WO2021020820A1 - 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

유데나필을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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cyclodextrin
acid
fontan
gum
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임현태
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김정태
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing udenafil as an active ingredient.
  • Udenafil is 5-[2-propyloxy-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyleneamidosulfonyl)phenyl]-1-methyl-1-propyl-1,6-dihydro-7H-pyra
  • a zolo(4,3-d)pyrimidin-7-one compound it is a phosphodiestase type 5 inhibitor, and is a drug currently on the market for the treatment of erectile dysfunction as an indication.
  • the structural formula of udenafil is as follows:
  • Korean Patent Registration Nos. 10-0792126 and 10-0496372 disclose the use of udenafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension, portal vein hypertension, and prostatic hyperplasia as a medicinal use of udenafil, and Korean Laid-Open Patent Publication No. 10-2017-0066334 The issue discloses a method of improving myocardial performance in patients with Fontan procedure using a udenafil composition.
  • the Fontan procedure is a palliative surgical procedure for a child born with functional single ventricular congenital heart disease. It began with a procedure that directly connects the right atrium and pulmonary artery when the right ventricle cannot be used. This procedure was conceived from the discovery that unlike the left ventricle, the right ventricle is not necessary to maintain pulmonary artery blood flow.
  • the Fontan procedure is applied to patients with right ventricular dysplasia, tricuspid valve atresia, and single ventricle patients with only one ventricle. In recent years, many surgical methods have been modified, and a technique of connecting to the pulmonary artery directly from the vena cava or using a graft has been used.
  • udenafil which is currently used as a treatment for erectile dysfunction, is commercialized as a tablet formulation, so it is difficult to administer it to patients with dysphagia and infants.
  • Patent Document 1 Korean Patent Registration No. 10-0792126
  • Patent Document 2 Korean Patent Registration No. 10-0496372
  • Patent Document 3 Korean Patent Application Publication No. 10-2017-0066334
  • the inventors of the present invention have completed the present invention by studying to increase the compliance of infants and toddlers by masking bitter taste and numbness when formulating udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a liquid or syrup formulation.
  • an object of the present invention is an oral liquid formulation containing udenafil masking bitter taste or a pharmaceutically acceptable salt thereof (as according to the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia, for example, liquid formulations, suspensions, lemonades, etc. Including) or to provide a syrup.
  • the present invention is to provide an oral liquid preparation or syrup containing udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with improved uniformity of the main ingredient.
  • the present invention relates to udenafil or a pharmaceutically vanity salt thereof; pH adjuster; And a pharmaceutical composition comprising cyclodextrin or a derivative thereof.
  • composition of the present invention is intended to be administered to patients undergoing Fontan, and is preferably a liquid formulation or a syrup formulation to facilitate oral administration by infants and young children.
  • the composition of the present invention may further include a viscosity modifier.
  • the viscosity is preferably 400 ⁇ 4000 cps.
  • the pH of the composition of the present invention is preferably in the range of 3 to 6.
  • the cyclodextrin derivatives are ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin, 2,6-dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether-7- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, (2-carboxymethoxy)propyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin and 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclo
  • One or more types may be selected and used from the group consisting of dextrin.
  • the weight ratio of the udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the cyclodextrin or a derivative thereof is preferably 1:0.1 to 10.
  • the viscosity modifier is agar, xanthan gum, locust bean gum, guar gum, tragacanth gum, gum arabic, gellan gum, karaya gum, gati gum, tamarind gum, tara gum, acacia gum, chitosan, carrageenan, gelatin , Pectin, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, povidone and at least one kind from the group consisting of polyethylene oxide Can be chosen.
  • the pH adjusting agent may be selected from one or more of the group consisting of citric acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, aspartic acid, glutamic acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, acetic acid, and the like.
  • the pharmaceutical composition containing udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention minimizes the inherent bitter taste and numbness of the drug, thereby improving adherence to the medication of infants and infants and patients with dysphagia.
  • the uniformity of the liquid or syrup is secured, layer separation does not occur, and flowability is good, so that a liquid or syrup composition containing udenafil of excellent quality can be provided.
  • the present invention relates to udenafil or a pharmaceutically vanity salt thereof; pH adjuster; And a pharmaceutical composition comprising cyclodextrin or a derivative thereof.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ion salts prepared from calcium, potassium, sodium, magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, Inorganic acid salts prepared from phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid and sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid Organic acid salts prepared from acids, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, and the like; Sulfonic acid salts prepared from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesul
  • the composition of the present invention relates to a pharmaceutical composition for administration to a patient undergoing Fontan treatment, and by treating or preventing conditions, symptoms and/or side effects associated with patients undergoing Fontan treatment, for example, improving cardiac output or It can reduce vascular resistance, increase exercise capacity, improve myocardial performance, or improve aerobic exercise performance.
  • composition of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating erectile dysfunction, and improves adherence to medication of patients with erectile dysfunction (particularly, patients with difficulty swallowing).
