WO2020162685A1 - 국소 주사용 조성물 - Google Patents

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WO2020162685A1
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dry powder
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dca
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김재영
남정선
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Jetema Co Ltd
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Jetema Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for injection comprising deoxycholic acid. Specifically, it relates to the composition of a dry powder formulation used in injections excellent for removing fat while minimizing pain, swelling, or other side effects non-surgically to a person with locally deposited fat.
  • Liposuction, lipoplasty, and liposuction incision are widely used surgical procedures.
  • surgical therapy takes several weeks to heal; Certain patients, such as diabetics, may have a longer period of healing; There is also a risk of side effects such as excessive bleeding, internal organ damage, bacterial infection, scarring and pain; There is a limit.
  • Local fat reduction injections are composed of ingredients that degrade fat cells, and are used by injecting drugs into the subcutaneous fat layer.
  • a representative example of topical fat reduction injection is Lipostavil, a mixture of PPC and DCA.
  • PPC is an essential phospholipid and is a major component of cell membranes. PPC was reported to be effective in the treatment of blepharochromoma, a disease in which yellow fat is deposited on the eyelids by Dr. Sergio Magioli in Italy in 1988, and was used by Dr. Patricia Litte for the removal of fat under the eyes in the middle of 1990. As it was announced, it began to gain attention in the topical lipolysis procedure.
  • the ingredients when used as an injection, the ingredients must be dispersed in a small particle size. If a component that is not solubilized and precipitates well is injected, large particles block blood vessels, adversely affecting the blood flow of tissues around the blocked blood vessels, or damaging or irritating tissues, causing itching, pain, etc. .
  • PPC was a waxy solid substance that was not well soluble in water for injection.
  • DCA was used as a solubilizing agent to disperse PPC to a particle size of 10 nm or less.
  • DCA is one of the bile acids.
  • Lipostabyl which is a mixture of PPC and DCA
  • side effects such as pain, local edema, erythema, hardening, paresthesia, itching, and burning sensation began to accumulate.
  • Kivera was approved by the U.S. Food and Drug Administration as a double-jaw treatment injection, and Kivera is currently a specialist that can improve beauty with injections without surgical intervention, following Botox, Natrel, and Juvidum. Recognized as a medicine, it is receiving great expectations in the field of facial cosmetic surgery.
  • Patent Document 1 Korean Registered Patent Publication No. 1217497
  • Patent Document 2 Republic of Korea Patent Publication No. 1751585
  • Kibella a DCA-based fat-removing injection, consists of an environment with a pH of over 8.2.
  • Republic of Korea Patent Publication No. 1751585 refers to the precipitation phenomenon of DCA as a reason. That is, in the case of DCA, since precipitation was formed in only 4 weeks in the pH range of 7.56-8.09, it could not be used as an injection that should be available for long-term distribution, and that it was possible to stabilize against precipitation when the pH was adjusted to 8.21-8.55.
  • the present inventors have attempted to develop a composition for injection of DCA, consisting of a pH environment closer to the pH of the human body so as to reduce injection pain. That is, when injecting, the DCA component is not precipitated and is sufficiently solubilized, the pH is close to that of the human body, so that pain is less, and it is possible to distribute for a long period of time, and it is an object of the present invention to develop a composition for injection.
  • a feature of the present invention is that DCA or a salt thereof is implemented in a dry powder formulation, a new formulation that has not been previously marketed.
  • a dry powder formulation for injection containing DCA or its salt 1.
  • a method for inducing lipolysis or preventing or treating obesity disease comprising administering a therapeutically effective amount of the dry powder formulation for injection according to any one of the above 1 to 7 to mammals, including humans.
  • the obesity may be local obesity, but is not limited thereto.
  • the dry powder formulation for injection of the present invention for the manufacture of an obesity disease formulation may be mixed with an acceptable carrier and the like, and may further include other agents.
  • the term therapeutically effective amount is an amount effective for the treatment of obesity diseases, for example, as an amount of a dry powder formulation for injection administered to a subject to be treated, preventing occurrence or recurrence of obesity diseases, or reducing symptoms.
