WO2021106988A1 - Ｇ９ａ阻害剤 - Google Patents

Ｇ９ａ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2021106988A1
WO2021106988A1 PCT/JP2020/043966 JP2020043966W WO2021106988A1 WO 2021106988 A1 WO2021106988 A1 WO 2021106988A1 JP 2020043966 W JP2020043966 W JP 2020043966W WO 2021106988 A1 WO2021106988 A1 WO 2021106988A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
groups
alkyl
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2020/043966
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
龍展 角谷
洋輔 西ヶ谷
亮介 浪江
橋本　憲明
昭博 伊藤
文幸 白井
貢 喜久里
吉田　稔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
RIKEN
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences
RIKEN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation, Kyorin Pharmaceutical Co Ltd, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences, RIKEN filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Priority to EP20893619.5A priority Critical patent/EP4066896A4/en
Priority to CA3163206A priority patent/CA3163206A1/en
Priority to JP2021561476A priority patent/JP7805583B2/ja
Priority to US17/756,275 priority patent/US20230127046A1/en
Publication of WO2021106988A1 publication Critical patent/WO2021106988A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to JP2026000283A priority patent/JP2026062914A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a derivative having a histone methyltransferase G9a inhibitory action useful as a pharmaceutical product, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and its pharmaceutical use.
  • Lysine methylation of histones is a biochemical reaction in which S-adenosylmethionine (SAM) is used as a methyl group donor to add a methyl group to the ⁇ -amino group of a lysine residue of histones.
  • SAM S-adenosylmethionine
  • Histone lysine methylation plays an important role in transcriptional regulation and is important in various biological processes including cell proliferation and cell differentiation.
  • histone methyltransferase also referred to as lysinemethyltransferase
  • G9a and GLP are the major enzymes that catalyze the mono and dimethylation (H3K9me1 and H3K9me2) of the 9th lysine residue of histone H3. Also known as EHMT2 and EHMT1 (euchromatin histone-lysine N-methyltransferases 2 and 1).
  • H3K9me2 is an epigenetic mark related to transcriptional repression. G9a and GLP are involved in epigenetic transcriptional repression by H3K9me2.
  • G9a is considered to be useful for controlling cell proliferation and cell differentiation, which are biological processes mediated by transcriptional repression by H3K9me2.
  • Diseases for which G9a inhibitors may be effective include ⁇ -globin disorders such as sickle cell disease, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, leukemia such as acute myelogenous leukemia and chronic myelogenous leukemia, and cervix.
  • G9a Leukemia, glioma, pancreatic cancer, colon cancer, head and neck squamous epithelial cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, melanoma, fibrosis such as pulmonary fibrosis and renal fibrosis, pain, Alzheimer's disease Neurodegenerative diseases such as diseases, plada-willy syndrome, malaria, mouth-foot disease, viral infections such as bullous stomatitis, myeloid disease, myopathy, autism and the like can be mentioned. Furthermore, it has been suggested that inhibition of G9a may also be effective in suppressing cancer metastasis. In addition, inhibition of G9a has been shown to be effective for sex reversal (Non-Patent Documents 1-24).
  • Patent Document 1 examples of the compound having G9a inhibitory activity include BIX-01294 (Patent Document 1), quinazolines (Patent Document 2), 2-aminoindoles (Patent Document 3), heteroaryls (Patent Document 4), and tricyclic compounds.
  • Patent Document 5 examples of the compound having G9a inhibitory activity are known, but the structure is different from that of the compound of the present invention.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, has excellent G9a inhibitory activity, is useful for the treatment of ⁇ -globin disorders such as sickle cell disease, and others.
  • Compounds useful for the treatment of proliferative diseases such as sickle cells, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader Willy syndrome, malaria, viral infections, myopathy, autism, etc. and their pharmacologically acceptable salts , And G9a inhibitors and pharmaceutical compositions containing them.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a G9a inhibitory action.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 is an oxygen atom, a nitrogen atom or a hydrogen atom; When R 1 is an oxygen atom or a nitrogen atom, the bond between R 1 and the carbon atom is a double bond; If R 1 is a hydrogen atom, the bond between R 1 and the carbon atom is a single bond; R 2 is the following A1), A2) is or A3), * represents a binding position to -CO- in formula (I);
  • E is an oxygen atom or a hydrogen atom; If E is an oxygen atom, the bond between E and the carbon atom is a double bond; If E is a hydrogen atom, the bond between E and the carbon atom is a single bond; R 2a , R 2b and R 2c are independently hydrogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups, C 2 to C 6 alkenyl groups, halo C 1 to C 6 alkyl groups, C 1 to C 6 alkoxy groups, C.
  • R 6 and R 7 may combine with each other to form a ring;
  • n is 0 or 1;
  • RingA is an aromatic hydrocarbon ring group, a C 3 to C 10 cycloalkyl group, a 5 to 10 member heteroaryl group or a 3 to 10 member heterocycloalkyl group, which may be substituted with R 8 and R 9, respectively.
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an amino group, an aminosulfonyl group (-SO 2 NH 2 ), a C 1 to C 6 alkyl group, a halo C 1 to C 6 alkyl group or a C 1 to C 6 alkoxy group.
  • R 9 is -YZ; Y is the bond, -O-, -NR 10- or-(CR 11 R 12 ) s- ;
  • R 10 , R 11 and R 12 are independent hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups, respectively;
  • s is an integer from 0 to 6;
  • Z is a hydrogen atom, C 1 to C 6 alkyl group, halo C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 1 to C 6 alkyl amino group, aromatic hydrocarbon ring group, C 3 to.
  • C 10 cycloalkyl group, 5 to 10 member heteroaryl group or 3 to 10 member heterocycloalkyl group (the C 1 to C 6 alkyl group, aromatic hydrocarbon ring group, C 3 to C 10 cycloalkyl group, 5 to The 10-membered heteroaryl group and the 3- to 10-membered heterocycloalkyl group are C 1 to C 6 alkyl groups, halo C 1 to C 6 alkyl groups, C 1 to C 6 alkoxy groups, C 1 to C 6 alkyl amino groups, It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 to C 6 acyl groups and C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups);
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is binding, -NH-, -O- or -S (O) p- ;
  • U is hydrogen atom
  • R 15 and R 16 are independently hydrogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups or hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups; R 15 and R 16 may combine with each other to form a ring; R 15 and R 16 may combine with Ring B to form a ring; m is 0 or 1; RingB may be substituted with R 17 , R 18 and R 19 , respectively, aromatic hydrocarbon ring groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, 5 to 10 member heteroaryl groups or 3 to 10 member heterocycloalkyl groups.
  • R 17 and R 18 are independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, carbamoyl group (-CONH 2 ), C 1 to C 6 alkyl group, halo C 1 to C 6 alkyl group, hydroxy.
  • R 19 is-(CR 20 R 21 ) r- V- (CR 22 R 23 ) q- Q; V is a bond, -O-, -NR 24- or -S (O) t- ; t is an integer between 0 and 2; R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are independently hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups; q and r are independently integers from 0 to 6; Q is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a C 1
  • Alkyl groups (the C 1 to C 6 alkylamino groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, 5 to 10 member heteroaryl groups and 3 to 10 member heterocycloalkyl groups are halogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups. , C 1 to C 6 alkoxy groups, C 1 to C 6 alkylamino groups, C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups, C 1 to C 6 alkylaminocarbonyl groups and hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups.
  • R 17 , R 18 and R 19 may combine with each other to form a ring; Bonded together R 4 and R 5 may form a ring;
  • R 1 is a nitrogen atom, m is 0, and Ring B is a phenyl group that may be substituted with R 17 , R 18 and R 19 , R 1 and the phenyl group combine to form a benzimidazole ring.
  • R 1 is an oxygen atom, the compound according to [1], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is the following A1) or A2).
  • R 2 is the following A2);
  • R 2a is a C 1 to C 6 alkyl group, a C 3 to C 10 cycloalkyl group or a hydroxy C 1 to C 6 alkyl group, The compound according to [3], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is the following A2b).
  • R 2 is the following A2b);
  • R 2a is a C 1 to C 6 alkyl group or a C 3 to C 10 cycloalkyl group; R 2d and R 2e are independently C 1 to C 6 alkyl groups; R 2d and R 2e may be coupled to each other to form a ring.
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is a bond or -S (O) p- ;
  • U is hydrogen atom, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl group or an aromatic hydrocarbon Hajime Tamaki (the aromatic hydrocarbon ring group may be one or more substituted with halogen atom);
  • R 13 and R 14 are independent hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups, respectively; x and y are independently integers from 0 to 2; p is 0; (However, this does not apply when R 3 is a hydrogen atom or a methyl group)
  • R 5 is the following B1) or C 1 to C 6 alkyl group, where * indicates the bonding position with -N- in formula (I);
  • RingB may be substituted with R 17 , R 18 and R 19 , respectively, aromatic hydrocarbon ring groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, 5 to 10 member heteroaryl groups or 3 to 10 member heterocycloalkyl groups.
  • R 17 and R 18 are independent hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, amino groups, cyano groups, C 1 to C 6 alkyl groups, halo C 1 to C 6 alkyl groups, hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups, respectively.
  • R 3 is a group represented by *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are each independently an integer of 1-2;
  • R 5 is the following B1) or C 1 to C 6 alkyl group, where * indicates the bonding position with -N- in formula (I);
  • RingB may be substituted with R 17 , R 18 and R 19 , respectively, aromatic hydrocarbon ring groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, 5 to 10 member heteroaryl groups or 3 to 10 member heterocycloalkyl groups.
  • R 17 and R 18 are independently hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, amino groups, cyano groups, C 1 to C 6 alkyl groups, halo C 1 to C 6 alkyl groups, hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups or C 1 to C 6 alkoxy groups, The compound according to [7], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2a, R 2d and R 2e are each independently C 1 ⁇ C 3 alkyl group; R 3 is an n-butyl group or a 2-cyclopropylethane-1-yl group, The compound according to [8], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is located at the following A1);
  • R 2a , R 2b and R 2c are independently C 1 to C 6 alkyl groups, C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups or C 3 to C 10 cycloalkyl groups;
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are independently integers of 1 and 2, respectively.
  • R 2 is located in the following A1a);
  • R 2a is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 2f is a C 1 to C 6 alkoxy group
  • R 2g is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkoxy group
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are independently integers of 1 and 2, respectively.