  • prevention means a delay in onset of a disease, disorder or disease. Prevention can be considered complete if the onset of the disease, disorder or condition is delayed for a predetermined period of time.
  • treatment'' partially or completely reduces, ameliorates, alleviates, inhibits or delays the onset of a specific disease, disorder, and/or disease, reduces the severity, or generates one or more symptoms or characteristics. Means to reduce.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is formulated using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily carried out by a person skilled in the art to which the present invention belongs. It can be manufactured in unit dosage form or can be manufactured by putting it inside a multi-dose container.
  • the term “carrier” means a compound that facilitates the addition of the compound into cells or tissues
  • pharmaceutically acceptable is physiologically acceptable and when administered to humans, it is usually It refers to a composition that does not cause allergic reactions or similar reactions such as gastrointestinal disorders and dizziness.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is commonly used at the time of formulation, and lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin , Calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, etc. It is not limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like in addition to the above components.
  • the content of the additive included in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the content range used for conventional formulation.
  • composition of the present invention is preferably a liquid formulation or a syrup formulation to facilitate oral administration by infants and toddlers who have undergone the Fontan procedure according to the intended administration mode.
  • the term ⁇ administration'' refers to providing a predetermined substance to an individual or patient by any appropriate method, and parenteral administration (for example, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or Topically applied as an injection formulation) or oral administration, and the dosage range varies depending on the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
  • parenteral administration for example, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or Topically applied as an injection formulation
  • oral administration for example, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or Topically applied as an injection formulation
  • the dosage range varies depending on the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
  • the composition of the present invention is preferably administered orally.
  • oral administration means that the active substance is administered to the gastrointestinal tract for absorption.
  • a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; Excipients such as dicalcium phosphate and the like; Disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; Lubricating oils such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or polyethylene glycol may be used, and sweeteners, fragrances, syrups, and the like may also be used.
  • a liquid carrier such as fatty oil may be additionally used.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is the patient's condition and weight, age, sex, health condition, dietary constitution specificity, nature of the formulation, degree of disease, administration time of the composition, administration method, administration period or interval, excretion
  • the range may vary depending on the rate and the drug type, and may be appropriately selected by a person skilled in the art. For example, it may be in the range of about 0.1 to 10,000 mg/kg, but is not limited thereto, and may be administered in divided doses from once to several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include two separate agents, may be composed of one agent, but is not limited thereto.
  • liquid preparation means a drug taken in the form of a drug dissolved in water or an organic solvent.
  • the liquid formulation has the advantage of more effective absorption of the drug into the systemic circulation in the intestine than the suspension or solid formulation, and the liquid formulation may contain additional solutes in addition to the drug, and gives color, odor, sweetness or stability. Additives may also be included.
  • the term "syrup agent” means a concentrated handmade sugar or sugar substitute.
  • the syrup is a pharmaceutical product having an unpleasant taste, such as a bitter taste, which is easily taken as a liquid, and is a formulation suitable for children to take.
  • the syrup agent in the present invention may include, in addition to purified water and extracts, sugar or sugar substitutes used to give sweetness and viscosity, antibacterial preservatives, flavors, or coloring agents, but are not limited thereto.
  • sweeteners examples include sucrose, mannitol, sorbitol, xylitol, aspartame, stevioside, fructose, lactose, sucralose, saccharin, or menthol, but are not limited thereto.
  • the composition of the present invention may further include a viscosity modifier.
  • the viscosity is preferably 400 ⁇ 4000 cps, but is not limited thereto.
  • the pH of the composition of the present invention is preferably in the range of 3 to 6, but is not limited thereto.
  • centipoise means a centipoise which is a unit of viscosity.
  • cyclodextrin derivative refers to a compound or a part of a compound that can be derived from cyclodextrin.
  • the cyclodextrin derivatives include ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2,6-dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether- 7- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, (2-carboxymethoxy)propyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin and 2-hydroxypropyl- ⁇ -One or more selected from the group consisting of cyclodextrin may be used, and specifically, it is preferable to use ⁇ -cyclodextrin alone or in combination of ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin.
  • the weight ratio of the udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the cyclodextrin or a derivative thereof is preferably 1:0.1 to 10, and more specifically, udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and It is more preferable that the weight ratio of the cyclodextrin or a derivative thereof is 1:1 to 5.
  • viscosity control agent refers to a substance used to maintain a stable state without layer separation by combining a liquid phase and a solid phase in a pharmaceutical composition, and to increase the viscosity of the pharmaceutical composition.
  • the viscosity modifier is agar, xanthan gum, locust bean gum, guar gum, tragacanth gum, gum arabic, gellan gum, karaya gum, gati gum, tamarind gum, tara gum, acacia gum, chitosan, carrageenan, gelatin , Pectin, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, povidone and at least one kind from the group consisting of polyethylene oxide May be selected, but is not limited thereto.
  • pH adjusting agent means an excipient used to adjust the pH of a pharmaceutical composition to a desired value.
