WO2021009397A1 - Dispositivo difractivo de análisis químico y biológico - Google Patents

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Ángel MAQUIEIRA CATALA
Augusto Miguel Juste Dolz
María Estrella FERNÁNDEZ SÁNCHEZ
Daniel Pastor Abellán
Pascual MUÑOZ MUÑOZ
Martina Delgado Pinar
Miguel Vicente ANDRÉS BOU
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Universitat de Valencia
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Universidad Politecnica de Valencia
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Definitions

  • the object of the present invention is a diffractive device for chemical and biological analysis based on structured receptors on waveguides.
  • Chemical and biological analysis techniques play a fundamental role in many key areas in today's standards of living, such as clinical diagnosis, environmental analysis, food safety, quality control in industry, and scientific innovation, among many others.
  • biogratings (Anal. Chem. 2017, 89, 9002-9008; Anal. Chim. Acta 2018, 1033, 173-719; Sensors 2018, 18, 3163), which are diffractive networks of bioreceptors arranged on solid surfaces unstructured.
  • These networks are interrogated using diffraction-based sensing, which is based on irradiating the biogratings in free space (unguided radiation) and recording the intensity of the diffracted orders in free space to quantify the magnitude of the biointeraction.
  • the second is the one described in document US 2016/0139115 A1, and which consists of creating biogratings arranged according to a Fresnel lens structure. on a planar waveguide, in such a way that they interact with the guided radiation to diffract in free space according to a diffracted pattern defined by a point, whose intensity is linked to the biointeraction of interest.
  • document US 2019/0017938 A1 describes the same principle, with the difference that biograting couples the incident beam to the planar waveguide, instead of decoupling it to free space.
  • the third line is the fiber Bragg gratings (FBGs) and long-period fiber gratings (LPGs) (Anal. Bioanal. Chem. 2015, 407, 3883-3897; Nanophotonics 2017, 6, 663-679; Anal. Chem. 2016, 88, 203-227).
  • FBGs fiber Bragg gratings
  • LPGs long-period fiber gratings
  • optical fibers are irradiated to record periodic refractive index variations capable of interacting with the incident beam according to Bragg's laws.
  • unstructured layers of receptors are arranged on the FBGs and LPGs, commonly on a layer of gold introduced to generate plasmonic phenomena.
  • document WO99 / 54714A1 describes an integrated optical waveguide device comprising a light transmitting layer and an activatable element divided into several segments. Different groups of segments show different refractive indices, or materials of different degrees of activation. This device can be used as a sensor, modulator or spectrometer. In any case, there are a series of aspects that these three lines cannot resolve. First, there is a need for the development of label-free systems for quantitative analysis in non-specialized settings. Second, most of these technologies are not capable of discriminating the signal contributions generated by nonspecific interactions, so there is no possibility of analyzing complex real samples selectively and minimizing sample preparation steps.
  • the diffractive device for chemical and biological analysis object of the present invention provides solutions to these aspects still to be solved in the field of chemical and biological analyzers, such as the development of systems without marking (labe! - free) for quantitative analysis in non-environmental environments. specialized.
  • This device also makes it possible to measure b ⁇ omoiecular interactions in real time (real-time), record a multitude of analyzes in a single measurement (multiplexing), and has great potential to conceive miniaturized (jab-on-a-chip), compact and portable analyzers (point-of-care).
  • the device object of the present invention comprises a waveguide, preferably a planar waveguide integrated into a substrate or an optical fiber, with an inlet at one end, an outlet at the opposite end, and a test zone at its central part, on which an element of recognition is positioned.
  • a waveguide preferably a planar waveguide integrated into a substrate or an optical fiber, with an inlet at one end, an outlet at the opposite end, and a test zone at its central part, on which an element of recognition is positioned.
  • the chemical composition of the waveguide can be glass, doped glass, silicon, doped silicon, or polymers, such as polymethylmethacrylate or polystyrene, among other materials.
  • the recognition element comprises a network of receivers that is arranged on the test area.
  • the receptor network is a set of elements, such as organic molecules, biomacromolecules, microorganisms or biomimetic synthetic compounds, structured according to a diffraction network that meets the Bragg conditions.
  • the receptor network is intended to interact selectively with target compounds, present in a sample to be analyzed.
  • the receptor network could be a set of antibodies, enzymes, proteins, nucleic acids, molecular imprinting polymers, polysaccharides, protein-hapten complexes, organic molecules, bacteria, viruses or tissues.
  • the target compounds with which the receptor network interacts can be metabolites, drugs, drugs, contaminants, biomarkers, pathogens, chemical weapons, biological weapons or allergens.
  • the network of receivers is distributed over the test zone of the waveguide, forming zones of immobilized receptors that alternate with gaps without receivers.
