合物的CC 50。
使用上述方法获得的CC 50示于表6中。
表6对于部分化合物所获得的CC 50
Figure PCTCN2019129382-appb-001446
由表4数据可见，本发明的大部分化合物都具有较好的安全性，CC 50范围均>10μM，满足一般化合物体外对细胞毒性的要求，我们优选CC 50>30μM的化合物，更优选CC 50>50μM的化合物。
实施例F体外代谢稳定性试验
对本发明中化合物的体外代谢稳定性利用各种属肝微粒体温孵法进行测定。在肝微粒体反应体系中(1mg/mL肝微粒体蛋白，25U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，1mM NADP，6mM D-6-磷酸葡萄糖，5mM MgCl 2)加入适量供试化合物，放入37℃水浴锅温孵启动反应，于各时间点取100μL反应液加入至含400μL 0℃预冷的内标工作液(含200ng/mL地塞米松、双氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉贝洛尔的乙腈溶液)离心管中，终止反应，4℃离心机10000g离心10min，取上清液进LC-MS进行分析检测，获得供试化合物在各种属肝微粒体中的体外代谢半衰期。
使用上述方法获得的T 1/2示于表7中。
表7对于部分化合物所获得的T 1/2
Figure PCTCN2019129382-appb-001447
Figure PCTCN2019129382-appb-001448
注：NA表示基本不代谢；“/”表述未测。
由表5数据可见，本发明的化合物在人、大鼠、豚鼠中都具有较好的代谢稳定性，这些化合物与 阳性化合物1相比拥有相似的人肝微粒体代谢半衰期，但是在大鼠、豚鼠中拥有更长的半衰期，相比于阳性化合物1，本发明的化合物在大鼠、豚鼠代谢上更接近于人，有利于在大鼠、豚鼠中开展化合物的相关实验评价。本发明优选在人肝微粒体中T 1/2>30min的化合物，更优选在人肝微粒体中T 1/2>90min的化合物。
实施例G双瓶法味觉障碍测试
SPF级雄性SD大鼠(6-8周)入库后随即接受3天适应性饮水训练，具体训练内容为动物单笼饲养，每笼放置两瓶水(均为普通饮水)，适应性训练期间每天彻夜禁水处理(撤去饮水瓶)，8:30am～5:30pm重新给予饮水，如此循环3天，每天更换两瓶水左右摆放位置，整个适应性训练期间动物均可自由进食。正式实验开展前20小时撤去所有动物饮水瓶，禁水至试验开展时。正式实验时所有动物随机分组，在重新供水前给予供试化合物或溶媒，采用单次腹腔注射方式给药，给药时间根据供试化合物的T max确定。随后将动物单笼放置，给予两瓶饮水，一瓶为普通饮水，一瓶为0.3mM的奎宁水，观察15min内动物的饮水量，以奎宁饮水量/普通饮水量进行统计分析，以阳性化合物2为味觉障碍阳性对照。
表8对于部分化合物所获得的奎宁/水饮用比例
化合物 奎宁/自来水*100％
溶媒 4.54％
阳性化合物2 59.41％
化合物2 5.49％
化合物7 6.91％
化合物53 7.65％
化合物149 4.54％
化合物161 5.03％
化合物162 6.34％
化合物164 6.69％
化合物165 3.90％
以化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165化合物为代表，开展以上实验，如表8、附图7的结果显示：与空白溶媒组组相比，20mg/kg的化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165均对奎宁/水的比例无明显影响，与阳性化合物2相比，奎宁/水的饮用比例均显著低于阳性化合物2，说明化合物2、化合物7、化合物53、化合物149、化合物161、化合物162、化合物164、化合物165对动物味觉影响较小。
表9对于化合物所获得的奎宁/水饮用比例
Figure PCTCN2019129382-appb-001449
Figure PCTCN2019129382-appb-001450
以化合物172为代表，开展以上实验，如表9和图8结果显示：与空白溶媒组组相比，5、10、20mg/kg的化合物172均对大鼠饮用奎宁/水的比例无明显影响，说明化合物172对动物味觉影响较小；与阳性化合物2相比，奎宁/水的饮用比例均显著低于阳性化合物2，说明化合物172引起味觉障碍的风险远远优于阳性化合物2，安全性更佳。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (23)

  1. 一种如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100002
    为5元杂芳基、或、5元杂环烯基；所述的5元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100003
    为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100004
    为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
    m为1、2、3或4；
    R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基、-CN或C 1～C 6烷基；当m不为1时，R 3独立地为相同或不同；或者，当存在相邻的两个R 3时，相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基、C 3～C 6的环烯基、C 3～C 9的杂环烷基、C 3～C 9的杂环烯基、苯基或5～6元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    W为单键或-C(＝O)-NH-；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100005
    为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 9杂环烷基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种 或多种，杂原子数为1～3个；
    n为1、2、3或4；
    R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当n不为1时，R 1独立地为相同或不同；
    Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1- 15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、 -CF 3、-CN、-COOH、-COOCH 3、-NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R d取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    或者，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1- 22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的5～10元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 9的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 2独立地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100006
    -C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-、-C(＝O)R 2-7、或-C(＝O)N(R 2-8R 2-9)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 2-1和R 2-2独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；所述的取代的C 1～C 6烷基、或所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、-N(R 2-3)-、或
    Figure PCTCN2019129382-appb-100007
    R 2-3、R 2-4、R 2-5和R 2-6独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、所述的取代的C 1-C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6 烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 2-7独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、或未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-；
    R 2-8和R 2-9独立地为H、或未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100008
    为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基或吡唑基；所述的吡咯基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100009
    所述的呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100010
    所述的咪唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100011
    所述的噻吩基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100012
    所述的吡唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100013
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100014
    为5元杂环烯基时，所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基较佳地为2,3-二氢-1H-吡唑基，更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100015
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100016
    为5～6元杂环烷基时，所述的5～6元杂环烷基为6元杂环烷基，所述的6元杂环烷基中，杂原子为N，杂原子数为1～3个；较佳地为哌嗪基或哌啶基；所述的哌嗪基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100017
    所述的哌啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100018
    其中，右侧碳氮键
    Figure PCTCN2019129382-appb-100019
    表示与
    Figure PCTCN2019129382-appb-100020
    并环连接的位置；
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100021
    为5～6元杂环烯基时，所述的5～6元杂环烯基为6元杂环烯基，所述的6元杂环烯基中，杂原子为N，杂原子数为1～3个；较佳地为1,2-二氢吡啶或1,6-二氢嘧啶；所述的1,2-二氢吡啶较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100022
    所述的1,6-二氢嘧啶较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100023
    其中，右侧碳氮键
    Figure PCTCN2019129382-appb-100024
    表示与
    Figure PCTCN2019129382-appb-100025
    并环连接的位置；
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100026
    为5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基中，杂原子为N，杂原子数为1～3个；较佳地为吡啶基，所述的吡啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100027
    和/或，m为1或2；
    和/或，Z 7被R 3取代，Z 8被R 3取代或未被取代，Z 6和Z 9未被取代，当为多个R 3时，R 3相同或不同；更佳地，Z 7被R 3取代，Z 6、Z 8和Z 9未被取代；
    和/或，当R 3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 3为C 1～C 6烷基时，所述的C 1～C 6烷基为C 1～C 4烷基，较佳地为甲基；
    和/或，R 3为卤代C 1～C 6烷基中的卤为氟、氯、溴或碘；