  • the method of preventing or treating obesity disease includes not only dealing with the disease itself before the onset of symptoms, but also inhibiting or avoiding the symptoms thereof by administering a dry powder formulation for injection.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route to which the active ingredient is administered.
  • the dose and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Suitable dosage regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art taking these factors into account.
  • the treatment method of the present invention may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent helpful in treating obesity disease together with a dry powder formulation for injection, and a therapeutically effective amount of an additional active agent Administration may be further included, and the additional active agent may exhibit a synergistic or additive effect with a dry powder formulation for injection.
  • the mammals including humans include mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, and rats.
  • the present invention is stable for at least 30 months from the date of manufacture and has excellent storage stability even for a longer period of time.
  • the pH is less than 8.2, so injection pain is less than that of conventional formulations, and it should be dissolved in water for injection.
  • DCA is not precipitated, it is clearly dissolved.
  • the dissolution rate is fast and easily dissolved without a special stirring mechanism, so there is little inconvenience in use.
  • the present invention also has manufacturing advantages such as good formation of a cake when preparing a dry powder formulation.
  • the present invention does not contain a preservative that may be particularly harmful to the human body, it does not pose a problem in terms of permission standards for biological contamination or the like.
  • Example 3 is a property of a DCA dry powder formulation prepared according to an embodiment of the present invention. It corresponds to Example 1, Example 2, and Example 3 in order from left to right.
  • Figure 4 is a result of dissolving the DCA dry powder formulation according to the present invention using water for injection. Each photograph from the top shows before dissolution, 10 seconds after dissolution, 30 seconds after dissolution, and 8 hours after dissolution.
  • the prepared dry powder formulation can be used by dissolving it in water for injection when used as an injection.
  • water for injection normal neutral sterile water for injection can be used.
  • the pH of general water for injection in the market is about 7.0-7.8.
  • the amount may be the same as that of the conventional product, Kibella.
  • the active ingredient can be formulated at a concentration of 0.4% w/v to 2% w/v, which is effectively reported in the elimination of fat accumulation in the body.
  • it can be blended at a concentration of 0.5% w/v to 1% w/v.
  • a dry powder formulation was prepared as follows with the composition of Table 1 below (Example 1).
  • Example 1 is pH 7.8.
  • the DCA raw material itself (Comparative Example) and a dry powder formulation (Example 1), a new formulation of DCA prepared according to the present invention, were dissolved in water for injection at pH 7.0 and pH 7.8.
  • a dry powder formulation (Example 1), a new formulation of DCA prepared according to the present invention, were dissolved in water for injection at pH 7.0 and pH 7.8.
  • FIG. 1 is a case where it is dissolved in water for injection at pH 7.0
  • FIG. 2 is a case when it is dissolved in water for injection at pH 7.8, and FIGS. 1 and 2 show photographs from above before dissolution, 10 seconds after dissolution, and 30 seconds after dissolution, respectively. will be.
  • DCA dry powder formulations have a pH of about 7.8, so even if they are dissolved to reconstitute in water for injection at pH 7.0 and pH 7.8, the pH remains below 8.2. Unlike conventional perception, DCA does not precipitate and dissolves quickly. Was done.
  • Example 1 The stability of the dry powder formulation (Example 1), a new formulation of DCA prepared according to the present invention, was tested under the following conditions.
  • Example 1 As a result, in Example 1 according to the present invention as follows, there was no generation of related substances and almost no pH variability even under long-term storage conditions and accelerated conditions. In addition, there were no changes in properties that occasionally occur in some solid formulations.
  • the properties were compared after reconstitution and the properties were compared after manufacture.
  • Example 2 It was prepared under the same conditions as in Example 1, and a dry powder formulation was prepared in which only the excipient was replaced with lactose (Example 2) and fructose (Example 3).
  • mannitol of Example 1 showed the most stable properties after preparation (see FIG. 3).
  • mannitol (Example 1), lactose (Example 2), and fructose (Example 3) were used in order from the left, and all of them were able to form a cake without any problem, but in particular, mannitol was used most.
  • the degree of cake formation was excellent. Accordingly, it was confirmed that the manufacture could be easiest when mannitol was used.