  • This structure of immobilized and hollow receptor zones is periodically distributed throughout the test zone. The morphology and dimensions of this structure is such that it meets the Bragg conditions.
  • the analytical sensitivity of this device increases with various parameters and, in particular, with the length of the test area over which the network of receivers is distributed, a property that allows the sensitivity of the device to be adapted to that required for each application.
  • the receiver array can be manufactured using techniques such as micro contact stamping, photolithography, laser beam interference, or holographic techniques.
  • the immobilization of the receptor network on the test zone can be done by physisorption or covalent anchoring processes such as thiol-ene coupling or the carbodiimide reaction.
  • Said immobilization may require a previous activation / functionalization step of the test area, such as ultraviolet irradiation, organosilane treatment or ozone treatment.
  • immobilization of the receptor network can be done by using compounds such as hydrogels, proteins A and G, avidin or strepvidin or biotinylated products.
  • the recognition element may additionally comprise blocking agents that position themselves in the gaps without receptors. Blocking agents improve the analytical performance of the device. Blocking agents can be, for example, proteins, surfactants or glycols.
  • the device also comprises a source of electromagnetic radiation, which emits an incident beam towards its entrance, the incident beam propagating through the waveguide.
  • the incident beam interacts with the recognition element, which diffracts it according to Bragg conditions, generating a reflected beam and a transmitted beam.
  • the reflected beam exits the waveguide entrance and the transmitted beam exits the waveguide exit.
  • the radiation source generates electromagnetic radiation, preferably in the ultraviolet, visible or infrared spectrum, which can be monochromatic or polychromatic. Some examples of radiation sources could be lasers, super continuous sources, LED diodes, incandescent lamps, and halogen lamps.
  • the device comprises at least one optical analyzer capable of recording the parameters of the electromagnetic radiation beams.
  • the optical analyzer is positioned between the radiation source and the input of the waveguide and is intended to record the optical parameters of the reflected beam.
  • the analyzer can also be positioned at the output of the waveguide and used to record the optical parameters of the transmitted beam.
  • Optical analyzers can be spectrophotometers, optical spectrum analyzers, photodiodes, or CMOS cameras.
  • optical parameters of interest to be measured by optical analyzers are the wavelength, frequency, amplitude, intensity or phase of the beams.
  • Some chemical and biological parameters of the sample that can be analyzed using the present invention are the concentration of the target compound in the sample, the activity of the target compound, the surface density of the receptors, the activity of the receptors, and the constants. kinetics and thermodynamics involved in the interaction between receptors and target compounds.
  • the device may comprise a first optical device located between the radiation source and the input of the waveguide and a second optical device, positioned at the output of the waveguide.
  • Both optical devices modify the optical properties of the radiation beams to adapt their coupling and guidance through the waveguide, their interaction with the recognition element and / or subsequent recording in the optical analyzers.
  • Optical devices can also be designed to discriminate the beams that travel through the waveguide.
  • the first optical device and the second optical device can be polarization controllers, polarizers, attenuators, monochromators, circulators, couplers, Bragg networks or long-period networks, as well as integrate more than one of these elements.
  • the waveguide can have different morphologies in parts or in all its extension to adapt the propagation of the beams and their measurement, and can be formed by one or more layers.
  • the device may additionally comprise coatings that are positioned on the waveguide.
  • Coatings can comprise one or more layers that confer mechanical properties to the waveguide and improve the optical response by adjusting the propagation of the radiation beams through it.
  • both the waveguide and the coating may present modifications, such as alterations in the morphology and composition of the waveguide and the coating.
  • the device object of the invention can be positioned on a support that supports all the elements that make it up and that can additionally comprise fluidic systems (pumps, channels, chambers, etc.) to automate the handling of samples and solutions.
  • fluidic systems umps, channels, chambers, etc.
  • the device allows multiplexing through the incorporation in the test area of several recognition elements located in series and structured, each one with diffraction gratings of different periods. In this way, each recognition element will produce a signal in reflection and in transmission located in different areas of the optical spectrum, which allows their unique identification.
  • Figure 1. Shows a general diagram of a first embodiment of the diffractive device for chemical and biological analysis.
  • Figure 2. Shows a detailed diagram of the receiver network of the recognition element.
  • Figure 3. Shows a detailed diagram of the recognition element when it also comprises blocking agents.
  • Figure 4.- Shows a general diagram of a second embodiment of the diffractive device for chemical and biological analysis.
  • the device (18) object of the present invention which is shown in Figure 1 in a first embodiment, comprises a waveguide (1) which is a planar waveguide (1) integrated in a substrate, and which comprises a inlet (19) at one end, an outlet (20) at the opposite end and a test area (2). On the test area (2) a recognition element (3) is positioned.