    和/或，R 3为卤代C 1～C 6烷基中卤代的个数为一个或多个；较佳地为1、2或3个；
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烯基时，所述的C 3～C 6的环烯基为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环己二烯基；
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 9的杂环烷基时，所述的C 3～C 9的杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 9的杂环烯基时，所述的C 3～C 9的杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成5～6元杂芳 基时，所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，n为1或2；
    和/或，R 1各自独立地位于所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100028
    与Z 2连接键的α位或β位；
    和/或，当R 1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 1为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基，较佳地为甲基；
    和/或，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代各自独立地为C 1～C 6烷基、或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基，较佳地为甲基；
    和/或，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代的个数独立地为1、2或3；
    和/或，Q位于所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100029
    与W连接键的β位或γ位；
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100030
    为5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为5元杂芳基，所述的5元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂芳基较佳地为咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；所述的咪唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100031
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100032
    所述的噻吩基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100033
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100034
    所述的呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100035
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100036
    所述的吡咯基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100037
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100038
    或者，所述的5～6元杂芳基为6元杂芳基，所述的6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的6元杂芳基较佳地为吡啶基或吡嗪基；所述的吡啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100039
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100040
    所述的吡嗪基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100041
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100042
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100043
    为C 3～C 9杂环烷基时，所述的C 3～C 9杂环烷基为C 3～C 5杂环烷基，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；较佳地为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中， 杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的C 4～C 5杂环烷基较佳地为哌啶基，所述的哌啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100044
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100045
    和/或，当Q为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当Q为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基；
    和/或，当Q为未取代或取代的C 2～C 6烯基、或、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-时，所述的C 2～C 6烯基为C 2-C 4的烯基；
    和/或，当Q为未取代或取代的C 3～C 10环烷基时，所述的C 3～C 10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
    和/或，当Q为未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述的C 3～C 9杂环烷基为C 3～C 5的杂环烷基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为环氧丙烷基、吡咯烷基或哌嗪基；所述的环氧丙烷基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100046
    所述的吡咯烷基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100047
    所述的哌嗪基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100048
    和/或，当Q为未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基时，所述的C 3～C 9杂环烯基为C 3～C 5的杂环烯基；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的C 4～C 5杂环烯基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100049
    所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100050
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100051
    所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100052
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100053
    所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100054
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100055
    所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100056
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100057
    和/或，当Q为未取代或取代的C 6～C 10芳基时，所述的C 6～C 10芳基为苯基；
    和/或，当Q为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基，较佳地为咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、三唑基或嘧啶基；所 述的咪唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100058
    所述的噁唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100059
    所述的呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100060
    所述的噻吩基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100061
    所述的吡咯基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100062
    所述的吡唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100063
    所述的异噁唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100064
    所述的吡啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100065
    所述的嘧啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100066
    所述的三唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100067
    Figure PCTCN2019129382-appb-100068
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 3～C 10环烷基、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 3～C 10环烷基、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟；
    和/或，所述的未取代或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，所述的未取代或被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基里的C 3～C 6的环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当R a为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1-C 4的烷基，较佳地为甲基、乙基或叔戊基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 2～C 6烯基、或、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-时，所述的C 2～C 6烯基为C 2-C 4的烯基，较佳地为乙烯基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、 R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 2～C 6炔基时，所述的C 2～C 6炔基为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-丁炔基或丁二炔基，较佳地为乙炔基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 3～C 10的环烷基时，所述的C 3～C 10的环烷基为C 3～C 6的环烷基，较佳地为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基，所述的C 3～C 9杂环烷基为C 3～C 5的杂环烷基，所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢噻吩基，所述的环氧丙烷基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100069
    所述的四氢呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100070
