WO2020145331A1 - 神経変性疾患の予防又は治療薬 - Google Patents

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WO2020145331A1
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貴美 富山
知宙 梅田
徹 熊谷
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Medilabo Rfp Inc
University Public Corporation Osaka
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Medilabo Rfp Inc
University Public Corporation Osaka
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Definitions

  • the present invention relates to a drug which is useful for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases and whose side effects are suppressed.
  • a neurodegenerative disease is a disease that develops in the central nervous system, and its pathological features include a decrease in specific neuronal cell groups and an accumulation of fibrous substances frequently expressed inside and outside nerve cells. ..
  • Neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease (AD) in which amyloid ⁇ (A ⁇ ) accumulates, tauopathy in which tau accumulates, and synucleinopathy in which ⁇ synuclein accumulates.
  • Tauopathy includes frontotemporal lobe degeneration (FTLD) such as Pick's disease, corticobasal degeneration (CBD), and progressive supranuclear palsy (PSP).
  • FTLD frontotemporal lobe degeneration
  • AD also includes tau in addition to A ⁇ . It may be included at the point of accumulation.
  • FTLD is called frontotemporal dementia (FTD) when focusing on dementia, which is a clinical symptom.
  • Synucleinopathies include dementia with Lewy bodies (DLB), Parkinson's disease (PD), and multiple system atrophy (MSA).
  • Non-Patent Document 5 side effects of resveratrol when taken at high doses or for long periods of time include nausea, diarrhea, weight loss (Non-Patent Document 5), abdominal pain (Non-Patent Document 4), bladder disorder (Non-Patent Document 6), And renal disorders (Non-Patent Document 7) and the like have been reported.
  • drug interaction refers to a phenomenon in which rifampicin induces cytochrome P450 (CYP) and P-glycoprotein involved in drug metabolism in hepatocytes, thereby diminishing the effect of another drug taken at the same time. ..
  • a first object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation of rifampicin with reduced side effects and capable of long-term administration.
  • Item 1 Prevention or treatment of a neurodegenerative disease, which comprises a combination of rifampicins selected from the group consisting of rifampicin, derivatives thereof, and salts thereof, and resveratrol selected from the group consisting of resveratrol and derivatives thereof medicine.
  • Item 2. Item 2. The prophylactic or therapeutic drug according to Item 1, wherein the resveratrols are contained in an amount of 1/500 to 500 parts by weight per 1 part by weight of the rifampicins.
  • Item 3. Item 3. The prophylactic or therapeutic drug according to Item 1 or 2, wherein the dose of the rifampicins is 3.75 mg/kg ⁇ day or less.
  • Item 4. The prophylactic or therapeutic drug according to any one of Items 1 to 3, wherein the dose of the rifampicins is 0.001 to 1.5 mg/kg ⁇ day.
  • Item 5. The prophylactic or therapeutic drug according to any one of Items 1 to 4, wherein the dose of the resveratrols is 3.75 mg/kg ⁇ day or less.
  • Item 6. The prophylactic or therapeutic drug according to any one of Items 1 to 5, wherein the dose of the resveratrols is 0.001 to 2.5 mg/kg ⁇ day.
  • Item 7. Item 7. The prophylactic or therapeutic drug according to any one of Items 1 to 6, which is used for intranasal administration.
  • Item 8. Item 8.
  • Preventing neurodegenerative diseases for nasal administration which comprises resveratrol selected from the group consisting of resveratrol and its derivatives, and wherein the dose of resveratrol is 0.28 mg/kg ⁇ day or less Remedy.
  • Item 12. Item 12. The preventive or therapeutic drug according to Item 11, which is used for prevention or treatment of dementia.
  • Item 13. Item 13.
  • a food for improving brain function comprising resveratrol selected from the group consisting of resveratrol and its derivatives, and the ingestion amount of said resveratrol is 3.75 mg/kg ⁇ day or less.
  • Rifampicins selected from the group consisting of rifampicin, its derivatives, and salts thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases, and selected from the group consisting of resveratrol and its derivatives Use with resveratrols.
  • Item 16 Administering to a patient with neurodegenerative disease an effective amount of rifampicins selected from the group consisting of rifampicin, derivatives thereof and salts thereof, and resveratrol selected from the group consisting of resveratrol and derivatives thereof
  • a method for treating a neurodegenerative disease comprising the steps of: Item 17.
  • Rifampicins selected from the group consisting of an effective amount of rifampicin, a derivative thereof, and a salt thereof, and resveratrol selected from the group consisting of resveratrol and a derivative thereof, in a non-symptomatic person at high risk of developing a neurodegenerative disease.
  • a method for preventing a neurodegenerative disease which comprises the step of administering a trole.
  • Resveratrol selected from the group consisting of resveratrol and its derivatives for the manufacture of a nasally administered drug for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases administered at a dose of 0.28 mg/kg ⁇ day or less Use of kind.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention side effects are reduced by prescribing rifampicin as a combination drug with resveratrol, which enables long-term administration for neurodegenerative diseases. Further, according to the prophylactic or therapeutic agent of the present invention, even if a resveratrol is prescribed as a single agent, it exhibits efficacy against neurodegenerative diseases even at an extremely low dose, and thus long-term administration to neurodegenerative diseases becomes possible. Furthermore, according to the food of the present invention, by incorporating resveratrol, long-term ingestion for improving brain function becomes possible.
  • the first prophylactic or therapeutic agent of the present invention (hereinafter also referred to as the first pharmaceutical agent of the present invention) is rifampicin, a derivative thereof, and a rifampicin selected from the group consisting of salts thereof, resveratrol, and Resveratrols selected from the group consisting of derivatives thereof and characterized by being used for prevention or treatment of neurodegenerative diseases.
  • the first pharmaceutical agent of the present invention comprises rifampicins selected from the group consisting of rifampicin, its derivatives, and salts thereof.
  • Rifampicin is a component known as an antibiotic.
  • the rifampicins act as active ingredients for removing oligomers of the causative protein of neurodegenerative diseases. For example, it has an action of removing oligomers of amyloid ⁇ (A ⁇ ) that is a causative protein of Alzheimer's disease (AD), oligomers of tau that is a causative protein of tauopathy, and oligomers of ⁇ -synuclein that is a causative protein of synucleinopathies. ..
  • Rifampicins have a naphthohydroquinone or naphthoquinone structure, and this structure is considered to contribute to the action of rifampicin as a free radical scavenger.
  • rifampicin is also excellent in the inhibitory effect on the aggregating toxicity of the causative protein of neurodegenerative diseases, and, for example, can completely suppress the toxicity of A ⁇ 42, which has higher aggregating ability and strong neurotoxicity. ing.
  • Rifampicin is usually a compound represented by the following formula (I).
  • the salt of rifampicin is not particularly limited as long as it forms a salt with rifampicin or a derivative of rifampicin and is pharmaceutically acceptable.
  • salts of alkali metals potassium, sodium, etc.
  • salts of alkaline earth metals calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, Cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc.
  • salts inorganic acid salts (hydrochloride, hydrogen bromide) Acid salt, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc., organic acid salt (acetate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate) , Benzene sulfonate, toluene sulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.). These salts may be used alone or in combination of two or more.
  • rifampicins one kind may be selected from rifampicin, a salt of rifampicin, a derivative of rifampicin, and a salt of a derivative of rifampicin, and may be used in combination of two or more kinds.
  • the content of the rifampicins in the first drug of the present invention is not particularly limited, and is appropriately adjusted so that it can be administered at the dose described below.
  • the content of the rifampicins in the first pharmaceutical agent of the present invention is 0.19 w/v% or more, preferably 0.4 w/v% or more, more preferably 0.5 w/v% or more.
  • the content of the rifampicins in the first pharmaceutical agent of the present invention is preferably 2 w/v% or more, 2.5 w/v% or more. It may be 5 w/v% or more, or 30 w/v% or more.
  • the content of the rifampicins in the first pharmaceutical agent of the present invention is 95 w/v% or less, preferably 85 w/v% or less, or 50 w/v% or less.
  • the first drug of the present invention is prepared for nasal administration, it is preferably 85 w/v% or less, or 50 w/v% or less from the viewpoint of obtaining good sprayability of the nasally administered drug.
  • Specific ranges of the content of rifampicins in the first pharmaceutical agent of the present invention include, for example, 0.19 to 95 w/v%, 0.19 to 85 w/v%, 0.19 to 50 w/v%.
  • resveratrol has a weak effect of suppressing aggregation of a causative protein of a neurodegenerative disease.
  • the inhibitory effect of A ⁇ 42 having higher aggregation ability and strong neurotoxicity on toxicity is considerably weaker than that of rifampicin. Confirmed by the inventor.
  • the first medicinal product of the present invention has a remarkable side effect reducing effect by combining rifampicin with resveratrol.
  • Resveratrol has a surprising side effect-reducing effect that it exerts an effective hepatoprotective action when combined with rifampicin even at a dose which does not exhibit an effective hepatoprotective action alone.
  • the first drug of the present invention by combining resveratrol with rifampicin, remarkably improves the action of removing oligomers of the causative protein of neurodegenerative diseases.
  • Resveratrol significantly enhances the depleting effect on neurodegenerative disease-causing proteins when combined with rifampicin, even at doses which alone exhibit an insufficient A ⁇ production inhibitory effect.
  • resveratrol in the present invention examples include cis isomers of resveratrol, trans isomers of resveratrol, and a mixture of these isomers, preferably trans isomers of resveratrol.
  • the trans isomer of resveratrol is a compound represented by the following formula (II).
  • Resveratrol may be one purified from a plant extract such as a lingonberry extract, a grape extract, a bilberry extract, a knotweed extract, a merinjo extract, or a chemical synthesis method or a genetic engineering method. Alternatively, it may be obtained by a microbiological method.
  • the derivative of resveratrol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, a protecting group such as N-phenylacetyl group, 4,4′-dimethoxytrityl (DMT) group; protein; , Biomolecules such as peptides, sugars, lipids and nucleic acids; synthetic macromolecules such as polystyrene, polyethylene, polyvinyl and polyester; and those having functional groups such as ester groups as derivative groups.
  • the ester group include aliphatic ester groups such as methyl ester group and ethyl ester group, and aromatic ester groups.
  • resveratrols one kind may be selected from resveratrol and resveratrol derivatives and used, or two or more kinds may be used in combination.
  • the content of resveratrols in the first drug of the present invention is not particularly limited, and is appropriately adjusted so that it can be administered at the dose described below.
  • the content of resveratrols in the first drug of the present invention is 0.19 w/v% or more, preferably 0.4 w/v% or more, more preferably 0.5 w/v% or more.
  • the content of resveratrols in the first pharmaceutical agent of the present invention is preferably 2 w/v% or more, 2.5 w/ It may be v% or more, 5 w/v% or more, or 30 w/v% or more.
  • the content of resveratrols in the first drug of the present invention is 95 w/v% or less, preferably 85 w/v% or less, or 50 w/v% or less.
  • the first drug of the present invention is prepared for nasal administration, it is preferably 85 w/v% or less, or 50 w/v% or less from the viewpoint of obtaining good sprayability of the nasally administered drug. Can be mentioned.
  • the specific range of the resveratrol content in the first drug of the present invention is, for example, 0.19 to 95 w/v%, 0.19 to 85 w/v%, 0.19 to 50 w/ v%, 0.4 to 95 w/v%, 0.4 to 85 w/v%, 0.4 to 50 w/v%, 0.5 to 95 w/v%, 0.5 to 85 w/v%, 0.
  • the ratio of rifampicins to resveratrols is not particularly limited, and can be determined according to the content of each of the above components.
  • the solubility of rifampicins in water for example, in the case of rifampicin is 2.5 mg/mL at 25° C.
  • resveratrol The difference in solubility in water (eg, resveratrol 0.03 mg/mL at 25°C) and the less soluble component in water are affected by the movement of the mucus layer by ciliated cells in the nasal cavity
  • the resveratrol content may be adjusted to be higher than a predetermined effective amount.
  • the first drug of the present invention when considering the difference in solubility in water with rifampicins and resveratrols, when the first drug of the present invention is prepared as a combination drug of rifampicins and resveratrols,
  • An example is a case where a kit containing a drug containing rifampicins and a drug containing resveratrols is prepared, and both drugs are prepared using the same base containing at least water.
  • the lower limit of the content of resveratrols per 1 part by weight of rifampicins is, for example, 1/500 parts by weight or more, preferably 1/300 parts by weight or more, more preferably 1/200 parts by weight or more. , 1/100 parts by weight or more, more preferably 0.05 parts by weight or more, still more preferably 0.1 parts by weight or more, particularly preferably 0.2 parts by weight or more.
  • the content of resveratrols per 1 part by weight of rifampicin is preferably 0, from the viewpoint of obtaining a more preferable side effect reducing effect and/or a further preferable effect of removing a neurodegenerative disease-causing protein oligomer.
  • the content of resveratrols per 1 part by weight of rifampicin is more than 1 part by weight, for example, 1.2 parts by weight or more, 1.5 parts by weight or more, 2 parts by weight or more, 3 parts by weight or more. I do not care.
  • the upper limit of the content of resveratrols per 1 part by weight of rifampicins is, for example, 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less, more preferably 200 parts by weight or less, further preferably 100 parts by weight or less, 75 parts by weight or less, 50 parts by weight or less, 30 parts by weight or less, 20 parts by weight or less, more preferably 10 parts by weight or less, still more preferably 5 parts by weight or less, particularly preferably 3 parts by weight or less, 2 parts by weight or less,
  • the amount may be 1.5 parts by weight or less and 1.2 parts by weight or less.
  • Specific ranges of the content of resveratrols per 1 part by weight of rifampicins are 1/500 to 500 parts by weight, 1/500 to 300 parts by weight, 1/500 to 200 parts by weight, 1/500 to 100 parts by weight, 1/500 to 75 parts by weight, 1/500 to 50 parts by weight, 1/500 to 30 parts by weight, 1/500 to 20 parts by weight, 1/500 to 10 parts by weight, 1/500 to 5 parts by weight Parts, 1/500 to 3 parts by weight, 1/500 to 2 parts by weight, 1/500 to 1.5 parts by weight, 1/500 to 1.2 parts by weight, 1/300 to 500 parts by weight, 1/300 to 300 parts by weight, 1/300 to 20 parts by weight, 1/300 to 100 parts by weight, 1/300 to 75 parts by weight, 1/300 to 50 parts by weight, 1/300 to 30 parts by weight, 1/300 to 20 parts by weight Parts, 1/300 to 10 parts by weight, 1/300 to 5 parts by weight, 1/300 to 3 parts by weight, 1/300 to 2 parts by weight
  • the first drug of the present invention is prepared by blending the above-mentioned rifampicins and resveratrols, and is formulated by a means known per se. According to the administration method of the first drug, pharmacological The bases and/or additives acceptable to the above may be appropriately mixed.
  • Examples of the pharmacologically acceptable bases and/or additives include excipients, thickeners, lubricants, binders, disintegrants, solvents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, etc. Examples include tonicity agents, buffering agents, soothing agents, stabilizers, and the like.
