WO2021027647A1 - 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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WO2021027647A1
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殷惠军
闫旭
史记周
刘国标
费腾
董流昕
刘原也
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and specifically relates to a pyrimidine compound substituted by a bridge heterocyclic group, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition containing the same, and its use for regulating Janus kinase 1 (JAK1) and tyrosine protein kinase 2 (TYK2) is active and used to treat and/or prevent diseases related to JAK1 and TYK2 activity.
  • JAK1 Janus kinase 1
  • TYK2 tyrosine protein kinase 2
  • JAK1 also known as Janus kinase-1
  • JAK2 also known as Janus kinase-2
  • JAK3 also known as Janus kinase, white blood cells, JAKL1, L-JAK and Janus
  • Tyk2 also known as protein-tyrosine kinase 2
  • JAK1, JAK2, and Tyk2 are widely present in various tissues and cells, while JAk3 is only present in the bone marrow and lymphatic system (J.Med.Chem.2014,57,5023).
  • JAK1 plays an important role in regulating the biological response of multiple cytokine receptor families.
  • JAK1 knockout mice have an early postnatal lethal factor phenotype, and the nervous system is also damaged, causing birth defects in young mice.
  • Studies have shown that JAK1 gene knockout mice will have thymocyte and B cell secretion defects, and JAK1 gene knockout tissues have significantly weakened response to LIF, IL-6, and IL-10.
  • Clinical trials have shown that JAK1 inhibitors have shown good efficacy in the treatment of various inflammatory and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, lupus erythematosus, alopecia areata, atopic dermatitis, etc. .
  • STAT Signal Transducer and Activator of Transcription
  • STAT is a group of cytoplasmic proteins that can regulate target genes and bind to DNA.
  • the STAT family includes STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b and StAT6.
  • STAT recognizes the "docking site" through the SH2 domain and is activated by phosphorylation of its C-terminal tyrosine residue by JAK kinase.
  • the activated STAT factor is transferred into the nucleus and plays an important role in regulating the innate and acquired host immune response.
  • JAK/STAT signal transduction pathway promotes the occurrence of various diseases, including but not limited to, many abnormal immune responses, such as allergies, asthma, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis Wait. It is also related to cancers such as leukemia (acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia), solid tumors (uterine leiomyosarcoma, prostate cancer), etc. (Curr. Opin. Rheumatol. 2014, 26, 237).
  • the object of the present invention is a compound represented by the general formula (I) or its meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or Prodrug or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R 1 is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally further substituted by one or more R 4 ;
  • Each R 4 is independently selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto, oxo, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl,- C(O)R a , -O(O)CR a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , NR a R b , -NHC(O)R a , -S(O ) n R a, -S (O ) n NR a R b , and -NHS (O) n R a, wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, each Independently optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, mercapto, carboxy, ester, alkyl, haloalky
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxy, mercapto, carboxy, alkyl, alkoxy and cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy and cycloalkyl are each independently optionally further Selected from halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxyl, mercapto, carboxy, ester, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and hetero One or more aryl groups are substituted;
  • L is selected from single bond, -CR 5 R 6 -, -C(O)-, -C(S)-, -N(R a )-, -S(O) n -, -O-, -S- , -C(O)N(R a )-, -C(O)-C(O)-N(R a )- and -S(O) n N(R a )-;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, Alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto, carboxyl, ester One or more group substitutions of group, oxo group, alkyl group, alkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group;
  • R 5 and R 6 and their connected atoms together form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto , Carboxyl, ester, oxo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group substituted by one or more groups;
  • R 3 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally further substituted by one Or multiple R 7 substitutions;
  • Each R 7 is independently selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto, oxo, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, OR a , -C(O)R a , -O(O)CR a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , NR a R b , -NHC(O)R a ,- S (O) n R a, -S (O) n NR a R b , and -NHS (O) n R a, wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, mercapto, carboxy, ester,
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkyne Group, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, carboxy, ester, oxo, alkyl , Alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl group substituted by one or more groups;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxyl, Substitution of one or more groups of mercapto, carboxyl, ester, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its mesomer, racemate, enantiomer, or diastereomer , Or its mixture form, or its prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is the compound represented by the general formula (II) or its meso, racemate, enantiomer, diastereomer , Or its mixture form, or its prodrug or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Step 2 The compound Ib is reacted with pinacol diborate (Ic) under alkaline conditions and a catalyst to obtain compound Id, wherein the reagent providing alkaline conditions is preferably potassium acetate, and the catalyst is preferably Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 ;
  • Step 3 Reacting compound Id with compound Ie under basic conditions and a catalyst to obtain compound If, wherein the reagent providing basic conditions is preferably potassium carbonate, and the catalyst is preferably Pd(dppf)Cl 2 ;
  • the pharmaceutical composition of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids, such as soybean lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation of the partial esters and ethylene oxide. Products such as polyethylene oxide sorbitol monooleate.
  • the emulsion may also contain sweetening agents, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3 -Butenyl etc. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls, preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; most preferably contains 3 to 8 ring atoms, of which 1 to 3 are heteroatoms; most preferably contains 5 to 7 ring atoms, of which 1 to 2 or 1 to 3 are heteroatoms.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the rest of the ring
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, non-limiting examples thereof include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring may be fused on a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 10 members, containing 1 to 3 heteroatoms; more preferably 5 or 6 members, containing 1 to 2 heteroatoms; preferably, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridine Azolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably Pyrazolyl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring,
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is defined as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • mercapto refers to -SH.
  • ester group refers to -C(O)O (alkyl) or -C(O)O (cycloalkyl), where alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • acyl refers to a compound containing a -C(O)R group, where R is an alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl group.
  • sulfonic acid refers to -S(O) 2 OH.
  • sulfonate group refers to -S(O) 2 O (alkyl) or -S(O) 2 O (cycloalkyl), where alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • aminoacyl refers to -C(O)-NRR', where R and R'are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl.
  • aminonosulfonyl or “sulfonylamino” refers to -S(O) 2 -NRR', where R and R'are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl base.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group .
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredients and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention. Such salt is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the present invention adopts the following technical solutions.
  • Step 1 Reacting compound Ia with N-phenylbis(trifluoromethanesulfonyl)imide under basic conditions to obtain compound Ib, wherein the reagent providing basic conditions is preferably potassium hexamethyldisilazide;
  • Step 2 The compound Ib is reacted with pinacol diborate (Ic) under alkaline conditions and a catalyst to obtain compound Id, wherein the reagent providing alkaline conditions is preferably potassium acetate, and the catalyst is preferably Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 ;
  • Step 3 Reacting compound Id with compound Ie under basic conditions and a catalyst to obtain compound If, wherein the reagent providing basic conditions is preferably potassium carbonate, and the catalyst is preferably Pd(dppf)Cl 2 ;
  • Step 4 Reacting compound If with compound Ig under acidic conditions to obtain compound Ih, wherein the reagent providing acidic conditions is preferably p-toluenesulfonic acid;
  • Step 5 Deprotecting compound Ih under acidic conditions to obtain compound Ii, wherein the reagent providing acidic conditions is preferably trifluoroacetic acid;
  • the compound, wherein the reagent providing basic conditions is preferably DIPEA, and the catalyst is preferably HATU,
  • R 1 , R 2 , R 3 and L are as defined in the compound of general formula (I).
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts are given in units of 10 -6 (ppm). NMR is measured by Brukerdps300 nuclear magnetometer, the solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard is tetramethyl Silane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethyl Silane
  • the lc3000 high performance liquid chromatograph and lc6000 high performance liquid chromatograph are used for the preparation of the liquid phase.
  • the chromatographic column is DaisogelC18 10 ⁇ m 60A (20mm ⁇ 250mm).
  • Mobile phase acetonitrile, water (0.05% formic acid).
  • HPLC determination uses Shimadzu LC-20AD high pressure liquid chromatograph (Agilent TC-C18 250 ⁇ 4.6mm 5 ⁇ m column) and Shimadzu LC-2010AHT high pressure liquid chromatograph (Phenomenex C18 250 ⁇ 4.6mm 5 ⁇ m column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Qingdao Ocean Chemical GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the specification of thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5 mm.
  • reaction can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere refers to the reaction flask connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the microwave reaction uses CEM Discover SP type microwave reactor.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the examples adopts thin-layer chromatography (TLC), and the developing reagent system used in the reaction includes: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound.
  • TLC thin-layer chromatography
  • the eluent system of column chromatography and the developing solvent system of thin-layer chromatography used to purify compounds include: A: dichloromethane and methanol system, B: petroleum ether, ethyl acetate and dichloromethane system, C: petroleum In the ether and ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of basic or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • Step 1 Synthesis of 3-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylic acid tert-butyl ester (1b)
  • Step 3 Synthesis of 3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylic acid tert-butyl ester (1f)
  • Step 5 4-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine three Synthesis of fluoroacetate (1i)
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Step 2 3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-8- Synthesis of azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxamide (3)
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water (0.05 formic acid %).
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 15-65%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22-27min, acetonitrile 10-50-70%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 15-15-55%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Compound 12-a and 12-b were separated from compound 12 by SFC.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 10-10-50%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-70%; wavelength: 254nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water 0.05% formic acid Aqueous solution.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 40% isocratic; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 35% isocratic; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-17min, acetonitrile 5-5-50%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid water.
  • the preparation method was the same as in Examples 1 and 3, except that 2,4,5-trichloropyrimidine was used instead of 2,4-dichloropyrimidine (1e), to obtain the title compound 20.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 37% isocratic; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 15-15-55%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine was substituted for 2,4-dichloropyrimidine (1e) to obtain the title compound 22.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 15-15-55%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Example 22-a and 22-b Preparation of compounds 22-a and 22-b
  • Step 1 4-Chloro-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine and 2-chloro-N-(1-methyl Synthesis of -1H-pyrazol-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine (25c).
  • Step 2 The preparation method is the same as in Example 1f, except that 1-methyl-1H-pyrazole-4-amine 4-chloro-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5 -(Trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine replaces 2,4-dichloropyrimidine (1e) to obtain the title compound 25d.
  • Step 3 The preparation method is the same as in Example 1i, except that tert-butyl-3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-(trifluoromethyl) Pyrimidine-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylate instead of tert-butyl 3-(2-((1-methyl-1H-pyrazole-4 -Yl)amino)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylic acid (1h) to obtain the title compound 25e.
  • Step 4 The preparation method is the same as in Example 3, except that 4-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine instead of 4-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-N-(1-methyl -1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine to obtain the title compound 25.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 40-40-50%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid water.
  • Step 1 Synthesis of 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-amine (26b).
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 10-10-50%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, water.
  • Example 26-a and 26-b Preparation of compounds 26-a and 26-b
  • the preparation method is the same as in Examples 1 and 3, except that 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine is used instead of 2,4-dichloropyrimidine (1e) and 1,5-dimethyl-1H-pyrazole- 4-amine replaced 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (1 g) to prepare the title compound 27.
  • Step 1 Preparation of 2-methyl-1-(4-nitro-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-ol (29c).
  • Synthesis steps 3 to 5 are the same as the preparation methods of Examples 1 and 3, except that 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine is used instead of 2,4-dichloropyrimidine and 1-(4-amino-1H-pyrazole -1-yl)-2-methylpropane-2-ol instead of 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (1g) to obtain the title compound 29
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl (5-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (32c).
  • Synthesis steps 4 to 6 are the same as the preparation methods of Examples 1 and 3, except that 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine is used instead of 2,4-dichloropyrimidine and 5-chloro-1-methyl-1H- Pyrazol-4-amine replaces 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (1g) to obtain the title compound 32
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 20-20-70%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid water.
  • the preparation method was the same as in Example 3, except that 1-(trifluoromethyl)cycloprop-1-amine hydrochloride was substituted for 2-aminoacetonitrile (2a) to obtain the title compound 33.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 20-20-60%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid water.
  • Step 1 Tert-butyl-3-(2-chloro-5-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylate Synthesis (34c).
  • Example 37 ((S)-2,2-Difluorocyclopropyl)(3-(2-((1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino )Pyrimidine-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)methanone (37)
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-22min, acetonitrile 10-10-50%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid water.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 30-70%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-65%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 2, except that 1-aminocyclopropane-1-nitrile hydrochloride was used instead of 2-aminoacetonitrile (2a) to obtain the title compound 54.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-55%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 2, except that 2-(trifluoromethoxy)ethane-1-amine hydrochloride was used instead of 2-aminoacetonitrile (2a) to obtain the title compound 58.