  • the pH adjusting agent may be one or more selected from the group consisting of citric acid, fumaric acid, succinic acid, adipic acid, aspartic acid, glutamic acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, acetic acid, and the like. It is not limited.
  • the present invention provides a method for preventing or treating Fontan disease and pulmonary hypertension or erectile dysfunction associated with Fontan disease and comprising administering the pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount to mammals, including humans. .
  • the term "therapeutically effective amount” means a pharmaceutical composition administered to a subject to be treated in an amount effective for the prevention or treatment of pulmonary hypertension or erectile dysfunction associated with Fontan disease and Fontan disease.
  • an amount of Fontan disease and preventing the occurrence or recurrence of pulmonary hypertension or erectile dysfunction associated with Fontan disease alleviating symptoms, inhibiting direct or indirect pathological consequences, preventing metastasis, or Any amount of the pharmaceutical composition that reduces the rate of progression, alleviates or temporarily alleviates the condition, or improves the prognosis may be included. That is, the therapeutically effective amount may be interpreted as encompassing all doses for improving or curing symptoms of Fontan disease and pulmonary hypertension or erectile dysfunction associated with Fontan disease and Fontan disease by the pharmaceutical composition.
  • the Fontan disease and a method for preventing or treating pulmonary hypertension or erectile dysfunction related to Fontan disease, by administering the pharmaceutical composition not only treats the disease itself before the onset of the symptoms, but also inhibits or avoids the symptoms thereof. Also includes.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route to which the active ingredient is administered. The dose and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosage regimen can be readily selected by one of ordinary skill in the art taking these factors of course into account.
  • the prophylaxis or treatment method of the present invention comprises administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent useful in the prevention or treatment of Fontan disease and pulmonary hypertension or erectile dysfunction associated with Fontan disease and Fontan disease together with the pharmaceutical composition. It may further include, and the additional active agent may exhibit a synergistic effect or an additive effect with the pharmaceutical composition.
  • mamal including human includes mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, and rats.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for use in the manufacture of pulmonary hypertension or erectile dysfunction agents associated with Fontan disease and Fontan disease.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for the treatment of Fontan disease and pulmonary hypertension or erectile dysfunction associated with Fontan disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a formulation for pulmonary hypertension or erectile dysfunction related to Fontan disease and Fontan disease may contain an acceptable carrier, etc., and may further include other agents.
  • a pH adjuster was added to 5 ml of purified water, stirred for 10 minutes, and then udenafil was added to prepare as shown in Table 1. After stirring each solution for 2 hours, a sample was taken and filtered with a 0.45 ⁇ m PVDF syringe filter to perform a solubility test, and the pH was measured (pH measuring instrument: pH2700, EUTECH, USA.).
  • UV detector (292 nm)
  • the water solubility of udenafil is about 0.12mg/mL (Comparative Example 1), which has extremely poorly soluble physical properties, and in the above test, it was confirmed that the solubility of udenafil changes according to the pH of the solution. It was seen that the solubility was improved in Preparation Example 1 having a pH of 6.83, and the solubility was greatly increased in Preparation Example 4 (pH 6.1) having a low pH. However, in Preparation Examples 7 and 8 where the pH was lower than 2, the solubility was partially reduced than the range of pH 3 to 6.
  • udenafil has the highest solubility in the range of pH 3-6.
  • a composition in which udenafil was added to purified water in the composition and content of Table 3 (Comparative Example 1) and a composition in which udenafil was completely dissolved (Comparative Example 2) by adjusting the pH with a pH adjuster were prepared, respectively.
  • Comparative Example 1 Prepared by adding udenafil to 100 ml of purified water and stirring for 20 minutes.
  • Comparative Example 2 A pH adjuster was added to 100 ml of purified water and stirred for 10 minutes, and udenafil was added to this solution, followed by stirring for 20 minutes.
  • Udenafil syrup compositions that do not contain cyclodextrin were prepared in the compositions shown in Table 4 below. Since the composition of Comparative Example 3 does not contain a pH adjusting agent, udenafil is not completely dissolved.
  • a pH adjuster is added to 20 ml of purified water and stirred for 10 minutes (however, this step is omitted when preparing Comparative Example 3 in which a pH adjuster is not used).
  • step (iv) The solution prepared in step (ii) is mixed with the solution prepared in step (iii), stirred, cooled, and then added to purified water to mark 100 ml to prepare a composition.
  • Udenafil syrup compositions containing cyclodextrin were prepared in the compositions of Tables 5-1 and 5-2, respectively. Since the composition of Comparative Example 5 does not contain a pH adjusting agent, udenafil is not completely dissolved.
  • a pH adjuster is added to 20 ml of purified water and stirred for 10 minutes (however, this step is omitted when preparing Comparative Example 5 in which a pH adjuster is not used).
  • step (v) The solution prepared in step (iii) is mixed with the solution prepared in step (iv), stirred, cooled, and then added to purified water to mark 100 ml to prepare a composition.
  • a udenafil syrup composition containing cyclodextrin and a viscosity modifier was prepared in the composition of Table 6 below.