  • additives such as a preservative (preservative), a pH adjuster, a cooling agent, an antioxidant, a wetting agent, a pressure-sensitive adhesive, and a flavoring agent may be included as required.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • thickener examples include glycerin, polyhydric alcohols such as macrogol, methylcellulose, carboxymethylcellulose, celluloses such as hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, and the like.
  • Hydrophilic polymers such as hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose (preferably sodium carboxymethyl cellulose), sodium alginate, chondroitin sulfate, cyclodextrin, d- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinic acid, polyethylene glycol and the like can be mentioned.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
  • solvent examples include water, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like, and preferably at least water is contained.
  • solubilizing agent examples include celluloses such as methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose; polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, Examples thereof include sodium citrate, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • suspending agent examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and surface active agents such as polysorbate.
  • polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol
  • saccharides such as sorbitol, mannitol and sucrose
  • celluloses such as methylcellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • carboxyvinyl polymer sodium carboxymethylcellulose and methylcellulose.
  • Hydrophilic polymers such as hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and chondroitin sulfate.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, potassium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, sucrose and the like.
  • Examples of the buffer include phosphate (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.), boric acid, borax, acetate (sodium acetate, etc.), carbonate (sodium carbonate, calcium carbonate, potassium carbonate, etc.). ), citric acid, sodium L-glutamate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol, chlorobutanol, propylene glycol, ethyl aminobenzoate, lidocaine and the like.
  • stabilizer examples include sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, rongalit, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid, cysteine, glutathione, thioacetic acid, methionine, thiosorbitol, thioglucose.
  • Sulfur compounds such as thiourea
  • inorganic acids such as boric acid, borax, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and salts thereof
  • organic acids such as formic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid and edetic acid And salts thereof (sodium edetate, etc.), acetamide, diethylacetamide, nicotinic acid amide, urea, acid amides such as barbital, urea derivatives, glycols, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, glucose, polyhydric alcohols such as ascorbic acid, Examples thereof include sugars, phenols such as phenol, thymol, quinone, coumarone and isocumalone, dibutylhydroxytoluene, glycine, glutamic acid, lysine, phenylalanine, casein, edestin and other amino acids, proteins and the like.
  • glycerin ester glyceryl monooleate
  • saponin enjusaponin, quillaia extract, soybean saponin, etc.
  • sucrose fatty acid ester lecithin (vegetative lecithin, egg yolk lecithin, soybean lecithin, etc.)
  • polyhydric alcohol Olethyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol, etc.
  • fatty ester octyldodecyl myristate, etc.
  • MCT medium-chain fatty acid triglyceride
  • surfactants alkylbenzene sulfonate emulsifier, benzalkonium chloride, sesquioleic acid
  • Sorbitan dodecylbenzenesulfonic acid, etc.
  • triethanolamine triethanolamine and the like.
  • preservatives examples include paraoxybenzoic acid esters such as propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride.
  • Chlorhexidine gluconate Chlorhexidine gluconate, inverse soaps such as cetylpyridinium chloride, alcohol derivatives such as chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, organic acids such as sodium sorbate and salts thereof, parachloromethoxy Examples thereof include phenols such as phenol and parachlorometacresol.
  • the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrochloric acid, nitric acid, citric acid, boric acid, acetic acid and the like.
  • the cooling agent include 1-menthol, camphor, peppermint water and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, citric acid, sodium edetate and the like.
  • examples of the wetting agent include propylene glycol, polysorbate, macrogol, glycerin and the like.
  • adhesive examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose 2208, carboxyvinyl polymer, propylene glycol, polysorbate 80 and the like.
  • examples of the flavoring agent include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil, cardamom essential oil, crude drug components and the like.
  • the first pharmaceutical agent of the present invention may be either a liquid agent or a solid agent, preferably a liquid agent.
  • a liquid preparation rifampicins and resveratrols are mixed with a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonicity agent, a buffering agent, a soothing agent, etc., if necessary, and then dissolved or suspended.
  • it can be produced by emulsification.
  • the first drug of the present invention is prepared as a drug for intranasal administration, it is also preferable to further add a viscous agent to increase the viscosity and impart retention properties.
  • rifampicins and resveratrols are mixed, if necessary, with an excipient, a binder, a disintegrating agent or other appropriate additives, and the granulated product is produced by a suitable granulation method. Can be obtained, and further dried as appropriate to obtain powder or fine granules.
  • the first drug of the present invention When the first drug of the present invention is prepared as a drug for nasal administration, it can be used by being filled in a container for nasal administration.
  • a container for nasal administration a commercially available container can be appropriately used.
  • An example of a more specific embodiment of the first pharmaceutical agent of the present invention is a combination drug of rifampicins and resveratrols.
  • This compounding agent is a pharmaceutical composition containing rifampicins and resveratrols in a mixed state. According to this compounding agent, rifampicins and resveratrols can be simultaneously administered in any dosage form.
  • kits containing a drug containing rifampicins and a drug containing resveratrols are prepared using the same base and/or additive, or prepared using the base and/or additive selected depending on the rifampicins and resveratrols, respectively. May be done.
  • rifampicins and resveratrols can be separately administered in any dosage form.
  • a nasal administration device including a cartridge filled with a drug containing rifampicins and a separate cartridge filled with a drug containing resveratrol in one nasal administration device, it is a kit.
  • both components can be administered simultaneously.
  • the first drug of the present invention in which rifampicin is combined with resveratrol, can significantly reduce side effects and can be administered for a long period of time.
  • the first drug of the present invention is a combination of rifampicin and resveratrol, which can significantly improve the removal effect on the neurodegenerative disease-causing protein oligomer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared for any administration method such as oral administration, subcutaneous administration and nasal administration.
  • the first pharmaceutical agent of the present invention is nasal from the viewpoint of being non-invasive and obtaining a more preferable side effect-reducing effect, and thus of administration at a smaller dose and/or longer-term administration. More preferably, it is prepared for administration.
  • the dose of the first pharmaceutical agent of the present invention to humans is the same as that of rifampicins when administered as an antibiotic.
  • a dose lower than the dose eg, 7.5 to 10 mg/kg ⁇ day
  • the dose of rifampicins is 1 ⁇ 2 or less, preferably 1 ⁇ 3 or less, more preferably 1 ⁇ 3 of the dose (eg, 7.5 to 10 mg/kg ⁇ day) when administered as an antibiotic. 0.75 or less.
  • the dose of rifampicins is the dose (eg, 7.5 to 10 mg/kg ⁇ day) when orally administered as an antibiotic. For example, it may be 1/5 or less.
  • the lower limit of the dose of rifampicins is, for example, 0.15 mg/kg ⁇ day or more, preferably 0.3 mg from the viewpoint of manifestation of drug efficacy. /Kg ⁇ day or more, more preferably 0.75 mg/kg ⁇ day or more, still more preferably 1 mg/kg ⁇ day or more.
  • the upper limit of the dose of rifampicins to humans is, for example, 3.75 mg/kg ⁇ day or less, preferably 2.5 mg/kg ⁇ day or less, and more preferably 2 mg/kg ⁇ day or less from the viewpoint of suppressing side effects. Are listed.
  • the lower limit of the administration amount of rifampicins to humans is, for example, 0.001 mg/kg ⁇ day or more, preferably 0. 002 mg/kg ⁇ day or more, more preferably 0.003 mg/kg ⁇ day or more, further preferably 0.005 mg/kg ⁇ day or more, and more preferably 0.01 mg/kg ⁇ day or more.
  • the lower limit of the dose of rifampicins to humans is, for example, 0.025 mg/kg ⁇ day or more, preferably 0.05 mg/kg ⁇ day or more, more preferably 0.1 mg/kg. ⁇ I can list more than a day.
  • the upper limit of the dose of rifampicins to humans from the viewpoint of further suppressing side effects, 1.5 mg/kg ⁇ day or less, preferably 1 mg/kg ⁇ day or less, more preferably 0.5 mg/kg ⁇ day. Day or less, more preferably 0.1 mg/kg ⁇ day or less, and even more preferably 0.07 mg/kg ⁇ day or less.
  • the more specific human dose of the first pharmaceutical agent of the present invention is, for example, 0 as a dose of resveratrol from the viewpoint of reducing side effects and improving the removal effect of neurodegenerative disease-causing protein oligomer.
  • 0.025 mg/kg-day or more preferably 0.05 mg/kg-day or more, more preferably 0.1 mg/kg-day or more, still more preferably 0.15 mg/kg-day or more, further preferably 0. 0.3 mg/kg ⁇ day or more, more preferably 0.75 mg/kg ⁇ day or more, particularly preferably 1 mg/kg ⁇ day or more.
  • the upper limit of the dose of resveratrol to human is not particularly limited, and examples thereof include 3.75 mg/kg ⁇ day or less.
  • Resveratrols combined with rifampicin exert effective hepatoprotective action when combined with rifampicin, even at doses that do not show effective hepatoprotective action alone. Furthermore, resveratrols combined with rifampicin have not been known by themselves to remove oligomers of causative proteins of neurodegenerative diseases that have already occurred. Has been found to work. In the present invention, even if the dose of resveratrol alone shows only the slow A ⁇ production inhibitory action, the effect of removing the neurodegenerative disease causative protein is remarkably improved when combined with rifampicin.
  • the lower limit of the dose of resveratrols to humans is, for example, 0.001 mg/kg ⁇ day or more, preferably 0.002 mg/kg ⁇ day from the viewpoint of manifestation of drug efficacy. Day or more, more preferably 0.003 mg/kg ⁇ day or more, further preferably 0.005 mg/kg ⁇ day or more, most preferably 0.01 mg/kg ⁇ day or more.
  • the upper limit of the dose of the drug is preferably 2.5 mg/kg-day or less, more preferably 2 mg/kg-day or less, still more preferably 1.5 mg/kg-day or less.
  • the upper limit of the dose of resveratrol to human is preferably 1 mg/kg-day or less, more preferably 0.5 mg/kg-day or less, further preferably 0.1 mg/kg-day or less, and further It is preferably 0.07 mg/kg/day or less.
  • the specific range of the dose of resveratrol in the first drug of the present invention is 0.001 to 3.75 mg/kg ⁇ day, 0.001 to 2.5 mg/kg ⁇ day, 0.001 ⁇ 2 mg/kg-day, 0.001-1.5 mg/kg-day, 0.001-1 mg/kg-day, 0.001-0.5 mg/kg-day, 0.001-0.1 mg/kg -Day, 0.001 to 0.07 mg/kg-day, 0.002-3.75 mg/kg-day, 0.002-2.5 mg/kg-day, 0.002-2 mg/kg-day, 0 0.002-1.5 mg/kg-day, 0.002-1 mg/kg-day, 0.002-0.5 mg/kg-day, 0.002-0.1 mg/kg-day, 0.002-0 0.07 mg/kg ⁇ day, 0.003 to 3.75 mg/kg ⁇ day, 0.003 to 2.5 mg/kg ⁇ day, 0.003 to 2 mg/kg ⁇ day, 0.003 to 1.5 mg/kg -Day, 0.003-1 mg/kg-day, 0.003-0
  • the first drug of the present invention is suitable for continuous administration because side effects are suppressed. Furthermore, the first pharmaceutical agent of the present invention can be administered in a small dose, and thus is more suitable for continuous administration.
  • the administration period of the first drug of the present invention to humans is, for example, 1 month or longer, preferably 3 months or longer. Since the first pharmaceutical agent of the present invention can be administered for a longer period of time, a more preferable example of the administration period to humans is, for example, 6 months or more, preferably 1 year or more, more preferably 1.5 years or more. , More preferably 2 years or more, further preferably 2.5 years or more, and the administration period may be 3 years or more.
  • the upper limit of the administration period to humans is not particularly limited, and examples thereof include 10 years or less, 8 years or less, 6 years or less, or 4 years or less.
  • the upper limit of the administration period may be 3 years or less.
  • Specific administration period is 1 month to 10 years, 1 month to 8 years, 1 month to 6 years, 1 month to 4 years, 1 month to 3 years, 3 months to 10 years, 3 months to 8 years, 3 months to 6 years, 3 months to 4 years, 3 months to 3 years, 6 months to 10 years, 6 months to 8 years, 6 months to 6 years, 6 months to 4 years, 6 months to 3 years, 1 to 10 years, 1-8 years, 1-6 years, 1-4 years, 1-3 years, 1.5-10 years, 1.5-8 years, 1.5-6 years, 1.5-4 years , 1.5-3 years, 2-10 years, 2-8 years, 2-6 years, 2-4 years, 2-3 years, 2.5-10 years, 2.5-8 years, 2.5 ⁇ 6 years, 2.5-4 years, 2.5-3 years, 3-10 years, 3-8 years, 3-6 years, 3-4 years.
  • the first drug of the present invention can be used for prevention of neurodegenerative diseases and treatment of neurodegenerative diseases.
  • the first drug of the present invention is suitable for long-term administration, it can be preferably used for prevention of neurodegenerative diseases.
  • neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease (AD), tauopathy and synucleinopathies.
  • tauopathy include Pick's disease, corticobasal degeneration (CBD), frontotemporal lobe degeneration (FTLD) such as progressive supranuclear palsy (PSP), and AD.
  • FTLD frontotemporal lobe degeneration
  • PSP progressive supranuclear palsy
  • AD progressive supranuclear palsy
  • synucleinopathies include dementia with Lewy bodies (DLB), Parkinson's disease (PD), multiple system atrophy (MSA) and the like (preferably dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease).
  • the subject to be administered is not particularly limited as long as it is a non-symptomatic person who is at high risk of developing the disease.
  • a high-risk unaffected person in the case of AD, a healthy person with senile plaque positive in amyloid imaging, a family member of familial Alzheimer's disease family, and the like, in the case of tauopathy, tau inclusion body positive in tau imaging Healthy people, familial tauopathy (FTDP-17 etc.) family members, etc. are mentioned.
  • synucleinopathies healthy people with Lewy body positive by synuclein imaging, healthy people with signal abnormality by dopamine transporter scintigraphy.
  • Familial synucleinopathies family familial Parkinson's disease, etc.
  • the first pharmaceutical agent of the present invention is very excellent in the action of removing the oligomer of the causative protein of neurodegenerative disease, and therefore can be used for the treatment of the onset neurodegenerative disease.
  • the subject of administration is not particularly limited as long as it is a patient who is diagnosed with synucleinopathies and needs to prevent or improve the progression of the pathology of synucleinopathies (for example, cognitive function). ..
  • it can be applied to patients with dementia with Lewy bodies.
  • rifampicins Upon administration, rifampicins reach the brain, and inhibit formation or aggregation of oligomers of a protein causing a neurodegenerative disease, or removal of oligomers of a protein causing formation or aggregation of a neurodegenerative disease. This delays the onset of the neurodegenerative disease or improves the symptoms of the neurodegenerative disease that has occurred (for example, recovery of memory deficits due to restoration of synapses).
  • dendrites of olfactory epithelial neurons are present in the nasal mucosa above the nasal cavity, and odor information obtained by olfactory receptors on the cell surface is transmitted to the olfactory bulb of the brain through the axons of olfactory epithelial neurons.