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 59.
  • Example 60 2-Methyl-3-(3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2. 1) Preparation of oct-2-en-8-yl)-3-oxopropionitrile (60)
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid is substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 60.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 25-65%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 2-cyanoacetic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 61.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Example 62 2-Methyl-3-(3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2. 1) Preparation of oct-2-en-8-yl)-3-oxopropionitrile (62)
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 1-cyanocyclopropane-1-carboxylic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 63.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Example 64 4-(3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2 -Ene-8-carbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-cyano (64) preparation
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 4-cyanotetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid is substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain Title compound 64.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 3,3,3-trifluoropropionic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 65.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 3,3-difluoropropionic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 66.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 3,3,3-trifluoro-2-methylpropionic acid replaces (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title Compound 67.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid replaces (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j), The title compound 68 was prepared.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 30-70%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)acetic acid is substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain Title compound 69.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Example 70 (3,3-Difluorocyclopentyl)(3-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-8-aza Preparation of bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)methanone (70)
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 3,3-difluorocyclopentane-1-carboxylic acid is substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 70.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 30-70%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 3-(trifluoromethyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid replaces (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid ( 1j), the title compound 71 was prepared.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 30-70%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid is substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j), the title compound 72 is obtained .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 3-cyanobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid replaces (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to prepare The title compound 73 was obtained.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method is the same as in Example 1, except that 3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid is substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain Title compound 74.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 20-60%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 2-cyclopropyl-2,2-difluoroacetic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 75 .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 30-70%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that tetrahydrofuran-3-carboxylic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 76.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-50%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • the preparation method was the same as in Example 1, except that 2-cyanocyclobutane-1-carboxylic acid was substituted for (S)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylic acid (1j) to obtain the title compound 77.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 2-22min, acetonitrile 10-40%; wavelength: 230nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-60%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-2-27min, acetonitrile 10-10-50%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid in water.
  • the preparation method is the same as in Example 3, except that 2-(3-(3-(2-((1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-8-nitrogen Heterobicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)azidine-3-yl)acetonitrile hydrochloride (85c) instead of 4-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-2- En-3-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine (1i), the title compound 86 was prepared.
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-70%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile, 0.05% formic acid aqueous solution .
  • Preparative liquid chromatography purification method column: 30mm ⁇ 250mm; packing: C18, 10 ⁇ m; method: 0-22min, acetonitrile 10-40%; wavelength: 220nm; flow rate: 45mL/min; mobile phase: acetonitrile/water.
  • Test Example 1 Determination of JAK1 kinase inhibitory activity in vitro of the compound of the present invention
  • the substrate mixture (1mM ATP, IRS10.05mg/ml, kinase buffer solution
  • IC 50 values from 0-100 nM are marked as A, 100-300 nM are marked as B, 300-1000 nM are marked as C, greater than 1000 nM are marked as D, and NT represents not tested.
  • Test Example 2 Determination of Tyk2 kinase inhibitory activity in vitro of the compound of the present invention
  • TYK2 Invitrogen, PV4790
  • ATP Promega, V915B
  • ADP-Glo Kinase Assay Promega, V9101
  • IRS1 Synignalchem, I40-58-1000
  • Sample preparation The compound of the present invention and the reference substance are respectively dissolved in DMSO solvent to prepare a 10 mM mother liquor.
  • the highest concentration of the final compound reaction is 10 ⁇ M, 3 times dilution, 10 concentration gradients, and 2 replicate wells for each concentration gradient.
  • IC 50 values from 0-100 nM are marked as A, 100-300 nM are marked as B, 300-1000 nM are marked as C, greater than 1000 nM are marked as D, and NT represents not tested.
  • Test Example 3 Inhibition of the compound of the present invention on the STAT3 signal pathway of human whole blood
  • Table 3 shows the inhibition of the compound of the present invention on the TYK2/JAK1 mediated pathway stimulated by IFN-2 ⁇ .
  • IC 50 values from 0-100 nM are marked as A, 100-300 nM are marked as B, 300-1000 nM are marked as C, greater than 1000 nM are marked as D, and NT represents not tested.
  • Table 3 Inhibition of the compounds of the present invention on the STAT3 signaling pathway in human whole blood
  • Test Example 4 Rat AIA pharmacodynamic study of the compounds of Example 1, Example 1-b and Example 3
  • Example 1 Example 1-b and Example 3 significantly inhibited the arthritis symptoms induced by complete Freund’s adjuvant, indicating that the compounds of Example 1, Example 1-b and Example 3 are effective
  • the AIA model has good efficacy.
  • the corresponding LC/MS/MS detection methods and plasma treatment methods were developed for the compounds of the experimental examples.
  • the preliminary verification of the methodology showed that the endogenous substances in the plasma are basically not Influencing the separation and determination of the analyte and the internal standard, the plasma standard curve regression equation r is greater than 0.95, and the linear relationship is good, which meets the detection requirements of the analyte in plasma samples.
  • AUC is marked as C when ⁇ 1000 ⁇ g/L*h, 1000-2000 ⁇ g/L*h is marked as B, >2000 ⁇ g/L*h is marked as A; C max is marked as C when ⁇ 600 ⁇ g/L, 600-900 ⁇ g/ L is marked as B, and >900 ⁇ g/L is marked as A.
  • Table 5 The pharmacokinetic parameters of the compounds of Example 1, Example 1-a, Example 1-b and Example 3 when administered to SD rats orally
  • Example 1 It can be seen from Table 5 that the compounds of Example 1, Example 1-a, Example 1-b and Example 3 have good pharmacokinetic parameters and are suitable for oral administration.

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Abstract

桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为JAK1和TYK2激酶抑制剂的用途，和用于治疗与JAK1和TYK2激酶活性相关的疾病，例如炎症、自身免疫性病症、癌症等中的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种桥杂环基取代的嘧啶类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于调节Janus激酶1(JAK1)和酪氨酸蛋白质激酶2(TYK2)活性并且用于治疗和/或预防与JAK1和TYK2活性相关的疾病的用途。
背景技术
胞内信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应，并最终引发特异性生物学效应的有效方式。细胞因子能够通过多种信号转导通路进行胞内信号传递，从而参与调控造血功能和免疫相关的许多重要的生物学功能。蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和转录激活子(STAT)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色(J.Immunol.2015,194,21)。
Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调解中起着一定的作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(亦称Janus激酶-1)、JAK2(亦称Janus激酶-2)、JAK3(亦称Janus激酶，白细胞，JAKL1，L-JAK和Janus激酶-3)、Tyk2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK1、JAK2和Tyk2广泛存在于各种组织和细胞中，而JAk3仅存在于骨髓和淋巴系统中(J.Med.Chem.2014,57,5023)。
Tyk2是第一个被发现的JAK激酶，在调控IL-12和细菌脂多糖(LPS)的生物学应答反应中起着重要作用，也参与IL-6、IL-10和IL-12介导的信号转导通路。靶向Tyk2可成为治疗IL-12、IL-23、或I型IFN介导的疾病的新策略，所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化症、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、结节病、红斑狼疮和癌症。
JAK1在调控多种细胞因子受体家族的生物学应答功能中起着重要的作用。JAK1基因敲除小鼠具有早期的出生后致死因子显型，神经系统也受到损害，导致幼鼠出现先天缺陷。研究表明JAK1基因敲除小鼠会出现胸腺细胞和B细胞的分泌缺陷，JAK1基因敲除的组织对LIF、IL-6、IL-10的反应明显减弱。临床试验表明JAK1抑制剂在治疗类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、红斑狼疮、斑秃、特应性皮炎等多种炎症和自身免疫性疾病方面都表现出很好的疗效。
细胞因子与受体结合后，受体形成二聚体，与受体偶联的JAK相互靠近并进行酪氨酸残基磷酸化而活化。进而催化受体本身的酪氨酸残基磷酸化，形成“停泊位点”。信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)是一组能与靶基因调控与DNA结合的胞质蛋白。STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和StAT6。STAT通过SH2结构域识别 “停泊位点”并被JAK激酶对其C端酪氨酸残基进行磷酸化从而被激活。激活的STAT因子转入细胞核内，在调节先天性和获得性宿主免疫反应中起着重要的作用。
JAK/STAT信号转导通路的激活促进各种疾病的发生，包括但不限于，许多异常免疫应答，如过敏、哮喘、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等。其还与癌症，例如白血病(急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)、实体瘤(子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)等相关(Curr.Opin.Rheumatol.2014,26,237)。
鉴于JAK1和TYK2在炎症信号通路中扮演的重要角色，能同时抑制这两种激酶的药物有进一步提升药效的潜力，给患者带来更大的获益。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列桥杂环基取代的嘧啶类化合物，并对其进行了JAK1和TYK2活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的JAK1和TYK2抑制活性，并且可以被开发为治疗与JAK1和TYK2活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的在于一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，
Figure PCTCN2020107054-appb-000001
其中：
R 1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R 4取代；
每个R 4各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) nR a、-S(O) nNR aR b和-NHS(O) nR a，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R 2选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基和环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
L选自单键、-CR 5R 6-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R a)-、-S(O) n-、-O-、-S-、-C(O)N(R a)-、-C(O)-C(O)-N(R a)-和-S(O) nN(R a)-；
R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R 5和R 6及其连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R 3选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R 7取代；
每个R 7各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR a、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) nR a、-S(O) nNR aR b和-NHS(O) nR a，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，其中所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；且
n为0、1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐：
Figure PCTCN2020107054-appb-000002
其中，R 2、R 3、R 4和L如通式(I)化合物中所定义；且
m为0、1、2或3。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，
其中，
R 3选自烷基、环烷基和杂环基，优选烷基和环烷基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个R 7取代；
且R 7如权利要求1所定义，优选选自卤素、氰基、芳基、环烷基和烷基，其中所述环烷基和烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，
其中，
L选自单键、-CR 5R 6-、-C(O)-、-S(O) n-、-O-、-S-、-C(O)N(R a)-、-C(O)-C(O)-N(R a)-和-S(O) nN(R a)-，优选-S(O) n-、-C(O)-、-C(O)N(R a)-和-S(O) nN(R a)-，更优选-C(O)-和-C(O)N(R a)-。
其中，R 5、R 6、R a和n如通式(I)化合物中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，
其中，
R 2选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、烷基和环烷基，优选氢、卤素、氰基和烷基，更优选氢和卤素。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，
其中，
R 1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选芳基和杂芳基，更优选杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R 4 取代；且
R 4如通式(I)化合物中所定义，优选为烷基。
本发明典型的化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2020107054-appb-000003
Figure PCTCN2020107054-appb-000004
Figure PCTCN2020107054-appb-000005
Figure PCTCN2020107054-appb-000006
Figure PCTCN2020107054-appb-000007
Figure PCTCN2020107054-appb-000008
Figure PCTCN2020107054-appb-000009
Figure PCTCN2020107054-appb-000010
Figure PCTCN2020107054-appb-000011
Figure PCTCN2020107054-appb-000012
Figure PCTCN2020107054-appb-000013
Figure PCTCN2020107054-appb-000014
Figure PCTCN2020107054-appb-000015
Figure PCTCN2020107054-appb-000016
Figure PCTCN2020107054-appb-000017
Figure PCTCN2020107054-appb-000018
Figure PCTCN2020107054-appb-000019
Figure PCTCN2020107054-appb-000020
Figure PCTCN2020107054-appb-000021
Figure PCTCN2020107054-appb-000022
Figure PCTCN2020107054-appb-000023
Figure PCTCN2020107054-appb-000024
Figure PCTCN2020107054-appb-000025
Figure PCTCN2020107054-appb-000026
Figure PCTCN2020107054-appb-000027
Figure PCTCN2020107054-appb-000028
Figure PCTCN2020107054-appb-000029
Figure PCTCN2020107054-appb-000030
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2020107054-appb-000031
步骤1：将化合物Ia在碱性条件下与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应得到化合物Ib，其中提供碱性条件的试剂优选为六甲基二硅基胺基钾；
步骤2：将化合物Ib在碱性条件和催化剂存在下与联硼酸频那醇酯(Ic)反应得到化合物Id，其中，提供碱性条件的试剂优选为醋酸钾，催化剂优选为Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2；
步骤3：将化合物Id在碱性条件和催化剂存在下与化合物Ie反应得到化合物If，其中，提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾，催化剂优选为Pd(dppf)Cl 2；
步骤4：将化合物If与化合物Ig在酸性条件下反应得到化合物Ih，其中，提供酸性条件的试剂优选为对甲苯磺酸；
步骤5：将化合物Ih在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物Ii，其中，提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸；
步骤6：将化合物Ii在碱性条件下，与R 3-L-X(X＝Cl、Br、I、OPh或
Figure PCTCN2020107054-appb-000032
)反应得到通式(I)化合物，其中，提供碱性条件的试剂优选为三乙胺；或者由化合物Ii与R 3-L-OH在碱性条件和催化剂存在下反应得到得到通式(I)化合物，其中提供碱性条件的试剂优选为DIPEA，催化剂优选为HATU，
其中，R 1、R 2、R 3和L如通式(I)化合物中所定义。
本发明另外提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，在制备JAK1和TYK2抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，在制备预防和/或治疗与JAK1和TYK2活性相关的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自炎症、自身免疫性疾病和癌症，所述炎症优选选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、银屑病和特应性皮炎，所述自身免疫性疾病优选选自多发性硬化症和狼疮；所述癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作药物。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作JAK1和TYK2抑制剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其预防和/或治疗与JAK1和TYK2活性相关的疾病，其中所述疾病选自炎症、自身免疫性疾病和癌症，所述炎症优选选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、银屑病和特应性皮炎，所述自身免疫性疾病优选选自多发性硬化症和狼疮；所述癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑 色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及一种抑制JAK1和TYK2的方法，其包括将本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，与JAK1和TYK2接触。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与JAK1和TYK2活性相关的疾病的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其中所述疾病选自炎症、自身免疫性疾病和癌症，所述炎症优选选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、银屑病和特应性皮炎，所述自身免疫性疾病优选选自多发性硬化症和狼疮；所述癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
