WO2020204172A1 - 水溶性アジュバント - Google Patents

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洋輔 ▲高▼梨
後藤　正志
奈津子 杉辺
雄介 今▲崎▼
佳子 岩田
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    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a vaccine adjuvant for a vaccine (cancer vaccine or infectious disease vaccine), a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the compound, and a vaccine adjuvant for a vaccine (cancer vaccine or infectious disease vaccine) of the compound. It is about use as.
  • Cancer vaccine therapy generally aims to treat cancer by activating tumor-specific immune cells using proteins and peptides derived from tumor antigens.
  • the therapy using a tumor antigen peptide as an antigen is called a cancer peptide vaccine therapy.
  • tumor antigen peptides alone generally have low immunogenicity
  • vaccine adjuvants are used in combination for the purpose of inducing cytotoxic T cells (CTL), which are important for antitumor immunity.
  • CTL cytotoxic T cells
  • the aqueous phase of the W / O emulsion is the internal phase and it is easy to retain the peptide as an antigen in the internal phase, it is possible to show efficient induction of CTL by using the W / O emulsion as a vaccine adjuvant. It has been reported (Patent Document 1).
  • Examples of the W / O emulsion used as a vaccine adjuvant for tumor antigen peptides include emulsion compositions for dilution (Patent Document 1), Incomplete Freund's Adjuvant (IFA), and Montanide (registered trademark) (Non-Patent Documents). 1, 2). Furthermore, Complete Freund's Adjuvant (CFA), which is a W / O emulsion supplemented with inactivated Mycobacterium Tuberculosis, is known. However, CFA has not been approved for human administration due to its high toxicity (Non-Patent Document 2).
  • CFA Complete Freund's Adjuvant
  • TLR7 Toll-like receptor 7
  • Non-Patent Document 3 It is known that some easy-to-manufacture low-molecular-weight compounds act as ligands for TLR7, and it has been reported that compounds having a pyrimidine skeleton act as TLR7 agonists in addition to the marketing agent imiquimod. (Patent Document 2).
  • the TLR7 agonist has been improved, and a compound having physical properties suitable for an adjuvant is being searched for.
  • TLR7 agonists having a structure in which a phosphate group is compounded so as to bind to insoluble metal particles such as Alum adjuvant Patent Document 3, Non-Patent Documents 4 and 5.
  • An object of the present invention is to provide a complex TLR7 agonist that enhances adjuvant activity.
  • a TLR7 agonist that enhances adjuvant activity As a result, it was found that the TLR7 agonist having a pyrimidine skeleton and polyethylene glycol (PEG) were combined to impart water solubility, and the TLR7 agonist had excellent adjuvant activity, and the present invention was completed.
  • a pyrimidine derivative represented by the following formula (1) hereinafter, may be referred to as “compound of the present invention”.
  • the present invention is as follows.
  • Equation (1) [In the formula, X represents methylene, oxygen atom, sulfur atom, SO, SO 2 , or NR 5 (R 5 represents hydrogen atom or C 1-6 alkyl).
  • R 1 is an alkyl of C 1-6 (the alkyl may be substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and C 1-6 alkoxy).
  • R 2 and R 3 are each independently selected from a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl (the alkyl is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy).
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens), C 1-6 alkoxy (the alkoxy is 1).
  • L represents a linker
  • Y 1 represents ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 (R 6 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and m represents an integer from 3 to 100).
  • Y 1 represents ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 (R 6 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and m represents an integer from 3 to 100).
  • Item 2 The compound according to Item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is methylene.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or 2, wherein R 1 is C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens) or pharmaceutically acceptable thereof. Salt.
  • Item 3 The compound according to Item 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is methyl.
  • R 4 is a hydrogen atom, hydroxy, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy, which is a compound or a pharmaceutically acceptable according to any one of claims 1-4.
  • Item 5 The compound according to Item 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is a hydrogen atom, hydroxy, or methoxy.
  • Salts R 2 is C 1-6 alkyl, which is a compound or a pharmaceutically acceptable according to any one of claims 1-6.
  • Item 6 The compound according to any one of Items 1 to 7, wherein R 3 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups) or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salt.
  • L is -O-, -NR Y- , -C (O)-, -C (O) O-, -OC (O)-, -C (O) NR Y- , -NR YC (O) -, -CH 2 NR Y- , -CH 2 O-, -OC (O) O-, -NR 7 C (O) O-, -OC (O) NR Y- , -NR 7 C (O) NR Y- , -OC (S) NR Y- , or -NR 7 C (S) NR Y- (where R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and RY is a hydrogen atom.
  • Item 9 The compound according to Item 9 or pharmaceutically acceptable thereof, wherein L is -C (O) NR Y- , -CH 2 NR Y- , -C (O) O- or -CH 2 O-. salt.
  • Item 9 The compound according to Item 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is -C (O) NR Y- or -CH 2 NR Y- .
  • Item 9 The compound according to Item 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is -CH 2 NR Y- and RY is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms or Y 2 .
  • Item 9 The compound according to Item 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is -CH 2 NR Y- and RY is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Item 15 Item 24. Item 14, wherein Y 1 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 , R 6 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and m is an integer of 3 to 20. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (2) Or equation (3): [In the formula, R 2 is C 1-6 alkyl, R 3 is a hydrogen atom, or C 1-3 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 hydroxys. R 4 is hydrogen atom, hydroxy or methoxy, L is -CH 2 NR Y- , -C (O) NR Y- , -C (O) O- or -CH 2 O-.
  • RY is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or Y 2 and Y 1 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 and Y 2 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) n ⁇ R 8 and R 6 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl and is R 8 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl and is m and n are independently integers of 3 to 40.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (2) Or equation (3): [In the formula, R 2 is C 1-6 alkyl, R 3 is a hydrogen atom, or C 1-3 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 hydroxys. R 4 is hydrogen atom, hydroxy or methoxy, L is -CH 2 NR Y- RY is a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl, Y 1 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 and R 6 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl and is m is an integer of 3 to 20. ] Item 2. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Equation (2) [In the formula, R 2 is C 1-6 alkyl, R 3 is a hydrogen atom, or C 1-3 alkyl, which alkyl may be substituted with one hydroxy.
  • R 4 is hydrogen atom or methoxy
  • L is -CH 2 NR Y- RY is a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl
  • Y 1 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6
  • R 6 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl and is m is an integer of 3 to 40.
  • Item 2 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 19 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compound group: 1-(4- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14-tetraoxa- 2-Azahexadecane-16-all (Example 1), 1- ⁇ 4-[(2-Amino-4- ⁇ [(3S) -1-hydroxyhexane-3-yl] amino ⁇ -6-methylpyrimidine-5-yl) methyl] -3-methoxyphenyl ⁇ -2 -Methyl-5,8,11,14-Tetraoxa-2-azahexadecane-16-ol (Example 2), 1-(3- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -4-methoxyphenyl)
  • Item 20 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compound group: 1-(4- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14-tetraoxa- 2-Azahexadecane-16-all (Example 1), 1- ⁇ 4-[(2-Amino-4- ⁇ [(3S) -1-hydroxyhexane-3-yl] amino ⁇ -6-methylpyrimidine-5-yl) methyl] -3-methoxyphenyl ⁇ -2 -Methyl-5,8,11,14-Tetraoxa-2-azahexadecane-16-ol (Example 2), 1-(3- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -4-methoxyphenyl)
  • Item 22 The pharmaceutical composition according to Item 21, which is an emulsion preparation, an oil-based suspension, a hydrogel preparation, or a lipid preparation.
  • Item 23 The pharmaceutical composition according to Item 21, which is an emulsion preparation.
  • Item 23 The pharmaceutical composition according to Item 23, wherein the emulsion preparation is a water-in-oil emulsion.
  • Emulsion formulations include (1) ethyl oleate, octyldodecyl myristate, sorbitan monooleate, glycerin monooleate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, glycerin, and sodium dihydrogen phosphate, or (2) Montanede ISA 51VG Item 24.
  • Item 26 The pharmaceutical composition according to Item 21, which is a lipid preparation.
  • Item 28 The pharmaceutical composition according to Item 26, wherein the lipid preparation is a liposome preparation containing a phospholipid.
  • Item 6 The pharmaceutical composition according to Item 26 or 27, wherein the lipid preparation is a liposome preparation containing sterols.
  • Item 28 The pharmaceutical composition according to Item 28, wherein the sterols are cholesterol.
  • the liposome preparation is a liposome preparation containing one or more additives selected from the group consisting of inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • the pharmaceutical composition according to any one of 29 to 29.
  • Item 3 The pharmaceutical composition according to Item 31, wherein the antigen is a pathogen-derived antigen or a tumor antigen.
  • Item 33 The pharmaceutical composition according to Item 31, wherein the antigen is a tumor antigen.
  • Item 34 The pharmaceutical composition according to Item 33, wherein the tumor antigen is a tumor antigen peptide.
  • Tumor antigen peptide RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 1), ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 8), SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 9), RVPPGVAPTL (SEQ ID NO: 10), VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 4), CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 11), CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 2), TYAGCLSQIF (SEQ ID NO: 18), Equation (4): [In the formula, the bond between C and C represents a disulfide bond. ], And equation (5): [In the formula, the bond between C and C represents a disulfide bond.
  • the pharmaceutical composition according to Item 34 which comprises one or more peptides represented by an amino acid sequence selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tumor antigen peptide RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 1), ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 8), SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 9), RVPPGVAPTL (SEQ ID NO: 10), VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 4), CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 11), CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 2), and Equation (4):
  • the bond between C and C represents a disulfide bond.
  • CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 12), WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ ID NO: 13), CNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (SEQ ID NO: 14), CNKRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 15), CNKRYFKLSHLQMHSRK (SEQ ID NO: 16), and KRYFKLSHLQMHSRKH (SEQ ID NO: 17), 34.
  • the pharmaceutical composition according to Item 34 which comprises one or more peptides represented by an amino acid sequence selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tumor antigen peptide is expressed in formula (4): [In the formula, the bond between C and C represents a disulfide bond. ]
  • the pharmaceutical composition according to Item 34 which is a combination of a peptide represented by the amino acid sequence of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a vaccine adjuvant comprising the compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 38 The vaccine adjuvant according to Item 38, which is a vaccine adjuvant for a cancer vaccine.
  • Item 40 The compound according to any one of Items 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a vaccine adjuvant.
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a vaccine adjuvant for a cancer vaccine.
  • a method for inducing CTL in a mammal which comprises administering to the mammal the compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for enhancing CTL induction in a mammal which comprises administering to the mammal the compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for enhancing a specific immune response against an antigen in a mammal which comprises administering to the mammal the compound according to any one of Items 1 to 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Item 50] a) A pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) of Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and b) a tumor.
  • [Item 51] a) A pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) of Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and b) a pathogen.
  • FIG. 1 shows that in Test Example 3, the compound represented by Formula No. 4 and the compound represented by SEQ ID NO: 3 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 were mixed with Montanide ISA 51 VG to add the compound synthesized in Example 1 or Reference Example 12. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 2 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 24 : 02 gene transfer mouse.
  • FIG. 2 shows the compound represented by Formula No. 4 and SEQ ID NO: 3 in Test Example 5 7 days before and 7 days after transplantation of MCA-A24 / Kb-WT1 tumor cells into HLA-A * 24: 02 gene-introduced mice.
  • FIG. 3 shows CTL induction with respect to SEQ ID NO: 6 in vivo for a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine in which the peptide represented by SEQ ID NO: 6 and Montanide ISA 51 VG were mixed in Test Example 6. It is a figure which shows the result of having tested the ability by IFN ⁇ ELISPOT assay using the HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 4 shows CTL induction with respect to SEQ ID NO: 5 in vivo for a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine obtained by mixing the peptide represented by SEQ ID NO: 5 and Montanide ISA 51 VG in Test Example 7. It is a figure which shows the result of having tested the ability by IFN ⁇ ELISPOT assay using the HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 5 shows CTL induction on SEQ ID NO: 18 in vivo for a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine obtained by mixing the peptide represented by SEQ ID NO: 18 and Montanide ISA 51 VG in Test Example 8.
  • FIG. 6 shows Example 8, 9, or 10 or Reference Example 12 in a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 and Montanede ISA 51 VG were mixed in Test Example 9. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by the IFN ⁇ ELISPOT assay using the HLA-A * 02 : 01 transgenic mouse for the vaccine to which the synthesized compound was added.
  • FIG. 6 shows Example 8, 9, or 10 or Reference Example 12 in a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 and Montanede ISA 51 VG were mixed in Test Example 9. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by the IFN ⁇ ELISPOT assay using the HLA-A * 02 : 01 transgenic mouse for the vaccine to which the synthesized compound was
  • Example 7 shows Example 8, 9, or 10 or Reference Example 12 in a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 and Montanede ISA 51 VG were mixed in Test Example 9. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by the IFN ⁇ ELISPOT assay using the HLA-A * 02 : 01 transgenic mouse for the vaccine to which the synthesized compound was added.
  • FIG. 8 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 11 to a cocktail vaccine obtained by mixing the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 and Montanide ISA 51 VG in Test Example 10.
  • FIG. 9 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 11 to a cocktail vaccine obtained by mixing the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 and Montanede ISA 51 VG in Test Example 10. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 9 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 11 to a cocktail vaccine obtained by mixing the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 and Montanede ISA 51 VG in Test Example 10. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 9 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in
  • FIG. 10 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine containing the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 as the emulsifying composition 1 in Test Example 11. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 11 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine containing the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 as the emulsifying composition 1 in Test Example 11.
  • FIG. 12 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 are emulsified composition 2 in Test Example 12. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 13 shows the vaccine in which the compound represented by the formula No.
  • FIG. 14 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 are emulsified composition 3 in Test Example 13.
  • FIG. 15 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine using the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 as an oily suspension in Test Example 14. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse.
  • FIG. 15 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine using the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 as an oily suspension in Test Example 14. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse.
  • FIG. 16 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine using the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 as an oily suspension in Test Example 14. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse.
  • FIG. 17 shows the vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 were used as a hydrogel preparation in Test Example 15.
  • FIG. 18 shows the vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 were used as a hydrogel preparation in Test Example 15. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene transfer mouse.
  • FIG. 19 shows a vaccine in which the compound represented by the formula No.
  • FIG. 20 shows the vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 were used as the liposome preparation 2 in Test Example 17 and the compound synthesized in Example 1 was added to the vaccine.
  • FIG. 21 shows the vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 were used as the liposome preparation 2 in Test Example 17 and the compound synthesized in Example 1 was added to the vaccine. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse.
  • FIG. 21 shows the vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 were used as the liposome preparation 2 in Test Example 17 and the compound synthesized in Example 1 was added to the vaccine. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 4 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse.
  • Test Example 18 shows in Test Example 18 a vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 are used as the liposome preparation 3 and the compound synthesized in Example 1 is added to the vaccine. It is a figure which shows the result of having tested the CTL induction ability with respect to SEQ ID NO: 1 in vivo by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse.
  • FIG. 23 shows a vaccine in which the compound synthesized in Example 1 was added to a cocktail vaccine in which the peptide represented by SEQ ID NO: 1 and the peptide represented by SEQ ID NO: 17 and a pre-emulsification composition were mixed in Test Example 19.
  • FIG. 24 shows a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a cocktail vaccine obtained by mixing the peptide represented by SEQ ID NO: 1 and the peptide represented by SEQ ID NO: 17 and a pre-emulsification composition in Test Example 19.
  • the ability to induce helper T cells for SEQ ID NO: 17 is shown by IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 02: 01 / HLA-DRB1 * 01: 01 gene-introduced mice.
  • FIG. 25 shows the CTL for SEQ ID NO: 2 in vivo for a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine obtained by mixing the compound represented by the formula No. 5 and the pre-emulsification composition in Test Example 20. It is a figure which shows the result of having tested the inducibility by IFN ⁇ ELISPOT assay using the HLA-A * 24 : 02 gene transfer mouse.
  • FIG. 26 shows that a cocktail vaccine containing the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 in Test Examples 11 to 13 as an emulsified composition was administered with a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1. It is a figure which shows the result of having measured the spleen weight of a mouse.
  • FIG. 27 shows that the compound synthesized in Example 1 was added to a cocktail vaccine in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 in Test Examples 14 and 15 were used as an oil suspension and a hydrogel preparation. It is a figure which shows the result of having measured the spleen weight of the mouse which administered the said vaccine.
  • FIG. 28 shows mice administered with a cocktail vaccine prepared by using the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 in Test Examples 16 to 18 as a liposome preparation, to which the compound synthesized in Example 1 was added. It is a figure which shows the result of having measured the spleen weight of.
  • the number of substituents in the groups defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as it can be substituted. Unless otherwise indicated, the description of each group also applies when the group is part of another group or a substituent.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Fluorine or chlorine is preferable, and fluorine is more preferable.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl is preferable, and “C 1-3 alkyl” is more preferable.
  • Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 3-methylbutyl, Examples thereof include 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl and 1-methylpentyl, and "C.
  • Specific examples of " 1-4 alkyl” include examples of “C 1-6 alkyl” having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples of “C 1-3 alkyl” include examples of "C
  • C 1-6 alkoxy means “C 1-6 alkyloxy”, and the “C 1-6 alkyl” moiety is synonymous with the “C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy preferably, “C 1-4 alkoxy” is mentioned, and more preferably, “C 1-3 alkoxy” is mentioned.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, 1-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentyroxy, 3-methyl.
  • Linker means a divalent group having two bonds within a functional group.
  • the divalent group include C 1-6 alkylene, C 2-7 alkenylene, C 2-7 alkinylene, C 3-10 cycloalkylene, C 6-10 arylene, C 5-10 heteroarylene, ether, amine, and the like.
  • Examples include carbonyl, ester, amide, carbonate, carbamate, thiocarbamate, or thiourea. Further, from these examples, they can be appropriately combined and used as a divalent group.
  • the linker is preferably -O-, -NR Y- , -C (O)-, -C (O) O-, -OC (O)-, -C (O) NR Y- , -NR Y C ( O)-, -CH 2 NR Y- , -CH 2 O-, -OC (O) O-, -NR 7 C (O) O-, -OC (O) NR Y- , -NR 7 C (O) ) NR Y- , -OC (S) NR Y- , or -NR 7 C (S) NR Y- (in the formula, RY and R 7 are as defined in Item 9), more preferably-.
  • C 1-6 alkylene means a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylene” include, for example, methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 2-methylpropylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, pentylene, 3-methylbutylene.
  • C 2-7 alkenylene means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 7 carbon atoms and containing 1 to 3 double bonds.
  • Specific examples of “C 2-7 alkenylene” include, for example, vinylene, propenylene, methylpropenilen, butenylene, methylbutenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, and the like, preferably vinylene or propenylene.
  • C 2-7 alkynylene means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 7 carbon atoms and containing one triple bond.
  • Specific examples of “C 2-7 alkynylene” include, for example, ethynylene, propinilen, methylpropinylene, butinirene, methylbutinirene, penterene, hexinylene, heptinylene, and the like, preferably ethynylene or propinylene.
  • C 3-10 cycloalkylene means a cyclic alkylene having 3 to 10 carbon atoms, and a partially crosslinked structure is also included.
  • C 3-10 cycloalkylene For example, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptyrene, cyclooctylene, adamantylene and the like can be mentioned, with preference given to cyclopropylene or cyclobutylene.
  • C 6-10 arylene means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples of “C 6-10 arylene” include, for example, phenylene, 1-naphthylene, 2-naphthylene, and the like, preferably phenylene.
  • C 5-10 heteroarylene is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. , Or a two-ring 8- to 10-membered aromatic heterocycle.
  • C 5-10 heteroarylene examples include pyridylene, pyridadinylene, isothiazolylen, pyrrolylene, furylene, thienylene, thiazolilen, imidazolylene, pyrimidinylene, thiadiazolilen, pyrazolylen, oxazolylen, isooxazolilen, pyrazilylene, triadylene , Imidazolidinylene, oxadiazolylene, triazolylen, tetrazolilen, indolylene, indazolylen, quinolylene, isoquinolylene, benzofuranilen, benzothienylene, benzoxazolylen, benzothiazolylen, benzisooxazolilen, benzisothiazolilen , Benzimidazolylene, or 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepinylene and the
  • Preferred examples of X include methylene, an oxygen atom, or NR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl of C 1-6 ), and more preferably methylene.
  • Examples of Y 1 include ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 .
  • Examples of Y 2 include ⁇ (CH 2 CH 2 O) n ⁇ R 8 .
  • R 1 is C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens. More preferably, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl which are C 1-6 alkyls are mentioned, and more preferably, methyl is used. Can be mentioned.
  • R 2 Hydrogen atom or (2) C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen and hydroxy). Can be mentioned. More preferably, it includes a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, more preferably, include alkyl C 1-6, even more preferably include alkyl C 3-4.
  • R 3 Hydrogen atom or (2) C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen and hydroxy). Can be mentioned.
  • R 3 More preferred as R 3, (1) Hydrogen atom, or (2) C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxys) Can be mentioned.
  • R 3 More preferably the R 3, Examples thereof include (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-3 alkyl (the alkyl may be substituted with one hydroxy).
  • R 3 examples thereof include (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-2 alkyl (the alkyl may be substituted with one hydroxy).
  • R 4 Hydrogen atom (2) Halogen (3) Hydroxy (4) C 1-6 alkyl (The alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens) Examples thereof include (5) C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens), or (6) cyano.
  • R 4 More preferred as R 4, (1) Hydrogen atom (2) Halogen (3) Hydroxy (4) C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens), or (5) C 1 -6 Alkoxy (The alkoxy may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens) Can be mentioned.
  • R 4 includes hydrogen atom, hydroxy, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  • R 4 Even more preferably as R 4, a hydrogen atom, hydroxy or methoxy and the like, and even more preferably include hydroxy or methoxy, most preferably, be mentioned a hydrogen atom or methoxy.
  • R 5 is a hydrogen atom, or a C 1-3 includes alkyl. More preferably, a hydrogen atom, methyl, ethyl, or propyl can be mentioned.
  • R 6 and R 8 preferably each independently include a hydrogen atom or C 1-3 alkyl, and more preferably each independently include a hydrogen atom, methyl, ethyl, or propyl. More preferably, a hydrogen atom or methyl can be mentioned.
  • R 7 include a hydrogen atom or an alkyl of C 1-3 . More preferably, a hydrogen atom, methyl, ethyl, or propyl can be mentioned.
  • the most preferable L is -CH 2 NR Y- .
  • substitution positions of X, L, and R 4 on the benzene ring are preferably the following (1a) or (1aa).
  • RY is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or Y 2 , more preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and even more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, etc. Or propyl can be mentioned.
  • RY is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or Y 2 , and more preferably a hydrogen atom, methyl, Y 2 .
  • the m and n are preferably 3 to 40 integers, more preferably 4 to 40 integers, and even more preferably 4 to 36 integers, respectively.
  • an integer of 3 to 40 can be mentioned independently, an integer of 3 to 20 can be mentioned, and an integer of 5 to 20 can be mentioned more preferably.
  • preferred examples of the compound include the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • (A) is mentioned as a preferable embodiment.
  • (A) X is methylene, oxygen atom, sulfur atom, SO, SO 2 , or NR 5 ;
  • R 1 is C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy). Yes;
  • R 2 and R 3 are independent of each other (1) Hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl (the alkyl is substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy.
  • R 4 (1) Hydrogen atom (2) Halogen (3) Hydroxy (4) C 1-6 alkyl (The alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens) (5) C 1-6 alkoxy (the alkoxy may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens), or (6) cyano;
  • R 5 It is (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-6 alkyl;
  • R 6 and R 8 are independent of each other It is (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-6 alkyl;
  • R 7 is It is (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-6 alkyl;
  • L is (1) -O- (2) -NR Y- (3) -C (O)- (4) -C (O) O- (5) -OC (O)- (6) -C (O) NR Y - (7) -NR Y C (O ) - (8) -CH 2 NR Y- (9) -CH 2 O- (10) -OC (O)
  • X is methylene, oxygen atom, or NR 5 ;
  • R 1 is a C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens;
  • R 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-6 alkyl;
  • R 3 It is (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-6 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 hydroxys;
  • R 4 (1) Hydrogen atom (2) Halogen (3) Hydroxy (4) C 1-6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens), or (5) C 1 -6 Alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different halogens;
  • R 5 It is (1) a hydrogen atom or (2) C 1-3 alkyl;
  • R 6 and R 8 are independent of each other It is (1) a hydrogen atom or (2) C 1-3 alkyl;
  • L is (1) -O- (2) -NR 5 ;
  • R 1 is a C
  • (C) is methylene;
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl;
  • R 2 is located at C 1-6 alkyl;
  • R 3 It is (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-3 alkyl, which may be substituted with a single hydroxy;
  • R 4 (1) hydrogen atom (2) hydroxy (3) C 1-3 alkyl, or (4) C 1-3 alkoxy;
  • R 6 and R 8 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl or propyl;
  • L is (1) -C (O) NR Y -, (2) -CH 2 NR Y- , (3) -C (O) O- or (4) -CH 2 O- Is;
  • RY is a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl
  • Another aspect of the compound represented by the formula (1) is the following (D).
  • (D) A compound represented by the formula (2) or (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; [In the formula, R 2 is C 1-6 alkyl, R 3 is a hydrogen atom, or C 1-3 alkyl, which may be substituted with 1 to 3 hydroxys. R 4 is hydrogen atom, hydroxy or methoxy, L is -CH 2 NR Y- , -C (O) NR Y- , -C (O) O- or -CH 2 O-.
  • RY is a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or Y 2 and Y 1 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6 and Y 2 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) n ⁇ R 8 and R 6 and R 8 are independently hydrogen atoms, methyl, ethyl or propyl, respectively.
  • m and n are each independently an integer of 3 to 40.
  • Another embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (E).
  • R 2 is C 1-6 alkyl
  • R 3 is a hydrogen atom, or C 1-3 alkyl, which alkyl may be substituted with one hydroxy.
  • R 4 is hydrogen atom or methoxy
  • L is -CH 2 NR Y- RY is a hydrogen atom, methyl, ethyl or propyl
  • Y 1 is ⁇ (CH 2 CH 2 O) m ⁇ R 6
  • R 6 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or propyl
  • m is an integer of 4 to 36.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following production method.
  • Manufacturing method A-1 Of the formula (1) compounds represented by or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention -CR A1 R A2 NR Y - , or a compound with a linker represented by -CR A1 R A2 O- (a1-2) is produced by the following method.
  • R A1 and R A2 each independently represent a hydrogen atom
  • C represents an alkyl group of 1-6
  • LG a1 represents a leaving group
  • Nu a1 represents a nucleophilic agent
  • L a1 represents a linker generated by the process
  • This step is a substitution reaction between LG a1 which is a leaving group and Nu a1- Y 1 which is a nucleophile. Presence or absence of a suitable base, in a suitable solvent, and from Nu a1 -Y 1 compound (a1-1), a step to give compound (a1-2).
  • the leaving group is not particularly limited, but preferably includes fluorine, chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like, and more preferably chlorine, bromine, and methanesulfonate. Can be mentioned.
  • the nucleophile is not particularly limited, but preferably an amine (the amine may be substituted with RY as defined in Item 9), alcohol, thiol and the like, and more preferably an amine (the amine). Amines may be substituted with RY as defined in Item 9), alcohols and the like.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferred examples include sodium hydride and potassium hydride.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and DMF is preferable.
  • the reaction time is usually from about 5 minutes to about 48 hours, preferably from about 10 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • This step is a substitution reaction between LG a2 , which is a leaving group, and Nu a2 , which is a nucleophile. Presence or absence of a suitable base, in a suitable solvent, from LG a2 -Y 1 and the compound (a2-1), a step to give compound (a2-2).
  • LG a2 , Nu a2 and La 2 are the same as the leaving group, nucleophile and linker described in Production Method A-1, respectively.
  • the various reaction conditions are the conditions according to the description of the production method A-1.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production method.
  • Manufacturing method B-1 Among the compound represented by the formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound (b1-2) having a linker represented by ⁇ CH 2 NR Y ⁇ is prepared by the following method. Manufactured. (In the equation, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, and Y 1 are as defined in Item 1, RY is as defined in Item 9, and L b1. Represents the linker produced by this step)
  • This step is a reductive amination reaction between aldehyde and amine.
  • a suitable reducing agent in a suitable solvent, and the R Y -NH-Y 1 compound (b1-1), a step of obtaining a compound (b1-2).
  • the reducing agent used in this step is not particularly limited, but preferably sodium borohydride, triacetoxyborohydride, and picoline borane.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferred examples include THF and chloroform.
  • the reaction time is usually from about 5 minutes to about 48 hours, preferably from about 10 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • Manufacturing method B-2 Among the compounds represented by the formula (1) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound having a linker represented by -NR Y- or -CH 2 NR Y- (b2-2). Is manufactured by the following method. (In the equation, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, and Y 1 are as defined in Item 1, RY is as defined in Item 9, and n b. Is 0 or 1 and L b2 represents the linker produced by this step)
  • This step is a reductive amination reaction between aldehyde and amine. Presence of a suitable reducing agent, in a suitable solvent, and a Y 1 -CHO compound (b2-1), a step of obtaining a compound b2-2.
  • the various reaction conditions are the conditions according to the description of the production method B-1.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production method.
  • Manufacturing method C-1 Of the formula (1) compounds represented by or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention, -O -, - NR Y - , or -NR Y C (O) - with a linker represented by Compound (c1-2) is produced by the following method.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, and Y 1 are as defined in Item 1, LG c 1 represents a leaving group, and Nu c 1 is a nucleophile.
  • L c1 represents the linker produced by this step
  • This step is a coupling reaction between LG c1 which is a leaving group and Nu c1- Y 1 which is a nucleophile.