  • the waveguide (1) is a cylindrical fiber and the recognition element (3) is positioned by wrapping it in the part that encompasses the test zone (2), the waveguide (1) and the recognition element (3) being concentric.
  • the waveguide (1) is a 125 micrometer diameter single-mode optical fiber.
  • the test zone (2) is generated by narrowing the waveguide (1) to a diameter of between 1 and 5 microns. The narrowing is done mechanically by combining stretching with heating with a flame.
  • the recognition element (3) comprises a network of receivers (11) that is arranged on the test area (2) of the waveguide (1).
  • the receptor network (11) is manufactured by micro contact stamping and is covalently immobilized.
  • the network of receptors (11) is distributed over the test area (2) forming areas of immobilized receptors (13) that alternate with gaps (14) without receivers. This structure of receptor zones (13) and gaps (14) is periodically distributed throughout the test zone (2).
  • the receptors (11) that make up the receptor zones (13) are proteins.
  • the recognition element (3) also comprises blocking agents (15) that postulate in the gaps (14) without receptors.
  • the blocking agents (15) are polysorbate molecules.
  • the receptor zones (13) and the recesses (14) have the same dimensions, they extend rectilinearly in the direction transverse to the test zone (2) with a periodicity of around 550 nanometers.
  • the device (18) comprises a radiation source (4), connected to the input (19) of the waveguide (1), which emits an Incident beam (5) in the direction of the input (19), and that propagates through the waveguide (1).
  • the radiation source (4) is a 1.3 mW SuperLed lamp with an emission maximum of 1550 nm, which is connected to the waveguide (1).
  • the Incident beam (5) interacts with the recognition element (3) generating a reflected beam (6) and a transmitted beam (7).
  • the reflected beam (6) exits through the entrance (19) of the waveguide (1) and the transmitted beam (7) through the exit (20) of the waveguide (1).
  • said sample is incubated on the test zone (2), and after incubation its concentration is quantified through the information collected from the beam reflected (6) or transmitted beam (7). Specifically, the maximum peak intensity of the reflected beam (6) and the minimum valley intensity of the transmitted beam (7) are determined.
  • the device (18) comprises a first optical device (9) located between the radiation source (4) and the input (19) of the waveguide (1) and a second optical device (16), positioned close to the output (20) of the waveguide (1).
  • Both optical devices (9, 16) comprise a polarizer, a polarization controller and a circulator.
  • the device (18) also comprises a first optical analyzer (8) and a second optical analyzer (17), capable of recording the parameters of the electromagnetic radiation beams.
  • the first analyzer (8) is positioned between the radiation source (4) and the input (19) of the waveguide (1) and is intended to record the optical parameters of the reflected beam (6).
  • the second analyzer (17) is positioned close to the outlet (20) of the waveguide (1) and is intended to record the optical parameters of the transmitted beam (7).
  • the optical analyzers (8 and 17) are optical spectrum analyzers for the infrared range, connected to the waveguide (1) through the optical devices (9 and 16).
  • test zone (2) In a third embodiment of the invention, a portion of the test zone (2) is laterally eliminated to generate a flat surface (D-shaped fibers), being able to eliminate part of the waveguide (1).
  • This type of test zone (2) can be obtained by mechanical polishing or by chemical dissolution.
  • the waveguide (1) and / or the optical devices (9 and 16) comprise additional elements such as Bragg grids or long period grids, to modify the optical properties of the radiation beams (5, 6 and 7) and / or its interaction with the network of receivers (11), in such a way as to allow, for example, to obtain different optical responses.
  • the device (18) can also comprise different recognition elements (3), each one with its optical response tuned to a different wavelength, modifying the period of the receiver network (11) and / or its inclination with respect to the waveguide (1), or the dimensions of the test area (2), so that they present different and non-overlapping spectral responses in the reflected (6) and / or transmitted (7) beam, thus allowing multiple analyzes different in a single sample.
  • multiple test zones (2) can be joined in series or in parallel, each with at least one recognition element (3), all of them being tuned to different wavelengths by modifying the period of the receiver network. (11) and / or its Inclination with respect to the test zone (2) and / or the geometry or composition of the waveguide (1) along the test zone (2).
  • each test area (2) presents a different spectral response in the reflected beam (6) and / or the transmitted beam (7), thus allowing multiple analyzes to be performed both on a single sample and on multiple samples.
  • the information of the beams can be recorded during the incubation of the sample itself, so that real-time information is obtained on the biorecognition events of the target compound (12), from which the determines the concentration of the target compound (12) and / or the affinity constants between the receptors (11) and the target compound (12).