此外，本发明还包括本发明通式(I)所示的化合物的前药。本发明所述的前药是通式(I)所示的化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉 或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。 然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与JAK1和TYK2活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙 基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000033
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000034
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000035
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环 杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000036
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000037
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000038
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000039
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000040
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020107054-appb-000041
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷 氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酸基”指-S(O) 2OH。
术语“磺酸酯基”指-S(O) 2O(烷基)或-S(O) 2O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“磺酰基”指-S(O) 2R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“氨基酰基”指-C(O)-NRR’，其中R、R’各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“氨基磺酰基”或“磺酰氨基”指-S(O) 2-NRR’，其中R、R’各自独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式(I)所示的化合物或其盐可通过如下方案制备：
Figure PCTCN2020107054-appb-000042
步骤1：将化合物Ia在碱性条件下与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应得到化合物Ib，其中提供碱性条件的试剂优选为六甲基二硅基胺基钾；
步骤2：将化合物Ib在碱性条件和催化剂存在下与联硼酸频那醇酯(Ic)反应得到化合物Id，其中，提供碱性条件的试剂优选为醋酸钾，催化剂优选为Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2；
步骤3：将化合物Id在碱性条件和催化剂存在下与化合物Ie反应得到化合物If，其中，提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾，催化剂优选为Pd(dppf)Cl 2；
步骤4：将化合物If与化合物Ig在酸性条件下反应得到化合物Ih，其中，提供酸性条件的试剂优选为对甲苯磺酸；
步骤5：将化合物Ih在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物Ii，其中，提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸；
步骤6：将化合物Ii在碱性条件下，与R 3-L-X(X＝Cl、Br、I、OPh或
Figure PCTCN2020107054-appb-000043
)反应得到通式(I)化合物，其中，提供碱性条件的试剂优选为三乙胺；或者由化 合物Ii与R 3-L-OH在碱性条件和催化剂存在下反应得到得到通式(I)化合物，其中提供碱性条件的试剂优选为DIPEA，催化剂优选为HATU，
其中，R 1、R 2、R 3和L如通式(I)化合物中所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用1100 Series LC/MSD Trap(ESI)质谱仪(生产商：Agilent)。
实施例中无特殊说明，制备液相使用lc3000高效液相色谱仪以及lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为DaisogelC18 10μm 60A(20mm×250mm)。流动相：乙腈，水(0.05甲酸％)。
HPLC的测定使用岛津LC-20AD高压液相色谱仪(Agilent TC-C18 250×4.6mm5μm色谱柱)和岛津LC-2010AHT高压液相色谱仪(Phenomenex C18 250×4.6mm5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京耦合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、伊诺凯、南京药石、安耐吉化学等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
微波反应使用CEM Discover SP型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例
实施例1：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(1)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000044
步骤1：3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯的合成(1b)
于-78℃，氮气氛围下将六甲基二硅基胺基钾(10.7mL，10.7mmol)加入3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.00g，8.88mmol)的无水四氢呋喃(30mL)混合液中，-78℃搅拌0.5小时。滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.82g，10.7mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)中，滴加完毕后于-78℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用氢氧化钾溶液(1mol/L)和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液经快速(flash)柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯,10/1至2/1)纯化，得到3.10g淡黄色油状液体标题化合物。收率：97.8％。
步骤2：叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸的合成(1d)
于室温氮气氛围下，将Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷络合物(423mg，0.518mmol)加入3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(3.70g， 10.4mmol)，醋酸钾(3.05g，31.1mmol)和联硼酸频那醇酯(2.90g，11.4mmol)的二氧六环(50mL)溶液中，于80℃搅拌过夜。旋干溶剂，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到1.20g黄色油状液体标题化合物。收率：34.6％。
步骤3：3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯的合成(1f)
于室温氮气氛围下，将Pd(dppf)Cl 2(262mg，0.358mmol)加入叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸(1.20g，3.58mmol)，碳酸钾(1.24g，8.95mmol)和2,4-二氯嘧啶(534mg，3.58mmol)的二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶液中，于80℃搅拌过夜。旋干溶剂，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到830mg黄色油状液体标题化合物。收率：72.1％。
步骤4：叔丁基3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸的合成(1h)
于室温，将对甲苯磺酸(37.3mg，0.217mmol)加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(700mg，2.17mmol)，和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(211mg，2.17mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，于90℃搅拌过夜。旋干溶剂，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)得到600mg棕色油状液体标题化合物。收率：72.4％。
步骤5：4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐的合成(1i)
于室温，用三氟乙酸(2mL)加入叔丁基3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸(200mg，0.524mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，搅拌30分钟，低温浓缩，得到157mg白色固体粗品标题化合物。
步骤6：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮的合成(1)
于室温，将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(224mg，0.590mmol)加入(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(60mg,0.492mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，于室温搅拌30分钟。加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(157mg,0.414mmol)和N,N-二异丙基乙胺(190mg，1.48mmol)，于室温搅拌过夜。加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备液相色谱法纯化，得95.0mg黄色固体标题化合物，收率：59.4％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法： 2-22min，乙腈10-50％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 387[M+H] +；
1H NMR(300MHz,CD 3OD):δppm 8.28(m,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.12-7.22(m,1H),6.81-6.83(m,1H),4.94-5.05(m,1H),4.75-4.77(m,1H),3.86-3.88(m,3H),2.98-3.10(m,2H),2.52-2.69(m,1H),2.16-2.41(m,2H),2.00-2.12(m,2H),1.75-1.79(m,2H)。
实施例1-a和1-b：化合物1-a和1-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000045
化合物1-a和1-b由化合物1通过超临界液体色谱法(SFC)分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：AS-H 4.6mm x 250mm，5μm，流动相：MeOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
1-a：保留时间：2.87min；
LC-MS：m/z 387[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO):δppm9.36(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.18-7.06(m,1H),6.84-6.80(m,1H),4.85-4.79(m,2H),3.81(s,3H),3.18-3.05(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.51-2.49(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.10-1.66(m,5H)。
1-b：保留时间：3.79min。
LC-MS：m/z 387[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO):δppm9.36(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝6Hz,1H),7.51(s,1H),7.19-7.15(m,1H),6.83-6.82(m,1H),4.90-4.71(m,2H),3.81(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.06-2.90(m,1H),2.51-2.27(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.98-1.67(m,5H)。
实施例2：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(2)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000046
步骤1：(氰基甲基)氨基甲酸苯酯的合成(2c)
于0℃，将苯基氯甲酸酯(844mg，5.38mmol)加入2-氨基乙腈(500mg，5.38mmol)的四氢呋喃(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)的混合液中，于0℃搅拌30min。加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液用快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯,100/1至10/1)纯化，得到800mg白色固体标题化合物。收率：84.6％。
步骤2：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺的合成(2)
于室温，将三乙胺(102mg，1.01mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(200mg，0.504)和苯基(氰基甲基)氨基甲酸酯(106mg,0.605mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中,于60℃搅拌过夜,减压浓缩,残留物经制备液相色谱法纯化，得11.0mg黄色固体标题化合物，收率：5.99％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 365[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.32(s,1H),8.33-8.31(m,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.26-7.15(m,1H),6.82-6.80(m,1H),4.57-4.48(m,2H),4.04-4.02(m,2H),3.80(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.68-1.64(m,1H)。
实施例3：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(3)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000047
步骤1：苯基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯的合成(3b)
于0℃，将苯基氯甲酸酯(476mg，3.03mmol)加入2,2,2-三氟乙胺(300mg，3.03mmol)的四氢呋喃(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)的混合液中，于0℃搅拌30min。加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱法(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)得到593mg白色固体。收率：89.3％。
LC-MS：m/z＝220[M+H]
步骤2：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺的合成(3)
于室温，将三乙胺(102mg，1.01mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(200mg，0.504mmol)和苯基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸酯(133mg，0.605mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中,于60℃搅拌过夜,减压浓缩,残留物经制备液相色谱法纯化得15mg白色固体粉末。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-80％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 408[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.36(s,1H),8.36(d,J＝3Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24(s,1H),6.84(d,J＝3Hz,1H),4.64(s,1H),4.56(s,1H),3.90-3.76(m,5H),2.98(d,J＝12Hz,1H),2.33(d,J＝12Hz,1H),2.20-2.18(m,1H),2.02-1.96(m,2H),1.72-1.67(m,1H)。
实施例3-a和3-b：化合物3-a和3-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000048
化合物3-a和3-b由化合物3通过SFC分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：(R,R)whelk-0121.1mm x 250mm，5μm，流动相：MeOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
3-a：保留时间：5.19min；
LC-MS：m/z 408[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(s,1H),7.14-7.12(m,2H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.55-4.48(m,2H),3.94-3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.85-3.81(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.38-2.28(m,2H),2.02-1.86(m,2H),1.75-1.72(m,1H)。
3-b：保留时间：7.42min。
LC-MS：m/z 408[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),4.85-4.82(m,1H),4.55-4.47(m,2H),3.98-3.94(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.82(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.40-2.29(m,2H),2.37-2.01(m,2H),1.79-1.67(m,1H)。
实施例4：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-磺酰胺(4)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000049
Figure PCTCN2020107054-appb-000050
步骤1：N-(氰基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺的合成(4d)
在0℃，将2-溴乙醇(1.25g，10.0mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加入氯磺酰异氰酸酯(1.42g，10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，于0℃反应1.5小时，滴加入2-氨基乙腈盐酸盐(925mg，10.0mmol)和三乙胺(5.10g，50.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，滴毕后自然恢复室温反应30分钟，加入盐酸水溶液(40mL，1M),分相，有机相用饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得到棕色油状液体600mg，不经纯化，直接用于下一步。
步骤2：N-(氰基甲基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-磺酰胺的合成(4)
将N-(氰基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺(400mg，1.95mmol)、4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(616mg，1.63mmol)和三乙胺(660mg，6.52mmol)加入乙腈(15mL)中，于65℃反应过夜，反应液降温至室温，浓缩，残留物经制备液相色谱法纯化，得到25.0mg白色固体标题产物，收率：3.83％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈15-55％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 401[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.34(s,1H),8.33(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(d,J＝5.1Hz,1H),4.42-4.40(m,2H),4.06(s,2H),3.80(s,3H),3.06-3.04(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.27-2.07(m,2H),2.01-1.1.94(m,1H),1.73-1.68(m,1H)。
实施例5：4,4,4-三氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丁-1-酮(5)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000051
Figure PCTCN2020107054-appb-000052
于室温，将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(345mg，0.907mmol)加入4,4,4-三氟丁酸(129mg,0.907mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，于室温搅拌30分钟。加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(300mg,0.756mmol)和N,N-二异丙基乙胺(293mg，2.27mmol)，于室温搅拌过夜。加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经制备液相色谱法纯化，得35.0mg淡黄色固体标题化合物，收率：11.4％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈40-90％；波长：210nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 407[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),6.82-6.81(m,1H),4.91-4.63(m,2H),3.81(s,3H),2.95-2.72(m,1H),2.69-2.62(m,3H),2.41-2.27(m,2H),2.23-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.88-1.74(m,2H)。
实施例6：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺(6)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000053
Figure PCTCN2020107054-appb-000054
于室温，将3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(119mg，0.604mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐(200mg，0.526mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中,于室温搅拌过夜,减压浓缩残留物经制备液相色谱法纯化，得53.0mg黄色固体标题化合物，收率：12.0％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水(0.05甲酸％)。
LC-MS:m/z 443[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.41(s,1H),8.35(d,J＝6Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.23-7.17(m,1H),6.85(d,J＝6Hz,1H),4.57-4.50(m,3H),3.81(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.02-2.96(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.19-2.17(m,1H),2.02-1.98(m,2H),1.71-1.67(m,1H)。
实施例7：(R)-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羰基)吡咯烷-3-腈(7)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000055
Figure PCTCN2020107054-appb-000056
于0℃，氮气保护下，将三光气(90mg，0.302mmol)加入(R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(100mg，0.754mmol)和吡啶(238mg，3.02mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，搅拌2小时。于室温，加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(240mg，0.754mmol)和三乙胺(535mg，5.28mmol)于室温搅拌过夜。减压浓缩,残留物经制备液相色谱法纯化，得化合物83.0mg黄色固体标题化合物，收率：27.2％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 405[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.30(s,1H),8.32(d,J＝6Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.79(d,J＝6Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.79(s,3H),3.69-3.60(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.49-3.41(m,2H),3.38-3.36(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.06(m,3H),1.97-1.85(m,2H),1.67-1.60(m,1H)。
实施例8：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(8)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000057
与实施例7的制备方法相同，除了用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代(R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐，制得标题化合物8。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 416[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.30(s,1H),8.32(d,J＝6Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.79(d,J＝6Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.37-4.36(m,1H),3.79(s,3H),3.73-3.69(m,1H),3.60-3.53(m,3H),3.00-2.96(m,1H),2.42-2.28(m,3H),2.08-2.06(m,1H),1.93-1.91(m,2H),1.67-1.60(m,1H)。
实施例9：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(9)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000058
与实施例7的制备方法相同，除了用3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐替代(R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐，制得标题化合物9。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈15-65％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 448[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.30(s,1H),8.31(d,J＝6Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.22-7.16(m,1H),6.79(d,J＝6Hz,1H),4.44-4.36(m,2H),3.79(s,3H),3.65-3.39(m,4H),3.24-3.14(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.93-1.91(m,3H),1.66-1.60(m,1H)。