  • the compound (c1-2) is obtained from the compound (c1-1) and the nucleophile Nu c1- Y 1 in the presence and absence of the appropriate base in the presence of the appropriate catalyst and in the appropriate solvent. It is a process.
  • examples of the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, and a polymer.
  • the leaving group in this step is not particularly limited, but preferably includes boronic acid, boronic acid ester, halogen, trifluoromethanesulfonate, etc., and more preferably boronic acid, boronic acid ester, bromine atom, iodine. Examples include the atom, trifluoromethanesulfonate.
  • the nucleophile in this step is not particularly limited, and examples thereof include amines (the amines may be substituted with RY defined in Item 9), alcohols, alkylmagnesiums, alkylzincs, alkyllithiums, and the like.
  • amines the amines may be substituted with alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms
  • alcohols The solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably a dioxane-water mixed solvent or the like.
  • the reaction time is usually from about 5 minutes to about 48 hours, preferably from about 10 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the method for producing the compound of the present invention will be described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production method.
  • This step is a condensation reaction of a compound having a carboxylic acid and (d1-1) and Nu d1 -Y 1.
  • the nucleophile is not particularly limited, but preferably an amine (the amine may be substituted with RY defined in Item 9), alcohol, thiol and the like, and more preferably. Examples include amines (the amines may be substituted with one alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) and alcohols.
  • the condensing agent is selected from the condensing agents used in the conventional method, and preferably HBTU, HATU, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride).
  • the base is selected from the bases exemplified below, preferably a tertiary alkylamine, and more preferably DIPEA or triethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably DMF, dichloromethane, chloroform, THF and the like can be mentioned.
  • the reaction time is usually from about 5 minutes to about 48 hours, preferably from about 10 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • This step is a condensation reaction with a compound having a Y 1 -COOH and nucleophile Nu d2 having a carboxylic acid (d2-1).
  • a suitable condensing agent in the presence and absence of a suitable base, in a suitable solvent, compounds containing a nucleophilic agent from Y 1 -COOH is electrophilic agent (d2-1), compound (d2 -2) is the process of obtaining.
  • the various reaction conditions are the same as those described in Step D-1.
  • the starting materials (a1-1, a2-1, b1-1, b2-1, c1-1, d1-1, d2-1) used in the production methods A to D are described in, for example, WO2009 / 067081. It can be manufactured according to the method.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced, for example, by the following production method.
  • Manufacturing method E-1 (Wherein, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, L, and Y 1 are as defined in claim 1, LG e1 and LG e2 represents a leaving group, R e is Represents a C 1-6 alkyl group)
  • the compound (e1-1) which is the starting material of the step e-1 can be produced by using a commercially available product or by using a corresponding raw material compound and a reaction according to the methods described in the production methods A to D.
  • Steps e-1 to e-4 are methods according to, for example, the manufacturing method described in WO2009 / 067081.
  • the base used in each step of each of the above production methods should be appropriately selected depending on the reaction, the type of the starting compound, etc., and for example, alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium carbonate, sodium carbonate, etc. , Alkali carbonates such as potassium carbonate, sodium hydride, metal hydrides such as potassium hydride, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium methoxydo, sodium t-butoxide Alkali metal alkoxides such as, organic metal bases such as butyllithium, lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0]-. Included are organic bases such as 7-undecene (DBU).
  • DBU 7-undecene
  • Examples of the condensing agent used in each process of each of the above manufacturing methods include those described in Volume 22 of the Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen).
  • phosphate esters such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide
  • carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC);
  • a combination of disulfides such as 2'-dipyridyldisulfide and phosphines such as triphenylphosphine; phosphorus halides such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOPCl); azo Combination of azodicarboxylic acid diester such as diethyl dicarboxylic acid and phosphine such as
  • the solvent used in each step of each of the above production methods should be appropriately selected depending on the reaction, the type of raw material compound, etc., and for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone, methyl ketone and the like. Ketones, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • acetone methyl ketone and the like.
  • Ketones halogenated hydrocarbons
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • aliphatic hydrocarbons such as hex
  • esters such as ethyl acetate, propyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), such as acetonitrile.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable salt” include acid addition salts and base addition salts.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonic acid
  • examples thereof include organic acid salts such as salts and camphor sulfonates
  • examples of the base addition salt include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine and pyridine.
  • Picolin 2,6-rutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylamine, organic bases
  • salts include salts, and further examples include amino acid salts such as basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.
  • Suitable and pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (eg, acetates, trifluoroacetates, maleates, fumarates).
  • the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent. It may be turbid and an acid or base may be added to form a salt by a usual method. Further, the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a solvate with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • a deuterium converter obtained by converting any one or two or more H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the formula (1).
  • the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It also includes solvates such as these hydrates or ethanol solvates. Furthermore, the present invention also includes all tautomers of the compound (1) of the present invention, all stereoisomers present, and crystalline forms of any mode.
  • the compounds (1) of the present invention are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality generated by binding of intramolecular rotation, other stereoisomers, and remutability. All possible isomers and mixtures thereof, including these, are included within the scope of the present invention, although there may be conformations, geometric isomers and the like.
  • a mixture of optical isomers of the compound of the present invention can be produced according to a usual method.
  • the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing an asymmetry in an intermediate stage.
  • the optical isomer can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution at an appropriate stage in the manufacturing process.
  • an optical division method for example, when the compound represented by the formula (1) or an intermediate thereof has a basic functional group, it is contained in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol).
  • Ether solvent such as diethyl ether, ester solvent such as ethyl acetate, hydrocarbon solvent such as toluene, aproton solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent of two or more kinds selected from the above solvents
  • optically active Acids eg, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartrate, dicarboxylic acids such as o-diisopropyridene tartrate, malic acid, sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamparsulfonic acid
  • a salt is formed using.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strikinine
  • Optical resolution can also be performed by forming a salt using an organic amine such as
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) or an intermediate thereof can be separated and purified by a method known to those skilled in the art.
  • extraction, partitioning, reprecipitation, column chromatography (eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization can be mentioned.
  • the recrystallizing solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, acetone and the like.
  • a ketone solvent, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aproton solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform
  • a hydrocarbon solvent such as hexane
  • an aproton solvent such as dimethylformamide or acetonitrile
  • water or a mixed solvent thereof
  • the intermediate or final product in the above production method is appropriately converted from its functional group, and in particular, various side chains are extended by using an amino group, a hydroxyl group, a carbonyl group, a halogen group, etc. as a foothold, and At that time, by performing the above protection and deprotection as necessary, it is possible to lead to another compound contained in the present invention.
  • Functional group conversion and side chain extension can be performed by conventional methods (see, for example, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from -50 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C to the boiling point, and more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is appropriately in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent with respect to the substrate.
  • the crystals are placed in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, acetonitrile and the like. It is also possible to recrystallize in an aproton solvent of (or a mixed solvent of two or more kinds selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, acetonitrile and the like. It is also possible to recrystallize in an
  • the present invention provides a compound represented by the above-defined formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a vaccine adjuvant, preferably a vaccine adjuvant for a cancer vaccine.
  • the present invention also combines a pharmaceutically acceptable diluent or carrier to form a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as pharmaceutically acceptable salt). ,
  • a pharmaceutical composition of the present invention containing the compound represented by the formula (1) defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as pharmaceutically acceptable salt).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as an adjuvant for maintaining or enhancing the immunostimulatory activity of an active ingredient having immunostimulatory activity. That is, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inducing or enhancing an antigen-specific antibody, specifically, an antigen-specific IgG, and more particularly, a Th1-type antigen-specific IgG (for example, IgG2c). In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of increasing cytotoxic T cells (CTL).
  • CTL cytotoxic T cells
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inducing CTL in a mammal or an activity of enhancing CTL induction in a mammal.
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof have the activity of increasing CD4 positive (ie, MHC class II binding) and / or CD8 positive (ie, MHC class I binding) T cells.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of increasing antigen-specific T cells.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of increasing memory T cells, specifically CD8-positive effector memory T cells.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is said to have a higher effect of increasing CTL when administered to mammals than when the same number of moles of a compound containing no PEG structure is administered. It has characteristics.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of activating immunocompetent cells.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a tumor antigen.
  • a tumor antigen protein or a tumor antigen peptide derived from the tumor antigen protein can be used.
  • the antigen peptide described later can be preferably used, but more preferably, a tumor antigen peptide derived from NY-ESO-1, MAGE-3, WT1, OR7C1 or Her2 / neu can be used.
  • a tumor antigen peptide derived from WT1 is preferable.
  • peptides derived from neoantigens produced as a result of genetic abnormalities in tumors can also be used with the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt thereof and a tumor antigen has an action of inhibiting the growth of a tumor expressing the antigen or suppressing the development of a tumor expressing the antigen. Has a preventive effect. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a drug for treating or preventing cancer by using it as a pharmaceutical composition in combination with the tumor antigens shown below.
  • the tumor antigen peptide is not particularly limited, but the peptides described in the internationally published WO2014 / 157692 pamphlet or the internationally published WO2014 / 157704A1 pamphlet can be used.
  • One embodiment of the tumor antigen peptide includes, for example, a tumor antigen peptide consisting of a peptide consisting of the following amino acid sequences or a pharmaceutically acceptable salt thereof: RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 1), ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 8), SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 9), RVPPGVAPTL (SEQ ID NO: 10), VLDFAPPGA (SEQ ID NO: 4), CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 11), CYTWNQMNL (SEQ ID NO: 2), WAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 3), CWAPVLDFAPPGASAYGSL (SEQ ID NO: 12), WAPVLDFAPPGASAYGSLC (SEQ
  • equation (4) [In the formula, the bond between C and C represents a disulfide bond.
  • equation (5) [In the formula, the bond between C and C represents a disulfide bond.
  • a peptide consisting of the amino acid sequence represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as the tumor antigen peptide in the present invention.
  • tumor antigen peptide can be performed according to the method used in ordinary peptide chemistry.
  • the synthesis method is described in the literature (Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976) and the like. There is a method that is used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain an antigen.
  • the antigen include pathogen-derived antigens, for example, proteins derived from pathogens such as viruses and bacteria, or partial peptides thereof, and complexes of these antigens and carriers are also included in the category of antigens in the present specification. ..
  • Such complexes include those in which an antigen (including, but not limited to, proteins and peptides) is chemically crosslinked with a protein as a carrier via a linker known to those skilled in the art, and the antigen is a virus-like particle. Examples include those included in (Virus-like Particle; VLP). Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a drug for treating or preventing infectious diseases such as viruses and bacteria when used in combination with the antigen.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, parenteral administration, specifically, intravascular (for example, intravenous), subcutaneous, intradermal, intramuscular, intratumoral, lymph node, and transdermal administration. ..
  • parenteral administration specifically, intravascular (for example, intravenous), subcutaneous, intradermal, intramuscular, intratumoral, lymph node, and transdermal administration. ..
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • Examples of the form of the pharmaceutical composition of the present invention include liquid preparations and the like.
  • liquid preparation of the present invention examples include an aqueous solution preparation or an aqueous suspension, an oily solution preparation or an oily suspension, a hydrogel preparation, a lipid preparation, an emulsion preparation and the like.
  • an aqueous solution preparation or an aqueous suspension for example, an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in water.
  • an antigen tumor antigen or pathogen-derived antigen
  • a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in water.
  • an antigen for example, an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in an oily component.
  • Formulations can be mentioned.
  • the hydrogel preparation for example, an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was dissolved or dispersed in water to impart consistency.
  • the lipid preparation include a liposome preparation containing an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Emulsion preparations include, for example, preparations containing an aqueous solution and an oily composition containing an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be mentioned.
  • an aqueous solution preparation or an aqueous suspension prepared by dissolving or dispersing a tumor antigen and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water.
  • Additives used in the aqueous solution preparations or suspensions of the present invention include, for example, purified water, water for injection, buffers, pH regulators, stabilizers, tonicity agents, solubilizers or solubilizers. And so on.
  • Additives used in the oily solution preparations or oily suspensions of the present invention include, for example, buffering agents, pH adjusters, stabilizers, tonicity agents, animal and vegetable fats and oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters. , Solubilizers, solubilizers and the like.
  • Additives used in the hydrogel formulation of the present invention include, for example, purified water, water for injection, buffers, pH regulators, stabilizers, tonicity agents, solubilizers, solubilizers, or thickeners. And so on.
  • additives used in the liposome preparation of the present invention include purified water, water for injection, buffers, pH regulators, stabilizers, tonicity agents, solubilizers, solubilizers, lipids and the like. Can be mentioned.
  • the emulsion preparation of the present invention includes an oil-in-water emulsion (also referred to as O / W emulsion), a water-in-oil emulsion (also referred to as W / O emulsion), and a water-in-oil oil-in-water emulsion (W / O / W emulsion). (Also described as) or an oil-in-oil-in-oil emulsion (also described as O / W / O emulsion) can be used.
  • the emulsion preparation of the present invention preferably includes a water-in-oil emulsion (W / O emulsion).
  • the emulsion preparation of the present invention can be produced by emulsifying the aqueous phase and the oil phase by a known method.
  • the antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in either or both of the oil phase and the aqueous phase in the emulsion. be able to.
  • Additives used in the emulsion preparation of the present invention include, for example, water, buffers, pH adjusters, stabilizers, tonicity agents, animal and vegetable fats and oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, glycerin fatty acids. Examples thereof include esters, hydrophilic surfactants, lipophilic surfactants and the like.
  • examples of water include purified water, water for injection and the like
  • examples of buffering agents include phosphates and organic acid salts
  • examples of pH adjusting agents include hydrochloric acids and sodium hydroxide
  • examples of stabilizers include hydrochloric acids and sodium hydroxide.
  • examples include glycerin, propylene glycol, sulfite, etc., as isotonic agents include salt, glucose, sucrose, mannitol, etc., and animal and vegetable fats and oils include olive oil, soybean oil, liver oil, etc.
  • Examples include liquid paraffin, squalane, squalane and the like, fatty acids include oleic acid and myristic acid, and fatty acid esters include ethyl oleate, octyldodecyl myristate, cetyl 2-ethylhexanoate and myristic acid.
  • Examples include isopropyl and the like, examples of glycerin fatty acid esters include medium-chain fatty acid triglyceride, medium-chain fatty acid diglyceride, and medium-chain fatty acid monoglyceride, and examples of hydrophilic surfactants include polyoxyethylene castor oil and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • lipophilic surfactants include glycerin monooleate, glycerin dioleate, sorbitan monooleate (Span 80 (registered trademark)), sorbitan sesquioleate, and the like. Examples thereof include sorbitan dioleate, sorbitan trioleate (Span 85 (registered trademark)), PEG-30 dipolyhydroxystearate, and plant-derived surfactants (saponin, etc.).
  • the emulsion composition for dilution described in International Publication WO2006 / 078059 Montanide ISA 51 VG (Seppic), Montanide ISA 720 VG (Seppic), Incomplete Freund's Adjuvant (IFA) and the like can be used, but the present invention is not limited thereto.
  • the W / O emulsion preparation of the present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ethyl oleate, octyldodecyl myristate, sorbitan monooleate, glycerin monooleate, polyoxy.
  • the liposome means a microvesicle having an internal phase composed of a lipid multilayer such as a bilayer membrane (lipid bilayer) of an amphipathic lipid molecule.
  • a lipid multilayer such as a bilayer membrane (lipid bilayer) of an amphipathic lipid molecule.
  • the lipid multilayer is preferably a lipid bilayer.
  • the liposome preparation of the present invention contains an amphipathic lipid molecule.
  • the amphipathic lipid molecule preferably comprises one or more "phospholipids".
  • the "phospholipid” include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylate, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, sphingomyelin and the like.
  • Preferred examples of the "phospholipid” include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, sphingomyelin, and phosphatidylserine.
  • the "phospholipid” includes phosphatidylcholine, sphingomyelin, and phosphatidylserine.
  • the fatty acid residue in the "phospholipid” is not particularly limited, and examples thereof include saturated or unsaturated fatty acid residues having 14 to 18 carbon atoms, and specifically, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid. , Acyl groups derived from fatty acids such as linoleic acid.
  • phospholipids derived from natural products such as egg yolk lecithin and soy lecithin, and hydrogenated egg yolk lecithin and hydrogenated soy lecithin (hydrogenated soy phospholipid or hydrogenated soy phosphatidylcholine) obtained by hydrogenating the unsaturated fatty acid residue thereof ) Etc.
  • the blending amount (molar fraction) of the phospholipid with respect to the entire liposome membrane component is not particularly limited, but is preferably 30 to 80%, and more preferably 40 to 70%.
  • Liposomes containing the compounds of the present invention can contain sterols.
  • sterols include cholesterol, ⁇ -citosterol, stigmasterol, campesterol, brushcastellol, ergosterol, fucostellol and the like.
  • Preferable examples of sterols include cholesterol.
  • the blending amount (molar fraction) of the sterols with respect to the entire liposome membrane component is not particularly limited, but is preferably 0 to 60%, more preferably 10 to 50%, still more preferably 30 to 50%. Can be mentioned.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain a polymer-modified lipid.
  • the polymer-modified lipid means a lipid modified with a polymer.
  • Polymer-modified lipids are represented by "lipids"-"polymers".
  • a hydrophilic polymer is preferable, and more preferably, a hydrophilic polymer in which the end of the polymer not bonded to the lipid is alkoxylated is preferable. More preferably, the polymer portion of the polymer-modified lipid includes a hydrophilic polymer in which the end of the polymer not bound to the lipid is methoxylated, ethoxylated or propoxylated.
  • the most preferable polymer portion of the polymer-modified lipid is a hydrophilic polymer in which the end of the polymer not bound to the lipid is methoxylated.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is not particularly limited, but for example, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, methoxypolyvinyl alcohol, methoxypolyvinylpyrrolidone, ethoxy.
  • polyethylene glycol examples thereof include polyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, ethoxypolyvinyl alcohol, ethoxypolyvinylpyrrolidone, propoxypolyethylene glycol, propoxypolypropylene glycol, propoxypolyvinyl alcohol, and propoxypolyvinylpyrrolidone.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid preferably includes polyethylene glycol, methoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, ethoxypolyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, propoxypolyethylene glycol, and propoxypolypropylene glycol.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid includes polyethylene glycol, methoxypolyethylene glycol, ethoxypolyethylene glycol, ethoxypolypropylene glycol, and propoxypolyethylene glycol.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is even more preferably polyethylene glycol and methoxypolyethylene glycol.
  • the polymer portion of the polymer-modified lipid is most preferably methoxypolyethylene glycol.
  • the molecular weight of the polymer portion of the polymer-modified lipid is not particularly limited, but for example, 100 to 10000 daltons, preferably 500 to 8000 daltons, more preferably 1000 to 7000 daltons, and further preferably 1500 to 1500 daltons.
  • the lipid portion of the polymer-modified lipid is not particularly limited, and examples thereof include phosphatidylethanolamine and diacylglycerol. Phosphatidylethanolamine having a saturated or unsaturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms and diacylglycerol having a saturated or unsaturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms are preferable as the lipid portion of the polymer-modified lipid.
  • Examples thereof include phosphatidylethanolamine having a saturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms and diacylglycerol having a saturated fatty acid residue having 14 to 18 carbon atoms, and more preferably a palmitoyl group or a stearoyl group.
  • Examples include phosphatidylethanolamine having a palmitoyl group or diacylglycerol having a palmitoyl group or stearoyl group.
  • the most preferred lipid portion of the polymer modified lipid is distearoylphosphatidylethanolamine.
  • the blending amount (molar fraction) of the polymer-modified lipid with respect to the entire liposome membrane component is not particularly limited, but is preferably 0 to 20%, more preferably 1 to 10%, still more preferably 2 to 6%. Can be mentioned.
  • the liposome containing the compound of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives include, for example, inorganic acids, inorganic acid salts, organic acids, organic acid salts, sugars, buffers, antioxidants, and polymers.
  • the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the inorganic acid salt include sodium hydrogen phosphate, sodium chloride, ammonium sulfate, and magnesium sulfate.
  • organic acids include citric acid, acetic acid, succinic acid, and tartaric acid.
  • Examples of the organic acid salt include sodium citrate, sodium acetate, disodium succinate, and sodium tartrate.
  • sugars include glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and trehalose.
  • Buffering agents include, for example, L-arginine, L-histidine, tromethamole (trishydroxymethylaminomethane, Tris) and salts thereof.
  • Antioxidants include, for example, sodium sulfite, L-cysteine, sodium thioglycolate, sodium thiosulfate, ascorbic acid, and tocopherol.
  • the polymers include polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, and sodium carboxymethyl cellulose.
  • the oily suspension preparation of the present invention dissolves or disperses an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an oily component. It can be contained in one or both states.
  • Additives used in the oily suspension of the present invention include, for example, buffering agents, pH regulators, stabilizers, isotonic agents, animal and vegetable fats and oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, solubilizers. Alternatively, a dissolution aid and the like can be mentioned.
  • examples of the buffering agent include phosphates and organic acid salts
  • examples of the pH adjusting agent include hydrochloric acid and sodium hydroxide
  • examples of the stabilizer include glycerin, propylene glycol and myristic acid salt.
  • examples of the tonicity agent include salt, glucose, sucrose, mannitol and the like
  • examples of animal and vegetable fats and oils include olive oil, soybean oil, liver oil and the like
  • examples of hydrocarbons include liquid paraffin, squalene and squalane.
  • fatty acids include oleic acid and myristic acid
  • fatty acid esters include ethyl oleate, octyldodecyl myristate, cetyl 2-ethylhexanoate, isopropyl myristic acid, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, and sorbitan fatty acid.
  • esters and propylene glycol fatty acid esters examples of the solubilizer or solubilizing agent include glycerin, propylene glycol, macrogol, ethanol and the like.
  • an antigen for example, an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) and / or a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved or dispersed in water to increase the viscosity.
  • antigen tumor antigen or pathogen-derived antigen
  • Additives used in the hydrogel formulation of the present invention include, for example, purified water, water for injection, buffers, pH regulators, stabilizers, tonicity agents, solubilizers, solubilizers, or thickeners. And so on.
  • examples of the buffering agent include phosphates and organic acid salts
  • examples of the pH adjusting agent include hydrochloric acid and sodium hydroxide
  • examples of the stabilizer include glycerin, propylene glycol and sulfite.
  • examples of the tonicity agent include salt, glucose, sucrose, mannitol and the like
  • examples of the solubilizing agent or solubilizing agent include glycerin, propylene glycol, macrogol, ethanol and the like
  • examples of the thickening agent include carme. Examples thereof include loin sodium, poroxymers, popidone and the like.
  • the compound represented by the formula (1) described in the present specification or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present invention is an additional drug in addition to the above-mentioned tumor antigen (the present specification). It can also be used in combination with a concomitant drug).
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present invention is further used in combination with an "immunomodulator" in addition to the above-mentioned tumor antigen.
  • an "immunomodulator” refers to a co-stimulatory signal by interacting with a molecule involved in the transmission of the co-stimulatory signal on the antigen-presenting cell and / or the T cell in T cell activation by the antigen-presenting cell. It refers to anything that controls the transmission of cells or controls the function of molecules that are directly or indirectly involved in the establishment of immune tolerance (immunosuppression) in the immune system.
  • tumor antigenic peptides are agents that increase tumor-reactive CTLs in tumors
  • their combined use with immunomodulators may reduce the dose of immunomodulators and reduce adverse events. That is, the combined use of the WT1 antigen peptide and the immunomodulator can provide the patient with a treatment method having both higher effect and higher safety.
  • the “immunomodulator” can be, but is not limited to, a drug selected from antibodies, nucleic acids, proteins, peptides and small molecule compounds.
  • the term “antibody” also includes an antibody fragment. Examples of the antibody fragment include heavy and light chain variable regions (VH and VL), F (ab') 2, Fab', Fab, Fv, Fd, sdFv, scFV and the like of the antibody.
  • protein means any protein except antibody.
  • Immunune regulators include, for example, immune checkpoint inhibitors, costimulatory molecular agonists, immunostimulators, and small molecule inhibitors.
  • Immune checkpoint inhibitors inhibits the immunosuppressive action of cancer cells and antigen-presenting cells.
  • Immune checkpoint inhibitors include, but are not limited to, agents for molecules selected from the group consisting of: (1) CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab, etc.); (2) PD-1 (nivolumab, Pembrolizumab, AMP-224, AMP-514 (MEDI0680), pidilizumab (CT-011), etc.); (3) LAG-3 (IMP-321, BMS-986016, etc.); (4) BTLA; (5) KIR (IPH2101) Etc.); (6) TIM-3 (LY3321367, CA-327, etc.); (7) PD-L1 (Durvalumab (MEDI4736), MPDL3280A, BMS-936559, Avelumab (MSB0010718C), BMS-1001, BMS-1116, CA -170, CA-327, etc.); (8) PD-L2
  • Co-stimulatory molecule agonists activate T cells by transmitting co-stimulatory molecules on T cells and antigen-presenting cells, and attenuate the immunosuppressive effect of cancer cells and antigen-presenting cells.
  • the co-stimulatory molecule agonist agent is not particularly limited, and examples thereof include agents for molecules selected from the following group: (1) 4-1BB (2) 4-1BB-L; (3) OX40 (4) OX40. -L; (5) GITR; (6) CD28; (7) CD40; (8) CD40-L (9) ICOS; (10) ICOS-L; (11) LIGHT; (12) CD27; and (13) DNAM-1.
  • Immunoactivators efficiently stimulates killer T cells in the lymph nodes by directly or indirectly activating immune cells such as T cells and dendritic cells.
  • Immunoactivators include, but are not limited to, Toll-like receptor (TLR) agonists, interferon gene stimulator (STING) agonists, cytokines, or agents against heat shock proteins (HSPs).
  • TLR Toll-like receptor
  • STING interferon gene stimulator
  • cytokines cytokines
  • HSPs heat shock proteins
  • the "Toll-like receptor (TLR) agonist” is not particularly limited, but is, for example, a TLR1 / 2 agonist, a TLR2 agonist, a TLR3 agonist (PolyI: C, etc.), a TLR4 agonist (S-type lipopolysaccharide, etc.).
  • TLR5 agonists Flangerin, etc.
  • TLR6 / 2 agonists MALP-2, etc.
  • TLR7 agonists TLR7 / 8 agonists
  • TLR7 / 9 agonists hydroxychloroquine sulfate, etc.
  • TLR8 agonists Motrimod (VTX-2337), etc.
  • TLR9 agonists CpG-ODN, etc.
  • TLR11 agonists profillin
  • cytokine is not particularly limited, but is, for example, IL-1 ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL. -9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, interferon (INF) - ⁇ , INF- ⁇ , Examples thereof include INF- ⁇ , SCF, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, erythropoetin, tronpopoetin, MIP (macrophage inflammatory protein) and MCP (monocyte chemoattractant protein).
  • INF interferon
  • HSP heat shock protein
  • HSP90 HSP90 inhibitors
  • tanespimycin 17-AAG
  • luminespimycin AUY-922, NVP-AUY922
  • alvespimycin 17-DMAG hydrochloride
  • Gnetespib STA-9090
  • BIIB021 Tanespimycin (AT13387), Gerdanamycin, NVP-BEP800, SNX-2112 (PF-04928473), PF-4929113 (SNX-5422), KW-2478, XL888, VER155008, VER-50589, CH5138303, VER-49009 , NMS-E973, PU-H71, HSP990 (NVP-HSP990) or KNK437 and the like.
  • the "small molecule inhibitor” is not particularly limited, and is, for example, a histone deacetylation inhibitor, a histone demethylation inhibitor, a histone acetylase inhibitor, a histone methylase inhibitor, and a DNA methyltransferase inhibitor.
  • Agents anthracycline antibiotics, platinum preparations, MAPK inhibitors, ⁇ -catenin inhibitors, STAT3 inhibitors, NF-kB inhibitors, JAK inhibitors, mTOR inhibitors, IDO inhibitors, COX-2 inhibitors CXCR4 inhibitors Agents and arginase inhibitors and the like.
  • histone deacetylase inhibitor is not particularly limited, and is, for example, vorinostat (SAHA, MK0683), entinostat (MS-275), panobinostat (LBH589), tricostatin A (TSA), mocetinostat (MGCD0103).
  • histone demethylation inhibitor is not particularly limited, but for example, GSKJ4HCl, OG-L002, JIB-04, IOX1, SP2509, ORY-1001 (RG-6016), GSKJ1, ML324, GSK- Examples include LSD1 and 2HCl.
  • histone acetylase inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include C646, MG149, Remodelin, and Anacardic Acid.
  • histone methylase inhibitor is not particularly limited, and is, for example, Pinometostat (EPZ5676), EPZ005678, GSK343, BIX01294, Tazemetostat (EPZ6438), 3-deazaneplanocin A (DZNeP) HCl, UNC1999. , Entacapone, EPZ015666, UNC0379, EI1, MI-2 (Menin-MLL Inhibitor), MI-3 (Menin-MLL Inhibitor), PFI-2, GSK126, EPZ04777, BRD4770, GSK-2816126 and UNC0631.
  • the "DNA methyltransferase inhibitor” is not particularly limited, and examples thereof include decitabine, azatidine, RG108, thioguanine, zebularine, SGI-110, CC-486, SGI-1027, romeguatrib and procainamide hydrochloride. ..
  • anthracycline antibiotics inhibit the unwinding of DNA by insertion between DNA strands.
  • the anthracycline antibiotic is not particularly limited, and examples thereof include doxorubicin, liposomal doxorubicin, daunorubicin, pirarubicin, epirubicin, idarubicin, aclarubicin, amrubicin, aloin, and mitoxantrone.
  • platinum preparation is not particularly limited, and examples thereof include cisplatin, carboplatin, miboplatin, nedaplatin, satraplatin (JM-126), oxaliplatin (ELOXATIN), tryplatin tetranitrate, and DDS preparations thereof.