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Abstract

Dispositivo (18) difractivo de análisis químico y biológico basado en receptores estructurados sobre guías de onda, que comprende una guía de onda (1) y un elemento de reconocimiento (3) que consiste en una red de receptores (11) dispuesta sobre la guía de onda (1), destinada a interaccionar con unos compuestos diana (12) presentes en una muestra, una fuente de radiación (4), que emite un haz incidente (5), que se propaga a través de la guía de onda (1) interaccionando con el elemento de reconocimiento (3) y difractándose según las leyes de Bragg, generándose un haz reflejado (6) y un haz transmitido (7) que son recogidos por unos analizadores ópticos (8 y 17), que registran unos parámetros del haz reflejado (6) y del haz transmitido (7), logrando la realización de multitud de análisis de forma sencilla, rápida, sensible, cuantitativa, sin mareaje y en tiempo real.

Description

DISPOSITIVO DIFRACTIVO DE ANÁLISIS QUÍMICO Y BIOLÓGICO
DESCRIPCIÓN OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es un dispositivo difractivo de análisis químico y biológico basado en receptores estructurados sobre guías de onda. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las técnicas de análisis químico y biológico juegan un papel fundamental en multitud de áreas clave en los estándares de vida actuales, tales como el diagnóstico clínico, el análisis medioambiental, la seguridad alimentaria, el control de calidad en la industria, y la innovación científica, entre muchas otras.
Actualmente la sociedad demanda sistemas baratos, compactos, sencillos, sensibles y robustos que permitan llevar a cabo análisis químicos y biológicos in situ, fuera de laboratorios y hospitales, y por usuarios no especializados. Algunos ejemplos destacados de estos sistemas de análisis son los medidores de glucosa y las pruebas de embarazo.
En el marco particular de la presente invención, existen en la actualidad tres líneas relativas al desarrollo de dispositivos destinados al análisis químico y biológico que cabe mencionar. En primer lugar, los biogratings (Anal. Chem. 2017, 89, 9002-9008; Anal. Chim. Acta 2018, 1033, 173-719; Sensors 2018, 18, 3163), que son redes difractivas de bioreceptores dispuestas sobre superficies sólidas no estructuradas.
Estas redes se interrogan mediante diffraction-based sensing, que se basa en irradiar los biogratings en el espacio libre (radiación no guiada) y registrar la intensidad de los órdenes difractados en el espacio libre para cuantificar la magnitud de la biointeracción.
La segunda es la que se describe en el documento US 2016/0139115 A1 , y que consiste en crear biogratings dispuestos según una estructura de lente de Fresnel sobre una guía de ondas plana, de forma que interaccionan con la radiación guiada para difractar en el espacio libre según un patrón difractado definido por un punto, cuya intensidad está vinculada con la biointeracción de interés. Por otra parte, dentro de esta segunda línea, el documento US 2019/0017938 A1 describe el mismo principio, con la diferencia de que el biograting acopla el haz incidente a la guía de ondas plana, en lugar de desacoplarlo al espacio libre.
La tercera línea son los fiber Bragg gratings (FBGs) y long-period fiber gratings (LPGs) (Anal. Bioanal. Chem. 2015, 407, 3883-3897; Nanophotonics 2017, 6, 663-679; Anal. Chem. 2016, 88, 203-227). En ambos se irradian fibras ópticas para grabar en su núcleo variaciones periódicas de índice de refracción capaces de interaccionar con el haz incidente según las leyes de Bragg. En su aplicación bioanalítica se disponen capas no estructuradas de receptores sobre los FBGs y LPGs, comúnmente sobre una capa de oro introducida para generar fenómenos plasmónicos.
Por último, en el documento W099/54714A1 se describe un dispositivo óptico integrado de guía de onda que comprende una capa transmisora de luz y un elemento activable dividido en varios segmentos. Distintos grupos de segmentos muestran índices refractivos diferentes, o materiales de diferente grado de activación. Este dispositivo se puede utilizar como sensor, modulador o espectrómetro. En cualquier caso, existen una serie de aspectos que estas tres líneas no consiguen resolver. En primer lugar, existe la necesidad del desarrollo de sistemas sin mareaje ( label-free ) para análisis cuantitativo en entornos no especializados. En segundo lugar, la mayoría de estas tecnologías no son capaces de discriminar las contribuciones de señal generadas por interacciones inespecíficas, por lo que no existe la posibilidad de analizar muestras reales complejas de forma selectiva y minimizando las etapas de preparación de muestra.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El dispositivo difractivo de análisis químico y biológico objeto de la presente invención aporta soluciones a estos aspectos todavía por resolver en el campo de los analizadores químicos y biológicos, como el desarrollo de sistemas sin mareaje (labe!- free) para análisis cuantitativo en entornos no especializados.
Este dispositivo permite también medir interacciones bíomoieculares en tiempo real (real-time), registrar multitud de análisis en una única medida (multiplexing), y presenta un gran potencial para concebir analizadores miniaturizados (jab-on-a-chip), compactos y portables ( point-of-care ).