  • R 5 is less B1a)
  • * indicates the bonding position with -N- in the formula (I);
  • G is CH or N; J is bond, -O- or -NR 25 - and is; R 25 is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group; K is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkyl group, a halo C 1 to C 6 alkyl group or a 3 to 10 member heterocycloalkyl group (the 3 to 10 member heterocycloalkyl group is C 1 to C 6). It may be substituted with one or more alkyl groups).
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are independently integers of 1 and 2, respectively.
  • R 5 is B1b) below, and * indicates the binding position with -N- in formula (I);
  • J is bond, -O- or -NR 25 - and is;
  • R 25 is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group;
  • K is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkyl group, a halo C 1 to C 6 alkyl group or a 3 to 10 member heterocycloalkyl group (the 3 to 10 member heterocycloalkyl group is C 1 to C 6). It may be substituted with one or more alkyl groups).
  • R 5 is less B1c)
  • * indicates the bonding position with -N- in the formula (I);
  • J is bond, -O- or -NR 25 - and is;
  • R 25 is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group;
  • K is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkyl group, a halo C 1 to C 6 alkyl group or a 3 to 10 member heterocycloalkyl group (the 3 to 10 member heterocycloalkyl group is C 1 to C 6). It may be substituted with one or more alkyl groups).
  • R 2 is the following A3);
  • R 2 is the following A3a);
  • R 26 is a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 27 and R 28 are independently hydrogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups or halo C 1 to C 6 alkyl groups, respectively.
  • R 5 is a following B1c), * indicates the bonding position with -N- in the formula (I);
  • R 2 is the following A3);
  • n 1;
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are independently integers of 1 and 2, respectively.
  • R 2 is the following A3);
  • n 1; RingA is an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring group by R 8 and R 9; R 9 is -YZ; Y is the bond, -O-, -NR 10- or-(CR 11 R 12 ) s- ; R 10 , R 11 and R 12 are independent hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups, respectively; s is an integer from 0 to 6; Z is a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, a halo C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group or a C 1 to C 6 alkyl amino group.
  • the compound represented by the general formula (I) is the following formula (II).
  • R 2 is the following A2b);
  • R 2a is a C 1 to C 6 alkyl group, a C 3 to C 10 cycloalkyl group or a hydroxy C 1 to C 6 alkyl group;
  • R 2d and R 2e are independently C 1 to C 6 alkyl groups or hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups;
  • R 2d and R 2e may combine with each other to form a ring;
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (II);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are independently integers of 1 and 2, respectively.
  • the compound represented by the general formula (I) is the following formula (III);
  • R 2 is the following A2b);
  • R 2a , R 2d , and R 2e are independently C 1 to C 3 alkyl groups;
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (III);
  • T is a bond;
  • U is a hydrogen atom or a C 3 to C 10 cycloalkyl group;
  • R 13 and R 14 are hydrogen atoms;
  • x and y are independently integers of 1 and 2, respectively.
  • R 5 is below B1), * indicates the bonding position with -N- in the formula (I);
  • R 15 and R 16 are independent hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups, respectively; m is 0 or 1; RingB is an aromatic hydrocarbon ring group or a 5- to 10-membered heteroaryl group, which may be substituted with R 17 , R 18 and R 19, respectively; R 17 and R 18 are independently hydrogen atoms, cyano groups, C 1 to C 6 alkyl groups or C 1 to C 6 alkoxy groups; R 19 is-(CR 20 R 21 ) r- V- (CR 22 R 23 ) q- Q; V is a bond, -O- or -NR 24- ; R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are hydrogen atoms; q and r are independently integers from 0 to 2; Q is a hydrogen atom, C 1 to C 6 alkylamino group or 3 to 10-membered heterocycloalkyl group (the 3 to 10-membered heterocycloalkyl group is substituted with one or more C 1 to C 6 al
  • a compound selected from, or a pharmacologically acceptable salt thereof A G9a enzyme-inhibiting composition containing the compound according to any one of [1] to [25] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Proliferative diseases such as cancer, ⁇ -globin dysfunction, fibrosis, to which the compound according to any one of [1] to [25] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • [30] At least selected from a group of diseases consisting of proliferative diseases such as cancer, ⁇ -globin disorders, fibrosis, pain, neurodegenerative diseases, Prader Willy syndrome, malaria, viral infections, myopathy, and autism.
  • the compound (I) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a proliferative disease such as cancer, ⁇ -globin dysfunction, fibrosis, pain, neurodegenerative disease, Prader-Willi syndrome, etc. It is useful as a therapeutic agent for malaria, viral infections, myopathy, autism, etc. or a preventive agent thereof.
  • the compound (I) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various pathological conditions (for example, ⁇ -globin dysfunction such as sickle cell disease, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, acute myeloid leukemia).
  • Leukemia such as sex leukemia and chronic myelogenous leukemia, cervical cancer, neuroblastoma, glioma, pancreatic cancer, colon cancer, head and neck squamous cell carcinoma, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, melanoma, lung Fibrosis such as fibrosis and renal fibrosis, pain, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, viral infections such as Prader Willy syndrome, malaria, sickle cell disease, vesicular stomatitis, myeloid disease, myopathy, autism, etc.) It is highly useful for treatment, prevention or suppression.
  • compound (I) according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has high utility in suppressing cancer metastasis and transsexuality.
  • halogen atom shown in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1 to C 6 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1 to C 6 alkyl groups include, for example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, 1-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-pentyl group, isopentyl group. , Neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-hexyl group, isohexyl group and the like.
  • C 1 ⁇ C 3 alkyl group means a saturated hydrocarbon radical of straight or branched chain of 1 to 3 carbon.
  • C 2 to C 6 alkenyl group means a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one double bond.
  • C 2 ⁇ C 6 alkenyl group include a vinyl group, 2-propenyl group, 1-propenyl group, 1-buten-1-yl group, 1-buten-2-yl group, 1-buten-3-yl group , 2-Buten-1-yl group, 2-butene-2-yl group, 1-penten-1-yl group, 1-penten-2-yl group, 1-penten-3-yl group, 2-penten- 1-yl group, 2-penten-2-yl group, 2-penten-3-yl group, 1-hexene-1-yl group, 1-hexene-2-yl group, 1-hexene-3-yl group, Examples thereof include 2-methyl-1-propen-1-yl group.
  • C 1 to C 6 acyl group means an acyl group derived from a linear or branched aliphatic carboxylic acid having 1 to 6 carbon atoms.
  • a formyl group an acetyl group, a propanoyl group, a 1-butanoyl group, a 1-pentanoyl group, a 1-hexanoyl group and the like can be mentioned.
  • Halo C 1 ⁇ C 6 alkyl group represented herein, means at least one C 1 ⁇ C 6 alkyl group wherein a hydrogen atom is substituted with a halogen atom the same or different.
  • halo C 1 to C 6 alkyl groups for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group.
  • hydroxy C 1 to C 6 alkyl group shown in the present specification means the above C 1 to C 6 alkyl group in which at least one hydrogen atom is substituted with a hydroxyl group.
  • hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, Examples thereof include a 3-hydroxypropyl group.
  • the "hydroxy C 1 to C 3 alkyl group” means a hydroxy alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • C 1 to C 6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1 to C 6 alkoxy groups include, for example, methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, 1-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, 1-pentyloxy group, 1-Hexyloxy group and the like can be mentioned.
  • Halo C 1 ⁇ C 6 alkoxy group represented herein, means at least one C 1 ⁇ C 6 alkoxy group in which a hydrogen atom is substituted with a halogen atom the same or different.
  • halo C 1 to C 6 alkoxy groups for example, monofluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 1,1- Difluoroethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group, 1-chloro-2-fluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy group, 2, 2,2-Trichloroethoxy group, 3-fluoropropoxy group, 2-fluoropropoxy group, 1-fluoropropoxy group, 3,3-difluoropropoxy group, 2,2-difluoropropoxy group, 1,1-
  • C 1 to C 6 alkoxycarbonyl group means a carbonyl group to which a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded.
  • C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups include, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, 1-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, 1-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert- Examples thereof include a butoxycarbonyl group, a 1-pentyloxycarbonyl group and a 1-hexyloxycarbonyl group.
  • C 1 to C 6 alkylamino groups are linear or branched alkyl groups in which one or two hydrogen atoms of the amino group have a total carbon number of 1 to 6. Means a substituted amino group.
  • C 1 to C 6 alkylamino groups include, for example, methylamino group, ethylamino group, 1-propylamino group, isopropylamino group, 1-butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group.
  • Group 1-pentylamino group, isopentylamino group, neopentylamino group, 1-methylbutylamino group, 2-methylbutylamino group, 1,2-dimethylpropylamino group, 1-hexylamino group, isohexylamino
  • Examples thereof include a group, a dimethylamino group, a diethylamino group, an N-ethyl-N-methylamino group, and an N-ethyl-N-propylamino group.
  • C 1 to C 6 alkylaminocarbonyl group means a carbonyl group to which a linear or branched alkylamino group having 1 to 6 total carbon atoms is bonded.
  • C 1 to C 6 alkylaminocarbonyl groups include, for example, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, 1-propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, 1-butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, sec-butyl.
  • C 1 to C 6 acylamino group means that one or two hydrogen atoms of an amino group are replaced with a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms. It means an amino group.
  • Examples of the C 1 to C 6 acylamino group include a formylamino group, an acetylamino group, a 1-propanoylamino group, a 1-butanoylamino group, a 1-pentanoylamino group, a hexanoylamino group and the like.
  • C 1 to C 6 alkylsulfanil group shown in the present specification means a group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a sulfur atom.
  • C 1 to C 6 alkylsulfanyl groups include, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, 1-propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, 1-butylsulfanyl group, isobutylsulfanyl group, sec-butylsulfanyl group, tert-butylsulfanyl group. The group etc. can be mentioned.
  • Halo C 1 ⁇ C 6 alkylsulfanyl group represented herein, means at least one C 1 hydrogen atom is substituted with a halogen atom the same or different ⁇ C 6 alkylsulfanyl group.
  • halo C 1 to C 6 alkylsulfanyl groups for example, fluoromethylsulfanyl group, difluoromethylsulfanyl group, trifluoromethylsulfanyl group, 2-fluoroethylsulfanyl group, 2-chloroethylsulfanyl group, 2,2-difluoroethylsulfanyl Group, 1,1-difluoroethyl sulfanyl group, 1,2-difluoroethyl sulfanyl group, 1-chloro-2-fluoroethyl sulfanyl group, 2,2,2-trifluoroethyl sulfanyl group, 1,1,2,2 , 2-Pent
  • Examples of the "aromatic hydrocarbon ring group" shown in the present specification include a phenyl group, an indenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group, a biphenyl group, an indasenyl group, an acenaphthyl group and a fluorenyl group. Examples thereof include a group, a phenylenyl group, a phenylanthrenyl group, an anthracenyl group, a benzocyclooctenyl group and the like.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” referred to herein independently comprises 1 to 4 intracyclic heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. It means a ⁇ 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or fused aromatic heterocyclic group, and the nitrogen and sulfur atoms may be optionally oxidized (ie, N ⁇ O, SO or SO 2 ).