  • BBB blood-brain barrier
  • Cerebrospinal fluid exists around the nerve bundle that bundles the axons of olfactory epithelial neurons, but there is also no blood-cerebrospinal fluid barrier (BCSFB) that blocks substance exchange between blood and cerebrospinal fluid. ..
  • the active ingredient rifampicins that have reached the nasal mucosa is taken up by the olfactory epithelial neurons and cerebrospinal fluid without being damaged by BBB and BCSFB, Can be moved to.
  • the first drug of the present invention when administered intranasally, direct transfer of rifampicins to the brain is enhanced, so that the first passage to the liver can be suppressed. Therefore, in this case, the first medicinal product of the present invention is not only non-invasive in terms of the administration form, but also has not only a further improved high efficacy due to the enhanced direct transferability to the brain, A more remarkable side effect reducing effect is exhibited by suppressing the first passage to the liver.
  • the second preventive or therapeutic agent of the present invention contains resveratrols selected from the group consisting of resveratrol and its derivatives, and at a predetermined dose It is characterized by being a drug for nasal administration used for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases.
  • the second drug of the present invention contains resveratrols as a single agent.
  • the inclusion of resveratrols as a single agent in the second drug of the present invention means that resveratrol is not used in combination with rifampicins in order to distinguish it from the first drug of the present invention. , It is acceptable to include other medicinal properties.
  • the second pharmaceutical agent of the present invention contains resveratrols selected from the group consisting of resveratrol and its derivatives. Resveratrols in the second pharmaceutical agent of the present invention, although being a single agent, continue to be administered nasally at a low dose to slowly remove oligomers of proteins causing neurodegenerative diseases and improve cognitive function. It produces effects and the like.
  • resveratrols The details of resveratrols are as described in the above “1.
  • Agent for preventing or treating neurodegenerative disease which is a combination of rifampicins and resveratrols”.
  • the content of resveratrols in the second drug of the present invention is the first one described in "1.
  • a prophylactic or therapeutic drug for neurodegenerative disease comprising a combination of rifampicins and resveratrols”. This is similar to the content of resveratrols in medicines.
  • the dosage form of the second pharmaceutical agent of the present invention is the same as the dosage form of the first pharmaceutical agent described in "1.
  • a prophylactic or therapeutic drug for neurodegenerative disease comprising a combination of rifampicins and resveratrols”. is there.
  • Rifampicin drug Rifampicin drug (RFP; Sigma-Aldrich, Rifampicin ⁇ 97% (HPLC), powder, also known as: 3-(4-methylpiperazinyliminomethyl)rifamycin SV, rifamycin AMP, rifampin, R3501) in the compounding amounts shown in Reference Examples 5 to 6 in Table 3.
  • a suspension was prepared to prepare a composition for administration.
  • administration compositions were prepared in the same manner as above except that the rifampicin drug was not included.
  • FIG. 10 shows the results of Western blotting.
  • ⁇ Syn-Tg mice in ⁇ Syn-Tg mice (Reference Example 7), ⁇ -synuclein oligomers that are not found in normal Non-Tg mice (Reference Example 6) are observed, but ⁇ Syn-administered nasally with rifampicin. A decrease in ⁇ -synuclein oligomers was observed in Tg mice (Reference Example 5).
  • FIG. 11 shows the quantification result of ⁇ -synuclein obtained from the Western blot result of FIG. As shown in FIG.

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Abstract

本発明の目的は、副作用を低減し、長期投与が可能なリファンピシンの投薬技術を提供することにある。リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを含み、神経変性疾患の予防又は治療に用いられる経鼻投与用医薬品は、副作用が低減され、長期投与が可能となる。

Description

神経変性疾患の予防又は治療薬
　本発明は、神経変性疾患の予防又は治療に有用で、且つ、副作用が抑制された医薬品に関する。
　神経変性疾患は、中枢神経系に発症する疾患であり、その病理学的な特徴としては、特定の神経細胞群の減少、及び神経細胞の内外に頻繁に発現する繊維状物質の蓄積が挙げられる。
　神経変性疾患には、アミロイドβ（Ａβ）が蓄積するアルツハイマー病（ＡＤ）、タウが蓄積するタウオパチー、及びαシヌクレインが蓄積するシヌクレイノパチー等がある。タウオパチーには、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）等の前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）が含まれ、ＡＤも、Ａβの他にタウを蓄積する点で含まれることもある。ＦＴＬＤは、臨床症状である認知症に着目した場合は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）と呼ばれる。シヌクレイノパチーには、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、パーキンソン病（ＰＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）等がある。神経変性疾患は、これらタンパク質が脳内でオリゴマーを形成し、神経細胞の機能を障害することで病気が発症すると考えられている。この考えに基づき、神経変性疾患の治療薬として、これらタンパク質の産生を抑える、オリゴマーの形成を抑制する、凝集したタンパク質を脳から除去する、などの作用を持つ薬の開発が進められている。
　例えば、ＡＤに対しては、Ａβの産生に関わる酵素（βセクレターゼやγセクレターゼ）の阻害薬、Aβを脳から除去するAβワクチン、Aβ抗体などが開発され、臨床試験に供されてきた。しかしこれまでのところ、予期せぬ副作用の出現や期待された薬効が出ないなどの理由でそのほとんどが臨床的に失敗している。
　一方、抗生物質として周知であるリファンピシンは、その抗菌作用により、従前から経口薬として用いられている。さらに、リファンピシンは、フリーラジカル除去作用を有することも知られており、その作用の１つとして、Aβ凝集反応の抑制への関与が報告されている（非特許文献１）。
　また、レスベラトロールは、ブドウの果皮、赤ワイン、ピーナッツの渋皮などに含まれるポリフェノールの一種であり、抗がん、抗動脈硬化、抗肥満、抗糖尿病、抗炎症等への効果が報告されている（非特許文献２）。また、レスベラトロールに神経様細胞の酸化ストレスを低減する作用があることも報告されており、具体的には、レスベラトロールが、分化及び未分化ヒト神経芽細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙにてマイトジェン（分裂促進因子）活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼのリン酸化を誘導したことが確認されている（非特許文献３）。一方で、レスベラトロールのアルツハイマー病への効果が期待されているものの、実際には、軽度及び中程度までのアルツハイマー病の人１１９人を無作為に２グループに分け、一方にはレスベラトロール５００ｍｇを、もう一方にはプラセボを服用させる５２週間の検証で、１３週ごとにレスベラトロールを５００ｍｇずつ増量し、最後には１０００ｍｇを１日２回まで増量する投与スケジュールを実施しても、レスベラトロールを投与したグループにおいてプラセボを投与したグループに対して有効性は確認できなかったことが報告されている（非特許文献４）。さらに一方で、高用量または長期間摂取した場合のレスベラトロールの副作用として、吐き気、下痢、体重減少（非特許文献５）、腹痛（非特許文献４）、膀胱障害（非特許文献６）、及び腎障害（非特許文献７）等が報告されている。
Tomiyama, T.他６名著、「Inhibition of amyloid beta protein aggregation and neurotoxicity by rifampicin. Its possible function as a hydroxyl radical scavenger.」、J Biol Chem、1996年、Vol.271、p.6839-6844 Yu W. 他、「Cellular and molecular effects of resveratrol in health and disease」、J Cell Biochem、2012年、113、p.752-759 Tredici G他、「Resveratrol, map kinases and neuronal cells: might wine be a neuroprotectant?」Drug Exp Clin Res、1999年、25、p.99-103 R. Scott Turner他、「A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease」2015年、American Academy of Neurology, DOI: 10.1212/WNL.0000000000002035 Brown VA. 他、「Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis」、Cancer Res、2010年、70、p.9003-9011 Edwards JA 他、「 Safety of resveratrol with examples for high purity, trans-resveratrol, resVida((R))」、Ann N Y Acad Sci、2011年、1215, p.131-137 Popat R 他、「A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma」、Br J Haematol、2013年、160、p.714-717
　ＡＤを対象とする臨床試験でのＡβ標的薬（Ａβ産生酵素阻害薬、Ａβワクチン、Ａβ抗体など）の失敗の原因は、副作用の問題を別とすれば、投与時期が遅すぎることにあると考えられている。つまり、Ａβを取り除くのは、神経細胞が死に始める認知症発症前でないと意味がないと考えられている。したがって、Ａβ標的薬の役割は治療ではなく予防にあるべきである。なお、タウ標的薬で最初に臨床試験に入ったタウ凝集阻害薬によっても、ＡＤを対象とする臨床試験では、認知機能改善作用はみられないことが報告されている。この結果も、タウ標的薬といえども、疾患が発症してからの投与では遅すぎることを示していると考えられる。
　しかしながら、現在開発中の治療薬の多くは予防投与を前提として開発されたものではなく、費用・副作用・投与法などの点で問題を抱えている。一方で、神経変性疾患を予防のために投薬するには、発症時期が不明であることから、投薬期間としては相当に長い期間を想定する必要がある。
　一方で、本発明者は、リファンピシンがｉｎ　ｖｉｔｒｏでＡβ、タウ、αシヌクレインのオリゴマー形成を抑えること、Ａβを蓄積するＡＤのモデルマウスやタウを蓄積するＦＴＤのモデルマウスに経口投与すると、これらタンパク質オリゴマーの脳内蓄積を抑制し、マウスの認知機能を回復させることを見出した。そこで本発明者は、リファンピシンのこのような作用を利用して、抗生物質として用いられてきたリファンピシンの神経変性疾患予防薬へのリポジショニングを実用化すべく、検討を行った。
　しかしながらそのような検討を行ったところ、神経変性疾患対象においては、リファンピシンによる肝障害や薬物相互作用などの副作用が深刻であり、従って、リファンピシンが予防薬の前提となる長期服用を不可能にしている課題に直面した。つまり、神経変性疾患対象においては、リファンピシンによる副作用の課題が顕著であることを見出した。ここでの薬物相互作用とは、リファンピシンが肝細胞で薬物代謝に関わるチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）とＰ－糖タンパク質を誘導することにより、同時に服用した別の薬の効果が減弱してしまう現象をいう。
　そこで、本発明の第１の目的は、副作用を低減し、長期投与が可能なリファンピシンの製剤処方を提供することにある。
　また、レスベラトロールについては、上述の用量では実際にアルツハイマーに対する効果は確認されていない。アルツハイマーに対するレスベラトロールの効果発現を期待する場合、より高用量、より長期期間の投与を行うことが考えられるが、レスベラトロールの高用量及び／又は長期間摂取で報告されている、吐き気、下痢、体重減法、腹痛、膀胱障害、腎障害等の副作用のリスクが懸念される。このため、これまでの報告によると、レスベラトロールについて、アルツハイマーのような神経変性疾患に対する有効量を確保しながら長期にわたって投与又は摂取することはできないと考えられる。
　そこで、本発明の第２の目的は、長期投与が可能な神経変性疾患の予防又は治療薬、及び長期摂取が可能な脳機能改善用食品を提供することにある。
　本発明者は、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせることによって、驚くべき副作用低減効果が認められ、長期投与が可能となることを見出した。また、本発明者は、レスベラトロールが、極めて低い用量でもＡβオリゴマーを低減できることを予期せず見出し、極めて低い用量でも長期投与又は摂取すれば認知機能を向上できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを組み合わせてなる、神経変性疾患の予防又は治療薬。
項２．　前記リファンピシン類１重量部当たり、前記レスベラトロール類が１／５００～５００重量部含まれる、項１に記載の予防又は治療薬。
項３．　前記リファンピシン類の投与量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、項１又は２に記載の予防又は治療薬。
項４．　前記リファンピシン類の投与量が０．００１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日である、項１～３のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項５．　前記レスベラトロール類の投与量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、項１～４のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項６．　前記レスベラトロール類の投与量が０．００１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日である、項１～５のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項７．　経鼻投与に用いられる、項１～６のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項８．　認知症の予防又は治療に用いられる、項１～７のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項９．　前記リファンピシン類と前記レスベラトロール類との配合剤である、項１～８のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項１０．　前記リファンピシン類を含む薬剤と前記レスベラトロール類を含む薬剤とを含むキットである、項１～８のいずれかに記載の予防又は治療薬。