    所述的四氢吡喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100071
    所述的四氢噻吩基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100072
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基，所述的C 3～C 9杂环烯基为C 3～C 5的杂环烯基，所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1-3个；较佳地为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基为5～6元杂芳基，其中杂原子为N、O和S中的一种或二种，杂原子数为1～2个；较佳地为呋喃基或吡啶基，所述的呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100073
    所述的吡啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100074
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、和取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 2～C 6炔基、取代的C 3～C 10环烷基、取代的苯基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟；
    和/或，R d独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟；
    和/或，R d的个数各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2；
    和/或，所述的未取代或被一个或多个R d取代的C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基独立 地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，所述的未取代或被一个或多个R d取代的C 3～C 6的环烷基里的C 3～C 6的环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 2～C 6炔基、取代的C 3～C 6环烷基、取代的苯基、取代的C 3～C 9杂环烷基、取代的C 3～C 9杂环烯基、或、取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烷基时，所述的C 3～C 9的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子；较佳地为C 3～C 5的杂环烷基；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烯基时，所述的C 3～C 9的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子；较佳地为C 3～C 5的杂环烯基；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的5～10元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的1个的杂原子；较佳地为5～6元杂芳基；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 9的杂环烷基、取代的C 3～C 9的杂环烯基、或取代的5～10元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，所述的未取代或被一个或多个R b取代的C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，所述的未取代或被一个或多个R b取代的C 3～C 6的环烷基里的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
    和/或，当R b为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1-22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 9的杂环烷基、取代的C 3～C 9的杂环烯基、或取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2；
    和/或，当R 2-1或R 2-2为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-1或R 2-2为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当R 2-1或R 2-2为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-1或R 2-2为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代为C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基；
    和/或，当R 2-1或R 2-2为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2；
    和/或，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为未取代或取代的C 3-C 8环烷基、或、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-时，所述的C 3-C 8环烷基为C 3-C 6环烷基；
    和/或，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 3-C 8环烷基、取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、取代的C 1-C 6烷基-O-，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 3-C 8环烷基、取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、取代的C 1-C 6烷基-O-，所述的取代为C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基，较佳地为甲基或乙基；
    和/或，当R 2-3、R 2-4、R 2-5或R 2-6为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 3-C 8环烷基、取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、取代的C 1-C 6烷基-O-，所述的取代为C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代的个数为各自独立地为1、2、3或4；较佳地为1或2；
    和/或，R 2-7独立地为卤素、R 2-7独立地为卤素取代的C 1～C 6烷基、或R 2-7独立地为卤素取代的C 1～C 6烷基-O-里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，R 2-7独立地为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、R 2-7独立地为未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，R 2-8或R 2-9独立地为卤素取代的C 1～C 6烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，R 2-8或R 2-9独立地为未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基里的C 1～C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，R 2独立地为未取代或取代的5～6元杂芳基里的5～6元杂芳基独立地为吡啶基；
    和/或，当R 2独立地为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代中所述的卤素、卤素取代的C 1～C 6烷基、或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2独立地为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代中所述的未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、或未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-里的C 1～C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、 氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当R 1为取代的C 1～C 6烷基、或、取代的C 1～C 6烷基-O-，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-里的取代的C 1～C 6烷基独立地为-CF 3；
    和/或，当R 3为卤代C 1～C 6烷基时，所述的卤代C 1～C 6烷基为-CF 3、-CH 2F或-CHF 2；
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100075
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100076
    Figure PCTCN2019129382-appb-100077
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100078
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100079
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100080
    Figure PCTCN2019129382-appb-100081
    和/或，至少有一个R 1位于所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100082
    与Z 2连接键的α位；较佳地，n为2时，R 1都独立地位于所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100083
    与Z 2连接键的α位；或者，至少有一个R 1位于所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100084
    与Z 2连接键的β位；较佳地，当n为2时，R 1都独立地位于所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100085
    与Z 2连接键的β位；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 1～C 6烷基时，所述的取代的C 1～C 6烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100086
    Figure PCTCN2019129382-appb-100087
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 2～C 6烯基时，所述的取代的C 2～C 6烯基可为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100088
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 2～C 6炔基时，所述的取代的C 2～C 6炔基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100089
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 3～C 10环烷基时，所述的取代的C 3～C 10环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100090
    Figure PCTCN2019129382-appb-100091
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100092
    Figure PCTCN2019129382-appb-100093
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述的取代的C 3～C 9杂环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100094