实施例10：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羰基)氮杂环丁烷-3-腈(10)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000059
与实施例7的制备方法相同，除了用氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐替代(R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐，制得标题化合物10。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22-27min，乙腈10-50-70％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 391[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.31(s,1H),8.31(d,J＝6Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.18-7.17(m,1H),6.78(d,J＝6Hz,1H),4.45-4.39(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.24-4.16(m,2H),4.10-4.04(m,2H),3.79(s,3H),3.76-3.70(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.96-1.85(m,2H),1.67-1.60(m,1H)。
实施例11：N-(氰基甲基)-3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(11)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000060
与实施例1和2的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物11。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 383[M+H] +；
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.40(s,1H),8.38(s,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.40-7.36(m,1H),7.10-7.09(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.05(d,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.02-2.96(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.17-2.09(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.76-1.68(m,1H)。
实施例12：3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(12)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000061
与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物12。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 426[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.39(s,1H),8.38(d,J＝4.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.29(t,J＝6.2Hz,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.57-4.49(m,1H),3.92-3.71(m,5H),3.10-2.97(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.78-1.63(m,1H)。
实施例12-a和12-b：化合物12-a和12-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000062
化合物12-a和12-b由化合物12通过SFC分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：AS-H 4.6mm x 250mm，5μm，流动相：MeOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
12-a：保留时间：2.97min；
LC-MS:m/z 426[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm 9.40(s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),4.63-4.52(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.78-1.63(m,1H)。
12-b：保留时间：5.25min。
LC-MS:m/z 426[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.40(s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.09(m,1H),4.62-4.53(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.17-2.14(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.74-1.67(m,1H)。
实施例13：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲酮(13)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000063
与实施例1的制备方法相同，除了用3-甲基氧杂环丁烷-3-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物13。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 381[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),7.16(s,1H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),5.00-4.65(m,3H),4.41-4.25(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.80(s,3H),2.92-2.89(m,1H),2.42-2.40(m,1H),2.24-1.85(m,3H),1.70-1.64(m,1H),1.53(s,1H),1.48(s,2H)。
实施例14：N-(2,2-二氟环丙基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(14)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000064
与实施例2的制备方法相同，除了用2,2-二氟环丙烷-1-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物14。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法： 0-22min，乙腈20-70％；波长：254nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z＝402[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.31(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),8.33(d,J＝4.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.57-4.48(m,2H),3.80(s,3H),3.14-3.11(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.51-2.49(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.79-1.76(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.47-1.44(m,1H)。
实施例15：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氧杂环丁-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(15)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000065
与实施例2的制备方法相同，除了用氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物15。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-40％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 382[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.31(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.31-7.11(m,2H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.76-4.56(m,4H),4.55-4.47(m,1H),4.46-4.39(m,2H),3.81(s,3H),3.03-2.89(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.20-2.04(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.72-1.56(m,1H)。
实施例16：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(16)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000066
与实施例1的制备方法相同，除了用4-(三氟甲基)苯甲酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物16。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40％等度；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 455[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.35(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(s,3H),7.76-7.73(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.50(s,1H),7.28-7.13(m,1H),6.84(d,J＝5.4Hz 1H),5.05-4.93(m,1H),4.38-4.24(m,1H),3.80(s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.21-2.03(m,3H),1.73(m,1H)。
实施例17：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(17)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000067
与实施例1的制备方法相同，除了用5-(三氟甲基)吡啶甲酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物17。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40％等度；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 456[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.34(s,1H),9.05(s,1H),8.39-8.35(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.28-7.14(m,1H),6.84-6.82(m,1H),5.11-4.73(m,2H),3.80(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.21-2.03(m,3H),1.77(m,1H)。
实施例18：5-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰基)噻吩-3-甲腈(18)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000068
与实施例1的制备方法相同，除了用4-氰基噻吩-2-甲酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物18。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈35％等度；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 418[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm 9.34(s,1H),8.74(s,1H),8.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.50(s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.84(d,J＝5.1Hz1H),5.04-5.01(m,1H),4.90-4.85(m,1H),3.81(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.24-2.05(m,3H),1.77-1.73(m,1H)。
实施例19：3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(19)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000069
与实施例1和2的制备方法相同，除了用2,2,2-三氟乙胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)和用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物19。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-17min，乙腈5-5-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS:m/z 422[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δppm9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.45(s,1H),7.28(t,J＝6.2Hz,1H),6.31(d,J＝4.5Hz,1H),4.59-4.43(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.78(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.09(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.79-1.66(m,1H)。
实施例19-a和19-b：化合物19-a和19-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000070
化合物19-a和19-b由化合物19通过手性分离得到。
手性柱分离方法：
色谱柱型号：IA4.6mm x 250mm，5μm，流动相：IPA(0.2％NH 3 .H 2O)/hexane＝30:70，流速：14mL/min。
19-a：保留时间：9.89min；
LC-MS:m/z 422[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝12.4Hz,1H),6.30(d,J＝4.4Hz,1H),4.59-4.50(m,1H),4.49-4.42(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.77(s,3H),2.99-2.84(m,1H),2.22-2.15(m,2H),2.10(s,3H),1.95-1.80(m,2H),1.75-1.70(m,1H)。
19-b：保留时间：17.84min。
LC-MS:m/z 422[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.20(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝12.4Hz,1H),6.30(d,J＝4.8Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.84-3.80(m,2H),3.77(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.10(s,3H),1.96-1.81(m,2H),1.76-1.71(m,1H)。
实施例20：3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(20)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000071
与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4,5-三氯嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物20。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈37％等度；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 442[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.65(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.27(s,1H),6.70(s,1H),5.60-4.50(m,2H),3.87-3.80(m,5H),3.05-2.99(m,1H),2.23-2.19(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.77-1.71(m,1H)。
实施例21：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(21)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000072
与实施例1的制备方法相同，除了2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物21。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 405[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.51(s,1H),8.48-8.46(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.20-7.12(m,1H),4.98-4.90(m,2H),3.87(s,3H),3.28-3.02(m,2H),2.70-2.51(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.06-1.88(m,4H)。
实施例22：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(22)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000073
与实施例1的制备方法相同，除了2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物22。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 401[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.23(d,J＝4.2Hz,1H),8.23(d,J＝3.7Hz,1H),7.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.44-6.27(m,1H),4.88-4.61(m,2H),3.77(s,3H),3.25-2.83(m,2H),2.47-2.21(m,2H),2.21-2.05(m,4H),2.03-1.71(m,4H)。
实施例22-a和22-b：化合物22-a和22-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000074
化合物22-a和22-b由化合物22通过SFC分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：AS-H 4.6mm x 250mm，5μm，流动相：EtOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
22-a：保留时间：2.67min；
LC-MS：m/z 401[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.20-8.18(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.46(s, 1H),7.00-6.78(m,1H),6.28(d,J＝5.2Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.61-4.56(m,1H),3.89(s,3H),3.11-3.01(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.17-2.01(m,5H),1.96-1.84(m,1H),1.72-1.64(m,1H)。
22-b：保留时间：3.28min。
LC-MS：m/z 401[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.20-8.19(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.48(s,1H),7.00-6.84(m,1H),6.35-6.30(m,1H),5.01-4.86(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.07-3.02(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.17-2.01(m,5H),1.95-1.89(m,1H),1.73-1.63(m,1H)。
实施例23：(3-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)((S)-2,2-二氟环丙基)甲酮(23)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000075
与实施例1的制备方法相同，除了2,4,5-三氯嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物23。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS:m/z 421[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.68(d,J＝3.3Hz,1H),8.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),6.70(s,1H),4.86-4.69(m,2H),3.80-3.78(m,3H),3.23-2.94(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.02-1.88(m,4H)。
实施例23-a和23-b：化合物23-a和23-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000076
化合物23-a和23-b由化合物23通过SFC分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：AS-H 4.6mm x 250mm，5μm，流动相：EtOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
23-a：保留时间：3.67min；
LC-MS：m/z 421[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm8.31-8.29(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.82-6.78(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.22-3.09(m,1H),2.41-2.24(m,3H),2.18-2.15(m,3H),1.70-1.64(m,2H)。
23-b：保留时间：4.53min。
LC-MS：m/z 421[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.31-8.29(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.00-6.86(m,1H),6.76-6.75(m,1H),5.12-4.87(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.89(s,3H),3.20-3.07(m,1H),2.55-2.52(m,3H),2.25-2.17(m,3H),1.71-1.62(m,2H)。
实施例24：3-(2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(24)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000077
Figure PCTCN2020107054-appb-000078
步骤1：1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑的合成(24b)
于室温，将二氟氯乙酸钠(13.5g，88.4mmol)分批加入到4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.2mmol)和碳酸铯(14.4g，44.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中。于120℃油浴加热搅拌30分钟。反应降温后加入乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(200mL*3)洗涤，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)，得到5.7g无色油状液体标题化合物。收率：79.2％。
LC-MS:m/z 164[M+H] +
步骤2：1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺的合成(24c)
于室温，氮气氛围下，将钯炭(2.00g)加入到1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(5.7g，34.9mmol)的甲醇(70mL)溶液中，置换氢气三次，于室温搅拌过夜。
反应液抽滤，滤液减压浓缩，得到5.5g黄色油状液体粗品标题化合物。
LC-MS：m/z 133[M+H] +
步骤3～步骤6，与实施例1和3的制备方法相同，除了用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，用2,4-二氯-5-氟嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物24。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈， 水。
LC-MS：m/z 462[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.72(s,1H),8.44(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.91-7.58(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.13-7.06(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.55-4.44(m,1H),3.88-3.69(m,2H),3.05-2.93(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.72-1.67(m,1H)。
实施例25：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(25)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000079
步骤1：4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和2-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的合成(25c)。
于0℃，氯化锌四氢呋喃溶液(24.7mL，24.7mmol)滴加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(4.70g,21.6mmol)的二氯乙烷(50mL)和叔丁醇(50mL)溶液中，搅拌十分钟，滴加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(2.00g，20.6mmol)和三乙胺(5.00g，49.44mmol)二氯乙烷(25mL)和叔丁醇(25mL)溶液，自然升至室温，并搅拌过夜，反应液加入水中(200mL)，用二氯乙烷(100mL*3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，残留液经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化，得1.20g棕色油状标题化合物。收率：20.0％。
LC-MS：m/z 278[M+H] +
步骤2，与实施例1f的制备方法相同，除了用1-甲基-1H-吡唑-4-氨4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替代2,4-二氯嘧啶(1e)，制得标题化合物25d。
步骤3，与实施例1i的制备方法相同，除了用叔丁基-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸盐替代叔丁基3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸(1h)，制得标题化合物25e。
步骤4，与实施例3的制备方法相同，除了用4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替代4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，制得标题化合物25。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40-40-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 476[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.06(s,1H),8.54(s,1H),7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝6.0Hz 1H),7.29-7.24(m,1H),4.63-4.52(m,2H),3.85-3.75(m,5H),3.01-2.95(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.16-1.93(m,3H),1.70-1.23(m,1H)。