項１１．　レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、前記レスベラトロール類の投与量が０．２８ｍｇ／ｋｇ・日以下である、経鼻投与用神経変性疾患の予防又は治療薬。
項１２．　認知症の予防又は治療に用いられる、項１１に記載の予防又は治療薬。
項１３．　投与期間が１ヶ月以上である、項１１又は１２に記載の予防又は治療薬。
項１４．　レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、前記レスベラトロール類の摂取量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、脳機能改善用食品。
項１５．　神経変性疾患の予防又は治療のための医薬品の製造のための、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類との使用。
項１６．　神経変性疾患患者に、有効量のリファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを投与する工程を含む、神経変性疾患の治療方法。
項１７．　神経変性疾患発症リスクの高い未発症者に、有効量のリファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを投与する工程を含む、神経変性疾患の予防方法。
項１８．　０．２８ｍｇ／ｋｇ・日以下の用量で投与される神経変性疾患の予防又は治療のための経鼻投与医薬品の製造のための、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類の使用。
項１９．　神経変性疾患患者に、０．２８ｍｇ／ｋｇ・日以下のレスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を経鼻投与する工程を含む、神経変性疾患の治療方法。
項２０．　投与期間が１ヶ月以上である、項１９に記載の方法。
項２１．　神経変性疾患発症リスクの高い未発症者に、０．２８ｍｇ／ｋｇ・日以下のレスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を経鼻投与する工程を含む、神経変性疾患の予防方法。
項２２．　投与期間が１ヶ月以上である、項２１に記載の方法。
項２３．　３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下のレスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を経口摂取させる工程を含む、脳機能改善方法。
　本発明の予防又は治療薬によれば、リファンピシンをレスベラトロールと組み合わせた合剤として処方することで、副作用が低減されるため、神経変性疾患に対する長期投与が可能となる。また、本発明の予防又は治療薬によれば、レスベラトロールを単剤として処方することでも、極めて低用量でも神経変性疾患に対する有効性を示すため、神経変性疾患に対する長期投与が可能となる。さらに、本発明の食品によれば、レスベラトロールを配合することで、脳機能改善を目的とした長期摂取が可能となる。
試験例１で行われた行動試験の結果であり、マウスの認知機能に対するリファンピシン投与の効果を示す。 試験例１で行われた免疫染色の結果であり、リファンピシンによるAβオリゴマーの除去効果及びシナプトフィジンの回復効果を示す。 図２の免疫染色に基づいたAβオリゴマーの定量結果を示す。 図２の免疫染色に基づいたシナプトフィジンの定量結果を示す。 試験例１で行われた免疫染色の結果であり、リファンピシンによるリン酸化タウの除去効果を示す。 図５の免疫染色に基づいたリン酸化タウの定量結果を示す。 試験例２で用いられたαSyn-Tgの６か月（6mo）マウスの運動機能試験結果を示す。 試験例２で用いられたαSyn-Tgの９か月（9mo）マウスの認知機能試験結果を示す。 試験例２で行われた行動試験の結果であり、マウスの認知機能に対するリファンピシン投与の効果を示す。 試験例２で行われたウェスタンブロットの結果であり、αシヌクレインに対するリファンピシンの効果を示す。 図１０のウェスタンブロットに基づいたαシヌクレインの定量結果を示す。 試験例３で行われた行動試験の結果であり、アルツハイマーモデルマウスの認知機能に対するリファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）投与の効果を示す。 試験例３で行われた免疫染色の結果であり、リファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）によるAβオリゴマーの除去効果を示す。 試験例３で行われたAST測定結果であり、リファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）投与による肝機能障害の程度を示す。 試験例４で行われた行動試験の結果であり、シヌクレイノパチーモデルマウスの認知機能に対するリファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）投与の効果を示す。 試験例５で行われた行動試験の結果であり、タウオパチーモデルマウスの認知機能に対するリファンピシン（レスベラトロールとの組み合わせ）投与の効果を示す。 試験例６で行われた行動試験の結果であり、アルツハイマーモデルマウスの認知機能に対するレスベラトロール投与の効果を示す。
［１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬］
　本発明の第１の予防又は治療薬（以下、本発明の第１の医薬品とも記載する）は、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを含み、神経変性疾患の予防又は治療に用いられることを特徴とする。
［リファンピシン類］
　本発明の第１の医薬品は、リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類を含む。リファンピシンは、抗生物質として公知の成分である。
　本発明の第１の医薬品において、リファンピシン類は、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する有効成分として作用する。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）の原因タンパク質であるアミロイドβ（Ａβ）のオリゴマー、タウオパチーの原因タンパク質であるタウのオリゴマー、及びシヌクレイノパチーの原因タンパク質であるαシヌクレインのオリゴマーを除去する作用がある。リファンピシン類は、ナフトハイドロキノンまたはナフトキノン構造を有し、この構造が、リファンピシンのフリーラジカルスカベンジャーとしての作用に寄与していると考えられる。また、リファンピシンは、神経変性疾患の原因タンパク質の凝集毒性抑制効果にも優れており、例えば、より高い凝集能と強力な神経毒性を有するＡβ４２による毒性を完全に抑制できることが本発明者によって確認されている。
　リファンピシンは、通常、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　リファンピシンの誘導体としては、ナフトハイドロキノンまたはナフトキノン構造を有し、薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、3-Folmyl-Rifamycin SV、Rifamysin S、Rifamycin B、Rifamycin SV、主活性代謝物の25-Desacetyl-RFP等が挙げられる。リファンピシン誘導体の中でも、長期投与による耐性菌の誘導を抑制する観点から、抗生物質活性を担う１，４－ジハイドロキシナフタレン構造の３位置換基を有しない誘導体、例えばRifamycin SVが好ましい。これらリファンピシンの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　リファンピシンの塩としては、リファンピシン又はリファンピシンの誘導体と塩を形成し、且つ薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）が挙げられる。これらの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　リファンピシン類としては、リファンピシン、リファンピシンの塩、リファンピシンの誘導体、リファンピシンの誘導体の塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　上述のリファンピシン類の中でも、リファンピシン及びRifamycin SVが好ましく挙げられる。
　本発明の第１の医薬品中、リファンピシン類の含有量としては、特に限定されず、後述の用量で投与できるように適宜調整される。例えば、本発明の第１の医薬品中のリファンピシン類の含有量として、０．１９ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．４ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上が挙げられる。また、少ない投与回数で所定の投与量を効率的に投与する観点からは、本発明の第１の医薬品中のリファンピシン類の含有量は、好ましくは２ｗ／ｖ％以上、２．５ｗ／ｖ％以上、５ｗ／ｖ％以上、又は３０ｗ／ｖ％以上であってもよい。さらに、本発明の第１の医薬品中のリファンピシン類の含有量としては、９５ｗ／ｖ％以下が挙げられ、好ましくは８５ｗ／ｖ％以下、又は５０ｗ／ｖ％以下が挙げられる。本発明の第１の医薬品が経鼻投与用として調製される場合は、経鼻投与薬の噴霧性を良好に得る等の観点から、好ましくは８５ｗ／ｖ％以下、又は５０ｗ／ｖ％以下が挙げられる。本発明の第１の医薬品中のリファンピシン類の含有量の具体的な範囲としては、例えば、０．１９～９５ｗ／ｖ％、０．１９～８５ｗ／ｖ％、０．１９～５０ｗ／ｖ％、０．４～９５ｗ／ｖ％、０．４～８５ｗ／ｖ％、０．４～５０ｗ／ｖ％、０．５～９５ｗ／ｖ％、０．５～８５ｗ／ｖ％、０．５～５０ｗ／ｖ％、２～９５ｗ／ｖ％、２～８５ｗ／ｖ％、２～５０ｗ／ｖ％、２．５～９５ｗ／ｖ％、２．５～８５ｗ／ｖ％、２．５～５０ｗ／ｖ％、５～９５ｗ／ｖ％、５～８５ｗ／ｖ％、５～５０ｗ／ｖ％、３０～９５ｗ／ｖ％、３０～８５ｗ／ｖ％、３０～５０ｗ／ｖ％が挙げられる。
［レスベラトロール類］
　本発明の第１の医薬品は、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類を含む。レスベラトロールは、３，５，４’－トリヒドロキシスチルベンである。レスベラトロール類は、ガン予防、認知症予防（Ａβ生成抑制）、動脈硬化・心臓病予防、抗メタボリック、寿命延長効果、眼病予防が報告されている成分である。また、レスベラトロール類は、肝臓を保護する作用もある。一方、レスベラトロールには、すでに生じた神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する作用は知られていない。また、レスベラトロールによる神経変性疾患の原因タンパク質の凝集を抑制する効果は弱く、例えば、より高い凝集能と強力な神経毒性を有するＡβ４２による毒性に対する抑制効果はリファンピシンに比べるとかなり弱いことが本発明者によって確認されている。
　本発明の第１の医薬品は、リファンピシンにレスベラトロール類が組み合わせられることで、顕著な副作用低減効果を図ることができる。レスベラトロール類は、単独では有効な肝保護作用を示さない用量であっても、リファンピシンと組み合わされた場合には有効な肝保護作用を奏するという驚くべき副作用低減効果を奏する。
　本発明の第１の医薬品は、リファンピシンにレスベラトロール類が組み合わせられることで、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する作用を顕著に向上させる。レスベラトロールは、単独では不十分なＡβ生成抑制作用しか示さない用量であっても、リファンピシンと組み合わされた場合に、神経変性疾患原因タンパク質に対する除去効果を顕著に向上させる。
　本発明におけるレスベラトロールとしては、レスベラトロールのシス異性体、レスベラトロールのトランス異性体、それら異性体の混合物が挙げられ、好ましくはレスベラトロールのトランス異性体が挙げられる。レスベラトロールのトランス異性体は、下記式（II）で表される化合物である。
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　レスベラトロールは、リンゴンベリー抽出物、ブドウ抽出物、ビルベリー抽出物、イタドリ抽出物、メリンジョ抽出物等の植物抽出物から精製されたものであってもよいし、化学合成法、遺伝子工学的方法、又は微生物学的方法により取得されたものであってもよい。
　また、レスベラトロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、Ｎ－フェニルアセチル基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基等の保護基；タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等の生体高分子；ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等の合成高分子；エステル基等の官能基を誘導体基として有するものが挙げられる。また、上記エステル基としては、メチルエステル基、エチルエステル基等の脂肪族エステル基、及び芳香族エステル基等が挙げられる。
　レスベラトロール類としては、レスベラトロール、及びレスベラトロール誘導体の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらのレスベラトロール類の中でも、好ましくは、レスベラトロールが挙げられ、より好ましくはレスベラトロールのトランス異性体（３，５，４’－トリヒドロキシ－ｔｒａｎｓ－スチルベン）が挙げられる。
　本発明の第１の医薬品におけるレスベラトロール類の含有量としては、特に限定されず、後述の用量で投与できるように適宜調整される。例えば、本発明の第１の医薬品中のレスベラトロール類の含有量として、０．１９ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．４ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上が挙げられる。また、少ない投与回数で所定の投与量を効率的に投与する観点からは、本発明の第１の医薬品中のレスベラトロール類の含有量は、好ましくは２ｗ／ｖ％以上、２．５ｗ／ｖ％以上、５ｗ／ｖ％以上、又は３０ｗ／ｖ％以上であってもよい。さらに、本発明の第１の医薬品中のレスベラトロール類の含有量としては、９５ｗ／ｖ％以下が挙げられ、好ましくは８５ｗ／ｖ％以下、又は５０ｗ／ｖ％以下が挙げられる。本発明の第１の医薬品が経鼻投与用として調製される場合は、経鼻投与薬の噴霧性を良好に得る等の観点から、好ましくは８５ｗ／ｖ％以下、又は５０ｗ／ｖ％以下が挙げられる。本発明の第１の医薬品中のレスベラトロール類の含有量の具体的な範囲としては、例えば、０．１９～９５ｗ／ｖ％、０．１９～８５ｗ／ｖ％、０．１９～５０ｗ／ｖ％、０．４～９５ｗ／ｖ％、０．４～８５ｗ／ｖ％、０．４～５０ｗ／ｖ％、０．５～９５ｗ／ｖ％、０．５～８５ｗ／ｖ％、０．５～５０ｗ／ｖ％、２～９５ｗ／ｖ％、２～８５ｗ／ｖ％、２～５０ｗ／ｖ％、２．５～９５ｗ／ｖ％、２．５～８５ｗ／ｖ％、２．５～５０ｗ／ｖ％、５～９５ｗ／ｖ％、５～８５ｗ／ｖ％、５～５０ｗ／ｖ％、３０～９５ｗ／ｖ％、３０～８５ｗ／ｖ％、３０～５０ｗ／ｖ％が挙げられる。
　本発明の第１の医薬品において、リファンピシン類とレスベラトロール類との比率としては特に制限されず、上記の各成分の含有量に応じて決定することができる。また、本発明の第１の医薬品が経鼻投与用に調製される場合は、リファンピシン類の水への溶解性（例えばリファンピシンの場合、２５℃で２．５ｍｇ／ｍＬ）及びレスベラトロール類の水への溶解性（例えばレスベラトロールの場合、２５℃で０．０３ｍｇ／ｍＬ）の差と、水への溶解性が低い成分ほど鼻腔内で繊毛細胞による粘液層の移動の影響を受けて消化管に流されやすくなる傾向とを加味し、レスベラトロール類の含有量の方を、所定の有効量よりも多くなるように調製されてもよい。例えば、リファンピシン類及びレスベラトロール類を、約１：１の重量比率で副鼻腔内から吸収させることを目的として本発明の第１の医薬品を調製する場合、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量が１重量部超となる含有量で調製することもできる。このようにリファンピシン類とレスベラトロール類と水への溶解性の差を考慮する場合としては、本発明の第１の医薬品をリファンピシン類とレスベラトロール類との配合剤として調製される場合、リファンピシン類を含む薬剤とレスベラトロール類を含む薬剤とを含むキットとして調製される場合であって両薬剤とも少なくとも水を含む同じ基剤を用いて調製される場合が挙げられる。
　これらの観点から、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の下限としては、例えば１／５００重量部以上、好ましくは１／３００重量部以上、より好ましくは１／２００重量部以上、更に好ましくは１／１００重量部以上、一層好ましくは０．０５重量部以上、より一層好ましくは０．１重量部以上が挙げられ、特に好ましくは０．２重量部以上が挙げられる。より一層好ましい副作用低減効果を得る観点、及び／又は、より一層好ましい神経変性疾患原因タンパク質オリゴマーに対する除去作用を得る観点から、リファンピシン１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは０．８重量部以上、更に好ましくは１重量部以上が挙げられる。また、リファンピシン１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量として、１重量部超、例えば１．２重量部以上、１．５重量部以上、２重量部以上、３重量部以上であっても構わない。
　また、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の上限としては、例えば５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、より好ましくは２００重量部以下、更に好ましくは１００重量部以下、７５重量部以下、５０重量部以下、３０重量部以下、２０重量部以下、一層好ましくは１０重量部以下、より一層好ましくは５重量部以下、特に好ましくは３重量部以下、２重量部以下、１．５重量部以下、１．２重量部以下が挙げられる。
　リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の具体的な範囲としては、１／５００～５００重量部、１／５００～３００重量部、１／５００～２００重量部、１／５００～１００重量部、１／５００～７５重量部、１／５００～５０重量部、１／５００～３０重量部、１／５００～２０重量部、１／５００～１０重量部、１／５００～５重量部、１／５００～３重量部、１／５００～２重量部、１／５００～１．５重量部、１／５００～１．２重量部、１／３００～５００重量部、１／３００～３００重量部、１／３００～２０重量部、１／３００～１００重量部、１／３００～７５重量部、１／３００～５０重量部、１／３００～３０重量部、１／３００～２０重量部、１／３００～１０重量部、１／３００～５重量部、１／３００～３重量部、１／３００～２重量部、１／３００～１．５重量部、１／３００～１．２重量部、１／２００～５００重量部、１／２００～３００重量部、１／２００～２００重量部、１／２００～１００重量部、１／２００～７５重量部、１／２００～５０重量部、１／２００～３０重量部、１／２００～２０重量部、１／２００～１０重量部、１／２００～５重量部、１／２００～３重量部、１／２００～２重量部、１／２００～１．５重量部、１／２００～１．２重量部、１／１００～５００重量部、１／１００～３００重量部、１／１００～２００重量部、１／１００～１００重量部、１／１００～７５重量部、１／１００～５０重量部、１／１００～３０重量部、１／１００～２０重量部、１／１００～１０重量部、１／１００～５重量部、１／１００～３重量部、１／１００～２重量部、１／１００～１．５重量部、１／１００～１．２重量部、０．０５～５００重量部、０．０５～３００重量部、０．０５～２００重量部、０．０５～１００重量部、０．０５～７５重量部、０．０５～５０重量部、０．０５～３０重量部、０．０５～２０重量部、０．０５～１０重量部、０．０５～５重量部、０．０５～３重量部、０．０５～２重量部、０．０５～１．５重量部、０．０５～１．２重量部、０．１～５００重量部、０．１～３００重量部、０．１～２００重量部、０．１～１００重量部、０．１～７５重量部、０．１～５０重量部、０．１～３０重量部、０．１～２０重量部、０．１～１０重量部、０．１～５重量部、０．１～３重量部、０．１～２重量部、０．１～１．５重量部、０．１～１．２重量部、０．２～５００重量部、０．２～３００重量部、０．２～２００重量部、０．２～１００重量部、０．２～７５重量部、０．２～５０重量部、０．２～３０重量部、０．２～２０重量部、０．２～１０重量部、０．２～５重量部、０．２～３重量部、０．２～２重量部、０．２～１．５重量部、０．２～１．２重量部、０．５～５００重量部、０．５～３００重量部、０．５～２００重量部、０．５～１００重量部、０．５～７５重量部、０．５～５０重量部、０．５～３０重量部、０．５～２０重量部、０．５～１０重量部、０．５～５重量部、０．５～３重量部、０．５～２重量部、０．５～１．５重量部、０．５～１．２重量部、０．８～５００重量部、０．８～３００重量部、０．８～２００重量部、０．８～１００重量部、０．８～７５重量部、０．８～５０重量部、０．８～３０重量部、０．８～２０重量部、０．８～１０重量部、０．８～５重量部、０．８～３重量部、０．８～２重量部、０．８～１．５重量部、０．８～１．２重量部、１～５００重量部、１～３００重量部、１～２００重量部、１～１００重量部、１～７５重量部、１～５０重量部、１～３０重量部、１～２０重量部、１～１０重量部、１～５重量部、１～３重量部、１～２重量部、１～１．５重量部、１～１．２重量部、が挙げられる。
　また、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量の具体的な範囲は、１．２～５００重量部、１．２～３００重量部、１．２～２００重量部、１．２～１００重量部、１．２～７５重量部、１．２～５０重量部、１．２～３０重量部、１．２～２０重量部、１．２～１０重量部、１．２～５重量部、１．５～５００重量部、１．５～３００重量部、１．５～２００重量部、１．５～１００重量部、１．５～７５重量部、１．５～５０重量部、１．５～３０重量部、１．５～２０重量部、１．５～１０重量部、１．５～５重量部、２～５００重量部、２～３００重量部、２～２００重量部、２～１００重量部、２～７５重量部、２～５０重量部、２～３０重量部、２～２０重量部、２～１０重量部、２～５重量部、３～５００重量部、３～３００重量部、３～２００重量部、３～１００重量部、３～７５重量部、３～５０重量部、３～３０重量部、３～２０重量部、３～１０重量部、３～５重量部、であってもよい。
［剤型］
　本発明の第１の医薬品は、上述のリファンピシン類及びレスベラトロール類を配合し、それ自体公知の手段によって製剤化されたものであり、第１の医薬品の投与方法に応じて、薬理学的に許容される基剤及び／又は添加物が適宜混合されていてよい。
　薬理学的に許容される基剤及び／又は添加物としては、例えば賦形剤、粘稠剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤等が挙げられる。また必要に応じて保存剤（防腐剤）、ｐＨ調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、湿潤化剤、粘着剤、矯臭剤等の添加物を含んでもよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。粘稠剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等（好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）の親水性高分子、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸、ポリエチレングリコール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられ、少なくとも水を含むことが好ましい。溶解補助剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等が挙げられる。 緩衝剤としては、例えば、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。 無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸、メチオニン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素等の硫黄化合物、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類（エデト酸ナトリウム等）、アセトアミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド、尿素誘導体、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸等の多価アルコール、糖類、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール類、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等のアミノ酸、タンパク質等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、グリセリンエステル（モノオレイン酸グリセリン）、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン（植物レシチン、卵黄レシチン、大豆レシチン等）、多価アルコール（オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール等）、脂肪エステル（ミリスチン酸オクチルドデシル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、各種界面活性剤（アルキルベンゼンスルホン酸塩型乳化剤、塩化ベンザルコニウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ドデシルベンゼンスルホン酸等）、トリエタノールアミン等が挙げられる。保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。清涼化剤としては、例えば、ｌ－メントール、カンファー、ハッカ水等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。湿潤化剤としては、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、グリセリン等が挙げられる。 粘着剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ポリソルベート８０等が挙げられる。矯臭剤としては、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油、生薬成分等が挙げられる。
　本発明の第１の医薬品は、液剤、固形剤のいずれであってもよく、好ましくは液剤が挙げられる。液剤とする場合には、リファンピシン類及びレスベラトロール類と、必要により溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等とを混合し、溶解、懸濁または乳化することにより製造することができる。本発明の第１の医薬品が経鼻投与薬として調製される場合は、さらに粘稠剤を加えて粘性を高め、滞留性を付与することも好ましい。固形剤とする場合は、リファンピシン類及びレスベラトロール類と、必要により賦形剤、結合剤、崩壊剤またはその他の適当な添加剤とを均等に混和し、適当な造粒法によって造粒物を得て、さらに適宜乾燥によって粉末または微粒状とすることにより製造することができる。
　本発明の第１の医薬品は、経鼻投与薬として調製される場合は、経鼻投与用の容器に充填されて使用することができる。経鼻投与用の容器は、適宜市販のものを使用することができる。
　本発明の第１の医薬品のより具体的な態様の例として、リファンピシン類とレスベラトロール類との配合剤が挙げられる。この配合剤は、リファンピシン類とレスベラトロール類とを混合状態で含む医薬組成物である。この配合剤によれば、いずれの投与形態でも、リファンピシン類とレスベラトロール類とを同時に投与することができる。
　本発明の第１の医薬品のより具体的な態様の別の例として、リファンピシン類を含む薬剤とレスベラトロール類を含む薬剤とを含むキットが挙げられる。それぞれの薬剤は、いずれも同じ基剤及び／又は添加物を用いて調製されてもよいし、リファンピシン類及びレスベラトロール類にそれぞれ応じて選択された基剤及び／又は添加物を用いて調製されてもよい。このキットによれば、いずれの投与形態でも、リファンピシン類とレスベラトロール類とを別々に投与することができる。また、１個の経鼻投与薬装置にリファンピシン類を含む薬剤を充填したカートリッジとレスベラトロール類を含む薬剤を充填した別途のカートリッジとを備える経鼻投与装置に適用する場合は、キットでありながら両成分を同時投与することもできる。
［用量及び用法］
　本発明の第１の医薬品は、リファンピシンにレスベラトロールが組み合わされていることで、副作用を顕著に低減させることができ、長期投与が可能となる。また、本発明の第１の医薬品は、リファンピシンにレスベラトロールが組み合わされていることで、神経変性疾患原因タンパク質オリゴマーに対する除去効果を顕著に向上させることができるため、抗生物質としての有効量よりも少ない用量で投与することができる。従って、本発明の第１の医薬品は、抗生物質として投与される場合よりも少ない用量を、当該場合よりも長期間連続して投与することができる。本発明の医薬組成は、経口投与用、皮下投与用及び経鼻投与用のいずれの投与方法用として調製されてもよい。これらの中でも、本発明の第１の医薬品は、非侵襲的であり、より一層好ましい副作用低減効果を得る観点、ひいては、より少ない用量での投与及び／又はより長期の投与の観点から、経鼻投与用に調製されることがより好ましい。
　本発明の第１の医薬品は、副作用が顕著に低減されるため、本発明の第１の医薬品のヒトへの投与量については、リファンピシン類の投与量としては、抗生物質として投与される場合の用量（例えば７．５～１０ｍｇ／ｋｇ・日）よりも低い用量でよい。例えば、リファンピシン類の投与量としては、抗生物質として投与される場合の用量（例えば７．５～１０ｍｇ／ｋｇ・日）の１／２以下、好ましくは１／３以下、より好ましくは１／３．７５以下が挙げられる。本発明の第１の医薬品が経鼻投与用に調製される場合は、リファンピシン類の投与量としては、抗生物質として経口投与される場合の用量（例えば７．５～１０ｍｇ／ｋｇ・日）の例えば１／５以下が挙げられる。
　より具体的な本発明の第１の医薬品のヒトへの投与量については、リファンピシン類の投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．１５ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ・日以上、さらに好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。また、リファンピシン類のヒトへの投与量の上限として、副作用抑制の観点から、例えば３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下、好ましくは２．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、より好ましくは２ｍｇ／ｋｇ・日以下が挙げられる。
　なお、本発明の第１の医薬品が経鼻投与用に調製される場合は、リファンピシン類の投与量はさらに少なくてもよい。また、本発明の第１の医薬品は、リファンピシン類にレスベラトロール類が組み合わされていることで、神経変性疾患原因タンパク質オリゴマーに対する除去効果を顕著に向上させることができるため、リファンピシン類単独では有効な神経変性疾患原因タンパク質の除去効果を示さない用量であっても、リファンピシン類と組み合わされた場合には神経変性疾患原因タンパク質の除去効果を効果的に発揮させることができる。このようなレスベラトロール類と組み合わせによるリファンピシン類による効果に鑑みると、リファンピシン類のヒトへの投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．００２ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．００３ｍｇ／ｋｇ・日以上、更に好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ・日以上、一層好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ・日以上も挙げられる。より一層好ましい薬効発現の観点から、リファンピシン類のヒトへの投与量の下限として、例えば０．０２５ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以上も挙げられる。さらに、リファンピシン類のヒトへの投与量の上限として、より一層の副作用抑制の観点から、１．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以下、より好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以下、一層好ましくは０．０７ｍｇ／ｋｇ・日以下も挙げられる。
　本発明の第１の医薬品のリファンピシン類の投与量の具体的な範囲としては、０．００１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、１～２ｍｇ／ｋｇ・日、１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
　より具体的な本発明の第１の医薬品のヒトへの投与量については、レスベラトロール類の投与量として、副作用低減の観点及び神経変性疾患原因タンパク質オリゴマーの除去効果向上の観点から、例えば０．０２５ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられ、さらに好ましくは０．１５ｍｇ／ｋｇ・日以上、一層好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ・日以上、より一層好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ・日以上、特に好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。レスベラトロール類のヒトへの投与量の上限としては特に限定されず、例えば３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下が挙げられる。
　なお、リファンピシンと組み合わされるレスベラトロール類は、単独では有効な肝保護作用を示さない用量であっても、リファンピシンと組み合わされた場合には有効な肝保護作用を奏する。さらに、リファンピシンと組み合わされるレスベラトロール類は、それ自体に、すでに生じた神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する作用は知られておらず、本発明者によって神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する作用が見出されている。本発明においては、レスベラトロール類が単独では緩徐なＡβ生成抑制作用しか示さない用量であっても、リファンピシンと組み合わされた場合には神経変性疾患原因タンパク質の除去効果を顕著に向上させる。このようなレスベラトロールによる効果に鑑みると、レスベラトロール類のヒトへの投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．００２ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．００３ｍｇ／ｋｇ・日以上、更に好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ・日以上、最も好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ・日以上も挙げられ、レスベラトロール類のヒトへの投与量の上限として、好ましくは２．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、より好ましくは２ｍｇ／ｋｇ・日以下、さらに好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ・日以下も挙げられる。さらに、レスベラトロール類のヒトへの投与量の上限として、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以下、より好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以下、一層好ましくは０．０７ｍｇ／ｋｇ・日以下も挙げられる。
　本発明の第１の医薬品におけるレスベラトロール類の投与量の具体的な範囲としては、０．００１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００１～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００２～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００３～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．００５～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．０７ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～１ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～０．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、１～２ｍｇ／ｋｇ・日、１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
　本発明の第１の医薬品は、副作用が抑制されているため、連続投与に適している。さらに、本発明の第１の医薬品は、少ない用量での投与も可能であるため、連続投与により適している。本発明の第１の医薬品のヒトへの投与期間としては、例えば１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上が挙げられる。本発明の第１の医薬品は、更に長期にわたって投与することができるため、ヒトへの投与期間の更に好ましい例として、たとえば、６ヶ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは１．５年以上、さらに好ましくは２年以上、一層好ましくは２．５年以上が挙げられ、また、投与期間は３年以上であってもよい。ヒトへの投与期間の上限としては特に限定されないが、例えば１０年以下、８年以下、６年以下、又は４年以下が挙げられる。また、投与期間の上限は３年以下であってもよい。具体的な投与期間としては、１ヶ月～１０年、１ヶ月～８年、１ヶ月～６年、１ヶ月～４年、１ヶ月～３年、３ヶ月～１０年、３ヶ月～８年、３ヶ月～６年、３ヶ月～４年、３ヶ月～３年、６ヶ月～１０年、６ヶ月～８年、６ヶ月～６年、６ヶ月～４年、６ヶ月～３年、１～１０年、１～８年、１～６年、１～４年、１～３年、１．５～１０年、１．５～８年、１．５～６年、１．５～４年、１．５～３年、２～１０年、２～８年、２～６年、２～４年、２～３年、２．５～１０年、２．５～８年、２．５～６年、２．５～４年、２．５～３年、３～１０年、３～８年、３～６年、３～４年が挙げられる。また、投与間隔としては、毎日、隔日、又は１週間に１～２回、好ましくは隔日又は毎日、さらに好ましくは毎日が挙げられる。
［投与対象］
　本発明の第１の医薬品は、神経変性疾患の予防及び神経変性疾患の治療に用いることができる。