  • the present invention relates to a dry powder formulation for injection comprising DCA or a salt thereof. Specifically, it relates to the composition of dry powder formulations used in injections that are excellent for removing fat while minimizing pain, swelling, or other side effects non-surgically to persons with locally deposited fat.
  • the dry powder formulation for injection containing DCA or a salt thereof according to the present invention is stable for at least 30 months from the date of manufacture and has excellent storage stability even for a longer period of time, and has a pH of 8.2 or less when dissolved in water for injection for injection. Therefore, injection pain is less than that of conventional formulations, and when dissolved in water for injection, DCA does not precipitate and is dissolved clearly.

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Abstract

본 발명은 DCA 성분의 주사용 건조분말제제에 관한 것이다. 본 발명은 건조분말제제로써 저장 안정성이 우수하며, pH 가 8.2 이하이기 때문에 주사용수에 용해했을 때 종래 주사제보다 인체에 가까운 pH 환경을 구성해 주사통증이 덜하며, 주사용수에서 DCA 가 침전되지 않고 잘 용해되는 것이 특징이다.

Description

국소 주사용 조성물
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2019년 2월 8일자 한국 특허 출원 제10-2019-0015232호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 데옥시콜린산을 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 국소적으로 침착된 지방을 가진 자에게 비수술적으로 통증, 부종 또는 기타 부작용을 최소화하면서 지방을 제거하는데 탁월한 주사제에 사용하는 건조분말제제의 조성에 관한 것이다.
[지방제거시술]
얼굴 등 신체에 국소적으로 침착된 지방은 미용적인 관점에서 좋지 않다. 예컨대 이중 턱이나 심부볼이 있으면 얼굴이 커 보일 수 있다.
이러한 국소부위의 지방침착은 노화, 생활습관 또는 유전적 요인에 따라 발생한다. 이를 극복하기 위해 운동요법과 식이요법이 다양하게 있지만, 효과가 제한적이다. 이에 국소 지방감소를 위한 수술적 요법이 등장했다.
지방흡입술, 지방성형술, 지방조각 흡입 절개술 등이 외과적으로 널리 사용되고 있는 수술적 요법이다. 하지만 수술적 요법은 치유과정에 몇 주간의 시간이 소요되고; 당뇨병 환자와 같은 특정 환자는 그 치유기간 더 지연될 수 있으며; 과도 출혈, 내부 장기 손상, 세균 감염, 흉터, 통증과 같은 부작용의 위험성도 내제되어 있어; 한계가 있다.
[PPC 성분의 지방제거주사제]
그래서 수술적 요법의 대안으로 국소 지방감소용 주사제가 대두되었다. 국소 지방감소용 주사제는 지방세포를 분해 시키는 성분으로 구성되어, 피하지방층에 약물을 주입하는 식으로 사용한다. 국소 지방감소용 주사제의 대표 사례로는 PPC 와 DCA 가 혼합된 리포스타빌이 있다.
PPC 는 필수인지질로서 세포막의 주된 성분이다. PPC 는 1988년 이탈리아 세르지오 마지오리 박사에 의해 눈꺼풀에 노랗게 지방이 침착 되는 질환인 안검황색종의 치료에 효과가 있음이 보고되고, 1990년 중반에 파트리시아 리테 박사에 의해 눈밑 지방제거에 대해 사용할 수 있음이 발표되면서, 국소 지방분해시술법에서 각광을 받기 시작했다.
한편 주사제로 사용할 때는 성분을 작은 입자크기로 분산시켜야 한다. 만약 가용화되지 않고 침전이 잘 형성되는 성분을 주사하게 되면, 큰 입자들이 혈관을 막아, 막힌 혈관 주변의 조직 혈류에 악영향을 미치거나, 조직에 손상이나 자극을 주어, 가려움, 통증 등을 유발할 수 있다. 그런데 PPC 는 왁스 성상의 고형물질로 수용성 주사용수에서 잘 가용화가 되지 않는 성분이었다.
이에 PPC 를 10 nm 이하의 입자크기로 분산시키기 위해 DCA 가 가용화제로 사용되었다. DCA 는 담즙산 중 하나이다.