实施例26：3-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(26)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000080
Figure PCTCN2020107054-appb-000081
步骤1：1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺的合成(26b)。
于室温，氮气保护下，将Pd/C(100mg，10％)加入1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，7.08mmol)的甲醇(100mL)溶液中，氢气置换三次，室温搅拌过夜。反应液垫硅藻土过滤，甲醇淋洗，滤液减压浓缩，旋干，得棕色油状液体标题化合物700mg，收率：88.9％。
合成步骤2～5与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物26。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 436[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm8.17(s,1H),7.74(s,1H),6.41(s,1H),6.29-6.28(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.50-4.43(m,2H),4.10-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.92-1.87(m,1H)。
实施例26-a和26-b：化合物26-a和26-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000082
化合物26-a和26-b由化合物26通过SFC分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：AD-H 4.6mm x 250mm，5μm，流动相：MeOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
26-a：保留时间：2.21min；
LC-MS：m/z 436[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm 8.17(s,1H),7.74(s,1H),6.41(s,1H),6.29-6.28(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.50-4.43(m,2H),4.10-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.92-1.87(m,1H)。
26-b：保留时间：2.63min。
LC-MS：m/z 436[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm8.17(s,1H),7.74(s,1H),6.40(s,1H),6.28-6.27(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.06-3.00(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),2.09-2.05(m,2H),1.92-1.85(m,1H)。
实施例27：3-(2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(27)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000083
与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)和1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物27。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法： 0-2-22min，乙腈20-20-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 436[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.45(s,1H),7.27-7.24(m,1H),6.28-6.27(m,1H),4.55-4.43(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.68(s,3H),2.87-2.83(m,1H),2.19-2.13(m,5H),2.07(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.72-1.65(m,1H)。
实施例28：3-(2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(28)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000084
与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基(乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物28。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-27min，乙腈10-10-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 452[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.22(s,1H),8.22(s,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.31-7.27(m,1H),6.32-6.30(m,1H),4.88-4.86(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.90-3.78(m,2H),3.76-3.70(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.26-2.20(m,2H),2.17(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.78-1.68(m,1H)。
实施例29：3-(2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(29)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000085
Figure PCTCN2020107054-appb-000086
步骤1：2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇的制备(29c)。
于室温，将2,2-二甲基环氧乙烷(1.91g，26.5mmol)加入4-硝基-1H-吡唑(1.00g，8.84mmol)和碳酸铯(5.76g，17.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合液中，100℃搅拌过夜。反应液加水(100mL)用EA(30mL*3)萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化，得黄色油状液体标题化合物1.23g，收率：75.1％。
步骤2：1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成(29d)。
与实施例26b的制备方法相同，除了2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇替代1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(26a)制得标题化合物29d。
合成步骤3～5与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物29
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 480[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),6.90(s,1H),6.33-6.32(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.04(s,2H),3.94-3.84(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.17(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.19(s,6H)。
实施例29-a和29-b：化合物29-a和29-b的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000087
化合物29-a和29-b由化合物29通过SFC分离得到。
SFC分离条件：
色谱柱型号：AD-H 4.6mm x 250mm，5μm，流动相：MeOH(0.2％NH 3 .H 2O)/CO 2＝35:65，流速：40g/min。
29-a：保留时间：2.39min；
LC-MS：m/z 480[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),6.90(s,1H),6.33-6.32(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.04(s,2H),3.94-3.84(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.17(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.91-1.84(m,1H),1.19(s,6H)。
29-b：保留时间：3.67min。
LC-MS：m/z 480[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),6.88(s,1H),6.32-6.31(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.04(s,2H),3.97-3.83(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.36-2.28(m,2H),2.14(s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.88-1.83(m,1H),1.19(s,6H)。
实施例30：3-(5-甲基-2-((1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(30)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000088
Figure PCTCN2020107054-appb-000089
步骤1：4-硝基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑的合成(30c)
于室温，将碳酸铯(11.5g，35.4mmol)加入到4-硝基-1H-吡唑(2.00g，17.7mmol)和3-碘氧杂环丁烷(3.91g，21.2mmol)的DMF(10mL)溶液中，于100℃搅拌2小时。反应液降温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，加水(100mL*3)洗涤，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到2.35g黄色固体状标题化合物，收率：78.5％。
步骤2：1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺的合成(30d)
于室温，在氮气保护下将钯炭(1.00g)加入到4-硝基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑(2.35g，13.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中，氢气置换三次，于室温搅拌过夜。反应液垫硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，得到2.1g棕色固体标题化合物粗品。
合成步骤3～5与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物30
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40％等度；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS:m/z 464[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm 9.31(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.63(s,1H),7.29(t,J＝6.3Hz,1H),6.32(d,J＝5.1Hz,1H),5.59-5.46(m,1H),4.96-4.80(m,4H),4.58-4.43(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.28-2.16(m,2H),2.10(s,3H),2.01-1.92(m,2H),1.80-1.68(m,1H)。
实施例31：3-(2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(31)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000090
与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶(1e)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基(乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物31。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈40％等度；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 448[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.22(s,1H),8.21(s,1H),7.82(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.26(m1H),6.31-6.29(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.67-3.60(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.22-2.16(m,2H),2.08(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.76-1.66(m,1H),0.99-0.87(m,4H)。
实施例32：3-(2-((5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(32)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000091
Figure PCTCN2020107054-appb-000092
步骤1：(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成(32b)。
于室温，将三乙胺(8.32g，82.4mmol)加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(4.00g，41.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.8g，49.4mmol)的二氯甲烷(200mL)混合液中，室温搅拌过夜。反应液加水(100mL)用二氯甲烷(100mL*3)萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化，得黄色油状液体标题化合物7.90g，收率：97.3％。
LC-MS:m/z 198[M+H] +
步骤2：(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成(32c)。
于室温，氮气保护下，将NCS(2.24g，16.8mmol)加入(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，15.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，30℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，旋干，残余物经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化，得棕色固体标题化合物2.97g，收率：84.2％。
LC-MS:m/z 232[M+H] +
步骤3：5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(32d)的合成。
于室温，氮气保护下，将HCl/二氧六环(10mL,4M)加入(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌30分钟。反应液减压浓缩，旋干，用NH 3/甲醇(10mL，4M)游离，旋干，残余物经快速柱色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，得棕色固体标题化合物910mg，收率：80.2％。
LC-MS:m/z 132[M+H] +
合成步骤4～6与实施例1和3的制备方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶和5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物32
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-70％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 456[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO):δppm8.59(s,1H),8.16(s,1H),7.64(s,1H),7.28-7.25(m,1H),6.31-6.30(m,1H),4.54-4.43(m,2H),3.85-3.81(m,2H),3.77(s,2H),2.87-2.83(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.09(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.72-1.65(m,1H)。
实施例33：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(33)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000093
与实施例3的制备方法相同，除了1-(三氟甲基)环丙-1-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物33。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 434[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝18.1Hz,2H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.65-4.43(m,2H),3.81(s,3H),2.92(d,J＝18.0Hz,1H),2.30-2.11(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.26-1.07(m,2H),1.05-0.98(m,2H)。
实施例34：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(34)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000094
步骤1：叔丁基-3-(2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸盐的合成(34c)。
于室温，将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(754mg，1.03mmol)和碳酸钠(2.70g，25.8mmol)加入叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(3.70g,11.3mmol)和2,4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(2.00g，10.3mmol)的二氧六环和水混合液(60mL，v/v＝5:1)中，氮气置换三次，90℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，加水(150mL)，用EA(100mL*3)萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至4/1)，得黄色固体状标题化合物1.30g。收率：34.0％，LC-MS:m/z 368[M+H] + 。
步骤2：叔丁基-3-(2-氯-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯的合成(34d)。
于室温，将间氯过氧苯甲酸(2.15g,12.5mmol)加入叔丁基-3-(2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸盐(1.15g，3.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入常温下搅拌过夜。将反应体系过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至2/1)，得淡黄色固体状标题化合物640mg。收率：51.4％。LC-MS:m/z 400[M+H] +
合成步骤3～5与实施例1和3的制备方法相同，除了用叔丁基-3-(2-氯-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯替代3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(1f)，制得标题化合物34。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-70％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 486[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm10.48-10.43(d,1H),8.77-8.71(d,1H),7.92-7.79(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.35-7.21(m,1H),6.40-6.29(m,1H),4.54-4.46(m,2H),3.85-3.81(m,5H),3.21-3.20(m,3H),3.09-2.92(m,1H),2.18-1.94(m,5H)。
实施例35：3-(5-氰基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(35)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000095
与实施例25的制备方法相同，除了用2,4-二氯嘧啶-5-氰基替代2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(25a)，制得标题化合物35。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 433[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.94(s,1H),8.67(s,1H),7.92(s,1H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),4.69-4.58(m,1H),4.56-4.47(m,1H),3.85(s,3H),3.84-3.71(m,2H),3.04-2.91(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.23-2.05(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.75-1.54(m,1H)。
实施例36：(3-(2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)((S)-2,2-二氟环丙基)甲酮(36)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000096
与实施例1的制备方法相同，除了用1-环丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物36。
制备方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 413[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.34(s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.87(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.22-7.16(m1H),6.85-6.80(m,1H),4.89-4.84(m,1H),4.77-4.70(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.00-0.96(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。
实施例37：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(37)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000097
与实施例1的制备方法相同，除了用1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺(30d)替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物37。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈15-15-55％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LCMS[M+H]：429
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.44(s,1H),8.40-8.23(m,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.28-7.15(m,1H),6.88-6.79(m,1H),5.59-5.47(m,1H),4.99-4.64(m, 6H),3.25-3.08(m,1H),2.98-2.80(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.36-2.20(m,1H),2.10-1.63(m,5H)。
实施例38：2-(4-((4-(8-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(38)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000098
步骤1：2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯的合成(38c)。
于室温，将4-硝基-1H-吡唑(10.0g，88.0mmol)和碳酸钾(24.0g，88.0mmol)加入2-溴乙酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶剂(200mL)中，氮气置换三次，90℃搅拌过夜。向体系加水(100mL)，用EA(100mL*3)萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至4/1)纯化，得黄色固体状标题化合物16.0g。收率：90.0％
LC-MS:m/z 200[M+H] +
步骤2：2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的合成(38d)。
于室温，将氨水(2.4g,17.2mmol，25-28％)加入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(1.60g，8.60mmol)甲醇(10mL)溶液中，加入常温下搅拌过夜。反应液减压浓缩，得白色固体状标题化合物1.10g。收率：74.8％
LC-MS:m/z 171[M+H] +
步骤3：2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的合成(38e)。
于室温，将钯碳(50mg)加入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(300mg，1.76mmol)的甲醇(10mL)溶液中，在氢气环境下搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得红色固体标题化合物240mg，收率：96.0％.
合成步骤4～6与实施例1的制备方法相同，除了用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物38
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 430[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm10.34-10.27(m,1H),9.35(s,1H),8.14(s,1H),7.94-7.85(m,1H),7.54-7.17(m,3H),6.82-6.79(m,1H),4.89-4.67(m,4H),3.25-2.75(m,3H),2.45-1.60(m,6H)。
实施例39：1-(4-((4-(8-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲酰胺(39)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000099
Figure PCTCN2020107054-appb-000100
步骤1：1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸乙酯的合成(39c)。
于0℃氮气保护，将氢化钠(2.15g，57.6mmol)加入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(5.00g，26.8mmol的N,N-二甲基甲酰胺溶液(150mL)中，反应10分钟。滴加1,2-二溴乙烷(6.03g，32.0mmol)，滴加完毕自然升至室温，搅拌过夜。将反应液加入水(650mL)中，用EA(100mL*3)萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经快速柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至4/1)，得黄色固体状标题化合物1.2g。收率：20.0％
LC-MS:m/z 226[M+H] +
步骤2：1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成(39d)。
于室温，将氨水(743mg,5.31mmol，25-28％)加入1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(400mg，1.77mmol)的甲醇溶液(10mL)中，常温下搅拌过夜。反应液减压浓缩得白色固体状标题化合物300mg。收率：86.0％
LC-MS:m/z 197[M+H] +
步骤3：1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成(39e)。
于室温，将钯碳(50mg)加入1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲酰胺(300mg，1.52mmol)甲醇(10mL)溶液中，在氢气环境下搅拌过夜。将反应液过滤， 滤液减压浓缩，得红色固体标题化合物250mg，收率：99.1％.