  • step (v) The solution prepared in step (iii) is mixed with the solution prepared in step (iv), stirred, cooled, and then added to purified water to mark 100 ml to prepare a composition.
  • Udenafil syrup compositions were prepared with the compositions of Tables 7-1, 7-2, and 7-3 below.
  • step (v) The solution prepared in step (iii) is mixed with the solution prepared in step (iv), stirred, cooled, and then added to purified water to mark 100 ml to prepare a composition.
  • Comparative Examples 5 and 6 used ⁇ -cyclodextrin, but due to the udenafil particles that were not completely dissolved and dispersed, the evaluation values of bitter taste and numbness were not significantly different from those of Comparative Examples 2 and 3.
  • composition of the other Comparative Examples and Examples was found to decrease bitter taste and numbness as cyclodextrin was added, and in particular, it was confirmed that numbness was significantly reduced.
  • the pH of the composition is most suitable in the range of pH 3-6, which is the range in which the solubility of udenafil is the highest.
  • compositions of Examples 1 to 20 suitable for this criterion showed satisfactory results in all items of layer separation, flowability, bitter taste, and numbness when compared with the compositions of Comparative Examples 1 to 23.
  • Example 6 which showed all suitable results from the above results, was selected, and properties (layer separation), content, related substances, under severe conditions (60°C) and accelerated conditions (40°C, 75%RH) to confirm stability
  • the pH and viscosity were evaluated.
  • the test results are shown in Table 14 and Fig. 1 below.
  • UV detector (292 nm)
  • composition of the Example showed suitable results in all items of properties, content, related substances, pH, and viscosity.
  • the pharmaceutical composition containing udenafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention minimizes the inherent bitter taste and numbness of the drug, thereby improving the medication compliance of infants and toddlers who are the main targets.

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Abstract

유데나필을 함유하는 약제학적 조성물을 개시한다.

Description

유데나필을 함유하는 약제학적 조성물
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2019년 7월 26일자 한국 특허 출원 제10-2019-0091056호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
기술분야
본 발명은 활성성분으로서 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유데나필은 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐렌아미도술포닐)페닐]-1-메틸-1-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물로서, 포스포디에스트라제 5형 저해제이며, 발기부전 치료를 적응증으로 하여 현재 시판 중인 약물이다. 유데나필의 구조식은 하기 화학식과 같다:
[화학식]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000001
한국 등록특허 제10-0792126호 및 제10-0496372호에는 유데나필의 의약 용도로서 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선 비대증의 치료에 관한 용도가 개시되어 있으며, 한국 공개특허공보 제10-2017-0066334호에는 유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 시술 (Fontan procedure) 환자의 심근 성능을 개선시키는 방법이 개시되어 있다.
폰탄 시술은 기능성 단일 심실 선천성 심장병을 지니고 태어난 아이에 대한 고식적 수술 절차로서, 우심실을 사용할 수 없는 경우에 우심방과 폐동맥을 직접 연결하는 시술에서 시작되었다. 이러한 시술은 좌심실과 달리 우심실은 폐동맥혈류를 유지하는 데 꼭 필요하지는 않다는 발견에서 착안되었다. 폰탄 시술은 우심실 발육부전 환자, 삼첨판 폐쇄증 환자, 심실이 하나밖에 없는 단심실 환자 등에 적용되고 있다. 최근에는 수술법이 많이 변형되어, 대정맥에서 직접 또는 도관(graft)을 이용하여 폐동맥으로 연결하는 기법이 사용되고 있다.
현재 발기부전 치료제로 사용되고 있는 유데나필의 제형은 정제 제형으로 상품화되어 있어, 연하곤란 환자 및 영유아에게 투여하기 어려운 상황이다.