[DCA 성분의 지방제거주사제]
PPC 와 DCA 가 혼합된 리포스타빌을 국소 지방감소용으로 오프라벨로 시술하는 과정에서 통증, 국소적 부종, 홍반, 경화, 감각이상, 가려움증, 작열감 등의 부작용이 누적되기 시작했다.
대한민국 등록특허공보 제 1217497호는 PPC 에 의해 위 부작용이 발생됨을 주장했고, 나아가 담즙산 염만으로도 국소적인 지방의 에멀젼화가 가능하다고 하며, PPC 의 양을 감소하거나 제거한 DCA 소듐염 주사제를 제안했다.
그리고 2015년 4월경 키세라가 이중 턱 치료 주사제로 키벨라를 미국 식품의약품청으로부터 승인 받았고, 현재 키벨라는 보톡스, 내트렐, 쥬비덤에 이어 외과적 수술 없이 주사만으로 미용을 개선할 수 있는 전문의약품으로 인정받아, 안면 부위 미용성형분야에서 큰 기대를 받고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허공보 제1217497호
(특허문헌 2) 대한민국 등록특허공보 제1751585호
DCA 성분의 지방제거주사제인 키벨라는 8.2 가 넘는 pH 환경으로 이루어져 있다. 대한민국 등록특허공보 제1751585호는 그 이유로써 DCA 의 침전현상을 언급한다. 즉 DCA 의 경우 pH 7.56 - 8.09 범위에서는 겨우 4주 만에 침전이 형성되기 때문에, 장기적으로 유통이 가능해야 하는 주사제로 사용할 수가 없었고, pH 를 8.21 - 8.55 로는 맞춰야 침전에 대해 안정할 수 있었다고 밝힌다.
하지만 주사제의 pH 와 삼투압이, 인체의 pH 와 삼투압과 차이가 나면, 통증이 발생한다는 것은 주지의 상식이다. 즉 인체의 pH 는 보통 7.4 - 7.5 정도인데, 주사제의 pH 가 8.21 이상을 벗어난다면, 이는 통증이 유발될 수 밖에 없다. 하지만 키벨라는 이러한 사실을 인지하면서도, DCA 의 침전 때문에 불가피하게 통증이 유발되는 범위로 pH 환경을 조절한 셈이다.
본 발명자는 주사통증을 저감 시킬 수 있도록, 인체의 pH 에 보다 근접한 pH 환경으로 이루어진, DCA 성분의 주사용 조성물을 개발하고자 하였다. 즉 주사할 때, DCA 성분이 침전되지 않고 충분히 가용화 되어 있으며, pH 가 인체의 것과 근접하여 통증이 덜하고, 장기간 유통이 가능한, 주사용 조성물의 개발이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 아래의 수단으로써 전술한 과제를 해결할 수 있었다. 본 발명의 특징은 DCA 또는 이의 염을 종래 시판된 바 없는 새로운 제형인 건조분말제제로 구현했다는 점이다.
1. DCA 또는 이의 염을 포함하는 주사용 건조분말제제.
2. 상기 1 에 있어서, pH 가 8.2 이하인 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
3. 상기 1 또는 2 에 있어서, pH 가 8.0 이하인 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, pH 가 7.4 - 7.9 인 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 부형제로서 당 또는 당알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
6. 상기 5 에 있어서, 당 또는 당알코올이 만니톨인 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 보존제를 함유하지 않아도 되는 주사용 건조분말제제.
8. 지방분해의 유도 또는 비만 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 주사용 건조분말제제의 용도.
9. 지방분해의 유도 또는 비만 질환의 치료를 위한 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 주사용 건조분말제제의 용도.
10. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 주사용 건조분말제제를 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 지방분해의 유도방법 혹은 비만 질환의 예방 또는 치료방법.