  • 5- to 10-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, benzoimidazolyl group, benzofuranyl group, benzothiofuranyl group, benzothiophenyl group, benzoxazolyl group, benzoxazolinyl group, benzothiazolyl group, benzo.
  • Triazolyl group benzoisoxazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzoimidazolinyl group, furanyl group, imidazolidinyl group, imidazolyl group, 1H-indazolyl group, imidazolopyridinyl group, indolenyl group, indridinyl group, 3H-Indrill Group, Isobenzofuranyl Group, Isoindazolyl Group, Isoindrill Group, Isoquinolinyl Group, Isothiazolyl Group, Isothiazolopyridinyl Group, Isoxazolyl Group, Isoxazolopyridinyl Group, Naftyridinyl Group, 1,2,3- Oxaziazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, oxazolidinyl group
  • the "C 3 to C 10 cycloalkyl group” shown in the present specification means a monocyclic or bicyclic saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and is a crosslinked type or a spiro type.
  • Examples of the C 3 to C 10 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a spiroheptyl group, a spirooctyl group, an octahydropentalenyl group and the like. Can be mentioned.
  • the C 3 to C 10 cycloalkyl group may be condensed with an additional aromatic hydrocarbon ring group or 5 to 10-membered heteroaryl group, and the aromatic hydrocarbon ring group or 5 to 10-membered heteroaryl group may be condensed.
  • the condensed C 3 to C 10 cycloalkyl groups include a dihydroindenyl group and a tetrahydronaphthyl group.
  • the “C 3 to C 4 cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 4 carbon atoms.
  • the "3 to 10-membered heterocycloalkyl group” shown herein independently comprises 1 to 4 intracyclic heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. , Monocyclic, bicyclic, or tricyclic 3- to 10-membered ring heterocycloalkyl groups, where nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, N ⁇ O, SO). Or SO 2 ), the nitrogen atom may or may not be substituted, may have 1 to 3 carbonyl groups, and may have one double bond in the ring. May be good. Further, the 3- to 10-membered heterocycloalkyl group can be a crosslinked type or a spiro type.
  • the 3- to 10-membered heterocycloalkyl groups may be condensed with additional aromatic hydrocarbon ring groups or 5- to 10-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 3- to 10-membered heterocycloalkyl group include an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, an azepanyl group, an azocanyl group, a dihydropyrrolill group, a tetrahydropyridinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group and a thiomorpholinyl group.
  • bonding to each other to form a ring means to remove one hydrogen atom from each of the two substituents forming the ring and to bond the hydrogen-excluded sites to each other.
  • the present embodiment relates to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is an oxygen atom, a nitrogen atom or a hydrogen atom; When R 1 is an oxygen atom or a nitrogen atom, the bond between R 1 and the carbon atom is a double bond; If R 1 is a hydrogen atom, the bond between R 1 and the carbon atom is a single bond; R 2 is the following A1), A2) is or A3), * represents a binding position to -CO- in formula (I);
  • E is an oxygen atom or a hydrogen atom; If E is an oxygen atom, the bond between E and the carbon atom is a double bond; If E is a hydrogen atom, the bond between E and the carbon atom is a single bond; R 2a , R 2b and R 2c are independently hydrogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups, C 2 to C 6 alkenyl groups, halo C 1 to C 6 alkyl groups, C 1 to C 6 alkoxy groups, C.
  • R 6 and R 7 may combine with each other to form a ring;
  • n is 0 or 1;
  • RingA is an aromatic hydrocarbon ring group, a C 3 to C 10 cycloalkyl group, a 5 to 10 member heteroaryl group or a 3 to 10 member heterocycloalkyl group, which may be substituted with R 8 and R 9, respectively.
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an amino group, an aminosulfonyl group (-SO 2 NH 2 ), a C 1 to C 6 alkyl group, a halo C 1 to C 6 alkyl group or a C 1 to C 6 alkoxy group.
  • R 9 is -YZ; Y is the bond, -O-, -NR 10- or-(CR 11 R 12 ) s- ;
  • R 10 , R 11 and R 12 are independent hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups, respectively;
  • s is an integer from 0 to 6;
  • Z is a hydrogen atom, C 1 to C 6 alkyl group, halo C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 1 to C 6 alkyl amino group, aromatic hydrocarbon ring group, C 3 to.
  • C 10 cycloalkyl group, 5 to 10 member heteroaryl group or 3 to 10 member heterocycloalkyl group (the C 1 to C 6 alkyl group, aromatic hydrocarbon ring group, C 3 to C 10 cycloalkyl group, 5 to The 10-membered heteroaryl group and the 3- to 10-membered heterocycloalkyl group are C 1 to C 6 alkyl groups, halo C 1 to C 6 alkyl groups, C 1 to C 6 alkoxy groups, C 1 to C 6 alkyl amino groups, It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1 to C 6 acyl groups and C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups);
  • R 3 is *-(CH 2 ) x- T- (CR 13 R 14 ) y- U, and * indicates the binding position with -CH- in formula (I);
  • T is binding, -NH-, -O- or -S (O) p- ;
  • U is hydrogen atom
  • R 15 and R 16 are independently hydrogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups or hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups; R 15 and R 16 may combine with each other to form a ring; R 15 and R 16 may combine with Ring B to form a ring; m is 0 or 1; RingB may be substituted with R 17 , R 18 and R 19 , respectively, aromatic hydrocarbon ring groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, 5 to 10 member heteroaryl groups or 3 to 10 member heterocycloalkyl groups.
  • R 17 and R 18 are independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, carbamoyl group (-CONH 2 ), C 1 to C 6 alkyl group, halo C 1 to C 6 alkyl group, hydroxy.
  • R 19 is-(CR 20 R 21 ) r- V- (CR 22 R 23 ) q- Q; V is a bond, -O-, -NR 24- or -S (O) t- ; t is an integer between 0 and 2; R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are independently hydrogen atoms or C 1 to C 6 alkyl groups; q and r are independently integers from 0 to 6; Q is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a C 1
  • Alkyl groups (the C 1 to C 6 alkylamino groups, C 3 to C 10 cycloalkyl groups, 5 to 10 member heteroaryl groups and 3 to 10 member heterocycloalkyl groups are halogen atoms, C 1 to C 6 alkyl groups. , C 1 to C 6 alkoxy groups, C 1 to C 6 alkylamino groups, C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups, C 1 to C 6 alkylaminocarbonyl groups, hydroxy C 1 to C 6 alkyl groups.
  • R 17 , R 18 and R 19 may combine with each other to form a ring; Bonded together R 4 and R 5 may form a ring;
  • R 1 is a nitrogen atom, m is 0, and Ring B is a phenyl group that may be substituted with R 17 , R 18 and R 19 , R 1 and the phenyl group combine to form a benzimidazole ring.
  • Preferred compounds of this embodiment include, for example, the following compounds.
  • compound (I) of the present embodiment may exist as a hydrate or a solvate.
  • Any hydrate and solvate formed by the derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof, including the preferred compounds specifically described above, are all included in the scope of the present invention.
  • the solvent that can form a solvate include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, ethyl acetate, dichloromethane, diisopropyl ether and the like.
  • the compound (I) of the present embodiment can be a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary.
  • a pharmacologically acceptable salt means a salt with a pharmaceutically acceptable non-toxic base or acid (eg, an inorganic or organic base and an inorganic or organic acid).
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present embodiment is described in the 5th Edition Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), J. Mol. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, and "Handbook of Physical Salts: Properties, Selection, and Use" by Sthal and Germany (Wiley-VCH, Weinheim) Can be done.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases include salts with inorganic bases such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt, and organic bases such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine and lysine. Salt can be mentioned.
  • salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic acids include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitrate, formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid and succinic acid. , Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, palmitic acid and other acid addition salts with organic acids.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitrate, formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid and succinic acid.
  • the compound (I) of the present embodiment also includes stereoisomers such as a racemate and an optically active substance.
  • the compound (I) of the present embodiment is an optical isomer having one or more asymmetric carbon atoms or sulfur atoms
  • the compound (I) of the present embodiment has a configuration at each asymmetric carbon atom or sulfur atom. However, it may be in either the R arrangement or the S arrangement.
  • the present invention also includes any single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers. Further, in a mixture of optically active substances, a racemate composed of equal amounts of each optical isomer is also included in the scope of the present invention.
  • compound (I) of the present embodiment is a racemic solid or crystal
  • racemic compounds, racemic mixtures and racemic solid solutions are also included within the scope of the invention.
  • the diastereomeric mixture can be separated into the respective diastereomers by a conventional method such as chromatography or crystallization. It is also possible to make each diastereomer by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • the present invention includes any of the geometric isomers.
  • the present invention includes any of the tautomers.
  • isotope may be (e.g., 3 H, 14 C, 35 S , etc.) or the like labeled compounds.
  • the compound is also included in the present invention.
  • Compound (I), or salt thereof pharmacologically acceptable in this embodiment may be a deuterium converter which converts the 1 H 2 to H (D).
  • the compound is also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present embodiment is, for example, a method described in detail in the following synthetic routes 1 to 46 or a method similar thereto, or a method described in other documents or a method thereof. It can be manufactured according to the same method.
  • the compounds (2) to (122) in the formula may form a salt, and examples of such a salt include those similar to the salt of the compound (I).
  • the compound obtained in each step can be used as it is in the reaction solution or after being obtained as a crude product in the next reaction, but it can be used by a separation means such as recrystallization, distillation, chromatography or the like from the reaction mixture according to a conventional method. It can be easily isolated and purified.
  • R 29 represents a C 1 to C 6 alkyl group
  • X represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are synonymous with those described above. .
  • Process 1-1 Compound (5) can be produced by amidating compound (3) with compound (4a) or compound (4b).
  • reaction conditions N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, toluene, benzene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc., or a mixture thereof.
  • Compound (4a), compound (4b), or the like is added to the solvent, and the mixture can be carried out at 0 ° C. to room temperature, and in some cases, heated reflux.
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine can be added.