  • the "MAPK inhibitor” is not particularly limited, but is, for example, SB203580, Dramapimod (BIRB796), SB202190 (FHPI), LY2228820, VX-702, SB239063, Pexmetinib (ARRY-614), PH-779804, VX-745 or.
  • Examples include TAK-715.
  • ⁇ -catenin inhibitor is not particularly limited, but for example, XAV-939, ICG-001, IWR-1-endo, Wnt-C59 (C59), LGK-974, KY02111, IWP-2, IWP- Examples include L6, WIKI4 and FH535.
  • STAT3 inhibitor is not particularly limited, but is, for example, S3I-201, Stattic, niclosamide, niclosamide, napabucasin (BBI608), cryptotansinone, HO-3867, WHI-P154, FLLL32, STA-21, WP1066 or SH-4-54 and the like can be mentioned.
  • NF-kB inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include QNZ (EVP4593), sodium 4-aminosalicylate, JSH-23, phenethyl caffeate, sodium salicylate, androglaholide, and SC75741.
  • the "JAK inhibitor” is not particularly limited, but is, for example, ruxolitinib (INCB018424), tofacitinib (CP-6900550) citrate, AZD1480, fedratinib (SAR302503, TG101348), AT9283, tyrohostin B42 (AG-490), momerotinib.
  • CYT387 tofacitinib (CP-690550, tasocitinib), WP1066, TG101209, gandtinib (LY2784544), NVP-BSK805 2HCl, baricitinib (LY3009104, INCB0280), AZ960, CEP-31549, AZ960, CEP-317 , S-ruxolitinib (INCB018424), ZM39923HCl, desernotinib (VX-509), Cerdulatinib (PRT062070, PRT2070), filgotinib (GLPG0634), FLLL32, FLLL32, peficitinib (ASP015K) Be done.
  • the “mTOR inhibitor” is not particularly limited, and is, for example, silolimus (rapamycin), defololimus (AP23573, MK-8669), everolimus (RAD-001), temsirolimus (CCI-779, NSC683864), zotarolimus (ABT-578). ), And biolimus A9 (umilolimus), AZD8055, KU-0063794, Voctalisib (XL765, SAR245409), MHY1485, ductoric (BEZ235, NVP-BEZ235) or PI-103, Torkinib (PP242) and the like.
  • the "IDO inhibitor” is not particularly limited, and examples thereof include NLG919, INCB024360 analog, indoxymod (NLG-8189), and Epacadostat (INCB024360).
  • COX2 inhibitor is not particularly limited, and is, for example, valdecoxib, rofecoxib, carprofen, celecoxib, lumiracoxib, tolfenamic acid, nimesulide, niflumic acid, aspirinide, lornoxicum, sodium meclofenacate, diclofenac sodium hydrate, diclofenac hydrate.
  • Examples include sodium, ketoprofen, ketoprofen, naproxene sodium, indomethacin, ibuprofen, aspirin, mephenamic acid, bromfenac sodium, oxaprozin, saltprofen and nepafenac.
  • CXCR4 inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include WZ811, Plerixafor (AMD3100) and Plerixafor 8HCl (AMD3100 8HCl).
  • the compounds represented by the formula (1) described herein, and their pharmaceutically acceptable salts, and compositions are "hormonal therapeutic agents,” “immunotherapeutic agents,” and “biologics.” , "Cell Growth Factor”, “Cell Growth Factor Inhibitor”, “Cell Growth Factor Receptor Inhibitor”, “Radiotherapy Agent”, “Auxiliary Agent” or “Chemotherapy Agent” 1 Alternatively, it can be used in combination with a plurality of drugs.
  • the peptides, compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and combinations thereof can be used in combination with 1 to 5, 1 to 3, or 1 drug selected from the above group. ..
  • “Hormonal therapies” include corticosteroids (eg, steroidal anti-inflammatory agents, estrogen preparations, progesterone preparations, androgen preparations, etc.), anti-estrogen agents, estrogen regulators, estrogen synthesis inhibitors, anti-androgen agents, etc. Examples include androgen regulators, androgen synthesis inhibitors, LH-RH agonist preparations, LH-RH antagonist preparations, aromatase inhibitors, steroid lactase inhibitors, pill preparations, or agents that slow the metabolism of retinoids and retinoids.
  • corticosteroids eg, steroidal anti-inflammatory agents, estrogen preparations, progesterone preparations, androgen preparations, etc.
  • anti-estrogen agents eg., anti-estrogen agents, estrogen regulators, estrogen synthesis inhibitors, anti-androgen agents, etc.
  • Examples include androgen regulators, androgen synthesis inhibitors, LH-RH agonist preparations, LH-
  • hormone therapeutic agent examples include phosfestol, diethylstilbestrol, flutamidemesterol, chlorotrianicene, methyltestosterone, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormaginone acetate, ciproterone acetate, danazole, and allyl.
  • Estrenol guestlinone, mepartricin, raloxifene, ormeroxyphene, levolmeroxyphene, tamoxyphene citrate, tremiphen citrate, iodoxifene, pills, mepitiostane, testrolactone, aminoglutetiimide, goseleline acetate, busererin, Leuprorelin, leuprorelin, raloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, estramustin, fadrosol hydrochloride, anastrozole, terrorazole, ketoconazole, retrozole, exemestane, borozole, formestane, exemestane, flutamide, bicalutamide, Examples thereof include niltamide, enzalutamide, mifepriston, finasterode, dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triam
  • immunotherapeutic agent examples include pisibanil, crestin, cisophyllan, lentinan, ubenimex, interferon (IL) - ⁇ , interferon (IL) - ⁇ , interferon (IL) - ⁇ , interleukin, macrophage colony stimulating factor, and granules.
  • the “biological agent” is not particularly limited, and is, for example, interleukin-2 (Aldesleukin), interferon- ⁇ , interferon- ⁇ , interferon- ⁇ , erythropoietin (EPO), granulocyte colony stimulating factor (fill). Glastin), Granulocyte Macrophage Colony Stimulator (Sargramostim), IL13-PE38QQR, Bacillus Calmet-Gelan, Revamizol, Octreotide, CPG7909, Antibody, GVAX, Myvax, Favld, Lenalide, Lenalide, Trastuzumab, Ritsumib.
  • interleukin-2 Aldesleukin
  • interferon- ⁇ interferon- ⁇
  • interferon- ⁇ interferon- ⁇
  • erythropoietin EPO
  • fill granulocyte colony stimulating factor
  • Glastin Granulocyte Macrophage Colony Stimulator
  • the cell growth factor in the "cell growth factor”, “cell growth factor inhibitor” and “cell growth factor receptor inhibitor” may be any substance as long as it promotes cell growth, for example, molecular weight. Peptides with a value of 20,000 or less include factors that exert their effects at low concentrations by binding to the receptor.
  • the "cell growth factor” is not particularly limited, but is, for example, epidermal growth factor (EGF), insulin-Like Growth Factor: IGF (for example, insulin, IGF-1, IGF-2, etc.). )), Transforming Growth Factor: TGF (eg, TGF-alpha, TGF-beta), Nerve Growth Factor: NGF, Brain-derived Neurotrophic Factor: BDNF ), Vasicular Endothelial Growth Factor (VEGF), Colony Stimulating Factor: CSF (for example, Granulocyte-Colony Stimulating Factor: G-CSF), Granulocyte macrophage colony Stimulator (Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor: GM-CSF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Erythropoietin (EPO), Fibroblast Growth Factor: Factor (For example, acidic FGF, basic FGF, KGK (Keratinocyte Growth Factor
  • the "cell growth factor inhibitor” is not particularly limited, but for example, an epithelial growth factor inhibitor (EGF inhibitor), an insulin-like growth factor inhibitor (IGF inhibitor), a nerve growth factor inhibitor (NGF inhibitor). , Brain-derived neuronutrient factor inhibitor (NGF inhibitor), vascular endothelial cell growth factor inhibitor (VEGF inhibitor), colony stimulator factor inhibitor (CSF inhibitor), platelet-derived growth factor inhibitor (PDGF inhibitor), Examples thereof include erythropoetin inhibitor (EPO inhibitor), fibroblast growth factor inhibitor (FGF inhibitor), hepatocellular growth factor inhibitor (HGF inhibitor), herregulin inhibitor, and angiopoetin inhibitor.
  • a cell growth factor inhibitor is synonymous with a growth factor inhibitor.
  • the "cell growth factor receptor inhibitor” is not particularly limited, but for example, an epithelial growth factor receptor inhibitor (EGFR inhibitor), an insulin-like growth factor receptor inhibitor (IGFR inhibitor), and a nerve growth factor receptor.
  • Body inhibitor NGFR inhibitor
  • brain-derived neurotrophic factor receptor inhibitor NGFR inhibitor
  • VEGF inhibitor vascular endothelial cell growth factor inhibitor
  • CSF inhibitor colony stimulator factor inhibitor
  • PDGFR inhibitor platelet-derived Growth factor receptor inhibitor
  • EPOR inhibitor erythropoetin receptor inhibitor
  • FGFR inhibitor fibroblast growth factor receptor inhibitor
  • HGFR inhibitor hepatocellular growth factor receptor inhibitor
  • Helegrine receptor inhibitor angiopoetin receptor inhibitor, and the like.
  • the cell growth factor receptor inhibitor is synonymous with a growth factor receptor inhibitor.
  • the “radiotherapy agent” is not particularly limited, and examples thereof include radioactive substances and radioactive sensitizers.
  • auxiliary agent is used to suppress side effects and vomiting caused by anticancer agents, and is not particularly limited, and is, for example, aprepitant, ondansetron, lorazepam, dexamethasone, diphenhydramine, ranitidine, cimetidine, ranitidine, famotidine, cimetidine. , Procrit, epoetin alfa, filgrastim, oprelbekin, leucovorin and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) and the like.
  • GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor
  • chemotherapeutic agent is not particularly limited, and includes, for example, an alkylating agent, a platinum preparation, an antimetabolite, a topoisomerase inhibitor, a DNA intercalator, an anti-thread fission agent, an anticancer antibiotic, and a plant-derived anticancer agent.
  • Epigenomic drugs, immunomodulators, molecular targeted therapies, new angiogenesis inhibitors and other chemotherapeutic agents are used. A typical example is described below.
  • alkylating agent is not particularly limited, but for example, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, hydrochloric acid.
  • platinum preparation is not particularly limited, and examples thereof include cisplatin, carboplatin, miboplatin, nedaplatin, satraplatin, oxaliplatin, triplatin tetranitrate, and their DDS preparations.
  • antimetabolite is not particularly limited, and examples thereof include an antimetabolite, a pyrimidine metabolism inhibitor, a purine metabolism inhibitor, a ribonucleotide reductase inhibitor, and a nucleotide analog.
  • the "antimetabolite” is not particularly limited, and is, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosin, methotrexate, pemetrexed, eocitabine, enocitabine, cytarabine, cytarabine ocphosphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drug.
  • topoisomerase inhibitor is not particularly limited, and is, for example, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, anthracendion, mitoxantrone, mitomycin C, bleomycin, dactinomycin, precatomycin, irinotecan, camptothecin, rubitecan, verotecan. , Etoposide, teniposide, topotecan, amsacrine and their DDS preparations.
  • the "DNA intercalator” is not particularly limited, and examples thereof include proflavine, doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, dactinomycin, thalidomide, and DDS preparations thereof.
  • the "anti-thread-dividing agent” is not particularly limited, but is, for example, paclitaxel, paclitaxel derivative (eg, DHA paclitaxel, polyglutamated paclitaxel, nab-paclitaxel, paclitaxel micelle, 7 ⁇ -glucosyloxyacetylpaclitaxel, BMS-275183, etc.).
  • paclitaxel paclitaxel derivative
  • paclitaxel derivative eg, DHA paclitaxel, polyglutamated paclitaxel, nab-paclitaxel, paclitaxel micelle, 7 ⁇ -glucosyloxyacetylpaclitaxel, BMS-275183, etc.
  • anticancer antibiotic is not particularly limited, and is, for example, actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, mitomycin A, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, and doxorubicin hydrochloride.
  • the "plant-derived anticancer agent” is not particularly limited, and is, for example, irinotecan, nogitecan, etoposide, etoposide phosphate, elibrin, sobzoxane, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, bindecine sulfate, teniposide, paclitaxel, paclitaxel injection, docetaxel, DJ- 927, vinorelbine, topotecan and their DDS preparations and the like.
  • the "epigenome drug” is not particularly limited, and is, for example, a DNA methylation inhibitor, a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, a DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor, and a histone deacetylase activator. , Histone demethylase inhibitors and methylated nucleotides and the like.
  • the "epigenome drug” is not particularly limited, and is, for example, vorinostat, verinostat, mocetinostat (MGCD0103), entinostat (SNDX-275), romidepsin, azacitidine, decitabine, GSK28795522Hl, SGC707, ORY-1001 (RG). ), PFI-4, SirReal2, GSK2801, CPI-360, GSK503, AMI-1, CPI-169 and their DDS preparations.
  • the "immunomodulator” is not particularly limited, and examples thereof include thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, and their DDS preparations.
  • the “molecular-targeted therapeutic agent” may be a low-molecular-weight compound or an antibody.
  • the “molecular-targeted therapeutic agent” is not particularly limited, and examples thereof include kinase inhibitors, proteasome inhibitors, monoclonal antibodies, mTOR inhibitors, TNF inhibitors, and T cell inhibitors.
  • the "kinase inhibitor” is not particularly limited, and includes, for example, a tyrosine kinase inhibitor, a serine / threonine kinase inhibitor, a Raf kinase inhibitor, a CDK (cyclin-dependent kinase) inhibitor, and MEK (mitogen-activated factor activation). Protein kinase) inhibitors and the like.
  • the "kinase inhibitor” is not particularly limited, but is, for example, imatinib, gefitinib, ellotinib, afatinib, dasatinib, bostinib, bandetanib, snitinib, axitinib, pazopanib, lembatinib, lapatinib, nilotinib, lapatinib, nintedanib, lapatinib.
  • proteasome inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include bortezomib, carfilzomib, and their DDS preparations.
  • the "monoclonal antibody” is not particularly limited, and is, for example, an anti-CD22 antibody, an anti-CD20 antibody, an anti-CD25 antibody, an anti-CD30 antibody, an anti-CD33 antibody, an anti-CD5 antibody, an anti-CD52 antibody, and an anti-epithelial growth factor receptor antibody ( EGFR antibody), anti-vascular endothelial cell proliferation factor antibody (VEGF antibody), anti-TNF- ⁇ antibody, anti-IL-1 receptor antibody, anti-IL-2 receptor antibody, anti-IL-5 receptor antibody, anti-IL-6 receptor antibody, Anti-HER2 antibody, anti-IgE antibody, anti-IgG antibody, anti-RS virus antibody, anti-CCR4 antibody, anti-CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-related antigen 4, CD152) antibody, anti-PD-1 antibody, anti-RANKL (receptor) Activator of nuclear factor ⁇ B ligand) antibody, anti-c-Met antibody, anti-CXCR4 antibody and the like.
  • EGFR antibody anti-vascular endo
  • the "monoclonal antibody” is not particularly limited. , Ranibizumab, Celtrizumab, Oclerisumab, Mogamurizumab, Eculizumab, Pertuzumab, Alemtuzumab, Inotzumab, Panitumumab, Ofatumumab, Golimumab, Adalimumab, Ofatumumab, Golimumab, Adalimumab, Ramsilumab, Nibolumab, DDS preparations and the like.
  • the “mTOR inhibitor” is not particularly limited, but is, for example, everolimus (RAD001), rapamycin (sirolimus), AZD8055, tacrolimus (CCI-779, NSC683864) KU-0063794, Voctalisib (XL-765, SAR245409), MHY14.
  • the "TNF inhibitor” is not particularly limited, and examples thereof include etanercept, lenalidomide (CC-5013), pomalidomide, thalidomide, necrostatin-1 or QNZ (EVP4593).
  • T cell inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include abatacept.
  • the "new angiogenesis inhibitor” is not particularly limited, and is, for example, CM101, IFN- ⁇ , IL-12, platelet factor-4, slamin, semaxanib, thrombospondin, VEGFR antagonist, new angiogenesis inhibitor steroid plus. Heparin, cartilage-derived new angiogenesis inhibitor, matrix metalloproteinase inhibitor, batimastat, marimastat, angiostatin, endostatin, 2-methoxyestradiol, tecogalane, thrombospondin, ⁇ V ⁇ 3 inhibitor, linomid, ADH-1, E7820 And their DDS preparations and the like.
  • the "other chemotherapeutic agent” is not particularly limited, and examples thereof include finasteride, sobzoxane, obatocrax, ephaproxilal, tipifarnib, and lonafarnib.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain other additives, and examples of the additives include surfactants, antioxidants, preservatives, and soothing agents.
  • the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered simultaneously with the antigenic substance (immunogen) or at a time lag, and the dose is usually 5 to 5000 mg / m for warm-blooded animals. 2 (body surface area), i.e., a unit dose in the range of about 0.1 ng / kg to 100 mg / kg, which usually results in a dose effective as a vaccine adjuvant.
  • Unit dosage forms such as injectables usually contain, for example, 1 ng to 250 mg of active ingredient. Preferably, it is used at a dose in the range of 1 ng to 50 mg / kg per day. However, this daily dose may also need to vary depending on the host being treated, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Therefore, the optimal dose can also be determined by the individual patient or the practitioner treating the warm-blooded animal.
  • treatment is used to include alleviating any, some or all of the symptoms of a disease, in whole or in part, or blocking or delaying the progression of a condition. ..
  • prevention refers to primary prevention (preventing the onset of a disease) or secondary prevention (preventing recurrence in patients whose symptoms have been alleviated or cured after the onset of the disease). , Prevention of recurrence).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has immunoadjuvant activity in vitro or in vivo, it maintains the immunogenicity of the antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) as a vaccine adjuvant. It is useful for enhancing.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an adjuvant activity of cell-mediated immunity in vitro or in vivo, as a vaccine adjuvant, in order to maintain or enhance the immunogenicity of the tumor antigen. It is useful.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an immunostimulatory substance (immunostimulator) that is a therapeutic or prophylactic agent for a disease, that is, a substance that induces an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) -specific immune response. It can be used to maintain or improve the action of.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a substance (also referred to as a tumor antigen or a pathogen-derived antigen) that enhances a tumor antigen-specific immune response or a pathogen-specific immune response is also the present invention. This is one aspect.
  • the tumor antigen is not particularly limited, but includes an antigen protein or an antigen peptide (partial peptide) derived from the antigen protein, a tumor antigen protein or a tumor antigen peptide derived from the tumor antigen protein (partial peptide), and these. Examples include a complex with a carrier.
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof treat or prevent cancer by administration in combination with a tumor antigen protein or tumor antigen peptide for cancer immunotherapy.
  • cancer include leukemia, myelodysplastic syndrome, multiple myeloma, malignant lymphoma, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, germ cell cancer, liver cancer, skin cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, and cervix.
  • Cancer ovarian cancer, brain tumor, bone cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, skin or orbital malignant melanoma, rectal cancer, anal cancer, testicular cancer, oviductal carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, External pudendal calcinoma, Hodgkin's disease, non-hodgkin's lymphoma, esophageal cancer, small intestinal cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urinary tract cancer, penis cancer, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia , Acute lymphoblastic leukemia, Chronic or acute leukemia including chronic lymphocytic leukemia, Pediatric solid tumor, Lymphocytic lymphoma, Kidney or urinary tract cancer, Renal calcinoma, Central nervous system (CNS) tumor, Primary CNS Lymphoma, tumor neovascularization, spinal tumor, brain stem glioum
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are administered in combination with the active ingredient of an infectious disease preventive vaccine for various infectious diseases such as varicella, vulgaris.
  • Varicella plantar wart, hepatitis B, hepatitis C, simple herpesvirus, molluscum contagiosum, natural pox, human immunodeficiency virus (HIV), human papillomavirus (HPV), RS virus, norovirus, cytomegalo Viral diseases such as virus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), rhinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, parainfluenza; bacterial diseases such as tuberculosis, mycobacterium abium, Hansen's disease; fungal disease, chlamydia , Candida, Aspergillus, Cryptococcus meningitis, Pneumocystis carini, Cryptospolidium disease, Histoplasmosis, Toxoplasm
  • infectious diseases such as
  • the active ingredient of the infectious disease preventive vaccine is not particularly limited, and examples thereof include substances derived from microorganisms / pathogens such as bacteria, fungi, protozoa, and viruses that cause infectious diseases, and examples thereof include antigen proteins and substances derived from the proteins. Examples thereof include antigen peptides (partial peptides), polysaccharides, lipids, and combinations thereof, or combinations of substances and carriers derived from the microorganism / pathogen.
  • the viral antigen peptide derived from the viral antigen is not particularly limited, but for example, influenza matrix protein peptide 58-66 (Jager E et al., Int. J. Cancer 67: 54 (1996)), HPV16 E7 peptide 86. -93 (van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35: 946 (1999)), HPV E7 peptide 12-20 (Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23: 275 (2000)), HPV16 E7 peptide 11-20 (Smith JWI et al., J. Clin. Oncol.
  • the carrier used in the present invention is a substance that chemically and / or physically binds an antigen protein or an antigen peptide, and examples thereof include proteins and lipids.
  • the carrier is not particularly limited, but is, for example, CRM197 (Vaccine. 2013). Oct 1; 31 (42): 4827-33), KLH (Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct; 52 (10): 608-16), virus-like particles (PLoS ONE 5 (3): e9809) and liposomes (J Liposome) Res. 2004; 14 (3-4): 175-89).
  • the antigen protein can be prepared by cloning the cDNA encoding the antigen protein and expressing it in the host cell according to a basic book such as Molecular Cloning 2nd Edt., Cold Spring Harbor Laboratoy Press (1989).
  • the synthesis of antigenic peptides can be performed according to the method used in ordinary peptide chemistry.
  • the synthesis method is described in the literature (Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976) and the like. There is a method that is used.
  • kits containing the following: a) A pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) A pharmaceutical composition containing an antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen) or antigen (tumor antigen or pathogen-derived antigen).
  • the antigen is not particularly limited as long as it is an antigen that can be used as an active ingredient of a vaccine, but the above-mentioned antigen protein or an antigen peptide (partial peptide) derived from the antigen protein, etc. Examples include a complex and the like.
  • the tumor antigen is not particularly limited as long as it is a tumor antigen that can be used as an active ingredient of a cancer vaccine, but the above-mentioned tumor antigen protein or a tumor antigen peptide (partial peptide) derived from the tumor antigen protein and the like can be used. Further, a complex of these and a carrier can be mentioned.
  • kits containing the following: a) A pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) A pathogen-derived antigen or a pharmaceutical composition containing a pathogen-derived antigen.
  • the pathogen-derived antigen is not particularly limited as long as it is a pathogen-derived antigen that can be used as an active ingredient of an infectious disease vaccine, but is the above-mentioned pathogen-derived antigen protein or a pathogen-derived antigen peptide derived from the pathogen-derived antigen protein. (Partial peptide) and the like, further include a complex of these and a carrier and the like.
  • a compound represented by the formula (1) for the production of a vaccine vaccine adjuvant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the above-defined formula (I) as a vaccine adjuvant in the production of a vaccine for the treatment of cancer or infectious disease, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Provide use.
  • a compound represented by the formula (1) for producing a vaccine adjuvant for a cancer vaccine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the use of the compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a vaccine adjuvant in the production of a cancer vaccine for the treatment of cancer is used. provide.
  • a compound represented by the formula (1) for producing a vaccine adjuvant for an infectious disease vaccine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the above-defined formula (I) as a vaccine adjuvant in the production of an infectious disease vaccine for the treatment of infectious diseases, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Provide use.
  • a step of administering to a patient the compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with an antigen is included.
  • an antigen tumor antigen or pathogen-derived antigen
  • treatment of cancer, prevention of progression, or administration of a compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient together with a tumor antigen is included.
  • a compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included.
  • treatment and progression of an infectious disease which comprises a step of administering to a patient a compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pathogen-derived antigen.
  • a compound represented by the above-defined formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pathogen-derived antigen.
  • Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Boc: tert-butoxycarbonyl Alko: p-alkoxybenzyl alcohol
  • PEG polyethylene glycol tBu: tert-butyl HBTU: O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N ', N'-Tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • TFA Trifluoroacetic acid
  • TIS Triisopropylsilane
  • THF tetrahydrofuran
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • TBDPS tert-butyldiphenylsilyl group
  • LCMS liquid chromatography mass spectrometry
  • a CS336X peptide synthesizer manufactured by CS Bio was used for solid phase synthesis, and deprotection of the Fmoc group was carried out by treating with a DMF solution of 20% piperidine for 5 minutes and 20 minutes. Coupling of the protected amino acids was carried out by reacting with a DMF solution of 1.05 mmol of protected amino acids, 1 mmol of HBTU and 2 mmol of DIPEA for 1 hour. The obtained resin was washed with DMF and ether and dried under reduced pressure to obtain a peptide resin.
  • the obtained crude peptide was dissolved in a mixed solution of 20% aqueous acetic acid and acetonitrile (volume ratio 1/1), purified under the conditions shown below, and RMPNAPYL (Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-). 0.16 g of the trifluoroacetate of Tyr-Leu) (SEQ ID NO: 1) was obtained. From the obtained trifluoroacetate, an acetate was prepared according to a conventional method and used for evaluation.
  • Triethylamine (4.90 mL) and tert-butyldimethylchlorosilane (3.54 g) were added to a DMF (20 mL) solution of the compound (3.91 g) obtained in Step 1 of Reference Example 9, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. ..
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference example 14 Synthesis of 3- ⁇ [2-amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -4-hydroxybenzaldehyde
  • dichloromethane 5 mL
  • boron tribromide 1.0 M, 0.8 mL
  • the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, the mixture was extracted with chloroform, the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and then concentrated.
  • Example 1 1-(4- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14-tetraoxa- Synthesis of 2-azahexadecane-16-ol trifluoroacetate
  • pentyl-2,4-diamine 75mg
  • ⁇ [4- (chloromethyl) -2-methoxyphenyl] methyl ⁇ -6-methyl -N 4 9 76 mg
  • potassium carbonate 65 mg
  • potassium iodide 67 mg
  • Example 3 1-(3- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -4-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14-tetraoxa- Synthesis of 2-azahexadecane-16-ol trifluoroacetate
  • Reference Example 9 101 mg
  • acetic acid 5.4 ⁇ L
  • sodium triacetoxyborohydride 199 mg
  • Example 5 4-[(2-Amino-4- ⁇ [(2S) -1-hydroxypentane-2-yl] amino ⁇ -6-methylpyrimidine-5-yl) methyl] -N- (20-hydroxy-3,6) , 9, 12, 15, 18-Hexaoxaicosan-1-yl) -3-methoxybenzamide synthesis
  • a known compound 4-[(2-amino-4- ⁇ [(2S) -hydroxypentane-2-yl] amino ⁇ -6-methylpyrimidine-5-yl) methyl] -3-methoxybenzoic acid ((30 mg) )
  • DMF diisopropylethylamine
  • 20-amino-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosan-1-ol 31.3 mg
  • HATU 33.
  • Example 7 5- ⁇ [2-Methoxy-4- (2,5,8,11,14-pentaoxapentadecane-1-yl) phenyl] methyl ⁇ -6-methyl-N 4 -pentylpyrimidine-2,4-diamine Synthetic Sodium hydride (7.2 mg, content> 55%) was added to 2,5,8,11-tetraoxatridecane-13-ol and stirred at room temperature for 1 hour, and then the known compound 5- ⁇ [[ 4- (Chloromethyl) -2-methoxyphenyl] methyl ⁇ -6-methyl-N 4 -pentylpyrimidine-2,4-diamine (20 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • Example 8 1-(4- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14,17, Synthesis of 20,23,26,29-Nonaoxa-2-azahentriacontane-3-1-ol Known compound 5- ⁇ [4- (chloromethyl) -2-methoxyphenyl] methyl ⁇ -6-methyl-N 4 -pentylpyrimidine-2,4-diamine (40 mg), Reference Example 17 (64.6 mg) , Potassium iodide (36.6 mg) and potassium carbonate (30.5 mg) were mixed with acetonitrile (1 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 9 1-(4- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14,17, Synthesis of 20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-tricosaoxa-2-azatriheptacontane-73-ol
  • the title compound (31.6 mg) was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 8 using Reference Example 18 (83 mg).
  • Example 10 1-(4- ⁇ [2-Amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) -2-methyl-5,8,11,14,17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 56, 59, 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, Synthesis of 95,98,101,104,107-pentatriacontaoxa-2-azanonahexane-109-ol
  • the title compound (26.3 mg) was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 8 using Reference Example 19 (95 mg).
  • Example 11 12-[(4- ⁇ [2-amino-4-methyl-6- (pentylamino) pyrimidin-5-yl] methyl ⁇ -3-methoxyphenyl) methyl] -3,6,9,15,18,21 -Synthesis of hexaoxa-12-azatricosan-1,23-diol Using 3,6,9,15,18,21-hexaoxa-12-azatricosan-1,23-diol (40.7 mg), the title compound (13.1 mg) was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 1. Obtained.
  • Test Example 1 Human TLR7 Reporter Gene Assay The TLR7 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cell line (Imenex Corporation) is a stable co-expression that expresses full-length human TLR7 and secretory alkaline phosphatase (SEAP) reporter genes under transcriptional control of NF- ⁇ B response elements. Transfect cell line. TLR7 expression in this cell line has been tested by flow cytometry. Stablely expressed transformants were selected using the antibiotics Blasticidin and Genetisin. TLR signaling leads to NF- ⁇ B translocation and promoter activation results in SEAP gene expression. The cells are incubated with the compounds synthesized in Examples and References at 37 ° C.