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100095
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的苯基时，所述的取代的苯基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100096
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100097
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27为未取代或取代的5～10元杂芳基时，所述的取代的5～10元杂芳基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100098
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100099
    和/或，-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)为-C(＝O)NH 2；
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100100
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100101
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100102
    或者，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100103
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100104
    和/或，-C(＝O)N(R 2-8R 2-9)为-C(＝O)NHCH 3。
  4. 如权利要求3所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100105
    和/或，所述的被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100106
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100107
    和/或，所述的被一个或多个R d取代的C 3～C 6的环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100108
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100109
    和/或，-N(R 1-21R 1-22)为-NHCH 3或-NH 2；
    和/或，-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)为-C(＝O)-NH 2或-C(＝O)-NHCH 3；
    和/或，-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)为-S(＝O) 2-NH 2；
    和/或，-C(＝O)-O-R 1-27为-COOH、-COOC 2H 5或-COOCH 3；
    和/或，当R 2独立地为未取代或取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的5～6元杂芳基独立地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100110
  5. 如权利要求4所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100111
    为苯基时，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100112
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100113
    R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；较佳 地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100114
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100115
    Figure PCTCN2019129382-appb-100116
    和/或，当所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100117
    为5～6元杂芳基时，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100118
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100119
    Figure PCTCN2019129382-appb-100120
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100121
    Figure PCTCN2019129382-appb-100122
    和/或，-NH-C(＝O)-R 1-1为-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100123
    Figure PCTCN2019129382-appb-100124
    Figure PCTCN2019129382-appb-100125
    和/或，-C(＝O)-R 1-2为-C(＝O)-CH 3、或、-C(＝O)-O-CH 3；
    和/或，-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)为-O-C(＝O)-NH-CH 3；
    和/或，-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)为-C(＝O)-NH-CH 3；
    和/或，-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)为-C(＝NH)-NH-CH 3；
    和/或，-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)为-S(＝O) 2-NH-CH 3或-SO 2NH 2；
    和/或，-O-C(＝O)-R 1-13为-O-C(＝O)-NH-CH 3；
    和/或，-N(R 1-14R 1-15)为-NH 2、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100126
    Figure PCTCN2019129382-appb-100127
    和/或，-NH-S(＝O) 2-R 1-16为-NH-S(＝O) 2-CH 3；
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基时，所述取代的C 1～C 6烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100128
    Figure PCTCN2019129382-appb-100129
    和/或，当所述的Q为取代的C 3～C 10环烷基时，所述取代的C 3～C 10环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100130
    Figure PCTCN2019129382-appb-100131
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100132
    和/或，当所述的Q为取代的C 3～C 9杂环烷基时，所述取代的C 3～C 9杂环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100133
    Figure PCTCN2019129382-appb-100134
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100135
    Figure PCTCN2019129382-appb-100136
    和/或，当所述的Q为取代的C 3～C 9杂环烯基时，所述取代的C 3～C 9杂环烯基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100137
    Figure PCTCN2019129382-appb-100138
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100139
    Figure PCTCN2019129382-appb-100140
    和/或，当Q为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的5～10元杂芳基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100141
    Figure PCTCN2019129382-appb-100142
    Figure PCTCN2019129382-appb-100143
    Figure PCTCN2019129382-appb-100144
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100145
    Figure PCTCN2019129382-appb-100146
    Figure PCTCN2019129382-appb-100147
    和/或，当R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100148
    时，X和Y中的一个为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100149
    另一个为单键、亚甲基、或、-O-；较佳地X为-O-；更佳地R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100150
    或者，当R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100151
    时，X或Y为-N(R 2-3)-；较佳地X和Y中的一个为-N(R 2-3)-，另一个为-O-、-N(R 2-3)-、或
    Figure PCTCN2019129382-appb-100152
    更佳地R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100153
  6. 如权利要求5所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100154
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100155
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100156
    Figure PCTCN2019129382-appb-100157
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100158
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100159
    Figure PCTCN2019129382-appb-100160
    和/或，Q为H、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100161
    Figure PCTCN2019129382-appb-100162
    -C(＝O)-CH 3、-C(＝O)-C 2H 5、-C(＝O)-O-CH 3、-O-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝NH)-NH-CH 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3、-S(＝O) 2-NH 2、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100163
    Figure PCTCN2019129382-appb-100164
    Figure PCTCN2019129382-appb-100165
    Figure PCTCN2019129382-appb-100166
    -NH-S(＝O) 2-CH 3、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100167
    Figure PCTCN2019129382-appb-100168
    和/或，R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100169
    Figure PCTCN2019129382-appb-100170