  • HATU 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate
  • EDCI 1-ethyl -3- (3-Dimethylaminopropyl) Carbodiimide
  • DCC N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide
  • Condensing agents such as -methylmorpholinium chloride (DMT-MM), N, N-dimethyl-4-aminopyridine, pyridine, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) )
  • DMT-MM 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy
  • Process 1-2 Compound (6) can be produced by hydrolyzing compound (5).
  • reaction conditions lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, carbonic acid in water, methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc., or a water-containing mixed solvent thereof.
  • an alkali metal salt such as sodium or cesium carbonate
  • it can be carried out at 0 ° C. to heated reflux under basic conditions.
  • hydrogen chloride or the like in water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a water-containing mixed solvent thereof it can be carried out under acidic conditions from 0 ° C. to heated reflux.
  • Process 1-3 Compound (2) can be produced by amidating compound (6) with compound (7).
  • compound (7) or a salt thereof for example, aniline, benzylamine and the like can be added, and the same method as in Step 1-1 can be carried out.
  • Process 2-1 Compound (8) can be produced by esterifying compound (6) with pentafluorophenol. As a reaction condition, pentafluorophenol is added, and the reaction can be carried out in the same manner as in Step 1-3.
  • Process 2-2 Compound (2) can be produced by amidating compound (8) with compound (7).
  • reaction conditions N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, toluene, benzene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc., or a mixture thereof.
  • Compound (7) or a salt thereof, for example, aniline, benzylamine, etc. can be added to the solvent, and the mixture can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heated reflux. Further, if necessary, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like can be added.
  • PG represents a protecting group such as tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl group, acetyl group, benzoyl group or tert-butyldimethylsilyl group.
  • X, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are synonymous with those described above.
  • Process 3-1 Compound (10) can be produced by amidating compound (9) with compound (7). As the reaction conditions, the same method as in Step 1-3 can be used.
  • Process 3-2 Compound (11) can be produced by removing the protecting group of compound (10).
  • PG is a tert-butoxycarbonyl group, trifluoro in dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, methanol, ethanol, ethyl acetate, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • an acid such as acetic acid, paratoluene sulfonic acid, hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, boron trifluoride diethyl ether complex, boron trifluoride, or aluminum chloride and heat from -78 ° C to room temperature, in some cases. It can be done by reflux.
  • PG is a benzyloxycarbonyl group
  • Process 3-3 Compound (2) can be produced by amidating compound (11) with compound (4a) or compound (4b). As reaction conditions, compound (4a), compound (4b), or the like can be added, and the same method as in step 1-1 can be used.
  • LG represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group or a paratoluenesulfonyloxy group
  • R 30 and R 31 are independent of each other.
  • Process 4-1 Compound (13) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (12) into an appropriate leaving group (LG) such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a paratoluenesulfonyloxy group.
  • LG is a chlorine atom
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride in dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, pyridine, diethyl ether, etc., or a mixed solvent thereof.
  • LG is a bromine atom
  • a brominating agent such as carbon tetrabromide or N-bromosuccinimide in dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene or the like, or a mixed solvent thereof, and tri It can be carried out by adding a phosphorus reagent such as phenylphosphine and heating at ⁇ 78 ° C. to reflux.
  • a methanesulfonyl agent such as methanesulfonyl chloride is added in dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • it can be carried out at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and in some cases, by heating and refluxing.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or pyridine can be added.
  • LG is a paratoluenesulfonyloxy group
  • paratoluenesulfonyl chloride or the like is formed in dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, water or the like, or a mixed solvent thereof. It can be carried out by adding an agent and heating at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and in some cases, heating and refluxing. Further, if necessary, a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or pyridine can be added.
  • Process 4-2 Compound (2a) can be produced by reacting compound (13) with compound (14).
  • reaction conditions dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, acetonitrile and the like, or a mixed solvent thereof, compound (14), or a salt thereof.
  • methylamine, dimethylamine, or a tetrahydrofuran solution containing them can be added, and the mixture can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heated reflux.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene
  • Process 4-3 Compound (16) can be produced by reacting compound (13) with compound (15).
  • reaction conditions dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, acetonitrile and the like, or a mixed solvent thereof, compound (15), or a salt thereof.
  • di-tert-butyl iminodicarboxylic acid or the like can be added, and the mixture can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heated reflux.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene
  • Process 4-4 Compound (2b) can be produced by removing the protecting group of compound (16).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • R 32 represents a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 33 and R 34 independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 33 and R 34 are bonded to each other. Rings may be formed, and R 2 , R 3 , R 4 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , Ring B and m are synonymous with those described above.
  • Process 5-1 Compound (18) can be produced by hydrolyzing compound (17). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 1-2.
  • Process 5-2 Compound (2c) can be produced by amidating compound (18) with compound (19).
  • compound (19) for example, a solution of ammonia-containing methanol, ethanol, 1,4-dioxane, water, etc., ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium formate, or primary amine, secondary amine Or, salts thereof, for example, methylamine, dimethylamine, or a tetrahydrofuran solution containing them, and the like can be added, and the same method as in Steps 1-3 can be carried out.
  • Process 6-1 Compound (2d) can be produced by reducing the nitro group of compound (20).
  • reaction conditions general nitro group reduction conditions can be used.
  • Etc. or in a mixed solvent thereof, iron powder, zinc powder, tin (II) chloride, metallic tin, metallic indium, metallic sumarium, lane nickel, formic acid, sodium borohydride, nickel borohydride, cobalt hydride, hydrogen. It can be carried out by using lithium aluminum carbonate, sodium dithionate, sodium sulfide, sodium borohydride, hydrazine and the like at 0 ° C. to room temperature, and in some cases, heating and refluxing.
  • Acids such as ammonium chloride, hydrogen chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tripotassium phosphate, sodium hydrogencarbonate, carbonic acid, if necessary.
  • Bases such as potassium hydrogen hydrogen, pyridine, triethylamine, or N, N-diisopropylethylamine can be added.
  • a catalyst such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, or platinum oxide
  • A represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 35 , R 36 and R 37 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • a and b independently represent 0 to 0 to each.
  • Process 7-1 Compound (2e) can be produced by reducing alkylation using compound (21) and compound (22).
  • the reaction conditions include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent thereof, such as compound (22), paraformaldehyde, an aqueous formalin solution, or the like.
  • reducing agents such as sodium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, borane-dimethylsulfide complex, lithium aluminum hydride, 2-picorylborane, etc.
  • it can be carried out at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and in some cases, by heating and refluxing.
  • a catalyst such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, or platinum oxide under a medium or hydrogen atmosphere for reduction.
  • acetic acid trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride diethyl ether complex, boron tribromide, aluminum chloride, chlorotrimethylsilane, 2,2,2-trifluoroethanol, tetra orthotitanium acid
  • a reaction accelerator such as isopropyl can be added.
  • Process 7-2 Compound (24) can be produced by reducing alkylation with compound (21) and compound (23). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 7-1.
  • Process 7-3 Compound (2f) can be produced by removing the protecting group of compound (24).
  • PG is a benzyl group
  • catalysts such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, palladium hydroxide, and platinum oxide can be added.
  • an acid such as trifluoroacetic acid can be added as a reaction accelerator.
  • R 38 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • V, m and q are synonymous with those described above.
  • Process 8-1 Compound (2 g) can be produced by removing the protecting group of compound (25).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 9-1 Compound (2h) can be produced by removing the protecting group of compound (26).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • d is an integer of 0 to 3 independently, and A, PG, R 2 , R 3 , R 4 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 22 , R 23 , Ring B. , V, m and q are synonymous with those described above.
  • Process 10-1 Compound (2i) can be produced by removing the protecting group of compound (27).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • e is an integer of 0 to 3 independently, A, PG, R 2 , R 3 , R 4 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 22 , R 23 , Ring B. , V, m, and q are synonymous with those described above.
  • Process 11-1 Compound (2j) can be produced by removing the protecting group of compound (28).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • f is an integer of 0 to 3 independently, and PG, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Ring A, Y, and n are synonymous with those described above. is there.
  • Process 12-1 Compound (2k) can be produced by removing the protecting group of compound (29).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 13-1 Compound (2 l) can be produced by reducing the nitro group of compound (30). As the reaction conditions, the same method as in Step 6-1 can be carried out.
  • Process 14-1 Compound (7a) can be produced by reducing the nitro group of compound (31). As the reaction conditions, the same method as in Step 6-1 can be carried out.
  • g is an integer of 0 to 3 independently, and R 39 and R 40 independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, respectively, and A, PG, R 17 , and R 18 respectively. , R 22 , R 23 , RingB, V, Q and q are synonymous with those described above.
  • Process 15-1 Compound (31a) can be produced by reacting compound (32) with compound (33).
  • the reaction conditions include acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, etc., or a compound (33) in a mixed solvent thereof.
  • Is added and it can be carried out from 0 ° C. to heating and reflux.
  • sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, sodium hydride , N-Butyllithium and the like can be added.
  • Process 15-2 Compound (35) can be produced by reacting compound (32) with compound (34). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 15-1.
  • Process 15-3 Compound (36) can be produced by removing the protecting group of compound (35).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 15-4 Compound (31b) can be produced by reacting compound (36) with compound (37). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 7-1.
  • R 41 and R 42 independently represent a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group or a halo C 1 to C 6 alkyl group, and R 41 and R 42 bond with each other to form a ring.
  • LG, R 17 , R 18 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , Ring B, V, r and q are synonymous with those described above.
  • Process 16-1 Compound (39) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (38) into an appropriate leaving group (LG). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-1.
  • Process 16-2 Compound (31c) can be produced by reacting compound (39) with compound (40). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-2.
  • Process 17-1 Compound (42) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (41) into an appropriate leaving group (LG). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-1.
  • Process 17-2 Compound (43) can be produced by azide compound (42).
  • reaction conditions general azide reaction conditions can be applied.
  • An azidizing agent such as sodium azide or trimethylsilyl azide can be added to the solvent, and the process can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heated reflux.
  • tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF), boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum chloride and the like can be added as a reaction accelerator.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • boron trifluoride diethyl ether complex aluminum
  • Process 17-3 Compound (7b) can be produced by reducing the azide group of compound (43).
  • reaction conditions general azide group reduction reaction conditions can be applied.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, hydrogen, etc. can be added, and the mixture can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heated reflux.
  • catalysts such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, palladium hydroxide, and platinum oxide can be added.
  • R 43 and R 44 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group (the C 1 to C 6 alkyl groups are substituted with one or more C 1 to C 6 alkyl amino groups, respectively).