위에서 언급한 폰탄 환자의 경우 주요 사용 연령층이 영유아 단계의 어린이이므로, 복용 편의성을 위하여 정제보다는 액제 또는 시럽제로 제형화하는 것이 바람직하다. 그러나, 유데나필을 액제 또는 시럽제로 제형화하는 경우에는, 유데나필 고유의 강한 쓴맛 또는 마비감이 나타나는 문제가 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국 등록특허 제10-0792126호
(특허문헌 2) 한국 등록특허 제10-0496372호
(특허문헌 3) 한국 공개특허공보 제10-2017-0066334호
이에, 본 발명자들은 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 액제 또는 시럽제로 제형화하는 경우에 쓴맛과 마비감을 차폐하여 영유아 환자들의 복약순응도를 높이고자 연구하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 쓴맛을 차폐한 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구용 액제(대한민국약전 제11개정에 따른 것으로서, 예를 들어 액상 제제, 현탁제, 레모네이드제 등을 포함한다) 또는 시럽제를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 주성분의 균일성을 향상시킨, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구용 액제 또는 시럽제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허영되는 염; pH 조절제; 및 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 폰탄 시술 환자에게 투여하기 위한 것으로서, 영유아의 경구 복용이 편리하도록 액상 제제 또는 시럽제 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 점도조절제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 점도는 400 ~ 4000 cps 인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 조성물의 pH 는 3 내지 6의 범위 내인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필­β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 0.1 ~ 10 인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 점도조절제는 한천, 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 pH 조절제로는 구연산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 인산, 염산, 초산 등으로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물은 약물 고유의 쓴맛, 마비감을 최소화하여, 주 복용대상인 영유아 환자 및 연하곤란이 있는 환자의 복약순응도를 개선한다. 또한, 액제 또는 시럽제의 균일성을 확보하여, 층분리가 일어나지 않고, 흐름성이 양호하여, 우수한 품질의 유데나필 함유 액제 또는 시럽제 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 조성물에 대하여 안정성 시험 후, 성상을 촬영한 사진이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
약제학적 조성물
본 발명은 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허영되는 염; pH 조절제; 및 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 용어 『약제학적으로 허용되는 염』이란, 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 폰탄 시술 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 폰탄 시술을 받은 환자와 관련된 병태, 증상 및/또는 부작용을 치료 또는 예방하여, 예를 들어, 심박출량을 개선하거나, 폐 혈관저항을 감소시키거나, 운동능력을 증가시키거나, 심근 성능을 개선하거나, 호기성 운동 성능을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 발기 부전의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 발기 부전 환자(특히, 연하가 곤란한 환자)의 복약 순응도를 향상시킨다.
본 발명에 있어서, 용어 『예방』이란, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 『치료 』란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「담체」란, 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하고, 용어 「약제학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물은 의도된 투여 방식에 따라, 폰탄 시술을 받은 영유아 환자의 경구 복용이 편리하도록 액상 제제 또는 시럽제 제형인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 용어 『투여』란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하며, 본 발명의 조성물은 경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 용어 『경구 복용』이란, 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물을 경구 복용용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 『액상 제제』란, 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 먹는 약을 의미한다. 상기 액제는 현탁제 또는 고형제에 비하여 장관에서의 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적인 이점을 지니며, 상기 액제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 감미 혹은 안정성을 주는 첨가제도 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 『시럽제』란, 설탕 또는 설탕대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 추출물 외에 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, 항균성 보존제, 착미제 향료(flavor), 또는 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 추가로 점도조절제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 점도는 400 ~ 4000 cps 인 것이 바람직하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 조성물의 pH 는 3 내지 6의 범위 내인 것이 바람직하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 『cps』란, 점도 단위인 센티포이즈를 의미한다.
본 발명에서 용어 『사이클로덱스트린 유도체』란, 사이클로덱스트린으로부터 유래될 수 있는 화합물, 또는 화합물 일부를 의미한다.
본 발명에서 상기 사이클로덱스트린 유도체로는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되어 사용될 수 있으며, 구체적으로 γ-사이클로덱스트린 단독 사용 하거나, γ-사이클로덱스트린과 α-사이클로덱스트린의 조합으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 0.1 ~ 10 인 것이 바람직하며, 보다 구체적으로 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 1 ~ 5인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서 용어 『점도조절제』란, 약제학적 조성물 내에서 액상과 고상을 결합하여 층분리 없이 안정한 상태를 유지하고, 약제학적 조성물의 점도를 높이기 위해 사용하는 물질을 의미한다.
본 발명에서 상기 점도조절제는 한천, 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 『pH 조절제』란, 원하는 값으로 약제학적 조성물의 pH를 조정하기 위해 사용되는 부형제를 의미한다.
본 발명에서 상기 pH 조절제로는 구연산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 인산, 염산, 초산 등으로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전을 예방 또는 치료하는 방법
본 발명은 상기 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 『치료학적으로 유효한 양』이란, 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 예방 또는 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 약제학적 조성물의 양으로서, 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 약제학적 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적으로 유효한 양은 상기 약제학적 조성물에 의해 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
상기 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 예방 또는 치료방법은, 상기 약제학적 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료 방법은 약제학적 조성물과 함께 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 예방 또는 치료에 도움이 되는 추가적인 활성제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 약제학적 조성물과 함께 시너지 효과 도는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 『인간을 포함하는 포유류』란, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트 등의 포유류를 포함한다.
약제학적 조성물의 용도
본 발명은 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 치료를 위한 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전 제제의 제조를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물, 예방 또는 치료방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
시험예 1: pH에 따른 유데나필 용해도 시험
pH에 따른 유데나필(유리염기)의 용해도를 확인하기 위하여 하기 표 1의 제조예 1내지 8을 제조하여 용해도 시험을 진행하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000002
제조예 1 내지 8의 제조방법:
정제수 5ml에 pH 조절제를 투입하고, 10분간 교반한 후 유데나필을 투입하여 표 1과 같이 제조하였다. 각 용액을 2시간 동안 교반 후 샘플을 취하여 0.45μm PVDF 실린지 필터로 필터하여 용해도 시험을 진행하고, pH를 측정하였다(pH 측정 기기: pH2700, EUTECH, USA.).