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100171
    Figure PCTCN2019129382-appb-100172
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其中，R 3为卤素、-CHF 2、-CH 2F、或C 1～C 6烷基；
    Q为-NH-C(＝O)-R 1-1、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 1-1、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27分别独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种 或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、＝O、-COOH、-C(＝O)NH 2、-COOCH 3、-NH 2、或者、未取代或被一个或多个R d取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    或者，R 3为卤素、卤代C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基；
    Q为-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：-OH、-CF 3、-CN、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1- 23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、-COOH；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 2独立地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100173
    -C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基、未取代或卤素取代的C 1～C 6烷基-O-、-C(＝O)R 2-7、或-C(＝O)N(R 2-8R 2-9)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
  8. 如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    其为方案一或方案二：其中，
    方案一、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100174
    为5元杂芳基、或、5元杂环烯基；所述的5元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100175
    为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100176
    为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
    m为1、2、3或4；
    R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基、-CN或C 1～C 6烷基；当m不为1时，R 3独立地为相同或不同；或者，当存在相邻的两个R 3时，相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基、C 3～C 6的环烯基、C 3～C 9的杂环烷基、C 3～C 9的杂环烯基、苯基或5～6元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    W为单键或-C(＝O)-NH-；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100177
    为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 9杂环烷基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    n为1、2、3或4；
    R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当n不为1时，R 1独立地为相同或不同；
    Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1- 15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的 5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、-N(R 1-21R 1-22)、-C(＝O)-N(R 1-23R 1-24)、-S(＝O) 2-N(R 1-25R 1-26)、-C(＝O)-O-R 1-27、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12、R 1-13、R 1-14、R 1-15、R 1-16、R 1-21、R 1-22、R 1-23、R 1-24、R 1-25、R 1-26和R 1-27独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 2～C 6炔基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～10元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 2～C 6炔基、所述的取代的C 3～C 10环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-COOCH 3、-NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R d取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6环烷基，R d为多个时，相同或不同，R d独立地为H、卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    或者，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、R 1-11和R 1-12、R 1-14和R 1-15、R 1-21和R 1- 22、R 1-23和R 1-24、或、R 1-25和R 1-26分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 9的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；所述的C 3～C 9的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的C 3～C 9的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的5～10元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 9的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 9的杂环烯基、或、所述的取代的5～10元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为 多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100178
    或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)；
    R 2-1和R 2-2独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；所述的取代的C 1～C 6烷基、或所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、-N(R 2-3)-、或
    Figure PCTCN2019129382-appb-100179
    R 2-3、R 2-4、R 2-5和R 2-6独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、所述的取代的C 1-C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    方案二、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100180
    为5元杂芳基、或、5元杂环烯基；所述的5元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的5元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100181
    为苯基、5～6元杂环烷基、5～6元杂环烯基、或、5～6元杂芳基；所述的5～6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂环烯基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8和Z 9独立地表示环原子；当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100182
    为5元杂环烷基、5元杂环烯基、或、5元杂芳基时，Z 6或Z 9表示单键；
    m为1、2、3或4；
    R 3为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN或C 1～C 6烷基；当m不为1时，R 3为相同或不同；或者，当存在相邻的两个R 3时，相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 6的环烷基、C 3～C 6的环烯基、C 3～C 5的杂环烷基、C 3～C 5的杂环烯基、苯基或、5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    W为单键或-C(＝O)-NH-；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100183
    为苯基、5～6元杂芳基、或、C 3～C 5杂环烷基；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；
    n为1、2、3或4；
    R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、或、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或、＝O；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；当n不为1时，R 1为相同或不同；
    Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12和R 1-13独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 6环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、未取代或取代的苯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷 基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，杂原子为氧、硫和氮中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的5～6元杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 3～C 6环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、所述的取代的苯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、C 3～C 6环烷基、-COOH或＝O；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    或者，R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或、R 1-11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成未取代或取代的C 3～C 5的杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5的杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；所述的C 3～C 5的杂环烷基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的C 3～C 5的杂环烯基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的5～6元杂芳基中，除所述的氮之外，不含杂原子、或还含有氧、硫和氮中的一种或多种、1～2个的杂原子；所述的取代的C 3～C 5的杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5的杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为多个时，相同或不同，R b为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100184