상기 8 내지 10에 있어서, 상기 비만은 국소 비만일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 8에 있어서, 비만 질환 제제의 제조를 위한 본 발명의 주사용 건조분말제제는 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 10에 있어서, 용어 치료학적으로 유효한 양은, 비만 질환의 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 주사용 건조분말제제의 양으로서, 비만 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 주사용 건조분말제제의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적으로 유효한 양은 상기 주사용 건조분말제제에 의해 비만 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
상기 비만 질환의 예방 또는 치료방법은, 주사용 건조분말제제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료 방법은 주사용 건조분말제제와 함께 비만 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 주사용 건조분말제제와 함께 시너지 효과 도는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
상기 인간을 포함하는 포유류는, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트 등의 포유류를 포함한다.
본 발명은 적어도 제조일부터 30개월은 안정하고 그 이상의 장기간 동안에도 저장 안정성이 우수하며, 주사하기 위해 주사용수에 용해했을 때 pH 가 8.2 이하여서 종래 제제보다 주사 통증이 덜하고, 주사용수에 용해했을 때 DCA 가 침전되지 않고 맑게 용해되어 있다.
또한 본 발명은 주사용수에 용해할 때 특별한 교반 기구 없이도 용해속도가 빠르고 쉽게 용해되기 때문에 사용상 불편함이 적다.
아울러 본 발명은 건조분말제제를 제조할 때 케이크가 잘 형성되는 등 제조상의 이점도 존재한다.
또한 본 발명은 특별히 인체에 유해할 수 있는 보존제를 함유하지 않아도 생물학적 오염 등에 있어서 허가 기준상 문제가 되지 않는다.
도 1 은 pH 7.0 의 주사용수에서 DCA 원료 자체(좌)와 본 발명에 따른 DCA 건조분말제제(우)를 용해한 결과이다. 위에서부터 각 사진은 용해 전, 용해 10초 후, 용해 30초 후를 나타낸다.
도 2 는 pH 7.8 의 주사용수에서 DCA 원료 자체(좌)와 본 발명에 따른 DCA 건조분말제제(우)를 용해한 결과이다. 위에서부터 각 사진은 용해 전, 용해 10초 후, 용해 30초 후를 나타낸다.
도 3 은 본 발명의 실시예에 따라 제조한 DCA 건조분말제제의 성상이다. 왼쪽부터 오른쪽으로 차례대로 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 에 해당한다.
도 4 는 주사용수를 이용하여 본 발명에 따른 DCA 건조분말제제를 용해한 결과이다. 위에서부터 각 사진은 용해 전, 용해 10초 후, 용해 30초 후, 용해 8시간 후를 나타낸다.
제조한 건조분말제제는 주사제로 사용할 때 주사용수에 용해시켜 사용하면 된다. 주사용수는 통상적인 중성의 멸균주사용수를 사용할 수 있다. 시중에 유통되고 있는 일반적인 주사용수의 pH 는 대략 7.0 - 7.8 정도이다.
이때 양은 종래 제품인 키벨라와 동일하게 할 수 있다. 예컨대 주성분이 신체에서 지방 축적의 제거에 효과적으로 보고된 0.4 % w/v 내지 2 % w/v 의 농도로 배합할 수 있다. 바람직하게는 0.5 % w/v 내지 1 % w/v 의 농도로 배합할 수 있다.
이하 실시예로써 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다. 다만 본 발명의 범주가 실시예로 제한 해석되어서는 아니될 것이다.
[실시예]
아래의 표 1 의 조성으로 다음과 같이 건조분말제제를 제조하였다(실시예 1).
[표 1]
Figure PCTKR2020001686-appb-I000001
1. 최종 부피의 70% 의 주사용수에 D-만니톨을 녹인 후 데옥시콜린산을 넣어 현탁시킨다.
2. 용액이 투명해질 때까지 10M 수산화나트륨을 천천히 넣어 준다(최종 약 pH 10이상).
3. 완전히 용해된 데옥시콜린산용액에 1M 염산을 천천히 첨가하여 pH 7.8로 조절한다.
4. 최종 부피(5mL)로 표선한다.
5. 건조분말을 진행한다. 실시예 1 은 pH 7.8 이다.
[침전실험]
DCA 원료 자체(비교예)와, 본 발명에 따라 제조한 DCA 의 신규 제형인 건조분말제제(실시예 1)를 pH 7.0 과 pH 7.8 의 주사용수에 용해시켜 보았다. 일반적으로 병원에서 건조분말제제를 주사하기 위해 주사용수에 용해할 때와 마찬가지로 별도의 기구 없이 손으로 간단하게 교반 하였다.