HPLC 분석 조건
Detector: UV detector (292 nm)
Column: Aegispak C18-F 5μm, 4.6x150 mm
Column temperature: 30℃
Mobile phase: 2.72 g KH2PO4를 정제수 1L에 녹인다.(A), 아세토니트릴(B) A : B = 700 : 300
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 10uL
[표 2]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000003
유데나필의 수용해도는 약 0.12mg/mL(비교예 1)로서 극난용성의 물성을 가지고 있으며, 위 시험에서 용액의 pH에 따라 유데나필의 용해도가 변화한다는 것을 확인하였다. pH가 6.83인 제조예 1에서 용해도가 개선되는 것이 보였으며, pH가 낮은 제조예 4(pH 6.1)에서는 용해도가 크게 증가하였다. 그러나, pH가 2보다 낮은 제조예 7 및 8에서는 용해도가 pH 3 ~ 6의 범위 보다 일부 감소하였다.
이러한 결과로부터, 유데나필은 pH가 3~6 인 범위에서 용해도가 가장 높다는 것을 확인할 수 있다.
비교예 1 및 2의 제조
아래 표 3의 조성 및 함량으로 유데나필을 정제수에 가한 조성물(비교예 1) 및 pH 조절제로 pH를 조절하여 유데나필을 완전히 녹인 조성물(비교예 2)을 각각 제조하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000004
제조방법 : 상기 표 3의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
비교예 1: 정제수 100ml에 유데나필을 투입하여 20분간 교반하여 제조한다.
비교예 2: 정제수 100ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반하고, 이 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반하여 제조한다.
비교예 3 및 4의 제조
사이클로덱스트린을 포함하지 않는 유데나필 시럽제 조성물(비교예 3 및 4)을 하기 표 4의 조성으로 각각 제조하였다. 비교예 3의 조성물은 pH 조절제가 포함되어 있지 아니하므로 유데나필이 완전히 용해되지 아니한다.
[표 4]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000005
제조방법 : 상기 표 4의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH 조절제를 투입하여 10분간 교반한다 (단, pH 조절제를 사용하지 아니하는 비교예 3을 제조할 때에는 이 단계를 생략한다).
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 보존제를 투입 후 90℃이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(iv) 단계 (iii)에서 제조한 용액에 단계 (ii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
비교예 5 내지 15의 제조
사이클로덱스트린을 포함하는 유데나필 시럽제 조성물을 하기 표 5-1 및 5-2의 조성으로 각각 제조하였다. 비교예 5의 조성물은 pH 조절제가 포함되어 있지 아니하므로 유데나필이 완전히 용해되지 아니한다.
[표 5-1]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000006
[표 5-2]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000007
제조방법 : 상기 표 5의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반한다 (단, pH 조절제를 사용하지 아니하는 비교예 5를 제조할 때에는 이 단계를 생략한다).
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 상기 용액을 60℃로 가온하면서 사이클로덱스트린을 투입한 후 20분간 교반한다.
(iv) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 보존제를 투입 후 90℃이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(v) 단계 (iv)에서 제조한 용액에 단계 (iii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
비교예 16 내지 23의 제조
사이클로덱스트린 및 점도조절제를 포함하는 유데나필 시럽제 조성물을 하기 표 6의 조성으로 제조하였다.
[표 6]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000008
제조방법 : 상기 표 6의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반한다.
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 상기 용액을 60℃로 가온하면서 사이클로덱스트린을 투입한 후 20분간 교반한다.
(iv) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 점도조절제, 보존제를 투입 후 90℃ 이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(v) 단계 (iv)에서 제조한 용액에 단계 (iii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
실시예 1 내지 20의 제조
하기 표 7-1, 7-2 및 7-3의 조성으로 유데나필 시럽제 조성물을 제조하였다.
[표 7-1]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000009
Figure PCTKR2020009800-appb-I000010
[표 7-2]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000011
[표 7-3]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000012
제조방법 : 상기 표 7의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반한다.
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 상기 용액을 60℃로 가온하면서 사이클로덱스트린을 투입한 후 20분간 교반한다.
(iv) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 점도조절제, 보존제를 투입 후 90℃ 이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(v) 단계 (iv)에서 제조한 용액에 단계 (iii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
시험예 2: 조성물에 대한 흐름성 및 침전도 평가
상기 비교예 및 실시예의 조성물의 점도, pH 값, 상대적인 흐름성 및 침전도를 측정하고, 그 결과를 하기 표 8에 비교하여 나타내었다.