  • SEAP secretory alkaline phosphatase
  • TLR7-specific activation was evaluated.
  • the degree of human TLR7 activation of the compounds of the invention was evaluated using the human TLR7 reporter gene assay and is shown in Tables 3 and 4 as the concentration of the compound (EC 50 ) resulting in half the maximum level of SEAP.
  • Test Example 2 The Mouse TLR7 Reporter Gene Assay HEK-Blue TM mTLR7 Cell Line (Invivogen) is a stable cotransfected cell line that expresses full-length mouse TLR7 and the secretory SEAP reporter gene under transcriptional control of the NF- ⁇ B response element. TLR7 expression in this cell line has been tested by RT-PCR. Stablely expressed transformants were selected using the antibiotics Blasticidin and Zeocin. TLR signaling leads to NF- ⁇ B translocation and promoter activation results in SEAP gene expression. The cells were incubated with the compounds synthesized in Examples and References at 37 ° C.
  • TLR7 specific activation was evaluated.
  • the degree of mouse TLR7 activation of the compounds of the invention was evaluated using the mouse TLR7 reporter gene assay and is shown in Tables 5 and 6 as the concentration of the compound (EC 50 ) resulting in half the maximum level of SEAP.
  • the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific cytotoxic T cell (CTL) induction test.
  • CTL cytotoxic T cell
  • CYTWNQMNL SEQ ID NO: 2 contained in the compound represented by the formula No. 4 is an HLA-A * 24:02 restrictive WT1 protein-derived antigen peptide.
  • HLA-A * 24:02 transgenic mice C57BL / 6CrHLA-A2402 / K b are mice expressing chimeric HLA of H-2K b are HLA-A * 24:02 and murine MHC is a human MHC Therefore, by using this mouse, it is possible to induce CTL with a peptide capable of inducing CTL in HLA-A * 24 : 02 positive humans. (Int J Cancer. 2002; 100: 565-70).
  • cocktail vaccine b induces CTL against the target peptide (SEQ ID NO: 2) produces IFN ⁇ when the above mouse-derived splenocytes are restimulated with the peptide (SEQ ID NO: 2). It was judged by measuring whether to do it. Furthermore, whether or not the compound synthesized in Example 1 or the compound synthesized in Reference Example 12 exerts adjuvant activity in vivo depends on the number of CTLs induced by the administration of cocktail vaccine b and the cocktail vaccine b. The number of CTLs induced by administering a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 or the compound synthesized in Reference Example 12 was compared, and it was judged whether or not the amount was increased.
  • the concentration after dilution of the compound represented by the formula No. 4 is 6 mg / mL, SEQ ID NO: 3.
  • the peptide represented by (1) was mixed with water for injection so as to be 4.5 mg / mL.
  • Cocktail vaccine b prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of Montanede ISA 51 VG and emulsifying it, 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and 225 ⁇ g of the peptide represented by SEQ ID NO: 3. /
  • the mice were administered intradermally to the ridge.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to the peptide diluent used for preparing cocktail vaccine b is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide was 225 ⁇ g / animal and the amount of the compound synthesized in Example 1 was 100 ng / animal.
  • a vaccine prepared by adding the compound represented by Reference Example 12 to the peptide diluent used for preparing the cocktail vaccine b is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide was 225 ⁇ g / animal and the amount of the compound synthesized in Reference Example 12 was 69 ng / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • the IFN ⁇ ELISPOT assay kit was used for the measurement of IFN ⁇ production.
  • the day before splenocyte preparation, ELISPOT plates were treated with anti-mouse IFN ⁇ antibody and blocked on the day with RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum (FBS).
  • FBS fetal bovine serum
  • the prepared HLA-A * 24 02 transgenic mouse-derived splenocytes were seeded at 2.5 ⁇ 10 5 cells / well on a blocked ELISPOT plate.
  • the peptide (SEQ ID NO: 2) was added to splenocytes at a final concentration of 10 ⁇ g / mL in the presence of 0.1% (v / v).
  • In vitro peptide restimulation was applied by culturing the peptide-added splenocytes overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 . After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured by Immuno Spot Analyzer (manufactured by CTL).
  • FIG. 1 The results of the IFN ⁇ ELISPOT assay using HLA-A * 24 : 02 transgenic mice are shown in FIG.
  • the vertical axis shows the number of cells that produced IFN ⁇ in response to a stimulus in the seeded cells, and the horizontal axis shows the vaccine administered to mice.
  • the black and white bars in FIG. 1 show the results of culturing HLA-A * 24 : 02 transgenic mouse-derived splenocytes in the presence and absence of the peptide represented by SEQ ID NO: 2.
  • the difference between the values of the black bar and the white bar indicates the number of IFN ⁇ -producing cells, that is, CTLs, which are specific to the peptide represented by SEQ ID NO: 2 induced in the mouse body by the administration of the vaccine.
  • the value of the white bar is hardly recognized. This indicates that mouse splenocytes hardly responded in the absence of the peptide of interest.
  • the induction of peptide-reactive CTL represented by SEQ ID NO: 2 was confirmed in HLA-A * 24 : 02 transgenic mice to which cocktail vaccine b was administered.
  • the number of peptide-reactive CTLs represented by SEQ ID NO: 2 was increased by adding the compound synthesized in Example 1 or the compound synthesized in Reference Example 12 to the cocktail vaccine b. Furthermore, an increase in the number of CTLs was observed more when the compound synthesized in Example 1 was added to the cocktail vaccine b than when the compound synthesized in Reference Example 12 was added to the cocktail vaccine b. It was.
  • Test Example 4 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice Regarding the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 and the compound synthesized in Reference Example 12, it was synthesized in Reference Example 8.
  • Examples were added to a cocktail vaccine (hereinafter referred to as “cocktail vaccine a”) in which the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 were mixed with a preliminary emulsion composition.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in 1 or the compound synthesized in Reference Example 12, and the vaccine was administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice to obtain adjuvant activity by an antigen-specific CTL induction test. evaluated.
  • Equation number 4 (In the formula, the bond between C and C represents a disulfide bond.)
  • RMFPNAPYL SEQ ID NO: 1 contained in Formula No. 4
  • VLDFAPPGA SEQ ID NO: 4 contained in the peptide represented by SEQ ID NO: 3 are HLA-A * 02:01 restrictive WT1 protein-derived antigen peptides.
  • HLA-A * 02:01 transgenic mice C57BL / 6CrHLA-A2.1DR1 lacked mouse MHC and were of human MHC HLA-A * 02:01 and mouse MHC H-2D b .
  • it is possible to induce CTL with a peptide that can induce CTL in HLA-A * 02 : 01 positive humans (Eur J Immunol. 2, 004; 34: 3, 060-9). ).
  • cocktail vaccine a induces CTL against an antigenic peptide (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) produces IFN ⁇ when the above-mentioned mouse-derived splenocytes are restimulated with the target peptide. It was judged by measuring whether to do it. Furthermore, whether or not the compound synthesized in Example 1 or the compound synthesized in Reference Example 12 exerts adjuvant activity in vivo depends on the number of CTLs induced by the administration of cocktail vaccine a and the cocktail vaccine a. The number of CTLs induced by administration of the vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 or the compound synthesized in Reference Example 12 was compared, and it was judged whether or not the number was increased.
  • the in vivo adjuvant activity was evaluated as follows. 0.312 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate was dissolved in 80 g of water for injection. Ethyl oleate 14.0 g, octyldodecyl myristate 14.0 g, sorbitan monooleate 2.0 g, glycerin monooleate 2.8 g, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 200.4 g, and glycerin 0.4 g were mixed.
  • Cocktail vaccine a prepared by mixing an equal amount of the peptide diluted solution with the above-mentioned preliminary emulsifying composition and emulsifying it, and containing 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 It was administered intradermally to the ridge of mice so as to be 225 ⁇ g / animal.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a peptide diluent used for preparing cocktail vaccine a is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide to be produced was 225 ⁇ g / animal and the amount of the compound synthesized in Example 1 was 32.5 ng / animal.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Reference Example 12 to a peptide diluent for preparing cocktail vaccine a is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide to be produced was 225 ⁇ g / animal and the amount of the compound synthesized in Reference Example 12 was 22.5 ng / animal.
  • mice were euthanized with CO 2 gas and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • the IFN ⁇ ELISPOT assay kit was used for the measurement of IFN ⁇ production.
  • ELISPOT plates were treated with anti-mouse IFN ⁇ antibody and blocked on the day with RPMI 1640 medium containing 10% FBS.
  • prepared splenocytes 1.25 ⁇ 10 5 cells / well, were seeded into the blocked ELISPOT plates.
  • the peptide (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) was added to splenocytes at a final concentration of 10 ⁇ g / mL in the presence of 0.1% (v / v) DMSO.
  • In vitro peptide restimulation was applied by culturing the peptide-added splenocytes overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 . After culturing, the supernatant was removed and the ELISPOT plate was colored according to the attached protocol. The number of colored spots was measured by the ImmunoSpot Analyzer.
  • Test Example 5 Enhancement effect of vaccine on in vivo tumor growth inhibitory effect HLA-A * 24: 02 3-methylcholanthrene suspended in corn oil was administered into the ventral skin of gene-introduced mice, and HLA-A-from the tumor that developed at the administration site. A * 2402 / Kb-expressing tumor cells were obtained.
  • a cell line in which the WT1 antigen peptide (SEQ ID NO: 2) was stably expressed in the cells (also referred to as MCA-A24 / Kb-WT1 tumor cells in the present specification) was suspended in a Hanks balanced salt solution, and HLA- It was transplanted into the ventral intradermal of a * 24:02 transgenic mice (per mouse, 5 ⁇ 10 5 cells).
  • a group to administer the vehicle (group a), a group to administer the vaccine (group b), and a group to administer the vaccine to which the compound synthesized in Example 1 was added (group c) were set.
  • Six mice were used for each group. Seven days before and seven days after the tumor cells were transplanted, the mice in group a were mixed with an equal amount of Montanede ISA 51 VG to emulsify the composition containing water for injection, and then administered intradermally to the ridge (1). 0.1 mL / animal per dose). Mice in group b were mixed with an equal amount of Montanede ISA 51 VG to emulsify a composition containing the compound represented by the formula No.
  • the average value of the tumor volume 27 days after the tumor transplantation of 6 mice in each group is shown in FIG.
  • the vaccine (group b) significantly suppressed the growth of tumor cells relative to the vehicle (group a) (nonparametric Dunnett's multiplex test, *: p ⁇ 0.05). Furthermore, by adding the compound synthesized in Example 1 to the vaccine, the growth of tumor cells was more significantly suppressed (group c, **: p ⁇ 0.01).
  • Example 6 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02:01 gene-introduced mice
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by SEQ ID NO: 6 synthesized in Reference Example 6.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine prepared by mixing a peptide with Montanede ISA 51 VG (hereinafter referred to as "vaccine c"), and this was HLA-A * 02:01. It was administered to transgenic mice and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the peptide GLYDGMEHL represented by SEQ ID NO: 6 is an antigen peptide derived from the HLA-A * 02 : 01 restrictive MAGE-A10 protein.
  • Whether or not administration of vaccine c induces CTL against the antigenic peptide is to measure whether IFN ⁇ is produced when the above-mentioned mouse-derived splenocytes are restimulated with the target peptide. Judged by. Furthermore, whether or not the compound synthesized in Example 1 exerts adjuvant activity in vivo depends on the number of CTLs induced by the administration of vaccine c and the compound synthesized in Example 1 is added to vaccine c. The number of CTLs induced by administration of the vaccine prepared in the above was compared and judged whether or not the number was increased.
  • the peptide represented by SEQ ID NO: 6 was dissolved in DMSO and then mixed with water for injection so that the diluted concentration was 0.1 mg / mL.
  • Vaccine c prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of Montanede ISA 51 VG and emulsifying it was administered into the ridge skin of mice so that the peptide represented by SEQ ID NO: 6 was 10 ⁇ g / animal. did.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to the peptide diluent used for preparing the vaccine c is synthesized in Example 1 with 10 ⁇ g / animal of the peptide represented by SEQ ID NO: 6.
  • the compound was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the compound was 0.4 nmol / animal. Administration was performed twice at weekly intervals. One week after the final administration, the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes. Peptides in vitro were obtained by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 6) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 4 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2. Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • SEQ ID NO: 6 a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL
  • the vertical axis represents the average number of cells that produced IFN ⁇ in response to stimulation in seeded cells of 3 mice in each group, and the horizontal axis represents the vaccine administered to the mice.
  • the black and white bars show the results of culturing HLA-A * 02 : 01 transgenic mouse-derived splenocytes in the presence and absence of the peptide represented by SEQ ID NO: 6.
  • the number of peptide-reactive CTLs represented by SEQ ID NO: 6 was higher due to the addition of the compound synthesized in Example 1 to vaccine c than when the compound was not added. Was done.
  • Example 7 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by SEQ ID NO: 5 synthesized in Reference Example 5.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine prepared by mixing a peptide with Montanede ISA 51 VG (hereinafter referred to as "vaccine d"), and this was HLA-A * 02:01. It was administered to transgenic mice and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the peptide VLQELNVTV represented by SEQ ID NO: 5 is an antigen peptide derived from the HLA-A * 02 : 01 restrictive Proteinase-3 protein.
  • Whether or not administration of vaccine d induces CTL against the antigenic peptide is to measure whether IFN ⁇ is produced when the above-mentioned mouse-derived splenocytes are restimulated with the target peptide. Judged by. Furthermore, whether or not the compound synthesized in Example 1 exerts adjuvant activity in vivo depends on the number of CTLs induced by the administration of vaccine d and the compound synthesized in Example 1 is added to vaccine d. The number of CTLs induced by administration of the vaccine prepared in the above was compared and judged whether or not the number was increased.
  • the peptide represented by SEQ ID NO: 5 was dissolved in DMSO and then mixed with water for injection so that the diluted concentration was 2 mg / mL.
  • Vaccine d prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of Montanede ISA 51 VG and emulsifying it was administered into the ridge skin of mice so that the peptide represented by SEQ ID NO: 5 was 100 ⁇ g / animal. did.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a peptide diluent used for preparing vaccine d is synthesized in Example 1 with 100 ⁇ g / animal of the peptide represented by SEQ ID NO: 5.
  • the compound was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the compound was 330 ng / animal.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • Peptides in vitro were obtained by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 5) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 4 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2. Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • the vertical axis represents the average number of cells that produced IFN ⁇ in response to stimulation in seeded cells of 3 mice in each group, and the horizontal axis represents the vaccine administered to the mice.
  • the black and white bars show the results of culturing HLA-A * 02 : 01 transgenic mouse-derived splenocytes in the presence and absence of the peptide represented by SEQ ID NO: 5.
  • the number of peptide-reactive CTLs represented by SEQ ID NO: 5 was higher due to the addition of the compound synthesized in Example 1 to vaccine d as compared with the case where no compound was added.
  • Example 1 the compound synthesized in Example 1
  • Example 1 the compound synthesized in Example 1
  • Test Example 8 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 24 : 02 gene-introduced mice
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by SEQ ID NO: 18 synthesized in Reference Example 20.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine in which a peptide was mixed with Montanede ISA 51 VG (hereinafter referred to as "vaccine e"), and this was used as an HLA-A * 24:02 gene-introduced mouse.
  • the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the peptide TYAGCLSQIF represented by SEQ ID NO: 18 is an antigen peptide derived from the HLA-A * 24: 02 restrictive Or7c1 protein.
  • Whether or not administration of vaccine e induces CTL against the antigenic peptide is to measure whether IFN ⁇ is produced when the above-mentioned mouse-derived splenocytes are restimulated with the target peptide. Judged by. Furthermore, whether or not the compound synthesized in Example 1 exerts adjuvant activity in vivo depends on the number of CTLs induced by the administration of vaccine e and the compound synthesized in Example 1 is added to vaccine e. The number of CTLs induced by administration of the vaccine prepared in the above was compared and judged whether or not the number was increased.
  • the peptide represented by SEQ ID NO: 18 was dissolved in DMSO and then mixed with water for injection so that the diluted concentration was 3 mg / mL.
  • Vaccine e prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of Montanede ISA 51 VG and emulsifying it was administered into the ridge skin of mice so that the peptide represented by SEQ ID NO: 18 was 300 ⁇ g / animal. did.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to the peptide diluent used for preparing the vaccine e is synthesized in Example 1 with 300 ⁇ g / animal of the peptide represented by SEQ ID NO: 18.
  • the compound was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the compound was 0.4 nmol / animal. Administration was performed twice at weekly intervals. One week after the final administration, the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes. Peptide in vitro by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 18) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 3 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • SEQ ID NO: 18 a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL
  • the vertical axis represents the average number of cells that produced IFN ⁇ in response to stimulation in seeded cells of 3 mice in each group, and the horizontal axis represents the vaccine administered to the mice.
  • the black and white bars show the results of culturing HLA-A * 24 : 02 transgenic mouse-derived splenocytes in the presence and absence of the peptide represented by SEQ ID NO: 18.
  • the number of peptide-reactive CTLs represented by SEQ ID NO: 18 was higher due to the addition of the compound synthesized in Example 1 to the vaccine e than when the compound was not added. Was done.
  • Test Example 9 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice Regarding the in vivo adjuvant activity of the compounds synthesized in Examples 8, 9 and 10 and the compound synthesized in Reference Example 12, reference Example 8, 9, or 10 was added to a cocktail vaccine b in which the compound represented by the formula No. 4 synthesized in Example 8 and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 were mixed with Montanide ISA51 VG.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in (1) or the compound synthesized in Reference Example 12, and the vaccine was administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test. did.
  • the concentration after dilution of the compound represented by the formula No. 4 is 3 mg / mL, SEQ ID NO: 3.
  • the peptide represented by (2) was mixed with water for injection so as to be 2.25 mg / mL.
  • Cocktail vaccine b prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of Montanede ISA51 VG and emulsifying it, 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and 225 ⁇ g / g of the peptide represented by SEQ ID NO: 3.
  • the mice were administered intradermally to the ridge.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 8, 9, or 10 or the compound synthesized in Reference Example 12 to the peptide diluent for preparing the cocktail vaccine b is prepared by formula No. 4.
  • the compound represented by 300 ⁇ g / animal, the peptide represented by SEQ ID NO: 3 is 225 ⁇ g / animal, the compound synthesized in Examples 8, 9, or 10 or the compound synthesized in Reference Example 12 is 0.4 nmol / animal. It was administered intradermally to the ridge of the mouse. Administration was performed twice at weekly intervals. One week after the final administration, the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 . In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • the number of peptide-reactive CTLs represented by SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4 is the cocktail vaccine b of the compound synthesized in Example 8, 9, or 10 or the compound synthesized in Reference Example 12.
  • the addition to more was observed compared to the case without the addition of the compound.
  • the addition of the compound synthesized in Examples 8, 9 or 10 to Cocktail Vaccine b resulted in more peptide reactions.
  • Sexual CTL was observed.
  • Test Example 10 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02:01 gene-introduced mice Regarding the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 11, the same cocktail vaccine b as in Test Example 9 was applied to Example 11.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in (1), administered to HLA-A * 02:01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the concentration after dilution of the compound represented by the formula No. 4 is 3 mg / mL, SEQ ID NO: 3.
  • the peptide represented by (2) was mixed with water for injection so as to be 2.25 mg / mL.
  • Cocktail vaccine b prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of Montanede ISA51 VG and emulsifying it, 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and 225 ⁇ g / g of the peptide represented by SEQ ID NO: 3.
  • the mice were administered intradermally to the ridge.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 11 to the peptide diluent used for preparing the cocktail vaccine b is represented by the compound represented by the formula No. 4 in an amount of 300 ⁇ g / animal and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide to be produced was 225 ⁇ g / animal, and the compound synthesized in Example 11 was 0.4 nmol / animal, which was administered intradermally to the ridge of the mouse. Administration was performed twice at weekly intervals. One week after the final administration, the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 . In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 11 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • the compound synthesized in Example 1 was added to a cocktail vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine f") containing the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 as the emulsified composition 1.
  • a vaccine was prepared, administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the emulsified composition 1 was prepared as follows. Soybean oil 95.8% (w / w), dipolyhydroxystearate PEG-30 3% (w / w), and polysorbate 80 1.2% (w / w) were mixed to prepare an oil phase mixture. The amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the compound represented by the formula No. 4 was mixed with a pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) so that the compound represented by the formula No. 4 was 3 mg / mL and the peptide represented by the SEQ ID NO: 3 was 2.25 mg / mL.
  • This peptide diluent was mixed with an equal amount of an oil phase mixture and emulsified to obtain a cocktail vaccine f prepared. This was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 300 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 225 ⁇ g / animal.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to the peptide diluent used for preparing the cocktail vaccine f is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the peptide to be produced was 225 ⁇ g / animal and the compound synthesized in Example 1 was 0.04 nmol / animal or 0.4 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 12 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • the compound synthesized in Example 1 was added to a cocktail vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine g") containing the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 as the emulsified composition 2.
  • cocktail vaccine g cocktail vaccine
  • a vaccine was prepared, administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the emulsified composition 2 was prepared as follows. Medium-chain fatty acid triglyceride (Miguriol 812) 95.8% (w / w), dipolyhydroxystearate PEG-30 3% (w / w), polysorbate 80 1.2% (w / w) are mixed and oiled. It was a phase mixture. The amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the compound represented by the formula No. 4 was mixed with a pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) so that the compound represented by the formula No. 4 was 3 mg / mL and the peptide represented by the SEQ ID NO: 3 was 2.25 mg / mL.
  • This peptide diluent was mixed with an equal amount of an oil phase mixture and emulsified to obtain a cocktail vaccine g prepared. This was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 300 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 225 ⁇ g / animal.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a peptide diluent used for preparing cocktail vaccine g is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the peptide to be produced was 225 ⁇ g / animal and the compound synthesized in Example 1 was 0.04 nmol / animal or 0.4 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 13 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • the compound synthesized in Example 1 was added to a cocktail vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine h") using the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 as the emulsified composition 3.
  • a vaccine was prepared, administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the emulsified composition 3 was prepared as follows. Isopropyl myristate 95.8% (w / w), PEG-30 dipolyhydroxystearate (w / w), and polysorbate 80 1.2% (w / w) were mixed to prepare an oil phase mixture. The amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the compound represented by the formula No. 4 was mixed with a pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) so that the compound represented by the formula No. 4 was 3 mg / mL and the peptide represented by the SEQ ID NO: 3 was 2.25 mg / mL.
  • This peptide diluent was mixed with an equal amount of an oil phase mixture and emulsified to obtain a cocktail vaccine h prepared. This was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 300 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 225 ⁇ g / animal.
  • a vaccine prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to the peptide diluent used for preparing the cocktail vaccine h is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide to be produced was 225 ⁇ g / animal and the amount of the compound synthesized in Example 1 was 0.04 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • Peptides in vitro were obtained by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 1) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 4 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2. Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Example 1 The results of measuring the spleen weight of the mice in Test Examples 11 to 13 are shown in FIG. As a result of this test, it was found that the addition of Example 1 did not cause a significant increase in spleen weight, and the compound synthesized in Example 1 exhibited adjuvant activity in vivo without causing splenomegaly. It was suggested.
  • Test Example 14 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • the compound synthesized in Example 1 was added to a cocktail vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine i") using the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 as an oily suspension.
  • a vaccine was prepared, administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the oily suspension is prepared by dissolving sucrose fatty acid ester (Ryoto sugar ester L-195) in cyclohexane so as to have a concentration of 12.5 mg / mL, and a compound represented by the formula No. 4. Was 0.75 mg / mL, and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was added to 0.5625 mg / mL to prepare an oil phase mixture.
  • sucrose fatty acid ester Rosulfate
  • a compound represented by the formula No. 4. Was 0.75 mg / mL
  • the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was added to 0.5625 mg / mL to prepare an oil phase mixture.
  • pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) was added, dispersed with a homogenizer, and freeze-dried.
  • cocktail vaccine i which is an oily suspension.
  • the amount prepared was increased or decreased as needed.
  • Cocktail vaccine i was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 300 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 225 ⁇ g / animal.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a pH 2.5 buffer solution used for preparing cocktail vaccine i is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide was 225 ⁇ g / animal and the compound synthesized in Example 1 was 0.04 nmol / animal or 0.4 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 15 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • a vaccine is prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine j") in which a compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 are used as an adjuvant. It was prepared and administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the preparation of the hydrogel preparation includes 1.5 mg / mL of the compound represented by the formula No. 4, 1.125 mg / mL of the peptide represented by SEQ ID NO: 3, and polyoxyethylene (196).
  • Polyoxypropylene (67) glycol was mixed with a pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid) and ice-cooled so as to have a concentration of 200 mg / mL, and the mixture was ice-cooled to prepare a cocktail vaccine j which is a hydrogel preparation. The amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the cocktail vaccine j was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a pH 2.5 buffer solution used for preparing cocktail vaccine j is represented by 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide was 225 ⁇ g / animal and the amount of the compound synthesized in Example 1 was 0.4 nmol / animal. Administration was performed twice at weekly intervals.
  • mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Example 1 The results of measuring the spleen weight of the mice in Test Examples 14 and 15 are shown in FIG. 27. As a result of this test, it was found that the addition of Example 1 did not cause a significant increase in spleen weight, and the compound synthesized in Example 1 exhibited adjuvant activity in vivo without causing splenomegaly. It was suggested.
  • Test Example 16 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • a vaccine is prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine k") in which the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 are used as the liposome preparation 1. It was prepared and administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the liposome preparation 1 is prepared by dissolving 47.1 mg of hydrogenated soybean phosphatidylcholine and 15.47 mg of cholesterol in t-butyl alcohol, then freeze-drying, and represented by the formula No. 4. Add 2 mL of an aqueous solution mixed with pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) so that the compound is 2.5 mg / mL and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 is 1.875 mg / mL, and the temperature is adjusted to about 65 ° C.
  • a buffer vaccine k which is a liposome preparation 1.
  • the amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the cocktail vaccine k was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 500 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 375 ⁇ g / animal.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a pH 2.5 buffer solution for preparing a cocktail vaccine k is represented by 500 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of mice so that the amount of the peptide was 375 ⁇ g / animal and the compound synthesized in Example 1 was 0.4 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • Peptides in vitro were obtained by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 1) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 4 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2. Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 17 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • a vaccine is prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine l") in which the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 are used as the liposome preparation 2. It was prepared and administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice, and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the liposome preparation 2 was prepared by dissolving 42.66 mg of sphingomyelin and 15.47 mg of cholesterol in t-butyl alcohol and then freeze-drying. Add a pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) to the lyophilized product so that the compound represented by formula No. 4 is 2.5 mg / mL and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 is 1.875 mg / mL. 2 mL of the mixed aqueous solution was added, and an extruder (Mini-Extruder, manufactured by Avanti Polar Lipids) heated to about 65 ° C.
  • a buffer vaccine l which is a liposome preparation 2.
  • the amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the cocktail vaccine l was administered intradermally into the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 500 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 375 ⁇ g / animal.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a pH 2.5 buffer solution for preparing a cocktail vaccine l is represented by 500 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide was 375 ⁇ g / animal and the compound synthesized in Example 1 was 0.4 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals.
  • the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 4) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 18 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mouse
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 4 synthesized in Reference Example 8.
  • a vaccine is prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine (hereinafter referred to as "cocktail vaccine m") in which the compound and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 synthesized in Reference Example 3 are used as liposome preparation 3. It was prepared and administered to HLA-A * 02 : 01 gene-introduced mice and evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the preparation of the liposome preparation 3 includes 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine 36.7 mg and 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine. 7.58 mg of sodium salt and 15.47 mg of cholesterol were dissolved in a t-butyl alcohol / water mixture and then freeze-dried. Add a pH 2.5 buffer (10 mM tartaric acid, 10% trehalose) to the lyophilized product so that the compound represented by formula No. 4 is 2.5 mg / mL and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 is 1.875 mg / mL.
  • a buffer vaccine m which is a liposome preparation 3.
  • the amount prepared was increased or decreased as needed.
  • the cocktail vaccine m was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the compound represented by the formula No. 4 was 500 ⁇ g / animal and the peptide represented by SEQ ID NO: 3 was 375 ⁇ g / animal.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a pH 2.5 buffer solution for preparing a cocktail vaccine m is represented by 500 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 4 and SEQ ID NO: 3.
  • the peptide was administered intradermally to the ridge of the mouse so that the amount of the peptide was 375 ⁇ g / animal and the compound synthesized in Example 1 was 0.4 nmol / animal.
  • Administration was performed twice at weekly intervals. One week after the final administration, the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • Peptides in vitro were obtained by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 1) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 4 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2. Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • SEQ ID NO: 1 a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL
  • Example 1 The results of measuring the spleen weight of the mice in Test Examples 16 to 18 are shown in FIG. 28. As a result of this test, it was found that the addition of Example 1 did not cause a significant increase in spleen weight, and the compound synthesized in Example 1 exhibited adjuvant activity in vivo without causing splenomegaly. It was suggested.
  • Test Example 19 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 02: 01 / HLA-DRB1 * 01: 01 gene-introduced mice Regarding the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1, it was synthesized in Reference Example 1.
  • a cocktail vaccine (hereinafter referred to as “cocktail vaccine n”) prepared by mixing the peptide represented by SEQ ID NO: 1 and the peptide represented by SEQ ID NO: 17 synthesized in Reference Example 20 with a pre-emulsification composition.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in Example 1, and this vaccine was administered to HLA-A * 02: 01 / HLA-DRB1 * 01: 01 gene-introduced mice (C57BL / 6CrHLA-A2.1DR1). Evaluated by antigen-specific CTL and antigen-specific helper T cell induction tests.
  • the peptide represented by SEQ ID NO: 17 is a helper peptide derived from the WT1 protein.