LC-MS:m/z 167[M+H] +
合成步骤4～6与实施例1的制备方法相同，除了用1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环丙烷-1-甲酰胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物39
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-40％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 456[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.48(s,1H),8.37-8.34(m,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),7.34(s,1H),7.23-7.15(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.06(s,1H),4.89-4.69(m,2H),3.22-2.52(m,3H),2.50-1.65(m,6H),1.50(s,2H),1.37(s,2H)。
实施例40：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(40)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000101
其余与实施例1的制备方法相同，除了用2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物40。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 417[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.33(s,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.24-7.18(m1H),6.81(s,1H),4.88-4.70(m,3H),4.09-4.05(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.17-3.14(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.26-2.09(m,2H),1.94-1.67(m,4H)。
实施例41：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(41)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000102
其余与实施例1的制备方法相同，除了用1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物41。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-22min，乙腈20-20-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水。
LC-MS：m/z 445[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.36(s,1H),8.37-8.31(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.51-7.49(m1H),7.23-7.18(m1H),6.82-6.78(m,1H),4.87-4.81(m,2H),4.70-4.67(m,1H),3.95(s,2H),3.20-3.09(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.48-2.25(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.96-1.80(m,4H),1.04(s,6H)。
实施例42：3-(2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(42)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000103
与实施例1和3的制备方法相同，除了2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物42。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 438[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.34(s,1H),8.32(d,J＝6Hz,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.29-7.21(m,2H),6.80(d,J＝6Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),4.61-4.52 (m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.87-2.68(m,4H),2.97-2.92(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.65-1.60(m,1H)。
实施例43：3-(2-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(43)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000104
与实施例1和3的制备方法相同，除了1-环丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物43。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈30-70％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 434[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.33(s,1H),8.40-8.32(m,1H),7.87(s,1H),7.52(s,1H),7.29-7.20(m,2H),6.83-6.81(m,1H),4.63-4.51(m,2H),3.84-3.70(m,3H),2.98-2.94(m,1H),2.32-2.10(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.68-1.65(m,1H),1.00-0.90(m,4H)。
实施例44：N-(2,2-二氟乙基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(44)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000105
与实施例2的制备方法相同，除了用2,2-二氟乙烷-1-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物44。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％ 甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 390[M+H] +
1H NMR(301MHz,DMSO-d 6)δppm9.33(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),7.10-7.01(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.15-5.68(m,1H),4.65-4.43(m,2H),3.80(s,3H),3.48-3.35(m,2H),3.01-2.88(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.73-1.57(m,1H)。
实施例45：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(45)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000106
与实施例1的制备方法相同，除了1-乙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物45。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 401[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.37(s,1H),8.36-8.32(m,1H),7.86-7.85(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.85-6.80(m,1H),4.90-4.71(m,2H),4.12-4.05(m,2H),3.32-3.18(m,1H),3.07-2.62(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.13-1.80(m,5H),1.38-1.23(m,3H)。
实施例46：((S)-2,2-二氟环丙基)(3-(2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(46)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000107
Figure PCTCN2020107054-appb-000108
与实施例1的制备方法相同，除了1-异丙基-1H-吡唑-4-胺替代1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1g)，制得标题化合物46。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 415[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.35(s,1H),8.36-8.33(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.25-7.17(m1H),6.86-6.82(m,1H),4.97-4.71(m,2H),4.48-4.41(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.13-1.80(m,5H),1.41-1.39(m,6H)。
实施例47：(1R,2R)-2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰)环丙烷-1-甲腈(47)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000109
与实施例1的制备方法相同，除了(1R,2R)-2-氰基环丙烷-1-甲酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物47。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 376[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.37(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.50(s,1H),7.26-7.18(m,1H),6.86-6.81(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.84-4.73(m,1H),3.80(s,3H),3.01-2.83(m,2H),2.41-2.27(m,1H),2.09-1.83(m,3H),1.79-1.68(m,1H),1.45-1.22(m,3H)。
实施例48：(2,2-二氟-1-甲基环丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(48)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000110
与实施例1的制备方法相同，除了2,2-二氟-1-甲基环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物48。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈30-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 401[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.36(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.50(s,1H),7.30-7.18(m1H),6.84-6.83(m,1H),4.96-4.79(m,1H),4.85-4.47(m,1H),3.80(s,3H),2.99-2.61(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.45-1.33(m,3H)。
实施例49：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(2-(三氟甲基)环丙)甲酮(49)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000111
与实施例1的制备方法相同，除了2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物49。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 419[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.35(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.82(s,1H),7.51-7.50(m,1H),7.25-7.18(m1H),6.84-6.81(m,1H),5.06-4.73(m,2H),3.80(s3H),2.95-2.90(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.42-2.21(m,2H),2.12-2.06(m, 2H),1.94-1.66(m,2H),1.29-1.07(m,2H)。
实施例50：(2-氯-2-氟环丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(50)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000112
与实施例1的制备方法相同，除了2-氯-2-氟环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物50。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 403[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.36(s,1H),8.36-8.27(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.30-7.14(m,1H),6.88-6.77(m,1H),4.97-4.66(m,2H),3.81(d,J＝3.6Hz,3H),3.19-2.83(m,2H),2.45-1.59(m,7H)。
实施例51：(2-氟环丙基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(51)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000113
与实施例1的制备方法相同，除了2-氟环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物51。
制备方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 369[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.40-9.34(m,1H),8.4-8.28(m,1H), 7.83-7.75(m,1H),7.60-7.45(m,1H),7.35-7.15(m,1H),6.87-6.75(m,1H),5.15-4.60(m,3H),3.81(s,3H),3.00-2.75(m,1H),2.32-1.43(m,7H),1.11-1.00(m,1H)。
实施例52：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(1-(三氟甲基)环丙)甲酮(52)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000114
与实施例1的制备方法相同，除了1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物52。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-65％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 419[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.35(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.20(d,J＝5.5Hz,1H),6.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.83-4.71(m,1H),3.81(s,3H),3.00-2.85(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.20-1.80(m,3H),1.79-1.62(m,1H),1.34-1.10(m,4H)。
实施例53：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丁-3-炔-1-酮(53)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000115
与实施例1的制备方法相同，除了3-丁炔酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物53。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 349[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.3Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.35-6.19(m,1H),5.37-5.19(m,2H),4.95-4.66(m,2H),3.85-3.73(m,3H),3.00-2.88(m,1H),2.28-1.59(m,5H)。
实施例54：N-(1-氰基环丙基)-3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(54)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000116
与实施例2的制备方法相同，除了用1-氨基环丙烷-1-腈盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物54。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 391[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.33(s,1H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.20-7.17(m,1H),6.81(d,J＝3.0Hz,1H),4.57-4.44(m,2H),3.81(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.93-1.88(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.41-1.37(m,2H),1.09-1.04(m,2H)。
实施例55：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(55)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000117
与实施例2的制备方法相同，除了用(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物55。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 422[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.32(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),4.79-4.31(m,3H),3.80(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.32-2.12(m,2H),1.25-1.21(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例56：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(56)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000118
与实施例2的制备方法相同，除了用(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物56。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 422[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.32(s,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s1H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),4.66-4.47(m,3H),3.80(s,3H),2.99-2.89(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.25-1.22(m,3H)。
实施例57：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(57)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000119
与实施例2的制备方法相同，除了用3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物57。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-55％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 422[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.32(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),6.90-6.75(m,2H),4.54-4.46(m,2H),3.81(s,3H),3.29-3.12(m,3H),2.98-2.92(m,1H),2.49-2.37(m,2H),2.30-2.06(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.66-1.62(m,1H)。
实施例58：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(三氟甲氧基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰胺(58)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000120
与实施例2的制备方法相同，除了用2-(三氟甲氧基)乙烷-1-胺盐酸盐替代2-氨基乙腈(2a)，制得标题化合物58。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 438[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO)δppm 10.64(s,1H),9.31(s,1H),8.37-8.24(m,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.21-7.07(m,1H),6.94-6.76(m,1H),4.63-4.31(m,2H),3.86-3.62(m,5H),3.10-2.91(m,2H),2.40-2.07(m,3H),2.02-1.78(m,2H), 1.1.72-1.54(m,1H)。
实施例59：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(2-苯基环丙基)甲酮(59)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000121
与实施例1的制备方法相同，除了2-苯基环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物59。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈30-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 427[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.33-9.31(m,1H),8.33(dd,J＝6.0Hz,3.0Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.31-7.10(m6H),6.80(dd,J＝12.0Hz,3.0Hz,1H),4.97-4.75(m,2H),3.81-3.75(m,3H),3.02-2.91(m,1H),2.37-2.18(m,3H),2.12-1.86(m,3H),1.74-1.59(m,1H),1.45-1.18(m,2H)。
实施例60：2-甲基-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-3-氧代丙腈(60)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000122
与实施例1的制备方法相同，除了2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物60。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈25-65％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 379[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.34(s,1H),8.35-8.31(m,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.32-7.16(m1H),6.84-6.80(m,1H),4.91-4.61(m,2H),3.81-3.78(m,3H),2.98-2.85(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.97-1.16(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.19-1.12(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.81(s,1H),0.73(s,1H),0.67-0.58(m,1H)。
实施例61：3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-3-氧代丙腈(61)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000123
与实施例1的制备方法相同，除了2-氰基乙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物61。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 350[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.33(s,1H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.50(s,1H),7.20-7.17(m1H),6.81(d,J＝3.0Hz,1H),4.89-4.72(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.09-2.84(m,2H),2.23-2.00(m,2H),1.91-1.63(m,2H)。
实施例62：2-甲基-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-3-氧代丙腈(62)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000124