　本発明の第１の医薬品は長期投与に適しているため、好ましくは、神経変性疾患の予防に用いることができる。神経変性疾患としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、タウオパチー及びシヌクレイノパチー等が挙げられる。タウオパチーとしては、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）等の前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＡＤが挙げられる。シヌクレイノパチーとしては、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、パーキンソン病（ＰＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）等（好ましくは、レビー小体型認知症及びパーキンソン病）が挙げられる。本発明の第１の医薬品を神経変性疾患の予防に用いる場合は、投与対象としては、発症リスクの高い未発症者であれば特に限定されない。発症リスクの高い未発症者としては、ＡＤの場合は、アミロイドイメージングで老人斑陽性の健常者、家族性アルツハイマー病家系の家族等が挙げられ、タウオパチーの場合は、タウイメージングでタウ封入体陽性の健常者、家族性タウオパチー（ＦＴＤＰ－１７など）家系の家族等が挙げられ、シヌクレイノパチーの場合は、シヌクレインイメージングでレビー小体陽性の健常者、ドパミントランスポーターシンチグラフィでシグナル異常の健常者、家族性シヌクレイノパチー（家族性パーキンソン病など）家系の家族等が挙げられる。
　また、本発明の第１の医薬品は、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを除去する作用に非常に優れているため、発症した神経変性疾患の治療に用いることもできる。シヌクレイノパチーの治療に用いる場合は、投与対象としては、シヌクレイノパチーの診断がなされ、シヌクレイノパチーの病状（例えば認知機能）の進行阻止又は改善を要する患者であれば特に限定されない。好ましくは、レビー小体型認知症患者に対して適用することができる。
［薬理作用］
　リファンピシン類は、投与により脳へ到達し、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーの形成又は凝集抑制、若しくは形成又は凝集した神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーの除去をもたらす。これによって、神経変性疾患の発症を遅延化、又は発症した神経変性疾患の症状改善（例えば、シナプスが復活することによる記憶障害の回復）をもたらす。
　また、鼻腔上部の鼻粘膜には嗅上皮ニューロンの樹状突起が来ており、その細胞表面にある嗅覚受容体で得られたにおい情報は嗅上皮ニューロンの軸索を伝って脳の嗅球へ送られる。鼻粘膜と嗅上皮ニューロンの間には血液脳関門（ＢＢＢ）は存在しない。嗅上皮ニューロンの軸索を束ねた神経束の周囲には脳脊髄液が存在するが、血液と脳脊髄液の間での物質交換を阻む血液脳脊髄液関門（ＢＣＳＦＢ）もここには存在しない。したがって、本発明の第１の医薬品が経鼻投与される場合、鼻粘膜に到達した有効成分リファンピシン類は、ＢＢＢ及びＢＣＳＦＢによる障害を受けることなく嗅上皮ニューロンや脳脊髄液に取り込まれ、脳内に移行することができる。
　このように、本発明の第１の医薬品が経鼻投与される場合、リファンピシン類の脳への直接移行性が高められるため、肝臓への初回通過を抑制することができる。したがって、この場合、本発明の第１の医薬品は、投与形式の点で非侵襲的であるだけでなく、脳への直接移行性が高められたことによるより一層向上した高薬効だけでなく、肝臓への初回通過を抑制することによるより一層顕著な副作用低減効果が奏される。
［２．レスベラトロール類を含む神経変性疾患の予防又は治療薬］
　本発明の第２の予防又は治療薬（以下、本発明の第２の医薬品とも記載する）は、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、所定の用量で神経変性疾患の予防又は治療に用いられる経鼻投与用医薬品であることを特徴とする。なお、本発明の第２の医薬品は、レスベラトロール類を単剤で含む。本発明の第２の医薬品においてレスベラトロール類を単剤で含むとは、本発明の第１の医薬品と区別するため、レスベラトロール類がリファンピシン類と併用されないことを意味し、その限りにおいて、その他の薬効成分を含むことは許容する。
［レスベラトロール類］
　本発明の第２の医薬品は、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類を含む。本発明の第２の医薬品におけるレスベラトロール類は、単剤でありながらも、低用量で経鼻投与され続けることで、神経変性疾患の原因タンパク質のオリゴマーを緩徐に除去し、認知機能の向上効果等を奏する。
　レスベラトロール類の詳細については、上記「１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の通りである。また、本発明の第２の医薬品におけるレスベラトロール類の含有量としては、上記「１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の第１の医薬品におけるレスベラトロール類の含有量と同様である。
［剤型］
　本発明の第２の医薬品の剤型としては、上記「１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の第１の医薬品の剤型と同様である。
［用法・用量］
　本発明の第２の医薬品は、所定の低用量で神経変性疾患に対する効能を得るために経鼻投与用に調製される。本発明の第２の医薬品のヒトへの投与量については、レスベラトロール類の投与量として、０．２８ｍｇ／ｋｇ・日以下である。本発明の第２の医薬品は、低用量でも緩徐に薬効発現することから、レスベラトロール類の投与量としては、０．２４ｍｇ／ｋｇ・日以下、０．２ｍｇ／ｋｇ・日以下、０．１５ｍｇ／ｋｇ・日以下、０．１ｍｇ／ｋｇ・日以下、０．０８ｍｇ／ｋｇ・日以下、又は０．０６ｍｇ／ｋｇ・日以下であってもよい。
　本発明の第２の医薬品におけるレスベラトロール類の投与量の下限として、薬効発現の観点から、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．０２５ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ・日以上、更に好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ・日以上、一層好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ・日以上、特に好ましくは０．２５ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。
　本発明の第２の医薬品におけるレスベラトロール類の投与量の具体的な範囲としては、０．０１～０．２８ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．２４ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．１５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．０８ｍｇ／ｋｇ・日、０．０１～０．０６ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．２８ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．２４ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．１５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．０８ｍｇ／ｋｇ・日、０．０２５～０．０６ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．２８ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．２４ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．１５ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．０８ｍｇ／ｋｇ・日、０．０５～０．０６ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～０．２８ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～０．２４ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～０．２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～０．１５ｍｇ／ｋｇ・日、０．２～０．２８ｍｇ／ｋｇ・日、０．２～０．２４ｍｇ／ｋｇ・日、０．２５～０．２８ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
　本発明の第２の医薬品は、レスベラトロール類を上記の用量で１日１～４回程度投与することができる。ヒトへの投与期間としては、例えば１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６か月以上、さらに好ましくは１年以上、一層好ましくは１．５年以上が挙げられる。本発明の第１の医薬品は、相当に長期にわたって投与することができるため、ヒトへの投与期間の更に好ましい例としては、例えば２．５年以上、一層好ましくは２．８年以上、特に好ましくは３年以上が挙げられる。ヒトへの投与期間の上限としては特に限定されないが、例えば１０年以下、８年以下、６年以下、又は４年以下が挙げられる。具体的な投与期間としては、１ヶ月～１０年、１ヶ月～８年、１ヶ月～６年、１ヶ月～４年、３ヶ月～１０年、３ヶ月～８年、３ヶ月～６年、３ヶ月～４年、６ヶ月～１０年、６ヶ月～８年、６ヶ月～６年、６ヶ月～４年、１～１０年、１～８年、１～６年、１～４年、１．５～１０年、１．５～８年、１．５～６年、１．５～４年、２～１０年、２～８年、２～６年、２～４年、２．５～１０年、２．５～８年、２．５～６年、２．５～４年、３～１０年、３～８年、３～６年、３～４年が挙げられる。また、投与間隔としては、毎日、隔日、又は１週間に１～２回が挙げられる。また、投与間隔としては、毎日、隔日、又は１週間に１～２回、好ましくは隔日又は毎日、さらに好ましくは毎日が挙げられる。
［投与対象］
　本発明の第２の医薬品は、神経変性疾患の予防及び神経変性疾患の治療に用いることができる。
　本発明の第２の医薬品の投与対象については、上記「１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の投与対象と同様である。
　その中でも、好ましくは、本発明の第２の医薬品は、アルツハイマー病（ＡＤ）の予防に用いることができ、その場合の具体的な投与対象としては、アミロイドイメージングで老人斑陽性の健常者、家族性アルツハイマー病家系の家族等が挙げられる。加えて、本発明の第２の医薬品は、脳機能の衰えによる症状、具体的には認知機能（例えばもの忘れ）の改善を目的として用いることができ、その場合の具体的な投与対象としては、脳機能の衰え、具体的には認知機能の衰えがある人、加齢に伴う認知機能の低下の抑制又は改善を所望する人が挙げられる。
［３．レスベラトロール類を含む脳機能改善用食品］
　本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、所定の用量で脳機能改善用に用いられることを特徴とする。なお、本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール類を単剤で含む。本発明の脳機能改善用食品においてレスベラトロール類を単剤で含むとは、本発明の第２の医薬品においてレスベラトロール類を単剤で含むのと同様の意味である。
［レスベラトロール類］
　本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール及びその誘導体よりなる群から選択されるレスベラトロール類を含む。本発明の脳機能改善用食品におけるレスベラトロール類は、単剤でありながらも、低用量で摂取され続けることで、認知機能の向上効果等を奏する。
　レスベラトロール類の詳細については、上記「１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の通りである。また、本発明の脳機能改善用食品におけるレスベラトロール類の含有量としては、上記「１．リファンピシン類及びレスベラトロール類を組み合わせてなる神経変性疾患の予防又は治療薬」に記載の第１の医薬品におけるレスベラトロール類の含有量と同様である。
［剤型］
　本発明の脳機能改善用食品の剤型としては、液状であってもよいし、固形状であってもよい。液状の例としては、液剤、飲料剤、乳剤、懸濁剤、酒精剤、シロップ剤、エリキシル剤、軟エキス剤等を含む）等が挙げられ、固形状の例としては、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（ハードカプセル及びソフトカプセルを含む）、トローチ剤、チュアブル剤、乾燥エキス剤等が挙げられる。
　本発明の脳機能改善用食品は、一般食品（飲料を含む）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、サプリメント等を含む）、病者用食品、医薬品、医薬部外品として使用することができ、また、他の食品、医薬品、医薬部外品等への添加剤等として使用することもできる。
　本発明の脳機能改善用食品は、剤型に応じて、１種または２種以上の食品学的または薬学的に許容される賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、増量剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、コーティング剤、栄養成分等を含有していてもよい。
［用法・用量］
　本発明の脳機能改善用食品のヒトの摂取量については、レスベラトロール類の摂取量として、３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である。本発明の脳機能改善用食品は、低用量でも緩徐に薬効発現することから、レスベラトロール類の摂取量としては、２．５ｍｇ／ｋｇ・日以下、２ｍｇ／ｋｇ・日以下、又は１．５ｍｇ／ｋｇ・日以下であってもよい。
　本発明の脳機能改善用食品におけるレスベラトロール類の摂取量の下限としては、脳機能改善効果発現の観点から、０．１ｍｇ／ｋｇ・日以上、好ましくは０．１５ｍｇ／ｋｇ・日以上、より好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ・日以上、更に好ましくは０．７５ｍｇ／ｋｇ・日以上、一層好ましくは１ｍｇ／ｋｇ・日以上が挙げられる。
　本発明の脳機能改善用食品におけるレスベラトロール類の摂取量の具体的な範囲としては、０．１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．１５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．３～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ・日、０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇ・日、１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日、１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日、１～２ｍｇ／ｋｇ・日、１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
　本発明の脳機能改善用食品は、レスベラトロール類を上記の用量で１日１～４回程度服用することができる。ヒトの摂取期間としては、例えば１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６か月以上、さらに好ましくは１年以上、一層好ましくは１．５年以上が挙げられる。本発明の脳機能改善用食品は、相当に長期にわたって摂取することができるため、ヒトの摂取期間の更に好ましい例としては、例えば好ましくは２．５年以上、さらに好ましくは２．８年以上、一層好ましくは３年以上が挙げられる。ヒトの摂取期間の上限としては特に限定されないが、例えば１０年以下、８年以下、６年以下、又は４年以下が挙げられる。具体的な摂取期間としては、１ヶ月～１０年、１ヶ月～８年、１ヶ月～６年、１ヶ月～４年、３ヶ月～１０年、３ヶ月～８年、３ヶ月～６年、３ヶ月～４年、６ヶ月～１０年、６ヶ月～８年、６ヶ月～６年、６ヶ月～４年、１～１０年、１～８年、１～６年、１～４年、１．５～１０年、１．５～８年、１．５～６年、１．５～４年、２～１０年、２～８年、２～６年、２～４年、２．５～１０年、２．５～８年、２．５～６年、２．５～４年、３～１０年、３～８年、３～６年、３～４年が挙げられる。また、摂取間隔としては、毎日、隔日、又は１週間に１～２回、好ましくは隔日又は毎日、さらに好ましくは毎日が挙げられる。
［摂取対象］
　本発明の脳機能改善用食品は、脳機能の衰えによる症状、具体的には認知機能（例えばもの忘れ）の改善を目的として用いることができ、その場合の具体的な投与対象としては、脳機能の衰え、具体的には認知機能の衰えがある人、加齢に伴う認知機能の低下の抑制又は改善を所望する人が挙げられる。また、本発明の脳機能改善用食品は、脳機能の使用による疲労を予防又は改善することを目的として用いることもできる。
　本発明の脳機能改善用食品のより具体的な摂取対象としては、例えば、中高年の物忘れの改善、加齢とともに増えてくる物忘れの改善、加齢とともに低下する記憶力（日常生活で生じる行動や判断を記憶し、思い出す力）の維持、加齢とともに低下する注意力（注意を持続させて、一つの行動を続ける力）の維持、加齢とともに低下する記憶（知覚・認識した物事の想起）の精度向上等を所望する人が挙げられる。また、本発明の脳機能改善用食品のより具体的な摂取対象としては、頭（脳）の疲労感の軽減、頭（脳）の冴え、心（脳）の鎮静化、頭（脳）の働きのサポート等を所望する人も挙げられる。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［試験例１（参考用）］
　リファンピシンを含有する又は含有しない投与組成物を、表１に示す用量及び用法で、表１に示すアルツハイマー病モデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
（投与対象）
　11カ月齢の雄のAPPOSKマウス（Tomiyama et al. J Neurosci. 2010; 30: 4845-56）を用意した。APPOSKマウスの体重は約３０ｇである。APPOSKマウス60匹を、12匹ずつA-Eの5群に分けた。別途、同月齢の野生型マウス（non-Tg littermate）12匹用意した。なお、APPOSKマウスは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニックマウス(アルツハイマー病モデル）であり、アミロイドβ（Ａβ）タンパク質の蓄積を示す。
（投与組成物）
　0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液（以下、「CMC」と記載する。）にリファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）を表１の参考実施例１～４に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例１～２については、リファンピシン薬を含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
（投与方法）
　経口投与はげっ歯類用経口ゾンデを用い、経鼻投与はピペットマン（ホワイトチップ）を用い、皮下投与は注射器を用い、すべて無麻酔下で行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（結果１-行動試験（認知機能））