Resuelve además problemas de adsorción inespecífica en el análisis de muestras complejas (sangre, suero, saliva, etc.). A diferencia de la mayoría de las tecnologías presentes en el estado del arte, puede discriminar las contribuciones de señal generadas por interacciones inespecíficas. Esto permite analizar muestras reales complejas de forma selectiva y minimizando las etapas de preparación de muestra.
Además, es un dispositivo míniaturizable e integrable en sistemas de telecomunicaciones, y es simple, compatible con materiales y dispositivos baratos y tecnológicamente disponibles, lo que le otorga la capacidad de ser implementado en dispositivos de mano.
Concretamente, el dispositivo objeto de la presente invención comprende una guía de onda, preferentemente una guía de onda plana integrada en un sustrato o una fibra óptica, con una entrada en un extremo, una salida en el extremo opuesto, y una zona de ensayo en su parte central, sobre la que se posiciona un elemento de reconocimiento.
La composición química de la guía de onda puede ser de vidrio, vidrio dopado, silicio, silicio dopado, o polímeros, como el polimetilmetacrílato o el pollestireno, entre otros materiales.
El elemento de reconocimiento, comprende una red de receptores que se dispone sobre la zona de ensayo. La red de receptores es un conjunto de elementos, como pueden ser moléculas orgánicas, biomacromoléculas, microorganismos o compuestos sintéticos biomiméticos, estructurados según una red de difracción que cumple las condiciones de Bragg. La red de receptores está destinada a interaccionar de forma selectiva con compuestos diana, presentes en una muestra que se va a analizar.
Concretamente, la red de receptores podría ser un conjunto de anticuerpos, enzimas, proteínas, ácidos nucleicos, polímeros de impronta molecular, polisacáridos, complejos proteína-hapteno, moléculas orgánicas, bacterias, virus o tejidos.
Los compuestos diana con los que interaccionan la red de receptores pueden ser metabolitos, drogas, fármacos, contaminantes, biomarcadores, patógenos, armas químicas, armas biológicas o agentes alergénicos.
La red de receptores está distribuida sobre la zona de ensayo de la guía de onda formando unas zonas de receptores inmovilizados que se alternan con unos huecos sin receptores. Esta estructura de zonas de receptores inmovilizados y huecos se distribuye periódicamente a lo largo de la zona de ensayo. La morfología y dimensiones de esta estructura es tal que cumple las condiciones de Bragg.
La sensibilidad analítica de este dispositivo aumenta con varios parámetros y, en particular, con la longitud de la zona de ensayo sobre la que se distribuye la red de receptores, propiedad que permite adecuar la sensibilidad del dispositivo a la requerida para cada aplicación.
La red de receptores puede fabricarse mediante técnicas como la estampación por micro contacto, fotolitografía, interferencia de haces láser o técnicas holográficas.
La inmovilización de la red de receptores sobre la zona de ensayo puede hacerse mediante fisisorción o procesos de anclaje covalente como acoplamiento tiol-eno o la reacción de carbodiimidas.
Dicha inmovilización puede requerir de una etapa previa de activadón/funcionalización de la zona de ensayo, tales como irradiación ultravioleta, tratamiento de organosilanos o tratamiento con ozono. Asimismo, la inmovilización de la red de receptores puede hacerse mediante la utilización de compuestos como hidrogeles, proteínas A y G, avidina o strepvidina o productos biotinilados. El elemento de reconocimiento puede comprender adicionalmente unos agentes bloqueantes que se posicionan en los huecos sin receptores Los agentes bloqueantes mejoran las prestaciones analíticas del dispositivo. Los agentes bloqueantes pueden ser, por ejemplo, proteínas, surfactantes o glicoles.
Por otra parte, el dispositivo comprende también una fuente de radiación electromagnética, que emite un haz incidente hacia la entrada de este, propagándose el haz incidente a través de la guía de onda. El haz incidente interacciona con el elemento de reconocimiento, que lo difracta según las condiciones de Bragg, generándose un haz reflejado y un haz transmitido. El haz reflejado sale por la entrada de la guía de onda y el haz transmitido por la salida de la guía de onda. La fuente de radiación genera una radiación electromagnética, preferentemente en el espectro ultravioleta, visible o infrarrojo, que puede ser monocromática o policromática. Algunos ejemplos de fuentes de radiación podrían ser láseres, fuentes supercontinuas, diodos LED, lámparas incandescentes y lámparas halógenas. Para analizar ambos haces, el dispositivo comprende al menos un analizador óptico capaz de registrar los parámetros de los haces de radiación electromagnética.