与实施例1的制备方法相同，除了2-氰基丙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸 (1j)，制得标题化合物62。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 364[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.35(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.50(s,1H),7.23-7.17(m1H),6.85-6.81(m,1H),4.94-4.70(m,2H),4.39-4.27(m,1H),3.80(s,3H),3.17-2.83(m,2H),2.28-2.06(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.42-1.31(m,3H)。
实施例63：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰基)环丙烷-1-甲腈(63)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000125
与实施例1的制备方法相同，除了1-氰基环丙烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物63。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 376[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.37(s,1H),8.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),7.31-7.15(m1H),6.84(d,J＝6.0Hz,1H),5.10-4.69(m,2H),3.80(s,3H),3.17-2.72(m,2H),2.27-1.98(m,3H),1.82-1.70(m,1H),1.65-1.52(m,3H),1.45-1.29(m,1H)。
实施例64：4-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羰基)四氢-2H-吡喃-4-氰基(64)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000126
与实施例1的制备方法相同，除了4-氰基四氢-2H-吡喃-4-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物64。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 420[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.37(s,1H),8.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),7.26-7.20(m1H),6.85-6.79(m,1H),5.18-4.79(m,2H),4.00-3.72(m,5H),3.62-3.50(m,2H),3.05-2.88(m,1H),2.41-2.22(m,1H),2.17-1.94(m,5H),1.91-1.77(m,2H),1.74-1.56(m,1H)。
实施例65：3,3,3-三氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(65)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000127
与实施例1的制备方法相同，除了3,3,3-三氟丙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物65。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 393[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.33(s,1H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.51(s,1H),7.21-7.17(m1H),6.83-6.81(m,1H),4.93-4.63(m,2H),3.81(s,3H),3.73-3.49(m,2H),3.04-2.89(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.24-2.04(m, 2H),1.96-1.84(m,1H),1.76-1.63(m,1H)。
实施例66：3,3-二氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(66)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000128
与实施例1的制备方法相同，除了3,3-二氟丙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物66。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 375[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.20(s,1H),6.82(d,J＝5.2Hz,1H),6.51-6.06(m,1H),4.91-4.61(m,2H),3.81(s,3H),3.26-3.06(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.49-2.34(m,1H),2.22-2.05(m,1H),2.02-1.92(m,2H),1.70-1.61(m,1H)。
实施例67：3,3,3-三氟-2-甲基-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(67)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000129
与实施例1的制备方法相同，除了3,3,3-三氟-2-甲基丙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物67。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 407[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.35(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.82-7.81(m,1H),7.51(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.84-6.82(m,1H),4.95-4.70(m,2H),4.04-3.88(m,1H),3.81(s,3H),2.95-2.89(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.22-1.66(m,4H),1.30-1.16(m,3H)。
实施例68：3,3,3-三氟-2,2-二甲基-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丙酮(68)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000130
与实施例1的制备方法相同，除了3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物68。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈30-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 421[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.37(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.22(s,1H),6.82(d,J＝5.2Hz,1H),5.02-4.84(m,2H),3.79(s,3H),2.99-2.94(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.69-1.65(m,1H),1.46-1.42(m,6H)。
实施例69：1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-酮(69)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000131
与实施例1的制备方法相同，除了2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物69。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 423[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.34(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.50(s,1H),7.21-7.17(m1H),6.82-6.80(m,1H),4.91-4.75(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.43-4.27(m,2H),4.22-4.08(m,2H),3.81(s,3H),3.01-2.91(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.77-1.62(m,1H)。
实施例70：(3,3-二氟环戊基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(70)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000132
与实施例1的制备方法相同，除了3,3-二氟环戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物70。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈30-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 415[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),4.94-4.63(m,2H),3.81(s,3H),3.32-3.20(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.41-2.29(m,3H),2.20-2.07(m,5H),1.93-1.81(m,1H),1.81-1.54(m,2H)。
实施例71：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲酮(71)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000133
与实施例1的制备方法相同，除了3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物71。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈30-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 445[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝3.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.22-7.17(m,1H),6.82-6.64(m,1H),4.87-4.71(m,2H),3.80(s,3H),2.99-2.78(m,1H),2.42-2.22(m,7H),2.12-1.92(m,2H),1.92-1.57(m,2H)。
实施例72：双环[1.1.1]戊-1-基(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(72)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000134
与实施例1的制备方法相同，除了双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物72。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 377[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.34(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.24-7.17(m,1H),6.83-6.62(m,1H),4.89-4.68(m, 2H),3.80(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.38-2.19(m,1H),2.15-2.00(m,7H),1.98-1.56(m,2H)。
实施例73：3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(73)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000135
与实施例1的制备方法相同，除了3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物73。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 402[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.35(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.20-7.16(m,1H),6.80(t,J＝5.5Hz,1H),4.82-4.70(m,2H),3.81(s,3H),2.92-2.71(m,1H),2.66-2.52(m,6H),2.40-2.20(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.92-1.58(m,2H)。
实施例74：(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(74)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000136
与实施例1的制备方法相同，除了3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物74。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法： 2-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 395[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm 9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝5.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.20-7.18(m,1H),6.84-6.76(m,1H),4.90-4.63(m,2H),3.80(s,3H),2.96-2.80(m,1H),2.49-2.38(m,6H),2.33-2.26(m,1H),2.19-1.82(m,2H),1.79-1.63(m,2H)。
实施例75：2-环丙基-2,2-二氟-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙-1-酮(75)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000137
与实施例1的制备方法相同，除了2-环丙基-2,2-二氟乙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物75。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈30-70％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 401[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.36(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.22(s,1H),6.83(t,J＝4.8Hz,1H),4.97-4.83(m,2H),3.81(s,3H),2.97-2.83(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.16-1.81(m,3H),1.80-1.52(m,2H),0.74-0.56(m,4H)。
实施例76：(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(四氢呋喃-3-基)甲酮(76)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000138
Figure PCTCN2020107054-appb-000139
与实施例1的制备方法相同，除了四氢呋喃-3-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物76。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 381[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.33(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.50(s,1H),7.21-7.19(m,1H),6.88-6.75(m,1H),4.92-4.62(m,2H),3.96-3.78(m,4H),3.76-3.59(m,3H),2.93-2.91(m,1H),2.37-2.35(m,1H),2.30-1.55(m,7H)。
实施例77：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酰基)环丁烷-1-甲腈(77)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000140
与实施例1的制备方法相同，除了2-氰基环丁烷-1-甲酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物77。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-50％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 390[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.34(s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.89-7.77(m,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.86-6.75(m,1H),4.89-4.45(m,2H),3.90-3.75(m,4H),3.59-3.43(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.25-1.64(m,8H)。
实施例78：3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(78)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000141
与实施例1的制备方法相同，除了四氢吡喃-4-酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物78。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈10-40％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 395[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.33(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.51(s,1H),7.24-7.20(m,1H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),4.89-4.66(m,2H),3.86-3.80(m,5H),2.92-2.78(m,3H),2.40-2.17(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.92-1.34(m,7H)。
实施例79：2-(3,3-二氟环丁基)-1-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-1-丙酮(79)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000142
与实施例1的制备方法相同，除了2-(3,3-二氟环丁基)乙酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物79。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈20-60％；波长：230nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 415[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.34(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.51(s,1H),7.25-7.15(m,1H),6.82-6.80(m,1H),4.88-4.52(m, 2H),3.81(s,3H),2.95-2.78(m,1H),2.75-2.55(m,4H),2.41-2.14(m,4H),2.15-1.95(m,2H),1.94-1.78(m,1H),1.79-1.61(m,1H)。
实施例80：(3-甲氧基环丁基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(80)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000143
与实施例1的制备方法相同，除了3-甲氧基环丁烷-1-甲酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物80。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 395[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.33(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.87-7.76(m,1H),7.57-7.41(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.89-6.68(m,1H),4.90-4.43(m,2H),3.88-3.68(m,4H),3.13-3.05(m,3H),2.89-2.85(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.25-1.58(m,7H)。
实施例81：(3-(羟甲基)环丁基)(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮(81)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000144
与实施例1的制备方法相同，除了3-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸替代(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(1j)，制得标题化合物81。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 395[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm9.34(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.50(s,1H),7.22-7.15(m,1H),6.82-6.79(m,1H),4.86-4.40(m,2H),3.81(s,3H),3.29-3.10(m,3H),3.03-2.77(m,2H),2.42-1.54(m,10H)。
实施例82：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(82)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000145
步骤1：甲基2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧代乙酸酯的制备(82b)。
于0℃，将2-氯-2-氧代乙酸甲酯(174mg，1.42mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(400mg，1.42mmol)和三乙胺(286mg，2.83mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，0℃搅拌2小时。反应液加甲醇(10mL)淬灭，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝50:1-20:1)，得黄色油状液体标题化合物390mg，收率：74.5％。
LC-MS：m/z 369[M+H] +
步骤2：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧乙酸的制备(82c)。
于0℃，将一水合氢氧化锂(120mg，2.85mmol)加入甲基2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧代乙酸酯(350mg，0.95mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)溶液中，0℃搅拌1小时。反应液加稀盐酸-二氧六环溶液，调pH＝7，减压浓缩，旋干，得黄色油状液体标题化合物粗品375mg。
LC-MS：m/z 355[M+H] +
步骤3：2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的制备(82)。
于室温下，将2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧乙酸(300mg，粗品)溶于乙腈(6mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(338mg，0.890mmol)，室温下反应30分钟，加入2,2,2-三氟乙烷-1-胺(59mg，0.539mmol)和N,N-二异丙基乙胺(229mg，1.78mmol)，室温下反应过夜。反应液用制备液相色谱法分离，得23mg浅黄色固体状标题化合物，收率：8.9％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：2-22min，乙腈20-60％；波长：254nm；流速：45ml/min；流动相：乙腈，水。
LC-MS：m/z 436[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.43-9.35(m,2H),8.35-8.34(m,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.20(s1H),6.84-6.82(m,1H),5.13-4.92(m,1H),4.85-4.83(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.80(s3H),3.01-2.94(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.07-2.03(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
实施例83：N-(氰基甲基)-2-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-2-氧乙酰胺(83)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000146
与实施例82的制备方法相同，除了2-氨基乙腈盐酸盐替代2,2,2-三氟乙烷-1-胺(82d)，制得标题化合物83。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法： 0-22min，乙腈10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 393[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm9.45-9.43(m,1H),9.35(s,1H),8.36-8.34(m,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.22-7.20(m1H),6.84-6.82(m,1H),5.29-4.99(m,1H),4.96-4.83(m,1H),4.20(dd,J＝12.0Hz,4.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.32-2.14(m,1H),2.08-2.02(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.81-1.67(m,1H)。