  • the concentration after dilution of the peptide represented by SEQ ID NO: 1 is 2 mg / mL
  • SEQ ID NO: 17 The peptide represented by (1) was mixed with water for injection so as to be 4 mg / mL.
  • a cocktail vaccine n prepared by mixing this peptide diluent with an equal amount of the pre-emulsification composition prepared in the same manner as in Test Example 4 and emulsifying it, wherein the peptide represented by SEQ ID NO: 1 is 200 ⁇ g / animal, SEQ ID NO: The peptide represented by 17 was administered intradermally to the ridge of the mouse so as to be 400 ⁇ g / animal.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to a peptide diluent used for preparing cocktail vaccine n is 200 ⁇ g / animal of the peptide represented by SEQ ID NO: 1 and the peptide represented by SEQ ID NO: 17.
  • mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes.
  • splenocytes supplemented with a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL (SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 17) were seeded on an ELISPOT plate and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • In vitro peptide restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • Test Example 20 Evaluation of in vivo adjuvant activity using HLA-A * 24 : 02 gene-introduced mice
  • the in vivo adjuvant activity of the compound synthesized in Example 1 is represented by Formula No. 5 synthesized in Reference Example 22.
  • a vaccine was prepared by adding the compound synthesized in Example 1 to a vaccine prepared by mixing a compound with a preliminary emulsion composition (hereinafter referred to as "vaccine o"), and this was HLA-A * 24 : 02. It was administered to transgenic mice and the adjuvant activity was evaluated by an antigen-specific CTL induction test.
  • the compound represented by the formula No. 5 was dissolved in DMSO and then mixed with water for injection so that the diluted concentration of the compound represented by the formula No. 5 was 3 mg / mL.
  • Vaccine o prepared by mixing this compound diluent with an equal amount of the pre-emulsification composition prepared in the same manner as in Test Example 4 and emulsifying it so that the compound represented by the formula No. 5 is 300 ⁇ g / animal. It was administered intradermally to the ridge of mice.
  • a vaccine obtained by adding the compound synthesized in Example 1 to the compound diluent used for preparing the vaccine o is obtained by adding 300 ⁇ g / animal of the compound represented by the formula No. 5 and the compound synthesized in Example 1.
  • mice were administered intradermally to the ridge of mice so as to be 0.4 nmol / animal. Administration was performed twice at weekly intervals. One week after the final administration, the mice were euthanized with CO 2 gas, and then the spleen was removed to prepare splenocytes. Peptides in vitro were obtained by seeding splenocytes to which a peptide (SEQ ID NO: 2) having a final concentration of 10 ⁇ g / mL was added in the same manner as in Test Example 3 on an ELISPOT plate and culturing overnight at 37 ° C. and 5% CO 2. Restimulation was added. After culturing, the supernatant was removed, and the number of spots on the colored ELISPOT plate was measured.
  • SEQ ID NO: 2 a peptide having a final concentration of 10 ⁇ g / mL
  • Test Example 21 A human TLR7 reporter gene assay was performed according to the method of Test Example 1 and the results shown in the table below were obtained.
  • Test Example 22 A human TLR7 reporter gene assay was performed according to the method of Test Example 1 and the results shown in the table below were obtained. At this time, a HEK-Blue TM hTLR7 cell line (Invivogen) was used as the cells.
  • the HEK-Blue TM hTLR7 cell line is a stable cotransfected cell line that expresses full-length human TLR7 and the secretory SEAP reporter gene under transcriptional control of the NF- ⁇ B response element. TLR7 expression in this cell line has been tested by RT-PCR. Stablely expressed transformants were selected using the antibiotics Blasticidin and Zeocin.

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Abstract

本発明は、癌ワクチンのワクチンアジュバントとして有用な化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物の癌ワクチン用のワクチンアジュバントとしての使用に関するものである。

Description

水溶性アジュバント
　本発明は、ワクチン（癌ワクチンまたは感染症ワクチン）のワクチンアジュバントとして有用な化合物、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のワクチン（癌ワクチンまたは感染症ワクチン）用のワクチンアジュバントとしての使用に関するものである。
　癌ワクチン療法は、一般的に腫瘍抗原由来のタンパクやペプチドを用いて、腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化することで、癌の治療を狙うものである。中でも、抗原として腫瘍抗原ペプチドを用いる療法を、癌ペプチドワクチン療法と呼ぶ。一般的に腫瘍抗原ペプチドのみでは免疫原性が低いため、抗腫瘍免疫に重要な細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を誘導することを目的として、ワクチンアジュバントが併用される。例えば、Ｗ／Ｏエマルションは水相が内相であり、抗原となるペプチドを内相に保持しやすいため、ワクチンアジュバントとしてＷ／Ｏエマルションを用いることで、効率的なＣＴＬの誘導を示すことが報告されている（特許文献１）。
　腫瘍抗原ペプチドのワクチンアジュバントとして用いられているＷ／Ｏエマルションとしては、希釈用乳化組成物（特許文献１）の他、Incomplete Freund's Adjuvant（ＩＦＡ）やMontanide（登録商標）が挙げられる（非特許文献１、２）。更に、Ｗ／Ｏエマルションに不活化したMycobacterium Tuberculosisを加えたComplete Freund's Adjuvant（ＣＦＡ）が知られている。しかしながら、ＣＦＡはその毒性の強さからヒトへの投与が認められていない（非特許文献２）。
　従来は、ＣＦＡのように、不活化した菌体そのものをアジュバントに加えることで活性の向上を狙っていたが、近年は、作用メカニズムが明らかな化合物を加えたワクチンアジュバントの開発が行われている。中でも、Toll like receptor 7（ＴＬＲ７）はＴｈ１細胞を活性化し、抗腫瘍作用に必要な細胞性免疫を増強することが報告されている（非特許文献３）。ＴＬＲ７としてはいくつかの製造が容易な低分子化合物がリガンドとして作用することが知られており、上市剤であるイミキモドの他に、ピリミジン骨格を有する化合物がＴＬＲ７アゴニストとして作用することが報告されている（特許文献２）。
　ＴＬＲ７アゴニストを改良し、アジュバントに適した物性を有する化合物の探索が行われている。例えば、アラム（Ａｌｕｍ）アジュバントをはじめとする不溶性金属粒子に結合するように、リン酸基を複合化した構造を有するＴＬＲ７アゴニストの報告がある（特許文献３、非特許文献４、５）。
国際公開ＷＯ２００６／０７８０５９ 国際公開ＷＯ２００９／０６７０８１ 国際公開ＷＯ２０１２／０３１１４０
J Immunother Cancer. 2016 Sep 20;4:56 Semin Immunol. 2010 Jun;22(3):155-61. Vaccine. 2011 Apr 12;29(17):3341-55. Sci Transl Med. 2014 Nov 19;6(263):263ra160 J. Med. Chem., 2016, 59 (12), pp 5868-5878
　本発明の課題は、アジュバント活性を高める複合化ＴＬＲ７アゴニストを提供することにある。
　発明者らは鋭意検討を行い、アジュバント活性を高めるＴＬＲ７アゴニストの探索を行った。その結果、ピリミジン骨格を有するＴＬＲ７アゴニストとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を複合化し、水溶性を付与したＴＬＲ７アゴニストが優れたアジュバント活性を有することを見出し、本発明の完成に至った。本発明によれば、下記式（１）で表されるピリミジン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｘは、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ５（Ｒ５は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表す）を表し、
　Ｒ１は、Ｃ１－６のアルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）またはシアノを表し、
　Ｌはリンカーを表し、
　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６（Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、ｍは、３～１００の整数を表す）を表す。］で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２］
　Ｘが、メチレンである、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３］
　Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　Ｒ１が、メチルである、項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシである、項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシである、項５に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項７］
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルである、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　Ｒ３が、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）である、項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　Ｌが、－Ｏ－、－ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＮＲＹＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＹ－、または－ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲＹ－（ここで、Ｒ７は、水素原子または炭素数１～６のアルキルを表し、ＲＹは、水素原子、炭素数１～６のアルキル、またはＹ２（Ｙ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８（Ｒ８は、水素原子または炭素数１～６のアルキルを表し、ｎは、３～１００の整数を表す）を表す）を表す）である、項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
　Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ２Ｏ－である、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
　Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、または－ＣＨ２ＮＲＹ－である、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
　Ｌが、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、ＲＹが、水素原子、炭素数１～６のアルキルまたはＹ２である、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１３］
　Ｌが、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、ＲＹが、水素原子、または炭素数１～６のアルキルである、項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１４］
　Ｙ１が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、Ｒ６が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、ｍが、３～４０の整数である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１５］
　Ｙ１が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、Ｒ６が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、ｍが、３～２０の整数である、項１４に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 または
　式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ２Ｏ－であり、
　ＲＹは、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＹ２であり、
　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
　Ｙ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８であり、
　Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ８は、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
　ｍおよびｎは、各々独立して、３～４０の整数である。］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１７］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 または
　式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、
　ＲＹは、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり、
　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
　Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
　ｍは、３～２０の整数である。］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１８］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４は、水素原子、またはメトキシであり、
　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、
　ＲＹは、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり、
　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
　Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
　ｍは、３～４０の整数である。］
で表される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１９］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例１）、
　１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例２）、
　１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例３）、
　１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例４）、
　４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－（２０－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（実施例５）、
　２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル ４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシベンゾエート（実施例６）、
　５－｛［２－メトキシ－４－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン－１－イル）フェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（実施例７）、
　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オール（実施例８）、
　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オール（実施例９）、
　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オール（実施例１０）、および
　１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール（実施例１１）。
［項２０］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例１）、
　１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例２）、
　１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例３）、および
　１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール（実施例４）。
［項２１］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２２］
　エマルション製剤、油性懸濁剤、ハイドロゲル製剤、又は脂質製剤である項２１に記載の医薬組成物。
［項２３］
　エマルション製剤である項２１に記載の医薬組成物。
［項２４］
　エマルション製剤が油中水型エマルションである項２３に記載の医薬組成物。
［項２５］
　エマルション製剤が、（１）オレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、グリセリン、及びリン酸二水素ナトリウム、又は（２）Montanide ISA 51VGを含有する項２４に記載の医薬組成物。
［項２６］
　脂質製剤である項２１に記載の医薬組成物。
［項２７］
　脂質製剤が、リン脂質を含むリポソーム製剤である項２６に記載の医薬組成物。
［項２８］
　脂質製剤が、ステロール類を含むリポソーム製剤である項２６または２７に記載の医薬組成物。
［項２９］
　ステロール類が、コレステロールである項２８に記載の医薬組成物。
［項３０］
　リポソーム製剤が、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される１以上の添加物を含むリポソーム製剤である項２７～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３１］
　更に、抗原を含む、項２１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３２］
　抗原が、病原体由来抗原又は腫瘍抗原である、項３１に記載の医薬組成物。
［項３３］
　抗原が、腫瘍抗原である、項３１に記載の医薬組成物。
［項３４］
　腫瘍抗原が、腫瘍抗原ペプチドである、項３３に記載の医薬組成物。
［項３５］
　腫瘍抗原ペプチドが、
　ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：１）、
　ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：８）、
　ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：９）、
　ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：１０）、
　ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号：４）、
　ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：１１）、
　ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：２）、
　ＴＹＡＧＣＬＳＱＩＦ（配列番号：１８）、
　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］、および
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、並びに
　ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：３）、
　ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：１２）、
　ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：１３）、
　ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：１４）、
　ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１５）、
　ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：１６）、および
　ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１７）
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩を含む、項３４に記載の医薬組成物。
［項３６］
　腫瘍抗原ペプチドが、
　ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：１）、
　ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：８）、
　ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：９）、
　ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：１０）、
　ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号：４）、
　ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：１１）、
　ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：２）、および
　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］、
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、並びに
　ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：３）、
　ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：１２）、
　ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：１３）、
　ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：１４）、
　ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１５）、
　ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：１６）、および
　ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１７）、
からなる群から選択されるアミノ酸配列で表される一つ以上のペプチドまたはその製薬学的に許容される塩を含む、項３４に記載の医薬組成物。
［項３７］
　腫瘍抗原ペプチドが、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、および
配列番号３：ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ
のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩の組み合わせである、項３４に記載の医薬組成物。
［項３８］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバント。
［項３９］
　癌ワクチンのワクチンアジュバントである、項３８に記載のワクチンアジュバント。
［項４０］
　ワクチンアジュバントとして用いられる、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４１］
　癌ワクチンのワクチンアジュバントとして用いられる、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４２］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含むＣＴＬ誘導剤。
［項４３］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む免疫賦活剤。
［項４４］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＴＬを誘導する方法。
［項４５］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＣＴＬ誘導を増強する方法。
［項４６］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における抗原に対する特異的免疫応答を増強する方法。
［項４７］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩の、ワクチンアジュバントを製造するための使用。
［項４８］
　項１～２０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩の、癌ワクチンのワクチンアジュバントを製造するための使用。
［項４９］
　ａ）項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩、もしくは項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
　ｂ）抗原または抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。
［項５０］
　ａ）項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
　ｂ）腫瘍抗原または腫瘍抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。
［項５１］
　ａ）項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
　ｂ）病原体由来抗原または病原体由来抗原を含有する医薬組成物
を含有するキット。
図１は試験例３において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１または参考例１２で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号２に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２は試験例５において、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスへのＭＣＡ－Ａ２４／Ｋｂ－ＷＴ１腫瘍細胞移植の７日前および７日後に、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与し、移植２７日後における腫瘍体積を測定した結果を示す図である。 図３は試験例６において、配列番号６で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号６に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図４は試験例７において、配列番号５で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号５に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図５は試験例８において、配列番号１８で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１８に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図６は試験例９において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例８、９、あるいは１０、または参考例１２で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図７は試験例９において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例８、９、あるいは１０、または参考例１２で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図８は試験例１０において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図９は試験例１０において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドとMontanide ISA 51 VGを混合したカクテルワクチンに実施例１１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１０は試験例１１において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物１としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１１は試験例１１において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物１としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１２は試験例１２において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物２としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１３は試験例１２において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物２としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１４は試験例１３において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物３としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１５は試験例１４において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁液剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１６は試験例１４において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁液剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１７は試験例１５において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをハイドロゲル製剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１８は試験例１５において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをハイドロゲル製剤としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図１９は試験例１６において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤１としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２０は試験例１７において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤２としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２１は試験例１７において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤２としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号４に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２２は試験例１８において、式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤３としたカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２３は試験例１９において、配列番号１で表されるペプチド及び配列番号１７で表されるペプチドと予備乳化組成物を混合したカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０１：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２４は試験例１９において、配列番号１で表されるペプチド及び配列番号１７で表されるペプチドと予備乳化組成物を混合したカクテルワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号１７に対するヘルパーT細胞誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０１：０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２５は試験例２０において、式番号５で表される化合物と予備乳化組成物を混合したワクチンに、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンについて、in vivoでの配列番号２に対するＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙによって試験した結果を示す図である。 図２６は試験例１１～１３において式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与したマウスの脾臓重量を測定した結果を示す図である。 図２７は試験例１４及び１５において式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁剤およびハイドロゲル製剤としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与したマウスの脾臓重量を測定した結果を示す図である。 図２８は試験例１６～１８において式番号４で表される化合物及び配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤としたカクテルワクチンに実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与したマウスの脾臓重量を測定した結果を示す図である。
　本明細書における用語について以下に説明する。
　本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　本明細書において、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素であり、さらに好ましくは、フッ素である。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチルが挙げられ、「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、「Ｃ１－６アルキル」の具体例における炭素原子数が１～４の例示が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、「Ｃ１－６アルキル」の具体例における炭素原子数が１～３の例示が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」を意味し、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、更に好ましくは、「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ、ブトキシ、２－メチルプロポキシ、１－メチルプロポキシ、１，１－ジメチルエトキシ、ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ又は１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられ、「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１～４の例示が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１～３の例示が挙げられる。
　「リンカー」とは、官能基内に二本の結合手を有する二価基を意味する。二価基としては、例えば、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－７アルケニレン、Ｃ２－７アルキニレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ６－１０アリーレン、Ｃ５－１０ヘテロアリーレン、エーテル、アミン、カルボニル、エステル、アミド、カーボネート、カーバメート、チオカーバメート、またはチオウレアなどが挙げられる。また、これらの例示の中から、適宜組合せて、二価基として用いることもできる。リンカーとして好ましくは、－Ｏ－、－ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＮＲＹＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＹ－、または－ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲＹ－（式中、ＲＹ、Ｒ７は項９に定義する通り）が挙げられ、更に好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－または－ＣＨ２ＮＲＹ－が挙げられ、より好ましくは－ＣＨ２ＮＲＹ－が挙げられる。ここで具体例として示されるリンカーの二本の結合手のうち、左の結合手は式（１）の化合物におけるベンゼン環と結合し、右の結合手は式（１）の化合物におけるＹ１と結合する。すなわち、リンカーＬが「－ＣＨ２ＮＲＹ－」であれば、式（１）の化合物は下記の構造を有することとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　「Ｃ１－６アルキレン」とは、炭素原子数１～６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１－６アルキレン」の具体例として、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、２－メチルプロピレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、ペンチレン、３－メチルブチレン、２－メチルブチレン、２，２－ジメチルプロピレン、１－エチルプロピレン、１，１－ジメチルプロピレン、ヘキシレン、４－メチルペンチレン、または３－メチルペンチレンなどが挙げられ、好ましくはメチレンまたはエチレンが挙げられる。
　「Ｃ２－７アルケニレン」とは、炭素原子数２～７個を有し、１～３個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素を意味する。「Ｃ２－７アルケニレン」の具体例として、例えば、ビニレン、プロペニレン、メチルプロペニレン、ブテニレン、メチルブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、またはヘプテニレンなどが挙げられ、好ましくはビニレン、またはプロペニレンが挙げられる。
　「Ｃ２－７アルキニレン」とは、炭素原子数２～７個を有し、三重結合を１個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素を意味する。「Ｃ２－７アルキニレン」の具体例としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、メチルプロピニレン、ブチニレン、メチルブチニレン、ペンテレン、ヘキシニレン、またはヘプチニレンなどが挙げられ、好ましくはエチニレン、またはプロピニレンが挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルキレン」とは、炭素原子数が３～１０の環状アルキレンを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３－１０シクロアルキレン」の具体例としては。例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、またはアダマンチレンなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピレン、またはシクロブチレンが挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリーレン」とは、炭素原子数が６～１０の芳香族炭化水素を意味する。「Ｃ６－１０アリーレン」の具体例としては、例えば、フェニレン、１－ナフチレン、または２－ナフチレンなどが挙げられ、好ましくはフェニレンが挙げられる。
　「Ｃ５－１０ヘテロアリーレン」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環、または２環の８～１０員の芳香族複素環を意味する。「Ｃ５－１０ヘテロアリーレン」の具体例としては、例えば、ピリジレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、ピロリレン、フリレン、チエニレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピリミジニレン、チアジアゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、ピラジニレン、トリアジニレン、トリアゾリレン、イミダゾリジニレン、オキサジアゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、インドリレン、インダゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンズイミダゾリレン、または６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニレンなどが挙げられる。好ましくは、ピリジレン、ピリミジニレン、キノリレン、及びイソキノリレンであり、さらに好ましくは、ピリジレン、フリレンまたはチエニレンである。
　式（１）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＹ、Ｌ、ｍ及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｘとして好ましくは、メチレン、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、水素原子またはＣ１－６のアルキルを表す）が挙げられ、より好ましくは、メチレンが挙げられる。
　Ｙ１としては、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６が挙げられる。
　Ｙ２としては、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８が挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい。）が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１－６アルキルであるメチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチルが挙げられ、更に好ましくは、メチルが挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）
が挙げられる。より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルが挙げられ、更に好ましくは、Ｃ１－６のアルキルが挙げられ、更により好ましくは、Ｃ３－４のアルキルが挙げられる。
　Ｒ３として好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）
が挙げられる。
　Ｒ３としてより好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）
が挙げられる。
　Ｒ３として更に好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ３として更により好ましくは、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－２アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ４として好ましくは、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）
（５）Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（６）シアノ
が挙げられる。
　Ｒ４としてより好ましくは、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）
が挙げられる。
　Ｒ４として更に好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシが挙げられる。
　Ｒ４として更により好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシが挙げられ、更により好ましくはヒドロキシまたはメトキシが挙げられ、最も好ましくは、水素原子またはメトキシが挙げられる。
　Ｒ５として好ましくは、水素原子、またはＣ１－３アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
　Ｒ６及びＲ８として好ましくは、各々独立して、水素原子、またはＣ１－３アルキルが挙げられ、より好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられ、更により好ましくは、水素原子、またはメチルが挙げられる。
　Ｒ７として好ましくは、水素原子、またはＣ１－３のアルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
　Ｌとして好ましくは、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲＹ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－
（７）－ＮＲＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ２ＮＲＹ－
（９）－ＣＨ２Ｏ－
（１０）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－
（１１）－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（１２）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＹ－
（１３）－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－
（１４）－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＹ－、または
（１５）－ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲＹ－
が挙げられる。
　Ｌとしてより好ましくは、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲＹ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－
（７）－ＮＲＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ２ＮＲＹ－、または
（９）－ＣＨ２Ｏ－
が挙げられる。
　Ｌとして更に好ましくは、
（１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、
（２）－ＣＨ２ＮＲＹ－、
（３）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または
（４）－ＣＨ２Ｏ－
が挙げられる。
　Ｌとして更により好ましくは、
（１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、または
（２）－ＣＨ２ＮＲＹ－
が挙げられる。
　Ｌとして最も好ましくは、－ＣＨ２ＮＲＹ－が挙げられる。
　ベンゼン環上のＸ、Ｌ、およびＲ４の置換位置として好ましくは、以下の（１ａ）または（１ａａ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　ＲＹとして好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＹ２が挙げられ、より好ましくは、水素原子、またはＣ１－６アルキルが挙げられ、更により好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
　ＲＹの別の態様として、好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＹ２が挙げられ、より好ましくは、水素原子、メチル、Ｙ２が挙げられる。
　ｍ及びｎとして好ましくは、各々独立して、３～４０の整数が挙げられ、より好ましくは４～４０の整数が挙げられ、更に好ましくは４～３６の整数が挙げられる。
　ｍまたはｎの別の態様として、各々独立して、３～４０の整数が挙げられ、好ましくは３～２０の整数が挙げられ、より好ましくは５～２０の整数が挙げられる。
　式（１）で表される化合物において、好ましい化合物の態様としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ｘが、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ５であり；
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。）であり；
　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ４が、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）
（５）Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（６）シアノ
であり；
　Ｒ５が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル
であり；
　Ｒ６及びＲ８が、各々独立して、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル
であり；
　Ｒ７が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル
であり；
　Ｌが、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲＹ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－
（７）－ＮＲＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ２ＮＲＹ－
（９）－ＣＨ２Ｏ－
（１０）－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－
（１１）－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（１２）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＹ－
（１３）－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－
（１４）－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＹ－、または
（１５）－ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲＹ－
であり；
　ＲＹが、
（１）水素原子
（２）Ｃ１－６アルキル、または
（３）Ｙ２であり；
　Ｙ１が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり；
　Ｙ２が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８であり；
　ｍ及びｎが、各々独立して、３～１００で表される整数；
で表される化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ｘが、メチレン、酸素原子、またはＮＲ５であり；
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい。）であり；
　Ｒ２が
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキルであり；
　Ｒ３が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
　Ｒ４が、
（１）水素原子
（２）ハロゲン
（３）ヒドロキシ
（４）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、であり；
　Ｒ５が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－３アルキル
であり；
　Ｒ６及びＲ８が、各々独立して、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－３アルキル
であり；
　Ｌが、
（１）－Ｏ－
（２）－ＮＲＹ－
（３）－Ｃ（Ｏ）－
（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－
（５）－ＯＣ（Ｏ）－
（６）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－
（７）－ＮＲＹＣ（Ｏ）－
（８）－ＣＨ２ＮＲＹ－、または
（９）－ＣＨ２Ｏ－
であり；
　ＲＹが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル、または
（３）Ｙ２であり；
　Ｙ１が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり；
　Ｙ２が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８であり；
　ｍ及びｎが、各々独立して、３～４０で表される整数；
で表される化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　Ｘが、メチレンであり；
　Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、２－メチルプロピル、１－メチルプロピルまたは１，１－ジメチルエチルであり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり；
　Ｒ３が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
　Ｒ４が、
（１）水素原子
（２）ヒドロキシ
（３）Ｃ１－３アルキル、または
（４）Ｃ１－３アルコキシであり；
　Ｒ６及びＲ８が、各々独立して水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり；
　Ｌが、
（１）－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、
（２）－ＣＨ２ＮＲＹ－、
（３）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または
（４）－ＣＨ２Ｏ－
であり；
　ＲＹが、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはＹ２であり； 
　Ｙ１が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり；