    或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)；
    R 2-1和R 2-2独立地为H、卤素、-OH、-CN、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、或、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)；所述的取代的C 1～C 6烷基、或所述的取代的C 1～C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、-N(R 2-3)-、或
    Figure PCTCN2019129382-appb-100185
    R 2-3、R 2-4、R 2-5和R 2-6独立地为H、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基、未取代或取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、未取代或取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基、所述的取代的C 3-C 8环烷基-O-、或、所述的取代的C 1-C 6烷基-O-中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-、或＝O；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
  9. 如权利要求8所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、 氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100186
    为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；所述的吡咯基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100187
    所述的呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100188
    所述的咪唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100189
    所述的噻吩基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100190
    所述的吡唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100191
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 5的杂环烷基时，所述的C 3～C 5的杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当存在相邻的两个R 3，且相邻的两个R 3与所直接连接的环原子一起共同形成C 3～C 5的杂环烯基时，所述的C 3～C 5的杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100192
    为C 3～C 5杂环烷基时，所述的C 3～C 5杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的C 4～C 5杂环烷基较佳地为哌啶基，所述的哌啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100193
    更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100194
    和/或，当Q为未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基时，所述的C 3～C 5杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；较佳地为吡咯烷基或哌嗪基；所述的吡咯烷基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100195
    所述的哌嗪基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100196
    和/或，当Q为未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基时，所述的C 3～C 5杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；所述的C 4～C 5杂环烯基较佳地为2,5-二氢-1H-吡咯基；更佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100197
    和/或，当Q为未取代或取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为咪唑基、噁唑基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基或嘧啶基；所述的咪唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100198
    所述的噁唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100199
    所述的呋喃基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100200
    所述的噻吩基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100201
    所述的吡咯基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100202
    所述的吡唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100203
    Figure PCTCN2019129382-appb-100204
    所述的异噁唑基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100205
    所述的吡啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100206
    所述的嘧啶基较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100207
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟；
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基，较佳地为甲基；
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R a取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的取代中所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的Q为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的C 6～C 10芳基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 1～C 6烷基、或、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-时，所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1-C 4的烷基，较佳地为甲基或乙基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基，所述的C 3～C 5杂环烷基为C 4～C 5杂环烷基，所述的C 4～C 5杂环烷基 中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基，所述的C 3～C 5杂环烯基为C 4～C 5杂环烯基，所述的C 4～C 5杂环烯基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为未取代或取代的5～6元杂芳基时，所述的5～6元杂芳基为中，杂原子为N、O和S中的一种或二种，杂原子数为1～2个；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、和取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为C 1～C 6烷基、或C 1～C 6烷基-O-时，所述的取代中所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1～C 4烷基；
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基、取代的C 1～C 6烷基-O-、取代的C 2～C 6烯基、取代的C 2～C 6烯基-O-、取代的苯基、取代的C 3～C 5杂环烷基、取代的C 3～C 5杂环烯基、或、取代的5～6元杂芳基，所述的取代为C 3～C 6的环烷基时，所述的取代中所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1-11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基-O-时，所述取代中所述的C 1～C 6烷基独立地为C 1-C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1-11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R b取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的取代中所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
    和/或，当所述的R 1-3和R 1-4、R 1-5和R 1-6、R 1-7和R 1-8、R 1-9和R 1-10、或R 1-11和R 1-12分别独立地与所直接连接的氮一起共同形成取代的C 3～C 5的杂环烷基、取代的C 3～C 5的杂环烯基、或取代的5～6元杂芳基，所述的取代为被一个或多个R b取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R b为卤素时，所述的为卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
  10. 如权利要求9所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、 氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100208
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100209
    Figure PCTCN2019129382-appb-100210
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100211
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100212
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100213
    Figure PCTCN2019129382-appb-100214
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 1～C 6烷基时，所述的取代的C 1～C 6烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100215
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 2～C 6烯基时，所述的取代的C 2～C 6烯基可为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100216
    和/或，当所述的R 1-1、R 1-2、R 1-3、R 1-4、R 1-5、R 1-6、R 1-7、R 1-8、R 1-9、R 1-10、R 1-11、R 1-12或R 1-13为取代的C 3～C 6环烷基时，所述的取代的C 3～C 6环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100217