　投与終了後（12カ月齢）のマウスを行動試験に供し、マウスの認知機能に対するリファンピシンの効果を比較した。行動試験は、Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86の方法に従ってモリス水迷路によるマウスの空間参照記憶を測定することにより行った。なお、行動試験に供したマウスは、投与期間中に死亡したマウスを除く、１２匹（参考実施例１、参考実施例２、参考実施例３）、１１匹（参考例１、参考例２、参考実施例４）である。
　行動試験の結果を図１に示す。経口投与（oral）、経鼻投与（intranasal）、皮下投与（subcutaneous）のいずれの場合においてもAPPOSKマウスの記憶障害の改善を確認した。しかしながら、経口投与（参考実施例１）によるとその改善効果は不完全であった。これに対し、経鼻投与（参考実施例２及び参考実施例３）と皮下投与（参考実施例４）とによると、その改善効果は野生型マウスと同レベルまで達した。さらに経鼻投与によると、用量を5分の1（0.05 mg/day）に下げた場合（参考実施例３）であっても、改善効果は経口投与による場合（参考実施例１）よりも高いことを確認した。
（結果２-肝機能障害）
　行動試験終了後のマウスから採血し、血清を分離して血清試料を調製した。血清試料の肝酵素AST（GOT）及びALT（GPT）の測定を行い、リファンピシンによる肝機能障害の程度を比較した。
　肝酵素の測定結果を表２に示す。CMC投与APPOSKマウス（参考例２）と比較して、RFP経口投与マウス（参考実施例１）で有意にASTが上昇し、肝毒性が示唆された。これに対し、経鼻投与マウス（参考実施例２、参考実施例３）では、参考実施例１に比べて顕著なAST減少傾向が認められた。これらの中でも、より低用量の経鼻投与マウス（参考実施例３）では、さらに顕著なAST減少傾向が認められた。皮下投与（参考実施例４）ではASTの上昇は見られなかった。ALTについてはいずれの投与法によっても有意な変化は見られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（結果３-免疫組織染色（脳病理））
　行動試験終了後のマウスから脳を取り出し、免疫組織化学染色によって、Aβオリゴマー、シナプトフィジン、リン酸化タウに対するリファンピシンの効果を比較した。
　Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86に記載された手順に従い、免疫組織化学染色法により、Aβオリゴマー（Aβオリゴマーは、タウのリン酸化及びシナプトフィジンの減少を引き起こすと考えられている）、シナプトフィジン（シナプスのマーカータンパク質）、及びリン酸化タウの染色を行った。Aβオリゴマーの染色には11A1抗体（株式会社免疫生物研究所製）を用い、シナプトフィジンの染色にはSVP-38抗体（Sigma社製）を用い、リン酸化タウの染色にはマウスモノクローナルPHF-1抗体（抗p-Ser396/404-tau抗体、アルベルト・アインシュタイン医学校Peter Davies博士より提供）を用いた。染色後は、NIH image-Jを用いて、Aβオリゴマー、シナプトフィジン、及びリン酸化タウの定量を行った。
　Aβオリゴマー（Aβ oligomers）及びシナプトフィジン（Synaptophysin）の免疫染色後の組織の写真を図２に示す。図２において、上段は海馬CA3組織を示し、下段は海馬CA2/3組織を示す。RFPの経口投与（参考実施例１）、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）のいずれの場合も、脳に蓄積していたAβオリゴマーは減少し、減少していたシナプトフィジンは回復した。
　図２の免疫染色結果から得たAβオリゴマーの定量結果を図３に示す。RFPの経口投与（参考実施例１）、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）のいずれでも、Aβオリゴマーは野生型マウス（参考例１）と少なくとも同レベルにまで減少した。中でも、同じ用量で比較すると、Aβオリゴマーの除去による減少効果は経鼻投与（参考実施例２）で最も高かった。
　図２の免疫染色結果から得たシナプトフィジンの定量結果を図４に示す。RFPの経口投与（参考実施例１）、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）のいずれでも、海馬のシナプトフィジンは回復傾向を示した。中でも、経口投与（参考実施例１）による効果は弱く、一方で、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）によると、野生型マウス（参考例１）と同レベルにまで回復した。さらに、行動試験の結果と同様に、経鼻投与の場合、用量を5分の1（0.05 mg/day）に下げた場合（参考実施例３）であっても、その効果は経口投与（参考実施例１）よりも高いことを確認した。
　リン酸化タウ（Phosphorylated tau）の免疫染色後の組織の写真を図５に示す。図５は、海馬CA2/3組織を示す。RFPの経口投与（参考実施例１）、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）のいずれの場合も、脳に蓄積していたリン酸化タウは減少した。
　図５の免疫染色結果から得たリン酸化タウの定量結果を図６に示す。RFPの経口投与（参考実施例１）、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）のいずれでも、海馬のリン酸化タウは減少傾向を示した。中でも、経口投与（参考実施例１）による効果は弱く、一方で、経鼻投与（参考実施例２、参考実施例３）、皮下投与（参考実施例４）による効果が高かった。さらに、同じ用量で比較すると、リン酸化タウの除去による減少効果は、経鼻投与（参考実施例２）で最も高かった。
　以上の結果より、リファンピシンの投与において、経鼻投与は薬効が高く副作用が低い点で経口投与よりも優れており、且つ、非侵襲性である点で皮下投与よりも優れていることが実証された。また、このような効果を生じさせたマウスに対する１ヶ月の投与期間は、ヒトでいう３．３年程度に相当する。したがって、リファンピシンの経鼻投与は、長期の投与に適しているため、認知症の治療に好適であるだけでなく、認知症の予防にも好適であることが示された。
　マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、鼻、鼻粘膜、嗅神経の、大きさ、形状、機能の違いを考慮して適宜決定することができる。上述の参考実施例では、マウス（体重約３０ｇ）に対し経鼻投与量として０．０５ｍｇ／匹／日（１．６７ｍｇ／ｋｇ・日）及び０．２５ｍｇ／匹／日（８．３３ｍｇ／ｋｇ・日）の有効投与量が示され、得られた結果から、これらの投与量の１割程度の投与量でも効果が期待できる。また、より長期の投与も可能と考えられるため、このようなより長期の投与を考慮すると、さらに少ない投与量（たとえば０．１５ｍｇ／ｋｇ・日）でも効果が期待できる。一方で、ヒトへのリファンピシンの経口投与量が４５０～６００ｍｇ／６０ｋｇ・日（７．５～１０ｍｇ／ｋｇ・日）で処方されていることと、上述の参考実施例で、経鼻投与が経口投与の５分の１の量という少量であっても効果が示されたこととに鑑みると、ヒトへの投与においては、これまでの１／２の投与量（例えば３．７５ｍｇ／ｋｇ・日）でも当然有効であると考えられる。以上より、ヒトへの投与においては、０．１５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日を有効投与量とすることができる。また、後述の試験例２に示す通り、リファンピシンの経鼻投与がシヌクレイノパチーの予防又は治療に好適であることから、シヌクレイノパチーに対しても同様の有効投与量とすることができる。
［試験例２（参考用）］
　リファンピシンを含有する又は含有しない投与組成物を、表３に示す用量及び用法で、表３に示すシヌクレイノパチーモデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
（投与対象）
　シヌクレイノパチーのモデルとして、A53T変異を持つαシヌクレイントランスジェニック（αSyn-Tg）マウスをJackson Laboratoriesから購入した。このマウスは９か月齢頃より運動機能障害を示す、パーキンソン病のモデル（以下において、αSyn-Tgの９か月(9mo)マウスとも記載する）として報告されている（Lee et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 8968-73）。しかし、後述するように、本発明者らが詳細に検討した結果、このマウスは６か月齢頃より運動機能は正常である一方で認知機能の障害を示すことが明らかとなり、６か月齢頃から９か月齢頃まではレビー小体型認知症のモデル（以下において、αSyn-Tgの６か月(6mo)マウスとも記載する）としても使えることがわかった。従って、本試験例では、投与対象として、αSyn-Tgの６か月(6mo)マウス及びαSyn-Tgの９か月(9mo)を用いた。
　モデルマウスの運動機能及び認知機能は、以下の運動機能試験及び認知機能試験により確認した。運動機能試験は、ロータロッドを用いて行った。マウスを5 rpm（毎分5回転）のスピードで回転するローターに乗せ、３分間ローター上で歩かせる訓練を行った後、次に4 rpmから40 rpmまで４分かけて回転スピードが上昇するローターに乗せ、ローターから落下するまでの時間（秒数）を測定した（ローターにしがみついたまま１回転した場合は落下とみなした）。１日に２回の測定を行い、平均値を算出した。認知機能試験は、Umeda et al. Brain 2016; 139: 1568-86の方法に従ってモリス水迷路によるマウスの空間参照記憶を測定することにより行った（以下、本試験例において同様）。運動機能試験結果を図７に示し、認知機能試験結果を図８に示す。図７及び図８に示すように、αSyn-Tgの６か月（6mo）マウスは、運動機能の異常が無く認知機能が低下しているためレビー小体型認知症（ＤＬＢ）モデルとなることが見出された。また、αSyn-Tgの９か月（9mo）マウスは、αシヌクレインの蓄積を示し、後述するように運動機能及び認知機能のいずれも低下しているためパーキンソン病（ＰＤ）モデルである。
（投与組成物）
　0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液（以下、「CMC」と記載する。）にリファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）を表３の参考実施例５～６に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例４～５については、リファンピシン薬を含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
（投与方法）
　試験例１と同様にして経鼻投与を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（結果１-行動試験（認知機能））
　投与前（６か月）及び投与後（７か月）のαSyn-Tgマウスをモリス水迷路による行動試験に供し、マウスの認知機能に対するリファンピシンの効果を比較した。行動試験の結果を図９に示す。投与前において、αSyn-Tgマウス（参考例５、参考実施例５）に記憶障害が認められたが、リファンピシンを経鼻投与されたマウスαSyn-Tgマウス（参考実施例５）では、投与後１日目から記憶障害の改善が認められ、投与後４日目には正常のNon-Tgマウス（参考例４）と同等まで認知機能が回復した。つまり、認知機能が正常に改善するほどにリファンピシンのαシヌクレインを除去する効果が高いことが示された。また、試験例１と同様に、参考実施例５はリファンピシンの経鼻投与であることから、肝機能障害に対する副作用も顕著に低減されている。さらに、参考実施例５は、リファンピシンの投与量が０．１ｍｇ／日／匹と低用量であることからも、肝機能障害に対する副作用は一層顕著に低減されている。
（結果２-ウェスタンブロット（脳病理））
　αSyn-Tgの９か月（9mo）マウスから脳を取り出し、ウェスタンブロットによって、αシヌクレインオリゴマーに対するリファンピシンの効果を比較した。
　脳の重さを測定し、その５倍量（1g＝1 mLとみなす）のbuffer A（Masuda-Suzukake etal. Acta Neuropathol Commun. 2014; 2: 88）を加えて、sonicationによりホモジネートを作製した。ホモジネートを10万g, 4℃で30分間遠心した。遠心上清を回収し、2×SDS sample bufferを等量加え、5分間煮沸した。得られたサンプルを12% アクリルアミドゲルで電気泳動し、Immobilon-P膜（Merck Millipore, IPVH304F0）に転写した。抗αシヌクレイン抗体（Santa Cruz Biotechnology, sc-58480）、HRP（ホースラディッシュパーオキシダーゼ）-抗マウスIgG抗体（Bio-Rad Laboratories, 170-6516）を反応させたのち、基質としてImmunoStar LD（和光純薬, 290-69904）を加え、ImageQuant LAS 500（GEヘルスケア・ジャパン）でαシヌクレインのバンドを可視化した。バンドの定量はMulti Gauge Ver2.0（富士フィルム）を用いて行った。
　ウェスタンブロットの結果を図１０に示す。図１０に示すように、αSyn-Tgマウス（参考例７）では、正常であるNon-Tgマウス（参考例６）では見られないαシヌクレインオリゴマーが認められるが、リファンピシンを経鼻投与したαSyn-Tgマウス（参考実施例５）では、αシヌクレインオリゴマーの減少が認められた。図１０のウェスタンブロット結果から得たαシヌクレインの定量結果を図１１に示す。図１１に示すように、リファンピシンを経鼻投与したαSyn-Tgマウス（参考実施例５）では、投与前のαSyn-Tgマウス（参考例７）と比べて、αシヌクレインオリゴマーが有意に減少していた。
［試験例３：アルツハイマー病モデルマウスに対する第１の医薬品の経鼻投与］
　リファンピシン（ＲＦＰ）を単独で含有する投与組成物、レスベラトロール（Ｒｅｓ）を単独で含有する投与組成物、リファンピシンとレスベラトロールとを含有する投与組成物、及びリファンピシンもレスベラトロールも含有しない投与組成物を、表４に示す用量及び用法で、表４に示すアルツハイマー病モデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
（投与対象）
　試験例１と同じAPPOSKマウスを投与対象とした。
（投与組成物）
　0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液（以下、「CMC」と記載する。）に、リファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名：3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）、及び／又は、レスベラトロール（Res；富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名：3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン）を、表４の参考例１０、比較例１、及び実施例１に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例８～９については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
（投与方法）
　試験例１と同様にして経鼻投与を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（結果１-行動試験（認知機能））
　試験例１と同様にして、参考例８～１１、比較例１、及び実施例１のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図１２に示す。リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）に対し、０．０２ｍｇのリファンピシンを投与したAPP OSKマウス（比較例１）では認知機能の改善の傾向が認められた。また、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）に対し、０．０２ｍｇのレスベラトロールを投与したAPP OSKマウス（参考例１０）でも認知機能の改善の傾向が認められた。これに対し、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス（実施例１）では有意に認知機能が改善され、その改善の程度は、正常のNon-Tgマウス（参考例８）と同程度に達していた。つまり、リファンピシン及びレスベラトロールをそれぞれ単独で投与した場合（比較例１、参考例１０）はいずれも認知機能に有意差が出なかったことに鑑みると、リファンピシン及びレスベラトロールを組み合わせること（実施例１）で得られる認知機能改善効果は、リファンピシン及びレスベラトロールそれぞれの単独投与（比較例１、参考例１０）による効果の足し合わせで予想される程度を超える顕著な効果であった。
（結果２-免疫組織染色（脳病理））
　試験例１と同様にして、免疫組織化学染色によって、Aβオリゴマーに対するリファンピシンの効果を比較した。結果を図１３（ａ）に示す。また、図１３（ａ）における染色強度をグラフ化した結果を図１３（ｂ）に示す。これらの結果に示されるとおり、正常のNon-Tgマウス（参考例８）ではAβオリゴマーの集積は認められないが、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）ではAβオリゴマーの集積が認められた。０．０２ｍｇのリファンピシンを投与したAPP OSKマウス（比較例１）及び０．０２ｍｇのレスベラトロールを投与したAPP OSKマウス（参考例１０）のいずれの場合も、集積したAβオリゴマーの除去効果は認められたものの、その程度としては後述の実施例１ほどではなかった。これに対し、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス（実施例１）では、集積したAβオリゴマーが充分に除去されたことが示された。
（結果３-肝機能障害）
　試験例１と同様にして、参考例８～１０、比較例１、及び実施例１のマウスについて、リファンピシンによる肝機能障害の程度を、ASTの測定結果に基づいて比較した。結果を図１４に示す。
　図１４に示されるように、正常のNon-Tgマウス（参考例８）及びリファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）については、肝機能障害による副作用を示すASTの上昇は認められなかった。これに対して、図示していないが、レスベラトロール０．１ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウスでは、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）に対してASTが低減しており、積極的な肝保護作用が認められたことが確認された。一方で、レスベラトロール０．０２ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウス（参考例１０）では、レスベラトロール用量が少なすぎるためにASTが低減しなかった。
　また、図１４に示されるように、リファンピシン０．０２ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウス（比較例１）では、副作用を示すASTの上昇が認められた。比較例１によるASTの上昇は、上記の試験例１で示したように、経口投与に比べると顕著に低減され、０．０５ｍｇを投与した参考実施例３に比べてもさらに低減されているレベルである。しかしながら、さらに、リファンピシンにレスベラトロールを組み合わせて投与したAPP OSKマウス（実施例１）では、リファンピシンを投与しなかったAPP OSKマウス（参考例９）と近いレベルまでASTが減少した。しかも、実施例１で、リファンピシンに組み合わされたレスベラトロールの投与量は、レスベラトロール単独では有効な肝保護作用が認められなかった参考例１０と同じ低用量である（実際に、図１４で、参考例９と対比しても参考例１０でASTは低減していない）にも関わらず、リファンピシンと組み合わされることで、有効な肝保護作用が認められた。また、図示していないが、上記で積極的な肝保護作用が認められたことが確認されたレスベラトロール０．１ｍｇを単独で投与したAPP OSKマウスでは、ASTが約８６ＩＵ／Ｌであった。比較例１におけるAST量に対する実施例１におけるAST量の低減の程度（つまり、組み合わせられたレスベラトロール０．０２ｍｇによる肝保護作用）が、参考例９におけるAST量に対するレスベラトロール０．１ｍｇにおけるAST量の低減の程度（つまり、単独レスベラトロール０．１ｍｇによる肝保護作用）と比べても遜色ないことに鑑みると、リファンピシンと組み合わされたレスベラトロールによる副作用低減効果は極めて顕著であるといえる。