그 결과 도 1 및 도 2 와 같이 DCA 원료 자체는 용해가 잘 되지 않고 침전물도 형성되었으나, DCA 건조분말제제는 30초면 충분히 용해가 되었고 침전물도 생기지 않았다. 유사한 pH 환경임에도 불구하고, 원료 자체와 본 발명에 따른 건조분말제제의 용해 정도가 현격하게 차이가 나타났다.
도 1 은 pH 7.0 의 주사용수에 용해한 경우이고, 도 2 는 pH 7.8 의 주사용수에 용해한 경우이며, 도 1 및 도 2 는 위에서부터 각각 용해 전, 용해 10초 후, 용해 30초 후의 사진을 나타낸 것이다.
특히 DCA 건조분말제제는 pH 가 7.8 정도이므로, pH 7.0 과 pH 7.8 의 주사용수에 재구성하기 위해 용해하더라도, pH 가 8.2 이하를 유지하게 되는데, 종래 인식과 달리 DCA 의 침전이 발생하지 않고, 빠르게 용해가 이루어졌다.
[안정성실험]
다음의 조건으로 본 발명에 따라 제조한 DCA 의 신규 제형인 건조분말제제(실시예 1)의 안정성을 실험했다.
[표 2]
Figure PCTKR2020001686-appb-I000002
그 결과 다음과 같이 본 발명에 따른 실시예 1 은 장기보존조건과 가속조건에서도 유연물질의 발생량이 없고, pH 변동성도 거의 없었다. 또한 일부 고형 제제에서 간혹 발생하는 성상의 변화도 나타나지 않았다.
[표 3]
Figure PCTKR2020001686-appb-I000003
[용해속도 및 제조용이성 실험]
부형제의 종류에 따른 재구성 후 성상비교와 제조 후 성상비교를 실험했다.
실시예 1 과 동일한 조건으로 제조했으며, 단지 부형제만 유당(실시예 2), 과당(실시예 3)으로 바꾼 건조분말제제를 제조했다.
그 결과 모두 건조분말제제가 제조될 수 있었으나, 특히 실시예 1 의 만니톨이 가장 제조 후 가장 안정적인 성상을 나타냈다(도 3 참조). 즉 도 3 을 보면 왼쪽부터 차례대로 만니톨(실시예 1), 유당(실시예 2), 과당(실시예 3)을 사용한 경우이며, 모두 문제없이 케이크 형성이 가능했으나, 특히 만니톨을 사용한 경우가 가장 케이크 형성 정도가 우수했다. 이로써 만니톨을 사용했을 때 제조가 가장 용이할 수 있음을 확인했다.
재구성시 용해속도와 용해 후 침전형성 여부를 확인했다.
실시예 1, 2, 및 3 에 각각 주사용수를 첨가하고, 5초간 흔들어 준 뒤, 시간 경과에 따른 용해 정도를 확인하고, 상온에서 8시간 동안 방치하여 침전물 형성 여부를 관찰하였다.
그 결과 실시예 1 내지 3 모두 30초 이내에 완전히 용해되었으며, 특히 실시예 1 의 만니톨을 사용하였을 때가 가장 신속하고 완전하게 용해가 이루어 지는 것을 확인하였고, 실시예 1, 2 및 3 전부 8시간 동안 침전이 발생하지 않았다(도 4 참조).
본 발명은 DCA 또는 이의 염을 포함하는 주사용 건조분말제제에 관한 것이다. 구체적으로 국소적으로 침착 된 지방을 가진 자에게 비수술적으로 통증, 부종 또는 기타 부작용을 최소화하면서 지방을 제거하는데 탁월한 주사제에 사용하는 건조분말제제의 조성에 관한 것이다.
본 발명에 따른 DCA 또는 이의 염을 포함하는 주사용 건조분말제제는, 적어도 제조일부터 30개월은 안정하고 그 이상의 장기간 동안에도 저장 안정성이 우수하며, 주사하기 위해 주사용수에 용해했을 때 pH 가 8.2 이하여서 종래 제제보다 주사 통증이 덜하고, 주사용수에 용해했을 때 DCA 가 침전되지 않고 맑게 용해되어 있다.