A. 점도 측정
점도측정기를 이용하여 점도를 측정한 뒤 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
사용기기 : LVDV-E, Brookfield, USA
스핀들 : S62
회전속도 : 30rpm
B. pH 측정
pH 측정기를 이용하여 pH를 측정 한 뒤 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
사용기기 : pH2700, EUTECH, USA
C. 흐름성 비교
상대적인 흐름성을 비교하기 위하여 하기 조건의 경사로에 각 샘플 1ml를 흘려 준 뒤 바닥에 도달하는 시간을 비교하여 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
경사로 재질 : 폴리프로필렌
경사로 각도 : 45°
경사로 길이 : 10 cm
D. 층분리 확인
층분리를 확인하기 위하여 실온에서 1개월간 방치 후 육안 관찰하여 층분리 여부를 관찰 한 뒤 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000013
Figure PCTKR2020009800-appb-I000014
각 검체에 대하여 점도, pH, 흐름성, 층분리 정도를 확인한 결과, 점도가 297cps 이하인 비교예 3내지 19에서 층분리가 관찰되어 용액의 안정성이 좋지 않은 것으로 나타났다.
점도가 431cps 이상인 검체에서는 층분리 없이 안정한 상태임을 확인하였다. 그러나, 점도가 13000cps 이상인 비교예 20 내지 21의 경우 경사로에서도 시럽제가 거의 흐르지 않는 것으로 확인되었으며, 점도가 5210cps 이상인 비교예 22 및 23의 조성물은 흐르기는 하지만 끝까지 도달하는 시간이 각각 1분 40초 및 3분 40초로 매우 느려 흐름성이 매우 불량하다는 것을 확인하였다. 이와 같이 흐름성이 좋지 않은 경우, 복용 시 일정량을 소분하여 복용하는 액제 또는 시럽제의 특성상 복용에 불편함을 야기할 수 있고, 복용량 또한 일정하지 않을 수 있으므로, 액제 또는 시럽제로 부적합하다.
시험예 3 관능평가
건강한 성인 10명을 대상으로 쓴맛과 마비감에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 9의 평가기준에 따라 평가하여 10명의 평균값을 하기 표 10 및 표 11에 나타내었다.
[표 9]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000015
[표 10]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000016
Figure PCTKR2020009800-appb-I000017
[표 11]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000018
Figure PCTKR2020009800-appb-I000019
관능평가 결과 정제수에 유데나필을 분산시킨 비교예 1과 pH를 조절해 완전히 녹인 비교예 2는 모두 강한 쓴맛과 마비감을 나타내었다.
시럽제 제형으로 제조한 비교예 3 및 4는 쓴맛이 약간 감소하였으나 마비감은 비교예 1 및 2와 큰 차이를 보이지 아니하였다.
비교예 5 및 6의 조성물은 γ-사이클로덱스트린을 사용하였으나, 완전히 녹지 않고 분산되어 있는 유데나필 입자로 인하여, 쓴맛과 마비감 평가값이 비교예 2 및 3과 별 차이를 보이지 아니하였다.
나머지 비교예 및 실시예의 조성물은 사이클로덱스트린이 첨가됨에 따라 쓴맛과 마비감이 감소되는 것으로 확인되었고, 특히 마비감이 크게 감소되는 것으로 확인되었다.
상기 시험결과를 종합적으로 평가하기 위하여 하기 표 12와 같은 기준을 설정하고 평가 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
[표 12]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000020
[표 13]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000021
Figure PCTKR2020009800-appb-I000022
상기 결과로부터, 조성물의 점도가 400cps 이상일 때 층분리가 나타나지 아니하였으나, 점도가 너무 높은 경우 흐름성이 매우 떨어져 제품화에 어려움이 발생하므로, 점도의 범위는 400~4000cps 인 것이 적합하다.
관능평가 결과, 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물에서는 쓴맛과 마비감이 크게 감소하는 것을 확인하였으나, 조성물의 pH가 높아 유데나필이 모두 녹지 못하는 경우에는 사이클로덱스트린을 사용하여도 쓴맛과 마비감의 감소 효과가 거의 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 조성물의 pH는 유데나필의 용해도가 가장 높은 범위인 pH 3~6의 범위가 가장 적합하다.
이러한 기준에 적합한 실시예 1 내지 20의 조성물은 비교예 1 내지 23의 조성물과 대비할 때, 층분리, 흐름성, 쓴맛, 마비감의 모든 항목에서 만족할 만한 결과를 나타내었다.
시험예 4: 조성물의 안정성 시험
상기 결과에서 모두 적합한 결과를 나타내었던 실시예 6을 선정하여, 안정성을 확인하기 위하여 가혹 조건(60℃) 및 가속조건(40℃, 75%RH) 하에서 성상(층분리), 함량, 유연물질, pH, 점도 평가를 진행하였다. 시험 결과를 하기 표 14 및 도 1에 나타내었다.
A. 성상
육안으로 관찰한다.
B. 함량 및 유연물질
시럽조성물의 유데나필 농도: 10mg/ml
검체의 제조: 시럽 조성물을 유데나필로서 20mg을 취하여 100ml 볼륨플라스크에 넣고 희석액으로 80% 채운 뒤 1시간 교반 후 희석액으로 표선한 뒤 0.45μm PVDF 실린지 필터를 이용하여 여과 후 시험 검체로 한다.
HPLC 분석 조건
Detector: UV detector (292 nm)
Column: Aegispak C18-F 5μm, 4.6x150 mm
Column temperature: 30℃
Mobile phase:
2.72 g KH2PO4를 정제수 1L에 녹인다.(A), 아세토니트릴(B) A : B = 700 : 300
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 10uL
C. pH 측정
pH 미터기를 이용하여 pH를 확인한다.