　Ｙ２が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８であり；
　ｍ及びｎが、各々独立して、３～４０で表される整数；
で表される化合物または製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物における別の態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
　式（２）または（３）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ２Ｏ－であり、
　ＲＹは、水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはＹ２であり、
　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
　Ｙ２が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８であり、
　Ｒ６及びＲ８は、各々独立して水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり、
　ｍ及びｎは、各々独立して３～４０の整数である。］
　式（１）で表される化合物における別の態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
　式（２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
　Ｒ４は、水素原子、またはメトキシであり、
　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、
　ＲＹは、水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり、
　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
　Ｒ６は、水素原子、メチル、エチルまたはプロピルであり、
　ｍは、４～３６の整数である。］
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ａ－１
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＣＲＡ１ＲＡ２ＮＲＹ－、または－ＣＲＡ１ＲＡ２Ｏ－で表されるリンカーを有する化合物(ａ１－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、ＲＡ１及びＲＡ２は各々独立して、水素原子、Ｃ１－６のアルキル基を表し、ＬＧａ１は脱離基を表し、Ｎｕａ１は求核剤を表し、Ｌａ１は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程は脱離基であるＬＧａ１と求核剤であるＮｕａ１－Ｙ１との置換反応である。適切な塩基の存在下または非存在下、適切な溶媒中、化合物（ａ１－１）とＮｕａ１－Ｙ１から、化合物（ａ１－２）を得る工程である。脱離基としては、特に限定はされないが、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナートなどが挙げられ、より好ましくは塩素、臭素、メタンスルホナートが挙げられる。求核剤としては、特に限定はされないが、好ましくはアミン（該アミンは項９に定義されるＲＹで置換されていてもよい）、アルコール、チオールなどが挙げられ、より好ましくはアミン（該アミンは項９に定義されるＲＹで置換されていてもよい）、アルコールが挙げられる。本工程において、使用される塩基としては、後記に例示される塩基などから選択されるが、好ましくは水素化ナトリウムや水素化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦが挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。
製造法Ａ－２
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－Ｏ－、－ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２ＮＲＹ－、または－ＣＨ２Ｏ－で表されるリンカーを有する化合物(ａ２－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、ＬＧａ２は脱離基を表し、Ｎｕａ２は求核剤を表し、Ｌａ２は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程は脱離基であるＬＧａ２と求核剤であるＮｕａ２との置換反応である。適切な塩基の存在下または非存在下、適切な溶媒中、化合物（ａ２－１）とＬＧａ２－Ｙ１から、化合物（ａ２－２）を得る工程である。ＬＧａ２、Ｎｕａ２及びＬａ２はそれぞれ製造法Ａ－１に記載されている脱離基、求核剤、リンカーと同一である。種々の反応条件については、製造法Ａ－１の記載に準じた条件である。
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｂ－１
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＣＨ２ＮＲＹ－で表されるリンカーを有する化合物(ｂ１－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、ＲＹは項９に定義される通りであり、Ｌｂ１は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程はアルデヒドとアミンとの還元的アミノ化反応である。適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中、化合物（ｂ１－１）とＲＹ－ＮＨ－Ｙ１から、化合物（ｂ１－２）を得る工程である。本工程において、使用される還元剤としては、特に限定されないが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロヒドリド、ピコリンボランが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはＴＨＦ、クロロホルム等が挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。
製造法Ｂ－２
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＮＲＹ－、または－ＣＨ２ＮＲＹ－で表されるリンカーを有する化合物(ｂ２－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、ＲＹは項９に定義される通りであり、ｎｂは０または１であり、Ｌｂ２は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程はアルデヒドとアミンとの還元的アミノ化反応である。適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中、化合物（ｂ２－１）とＹ１－ＣＨＯから、化合物ｂ２－２を得る工程である。種々の反応条件については、製造法Ｂ－１の記載に準じた条件である。
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｃ－１
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－Ｏ－、－ＮＲＹ－、または－ＮＲＹＣ（Ｏ）－で表されるリンカーを有する化合物(ｃ１－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、ＬＧｃ１は脱離基を表し、Ｎｕｃ１は求核剤を表し、Ｌｃ１は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程は脱離基であるＬＧｃ１と求核剤であるＮｕｃ１－Ｙ１とのカップリング反応である。適切な触媒の存在下、適切な塩基の存在下及び非存在下、適切な溶媒中、化合物（ｃ１－１）と求核剤であるＮｕｃ１－Ｙ１から、化合物（ｃ１－２）を得る工程である。本工程において、触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程における脱離基としては、特に限定はされないが、好ましくはボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられ、より好ましくは、ボロン酸、ボロン酸エステル、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホナートが挙げられる。本工程における求核剤としては、特に限定されないが、アミン（該アミンは項９に定義されるＲＹで置換されていてもよい）、アルコール、アルキルマグネシウム、アルキル亜鉛、アルキルリチウムなどが挙げられ、より好ましくはアミン（該アミンは炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい）及びアルコールが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン－水混合溶媒等が挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｄ－１
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－リンカーを有する化合物(ｄ１－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、Ｎｕｄ１は求核剤を表し、Ｌｄ１は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程はカルボン酸を有する化合物（ｄ１－１）とＮｕｄ１－Ｙ１との縮合反応である。適切な縮合剤の存在下、適切な塩基の存在下及び非存在下、適切な溶媒中、化合物（ｄ１－１）と求核剤であるＮｕｄ１－Ｙ１から、化合物（ｄ１－２）を得る工程である。本工程において、求核剤としては、特に限定はされないが、好ましくはアミン（該アミンは項９に定義されるＲＹで置換されていてもよい）、アルコール、チオールなどが挙げられ、より好ましくはアミン（該アミンは１つの炭素数１～６のアルキル基で置換されていてもよい）、アルコールが挙げられる。本工程において、縮合剤としては、常法に用いられる縮合剤などから選択されるが、好ましくはＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。本工程において、塩基としては、後記に例示される塩基などから選択されるが、好ましくは３級アルキルアミンが挙げられ、より好ましくはＤＩＰＥＡやトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は、通常、約５分～約４８時間であり、好ましくは約１０分～約２４時間である。反応温度は、通常、約－７８℃～約１００℃、好ましくは、約０℃～約１００℃である。
製造法Ｄ－２
　本発明の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、－ＯＣ（Ｏ）－、または－ＮＲＹＣ（Ｏ）－リンカーを有する化合物(ｄ２－２)は、以下の方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、Ｎｕｄ２は求核剤を表し、Ｌｄ２は本工程により生成するリンカーを表す）
　本工程はカルボン酸を有するＹ１－ＣＯＯＨと求核剤Ｎｕｄ２を有する化合物（ｄ２－１）との縮合反応である。適切な縮合剤の存在下、適切な塩基の存在下及び非存在下、適切な溶媒中、求核剤を含む化合物（ｄ２－１）と親電子剤であるＹ１－ＣＯＯＨから、化合物（ｄ２－２）を得る工程である。種々の反応条件については、工程Ｄ－１の記載に準じた条件である。
　製造法Ａ～Ｄにて用いられる、出発物質（ａ１－１、ａ２－１、ｂ１－１、ｂ２－１、ｃ１－１、ｄ１－１、ｄ２－１）は例えば、ＷＯ２００９／０６７０８１に記載の方法に準じて製造することができる。
　式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
製造法Ｅ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、及びＹ１は項１に定義される通りであり、ＬＧｅ１及びＬＧｅ２は脱離基を表し、ＲｅはＣ１－６アルキル基を表す）
　工程ｅ－１の出発物質である化合物（ｅ１－１）は、市販品を用いるか、対応する原料化合物と製造法Ａ～Ｄ記載の方法に準じた反応を用いることで製造することができる。
　工程ｅ－１～工程ｅ－４は例えばＷＯ２００９／０６７０８１記載の製造法に準じた方法である。
　上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される縮合剤は、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；２，２’－ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨーダイド等の２－ハロ－１－低級アルキルピリジニウムハライド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、水等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい
　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン、の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
　出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩など）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上のＨを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　また、本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、本発明化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
　本発明化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　本発明化合物の光学異性体の混合物は通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　式（１）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
　再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
　また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、および、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　本発明は、ワクチンアジュバント、好ましくは癌ワクチンのワクチンアジュバントとして有用な、上に定義した式（１）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
　本発明はまた、製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を組み合わせて、上に定義した式（１）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物という）を提供する。
　本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、免疫賦活活性を有する有効成分の免疫賦活活性を維持もしくは増強するためのアジュバントとして用いることができる。
　すなわち、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、抗原特異的抗体、詳しくは抗原特異的ＩｇＧ、さらに詳しくはＴｈ１型抗原特異的ＩｇＧ（例えばＩｇＧ２ｃ）を誘導又は亢進する活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を増加させる活性を有する。または、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、哺乳動物におけるＣＴＬを誘導する活性、もしくは哺乳動物におけるＣＴＬ誘導を増強する活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ＣＤ４陽性（すなわち、ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ＩＩ拘束性）及び／又はＣＤ８陽性（すなわち、ＭＨＣ Ｃｌａｓｓ Ｉ拘束性）Ｔ細胞を増加させる活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、抗原特異的なＴ細胞を増加させる活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、メモリーＴ細胞、詳しくはＣＤ８陽性エフェクターメモリーＴ細胞を増加させる活性を有する。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、哺乳動物に投与した場合、ＣＴＬを増加させる作用が、同モル数のＰＥＧ構造を含まない化合物を投与した場合よりも高いという特徴を有する。
　また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、免疫担当細胞を活性化させる活性を有する。
　本発明の医薬組成物は腫瘍抗原を含有し得る。当該腫瘍抗原としては、腫瘍抗原タンパク質、又は当該腫瘍抗原タンパク質由来の腫瘍抗原ペプチドを用いることができる。腫瘍抗原ペプチドとしては、好ましくは後記にある抗原ペプチドを用いることができるが、より好ましくはＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ－３、ＷＴ１、ＯＲ７Ｃ１またはＨｅｒ２／ｎｅｕ由来の腫瘍抗原ペプチドが挙げられ、より好ましくはＷＴ１由来の腫瘍抗原ペプチドが挙げられる。更には、腫瘍の遺伝子異常の結果、生成するネオアンチゲン由来のペプチドも本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩と共に用いることができる。
　また、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩と腫瘍抗原を含む医薬組成物は、当該抗原を発現する腫瘍の増殖を阻害する作用、または当該抗原を発現する腫瘍の発生を抑制する予防作用を有する。
　従って、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、以下に示す腫瘍抗原と組合せた医薬組成物として用いることで、癌の治療又は予防のための薬剤として有用である。
　腫瘍抗原ペプチドとしては、特に限定はないが、国際公開ＷＯ２０１４／１５７６９２パンフレットまたは国際公開ＷＯ２０１４／１５７７０４Ａ１パンフレットに記載のペプチド等が使用できる。
　腫瘍抗原ペプチドの一つの態様として、例えば、以下のアミノ酸配列からなるペプチドまたはそれらの製薬学的に許容される塩である腫瘍抗原ペプチドが挙げられる：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：１）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：８）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：９）、
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：１０）、
ＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号：４）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：１１）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：２）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：３）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：１２）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：１３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：１４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：１６）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：１７）または
ＴＹＡＧＣＬＳＱＩＦ（配列番号：１８）。
また、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］ならびに
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
で表されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩も本発明における腫瘍抗原ペプチドとして用いることができる。
　腫瘍抗原ペプチドの合成については、通常のペプチド化学において用いられる方法に準じて行うことができる。該合成方法としては、文献（ペプタイド・シンセシス（Peptide Synthesis）, Interscience，New York, 1966；ザ・プロテインズ（The Proteins）, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976）などに記載されている方法が挙げられる。
　別の態様として、本発明の医薬組成物は抗原を含有し得る。当該抗原としては、病原体由来抗原、例えばウイルスもしくは細菌等の病原体由来のタンパク質又はその部分ペプチド等が挙げられ、さらにこれらの抗原と担体との複合体等も本明細書における抗原の範疇に含まれる。このような複合体としては、抗原（タンパク質、ペプチドが挙げられるがこれらに限定されない）が担体となるタンパク質と当業者に周知のリンカーを介して化学的に架橋されたもの、抗原がウイルス様粒子（Virus-like Particle；VLP）に含まれるもの等が挙げられる。従って、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、前記抗原と組合せて用いることで、ウイルスまたは細菌等の感染症の治療又は予防のための薬剤として有用である。
　本発明の医薬組成物の投与経路としては、例えば非経口投与、具体的には、血管内（例えば静脈内）、皮下、皮内、筋肉内、腫瘍内、リンパ節、経皮投与が挙げられる。
　一態様において、本発明の医薬組成物は、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩及び薬学上許容される希釈剤もしくは担体を含有し得る。
　本発明の医薬組成物の形態としては、液剤等が挙げられる。
　本発明の液剤としては、水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤、油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤、ハイドロゲル製剤、脂質製剤、又はエマルション製剤等が挙げられる。
　水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させた製剤が挙げられる。
　油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を油性成分に溶解又は分散させた製剤が挙げられる。
　ハイドロゲル製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させ粘稠性を付与した製剤が挙げられる。
　脂質製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有するリポソーム製剤が挙げられる。
　エマルション製剤としては、例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する水性の溶液及び油状組成物を含む製剤が挙げられる。
　本発明の液剤の別の態様としては、腫瘍抗原、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させた水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤；腫瘍抗原、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を油性成分に溶解又は分散させた油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤；水性の溶液及び油状組成物を含むエマルション製剤等が挙げられる。
　本発明の水性溶液製剤もしくは水性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。
　本発明の油性溶液製剤もしくは油性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。
　本発明のハイドロゲル製剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤、溶解補助剤、又は粘稠剤等が挙げられる。
　本発明のリポソーム製剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤、溶解補助剤、又は脂質類等が挙げられる。
　本発明のエマルション製剤としては、水中油型エマルション（Ｏ／Ｗエマルションとも記載する）、油中水型エマルション（Ｗ／Ｏエマルションとも記載する）、水中油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションとも記載する）又は油中水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ／Ｏエマルションとも記載する）を用いることができる。本発明のエマルション製剤として好ましくは油中水型エマルション（Ｗ／Ｏエマルション）が挙げられる。本発明のエマルション製剤は、公知の方法により水相及び油相を乳化して製造することができる。抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、エマルション中の油相及び水相のいずれか一方又はその両方に含有させることができる。
　本発明のエマルション製剤に使用される添加剤としては、例えば、水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、親水性界面活性剤、及び親油性界面活性剤等が挙げられる。ここで水としては精製水、注射用水等が挙げられ、緩衝剤としてはリン酸塩、有機酸塩等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸塩等が挙げられ、等張化剤としては食塩、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等が挙げられ、動植物性油脂としてはオリーブ油、大豆油、肝油等が挙げられ、炭化水素類としては流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等が挙げられ、脂肪酸としてはオレイン酸、ミリスチン酸等が挙げられ、脂肪酸エステル類としてはオレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ、グリセリン脂肪酸エステル類としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸モノグリセリド等が挙げられ、親水性界面活性剤としてはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類等が挙げられ、親油性界面活性剤としてはモノオレイン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ８０（登録商標））、セスキオレイン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ８５（登録商標））、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０、植物由来界面活性剤（サポニン等）等が挙げられる。
　本発明のエマルション製剤における添加剤の組成として具体的には、国際公開ＷＯ２００６／０７８０５９に記載の希釈用乳化組成物、Montanide ISA 51 VG（Ｓｅｐｐｉｃ社）、Montanide ISA 720 VG（Ｓｅｐｐｉｃ社）、Incomplete Freund's Adjuvant（ＩＦＡ）等を用いることができるが、これらに限定されない。
　本発明のＷ／Ｏエマルション製剤としては、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩、オレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、グリセリン、及びリン酸二水素ナトリウムを含有する製剤；又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩、及びMontanide ISA 51 VGを含有する製剤が挙げられる。
　本発明のリポソーム製剤において、リポソームとは、両親媒性脂質分子の二分子膜（脂質二重層）などの脂質多重層からなる内相を有する微小胞を意味する。ここで脂質多重層は好ましくは脂質二重層である。
　本発明のリポソーム製剤としては、両親媒性脂質分子を含む。両親媒性脂質分子としては、好ましくは１種以上の「リン脂質」を含む。「リン脂質」としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンなどが挙げられる。「リン脂質」として好ましくは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンが挙げられる。「リン脂質」としてより好ましくは、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンが挙げられる。
　「リン脂質」における脂肪酸残基は特に限定されないが、例えば、炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基が挙げられ、具体的には、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸由来のアシル基が挙げられる。また、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天然物由来のリン脂質、およびその不飽和脂肪酸残基に水素添加した水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン（水素添加大豆リン脂質、または水素添加大豆ホスファチジルコリンともいう）等を用いることもできる。
　リポソーム膜成分全体に対するリン脂質の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは３０～８０％が挙げられ、より好ましくは４０～７０％が挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、ステロール類を含むことができる。
　ステロール類としては、コレステロール、β－シトステロ－ル，スチグマステロ－ル，カンペステロ－ル，ブラシカステロ－ル、エルゴステロ－ル、及びフコステロ－ル等が挙げられる。ステロール類として好ましくは、コレステロールが挙げられる。リポソーム膜成分全体に対するステロール類の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは０～６０％が挙げられ、より好ましくは１０～５０％が挙げられ、さらに好ましくは３０～５０％が挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、ポリマー修飾脂質を含むことができる。ポリマー修飾脂質とは、ポリマーで修飾された脂質を意味する。ポリマー修飾脂質は、「「脂質」－「ポリマー」」で表される。ポリマー修飾脂質のポリマー部分としては、親水性ポリマーが好ましく、より好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がアルコキシ化されている親水性ポリマーが好ましい。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として更に好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がメトキシ化、エトキシ化又はプロポキシ化されている親水性ポリマーが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として最も好ましくは、脂質と結合していないポリマーの末端がメトキシ化されている親水性ポリマーが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分としては、具体的には、特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、メトキシポリビニルアルコール、メトキシポリビニルピロリドン、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリビニルアルコール、エトキシポリビニルピロリドン、プロポキシポリエチレングリコール、プロポキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリビニルアルコール、及びプロポキシポリビニルピロリドンが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、好ましくはポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、プロポキシポリエチレングリコール、及びプロポキシポリプロピレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、より好ましくはポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、エトキシポリプロピレングリコール、及びプロポキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、更により好ましくはポリエチレングリコール、及びメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分として、最も好ましくはメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。ポリマー修飾脂質のポリマー部分の分子量は特に限定されないが、例えば、１００～１００００ダルトンが挙げられ、好ましくは５００～８０００ダルトンが挙げられ、より好ましくは１０００～７０００ダルトンが挙げられ、さらに好ましくは１５００～５０００ダルトンが挙げられ、最も好ましくは１５００～３０００ダルトンが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分としては、具体的には特に限定されないが、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、及びジアシルグリセロールが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分として好ましくは、炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基を有するホスファチジルエタノールアミン、及び炭素数１４～１８の飽和または不飽和の脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールが挙げられ、より好ましくは炭素数１４～１８の飽和脂肪酸残基を有するホスファチジルエタノールアミン、及び炭素数１４～１８の飽和脂肪酸残基を有するジアシルグリセロールが挙げられ、更に好ましくは、パルミトイル基またはステアロイル基を有するホスファチジルエタノールアミン、及びパルミトイル基またはステアロイル基を有するジアシルグリセロールが挙げられる。ポリマー修飾脂質の脂質部分として最も好ましくは、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。リポソーム膜成分全体に対するポリマー修飾脂質の配合量（モル分率）は特に限定されないが、好ましくは０～２０％が挙げられ、より好ましくは１～１０％が挙げられ、さらに好ましくは２～６％が挙げられる。
　本発明の化合物を内封するリポソームは、医薬的に許容される添加物を含むことができる。添加物として、例えば、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、抗酸化剤、及びポリマー類が挙げられる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、及び硫酸が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、及び硫酸マグネシウムが挙げられる。有機酸としては、例えば、クエン酸、酢酸、コハク酸、及び酒石酸が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、及び酒石酸ナトリウムが挙げられる。糖類としては、例えば、グルコース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、及びトレハロースが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Ｔｒｉｓ）及びそれらの塩が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、Ｌ－システイン、チオグリコール酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びトコフェロールが挙げられる。ポリマー類としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　本発明の油性懸濁製剤は、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を、油性成分に溶解及び分散のいずれか一方又はその両方の状態で含有させることができる。本発明の油性懸濁液剤に使用される添加剤としては、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、動植物性油脂、炭化水素類、脂肪酸、脂肪酸エステル類、可溶化剤又は溶解補助剤等が挙げられる。ここで緩衝剤としてはリン酸塩、有機酸塩等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸塩等が挙げられ、等張化剤としては食塩、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等が挙げられ、動植物性油脂としてはオリーブ油、大豆油、肝油等が挙げられ、炭化水素類としては流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等が挙げられ、脂肪酸としてはオレイン酸、ミリスチン酸等が挙げられ、脂肪酸エステル類としてはオレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、２－エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられ、可溶化剤又は溶解補助剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、エタノール等が挙げられる。
　本発明のハイドロゲル製剤としては例えば抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）、及び／又は式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を水に溶解又は分散させ粘稠性を付与した製剤が挙げられる。本発明のハイドロゲル製剤に使用される添加剤としては、例えば精製水、注射用水、緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、可溶化剤、溶解補助剤、又は粘稠剤等が挙げられる。ここで緩衝剤としてはリン酸塩、有機酸塩等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、亜硫酸塩等が挙げられ、等張化剤としては食塩、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等が挙げられ、可溶化剤又は溶解補助剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、エタノール等が挙げられ、粘稠化剤としてはカルメロースナトリウム、ポロキサマー類、ポピドン等が挙げられる。
　本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、もしくは本発明の医薬組成物は、上記の腫瘍抗原に加えてさらに他の薬物（本明細書中、併用薬物とも称する）と組み合わせて用いることができる。
　ある実施形態において、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、もしくは本発明の医薬組成物は、上記の腫瘍抗原に加えてさらに「免疫調節剤」と併用することができる。本明細書において「免疫調節剤」とは、抗原提示細胞によるＴ細胞活性化において抗原提示細胞上及び／またはＴ細胞上の補助刺激シグナルの伝達に関与する分子に相互作用することにより補助刺激シグナルの伝達を制御する、または、免疫機構において直接的または間接的に免疫寛容（免疫抑制）の成立に関与する分子の機能を制御するもの全てをいう。腫瘍抗原ペプチドは腫瘍内に腫瘍反応性のＣＴＬを増加させる薬剤であるため、免疫調節剤との併用により、免疫調節剤の投与量を減弱し、有害事象を軽減できる可能性がある。すなわち、ＷＴ１抗原ペプチドと免疫調節剤との併用により、より高い効果とより高い安全を併せ持った治療法を患者に提供することができる。
　「免疫調節剤」は、抗体、核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子化合物から選択される薬剤であり得るが、これらに限定されない。「免疫調節剤」に関する記載において、「抗体」なる用語には抗体断片も含まれる。抗体断片としては、抗体の重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｄＦｖ、ｓｃＦＶなどが例示される。「免疫調節剤」に関する記載において、タンパク質は抗体を除くあらゆるタンパク質を意味する。「免疫調節剤」には、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子アゴニスト剤、免疫活性化剤、および低分子阻害剤が含まれる。
　「免疫チェックポイント阻害剤」は、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害剤としては、特に限定されないが、以下からなる群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）ＣＴＬＡ－４（イピリムマブ、トレメリムマブなど）；（２）ＰＤ－１（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）など）；（３）ＬＡＧ－３（ＩＭＰ－３２１、ＢＭＳ－９８６０１６など）；（４）ＢＴＬＡ；（５）ＫＩＲ（ＩＰＨ２１０１など）；（６）ＴＩＭ－３（ＬＹ３３２１３６７、ＣＡ－３２７など）；（７）ＰＤ－Ｌ１（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＢＭＳ－１００１、ＢＭＳ－１１１６，ＣＡ－１７０，ＣＡ－３２７など）；（８）ＰＤ－Ｌ２；（９）Ｂ７－Ｈ３（ＭＧＡ－２７１など）；（１０）Ｂ７－Ｈ４；（１１）ＨＶＥＭ；（１２）ＧＡＬ９；（１３）ＣＤ１６０；（１４）ＶＩＳＴＡ（オンバチリマブ（ＪＮＪ―６１６１０５８８）、ＨＭＢＤ－００２、ＣＡ－１７０など）；（１５）ＢＴＮＬ２；（１６）ＴＩＧＩＴ；（１７）ＰＶＲ；（１８）ＢＴＮ１Ａ１；（１９）ＢＴＮ２Ａ２；（２０）ＢＴＮ３Ａ２（Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 130-146；日経メディカル Cancer Review 2014; 9；Nat Rev Immunol. 2014; 14: 559-69）；（２１）ＣＳＦ１－Ｒ；（２２）ＶＳＩＧ－３；（２３）ＣＤ１１２；（２４）ＣＤ１１２Ｒおよび（２５）ＣＤ９６。
　「共刺激分子アゴニスト剤」は、Ｔ細胞上や抗原提示細胞上の共刺激分子を介した補助シグナルを伝達することにより、Ｔ細胞を活性化し、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を減弱させる。共刺激分子アゴニスト剤としては、特に限定されないが、以下の群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）４－１ＢＢ（２）４－１ＢＢ－Ｌ；（３）ＯＸ４０（４）ＯＸ４０－Ｌ；（５）ＧＩＴＲ；（６）ＣＤ２８；（７）ＣＤ４０；（８）ＣＤ４０－Ｌ（９）ＩＣＯＳ；（１０）ＩＣＯＳ－Ｌ；（１１）ＬＩＧＨＴ；（１２）ＣＤ２７；および（１３）ＤＮＡＭ－１。
　「免疫活性化剤」は、Ｔ細胞や樹状細胞など免疫細胞を直接的あるいは間接的に活性化させることにより、リンパ節においてキラーＴ細胞を効率良く刺激する。免疫活性化剤としては、特に限定されないが、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）作動薬、サイトカイン、またはヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）に対する薬剤が挙げられる。
　「Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＴＬＲ１／２作動薬、ＴＬＲ２作動薬、ＴＬＲ３作動薬（ＰｏｌｙＩ：Ｃなど）、ＴＬＲ４作動薬（Ｓ型リポ多糖、パクリタキセル、リピドＡ、モノホスホリルリピドＡなど）、ＴＬＲ５作動薬（フランジェリンなど）、ＴＬＲ６／２作動薬（ＭＡＬＰ－２など）、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ７／８作動薬（ガーディキモド、イミキモド、ロキソリビン、レシキモド（Ｒ８４８）など）、ＴＬＲ７／９作動薬（ヒドロキシクロロキン硫酸塩など）、ＴＬＲ８作動薬（モトリモド（ＶＴＸ－２３３７）など）、ＴＬＲ９作動薬（ＣｐＧ－ＯＤＮなど）、ＴＬＲ１１作動薬（プロフィリン）などが挙げられる。
　「サイトカイン」としては、特に限定されないが、例えば、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１４、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、インターフェロン（ＩＮＦ）－α、ＩＮＦ－β、ＩＮＦ－γ、ＳＣＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、エリスロポエチン、トロンポポエチン、ＭＩＰ（macrophage inflammatory protein）およびＭＣＰ（monocyte chemoattractant protein）などが挙げられる。
　「ヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）」としては、特に限定されないが、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ９０α、ＨＳＰ９０β、ＨＳＰ１０５、ＨＳＰ７２，ＨＳＰ４０などが挙げられる。ＨＳＰに対する薬剤には、ＨＳＰ阻害剤が含まれる。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤として、特に限定されないが、タネスピマイシン（１７－ＡＡＧ）、ルミネスピブ（ＡＵＹ－９２２、ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２）、アルベスピマイシン（１７－ＤＭＡＧ）塩酸塩、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）、ＢＩＩＢ０２１、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ－ＢＥＰ８００、ＳＮＸ－２１１２（ＰＦ－０４９２８４７３）、ＰＦ－４９２９１１３（ＳＮＸ－５４２２）、ＫＷ－２４７８、ＸＬ８８８、ＶＥＲ１５５００８、ＶＥＲ－５０５８９、ＣＨ５１３８３０３、ＶＥＲ－４９００９、ＮＭＳ－Ｅ９７３、ＰＵ－Ｈ７１、ＨＳＰ９９０（ＮＶＰ－ＨＳＰ９９０）またはＫＮＫ４３７などが挙げられる。
　「低分子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ヒストン脱アセチル化阻害剤、ヒストン脱メチル化阻害薬、ヒストンアセチル化酵素阻害剤、ヒストンメチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、白金製剤、ＭＡＰＫ阻害剤、β－カテニン阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤ＣＸＣＲ４阻害剤およびアルギナーゼ阻害剤などが挙げられる。
　「ヒストン脱アセチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ＭＫ０６８３）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ＢＧ４５、ＢＲＤ７３９５４、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ロミデプシン（ＦＫ２２８、デシペプチド）、４ＳＣ－２０２、ＨＰＯＢ、ＬＭＫ－２３５、ＣＡＹ１０６０３、タスキニモド、ＴＭＰ２６９、Ｎｅｘｔｕｒａｓｔａｔ Ａ、Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）、ＲＧＦＰ９６６、ＲＧ２８３３（ＲＧＦＰ１０９）、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ、ツバスタチンＡ、Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ（ＳＢ９３９）、ＣＵＤＣ－１０１、Ｍ３４４、ＰＣＩ－３４０５１、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４）、ツバスタチンＡ塩酸塩、アベキシノスタット（ＰＣＩ－２４７８１）、ＣＵＤＣ－９０７、ＡＲ－４２、フェニル酪酸ナトリウム、レスミノスタット、ツバシン、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）二塩酸塩、ＭＣ１５６８、Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ（ＩＴＦ２３５７）、Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ、Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ（Ｃ Ｓ０５５、ＨＢＩ－８０００）、ＣＨＲ－２４８５、ＣＨＲ－３９９６、ＤＡＣ－０６０、ＦＲＭ－０３３４（ＥＶＰ－０３３４）、ＭＧＣＤ－２９０、ＣＸＤ－１０１（ＡＺＤ－９４６８）、ＣＧ２００７４５、アルギニン酪酸塩、スルフォラファン、ＳＨＰ－１４１、ＣＵＤＣ－９０７、ＹＭ７５３（ＯＢＰー８０１）、バルプロ酸ナトリウム、アピシジンおよびＣＩ９９４（Ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）などが挙げられる。
　「ヒストン脱メチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＧＳＫ Ｊ４ ＨＣｌ、ＯＧ－Ｌ００２、ＪＩＢ－０４、ＩＯＸ１、ＳＰ２５０９、ＯＲＹ－１００１（ＲＧ－６０１６）、ＧＳＫ Ｊ１、ＭＬ３２４、ＧＳＫ－ＬＳＤ１ ２ＨＣｌなどが挙げられる。
　「ヒストンアセチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｃ６４６、ＭＧ１４９、Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎ、およびＡｎａｃａｒｄｉｃ Ａｃｉｄなどが挙げられる。
　「ヒストンメチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｐｉｎｏｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ５６７６）、ＥＰＺ００５６７８、ＧＳＫ３４３、ＢＩＸ０１２９４、Ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ６４３８）、３－ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ（ＤＺＮｅＰ）ＨＣｌ、ＵＮＣ１９９９、ＭＭ－１０２、ＳＧＣ０９４６、エンタカポン、ＥＰＺ０１５６６６、ＵＮＣ０３７９、ＥＩ１、ＭＩ－２（Menin-MLL Inhibitor）、ＭＩ－３（Menin-MLL Inhibitor）、ＰＦＩ－２、ＧＳＫ１２６、ＥＰＺ０４７７７、ＢＲＤ４７７０、ＧＳＫ－２８１６１２６およびＵＮＣ０６３１などが挙げられる。
　「ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、デシタビン、アザチジン、ＲＧ１０８、チオグアニン、ゼブラリン、ＳＧＩ－１１０、ＣＣ－４８６、ＳＧＩ－１０２７、ロメグアトリブおよびプロカイナミド塩酸塩などが挙げられる。
　「アントラサイクリン系抗生物質」は、ＤＮＡ鎖間への挿入によって、ＤＮＡがほどかれることを阻害する。アントラサイクリン系抗生物質としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、アロインまたはミトキサトロンなどが挙げられる。
　「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン（ＪＭ－１２６）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、四硝酸トリプラチンまたはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「ＭＡＰＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＳＢ２０３５８０、ドラマピモド（ＢＩＲＢ７９６）、ＳＢ２０２１９０（ＦＨＰＩ）、ＬＹ２２２８８２０、ＶＸ－７０２、ＳＢ２３９０６３、Ｐｅｘｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＲＲＹ－６１４）、ＰＨ－７９７８０４、ＶＸ－７４５またはＴＡＫ－７１５などが挙げられる。
　「β－カテニン阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＸＡＶ－９３９、ＩＣＧ－００１、ＩＷＲ－１－ｅｎｄｏ、Ｗｎｔ－Ｃ５９（Ｃ５９）、ＬＧＫ－９７４、ＫＹ０２１１１、ＩＷＰ－２、ＩＷＰ－Ｌ６、ＷＩＫＩ４またはＦＨ５３５などが挙げられる。
　「ＳＴＡＴ３阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｓ３Ｉ－２０１、Ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ニフロキサジド、ナパブカシン（ＢＢＩ６０８）、クリプトタンシノン、ＨＯ－３８６７、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＦＬＬＬ３２、ＳＴＡ－２１、ＷＰ１０６６またはＳＨ－４－５４などが挙げられる。
　「ＮＦ－ｋＢ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）、4-アミノサリチル酸ナトリウム、ＪＳＨ－２３、カフェイン酸フェネチル、サリチル酸ナトリウム、アンドログラホリドまたはＳＣ７５７４１などが挙げられる。
　「ＪＡＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０）クエン酸塩、ＡＺＤ１４８０、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ＡＴ９２８３、チロホスチンＢ４２（ＡＧ－４９０）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０、タソシチニブ）、ＷＰ１０６６、ＴＧ１０１２０９、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５ ２ＨＣｌ、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８５０）、ＡＺ９６０、ＣＥＰ－３３７７９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＸＬ０１９、Ｓ－ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＺＭ３９９２３ ＨＣｌ、デセルノチニブ（ＶＸ－５０９）、Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ＦＬＬＬ３２、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ－５４７８１５３２）、ＧＬＰＧ０６３４ ａｎａｌｏｇｕｅ、Ｇｏ６９７６またはＣｕｒｃｕｍｏｌなどが挙げられる。
　「ｍＴＯＲ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ－８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ－００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５）またはＰＩ－１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）などが挙げられる。
　「ＩＤＯ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０アナログ、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９）およびＥｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）などが挙げられる。
　「ＣＯＸ２阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、ルミラコキシブ、トルフェナム酸、ニメスリド、ニフルム酸、Ａｓａｒａｌｄｅｈｙｄｅ、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸ナトリウム、アンフェナックナトリウム水和物、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、アスピリン、メフェナム酸、ブロムフェナクナトリウム、オキサプロジン、ザルトプロフェンおよびネパフェナックなどが挙げられる。
　「ＣＸＣＲ４阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＷＺ８１１、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ（ＡＭＤ３１００）およびＰｌｅｒｉｘａｆｏｒ ８ＨＣｌ（ＡＭＤ３１００ ８ＨＣｌ）などが挙げられる。
　本明細書に記載の式（１）で表される化合物、およびそれらの製薬学的に許容される塩、並びに組成物は、「ホルモン療法剤」、「免疫療法剤」、「生物学的製剤」、「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」、「細胞増殖因子受容体阻害剤」、「放射線療法剤」、「補助剤」もしくは「化学療法剤」からなる群から選択される１又は複数の薬物と併用することができる。例えば、前記ペプチド、化合物、およびそれらの薬学上許容される塩、並びにこれらの組み合わせは、上記群から選択される１～５種類、１～３種類、または１種類の薬物と併用することができる。
　「ホルモン療法剤」としては、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬、エストロゲン製剤、プロゲステロン製剤、アンドロゲン製剤など）、抗エストロゲン剤、エストロゲン調整剤、エストロゲン合成阻害剤、抗アンドロゲン剤、アンドロゲン調整剤、アンドロゲン合成阻害剤、ＬＨ－ＲＨアゴニスト製剤、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト製剤、アロマターゼ阻害剤、ステロイドラクトナーゼ阻害剤、ピル製剤、またはレチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤などが挙げられる。
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、フルオキシメステロール、クロロトリアニセン、メチルテストステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ヨードキシフェン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、ロイプロリド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、エストラムスチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、テロラゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、エキセメスタン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ミフェプリストン、フィナステロド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アビラテロン、リアロゾール、ベキサロテンまたはＤＮ１０１などが挙げられる。
　「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン（ＩＬ）－α、インターフェロン（ＩＬ）－β、インターフェロン（ＩＬ）－γ、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体またはＴＬＲ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬）などが挙げられる。