El analizador óptico se posiciona entre la fuente de radiación y la entrada de la guía de onda y está destinado a registrar los parámetros ópticos del haz reflejado. El analizador también se puede posicionar a la salida de la guía de onda y destinarse a registrar los parámetros ópticos del haz transmitido.
Los analizadores ópticos pueden ser espectrofotómetros, analizadores de espectros ópticos, fotodiodos o cámaras CMOS.
Algunos de los parámetros ópticos de interés a medir por los analizadores ópticos son la longitud de onda, la frecuencia, la amplitud, la intensidad o la fase de los haces.
Para poder analizar una muestra de interés, esta debe entrar en contacto con la zona de ensayo. Los compuestos diana presentes en la muestra interaccionan con la red de receptores, modificando esta interacción la cantidad de materia presente en las zonas de receptores respecto de los huecos, lo que repercute en las magnitudes ópticas del haz reflejado y/o del haz transmitido. De esta manera, a través de la medida de los parámetros ópticos del haz reflejado y/o del haz transmitido, se pueden cuantificar los parámetros químicos y biológicos de interés analítico relacionados con los receptores, con los compuestos diana y/o con la interacción entre ambos. Algunos parámetros químicos y biológicos de la muestra que se pueden analizar haciendo uso de la presente invención son la concentración del compuesto diana en la muestra, la actividad del compuesto diana, la densidad superficial de los receptores, la actividad de los receptores, y las constantes cinéticas y termodinámicas involucradas en la interacción entre los receptores y los compuestos diana.
Adicionalmente el dispositivo puede comprender un primer dispositivo óptico situado entre la fuente de radiación y la entrada de la guía de onda y un segundo dispositivo óptico, posicionado a la salida de la guía de onda.
Ambos dispositivos ópticos modifican las propiedades ópticas de los haces de radiación para adecuar su acoplamiento y guiado a través de la guía de onda, su interacción con el elemento de reconocimiento y/o posterior registro en los analizadores ópticos. Los dispositivos ópticos pueden también estar destinados a discriminar los haces que se propagan por la guía de onda. El primer dispositivo óptico y el segundo dispositivo óptico pueden ser controladores de polarización, polarizadores, atenuadores, monocromadores, circuladores, acopladores, redes de Bragg o redes de periodo largo, así como también integrar más de uno de estos elementos.
La guía de onda puede presentar morfologías diferentes en partes o en toda su extensión para adecuar la propagación de los haces y su medida, y puede estar formado por una o múltiples capas.
El dispositivo puede comprender adicionalmente unos recubrimientos que se sitúan sobre la guía de onda. Los recubrimientos pueden comprender una o varias capas que confieren propiedades mecánicas a la guía de onda y mejoran la respuesta óptica adecuando la propagación de los haces de radiación a través del mismo.
Parte de la radiación emitida por la fuente de radiación se propaga por la guía de onda, así como por su superficie, interaccionando con el elemento de reconocimiento. Para facilitar esta interacción tanto la guía de onda como el recubrimiento pueden presentar modificaciones, como podrían ser alteraciones en la morfología y composición de la guía de onda y del recubrimiento.
El dispositivo objeto de la invención puede estar posicionado sobre un soporte que sustente a todos los elementos que lo conforman y que adicionalmente puede comprender sistemas fluídicos (bombas, canales, cámaras, etc.) para automatizar el manejo de muestras y disoluciones.
El dispositivo permite la multiplexación mediante la incorporación en la zona de ensayo de varios elementos de reconocimiento ubicados en serie y estructurados cada uno con redes de difracción de diferente periodo. De esta forma cada elemento de reconocimiento producirá una señal en reflexión y en transmisión localizadas en zonas diferentes del espectro óptico, lo que permite su identificación unívoca.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
Figura 1.- Muestra un esquema general de una primera realización del dispositivo difractivo de análisis químico y biológico.
Figura 2.- Muestra un esquema en detalle de la red de receptores del elemento de reconocimiento. Figura 3.- Muestra un esquema en detalle del elemento de reconocimiento cuando comprende además los agentes bloqueantes.
Figura 4.- Muestra un esquema general de una segunda realización del dispositivo difractivo de análisis químico y biológico.
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
A continuación se describe, con ayuda de las figuras 1 a 4, un ejemplo de realización del dispositivo dlfractivo de análisis químico y biológico.
El dispositivo (18) objeto de la presente invención, que se muestra en la figura 1 en una primera realización, comprende una guía de onda (1) que es una guía de onda (1) plana integrada en un sustrato, y que comprende una entrada (19) en un extremo, una salida (20) en el extremo opuesto y una zona de ensayo (2). Sobre la zona de ensayo (2) se posiciona un elemento de reconocimiento (3).
En una segunda realización de la invención, que aparece en la figura 4, la guía de onda (1) es una fibra cilindrica y el elemento de reconocimiento (3) se posiciona envolviéndolo en la parte que abarca la zona de ensayo (2), siendo la guía de onda (1) y el elemento de reconocimiento (3) concéntricos.