实施例84：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-(1-(丙磺酰基)氮杂环丁-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺(84)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000147
步骤1：3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成(84b)
于室温，将钛酸四异丙酯(148mg，0.521mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(400mg，1.05mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，1.05mmol)的无水二氯甲烷(10mL)混合液中。室温搅拌30分钟后加入醋酸硼氢化钠(267mg，1.26mmol)室温搅拌过夜，加入二氯甲烷(20mL)和氢氧化钠水溶液(2M，10mL)，萃取，分相，干燥，减压浓缩，残留液经快速柱色谱法(流动相：DCM/MeOH＝100:1-10:1)得到100mg棕黄色固体。收率：21.8％。
LC-MS：m/z 438[M+H] +
步骤2：4-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐的合成(84c)
于室温，将HCl二氧六环溶液(4M,10mL)加入3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.229mmol)的二氧六环(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。低温减压浓缩，旋干，得到70mg棕红色油状液体粗品。收率：81.8％。
LC-MS：m/z 338[M+H] +
步骤3：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-(1-(丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺的合成(84)
于0℃，将丙基磺酰氯(32.0mg，0.224mmol)加入4-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(70mg，0.187mmol)和碳酸氢钠(47.1mg，0.561mmol)的四氢呋喃和水的混合液(5mL，V/V＝4/1)中，继续反应2小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分相，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次10mL，合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化纯化得到棕色固体32mg，收率：32.2％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-60％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LC-MS：m/z 444[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm 9.31(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.54(s,1H),7.03(s,1H),6.82(d,J＝4.8Hz,1H),3.96-3.94(m,1H),3.89-3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.76-3.73(m,2H),3.57-3.51(m,3H),3.13-3.09(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.18-2.14(m,2H),2.02-1.97(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.77-1.69(m,2H),1.67-1.55(m,1H),1.02-0.99(m,3H)。
实施例85：2-(1-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰基)-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂环丁-3-基)乙腈(85)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000148
Figure PCTCN2020107054-appb-000149
步骤1：叔丁基-9(氰基甲基)-3-(3-(2-((1-甲基-1氢-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂环-1-羧酸酯的合成(85b)
于室温氮气氛围下，将3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.72g，8.87mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-氨基-(1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(500mg，1.77mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.35g，8.87mmol)的乙腈(50mL)溶液中，50℃搅拌72小时。加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留液经快速柱色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇,100/1至20/1)得到450mg黄色油状液体标题化合物。收率：53％。
LCMS[M+H]：477。
步骤2：2-(3-(3-(2-((1-甲基-1氢-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂苷-3-基)乙腈盐酸盐的合成(85c)
于室温，将盐酸/1,4二氧六环(10mL，4mol/L)加入到叔丁基-9(氰基甲基)-3-(3-(2-((1-甲基-1-氢-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂环-1-羧酸酯(450mg，0.943mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌30分钟，低温减压浓缩，得到500mg黄色固体粗品标题化合物。
LCMS[M+H]：377。
步骤3：2-(1-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂苷-3-基)乙腈的合成(85)
于室温，将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(276mg，0.0.728mmol)加入(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(54.4mg,0.485mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，于室温搅拌30分钟。加入2-(3-(3-(2-((1-甲基-1氢-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂苷-3-基)乙腈盐酸盐(200mg,0.485mmol)和N,N-二异丙基乙胺(187mg，1.45mmol)，于室温搅拌过夜。加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用制备液相色谱法分离，得到20mg黄色固体状标题化合物。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-2-27min，乙腈10-10-50％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LCMS[M+H]：481
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.32(s,1H),8.32(d,J＝4.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.18(s,1H),6.79(s,1H),4.50-4.28(m,1H),4.20-3.85(m,4H),3.80(s,3H),3.71-3.56(m,1H),3.23(s,2H),2.70(d,J＝11.0Hz,2H),2.35-2.21(m,1H),2.13-1.98(m,1H),1.96-1.73(m,4H),1.62-1.46(m,1H)。
实施例86：3-(氰基甲基)-3-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(86)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000150
与实施例3的制备方法相同，除了2-(3-(3-(2-((1-甲基-1氢-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)氮杂苷-3-基)乙腈盐酸盐(85c)替代4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(1i)，制得标题化合物86。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-70％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈，0.05％甲酸水溶液。
LCMS[M+H]：502。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.32(s,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(s,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),7.07(t,J＝6.3Hz,1H),6.79(d,J＝5.2Hz,1H),3.96(d,J＝8.5Hz,3H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.78-3.66(m,3H),3.61-3.52(m,1H),3.25-3.10(m,2H),2.75-2.59(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.12-1.93(m,1H),1.92-1.72(m,2H),1.60-1.50(m,1H)。
实施例87：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺(87)的制备
Figure PCTCN2020107054-appb-000151
步骤1：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(8-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)嘧啶-2-胺的制备(87)。
于室温下，将氰基硼氢化钠(133mg，2.12mmol)和钛酸四异丙酯(101mg，0.354mmol)加入4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.708mmol)，3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(71mg，0.708mmol)和醋酸(21mg，0.354mmol)的乙腈(7mL)混合液中，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残留液用制备液相色谱法分离，得32mg黄色固体状标题化合物，收率：12.3％。
制备液相色谱纯化方法：柱子：30mm×250mm；填料：C18，10μm；方法：0-22min，乙腈10-40％；波长：220nm；流速：45mL/min；流动相：乙腈/水。
LC-MS：m/z 367[M+H] +
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δppm9.35(s,1H),8.36(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.09-7.05(m,1H),6.86(d,J＝6.0Hz,1H),4.40-4.35(m,2H),4.24-4.21(m,2H),3.80(s,3H),3.10-2.73(m,4H),2.33-1.86(m,5H),1.73-1.58(m,1H),1.36(s,3H)。
生物学评价
试验例1：本发明化合物体外JAK1激酶抑制活性的测定
实验材料：JAK1激酶(Invitrogen，PV4744)、ATP(Promega，V915B)、ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9101)、IRS1(Signalchem，I40-58-1000)。
样品配制：将本发明化合物和对照品分别溶于DMSO溶剂中，配成10mM母 液。最终化合物反应最高浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度梯度，每个浓度梯度设2个复孔。
实验方法：Echo转移0.1μL的待测化合物到384反应板中(PE,6007290)，1000rpm/min，离心1min。转移5μL的JAK1激酶(终浓度4nM)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。转移5μL底物混合物(1mM ATP，IRS10.05mg/ml，激酶缓冲溶液)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。转移10μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min，离心1min，25℃孵育40min。转移20μL检测溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。使用Envision多功能读板机读取RLU(相对发光单元，Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：发射率(Emission Ratio)；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；
本发明化合物对JAK1激酶的抑制活性见下表1。IC 50值在0-100nM标记为A，100-300nM标记为B，300-1000nM标记为C，大于1000nM标记为D，NT代表未测试。
表1：本发明化合物对JAK1激酶的抑制活性
Figure PCTCN2020107054-appb-000152
Figure PCTCN2020107054-appb-000153
Figure PCTCN2020107054-appb-000154
Figure PCTCN2020107054-appb-000155
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明化合物具有良好的体外抗JAK1激酶活性。
试验例2：本发明化合物体外Tyk2激酶抑制活性的测定
实验材料：TYK2(Invitrogen，PV4790)、ATP(Promega，V915B)、ADP-Glo Kinase Assay(Promega，V9101)、IRS1(Signalchem，I40-58-1000)。
样品制备：将本发明化合物和对照品分别溶于DMSO溶剂中，配成10mM母液。最终化合物反应最高浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度梯度，每个浓度梯度设2个复孔。
实验方法：Echo转移0.1μL待测化合物到384反应板中(PE,6007290)，1000rpm/min，离心1min。转移5μL的TYK2激酶(终浓度4nM)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。转移5μL底物混合物(1mMATP，IRS10.05mg/ml，激酶缓冲溶液)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。转移10μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min，离心1min，25℃孵育40min。转移20μL检测溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。使用Envision多功能读板机读取RLU(相对发光单元，Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：发射率(Emission Ratio)；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；
本发明化合物对TYK2激酶的抑制活性见下表2。IC 50值在0-100nM标记为A，100-300nM标记为B，300-1000nM标记为C，大于1000nM标记为D，NT代表未测试。
表2：本发明化合物对Tyk2激酶的抑制活性
Figure PCTCN2020107054-appb-000156
Figure PCTCN2020107054-appb-000157
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明化合物具有良好的体外抗Tyk2激酶活性。
试验例3：本发明化合物对于人全血STAT3信号通路的抑制
实验材料：CD3(BD，555335)，pSTAT3抗体(BD，612569)，IFN-2α(Biolegend，592702)
样品制备：将本发明化合物和对照品分别溶于DMSO溶剂中，配成10mM母液。最终化合物反应最高浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度梯度，每个浓度梯度设2个复孔。
实验方法：向含有180μL经肝素钠抗凝的流式细胞管(BD，352052)，加入20μL本发明化合物后，对照加20μL PBS，37℃孵育30min；加入刺激因子2μL，37℃孵育20min；加入1mL红细胞裂解液，迅速反复颠倒5-10次或者涡旋样品，37℃孵育10min；600g离心6-8min，弃上清，涡旋至悬起沉淀；加入3mL PBS洗涤细胞；600g离心6-8min，弃上清；涡旋，悬起沉淀；加入1mL破膜液，轻轻混匀，冰上孵育30min；600g离心6-8min，弃上清；涡旋，悬起沉淀；洗涤细胞，加入3mL PBS，600g离心6-8min，弃上清；涡旋，悬起沉淀；重复2次，每个染色管加入100μL PBS，加入IFN-2α刺激，并加入CD3和pSTAT3抗体(20μL)，混匀，避光；室温孵育60min。洗涤细胞，加入3mL PBS，600g离心6-8min，弃上清；涡旋，悬起沉淀。沉淀悬在150μL，避光，准备流式细胞仪分析。利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：发射率(Emission Ratio)；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率
本发明化合物对于IFN-2α刺激的TYK2/JAK1介导通路的抑制情况见表3。IC 50值在0-100nM标记为A，100-300nM标记为B，300-1000nM标记为C，大于1000nM标记为D，NT代表未测试。
表3：本发明化合物对于人全血STAT3信号通路的抑制情况
Figure PCTCN2020107054-appb-000158
由表3可以看出，本发明化合物对于人全血TYK2/JAK1介导的信号通路具有很好的抑制作用。
试验例4：实施例1、实施例1-b和实施例3化合物的大鼠AIA药效学研究
实验材料：完全弗氏佐剂(Chondrex，7027)
实验方法：考察本发明化合物体内药效，选8周雌性Lewis大鼠，完全弗氏佐剂造模(J.of Immunology,2010,184:5298-5307)，12天后分组，实验分为7组，分别是模型组、实施例1低剂量(3mg/kg)、实施例1高剂量组(30mg/kg)，实施例1-b低剂量(1mg/kg)、实施例1-b高剂量(3mg/kg)、实施例3低剂量(3mg/kg)和实施例3高剂量组(30mg/kg)，模型组给予0.5％CMC-Na，其余各组给予相应剂量的化合物，口服给药7天后根据关节肿胀程度进行评分(Proc Soc Exp Bio Med 1962,111:544-547)，评分结果见表4。
表4：本发明化合物大鼠AIA药效实验结果
Figure PCTCN2020107054-appb-000159
注：其中“*”p<0.05代表显著性差异，“**”p<0.01代表极显著性差异。
由实验结果可以看出，实施例1、实施例1-b和实施例3化合物显著抑制完全弗氏佐剂诱导的关节炎症状，表明实施例1、实施例1-b和实施例3化合物对于AIA模型有很好的药效。
实验例5：实施例1、实施例1-a、实施例1-b和实施例3化合物在大鼠体内的药代研究
为考察本发明化合物口服给药后血药浓度和药代参数，针对实验例化合物开发出相应的LC/MS/MS检测方法及血浆处理方法，方法学初步验证表明血浆中内源性物质基本不影响待测物与内标的分离测定，血浆标准曲线回归方程r大于0.95，线性关系良好，满足血浆样品中待测物的检测需求。
雄性SD大鼠口服给药剂量5mg/kg，眼眶采血，血液经肝素钠抗凝，血浆用乙腈去蛋白后，样品经LC/MS/MS方法分析，SD大鼠体内药代动力学参数(非房室模型统计矩参数)见表5。其中，AUC在<1000μg/L*h标记为C，1000-2000μg/L*h标记为B，>2000μg/L*h标记为A；C max在<600μg/L标记为C，600-900μg/L标记为B，>900μg/L标记为A。
表5：实施例1、实施例1-a、实施例1-b和实施例3化合物SD大鼠口服给药 的药代动力学参数
Figure PCTCN2020107054-appb-000160
由表5可以看出，实施例1、实施例1-a、实施例1-b和实施例3化合物具有良好的药代参数，适合做为口服给药。

Claims (12)

  1. 一种通式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2020107054-appb-100001
    或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
    其中：
    R 1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R 4取代；
    每个R 4各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) nR a、-S(O) nNR aR b和-NHS(O) nR a，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    R 2选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基和环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    L选自单键、-CR 5R 6-、-C(O)-、-C(S)-、-N(R a)-、-S(O) n-、-O-、-S-、-C(O)N(R a)-、-C(O)-C(O)-N(R a)-和-S(O) nN(R a)-；
    R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R 5和R 6及其连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
    R 3选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R 7取代；
    每个R 7各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR a、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O) nR a、-S(O) nNR aR b和-NHS(O) nR a，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，其中所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；且
    n为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)化合物：
    Figure PCTCN2020107054-appb-100002
    其中，R 2、R 3、R 4和L如权利要求1所定义；且
    m为0、1、2或3。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，
    其中，
    R 3选自烷基、环烷基和杂环基，优选烷基和环烷基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个R 7取代；
    且R 7如权利要求1所定义，优选选自卤素、氰基、芳基、环烷基和烷基，其中所述环烷基和烷基各自独立地任选被一个或多个卤素取代。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，
    其中，
    L选自单键、-CR 5R 6-、-C(O)-、-S(O) n-、-O-、-S-、-C(O)N(R a)-、-C(O)-C(O)-N(R a)-和-S(O) nN(R a)-，优选-S(O) n-、-C(O)-、-C(O)N(R a)-和-S(O) nN(R a)-，更优选-C(O)-和-C(O)N(R a)-，
    其中，R 5、R 6、R a和n如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，
    其中，
    R 2选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、烷基和环烷基，优选氢、卤素、氰基和烷基，更优选氢和卤素。
  6. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，
    其中，
    R 1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，优选芳基和杂芳基，更优选杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R 4取代；且
    R 4如权利要求1所定义，优选为烷基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2020107054-appb-100003
    Figure PCTCN2020107054-appb-100004
    Figure PCTCN2020107054-appb-100005
    Figure PCTCN2020107054-appb-100006
    Figure PCTCN2020107054-appb-100007
  8. 一种制备根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2020107054-appb-100008
    步骤1：将化合物Ia在碱性条件下与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应得到化合物Ib，其中提供碱性条件的试剂优选为六甲基二硅基胺基钾；
    步骤2：将化合物Ib在碱性条件和催化剂存在下与联硼酸频那醇酯(Ic)反应得到化合物Id，其中，提供碱性条件的试剂优选为醋酸钾，催化剂优选为Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2；
    步骤3：将化合物Id在碱性条件和催化剂存在下与化合物Ie反应得到化合物If，其中，提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾，催化剂优选为Pd(dppf)Cl 2；
    步骤4：将化合物If与化合物Ig在酸性条件下反应得到化合物Ih，其中，提供酸性条件的试剂优选为对甲苯磺酸；
    步骤5：将化合物Ih在酸性条件下发生脱保护反应得到化合物Ii，其中，提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸；
    步骤6：将化合物Ii在碱性条件下，与R 3-L-X(X＝Cl、Br、I、OPh或
    Figure PCTCN2020107054-appb-100009
    )反应得到通式(I)化合物，其中，提供碱性条件的试剂优选为三乙胺；或者由化合物Ii与R 3-L-OH在碱性条件和催化剂存在下反应得到得到通式(I)化合物，其中提供碱性条件的试剂优选为DIPEA，催化剂优选为HATU，
    其中，R 1、R 2、R 3和L如权利要求1所定义。
  9. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
  10. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者根据权利要求9所述的药物组合物，在制备JAK1和TYK2抑制剂中的用途。
  11. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者根据权利要求9所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗与JAK1和TYK2活性相关的疾病的药物中的用途。
  12. 根据权利要求11所述的用途，其中所述疾病选自炎症、自身免疫性疾病和癌症，所述炎症优选选自类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、炎症性肠炎、葡萄膜炎、银屑病和特应性皮炎，所述自身免疫性疾病优选选自多发性硬化症和狼疮，所述癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
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