  11. 如权利要求10所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，当所述的Q 为取代的C 3～C 5杂环烷基时，所述取代的C 3～C 5杂环烷基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100218
    和/或，当所述的Q为取代的C 3～C 5杂环烯基时，所述取代的C 3～C 5杂环烯基可为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100219
    和/或，当Q为取代的5～6元杂芳基时，所述的取代的5～6元杂芳基为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100220
    Figure PCTCN2019129382-appb-100221
    和/或，当所述的Q为-NH-C(＝O)-R 1-1时，所述的-NH-C(＝O)-R 1-1为-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100222
    Figure PCTCN2019129382-appb-100223
    和/或，当所述的Q为-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)时，所述的-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)为-S(＝O) 2-NH-CH 3；
    和/或，当R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100224
    时，X和Y中的一个为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100225
    另一个为单键、亚甲基、或、-O-；较佳地X为-O-；更佳地R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100226
    或者，当R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100227
    时，X或Y为-N(R 2-3)-；较佳地X和Y中的一个为-N(R 2-3)-，另一个为-O-、-N(R 2-3)-、或
    Figure PCTCN2019129382-appb-100228
    更 佳地R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100229
  12. 如权利要求11所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100230
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100231
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100232
    Figure PCTCN2019129382-appb-100233
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100234
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100235
    和/或，Q为H、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-CH 3、-NH-C(＝O)-O-CH 3、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100236
    Figure PCTCN2019129382-appb-100237
    -C(＝O)-CH 3、-C(＝O)-C 2H 5、-C(＝O)-O-CH 3、-O-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝O)-NH-CH 3、-C(＝NH)-NH-CH 3、-S(＝O) 2-NH-CH 3、
    Figure PCTCN2019129382-appb-100238
    Figure PCTCN2019129382-appb-100239
    和/或，R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100240
    Figure PCTCN2019129382-appb-100241
    较佳地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100242
    Figure PCTCN2019129382-appb-100243
  13. 如权利要求1、7或8中任一项所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-A所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100244
    其中，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100245
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100246
    Figure PCTCN2019129382-appb-100247
    Figure PCTCN2019129382-appb-100248
    较佳地，如下式I-A-1所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100249
    其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同，W为单键；更佳地，如下式I-A-2所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100250
    其中，X为单键、亚甲基、或、-O-；
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-B所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100251
    其中，R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100252
    或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)，X或Y为-N(R 2-3)-；较佳地，如下式I-B-1所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100253
    其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同，W为单键；更佳地，如下式I-B-2所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100254
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100255
    其中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；
    较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C-1所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100256
    更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C-2所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100257
    其中，R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同，X为单键、亚甲基、或、-O-；
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-C’所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100258
    其中，Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1- 12)、-O-C(＝O)-R 1-13、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 6～C 10芳基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 5杂环烯基、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；较佳地，如下式I-C’-1所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100259
    更佳地，如下式I-C’-2所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100260
    R 1’的定义同R 1，R 1’与R 1相同或不同；
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-D所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100261
    其中，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100262
    为5～6元杂芳基、或、C 3～C 5杂环烷基；较佳地，如下式I-D-1所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100263
    更佳地，如下式I-D-2所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100264
    其中，X为单键、亚甲基、或、-O-；W为单键；
    或者，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-E所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100265
    其中，R 2独立地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100266
    或、未取代或取代的5～6元杂芳基；例如W为单键；
    较佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-E-1所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100267
    例如
    Figure PCTCN2019129382-appb-100268
    为苯基或6元杂芳基；
    更佳地，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下式I-E-2所示：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100269
    例如
    Figure PCTCN2019129382-appb-100270
    为苯基。
  14. 如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100271
    为5元杂芳基；
    和/或，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100272
    为苯基、6元杂环烷基、6元杂环烯基、或、6元杂芳基；
    和/或，m为1或2；
    和/或，R 3为H、卤素、-OH、卤代C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷基；
    和/或，W为单键；
    和/或，n为1或2；
    和/或，R 1独立地为H、卤素、-OH、-CN、或未取代或取代的C 1～C 6烷基；
    和/或，R 1中所述的取代基各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN或-C(＝O)NH 2；
    和/或，Q为H、卤素、-OH、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取 代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；较佳地，为H、卤素、-OH、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1-4)、-C(＝O)-N(R 1-5R 1-6)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1- 9R 1-10)、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基；