Concretamente, en esta segunda realización, la guía de onda (1) es una fibra óptica monomodo de 125 micrómetros de diámetro. La zona de ensayo (2) se genera mediante el estrechamiento de la guía de onda (1) hasta un diámetro de entre 1 y 5 micrómetros. El estrechamiento se realiza de forma mecánica combinando estiramiento con el calentamiento con una llama.
Por su parte, el elemento de reconocimiento (3) comprende una red de receptores (11) que se dispone sobre la zona de ensayo (2) de la guía de onda (1). La red de receptores (11) se fabrica mediante estampación por micro contacto y se inmoviliza covalentemente.
La red de receptores (11) está distribuida sobre la zona de ensayo (2) formando unas zonas de receptores (13) inmovilizados que se alternan con unos huecos (14) sin receptores. Esta estructura de zonas de receptores (13) y huecos (14) se distribuye periódicamente a lo largo de la zona de ensayo (2). Los receptores (11) que conforman las zonas de receptores (13) son proteínas.
El elemento de reconocimiento (3) comprende también unos agentes bloqueantes (15) que se posldonan en los huecos (14) sin receptores. Los agentes bloqueantes (15) son moléculas de polisorbato.
Las zonas de receptores (13) y los huecos (14) tienen las mismas dimensiones, se extienden de forma rectilínea en la dirección transversal a la zona de ensayo (2) con una periodicidad de alrededor de 550 nanómetros.
Además, el dispositivo (18) comprende una fuente de radiación (4), conectada a la entrada (19) de la guía de onda (1), que emite un haz Incidente (5) en dirección a la entrada (19), y que se propaga a través de la guía de onda (1).
La fuente de radiación (4) es una lámpara SuperLed de 1,3 mW y un máximo de emisión de 1550 nm, que se conecta a la guía de onda (1).
El haz Incidente (5) interacciona con el elemento de reconocimiento (3) generándose un haz reflejado (6) y un haz transmitido (7). El haz reflejado (6) sale por la entrada (19) de la guía de onda (1) y el haz transmitido (7) por la salida (20) de la guía de onda (1).
Para realizar un análisis de una muestra líquida que contiene unos anticuerpos que constituyen unos compuestos diana (12), se Incuba dicha muestra sobre la zona de ensayo (2), y tras la incubación se cuantifica su concentración a través de la Información recogida del haz reflejado (6) o del haz transmitido (7). En concreto, se determina la intensidad máxima de pico del haz reflejado (6) y la intensidad mínima de valle del haz transmitido (7).
Adicionalmente el dispositivo (18) comprende un primer dispositivo óptico (9) situado entre la fuente de radiación (4) y la entrada (19) de la guía de onda (1) y un segundo dispositivo óptico (16), posicionado próximo a la salida (20) de la guía de onda (1). Ambos dispositivos ópticos (9, 16) comprenden un polarizador, un controlador de polarización y un circulador. El dispositivo (18) comprende también un primer analizador óptico (8) y un segundo analizador óptico (17), capaces de registrar los parámetros de los haces de radiación electromagnética.
El primer analizador (8) se posiciona entre la fuente de radiación (4) y la entrada (19) de la guía de onda (1) y está destinado a registrar los parámetros ópticos del haz reflejado (6). El segundo analizador (17) se posiciona próximo a la salida (20) de la guía de onda (1) y está destinado a registrar los parámetros ópticos del haz transmitido (7).
Los analizadores ópticos (8 y 17) son analizadores de espectros ópticos para el intervalo infrarrojo, conectados a la guía de onda (1) a través de los dispositivos ópticos (9 y 16).
En una tercera realización de la invención, se elimina lateralmente una porción de la zona de ensayo (2) para generar una superficie plana ( D-shaped fibers), pudiendo llegar a eliminar parte de la guía de onda (1). Este tipo de zonas de ensayo (2) pueden obtenerse mediante pulido mecánico o mediante disolución química.
Además, la guía de onda (1) y/o los dispositivos ópticos (9 y 16) comprenden elementos adicionales como redes de Bragg o redes de periodo largo, para modificar las propiedades ópticas de los haces de radiación (5, 6 y 7) y/o su interacción con la red de receptores (11), de forma que permita, por ejemplo, obtener respuestas ópticas diferentes.