사용기기 : pH2700, EUTECH, USA
D. 점도측정
점도측정기를 이용하여 점도를 측정한다.
사용기기 : LVDV-E, Brookfield, USA
스핀들 : S62
회전속도 : 30rpm
[표 14]
Figure PCTKR2020009800-appb-I000023
안정성 시험결과 실시예의 조성물은 성상, 함량, 유연물질, pH, 점도의 모든 항목에서 적합한 결과를 나타내었다.
본 발명에 따른 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물은 약물 고유의 쓴맛, 마비감을 최소화하여, 주 복용대상인 영유아 환자의 복약순응도를 개선한다. 또한, 액제 또는 시럽제의 균일성을 확보하여, 층분리가 일어나지 않고, 흐름성이 양호하여, 우수한 품질의 유데나필 함유 경구용 액제 또는 시럽제 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (15)

  1. 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허영되는 염; pH 조절제; 및 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폰탄 시술 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 경구용의 액상 제제 또는 시럽제 제형인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 추가로 점도조절제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 점도가 400 ~ 4000 cps 인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, pH 가 3 내지 6의 범위 내인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 0.1 ~ 10 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 점도조절제는 한천, 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 pH 조절제는 구연산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 인산, 염산, 초산 등으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 발기 부전의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  13. 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전을 예방 또는 치료하는 방법.
  14. 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 약제학적 조성물의 용도.
  15. 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압 또는 발기 부전의 치료를 위한 약제학적 조성물의 용도.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102678138B1 (ko) * 2022-09-29 2024-06-25 주식회사태준제약 브리모니딘을 포함하는 안과용 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030042547A (ko) * 2001-11-23 2003-06-02 주식회사 에이치팜 레보설피리드 액제 조성물 및 그의 제조방법
KR20040079012A (ko) * 2003-03-06 2004-09-14 주식회사 서울제약 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
KR100496372B1 (ko) 1999-11-02 2005-06-21 화이자 인코포레이티드 폐고혈압증의 치료
KR20070100023A (ko) * 2006-04-06 2007-10-10 한미약품 주식회사 Ｐｄｅ-5 억제제의 경구용 속용제형
KR100792126B1 (ko) 2006-04-04 2008-01-04 동아제약주식회사 피라졸로피리미디논 화합물을 유효성분으로 함유하는전립선 비대증 예방 및 치료제
JP2010241798A (ja) * 2009-03-18 2010-10-28 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd シルデナフィルクエン酸塩含有内服液剤及びその液剤含有容器
KR20170066334A (ko) 2014-08-12 2017-06-14 주식회사 메지온 유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 환자에서 심근 성능을 개선시키는 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2010070617A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Inclusion complexes of alpha-cyclodextrin and sildenafil salt
WO2011030351A2 (en) * 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
WO2013062497A1 (en) * 2011-10-13 2013-05-02 Mahmut Bilgic Liquid pharmaceutical formulations
KR20170117374A (ko) 2014-12-09 2017-10-23 모노졸 알엑스, 엘엘씨 선형 다당류-기반 필름 생성물
ES3014923T3 (en) * 2016-06-16 2025-04-28 Azurity Pharmaceuticals Inc Composition and method for proton pump inhibitor suspension
JOP20190219A1 (ar) 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
TR201708240A2 (tr) 2017-06-05 2017-10-23 Selahattin Sahin Udenafi̇l ve anti̇septi̇k i̇çeren farmasöti̇k sprey formülasyonu
EP3706726A4 (en) 2017-11-07 2021-07-28 Poviva Corp. FOOD AND BEVERAGE COMPOSITIONS WITH PDE5 INHIBITORS
WO2019130052A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Ftf Pharma Private Limited Liquid oral formulations for pde v inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100496372B1 (ko) 1999-11-02 2005-06-21 화이자 인코포레이티드 폐고혈압증의 치료
KR20030042547A (ko) * 2001-11-23 2003-06-02 주식회사 에이치팜 레보설피리드 액제 조성물 및 그의 제조방법
KR20040079012A (ko) * 2003-03-06 2004-09-14 주식회사 서울제약 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
KR100792126B1 (ko) 2006-04-04 2008-01-04 동아제약주식회사 피라졸로피리미디논 화합물을 유효성분으로 함유하는전립선 비대증 예방 및 치료제
KR20070100023A (ko) * 2006-04-06 2007-10-10 한미약품 주식회사 Ｐｄｅ-5 억제제의 경구용 속용제형
JP2010241798A (ja) * 2009-03-18 2010-10-28 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd シルデナフィルクエン酸塩含有内服液剤及びその液剤含有容器
KR20170066334A (ko) 2014-08-12 2017-06-14 주식회사 메지온 유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 환자에서 심근 성능을 개선시키는 방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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KR20210012760A (ko) 2021-02-03
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