  • R 43 and R 44 may combine with each other to form a ring, LG, PG, R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 20 , R 21 , R 22 , R. 23 , RingB, V, m, r and q are synonymous with those described above.
  • Process 18-1 Compound (45) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (44) into an appropriate leaving group (LG). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-1.
  • Process 18-2 Compound (47) can be produced by reacting compound (45) with compound (46). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-2.
  • Process 18-3 Compound (7c) can be produced by removing the protecting group of compound (47).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 19-1 Compound (7d) can be produced by subjecting compound (48) to a Curtius rearrangement reaction.
  • reaction conditions general Curtius rearrangement reaction conditions can be applied.
  • an azidizing agent such as diphenylphosphate azide.
  • Sodium azide and the like, and bases such as triethylamine and pyridine are added and reacted at 0 ° C. to heating and refluxing, and then water and the like are added and the reaction can be carried out from 0 ° C. to heating and refluxing.
  • an acid such as hydrogen chloride can be added as a reaction accelerator.
  • h is an integer of 0 to 3
  • R 45 and R 46 independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, respectively, and R 45 and R 46 bond with each other to form a ring.
  • R 17 and R 18 may be synonymous with those described above.
  • Process 20-1 Compound (51) can be produced by reacting compound (49) with compound (50). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 7-1.
  • Process 20-2 Compound (7e) can be produced by reducing compound (51).
  • reaction conditions no solvent, or water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, Triethylsilane, sodium borohydride triacetoxyboronate, sodium borohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, borane-dimethylsulfide complex, hydrogen in acetonitrile, acetone, ethyl acetate, dichloromethane, etc., or a mixed solvent thereof.
  • a reducing agent such as lithium aluminum or hydrogen
  • an acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride diethyl ether complex, and a catalyst such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, palladium hydroxide, and platinum oxide can be added.
  • Process 21-1 Compound (53) can be produced by protecting the amino group of compound (52).
  • reaction conditions when PG is a tert-butoxycarbonyl group, dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, water, etc., or a mixed solvent thereof, di-tert-butyl dicarbonate, etc. are added. , -78 ° C. to room temperature, and in some cases, heating and refluxing.
  • bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, and sodium carbonate can be added.
  • a reaction accelerator such as pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine can be added.
  • Process 21-2 Compound (7f) can be produced by reducing the nitro group of compound (53). As the reaction conditions, the same method as in Step 6-1 can be carried out.
  • i independently represents an integer of 0 to 3
  • PG, LG, R 22 , R 23 , q and Q are synonymous with those described above.
  • Process 22-1 Compound (57) can be produced by reacting compound (55) with compound (56). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-2.
  • Process 22-2 Compound (7 g) can be produced by removing the protecting group of compound (57).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 23-1 Compound (59) can be produced by reacting compound (58) with compound (56).
  • reaction conditions dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, acetonitrile and the like, or a mixed solvent thereof, compound (56) or a salt thereof and the like. Can be added and carried out at ⁇ 78 ° C. to heating reflux.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene
  • Process 23-2 Compound (7h) can be produced by amifying compound (59). Reaction conditions include 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like, or benzophenoneimine and the like in a mixed solvent thereof. Add an aminating agent, add a base such as potassium carbonate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, or triethylamine, and add tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3).
  • a base such as potassium carbonate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, or triethylamine
  • XPhos Pd G3 bipheny
  • a ligand such as 9-dimethylxanthene (XantPhos)
  • an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid is added, and the reaction can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heating / reflux.
  • R 47 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group
  • PG, R 4 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , Ring B and m are synonymous with those described above.
  • Process 24-1 Compound (62) can be produced by reducing the cyano group of compound (61).
  • reaction conditions general cyano group reduction conditions can be used.
  • a reducing agent such as lane nickel, formic acid, sodium borohydride, nickel borohydride, cobalt hydride, or lithium aluminum hydride is added to the solvent, and the mixture is heated at 0 ° C. to room temperature, and in some cases, heated and refluxed. Can be done at.
  • a catalyst such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, or platinum oxide in a mixed solvent under a hydrogen atmosphere.
  • Process 24-2 Compound (64) can be produced by reducing alkylating compound (62) with compound (63).
  • the reaction conditions include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, methanol, ethanol and the like, or in a mixed solvent thereof, the aldehyde represented by compound (63), or the like.
  • Compounds such as paraformaldehyde, formalin aqueous solution, glycolaldehyde dimer, etc.
  • a reducing agent such as 2-picorylborane and heating at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and in some cases, heating and refluxing.
  • a catalyst such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon, or platinum oxide can be added for reduction.
  • a reaction accelerator such as isopropyl can be added.
  • Process 24-3 Compound (7i) can be produced by removing the protecting group of compound (64).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • R 48 represents a C 1 to C 6 alkyl group, and R 2 has the same meaning as described above.
  • Process 25-1 Compound (4a) can be produced by hydrolyzing compound (65). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 1-2.
  • R 50 represents a C 1 to C 6 alkyl group, and R 2a , R 2d and R 2e are synonymous with those described above.
  • Process 26-1 Compound (67) can be produced by oximeizing compound (66). As reaction conditions, add water, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, ethyl acetate, etc., or a mixed solvent thereof, sodium nitrite, isoamyl nitrite, etc., and carry out the reaction at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and in some cases, heating under reflux. Can be done. If necessary, an acid such as acetic acid or hydrogen chloride can be added.
  • Process 26-2 Compound (65a) can be produced by reacting compound (67) with compound (68). As a reaction condition, zinc powder or the like is added in a solvent such as acetic acid, and the reaction can be carried out from 0 ° C. to heating under reflux. Sodium acetate and the like can be added as needed.
  • Compound (65b) can be produced by reducing the carbonyl group of compound (65a).
  • a reducing agent such as sodium borohydride is added to 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc., or a mixed solvent thereof, and the reaction is carried out at ⁇ 78 ° C. to room temperature, and in some cases, heating under reflux. Can be done.
  • a reaction accelerator such as boron trifluoride diethyl ether complex can be added.
  • R 52 represents a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 53 represents a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, or a C 2 to C 6 alkenyl group
  • R 53 and Z are bonded to each other.
  • X, R 6 , R 7 , R 8 , Ring A, n and Z are synonymous with those described above.
  • Process 27-1 Compound (65c) can be produced by reacting compound (69) with compound (70).
  • the reaction conditions include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethanol, etc., or a mixed solvent thereof.
  • Compound (70) can be added and the mixture can be carried out from room temperature to heating and reflux.
  • bases such as potassium carbonate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, or triethylamine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ), palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (PdCl 2 (Ph 3 P) 2 ), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride ( PdCl 2 (dppf)), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (Ph 3 P) 4 ), or (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl) aminobiphenylpalladium chloride ( Palladium catalysts such as X
  • R 54 represents a C 1 to C 6 alkyl group, and LG, R 6 , R 7 , R 8 , Ring A, n, and Z are synonymous with those described above.
  • Process 28-1 Compound (65d) can be produced by reacting compound (71) with compound (72). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 23-1.
  • R 55 represents a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 56 and R 57 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group (the C 1 to C 6 alkyl groups are C). 1 to C 6 alkylamino groups may be substituted one or more)
  • R 56 and R 57 may be bonded to each other to form a ring
  • R 6 , R 7 , R 8 , Ring A and n It is synonymous with the above.
  • Process 29-1 Compound (65e) can be produced by reducing alkylating compound (73) with compound (74). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 7-1.
  • R 58 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, and R 58 may be bonded to each other to form a ring, X, R 6 , R 7 , R 8 , R 52 , Ring A. , N and Z are synonymous with those described above.
  • Process 30-1 Compound (65f) can be produced by subjecting compound (69) and compound (75) to a coupling reaction.
  • reaction conditions general Suzuki-Miyaura coupling reaction conditions can be applied.
  • compound (75) is added in dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • R 59 is a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzyl group, an acetyl group, a benzoyl group or a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group.
  • R 60 represents a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, and R 60 may be bonded to each other to form a ring, and X and R may be formed. 6 , R 7 , R 8 , R 52 , Ring A and n are synonymous with those described above.
  • Process 31-1 Compound (65 g) can be produced by subjecting compound (69) and compound (76) to a coupling reaction. As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 30-1.
  • Process 31-2 Compound (65 h) can be produced by reducing the unsaturated bond of compound (65 g).
  • Reaction conditions include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, water, tetrahydrofuran, tert-butylmethyl ether, N, N-dimethylformamide, toluene and the like, or theirs. It can be carried out in a mixed solvent under a hydrogen atmosphere by adding a catalyst such as palladium carbon, rhodium carbon, platinum carbon or platinum oxide and heating at 0 ° C. to reflux. If necessary, acetic acid, trifluoroacetic acid, 2,2,2-trifluoroethanol and the like can be added as a reaction accelerator.
  • Process 32-1 Compound (78) can be produced by subjecting compound (69) and compound (77) to a coupling reaction. As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 30-1.
  • Process 32-2 Compound (65i) can be produced by reducing the unsaturated bond of compound (78). As the reaction conditions, the same method as in Step 31-2 can be used.
  • R 61 represents a C 1 to C 6 alkyl group, and R 8 , Y, Z are synonymous with those described above.
  • Process 33-1 Compound (81) can be produced by reacting compound (79) with compound (80). As reaction conditions, compound (80) is added in methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, N, N-dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof, and the temperature is adjusted to room temperature. It can be carried out by heating and refluxing.
  • Process 33-2 Compound (65j) can be produced by dehydrating compound (81).
  • an acid such as paratoluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid can be added to benzene, toluene, xylene or the like, or a mixed solvent thereof, and the reaction can be carried out at room temperature to heating with reflux.
  • R 62 represents a C 1 to C 6 alkyl group, and LG, PG and R 3 are synonymous with those described above.
  • Process 34-1 Compound (83) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (82) into an appropriate leaving group (LG). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-1.
  • Process 34-2 Compound (85) can be produced by reacting compound (84) with compound (83). As reaction conditions, compound (83) is added to N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc., or a mixed solvent thereof, and the reaction is carried out at 0 ° C. to reflux by heating. be able to. If necessary, sodium hydride, tert-butoxypotassium, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5 -Bases such as ene (DBN) can be added.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5 -Bases such as ene
  • Process 34-3 Compound (86) can be produced by hydrolyzing compound (85). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 1-2.
  • Process 34-4 Compound (87) can be produced by decarboxylating compound (86).
  • benzene, toluene, xylene, 1,2-dichlorobenzene, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof can be carried out at room temperature to heated reflux. If necessary, hydrogen chloride, paratoluenesulfonic acid and the like can be added as a reaction accelerator.