El dispositivo (18) puede comprender también diferentes elementos de reconocimiento (3), cada uno de ellos con su respuesta óptica sintonizada a una longitud de onda distinta, modificando el periodo de la red de receptores (11) y/o su inclinación respecto a la guía de onda (1), o las dimensiones de la zona de ensayo (2), de manera que presenten respuestas espectrales diferentes y no solapadas en el haz reflejado (6) y/o transmitido (7), permitiendo así realizar múltiples análisis diferentes en una única muestra. Cuando sea necesario, se pueden unir múltiples zonas de ensayo (2) en serie o en paralelo, cada una con al menos un elemento de reconocimiento (3), estando todos ellos sintonizados a longitudes de onda diferentes modificando el periodo de la red de receptores (11) y/o su Inclinación respecto de la zona de ensayo (2) y/o la geometría o composición de la guía de onda (1) a lo largo de la zona de ensayo (2).
De esta forma, cada zona de ensayo (2) presenta una respuesta espectral diferente en el haz reflejado (6) y/o el haz transmitido (7), permitiendo de esta manera realizar múltiples análisis tanto en una única muestra como en múltiples muestras.
Haciendo uso del dispositivo (18), se puede registrar la información de los haces durante la propia incubación de la muestra, de manera que se obtiene información a tiempo real de los eventos de bioreconocimiento del compuesto diana (12), a partir del cual se determina la concentración del compuesto diana (12) y/o las constantes de afinidad entre los receptores (11) y el compuesto diana (12).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Dispositivo (18) difractivo de análisis químico y biológico, destinado a analizar una muestra que comprende unos compuestos diana (12), caracterizado por que comprende:
una guía de onda (1) con una entrada (19) en un extremo, una salida (20) en el extremo opuesto y una zona de ensayo (2), sobre la que se posiciona un elemento de reconocimiento (3) que comprende una red de receptores (11) que se distribuye sobre la zona de ensayo (2) formando unas zonas con receptores (13), que se alternan con unos huecos (14) sin receptores, estando las zonas con receptores (13) y los huecos (14) estructurados periódicamente según una red de difracción que cumple las condiciones de Bragg, y estando el elemento de reconocimiento (3) destinado a interaccionar con los compuestos diana (12),
una fuente de radiación (4), que emite un haz incidente (5) hacia la entrada (19) de la guía de onda (1), que se propaga a través de este y es difractado por el elemento de reconocimiento (3) cumpliendo las condiciones de Bragg, generándose un haz reflejado (6) que sale por la entrada (19) y un haz transmitido (7) que sale por la salida (20),
al menos un analizador óptico (8, 17), que registra unos parámetros ópticos del haz reflejado (6) y/o del haz transmitido (7).
2.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un primer dispositivo óptico (9) situado entre la fuente de radiación (4) y la entrada (19) de la guía de onda (1), destinado a modificar los haces de radiación (5, 6, 7).
3.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un segundo dispositivo óptico (16), posicionado a la salida (20) de la guía de onda (1), destinado a modificar los haces de radiación (5, 6 y 7).
4.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1 en el que la fuente de radiación (4) es un dispositivo seleccionado entre un láser, un diodo LED, una lámpara incandescente y una lámpara halógena.
5.- El dispositivo (18) de la reivindicación 2, en el que el primer dispositivo óptico (9) es un dispositivo seleccionado entre un controlador de polarización, un polarizador, un atenuador, un monocromador, un circulador, un acoplador, una red de Bragg y una red de periodo largo.
6.- El dispositivo (18) de la reivindicación 3, en el que el segundo dispositivo óptico (16) es un dispositivo seleccionado entre un controlador de polarización, un polarizador, un atenuador, un monocromador, un circulador, un acoplador, una red de Bragg y una red de periodo largo.
7.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1 , en el que la guía de onda (1) es una guía de ondas seleccionada entre una fibra óptica, una fibra óptica estrechada, una fibra óptica tipo D-shaped y una guía óptica integrada.
8.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1 , en el que la guía de onda (1) es de un material seleccionado entre vidrio, vidrio dopado, silicio, silicio dopado, polímeros, polimetilmetacrilato y poliestireno.
9.- El dispositivo (18) de la reivindicadón 1 , que comprende adidonalmente unos recubrimientos (10) posidonados sobre la guía de onda (1) que confieren propiedades mecánicas y ópticas a la guía de onda (1).
10.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1 , en el que la red de receptores (11) es un conjunto de elementos seleccionados entre anticuerpos, enzimas, proteínas, ácidos nucleicos, polímeros de impronta molecular, polisacáridos, complejos proteína- hapteno, bacterias, virus y tejidos.
11.- El dispositivo de la reivindicación 1 , en el que el elemento de reconocimiento (3) comprende adicionalmente unos agentes bloqueantes (15) que se posidonan en los huecos (14) sin receptores.
12.- El dispositivo (18) de la reivindicación 1 , en el que el primer analizador óptico (8) y el segundo analizador óptico (17) están selecdonados entre un espectrofotómetro, un analizador de espectros ópticos, un fotodiodo y una cámara CMOS.
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