　「生物学的製剤」としては、特に限定されないが、例えば、インターロイキン－２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（サルグラモスチム）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、バチルスカルメット－ゲラン、レバミゾール、オクトレオチド、ＣＰＧ７９０９、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、ＧＶＡＸ、Ｍｙｖａｘ、Ｆａｖｌｄ、レナリドマイド、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、エンドスタチン、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、セツキシマブ、ザノリムマブ、オファツムマブ、ＨＧＳ－ＥＴＲ１、ペルツズマブ、Ｍ２００、ＳＧＮ－３０、マツズマブ、アデカツマブ、デノスマブ、ザルツムマブ、ＭＤＸ－０６０、ニモツズマブ、ＭＯＲＡｂ－００３、Ｖｉｔａｘｉｎ、ＭＤＸ－１０１、ＭＤＸ－０１０、ＤＰＣ４抗体、ＮＦ－１抗体、ＮＦ－２抗体、Ｒｂ抗体、ｐ５３抗体、ＷＴ１抗体、ＢＲＣＡ１抗体、ＢＲＣＡ２抗体、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ－１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシン）、乳頭腫ウイルスＥ６およびＥ７断片、またはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　前記「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」および「細胞増殖因子受容体阻害剤」における細胞増殖因子は、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、例えば、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用を発揮する因子があげられる。
　「細胞増殖因子」として、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子（Epidermal Growth Factor：ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（Insulin－Like Growth Factor：ＩＧＦ（例えば、インスリン、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２など））、トランスフォーミング成長因子（Transforming Growth Factor：ＴＧＦ（例えば、ＴＧＦ－ａｌｐｈａ、ＴＧＦ－ｂｅｔａ））、神経成長因子（Nerve Growth Factor：ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（Brain－derived Neurotrophic Factor：ＢＤＮＦ）、血管内皮細胞増殖因子（Vesicular Endothelial Growth Factor：ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子（Colony Stimulating Factor：ＣＳＦ（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte－Colony Stimulating Factor：Ｇ－ＣＳＦ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Granulocyte－Macrophage－Colony Stimulating Factor：ＧＭ－ＣＳＦ））、血小板由来成長因子（Platelet－Derived Growth Factor：ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Erythropoietin：ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factor：ＦＧＦ、（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（Keratinocyte Growth Factor）、ＦＧＦ－１０など））、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor：ＨＧＦ）へレグリン、またはアンジオポエチンなどが挙げられる。なお、細胞増殖因子は、成長因子と同義である。
　「細胞増殖因子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦ阻害剤）、インスリン様成長因子阻害剤（ＩＧＦ阻害剤）、神経成長因子阻害剤（ＮＧＦ阻害剤）、脳由来神経栄養因子阻害剤（ＮＧＦ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ阻害剤）、コロニー刺激因子阻害剤（ＣＳＦ阻害剤）、血小板由来成長因子阻害剤（ＰＤＧＦ阻害剤）、エリスロポエチン阻害剤（ＥＰＯ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子阻害剤（ＦＧＦ阻害剤）、肝細胞増殖因子阻害剤（ＨＧＦ阻害剤）、へレグリン阻害剤、またはアンジオポエチン阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子阻害剤は、成長因子阻害剤と同義である。
　「細胞増殖因子受容体阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）、インスリン様成長因子受容体阻害剤（ＩＧＦＲ阻害剤）、神経成長因子受容体阻害剤（ＮＧＦＲ阻害剤）、脳由来神経栄養因子受容体阻害剤（ＮＧＦＲ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ阻害剤）、コロニー刺激因子阻害剤（ＣＳＦ阻害剤）、血小板由来成長因子受容体阻害剤（ＰＤＧＦＲ阻害剤）、エリスロポエチン受容体阻害剤（ＥＰＯＲ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤（ＦＧＦＲ阻害剤）、肝細胞増殖因子受容体阻害剤（ＨＧＦＲ阻害剤）、へレグリン受容体阻害剤、またはアンジオポエチン受容体阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子受容体阻害剤は、成長因子受容体阻害剤と同義である。
　「放射線療法剤」として、特に限定されないが、例えば、放射性物質及び放射性増感剤などが挙げられる。
　「補助剤」は、抗がん剤による副作用や嘔吐を抑制するために用いられ、特に限定されないが、例えば、アプレピタント、オンダンセトロン、ロラゼパム、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ラニチジン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、プロクリット、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、オプレルベキン、ロイコボリン及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）などが挙げられる。
　「化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡインターカレータ、抗有糸分裂剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、エピゲノム薬、免疫調整薬、分子標的治療薬、新脈管形成阻害剤及びその他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。
　「アルキル化剤」としては、特に限定されないが、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、プロカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、セムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、メクロエタミン、ウラシルマスタード、ストレプトゾシン、トラベクテジン、ベカテリン、クロルメチン、マンノスルファン、トリアジコン、プロカルバシン、カンホスファミド、ニトロソウレア及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、及びヌクレオチドアナログが挙げられる。
　「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、カルゾナール、ベンナン、ルコナール、ルナボン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ－１）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネララビン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、フロクスウリジン、ネララビン、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ボルテゾミブ、ラルチトレキセド、クロファラビン、エノシタビン、サパシタビン、アザシチジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ－１、Ｄ４４７６、Ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）、Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ、Ｐ７Ｃ３、ＧＭＸ１７７８（ＣＨＳ８２８）、ＮＣＴ－５０１、ＳＷ０３３２９１、Ｒｏ６１－８０４８及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「トポイソメラーゼ阻害薬」としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、アムサクリン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「ＤＮＡインターカレータ」としては、特に限定されないが、例えば、プロフラビン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、サリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「抗有糸分裂剤」としては、特に限定されないが、例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体（例えば、ＤＨＡパクリタキセル、ポリグルタメート化パクリタキセル、ナブパクリタキセル、パクリタキセルミセル、７α‐グルコシルオキシアセチルパクリタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３など）、ドセタキセル、ビノルレビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド、テニポシド、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、イスピネシブ、コルヒチン、ビンフルニン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「抗癌性抗生物質」としては、特に限定されないが、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、ミトラマイシンＡ、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アルムビシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、リポソーマルドキソビルシン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「植物由来抗癌剤」としては、特に限定されないが、例えば、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、エリブリン、ソブゾキサン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、ドセタキセル、ＤＪ－９２７、ビノレルビン、トポテカン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＤＮＡメチル化阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素（ＤＮＭＴ）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素活性化剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤およびメチル化ヌクレオチドなどが挙げられる。
　「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット、ベリノスタット、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５）、ロミデプシン、アザシチジン、デシタビン、ＧＳＫ２８７９５５２ ２Ｈｌ、ＳＧＣ７０７、ＯＲＹ－１００１（ＲＧ－６０１６）、ＰＦＩ－４、ＳｉｒＲｅａｌ２、ＧＳＫ２８０１、ＣＰＩ－３６０、ＧＳＫ５０３、ＡＭＩ－１、ＣＰＩ－１６９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「免疫調整薬」としては、特に限定されないが、例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「分子標的治療薬」は、低分子化合物であっても抗体であってもよい。「分子標的治療薬」としては、特に限定されないが、例えば、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦ阻害薬、及びＴ細胞阻害薬などが挙げられる。
　「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、及びＭＥＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤などが挙げられる。
　具体的には、「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、イブルチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、パルボシクリブ、トラメチニブ、レゴラフェニブ、セジバニブ、レスタウルチニブ、バンデチニブ、バタラニブ、セリシクリブ、チバンチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、テセバチニブ、セジラニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、フォレチニブ、カボザンテイニブ、セルメチニブ、ネラチニブ、ボラセルチブ、サラカチニブ、エンザスタウリン、タンデュチニブ、セマキサニブ、アルボシジブ、ＩＣＲ－６２、ＡＥＥ７８８、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１５３０３５、ＴＫ７８７、ａｍｃａｓｅｒｔｉｂ（ＢＢＩ５０３）、Ｅ６２０１、Ｅ７０５０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「プロテアソーム阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗上皮成長因子受容体抗体（ＥＧＦＲ抗体）、抗血管内皮細胞増殖因子抗体（ＶＥＧＦ抗体）、抗ＴＮＦ－α抗体、抗ＩＬ－１レセプター抗体、抗ＩＬ－２レセプター抗体、抗ＩＬ－５レセプター抗体、抗ＩＬ－６レセプター抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＲＳウイルス抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４、ＣＤ１５２）抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＲＡＮＫＬ（receptor activator of nuclear factor κB ligand）抗体、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体などが挙げられる。
　具体的には、「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、イブリツモマブ チウキセタン、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、パリビズマブ、ラニビズマブ、セルトリズマブ、オクレリズマブ、モガムリズマブ、エクリズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、アナキンラ、デノスマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、マツズマブ、ファルレツズマブ、ＭＯＲＡｂ－００４、ＭＯＲＡ－ｂ００９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「ｍＴＯＲ阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ラパマイシン（シロリムス）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９、ＮＳＣ６８３８６４）ＫＵ－００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ－７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ＰＩ－１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、ＩＮＫ－１２８（ＭＬＮ０１２８）、Ｔｏｒｉｎ１、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ－０２７、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０、ＲＧ７４２２）、ＧＳＫ１０５９６１５、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、ＷＹＥ－１３２、ＰＰ１２１、ＷＹＥ－３５４、ＡＺＤ２０１４、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ－６８７、ＣＨ５１３２７９９、ＷＡＹ－６００、ＥＴＰ－４６４６４、ＧＤＣ－０３４９、ＸＬ３８８、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、タクロリムス（ＦＫ５０６）ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、パロミド５２９（Ｐ５２９）、クリソファン酸及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「ＴＮＦ阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、エタネルセプト、レナリドミド（ＣＣ－５０１３）、ポマリドミド、サリドマイド、ネクロスタチン-１またはＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）などが挙げられる。
　「Ｔ細胞阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、アバタセプトなどが挙げられる。
　「新脈管形成阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、ＣＭ１０１、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、血小板因子－４、スラミン、セマキサニブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、新脈管形成抑制ステロイドプラスヘパリン、軟骨由来新脈管形成阻止因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、アンギオスタチン、エンドスタチン、２－メトキシエストラジオール、テコガラン、トロンボスポンジン、αＶβ３阻害剤、リノミド、ＡＤＨ－１、Ｅ７８２０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
　「その他の化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、フィステナリド、ソブゾキサン、オバトクラックス、エファプロキシラール、チピファルニブ、ロナファルニブなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、他の添加剤を更に含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、無痛化剤等が挙げられる。
　式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩は、抗原物質（免疫原）と同時又は時間差で投与することができ、その投与量は、温血動物に対し、通常５～５０００ｍｇ／ｍ2（体表面積）、即ち、約０．１ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量であり、これは通常、ワクチンアジュバントとして有効な用量をもたらす。注射剤のような単位投与形態は、通常、例えば１ｎｇ～２５０ｍｇの活性成分を含有する。好ましくは、１日あたり１ｎｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で用いられる。但し、この１日あたりの用量は、処置を受ける宿主、具体的な投与経路および処置される疾患の重症度によって変更する必要もある。したがって、至適用量は、個別の患者もしくは温血動物を処置する施術者が決定することもできる。
　本明細書において用いられる「治療」は、疾患の症状のいずれか、幾つか又はすべてを全体的に又は部分的に緩和すること、又は病態の進行を阻止もしくは遅延させることを含む意味で用いられる。
　本明細書において用いられる「予防」は、疾患の一次予防（疾患の発症を防ぐ）又は二次予防（疾患の発症後、症状が緩和された患者又は病気が治癒した患者に対して再発を防ぐ、再発防止）を含む意味で用いられる。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、in vitroもしくはin vivoで免疫アジュバント活性を有するため、ワクチンアジュバントとして、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）の免疫原性（immunogenicity）を維持もしくは増強させるために有用である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、in vitroもしくはin vivoで細胞性免疫のアジュバント活性を有するため、ワクチンアジュバントとして、腫瘍抗原の免疫原性（immunogenicity）を維持もしくは増強させるために有用である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、疾患の治療薬もしくは予防剤である免疫賦活物質（免疫刺激物質）、すなわち抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）特異的免疫反応を誘導する物質の作用を維持もしくは向上させるために用いることができる。
　本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩、及び腫瘍抗原特異的免疫反応または病原体特異的免疫反応を増強させる物質（腫瘍抗原または病原体由来抗原ともいう）を含む医薬組成物も、本発明の一態様である。当該腫瘍抗原としては、特に限定はないが、抗原タンパク質又は該抗原タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）、腫瘍抗原タンパク質又は該腫瘍抗原タンパク質に由来する腫瘍抗原ペプチド（部分ペプチド）、さらにこれらと担体との複合体が挙げられる。
　本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、癌免疫療法のための腫瘍抗原タンパク質又は腫瘍抗原ペプチドと組合せて投与することにより、癌を治療もしくは予防することができる。癌としては、例えば、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、多型性膠芽腫、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌およびアスベスト誘発癌等が挙げられる。ここで癌の治療もしくは予防には、転移性疾患および腫瘍再発防止、並びに腫瘍随伴症候群の予防および治療が含まれる。
　本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、感染症予防ワクチンの有効成分と組合せて投与することにより、種々の感染症、例えば、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス、ノロウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルス疾患；結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌症、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、マラリア、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症等の感染を予防することができる。感染症予防ワクチンの有効成分としては、特に限定はないが、感染症の原因となる細菌、真菌、原虫、ウイルス等の微生物・病原体由来の物質が挙げられ、例えば、抗原タンパク質、当該タンパク質由来の抗原ペプチド（部分ペプチド）、多糖、脂質、及びそれらの組合せ等、又は前記微生物・病原体由来の物質及び担体の組合せが挙げられる。
　ウイルス抗原に由来するウイルス抗原ペプチドとしては、特に限定はないが、例えば、インフルエンザマトリックスプロテインペプチド58-66（Jager E et al., Int. J. Cancer 67:54(1996)）、HPV16 E7ペプチド86-93（van Driel WJ et al., Eur. J. Cancer 35:946(1999)）、HPV E7ペプチド12-20（Scheibenbogen C et al., J. Immunother 23:275(2000)）、HPV16 E7ペプチド11-20（Smith JWI et al., J. Clin. Oncol. 21:1562(2003)）、HSV2 gD（Berman PW et al., Science 227:1490(1985)）、CMV gB（Frey SE et al., Infect Dis. 180:1700(1999), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)）,CMV pp65（Rosa CL et al., Blood 100:3681(2002), Gonczol E. et al., Exp. Opin. Biol. Ther. 1:401(2001)）等が挙げられる。
　本発明において用いられる担体とは、抗原タンパク質もしくは抗原ペプチドを化学的及び／又は物理的に結合させる物質であり、タンパク質や脂質等が挙げられ、特に限定はないが、例えば、CRM197（Vaccine. 2013 Oct 1;31(42):4827-33）、KLH（Cancer Immunol Immunother. 2003 Oct;52(10):608-16）、ウイルス様粒子（PLoS ONE 5(3): e9809）やリポソーム（J Liposome Res. 2004;14(3-4):175-89）が挙げられる。
　抗原タンパク質は、Molecular Cloning 2nd Edt., Cold Spring Harbor Laboratoy Press(1989)等の基本書に従って、抗原タンパク質をコードするcDNAをクローニングし宿主細胞で発現させることにより調製することができる。
　抗原ペプチドの合成については、通常のペプチド化学において用いられる方法に準じて行うことができる。該合成方法としては、文献（ペプタイド・シンセシス（Peptide Synthesis）, Interscience，New York, 1966；ザ・プロテインズ（The Proteins）, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976）などに記載されている方法が挙げられる。
　本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）または抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）を含有する医薬組成物。
　ここで、抗原としては、ワクチンの有効成分として用いられ得る抗原であれば特に限定はないが、上述の抗原タンパク質又は該抗原タンパク質に由来する抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。
　本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）腫瘍抗原または腫瘍抗原を含有する医薬組成物。
　ここで、腫瘍抗原としては、癌ワクチンの有効成分として用いられ得る腫瘍抗原であれば特に限定はないが、上述の腫瘍抗原タンパク質又は該腫瘍抗原タンパク質に由来する腫瘍抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。
　本発明の一態様として、以下を含有するキットを提供する：
ａ）式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；
ｂ）病原体由来抗原または病原体由来抗原を含有する医薬組成物。
　ここで、病原体由来抗原としては、感染症ワクチンの有効成分として用いられ得る病原体由来抗原であれば特に限定はないが、上述の病原体由来抗原タンパク質又は該病原体由来抗原タンパク質に由来する病原体由来抗原ペプチド（部分ペプチド）等、さらにこれらと担体との複合体等が挙げられる。
　本発明の一態様として、ワクチンワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　また、本発明の一態様として、癌または感染症の処置のためのワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　本発明の一態様として、癌ワクチンのワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　また、本発明の一態様として、癌の処置のための癌ワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　本発明の一態様として、感染症ワクチンのワクチンアジュバントの製造のための式（１）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　また、本発明の一態様として、感染症の処置のための感染症ワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩の使用を提供する。
　さらに、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、抗原（腫瘍抗原または病原体由来抗原）とともに患者に投与する工程を含む、癌または感染症の治療、進行防止又は予防方法を提供する。
　また、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、腫瘍抗原とともに患者に投与する工程を含む、癌の治療、進行防止又は予防方法を提供する。
　また、本発明の一態様として、上で定義した式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学上許容し得る塩を、病原体由来抗原とともに患者に投与する工程を含む、感染症の治療、進行防止又は予防方法を提供する。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ａｌｋｏ：ｐ－アルコキシベンジルアルコール
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基
　高速液体クロマト質量分析（ＬＣＭＳ）の測定条件は、以下の通りである。
ＬＣＭＳ条件Ａ
ＭＳ検出器：ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｎｅｘｅｒａ　Ｘ２　ＬＣ　３０ＡＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　１．７μ　Ｃ１８　１００Ａ　Ｎｅｗ　ｃｏｌｕｍｎ　５０×２．１ｍｍ
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液；０．１％ギ酸水溶液
　　　　Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ　時間（分）
　　１　　０．０１－１．４０　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０～５：９５
　　２　　１．４０－１．６０　Ａ液：Ｂ液＝５：９５
　　３　　１．６１－２．００　Ａ液：Ｂ液＝９９：１
ＬＣＭＳ条件Ｂ
ＭＳ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱｄｅｔｅｃｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４／２２０ｎｍ
移動相：Ａ液：０．０６％ギ酸／アセトニトリル、
Ｂ液：０．０６％ギ酸水溶液
タイムプログラム：０．０－１．３０　Ａ液：Ｂ液＝２:９８～９６：４
カラム温度：２５℃
参考例１
アミノ酸配列：ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号１）からなるペプチドの合成
　（Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌｋｏ－ＰＥＧ樹脂）１．００ｇ（渡辺化学製；０．２３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ法による固相合成によりペプチド鎖の組上げを行った。固相合成にはＣＳ Ｂｉｏ社製ＣＳ３３６Ｘ型ペプチド合成機を用い、Ｆｍｏｃ基の脱保護は２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で５分間及び２０分間処理することにより行った。保護アミノ酸のカップリングは、１．０５ｍｍｏｌの保護アミノ酸、１ｍｍｏｌのＨＢＴＵ、２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液と１時間反応させることにより行った。得られた樹脂をＤＭＦ及びエーテル洗浄後減圧乾燥することにより、ペプチド樹脂得た。このペプチド樹脂にＴＦＡ／水／ＴＩＳ（体積比：９４／２．５／２．５）の混合液１０ｍＬを加え、室温にて２時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷しジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄後減圧乾燥することにより粗ペプチドを得た。得られた粗ペプチドを２０％酢酸水とアセトニトリルの混合液（体積比１／１）に溶解し、以下に示す条件で精製し、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号１）のトリフルオロ酢酸塩を０．１６ｇ得た。得られたトリフルオロ酢酸塩から、定法に従い酢酸塩を作成し、評価に用いた。
質量分析: m/z = 554.73 [M+2H]＋2、保持時間: 0.82min (LCMS条件Ａ)
精製条件
ＨＰＬＣシステム：Ｇｉｌｓｏｎ社製ハイスループットＨＰＬＣ分取システム
カラム：ＹＭＣ　ＯＤＳ－Ａ　３ｃｍφ×２５ｃｍ、１０μｍ
溶出液１：０．１％ＴＦＡ水
溶出液２：０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエントメソッド：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　参考例１記載の方法に従い、対応する原料を用いて表１に示すペプチドをトリフルオロ酢酸塩として得た。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。なお、参考例３については定法に従い酢酸塩へ置換し、以後の評価に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　国際公開第２０１４／１５７６９２号記載の方法に従い、表２に示す化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す）。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例９
Ｎ－２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　公知化合物である１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－オール（１．６０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．７ｍＬ）とエチルトリフルオロアセテート（２．４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－イル）アセトアミド（１．００ｇ）を得た。
m/z = 334 [M+H]+、Rt = 0.507 (LCMS条件Ｂ)
工程２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　参考例９の工程１で得られた化合物（３．９１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９０ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５４ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２，２，３，３－テトラメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－イル）アセトアミド（３．７０ｇ）を得た。
m/z = 448 [M+H]+、Rt = 1.153 (LCMS条件Ｂ)
工程３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例９の工程２で得られた化合物（４．４４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．４６ｇ）、ヨードメタン（１．６ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，３，３－テトラメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－イル）アセトアミド（３．３１ｇ）を得た。
m/z = 463 [M+H]+、Rt = 1.210 (LCMS条件Ｂ)
工程４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例９の工程３で得られた化合物（１１７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加えて室温にて５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製し、Ｎ－２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－アミン（６７ｍｇ）を得た。
m/z = 366 [M+H+]、Rt = 0.718 (LCMS条件Ｂ)
参考例１０
Ｎ，２，２－トリメチル－３，３－ジフェニル－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－３－シラオクタデカン－１８－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 490 [M+H]+、Rt = 0.953 (LCMS条件Ｂ)
参考例１１
（３Ｓ）－３－｛［２－アミノ－５－（｛２－メトキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）－６－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝ヘキサン－１－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　ＷＯ２０１２／０６６３３６に記載の方法に従い、表題化合物を合成した。
m/z = 194 [M+2H]+2、Rt = 0.552 (LCMS条件Ｂ)
参考例１２
５－（｛２－メトキシ－４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）－６－メチル－Ｎ ４ －ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンから実施例１の方法に準拠した方法にて反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 179 [M+2H]+2、Rt = 0.475 (LCMS条件Ｂ)
参考例１３
３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシベンズアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　公知化合物であるメチル ３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシベンゾエートからＷＯ２０１７／０６１５３２に準拠した方法にて反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 179 [M+2H]+2、Rt = 0.475 (LCMS条件Ｂ)
参考例１４
３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例１３（１０４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍL）溶液に氷冷下、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．８ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）で精製することで、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
m/z = 329 [M+H]+、Rt = 0.748 (LCMS条件Ｂ)
参考例１５
５－（｛２－メトキシ－５－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）－６－メチル－Ｎ ４ －ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例１３から実施例３に準拠した方法にて、反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 179 [M+2H]+2、Rt = 0.599 (LCMS条件Ｂ)
参考例１６
２－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］フェノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　参考例１４から実施例３に準拠した方法にて、反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 173 [M+2H]+2、Rt = 0.562 (LCMS条件Ｂ)
参考例１７
Ｎ，２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－デカオキサ－３－シラトリトリアコンタン－３３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 587 [M+H]+、Rt = 0.865 (LCMS条件Ｂ)
参考例１８
Ｎ，２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３－テトラコサオキサ－３－シラペンタヘプタコンタン－７５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 402 [M+3H]+3、Rt = 0.946 (LCMS条件Ｂ)
参考例１９
Ｎ，２，２，３，３－ペンタメチル－４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４６，４９，５２，５５，５８，６１，６４，６７，７０，７３，７６，７９，８２，８５，８８，９１，９４，９７，１００，１０３，１０６，１０９－ヘキサトリアコンタオキサ－３－シラヘンデカヘクタン－１１１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例９の方法に準じて、表題の化合物を得た。
m/z = 866 [M+2H]+2、Rt = 0.948 (LCMS条件Ｂ)
実施例１
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（７５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に参考例９（７６ｍｇ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６７ｍｇ）を加え、６０℃にて８時間撹拌した。反応液を濃縮後、参考例１と同様に逆相ＨＰＬＣにて精製することで、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
m/z = 290 [M+2H]+2、Rt = 0.623 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 18H), 3.47 (s, 1H), 3.34 (dd, J = 6.8, 12 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例２
１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　公知化合物である（３Ｓ）－３－［（２－アミノ－５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］ヘキサン－１－オールから、実施例１に準拠した方法にて反応及び処理を行うことで表題化合物を得た。
m/z = 305 [M+2H]+2、Rt = 0.527 (LCMS条件Ｂ)
実施例３
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例１３（６４．３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に参考例９（１０１ｍｇ）、酢酸（５．４μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９９ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにて精製し、目的物のＴＢＤＰＳ保護体を得た。得られた保護体をメタノールに溶解し、室温にて１２時間撹拌した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣで精製することで、表題化合物（２６ｍｇ）を得た
m/z = 290 [M+2H]+2、Rt = 0.661 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.32 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 18H), 3.29 (dd, J = 6.8, 12.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例４
１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール・トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例１４（３０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に参考例９（４９ｍｇ）、酢酸（２．６μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９７ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにて精製し、目的物のＴＢＤＰＳ保護体を得た。得られた保護体をメタノールに溶解し、室温にて１２時間撹拌した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣで精製することで、表題化合物（１３ｍｇ）を得た
m/z = 290 [M+2H]+2、Rt = 0.661 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 18H), 3.26 (dd, J = 7.2, 13.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.76 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例５
４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－（２０－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　公知化合物である４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシ安息香酸（（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍｇ）、２０－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－オール（３１．３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３３．５ｍｇ）を加え室温にて２４時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノール（１０：１）混合液にて抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後に濃縮した。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）で精製することで、表題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。
m/z = 683 [M+H]+、Rt = 0.558 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.49 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, s),6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.68 (2H, s), 4.01-3.92 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.75-3.68 (4H, m), 3.67-3.51 (26H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.45-1.36 (1H, m), 1.29-1.20 (1H, m), 1.16-1.06 (2H, m), 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例６
２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル ４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシベンゾエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　公知化合物である４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシ安息香酸（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍL）溶液に２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オール（５０１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６．２ｍｇ）、１-エチル－３－（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．１ｍｇ）を加え、６０度で１０時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製することで表題化合物（１６．２ｍｇ）を得た。
m/z = 565 [M+H]+、Rt = 0.665 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3):δ 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.41 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.86-3.41 (18H, m), 3.29 (3H, s), 3.02 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50-1.22 (2H, m), 1.12-0.91 (2H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例７
５－｛［２－メトキシ－４－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン－１－イル）フェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ ４ －ペンチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－オールに対し水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、含量＞５５％）を加え室温にて１時間撹拌した後に、公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（２０ｍｇ）を加え６０度にて３時間撹拌した。水を加えた後にクロロホルムで抽出を行い、その後、硫酸マグネシウムによる乾燥、ろ過、濃縮をした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）にて精製することで表題化合物（６．７ｍｇ）を得た。
m/z = 536 [M+H]+、Rt = 0.850 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3):δ 6.88 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.80-5.40 (2H, br), 4.46 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.67-3.46 (19H, m), 3.30 (3H, s), 3.24 (2H, td, J = 7.0, 5.5 Hz), 2.35 (3H, s), 1.36 (2H, m), 1.23-1.05 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例８
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　公知化合物である５－｛［４－（クロロメチル）－２－メトキシフェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン（４０ｍｇ）、参考例１７（６４．６ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３６．６ｍｇ）、炭酸カリウム（３０．５ｍｇ）の混合物にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、８０度で２時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈した後に不溶物をろ過し、濃縮した。その後クロロホルム（１ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を炭酸ナトリウム水溶液で中和した後クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥、ろ過、濃縮を行った。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はクロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（２８．４ｍｇ）を得た。
m/z = 400 [M+2H]+2、Rt = 0.583 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3):δ 6.86 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.00-5.00 (2H, br), 3.85 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.63-3.50 (40H, m), 3.44 (2H, s), 3.24 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.41-1.34 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.13-1.05 (2H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例９
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例１８（８３ｍｇ）を用い、実施例８と同様に反応を行うことで表題化合物（３１．６ｍｇ）を得た。
m/z = 708 [M+2H]+2、Rt = 0.672 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3):δ 6.83 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, s), 4.56 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76-3.40 (99H, m), 3.21 (2H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.24 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.39-1.32 (2H, m), 1.22-1.14 (2H, m), 1.12-1.04 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例１０
１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例１９（９５ｍｇ）を用い、実施例８と同様に反応を行うことで表題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。
m/z = 487 [M+4H]+4、Rt = 0.693 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3):δ 6.83 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.81 (1H, s), 4.60 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76-3.38 (147H, m), 3.21 (2H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.39-1.32 (2H, m), 1.21-1.14 (2H, m), 1.12-1.06 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例１１
１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール（４０．７ｍｇ）を用い、実施例１と同様に反応を行うことで表題化合物（１３．１ｍｇ）を得た。
m/z = 349 [M+2H]+2、Rt = 0.554 (LCMS条件Ｂ)
1H-NMR (CDCl3):δ 6.85 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.57 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.68-3.42 (34H, m), 3.21 (2H, td, J = 7.2, 5.3 Hz), 2.67 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.24 (3H, s), 1.41-1.33 (2H, m), 1.23-1.09 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
試験例１
ヒトＴＬＲ７レポータージーンアッセイ
　ＴＬＲ７／ＮＦ-κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞株（Ｉｍｇｅｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、ＮＦ－κＢ応答エレメントの転写制御下で全長ヒトＴＬＲ７と分泌型アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ７発現はフローサイトメトリーにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびジェネティシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦ-κＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）存在下で３７℃にて実施例及び参考例で合成された化合物と２４時間インキュベーションした後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより、ＴＬＲ７特異的な活性化を評価した。本発明化合物のヒトＴＬＲ７活性化の程度を、ヒトＴＬＲ７レポータージーンアッセイを用いて評価し、ＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度（ＥＣ５０）として表３及び表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
試験例２
マウスＴＬＲ７レポータージーンアッセイ
　ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｍＴＬＲ７細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）は、ＮＦ-κＢ応答エレメントの転写制御下で全長マウスＴＬＲ７と分泌型ＳＥＡＰレポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ７発現はＲＴ－ＰＣＲにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびゼオシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦ-κＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。この細胞を０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下で３７℃にて実施例及び参考例で合成された化合物と２０－２４時間インキュベーションした後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより、ＴＬＲ７特異的な活性化を評価した。本発明化合物のマウスＴＬＲ７活性化の程度を、マウスＴＬＲ７レポータージーンアッセイを用いて評価し、ＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度（ＥＣ５０）として表５及び表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　試験例１及び２の結果から、本発明の実施例化合物及び参考例化合物共にヒト及びマウスのＴＬＲ７のアゴニストとして作用することが示唆された。
試験例３
ＨＬＡ－Ａ ＊ ２４：０２遺伝子導入マウスを用いた、in vivoでのＣＴＬ誘導能の評価
　実施例１で合成された化合物および参考例１２で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合したカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｂ」という）に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンおよび、カクテルワクチンｂに参考例１２で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　式番号４で表される化合物に含まれるＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号２）はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ＷＴ１タンパク質由来抗原ペプチドである。
　ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウス (Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ－Ａ２４０２／Ｋｂ)は、ヒトのＭＨＣであるＨＬＡ－Ａ＊２４：０２とマウスＭＨＣであるＨ－２ＫｂのキメラＨＬＡを発現するマウスであり、本マウスを用いることで、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２陽性のヒトでＣＴＬを誘導し得るペプチドでＣＴＬを誘導することが可能である。（Int J Cancer. 2002; 100: 565-70）。
　カクテルワクチンｂの投与により、目的のペプチド（配列番号２）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞をペプチド（配列番号２）で再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、カクテルワクチンｂの投与により誘導されたＣＴＬの数と、カクテルワクチンｂに実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。
　具体的には、式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が６ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが４．５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｂを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が１００ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液に参考例１２で表される化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、参考例１２で合成された化合物が６９ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回実施した。最終投与から１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。脾細胞調製の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗マウスＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングした。調製したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。ペプチド（配列番号２）を０．１％（ｖ／ｖ）存在下、最終濃度１０μｇ／ｍＬで脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を、Ｉｍｍｕｎｏ Ｓｐｏｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃ.Ｔ.Ｌ.社製）によって測定した。
　ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙの結果を図１に示した。図１において、縦軸は播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。図１の黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号２で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差が、ワクチンの投与によってマウス生体内で誘導された配列番号２で表されるペプチドに特異的なＩＦＮγ産生細胞、すなわちＣＴＬの数を示す。図１中において白棒の値はほとんど認められていない。このことは、目的のペプチド非存在下ではマウスの脾細胞はほとんど反応しなかったことを示している。本試験の結果、カクテルワクチンｂを投与したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスにおいて配列番号２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの誘導が確認された。また、配列番号２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物または参考例１２で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、より多く認められた。更に、ＣＴＬの数の増加は、参考例１２で合成された化合物をカクテルワクチンｂに添加した場合と比較して、実施例１で合成された化合物をカクテルワクチンｂに添加した場合により多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。更に、実施例１で合成された化合物によるＣＴＬを増加させる作用は、ＰＥＧ構造を含まない参考例１２で合成された化合物による作用と比較して高いことが示された。
試験例４
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物および参考例１２で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを予備乳化組成物と混合したカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンａ」という）に、実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
式番号４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
　式番号４に含まれるＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号１）および配列番号３で表されるペプチドに含まれるＶＬＤＦＡＰＰＧＡ（配列番号４）はＨＬＡ－Ａ＊０２：０１拘束性ＷＴ１タンパク質由来抗原ペプチドである。
　ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ－Ａ２．１ＤＲ１）は、マウスのＭＨＣを欠損し、ヒトのＭＨＣであるＨＬＡ－Ａ＊０２：０１とマウスＭＨＣであるＨ－２ＤｂのキメラＨＬＡおよびＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０１：０１を発現するマウスである。本マウスを用いることで、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性のヒトでＣＴＬを誘導し得るペプチドでＣＴＬを誘導することが可能である（Eur J Immunol. 2, 004; 34: 3, 060-9）。
　カクテルワクチンａの投与により、抗原ペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、カクテルワクチンａ投与により誘導されたＣＴＬの数と、カクテルワクチンａに実施例１で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。
　具体的には、以下のようにしてin vivoアジュバント活性を評価した。
　リン酸二水素ナトリウム二水和物０．３１２ｇを注射用水８０ｇに溶解した。オレイン酸エチル１４．０ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル１４．０ｇ、モノオレイン酸ソルビタン２．０ｇ、モノオレイン酸グリセリン２．８ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２００．４ｇ、グリセリン０．４ｇを混合した。このうち２．３５４ｍＬ（２．０７７ｇ相当量）を試験管にとり、ミキサー（ウルトラタラックスＴ１０、ＩＫＡ社、またはタッチミキサーＭＴ－５１、ヤマト科学）で撹拌しながらリン酸二水素ナトリウム水溶液０．３９６ｍＬ（０．３９６ｇ相当量）を徐々に加えて乳化し、予備乳化組成物とした。調製量は必要に応じて増減した。
　式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量の上記予備乳化組成物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンａを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンａを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が３２．５ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンａを調製する際のペプチド希釈液中に参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、参考例１２で合成された化合物が２２．５ｎｇ／匹となるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。脾細胞調製の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗マウスＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングした。調製した脾細胞を１．２５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。ペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ存在下、最終濃度１０μｇ／ｍＬで脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを、添付のプロトコールに従って発色させた。発色したスポット数は、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ Ａｎａｌｙｚｅｒによって測定した。
　本試験の結果、式番号４で表される化合物と配列番号３で表されるペプチドのカクテルワクチンａを投与したＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスにおいて、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの誘導がそれぞれ確認された。また、試験例３の結果と同様に、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、参考例１２で合成された化合物をカクテルワクチンａに添加した場合と比較して、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンａへの添加によって、より多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。更に、実施例１で合成された化合物によるＣＴＬを増加させる作用は、ＰＥＧ構造を含まない参考例１２で合成された化合物による作用と比較して高いことが示された。
試験例５
ワクチンによるin vivo腫瘍増殖抑制効果に対する増強効果
　ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスの腹側部皮内にコーン油に懸濁した3-methylcholanthreneを投与し、投与部位に発生した腫瘍からＨＬＡ－Ａ＊２４０２／Ｋｂ発現腫瘍細胞を取得した。本細胞にＷＴ１抗原ペプチド（配列番号２）を安定発現させた細胞株（本明細書中、ＭＣＡ－Ａ２４／Ｋｂ－ＷＴ１腫瘍細胞とも記載する）を、ハンクス平衡塩溶液中に浮遊させ、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスの腹側部皮内に移植した（マウス１匹につき、５×１０５個）。ビークルを投与する群（ａ群）、ワクチンを投与する群（ｂ群）、実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを投与する群（ｃ群）を設定した。それぞれの群について６匹のマウスを使用した。腫瘍細胞を移植した７日前および７日後に、ａ群のマウスには注射用水を含む組成物を等量のMontanide ISA 51 VGと混合しエマルション化させたのち、尾根部皮内に投与した（１回あたり、０．１ｍＬ／匹を投与）。ｂ群のマウスには、式番号４で示される化合物および配列番号３で示されるペプチドを含む組成物を等量のMontanide ISA 51 VGと混合しエマルション化させたのち、尾根皮内に投与した（１回あたり、式番号４で示される化合物を３００μｇ／匹および配列番号３で示されるペプチドを２２５μｇ／匹投与）。ｃ群のマウスには、式番号４で示される化合物と配列番号３で示されるペプチドおよび実施例１で合成された化合物を含む組成物を等量のMontanide ISA 51 VGと混合しエマルション化させたのち、尾根皮内に投与した（１回あたり、式番号４で示される化合物を３００μｇ／匹、配列番号３で示されるペプチドを２２５μｇ／匹および実施例１で合成された化合物を１００ｎｇ／匹投与）。腫瘍移植２７日後に腫瘍径を測定し、腫瘍体積を算出した。
　各群のマウス６匹の腫瘍移植２７日後における腫瘍容積の平均値を図２に示した。ワクチン（ｂ群）は、腫瘍細胞の増殖をビークル（ａ群）に対して有意に抑制した（ノンパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重検定、＊：ｐ＜０．０５）。更に、ワクチンに実施例１で合成された化合物を添加することによって、腫瘍細胞の増殖はより顕著に抑制された（ｃ群、＊＊：ｐ＜０．０１）。
この結果より、ワクチンに本発明化合物を添加することによって、腫瘍に対する予防的な増殖抑制が増強されることが示された。
　参考例１記載の方法に従い、対応する原料を用いて表７に示すペプチドをトリフルオロ酢酸塩として得た。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
　国際公開第２００７／０６３９０３号記載の方法に従い、表８に示す化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す）。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
試験例６
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例６で合成された配列番号６で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合して調製したワクチン（以下、「ワクチンｃ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。配列番号６で表されるペプチドＧＬＹＤＧＭＥＨＬはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１拘束性ＭＡＧＥ-Ａ１０タンパク質由来抗原ペプチドである。
　ワクチンｃの投与により、抗原ペプチド（配列番号６）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、ワクチンｃ投与により誘導されたＣＴＬの数と、ワクチンｃに実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。
　具体的には、配列番号６で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したワクチンｃを、配列番号６で表されるペプチドが１０μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｃを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、配列番号６で表されるペプチドが１０μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号６）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図３に示した。図３において、縦軸は各群３匹のマウスの播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数の平均値を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号６で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。本試験の結果、配列番号６で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｃへの添加によって、化合物を添加しなかった場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例７
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例５で合成された配列番号５で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合して調製したワクチン（以下、「ワクチンｄ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。配列番号５で表されるペプチドＶＬＱＥＬＮＶＴＶはＨＬＡ－Ａ＊０２：０１拘束性Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３タンパク質由来抗原ペプチドである。
　ワクチンｄの投与により、抗原ペプチド（配列番号５）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、ワクチンｄ投与により誘導されたＣＴＬの数と、ワクチンｄに実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。
　具体的には、配列番号５で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が２ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したワクチンｄを、配列番号５で表されるペプチドが１００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｄを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、配列番号５で表されるペプチドが１００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が３３０ｎｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号５）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図４に示した。図４において、縦軸は各群３匹のマウスの播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数の平均値を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号５で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。本試験の結果、配列番号５で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｄへの添加によって、化合物を添加しなかった場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例８
ＨＬＡ－Ａ ＊ ２４：０２遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例２０で合成された配列番号１８で表されるペプチドをMontanide ISA 51 VGと混合したワクチン（以下、「ワクチンｅ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。配列番号１８で表されるペプチドＴＹＡＧＣＬＳＱＩＦはＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性Ｏｒ７ｃ１タンパク質由来抗原ペプチドである。
　ワクチンｅの投与により、抗原ペプチド（配列番号１８）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を目的のペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、実施例１で合成された化合物がin vivoにおけるアジュバント活性を発揮するか否かは、ワクチンｅ投与により誘導されたＣＴＬの数と、ワクチンｅに実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを投与することにより誘導されたＣＴＬの数を比較し、増加するか否かで判断した。
　具体的には、配列番号１８で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が３ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA 51 VGと混合してエマルション化させて調製したワクチンｅを、配列番号１８で表されるペプチドが３００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｅを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、配列番号１８で表されるペプチドが３００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例３と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１８）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図５に示した。図５において、縦軸は各群３匹のマウスの播種細胞中の刺激に反応してＩＦＮγを産生した細胞数の平均値を、横軸はマウスに投与したワクチンを示す。黒棒および白棒はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を配列番号１８で表されるペプチドの存在下および非存在下で培養した結果を示す。本試験の結果、配列番号１８で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｅへの添加によって、化合物を添加しなかった場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例９
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例８、９、１０で合成された化合物および参考例１２で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをMontanide ISA51 VGと混合したカクテルワクチンｂに、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　具体的には、式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA51 VGと混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｂを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液中に実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図６および図７に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物あるいは参考例１２で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。更に、参考例１２で合成された化合物をカクテルワクチンｂに添加した場合と比較して、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、より多くのペプチド反応性ＣＴＬが認められた。
　これより、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。更に、実施例８、９、あるいは１０で合成された化合物によるＣＴＬを増加させる作用は、ＰＥＧ構造を含まない参考例１２で合成された化合物による作用と比較して高いことが示された。
試験例１０
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、試験例９と同様のカクテルワクチンｂに、実施例１１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　具体的には、式番号４で表される化合物および配列番号３で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量のMontanide ISA51 VGと混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｂを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｂを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図８および図９に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１１で合成された化合物のカクテルワクチンｂへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例１１
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物１としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｆ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記乳化組成物１の調製としては、具体的には、以下のように調製した。大豆油９５．８％（ｗ／ｗ）、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０ ３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ １．２％（ｗ／ｗ）を混合し、油相混合物とした。調製量は必要に応じて増減した。式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した。このペプチド希釈液を等量の油相混合物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｆを得た。これを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｆを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図１０および図１１に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｆへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例１２
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物２としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｇ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記乳化組成物２の調製としては、具体的には、以下のように調製した。中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール８１２）９５．８％（ｗ／ｗ）、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０ ３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ １．２％（ｗ／ｗ）を混合し、油相混合物とした。調製量は必要に応じて増減した。式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した。このペプチド希釈液を等量の油相混合物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｇを得た。これを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｇを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図１２および図１３に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｇへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例１３
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを乳化組成物３としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｈ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記乳化組成物３の調製としては、具体的には、以下のように調製した。ミリスチン酸イソプロピル９５．８％（ｗ／ｗ）、ジポリヒドロキシステアリン酸ＰＥＧ－３０ ３％（ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ １．２％（ｗ／ｗ）を混合し、油相混合物とした。調製量は必要に応じて増減した。式番号４で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが２．２５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した。このペプチド希釈液を等量の油相混合物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｈを得た。これを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｈを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加して調製したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図１４に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｈへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
　試験例１１～１３におけるマウスの脾臓重量を測定した結果を、図２６に示した。本試験の結果、実施例１を添加することで脾臓重量の顕著な増加を起こさないことが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいて脾腫を引き起こすことなくアジュバント活性を示すことが示唆された。
試験例１４
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドを油性懸濁液剤としたカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｉ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記油性懸濁液剤の調製としては、具体的には、ショ糖脂肪酸エステル（リョートーシュガーエステルＬ－１９５）が１２．５ｍｇ／ｍＬになるようシクロヘキサンに溶解し、式番号４で表される化合物が０．７５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが０．５６２５ｍｇ／ｍＬになるよう加え、油相混合物とした。油相混合物２ｍＬに対し、ｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）１ｍＬを加え、ホモジナイザーで分散して凍結乾燥した。凍結乾燥物にミリスチン酸イソプロピル１ｍＬを加え油性懸濁液剤であるカクテルワクチンｉを得た。調製量は必要に応じて増減した。
　カクテルワクチンｉを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｉを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図１５および図１６に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｉへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例１５
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをハイドロゲル製剤としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｊ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記ハイドロゲル製剤の調製としては、具体的には、式番号４で表される化合物が１．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．１２５ｍｇ／ｍＬ、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが２００ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸）と混合して氷冷し、ハイドロゲル製剤であるカクテルワクチンｊとした。調製量は必要に応じて増減した。
　カクテルワクチンｊを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｊを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が３００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが２２５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図１７および図１８に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｊへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
　試験例１４及び１５におけるマウスの脾臓重量を測定した結果を、図２７に示した。本試験の結果、実施例１を添加することで脾臓重量の顕著な増加を起こさないことが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいて脾腫を引き起こすことなくアジュバント活性を示すことが示唆された。
試験例１６
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤１としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｋ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記リポソーム製剤１の調製としては、具体的には、水素添加大豆フォスファチジルコリン４７．１ｍｇ、コレステロール１５．４７ｍｇをｔ－ブチルアルコールに溶解した後、凍結乾燥し、式番号４で表される化合物が２．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．８７５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した水溶液２ｍＬを加え、約６５℃に加温したエクストルーダー（Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させ、リポソーム製剤１であるカクテルワクチンｋとした。調製量は必要に応じて増減した。
　カクテルワクチンｋを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｋを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図１９に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｋへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例１７
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤２としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｌ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　上記リポソーム製剤２の調製としては、具体的には、スフィンゴミエリン４２．６６ｍｇ、コレステロール１５．４７ｍｇをｔ－ブチルアルコールに溶解した後、凍結乾燥した。凍結乾燥物に式番号４で表される化合物が２．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．８７５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した水溶液２ｍＬを加え、約６５℃に加温したエクストルーダー（Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させリポソーム製剤２であるカクテルワクチンｌとした。調製量は必要に応じて増減した。
　カクテルワクチンｌを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｌを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号４）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図２０および図２１に示した。本試験の結果、配列番号１あるいは配列番号４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｌへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例１８
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例８で合成された式番号４で表される化合物と参考例３で合成された配列番号３で表されるペプチドをリポソーム製剤３としたワクチン（以下、「カクテルワクチンｍ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によって評価した。
　上記リポソーム製剤３の調製としては、具体的には、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン３６．７ｍｇ、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン ナトリウム塩７．５８ｍｇ、コレステロール１５．４７ｍｇをｔ－ブチルアルコール／水混液に溶解した後、凍結乾燥した。凍結乾燥物に式番号４で表される化合物が２．５ｍｇ／ｍＬ、配列番号３で表されるペプチドが１．８７５ｍｇ／ｍＬになるようｐＨ２．５緩衝液（１０ｍＭ酒石酸、１０％トレハロース）と混合した水溶液２ｍＬを加え、約６５℃に加温したエクストルーダー（Mini-Extruder、Avanti Polar Lipids製）を用い、０．１μｍのポリカーボネイトメンブランを通過させリポソーム製剤３であるカクテルワクチンｍとした。調製量は必要に応じて増減した。
　カクテルワクチンｍを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｍを調製する際のｐＨ２．５緩衝液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号４で表される化合物が５００μｇ／匹、配列番号３で表されるペプチドが３７５μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図２２に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｍへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
　試験例１６～１８におけるマウスの脾臓重量を測定した結果を、図２８に示した。本試験の結果、実施例１を添加することで脾臓重量の顕著な増加を起こさないことが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいて脾腫を引き起こすことなくアジュバント活性を示すことが示唆された。
試験例１９
ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１ ＊ ０１：０１遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例１で合成された配列番号１で表されるペプチドと参考例２０で合成された配列番号１７で表されるペプチドを予備乳化組成物と混合して調製したカクテルワクチン（以下、「カクテルワクチンｎ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊０２：０１／ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０１：０１遺伝子導入マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ－Ａ２．１ＤＲ１）に投与し、抗原特異的ＣＴＬおよび抗原特異的ヘルパーＴ細胞誘導試験によって評価した。配列番号１７で表されるペプチドは、ＷＴ１タンパク質由来ヘルパーペプチドである。
　具体的には、配列番号１で表されるペプチドおよび配列番号１７で表されるペプチドをＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が配列番号１で表されるペプチドが２ｍｇ／ｍＬ、配列番号１７で表されるペプチドが４ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。このペプチド希釈液を等量の試験例４と同様に調製した予備乳化組成物と混合してエマルション化させて調製したカクテルワクチンｎを、配列番号１で表されるペプチドが２００μｇ／匹、配列番号１７で表されるペプチドが４００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、カクテルワクチンｎを調製する際のペプチド希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、配列番号１で表されるペプチドが２００μｇ／匹、配列番号１７で表されるペプチドが４００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．０４ｎｍｏｌ／匹あるいは０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例４と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号１あるいは配列番号１７）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図２３および図２４に示した。本試験の結果、配列番号１で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｎへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。また、配列番号１７で表されるペプチド反応性ヘルパーＴ細胞の数は、実施例１で合成された化合物のカクテルワクチンｎへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬおよびヘルパーＴ細胞の数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例２０
ＨＬＡ－Ａ ＊ ２４：０２遺伝子導入マウスを用いたin vivoアジュバント活性の評価
　実施例１で合成された化合物のin vivoにおけるアジュバント活性に関しては、参考例２２で合成された式番号５で表される化合物を予備乳化組成物と混合して調製したワクチン（以下、「ワクチンｏ」という）に、実施例１で合成された化合物を添加してワクチンを調製し、これをＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスに投与し、抗原特異的ＣＴＬ誘導試験によってアジュバント活性を評価した。
　具体的には、式番号５で表される化合物をＤＭＳＯで溶解した後、希釈後の濃度が式番号５で表される化合物が３ｍｇ／ｍＬになるよう注射用水と混合した。この化合物希釈液を等量の試験例４と同様に調製した予備乳化組成物と混合してエマルション化させて調製したワクチンｏを、式番号５で表される化合物が３００μｇ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。または、ワクチンｏを調製する際の化合物希釈液中に実施例１で合成された化合物を添加したワクチンを、式番号５で表される化合物が３００μｇ／匹、実施例１で合成された化合物が０．４ｎｍｏｌ／匹になるよう、マウスの尾根部皮内に投与した。投与は１週間間隔で２回行った。最終投与の１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。試験例３と同様に最終濃度１０μｇ／ｍＬのペプチド（配列番号２）を添加した脾細胞をＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種して３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養することで、in vitroにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、発色させたＥＬＩＳＰＯＴプレートのスポット数を測定した。
　結果を図２５に示した。本試験の結果、配列番号２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、実施例１で合成された化合物のワクチンｏへの添加によって、化合物を添加しない場合と比較してより多く認められた。
　これより、実施例１で合成された化合物をワクチンに加えることにより、誘導されるＣＴＬの数が多くなることが判明し、実施例１で合成された化合物がin vivoにおいてアジュバント活性を有することが強く示唆された。
試験例２１
　試験例１の方法に準じ、ヒトのＴＬＲ７レポータージーンアッセイを実施し、以下の表の結果を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　試験例２１の結果から、本発明の実施例化合物がヒトのＴＬＲ７のアゴニストとして作用することが示唆された。
試験例２２
　試験例１の方法に準じ、ヒトのＴＬＲ７レポータージーンアッセイを実施し、以下の表の結果を得た。この時、細胞としてはＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７細胞株（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を用いた。ＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭ ｈＴＬＲ７細胞株は、ＮＦ-κＢ応答エレメントの転写制御下で全長ヒトＴＬＲ７と分泌型ＳＥＡＰレポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ７発現はＲＴ－ＰＣＲにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびゼオシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067

Claims (31)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘは、メチレン、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ５（Ｒ５は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表す）を表し、
    　Ｒ１は、Ｃ１－６のアルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該アルコキシは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）またはシアノを表し、
    　Ｌはリンカーを表し、
    　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６（Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し、ｍは、３～１００の整数を表す）を表す。］で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｘが、メチレンである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個の同一または異なるハロゲンで置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、メチルである、請求項３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３アルコキシである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシである、請求項５に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ３が、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｌが、－Ｏ－、－ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＮＲＹＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＹ－、または－ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲＹ－（ここで、Ｒ７は、水素原子または炭素数１～６のアルキルを表し、ＲＹは、水素原子、炭素数１～６のアルキル、またはＹ２（Ｙ２は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｒ８（Ｒ８は、水素原子または炭素数１～６のアルキルを表し、ｎは、３～１００の整数を表す）を表す）を表す）である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＹ－、－ＣＨ２ＮＲＹ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＣＨ２Ｏ－である、請求項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｌが、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、ＲＹが、水素原子、炭素数１～６のアルキルまたはＹ２である、請求項９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｙ１が、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、Ｒ６が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、ｍが、３～４０の整数である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     または
    　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
    　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１～３個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
    　Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
    　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、
    　ＲＹは、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
    　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
    　Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
    　ｍは、３～４０の整数である。］
    で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり、
    　Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－３アルキル（該アルキルは、１個のヒドロキシで置換されていてもよい）であり、
    　Ｒ４は、水素原子、またはメトキシであり、
    　Ｌは、－ＣＨ２ＮＲＹ－であり、
    　ＲＹは、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
    　Ｙ１は、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－Ｒ６であり、
    　Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
    　ｍは、３～４０の整数である。］
    で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
    　１－｛４－［（２－アミノ－４－｛［（３Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３－メトキシフェニル｝－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
    　１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
    　１－（３－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
    　４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－（２０－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサイコサン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド、
    　２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イル ４－［（２－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］アミノ｝－６－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－３メトキシベンゾエート、
    　５－｛［２－メトキシ－４－（２，５，８，１１，１４－ペンタオキサペンタデカン－１－イル）フェニル］メチル｝－６－メチル－Ｎ４－ペンチルピリミジン－２，４－ジアミン、
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オール、
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オール、
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オール、および
    　１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール。
  16. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘキサデカン－１６－オール、
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－ノナオキサ－２－アザヘントリアコンタン－３１－オール、
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１－トリコサオキサ－２－アザトリヘプタコンタン－７３－オール、
    　１－（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）－２－メチル－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７－ペンタトリアコンタオキサ－２－アザノナヘクタン－１０９－オール、および
    　１２－［（４－｛［２－アミノ－４－メチル－６－（ペンチルアミノ）ピリミジン－５－イル］メチル｝－３－メトキシフェニル）メチル］－３，６，９，１５，１８，２１－ヘキサオキサ－１２－アザトリコサン－１，２３－ジオール。
  17. 　請求項１～１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  18. 　エマルション製剤、油性懸濁剤、ハイドロゲル製剤、又は脂質製剤である請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 　エマルション製剤である請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 　エマルション製剤が油中水型エマルションである請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 　エマルション製剤が、（１）オレイン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、グリセリン、及びリン酸二水素ナトリウム、又は（２）Montanide ISA 51VGを含有する請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 　脂質製剤である請求項１８に記載の医薬組成物。
  23. 　脂質製剤が、リン脂質を含むリポソーム製剤である請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 　脂質製剤が、ステロール類を含むリポソーム製剤である請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
  25. 　ステロール類が、コレステロールである請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 　リポソーム製剤が、無機酸、無機酸塩、有機酸、有機酸塩、糖類、緩衝剤、酸化防止剤、及びポリマー類からなる群から選択される１以上の添加物を含むリポソーム製剤である項２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 　更に、腫瘍抗原を含む、請求項１７～２６のいずれかに記載の医薬組成物。
  28. 　腫瘍抗原が、腫瘍抗原ペプチドである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 　腫瘍抗原ペプチドが、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。］
    のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩、および
    配列番号３：ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ
    のアミノ酸配列で表されるペプチドまたはその製薬学的に許容される塩の組み合わせである、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 　請求項１～１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、癌ワクチンのワクチンアジュバント。
  31. 　ａ）請求項１の式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩、もしくは式（１）で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩を含有する医薬組成物；および
    　ｂ）腫瘍抗原または腫瘍抗原を含有する医薬組成物
    を含有するキット。
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