  • Process 34-5 Compound (9a) can be produced by hydrolyzing compound (87). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 1-2.
  • Compound (87) can be produced by esterifying compound (9a).
  • reaction conditions methanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, n-hexane, benzene, toluene and the like, or trimethylsilyldiazomethane or the like in a mixed solvent thereof is added, and the reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature.
  • Process 34-7 Compound (3a) can be produced by removing the protecting group of compound (87).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 35-1 Compound (89) can be produced by reacting compound (88) with compound (83). As reaction conditions, compound (83) is added in tetrahydrofuran, n-hexane or the like, or a mixed solvent thereof, and a base such as n-butyllithium is added, and the reaction can be carried out at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • Process 35-2 Compound (3b) can be produced by hydrolyzing compound (89).
  • reaction conditions hydrogen chloride or the like can be added to water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or the like, or a water-containing mixed solvent thereof, so that the reaction can be carried out at 0 ° C. to reflux by heating.
  • Process 35-3 Compound (90) can be produced by protecting the amino group of compound (3b).
  • PG is a tert-butoxycarbonyl group, it can be carried out in the same manner as in Step 21-1.
  • Process 35-4 Compound (9b) can be produced by hydrolyzing compound (90). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 1-2.
  • Process 36-1 Compound (93) can be produced by subjecting compound (91) and compound (92) to a coupling reaction. As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 30-1.
  • Process 36-2 Compound (10a) can be produced by reducing the unsaturated bond of compound (93). As the reaction conditions, the same method as in Step 31-2 can be used.
  • Process 37-1 Compound (10b) can be produced by subjecting compound (91) to a cyanation reaction.
  • a cyanating agent such as zinc cyanide is used in dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, water, etc., or a mixed solvent thereof.
  • a palladium catalyst such as palladium chloride (XPhos Pd G3).
  • XPhos Pd G3 palladium chloride
  • 2-di-tert-butylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (tert-BuXPhos), or 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl ( A ligand such as SPhos) can be used.
  • R 63 represents a C 1 to C 6 alkyl group
  • PG, R 3 , R 4 , R 15 , R 16 , R 17 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , Ring B, m, r, q, V and Q are synonymous with those described above.
  • Process 38-1 Compound (10c) can be produced by reducing compound (94).
  • reaction conditions in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, n-hexane, etc., or a mixed solvent thereof, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium boron hydride, sodium borohydride, etc. , Sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium (Red-Al), or tri (sec-butyl) boron hydride, using a hydride reducing agent such as lithium boron, can be carried out at ⁇ 78 ° C. to heated reflux.
  • R 1 is a nitrogen atom
  • R 5 is a phenyl group which may be substituted with R 17 , R 18 and R 19
  • R 1 and R 5 are combined to form a benzimidazole.
  • compound (98) When represented by a compound forming a ring, that is, compound (98), for example, it is produced according to the method described in detail in the following synthetic route 39 or a method similar thereto, or other methods described in the literature or a method similar thereto. can do.
  • Process 39-1 Compound (96) can be produced by reacting compound (9) with compound (95). As reaction conditions, compound (95) is added, and after performing a dehydration condensation reaction in the same manner as in Step 1-3, solvent-free, water, 1,4-dioxane, toluene, xylene, ethanol, acetonitrile, etc., or Acetic acid, hydrogen chloride, paratoluenesulfonic acid and the like can be added to the mixed solvent thereof, and the mixture can be carried out at 0 ° C. to heated reflux.
  • Process 39-2 Compound (97) can be produced by removing the protecting group of compound (96).
  • the PG is a tert-butoxycarbonyl group as the reaction conditions, the same method as in Step 3-2 can be used.
  • Process 39-3 Compound (98) can be produced by amidating compound (97) with compound (4a) or compound (4b). As reaction conditions, compound (4a), compound (4b), or the like can be added, and the same method as in step 1-1 can be used.
  • R 64 and R 65 independently represent a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group or a 3 to 10 membered heterocycloalkyl group (the C 1 to C 6 alkyl group and a 3 to 10 membered hetero).
  • the cycloalkyl group may be substituted with one or more C 1 to C 6 alkyl groups or C 1 to C 6 alkyl amino groups), and R 64 and R 65 may be bonded to each other to form a ring.
  • X, PG, R 2 , R 3 , R 4 , R 17 , R 18 , R 20 , R 21 and r are synonymous with those described above.
  • Process 40-1 Compound (100) can be produced by halogenating compound (99).
  • Reaction conditions include no solvent, carbon tetrachloride, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof, a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, bromine, 2,2'-azobis (isobutyronitrile), benzoyl peroxide, etc. It can be carried out from room temperature to heating and reflux by adding the radical initiator of. If necessary, light can be irradiated.
  • Process 40-2 Compound (96a) can be produced by reacting compound (100) with compound (101). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-2.
  • R 66 represents a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 67 and R 68 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group, and R 67 and R 68 are bonded to each other.
  • a ring may be formed, and LG, PG, R 3 and R 4 are synonymous with those described above.
  • Process 41-1 Compound (103) can be produced by reducing compound (102). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 38-1.
  • Process 41-2 Compound (104) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (103) into an appropriate leaving group (LG). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-1.
  • Process 41-3 Compound (96b) can be produced by reacting compound (104) with compound (105). As the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 4-2.
  • PG 1 represents a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • PG 2 represents a protecting group such as a benzyl group or a tert-butyldimethylsilyl group
  • R 2a , R 2d , R. 2e , R 3 , R 17 , R 18 , R 22 , R 23 , Q and q are synonymous with those described above.
  • Process 42-1 Compound (107) can be produced by adding a protecting group (PG 1 ) on the nitrogen atom of the pyrrole ring and benzimidazole ring of compound (106).
  • PG 1 a protecting group
  • PG 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • it can be carried out in the same manner as in Step 21-1.
  • Process 42-2 Compound (108) can be produced by removing the protecting group (PG 2 ) on the hydroxyl group of compound (107).
  • PG 2 is a benzyl group as the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 7-3.
  • Compound (110) can be produced by a Mitsunobu reaction between compound (108) and compound (109).
  • reaction conditions general Mitsunobu reaction conditions can be used.
  • compound (109) is added in a solvent-free solvent, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, benzene, etc., or a mixed solvent thereof, and phosphorus reagents such as triphenylphosphine, tributylphosphine, and trimethylphosphine, diisopropyl azodicarboxylate, etc.
  • An azo compound such as (DIAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD), or 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide) (TMAD) can be added, and the treatment can be carried out from room temperature to heating and reflux.
  • DIAD diethyl azodicarboxylate
  • TMAD 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide)
  • Process 42-4 Compound (98a) can be produced by removing the protecting group (PG 1 ) on the nitrogen atom of the pyrrole ring and benzimidazole ring of compound (110).
  • PG 1 protecting group
  • PG 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • it can be carried out in the same manner as in Step 3-2.
  • PG 3 represents a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, and k independently represents an integer of 0 to 3,
  • A, PG 1 , R 2a , R 2d , R. 2e , R 3 , R 17 , R 18 , R 22 , R 23 , and q are synonymous with those described above.
  • Process 43-1 Compound (112) can be produced by a Mitsunobu reaction between compound (108) and compound (111). As the reaction conditions, the same method as in Step 42-3 can be used.
  • Process 43-2 Compound (113) can be produced by removing the protecting group (PG 1 ) on the nitrogen atom of the pyrrole ring and benzimidazole ring of compound (112).
  • PG 1 protecting group
  • PG 1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • it can be carried out in the same manner as in Step 3-2.
  • Process 43-3 Compound (98b) can be produced by removing the protecting group (PG 3 ) on the amino group of compound (113).
  • PG 3 is a benzyloxycarbonyl group as the reaction conditions, it can be carried out in the same manner as in Step 3-2.
  • Process 44-1 Compound (115) can be produced by a Mitsunobu reaction between compound (108) and compound (114). As the reaction conditions, the same method as in Step 42-3 can be used.
  • Process 44-2 Compound (116) can be produced by removing the protecting group (PG 2 ) on the hydroxyl group of compound (115).
  • PG 2 is a tert-butyldimethylsilyl group
  • fluoride is added to water, acetone, dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, benzene, methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent thereof.
  • Tetra-n-butylammonium (TBAF), cesium fluoride, tris (dimethylamino) sulfonium (TASF) difluorotrimethylsilicate, trifluoroacetic acid, paratoluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrobromic acid, trifluoride It can be carried out by adding an acid such as boron diethyl ether complex, boron trifluoride, or aluminum chloride, and heating at ⁇ 78 ° C. to reflux.
  • TASF tris (dimethylamino) sulfonium
  • TASF trifluorotrimethylsilicate
  • Trifluoroacetic acid paratoluenesulfonic acid
  • sulfuric acid hydrogen chloride
  • hydrobromic acid trifluoride It can be carried out by adding an acid such as boron diethyl ether complex, boron trifluoride, or aluminum chloride, and heating at ⁇ 78 ° C.
  • Process 44-3 Compound (98c) can be produced by removing the protecting group (PG 1 ) on the nitrogen atom of the pyrrole ring and benzimidazole ring of compound (116). As a reaction condition, when PG 1 is a tert-butoxycarbonyl group, it can be carried out in the same manner as in Step 3-2.
  • R 69 and R 70 each independently represent a hydrogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group or a hydroxy C 1 to C 6 alkyl group, and R 69 and R 70 bond with each other to form a ring.
  • PG 1 , LG, R 2a , R 2d , R 2e , R 3 , R 17 , R 18 , R 22 , R 23 and q are synonymous with those described above.
  • Process 45-1 Compound (118) can be produced by a Mitsunobu reaction between compound (108) and compound (117). As the reaction conditions, the same method as in Step 42-3 can be used.
  • Process 45-2 Compound (119) can be produced by removing the protecting group (PG 1 ) on the nitrogen atom of the pyrrole ring and benzimidazole ring of compound (118). As a reaction condition, when PG 1 is a tert-butoxycarbonyl group, it can be carried out in the same manner as in Step 3-2.
  • Process 45-3 Compound (98d) can be produced by reacting compound (119) with compound (120). Compound (120) is used as the reaction condition, and the reaction can be carried out in the same manner as in Step 4-2.
  • R 1 in the above compound (I) is represented by a hydrogen atom, that is, compound (122), for example, the method described in detail in the following synthesis route 46 or a method similar thereto, or other methods. It can be produced according to the method described in the literature or a method similar thereto.
  • Process 46-1 Compound (121) can be produced by reducing the carbonyl group of compound (11).