［試験例４：シヌクレイノパチーモデルマウスに対する第１の医薬品の経鼻投与］
　リファンピシン及びレスベラトロールを含有する又は含有しない投与組成物を、表５に示す用量及び用法で、表５に示すシヌクレイノパチーモデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
（投与対象）
　試験例２に記載したシヌクレイノパチーモデルマウス（[A53T]αSyn-Tg）の７月齢（7mo）マウスを投与対象とした。このマウスは、運動機能の異常が無く認知機能が低下しているレビー小体型認知症（ＤＬＢ）モデルである。
（投与組成物）
　0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液にリファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名:3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）及びレスベラトロール（Res；富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名：3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン）を、表５の実施例２、３に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例１１及び１２については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
（投与方法）
　試験例１と同様にして経鼻投与を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（結果－行動試験（認知機能））
　試験例１と同様にして、参考例１１及び１２並びに実施例１及び２のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図１５に示す。リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を投与しなかったシヌクレイノパチーモデルマウス（参考例１２）では、認知機能の改善の傾向はわずかであったことに対し、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を投与したシヌクレイノパチーモデルマウス（実施例２及び３）は、認知機能の改善傾向が顕著にみられ、野生型マウス（参考例１１）に近い程度まで認知機能の改善が認められた。更に、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤による認知機能の改善効果は、実施例２と実施例３との対比に認められるように、用量依存性が確認できた。
［試験例５：タウオパチーモデルマウスに対する第１の医薬品の経鼻投与］
　リファンピシン及びレスベラトロールを含有する又は含有しない投与組成物を、表６に示す用量及び用法で、表６に示すタウオパチーモデルマウスへ１ヶ月毎日投与した。
（投与対象）
　タウオパチーモデルマウス（Umeda T et al., Am. J. Pathol. 183, 211-225, 2013）を用意し、モデルマウスの１４～１５月齢（14-15mo）のマウスを投与対象として用いた。
（投与組成物）
　　0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液に、リファンピシン薬（RFP；Sigma-Aldrich, Rifampicin ≧97% (HPLC), powder、別名：3-(4-メチルピペラジニルイミノメチル)リファマイシンSV, リファマイシンAMP, リファンピン, R3501）、及び／又は、レスベラトロール（Res；富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名：3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン）を、表６の比較例２、参考例１５、実施例４、及び実施例５に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例１３～１４については、リファンピシン薬及びレスベラトロールのいずれも含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（結果－行動試験（認知機能））
　試験例１と同様にして、参考例１３～１５、並びに比較例２、及び実施例４～５のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図１６に示す。リファンピシンもレスベラトロールも投与しなかったタウオパチーモデルマウス（参考例１４）では、認知機能の改善の傾向はわずかであり、リファンピシン単剤又はレスベラトロール単剤を投与したタウオパチーモデルマウス（比較例２及び参考例１５）における認知機能の改善効果は緩徐であったことに対し、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を投与したタウオパチーモデルマウス（実施例４及び５）は、認知機能の改善傾向が顕著にみられ、野生型マウス（参考例１３）と変わらない程度まで認知機能の改善が認められた。また、リファンピシンとレスバラトロールの合計量が０．０２ｍｇである実施例５において、リファンピシン及びレスベラトロールそれぞれの０．０２ｍｇ単独投与である比較例２又は参考例１５と対比して顕著な認知機能の改善効果が得られていることから、リファンピシン及びレスベラトロールを組み合わせること（実施例５）で得られる認知機能改善効果は、リファンピシン及びレスベラトロールそれぞれの単独投与（比較例２、参考例１５）による効果の足し合わせで予想される程度を超える顕著な効果であるといえる。
［試験例６：アルツハイマー病モデルマウスに対する第２の医薬品の経鼻投与］
　図１２の参考例１０及び図１６の参考例１５に示したとおり、０．０２ｍｇのレスベラトロールを単独でマウスに１ヶ月投与した場合、神経変性疾患に対して緩徐な認知機能改善効果が得られており、このような効果が緩徐ながら確実に奏されていることは、図１３（ａ）及び図１３（ｂ）の参考例１０に示した通り、０．０２ｍｇのレスベラトロールを単独でマウスに１ヶ月投与した場合も、集積したAβオリゴマーの除去効果が認められていることに実証されている。本試験例では、さらにレスベラトロールを０．１ｍｇの用量でアルツハイマーモデルに投与した場合についても効果を検証した。具体的には、レスベラトロールを単独で含有する又は含有しない投与組成物を、表７に示す用量及び用法で、表７に示すアルツハイマー病モデルマウスへ１ヶ月毎日投与した結果を示す。
（投与対象）
　試験例１に記載のAPPOSKマウスの１３月齢（13mo）を用いた。
（投与組成物）
　0.5w/v％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC；Sigma-Aldrich, Carboxymethylcellulose sodium salt low viscosity, C5678）水溶液にレスベラトロール（Res；富士フィルム和光純薬, ≧98% (HPLC),別名：3,5,4'-トリヒドロキシ-trans-スチルベン）を、表７の実施例６、７に示す用量となる配合量で懸濁し、投与組成物を調製した。なお、参考例１６及び１７については、レスベラトロールを含まないことを除いて上記と同様に投与組成物を調製した。
（投与方法）
　試験例１と同様にして経鼻投与を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（結果－行動試験（認知機能））
　試験例１と同様にして、参考例１６、１７及び実施例６、７のマウスに対してモリス水迷路による試験を行った。その結果を図１７に示す。レスベラトロールを投与しなかったアルツハイマー病モデルマウス（参考例１７）の認知機能の改善効果と対比して、レスベラトロールを投与したアルツハイマー病モデルマウス（実施例６、７）では、認知機能の改善効果が認められた。中でも、実施例７に示される通り、レスベラトロールを０．１ｍｇ／日の用量で投与した場合（実施例７）は、野生型マウス（参考例１６）に近い程度まで認知機能の改善が認められたが、レスベラトロールを０．０２ｍｇ／日の用量で投与した場合（実施例６）でも、緩徐でありながらも認知機能改善効果が認められた。
　なお、本試験例で使用したマウスが、Ａβオリゴマーの蓄積により認知機能低下を来すように作成されたモデルであることと、図１３（ａ）及び図１３（ｂ）の参考例１０に示した通り、０．０２ｍｇのレスベラトロールを単独で当該モデルのマウスに１ヶ月投与した場合に、集積したAβオリゴマーが有意に除去されたことが認められたという病理所見とに鑑みると、０．０２ｍｇのレスベラトロール投与により認知機能を改善できることはメカニズム上明らかである。従って、本試験例で用いたｎ＝１０のマウスによれば、０．０２ｍｇのレスベラトロールによる認知機能改善効果は図１７に示す通りであったものの、メカニズム上、実施例７のマウスによって認められたような有意性をもって認知機能改善効果が認められ得ることは明らかである。
［結論］
　上記の実施例に示される通り、第１に、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤を、アルツハイマー病モデル、シヌクレイノパチーモデルマウス、及びタウオパチーモデルマウスに投与した結果から、リファンピシン及びレスベラトロールの合剤が、副作用を低減し、低用量で神経変性疾患に対して有効となることが確認され、これにより、長期投与が可能であることが示唆され；第２に、レスベラトロールの単剤をアルツハイマー病モデルに投与した結果から、レスベラトロールの合剤が、低用量で神経変性疾患に対して有効となることが確認され、これにより、長期投与、長期摂取が可能であることが示唆された。事実、上記の実施例に示される通り、マウスに対して１か月という長期間にわたって連続投与が可能であった。
　マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、鼻、鼻粘膜、嗅神経の、大きさ、形状、機能の違いを考慮して適宜決定することができる。第１の医薬品に関する上述の実施例では、マウス（体重約３０ｇ）に対するリファンピシンの投与量として０．０２ｍｇ／匹／日（０．６６ｍｇ／ｋｇ・日）又は０．０１ｍｇ／匹／日（０．３３ｍｇ／ｋｇ・日）という更なる低用量による効果が示され、得られた結果から、これらの投与量の１割程度の投与量でも当然に効果が期待できる。また、より一層の長期投与も可能と考えられるため、このようなより一層の長期投与を考慮すると、さらに少ない投与量（たとえば０．００１ｍｇ／ｋｇ・日）でも効果が期待できる。一方で、ヒトへのリファンピシンの経口投与量が４５０～６００ｍｇ／６０ｋｇ・日（７．５～１０ｍｇ／ｋｇ・日）で処方されていることと、上述の参考実施例で、経鼻投与が経口投与（試験例１の参考実施例１）の１２．５分の１の量という少量であっても効果が示されたこととに鑑みると、ヒトへの投与においては、これまでの１／５の投与量（例えば１．５ｍｇ／ｋｇ・日）でも当然有効であると考えられる。以上より、ヒトへの投与においては、０．００１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日を投与量とすることもできる。試験例１で導出した投与量０．１５～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日と総括すると、ヒトへの投与においては、０．００１～３．７５ｍｇ／ｋｇ・日を投与量とすることができる。
　上述の第１の医薬品に関する実施例では、経鼻投与組成物は、リファンピシン及びレスベラトロールが同量となるように調製されたものであるため、レスベラトロールのヒトへの投与量も、上記導出したリファンピシンのヒトへの投与量と同様とすることができる。なお、レスベラトロール類が単独で積極的な肝保護作用を示す投与量０．１ｍｇ／匹／日（３．３ｍｇ／ｋｇ・日）を下回る、単独では有効な肝保護作用を示さない投与量０．０２ｍｇ／匹／日（０．６６ｍｇ／ｋｇ・日）又は０．０１ｍｇ／匹／日（０．３３ｍｇ／ｋｇ・日）であっても、リファンピシンと組み合わされることで顕著な副作用低減効果が得られることに鑑みると、レスベラトロールのヒトへの投与量は、更に少ない０．００１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日を投与量とすることもできる。
　また、マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、より具体的には、FDA Guidance Document UCM078932に掲載されているヒト等価用量に基づいて導出することもできる。例えば、マウスの体表面積に基づくヒト等価用量換算を行う場合、１２．３という除数が用いられ、具体的には、体重３０ｇのマウスの用量（ｍｇ／ｋｇ）を１２．３で除することで、体重６０ｋｇのヒトの用量（ｍｇ／ｋｇ）を導出することができる。これに基づくと、第１の医薬品に関する実施例で用いられたマウスへのリファンピシン及びレスベラトロールの０．０２ｍｇ／匹／日（０．６６ｍｇ／ｋｇ・日）又は０．０１ｍｇ／匹／日（０．３３ｍｇ／ｋｇ・日）という用量は、ヒトに換算すると、それぞれ、０．０５４ｍｇ／ｋｇ・日又は０．０２７ｍｇ／ｋｇ・日となる。また、第２の医薬品に関する実施例で用いられたマウスへのレスベラトロールの０．０２ｍｇ／匹／日（０．６６ｍｇ／ｋｇ・日）又は０．１ｍｇ／匹／日（３．３ｍｇ／ｋｇ・日）という用量は、ヒトに換算すると、それぞれ、０．０５４ｍｇ／ｋｇ・日又は０．２７ｍｇ／ｋｇ・日となる。
　更に、上記の実施例では、カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を溶媒とし、リファンピシン１重量部当たりレスベラトロール１重量部の比率とした経鼻投与用組成物を調製することでマウスにおいて十分な有効性が示された。上述のとおり、マウスにおける有効量をヒトにおける有効量に外挿するには、鼻、鼻粘膜、嗅神経等の、大きさ、形状、機能等の違いを考慮して適宜決定することができる。さらに、経鼻投与用組成物を鼻粘膜より薬剤を吸収させやすくするには、鼻腔内吸収部位に経鼻投与用組成物を長く滞留させることが望まれるため、水への溶解性が低い成分ほど鼻腔内で繊毛細胞による粘液層の移動の影響を受けて消化管に流されやすくなる傾向も併せて考慮することができる。リファンピシンの水への溶解性は２５℃で２．５ｍｇ/ｍＬ、レスベラトロールの水への溶解性は２５℃で０．０３ｍｇ/ｍＬである。このような水への溶解性の違いが鼻腔内から消化管への薬剤の流されやすさの違いに与える影響が、ヒトにおいてより一層大きくなる場合は、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、１～５００重量部であってもよい。反対に、水への溶解性の違いが鼻腔内から消化管への薬剤の流されやすさの違いに与える影響が、ヒトにおいてより一層小さくなる場合は、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、１／５００～１重量部であってもよい。これらを総括して、リファンピシン類１重量部当たりのレスベラトロール類の含有量としては、１／５００～５００重量部とすることができる。
　加えて、上記の実施例では、第１の医薬品及び第２の医薬品をマウスへ１か月投与することによって、神経変性疾患に対する効果が確認された。ここで、マウスの寿命は、一般的に約２～約２．２年といわれている。例えば、Yuichi Yamashita他、「Induction of prolonged natural lifespans in mice exposed to acoustic environmental enrichment」2018年、Scientific Reports volume 8, Article number: 7909では、C57BL/6Jラット（オス４匹、メス４匹）を通常の実験動物飼育環境にて飼育したところ、平均寿命が約７００日（約２年）であったことが示されている。一方、World Health Organization著、WORLD HEALTH STATISTICS OVERVIEW 2019 MONITORING HEALTH FOR THE SDGsによれば、ヒトの寿命は高所得国で約８０歳であることが示されている。そうすると、実験用マウスの寿命とヒトの寿命との対比から、実験用マウスの生命時間の約３６～約４０倍がヒトの生命時間に相当するため、実験用マウスへの１か月間（３１日）の投与は、ヒトの約３年間又はそれ以上の投与に相当する。従って、第１の医薬品及び第２の医薬品をヒトに投与する場合の投与期間としては、好ましくは２．５年以上、さらに好ましくは２．８年以上、一層好ましくは３年以上とすることができる。

Claims (14)

  1. 　リファンピシン、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択されるリファンピシン類と、レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類とを組み合わせてなる、神経変性疾患の予防又は治療薬。
  2. 　前記リファンピシン類１重量部当たり、前記レスベラトロール類が１／５００～５００重量部含まれる、請求項１に記載の予防又は治療薬。
  3. 　前記リファンピシン類の投与量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  4. 　前記リファンピシン類の投与量が０．００１～１．５ｍｇ／ｋｇ・日である、請求項１～３のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  5. 　前記レスベラトロール類の投与量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、請求項１～４のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  6. 　前記レスベラトロール類の投与量が０．００１～２．５ｍｇ／ｋｇ・日である、請求項１～５のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  7. 　経鼻投与に用いられる、請求項１～６のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  8. 　認知症の予防又は治療に用いられる、請求項１～７のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  9. 　前記リファンピシン類と前記レスベラトロール類との配合剤である、請求項１～８のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  10. 　前記リファンピシン類を含む薬剤と前記レスベラトロール類を含む薬剤とを含むキットである、請求項１～８のいずれかに記載の予防又は治療薬。
  11. 　レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、前記レスベラトロール類の投与量が０．２８ｍｇ／ｋｇ・日以下である、経鼻投与用神経変性疾患の予防又は治療薬。
  12. 　認知症の予防又は治療に用いられる、請求項１１に記載の予防又は治療薬。
  13. 　投与期間が１ヶ月以上である、請求項１１又は１２に記載の予防又は治療薬。
  14. 　レスベラトロール及びその誘導体からなる群より選択されるレスベラトロール類を含み、前記レスベラトロール類の摂取量が３．７５ｍｇ／ｋｇ・日以下である、脳機能改善用食品。
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