    和/或，所述的取代的C 1～C 6烷基、所述的取代的C 1～C 6烷基-O-、所述的取代的C 2～C 6烯基、所述的取代的C 2～C 6烯基-O-、所述的取代的C 6～C 10芳基、所述的取代的C 3～C 5杂环烷基、所述的取代的C 3～C 5杂环烯基、或、所述的取代的5～6元杂芳基中，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-OH、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2、＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)、或者、未取代或被一个或多个R a取代的：C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷基-O-或C 3～C 6的环烷基，R a为多个时，相同或不同，R a为卤素、-OH、＝O、-CF 3、-CN、-COOH、-C(＝O)NH 2；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
    和/或，R 2独立地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100273
    或-C(＝O)N(R 2-5R 2-6)。
  15. 如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物为如下方案：
    方案一、当Q为H、卤素、-OH、-CF 3、-CN、-NH-C(＝O)-R 1-1、-C(＝O)-R 1-2、-O-C(＝O)-N(R 1-3R 1- 4)、-C(＝NH)-N(R 1-7R 1-8)、-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)、-S(＝O)-N(R 1-11R 1-12)、-O-C(＝O)-R 1-13、-N(R 1-14R 1-15)、-NH-S(＝O) 2-R 1-16、未取代或取代的C 1～C 6烷基、未取代或取代的C 1～C 6烷基-O-、未取代或取代的C 2～C 6烯基、未取代或取代的C 2～C 6烯基-O-、未取代或取代的C 3～C 10环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烷基、未取代或取代的C 3～C 9杂环烯基、未取代或取代的C 6～C 10芳基、或、未取代或取代的5～10元杂芳基时，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100274
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100275
    或R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100276
    X和Y独立地为单键、亚甲基、-O-、或
    Figure PCTCN2019129382-appb-100277
    方案二、当
    Figure PCTCN2019129382-appb-100278
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100279
    时，
    Figure PCTCN2019129382-appb-100280
    为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100281
    Figure PCTCN2019129382-appb-100282
    R 2独立地为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100283
    -C(＝O)N(R 2-5R 2-6)、或、未取代或取代的5～6元杂芳基；X或Y为-N(R 2- 3)-。
  16. 如权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的如式I所示的杂环类化合物优选下列任一化合物：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100284
    Figure PCTCN2019129382-appb-100285
    Figure PCTCN2019129382-appb-100286
    Figure PCTCN2019129382-appb-100287
    Figure PCTCN2019129382-appb-100288
    Figure PCTCN2019129382-appb-100289
    Figure PCTCN2019129382-appb-100290
    Figure PCTCN2019129382-appb-100291
    Figure PCTCN2019129382-appb-100292
    Figure PCTCN2019129382-appb-100293
    Figure PCTCN2019129382-appb-100294
    Figure PCTCN2019129382-appb-100295
    Figure PCTCN2019129382-appb-100296
    Figure PCTCN2019129382-appb-100297
    Figure PCTCN2019129382-appb-100298
    所述的如式I所示的杂环类化合物的药学上可接受的盐为下列化合物：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100299
  17. 一种如权利要求1～16任一项所述的如式I所示的杂环类化合物的制备方法，其特征在于，其为方案一、方案二、方案三、方案四、方案五、方案六、方案七或方案八：其中，
    方案一、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在催化剂存在下，将如式II-1所示的化合物与如式III-1所示的有机锡试剂进行如下所示的Stille偶联反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100300
    其中X 1为Br或Cl；
    方案二、其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂、碱试剂存在下，将如式II-2所示的化合物与如式III-2所示的化合物进行如下所示的suzuki偶联反应(铃木反应)，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100301
    其中X 2为Br或Cl；
    方案三、其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II-3所示的化合物、如式III-3所示的化合物与 甲醛进行如下所示的反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100302
    方案四、其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II-3所示的化合物与如式III-4所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100303
    其中，X 3为离去基团；
    方案五、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱性试剂存在下，将R 2为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100304
    Y为-NH-的如式I所示的化合物与如式III-5所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到Y为
    Figure PCTCN2019129382-appb-100305
    的所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100306
    其中，X 4为卤素；
    方案六、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将如式II-4所示的化合物与如式III-5所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100307
    其中，Y为-NH-；
    方案七、其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II-5所示的化合物与NH(R 1-9R 1-10)进行如下所示的取代反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；Q为-S(＝O) 2-N(R 1-9R 1-10)；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100308
    其中X 5为Br或Cl；
    方案八、其包括如下步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将如式II-6或式II-6’所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的如式I所示的杂环类化合物即可；
    Figure PCTCN2019129382-appb-100309
    其中X 6、X 6’和X 6”为N保护基；
    上述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100310
    R 3、R 2、R 1、W、X、Y、R 2-1、R 2-2、n和m均如权利要求1～16中任一项所述。
  18. 如式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6或II-6’所示的化合物：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100311
    其中，所述的
    Figure PCTCN2019129382-appb-100312
    R 3、R 2、R 1、W、X、Y、R 2-1、R 2-2、n和m如权利要求1～16中任一项所述；X 1、X 5、X 6、X 6’和X 6”如权利要求15所述。
  19. 如下所示的化合物：
    Figure PCTCN2019129382-appb-100313
    Figure PCTCN2019129382-appb-100314
    Figure PCTCN2019129382-appb-100315
    Figure PCTCN2019129382-appb-100316
    Figure PCTCN2019129382-appb-100317
    Figure PCTCN2019129382-appb-100318
    Figure PCTCN2019129382-appb-100319
    Figure PCTCN2019129382-appb-100320
    Figure PCTCN2019129382-appb-100321
    Figure PCTCN2019129382-appb-100322
    Figure PCTCN2019129382-appb-100323
    Figure PCTCN2019129382-appb-100324
    Figure PCTCN2019129382-appb-100325
    Figure PCTCN2019129382-appb-100326
  20. 一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1～16中任一项所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，和至少一种药用辅料。
  21. 一种如权利要求1～16中任一项所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药、或如权利要求20所述的药物组合物在制备P2X3抑制剂或药物中的应用。
  22. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的药物用于防护、处理、治疗或减轻动物的至少部分由P2X3介导的或活性相关的疾病；
    和/或，所述的药物为用于治疗疼痛、泌尿道疾病或呼吸系统疾病的药物。
  23. 如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述疾病包括疼痛、泌尿道疾病或呼吸系统疾病；所述疼痛较佳地包括：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛或簇性头痛；所述的泌尿道疾病包括：尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难、膀胱炎；所述呼吸系统疾病较佳地包括：呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或慢性咳嗽。
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