  • hydrides such as boron-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, or lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, diethyl ether, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, benzene, n-hexane, etc., or a mixed solvent thereof. It can be carried out from 0 ° C. to heated reflux using a reducing agent.
  • Process 46-2 Compound (122) can be produced by amidating compound (121) with compound (4a) or compound (4b). As reaction conditions, compound (4a), compound (4b), or the like can be added, and the same method as in step 1-1 can be used.
  • the synthetic route shown above is an example of a method for producing the compound (I) of the present embodiment, and the compound (I) of the present embodiment is the method shown above or a method similar thereto, or other methods. It can be produced according to the method described in the literature or a method similar thereto. These manufacturing methods can be modified in various ways to schemes that can be easily understood by those skilled in the art.
  • a protecting group is required depending on the type of functional group, it can be carried out by combining the operations of introduction and desorption as appropriate according to a conventional method.
  • introduction and desorption of protecting groups for example, Theodra W. et al. Green & Peter G. M. The methods described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” edited by Wuts, future edition, Wiley-Interscience, 2006 can be mentioned.
  • the intermediate used to produce compound (I) of the present embodiment is, if necessary, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, which is a well-known isolation / purification means for those skilled in the art. It can be isolated and purified by imaging, preparative high performance liquid chromatography, etc. Further, if necessary, the intermediate may not be isolated or purified and may be used as a crude product in the next reaction.
  • the "G9a inhibitory action" in the present embodiment is an action that inhibits G9a, which is a major enzyme involved in mono and dimethylation (H3K9me1 and H3K9me2) at the 9th lysine residue of histone H3.
  • Compound (I) of the present embodiment, or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits strong inhibitory activity, for example, in a G9a inhibitory activity test.
  • the compound (I) of the present embodiment or a pharmacologically acceptable salt thereof is a proliferative disease such as cancer, ⁇ -globin dysfunction, fibrosis, pain, neurodegenerative disease, Prader-Willi syndrome. , Malaria, viral infections, myopathy, autism, etc. It can be understood that it is useful as a therapeutic agent or a preventive agent thereof.
  • the drug containing the compound (I) of the present embodiment as an active ingredient can be in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, sublinguals and the like.
  • These pharmaceuticals can be configured as a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present embodiment as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive by a method known according to the dosage form. ..
  • Additives contained in the pharmaceutical composition include excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, and stables. Examples thereof include an agent and a solubilizing agent.
  • the pharmaceutical composition can be prepared by appropriately mixing the compound (I) of the present embodiment with an additive, or by diluting and dissolving the compound (I) with an additive.
  • the drug according to this embodiment can be administered systemically or locally orally or parenterally (nasal, pulmonary, intravenous, rectal, subcutaneous, muscular, transdermal, etc.).
  • 1 H-NMR means a spectrum measured by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy.
  • CDCl 3 means chloroform-d
  • DMSO-D 6 means dimethyl sulfoxide-d 6
  • CD 3 OD means methanol-d 4 .
  • MS (ESI +) and MS (ESI -) electrospray ionization method MS (FI +) is the electric field ionization
  • MS (FD +) is field desorption ionization
  • MS (CI + ) means mass spectrometric data measured by the chemical ionization method.
  • Room temperature means 1 to 30 ° C.
  • Trifluoroacetic acid (3.00 mL) in a solution of tert-butyl 3- (5-nitropyridin-2-yl) oxyazetidine-1-carboxylate (500 mg) in dichloromethane (3.00 mL) at room temperature. Was added and stirred for 1 hour. After distilling off the solvent of the reaction solution under reduced pressure, the residue was used as it was in Reference Example 4 as a trifluoroacetic acid salt of 2- (azetidine-3-yloxy) -5-nitropyridine.
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl N- [2- [4- (bromomethyl) phenyl] ethyl] carbamate.
  • the obtained crude product was used as it was in the next step without further purification.
  • Triethylamine (0.379 mL) and diphenylphosphate in a solution of 4-ethyl-6-methylpyridine-3-carboxylic acid (224 mg) in 1,4-dioxane (13.0 mL) at room temperature under an argon atmosphere.
  • Azide (0.585 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour and at 80 ° C. for 30 minutes.
  • 1 mol / L hydrochloric acid (5.00 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes.
  • Triethylsilane (0.240 mL) in a trifluoroacetic acid solution (0.752 mL) of 1- (1H-indole-4-yl) -N, N-dimethylmethaneamine (131 mg) under an argon atmosphere under ice cooling. ) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the insoluble matter was removed by filtration.
  • reaction solution was returned to room temperature, added to an ice-water mixed solution, and extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • di-dicarbonate dicarbonate in an ethyl acetate-water mixed solution (11.0 mL, 1: 1) of a mixture of methyl (2S) -2-amino-4-cyclopropylbutanoate and impurities under ice cooling.
  • -Tert-Butyl (1.06 g) and sodium carbonate (700 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the insoluble matter was removed by filtration.
  • Example 1-2 to 1-149 were obtained by the same method as in Example 1-1, the method described in Step 1-3, or a method similar thereto. ..
  • Example 2-3 to 2-4 were obtained by the same method as in Example 2-1 and the method described in Step 1-3 or a method similar thereto. ..
  • Example 3-2 Using the corresponding starting material and reactant, the following Example 3-2 was obtained by the same method as in Example 3-1 and the method described in Step 1-3 or a method similar thereto.
  • the reaction mixture was added to water, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 6-2 below, using the corresponding starting materials and reactants, by the same method as in Example 6-1 or the method described in Step 3-2 or Step 3-3, or a method similar thereto. 6-107 was obtained.
  • Example 9-2 can be prepared by the same method as in Example 9-1, the method described in Step 3-2 or Step 3-3, or a method similar thereto. Obtained.
  • Example 11-2 to 11-11 were obtained by the same method as in Example 11-1, the method described in Step 3-3, or a method similar thereto. ..
  • Example 12-2 was obtained by the same method as in Example 12-1, the method described in Step 3-3, or a method similar thereto.
  • Example 13-3 to 13 can be carried out by the same method as in Example 13-1, the method described in Step 3-2 or Step 3-3, or a method similar thereto. I got -6.
  • Example 14-2 is obtained by the same method as in Example 14-1, the method described in Step 3-2 or Step 3-3, or a method similar thereto. It was.
  • Example 15-2 to 15 can be carried out by the same method as in Example 15-1, the method described in Step 3-2 or Step 3-3, or a method similar thereto. I got -4.
  • Water (0.027 mL), 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.027 mL), and water (0.080 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite.
  • Reference Example 78-2 can be prepared by the same method as in Reference Example 78-1, the method described in Step 3-2 and Step 46-1 or a method similar thereto. Obtained.
  • Example 6-1 Same as Example 6-1 using 3,6,6-trimethyl-4-oxo-5,7-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid and (S) -N1-phenylhexane-1,2-diamine.
  • Example 17-2 Using the corresponding starting material and reactant, the following Example 17-2 was obtained by the same method as in Example 17-1, the method described in Step 46-2, or a method similar thereto.
  • Examples 18-2 to 18-14 were obtained by the same method as in Example 18-1, the method described in Step 4-2, or a method similar thereto. ..

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

下記一般式（Ｉ）であらわされる化合物またはその薬理学的に許容される塩が強力なＧ９ａ阻害作用を有することを見出した。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、Ｇ９ａを阻害することで、種々の病態（がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。

Description

Ｇ９ａ阻害剤
　本発明は、医薬品として有用なヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａ阻害作用を有する誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
　ヒストンのリジンメチル化は、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）をメチル基ドナーとしてヒストンのリジン残基のεアミノ基にメチル基を付加する生化学反応である。ヒストンのリジンメチル化は、転写調節において重要な役割を担っており、細胞増殖や細胞分化を含む様々な生物学的プロセスにおいて重要である。ヒストンのリジンメチル化反応を触媒する酵素として、ヒストンメチル基転移酵素（リジンメチル基転移酵素とも言われている）が知られている（非特許文献１）。
　Ｇ９ａおよびＧＬＰ（Ｇ９ａ　ｌｉｋｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ）は、ヒストンＨ３の９番目のリジン残基のモノおよびジメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）を触媒する主要酵素である。ＥＨＭＴ２およびＥＨＭＴ１（ユークロマチンのヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２および１）としても知られている。
　Ｈ３Ｋ９ｍｅ２は転写抑制に関わるエピジェネティックマークである。Ｇ９ａおよびＧＬＰはＨ３Ｋ９ｍｅ２することにより、エピジェネティックな転写抑制に関与する。
　よって、Ｇ９ａの阻害は、Ｈ３Ｋ９ｍｅ２による転写抑制を介した生物学的過程である細胞増殖や細胞分化などの制御に有用であると考えられる。Ｇ９ａ阻害剤が効果を示す可能性がある疾患としては、鎌状赤血球症などのβ－グロビン異常症、胃がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病や慢性骨髄性白血病などの白血病、子宮頸がん、神経芽腫、神経膠腫、膵がん、大腸がん、頭頸部扁平上皮がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、メラノーマ、肺線維症や腎線維症などの線維症、疼痛、アルツハイマー病などの神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、口蹄疫、水疱性口内炎などのウイルス感染症、心筋症、ミオパチー、自閉症などが挙げられる。さらに、Ｇ９ａの阻害は、がんの転移抑制にも有効である可能性が示唆されている。加えて、Ｇ９ａの阻害は性転換にも有効であることが示されている（非特許文献１～２４）。
　Ｇ９ａ阻害活性を有する化合物としては、ＢＩＸ－０１２９４（特許文献１）、キナゾリン類（特許文献２）、２－アミノインドール類（特許文献３）、ヘテロアリール類（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５）などが知られているが、本発明化合物とは構造が異なる。
国際公開２０１２／０２３２８５号 国際公開２０１３／１４０１４８号 ＵＳ２０１５２７４６６０ 特開２０１９－５１３７７８号公報 特開２０１９－５１１４７２号公報
Krivega I. et al., Blood. Vol.126, No.5, pp. 665-672, 2015 Lin X. et al., Oncol. Rep. Vol.35, No.5, pp.3041-3049, 2016 Qin J. et al., Oncol Lett. Vol.15, No.6, pp.9757-9765, 2017 Lehnertz B. et al., Genes Dev. Vol.28, No.4, pp.317-327, 2014 Chen R.J. et al., Oncotarget. Vol.8, No.37, pp.62081-62098, 2017 Ke X.X. et al., Anticancer Drugs. Vol.24, No.5, pp. 484-493, 2013 Guo A.S. et al., Mol. Med. Rep. Vol.14, No.5, pp.4613-4621, 2016 Pan M.R. et al., Oncotarget. Vol.7, No.38, pp.61136-61151, 2016 Zhang J. et al., Oncotarget. Vol.6, No.5, pp.2917-2927, 2015 Li K.C. et al., Mol. Cancer. Vol.13, No.172, 2014 Dong C. et al., J. Clin. Invest. Vol.122, No.4, pp.1469-1486, 2012 Chen M.W. et al., Cancer Res. Vol.70, No.20, pp.7830-7840, 2010 Hua K.T. et al., Mol Cancer. Vol.13, No.189, 2014 Loh S.W. et al., PLoS One. Vol.9, No.7, e103915, 2014 Ligresti G. et al., JCI Insight. Vol.5, pii:127111, 2019 Irifuku T. et al., Kidney Int. Vol.89, No.1, pp. 147-157, 2016 Sharma M. et al., Aging Cell. Vol.16, No.5, pp.1062-1072, 2017 Laumet G. et al., Nat. Neurosci. Vol.18, No.12, pp.1746-1755, 2015 Kim Y. et al., Nat. Med. Vol.23, No.2, pp.213-222, 2017 Singh N. et al., J. Interferon Cytokine Res. Vol.36, No.1, pp.37-47, 2016 Ow J.R. et al., Sci. Rep. Vol.6, 34163, 2016 Wang Z.J. et al., Mol. Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-019-0351-2, 2019 Miura S. et al., Am. J. Dermatopathol. Vol.36, No.3, pp.211-216, 2014 Kuroki S. et al., PLoS Genet. Vol.13, No.9, e1007034, 2017
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、優れたＧ９ａ阻害活性を有し、例えば、鎌状赤血球症などのβ－グロビン異常症の治療に有用であり、その他がんなどの増殖性疾患、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症などの治療にも有用な化合物およびその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有するＧ９ａ阻害剤および医薬組成物を提供することを目的とする。更には、前記化合物およびその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することを目的とする。