Claims (7)

  1. DCA 또는 이의 염을 포함하는 주사용 건조분말제제.
  2. 제 1 항에 있어서, pH가 8.2 이하인 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 부형제로서 당 또는 당 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 보존제를 함유하지 않아도 되는 것을 특징으로 하는 주사용 건조분말제제.
  5. 지방분해의 유도 또는 비만 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나에 따른 주사용 건조분말제제의 용도.
  6. 지방분해의 유도 또는 비만 질환의 치료를 위한 상기 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나에 따른 주사용 건조분말제제의 용도.
  7. 상기 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나에 따른 주사용 건조분말제제를 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 지방분해의 유도방법 혹은 비만 질환의 예방 또는 치료방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102064864B1 (ko) * 2019-02-08 2020-01-10 (주)제테마 국소 주사용 조성물
WO2021172897A1 (ko) * 2020-02-26 2021-09-02 주식회사 엘지화학 데옥시콜릭산을 포함하는 약제학적 조성물
CN116617160A (zh) * 2023-07-25 2023-08-22 山东则正医药技术有限公司 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010045518A (ko) * 1999-11-05 2001-06-05 이규현 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의제조방법
KR101217497B1 (ko) 2004-05-19 2013-01-03 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 지방의 감소를 위한 방법 및 관련 조성물
KR101751585B1 (ko) 2011-08-23 2017-06-27 키쎄라 바이오파마슈티컬즈 인코포레이티드 데옥시콜린산 및 그의 염들의 제형물들
KR101865562B1 (ko) * 2017-11-03 2018-06-08 주식회사 펜믹스 포스포콜린 유도체를 포함하는 지방분해 조성물
KR20180098695A (ko) * 2014-06-27 2018-09-04 (주)메디톡스 지방 감소를 위한 담즙산 및 염의 방법 및 조성물
KR101932247B1 (ko) * 2012-05-17 2018-12-21 (주)아모레퍼시픽 데옥시콜린산 또는 그의 염을 포함하는 조성물 및 효소의 안정화 방법
KR20190004087A (ko) * 2017-07-03 2019-01-11 진호성 지방제거용 주사제 조성물 및 이의 제조방법
KR102064864B1 (ko) * 2019-02-08 2020-01-10 (주)제테마 국소 주사용 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130102591A1 (en) * 2010-01-26 2013-04-25 Andrew Lurie Salzman Compositions and methods for prevention and treatment of pulmonary hypertension
JP2018532806A (ja) * 2015-11-04 2018-11-08 キセラ バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド デオキシコール酸およびその塩による蓄積脂肪の処置方法
US20180078621A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-22 Kyoung Lack Lee Composition for hypotonic lipolysis and manufacturing method thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010045518A (ko) * 1999-11-05 2001-06-05 이규현 프로포폴의 안정화된 주사제용 약제학적 조성물 및 그의제조방법
KR101217497B1 (ko) 2004-05-19 2013-01-03 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 지방의 감소를 위한 방법 및 관련 조성물
KR101751585B1 (ko) 2011-08-23 2017-06-27 키쎄라 바이오파마슈티컬즈 인코포레이티드 데옥시콜린산 및 그의 염들의 제형물들
KR101932247B1 (ko) * 2012-05-17 2018-12-21 (주)아모레퍼시픽 데옥시콜린산 또는 그의 염을 포함하는 조성물 및 효소의 안정화 방법
KR20180098695A (ko) * 2014-06-27 2018-09-04 (주)메디톡스 지방 감소를 위한 담즙산 및 염의 방법 및 조성물
KR20190004087A (ko) * 2017-07-03 2019-01-11 진호성 지방제거용 주사제 조성물 및 이의 제조방법
KR101865562B1 (ko) * 2017-11-03 2018-06-08 주식회사 펜믹스 포스포콜린 유도체를 포함하는 지방분해 조성물
KR102064864B1 (ko) * 2019-02-08 2020-01-10 (주)제테마 국소 주사용 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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