　現在、上述した種々の病態に対する予防および治療薬として、優れたＧ９ａ阻害作用を有し、十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見されていない。
　本発明の目的は、Ｇ９ａ阻害作用を有する化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という場合もある）、またはその薬理学的に許容される塩がＧ９ａ阻害作用を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式（Ｉ）中、Ｒ１は酸素原子、窒素原子または水素原子であり；
Ｒ１が酸素原子、窒素原子の場合、Ｒ１と炭素原子の間の結合は二重結合であり；
Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ１と炭素原子の間の結合は単結合であり；
Ｒ２は以下のＡ１）、Ａ２）またはＡ３）であり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＯ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 Ｅは酸素原子または水素原子であり；
Ｅが酸素原子の場合、Ｅと炭素原子の間の結合は二重結合であり；
Ｅが水素原子の場合、Ｅと炭素原子の間の結合は単結合であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
Ｒ２ｂとＲ２ｃとは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成していてもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７とは互いに結合して環を形成してもよく；
ｎは０または１であり；
ＲｉｎｇＡは、それぞれＲ８およびＲ９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アミノスルホニル基（－ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ９は－Ｙ－Ｚであり；
Ｙは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１０－または－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ－であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｓは０～６の整数であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基およびＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合、－ＮＨ－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；
Ｕは水素原子、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基または芳香族炭化水素環基（該芳香族炭化水素環基はハロゲン原子で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して０～４の整数であり；
ｐは０～２の整数であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１５とＲ１６とは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ１５およびＲ１６はＲｉｎｇＢと結合して環を形成してもよく；
ｍは０または１であり；
ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基であり；
Ｒ１９は－（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ－Ｖ－（ＣＲ２２Ｒ２３）ｑ－Ｑであり；
Ｖは結合、－Ｏ－、－ＮＲ２４－または－Ｓ（Ｏ）ｔ－であり；
ｔは０～２の整数であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～６の整数であり；
Ｑは水素原子、アミノ基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ４とＲ５とは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ１が窒素原子であり、ｍが０であり、ＲｉｎｇＢがＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよいフェニル基である場合、Ｒ１とフェニル基が結合してベンゾイミダゾール環を形成してもよい］
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２］式（Ｉ）中、Ｒ１は酸素原子である、［１］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［３］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ１）またはＡ２）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［４］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ２）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 Ｒ２ａはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基である、
［３］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［５］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［４］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［６］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 Ｒ２ａはＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成していてもよい、
［５］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［７］式（Ｉ）中、
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合または－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；
Ｕは水素原子、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基または芳香族炭化水素環基（該芳香族炭化水素環基はハロゲン原子で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して０～２の整数であり；
ｐは０であり；
（ただし、Ｒ３が水素原子またはメチル基である場合は除く）
Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基である、
［６］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［８］式（Ｉ）中、
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕで表される基であり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数であり；
Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基である、
［７］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［９］式（Ｉ）中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３はｎ－ブチル基または２－シクロプロピルエタン－１－イル基である、
［８］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１０］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ１）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
［３］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１１］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ１ａ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 Ｒ２ａは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２ｆはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ２ｇは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
［３］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１２］式（Ｉ）中、Ｒ５は以下のＢ１ａ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ＧはＣＨまたはＮであり；
Ｊは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２５－であり；
Ｒ２５は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｋは水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）である、
［２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１３］式（Ｉ）中、
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数であり、
Ｒ５は以下のＢ１ｂ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 Ｊは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２５－であり；
Ｒ２５は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｋは水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）である、
［１２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１４］式（Ｉ）中、Ｒ５は以下のＢ１ｃ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 Ｊは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２５－であり；
Ｒ２５は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｋは水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）である、
［１２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１５］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［１４］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１６］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ｎは０であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
［１５］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１７］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ｎは０であり；
ＲｉｎｇＡはＲ８およびＲ９で置換されてもよい芳香族炭化水素環基である、
［１６］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１８］式（Ｉ）中；
Ｒ２が以下のＡ３ａ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 Ｒ２６は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはハロＣ１～Ｃ６アルキル基である、
［１７］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［１９］式（Ｉ）中、Ｒ５は以下のＢ１ｃ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 Ｊは結合または－Ｏ－であり；
Ｋは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基である、
［１８］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２０］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ｎは１であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
［１５］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２１］式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ｎは１であり；
ＲｉｎｇＡは、Ｒ８およびＲ９で置換されてもよい芳香族炭化水素環基であり；
Ｒ９は－Ｙ－Ｚであり；
Ｙは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１０－または－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ－であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｓは０～６の整数であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基である、
［２０］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（ＩＩ）である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［１］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（ＩＩ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 式（ＩＩ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 Ｒ２ａはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（ＩＩ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
［２２］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２４］一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 式（ＩＩＩ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 Ｒ２ａ、Ｒ２ｄ、およびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（ＩＩＩ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合であり；
Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数であり、
Ｒ５は以下のＢ１）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｍは０または１であり；
ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ１９は－（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ－Ｖ－（ＣＲ２２Ｒ２３）ｑ－Ｑであり；
Ｖは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２４－であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は水素原子であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～２の整数であり；
Ｑは水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基または３～１０員へテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ４とＲ５とは互いに結合して環を形成してもよい、
［１］に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２５］以下、
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
 から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
［２６］［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＧ９ａ酵素阻害性組成物。
［２７］［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［２８］［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する、がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療方法。
［２９］がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療のための医薬を製造するための［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
［３０］がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療に用いられる、［１］から［２５］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
　化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、強力なＧ９ａ酵素阻害活性を示した。
　よって、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等の治療薬またはその予防薬として有用である。
　さらにまた、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、種々の病態（例えば、鎌状赤血球症などのβ－グロビン異常症、胃がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病や慢性骨髄性白血病などの白血病、子宮頸がん、神経芽腫、神経膠腫、膵がん、大腸がん、頭頸部扁平上皮がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、メラノーマ、肺線維症や腎線維症などの線維症、疼痛、アルツハイマー病などの神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、口蹄疫、水疱性口内炎などのウイルス感染症、心筋症、ミオパチー、自閉症など）の治療、予防または抑制に対して高い有用性を有するものである。また、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、がんの転移抑制および性転換に関して高い有用性を有するものである。
　本明細書における用語について説明する。
　本明細書に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。また、「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１～３個の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。
　本明細書に示される「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素数２～６個の直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基として、例えば、ビニル基、２－プロペニル基、１－プロペニル基、１－ブテン－１－イル基、１－ブテン－２－イル基、１－ブテン－３－イル基、２－ブテン－１－イル基、２－ブテン－２－イル基、１－ペンテン－１－イル基、１－ペンテン－２－イル基、１－ペンテン－３－イル基、２－ペンテン－１－イル基、２－ペンテン－２－イル基、２－ペンテン－３－イル基、１－ヘキセン－１－イル基、１－ヘキセン－２－イル基、１－ヘキセン－３－イル基、２－メチル－１－プロペン－１－イル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アシル基」とは、炭素原子１～６個を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、１－ブタノイル基、１－ペンタノイル基、１－ヘキサノイル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ハロＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、少なくとも１つの水素原子が同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルキル基として、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、１－クロロ－２－フルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、３－フルオロプロピル基、２－フルオロプロピル基、１－フルオロプロピル基、３，３－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基」とは、少なくとも１つの水素原子が水酸基で置換された上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基として、例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシ－１，１－ジメチルメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。また、「ヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１～３個のヒドロキシアルキル基を意味する。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、１－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、１－ペンチルオキシ基、１－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、少なくとも１つの水素原子が同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ基として、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、１－クロロ－２－フルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基、２－フルオロプロポキシ基、１－フルオロプロポキシ基、３，３－ジフルオロプロポキシ基、２，２－ジフルオロプロポキシ基、１，１－ジフルオロプロポキシ基、４－フルオロブトキシ基、５－フルオロペンチルオキシ基、６－フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、１－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、１－ペンチルオキシカルボニル基、１－ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１個または２個の水素原子が、総炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基として、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、１－ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１－メチルブチルアミノ基、２－メチルブチルアミノ基、１，２－ジメチルプロピルアミノ基、１－ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－プロピルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、総炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基として、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、１－プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、１－ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、１－ペンチルアミノカルボニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ネオペンチルアミノカルボニル基、１－メチルブチルアミノカルボニル基、２－メチルブチルアミノカルボニル基、１，２－ジメチルプロピルアミノカルボニル基、１－ヘキシルアミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－プロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ基」とは、アミノ基の１個または２個の水素原子が、炭素数１～６個の直鎖または分枝鎖のアシル基で置換されたアミノ基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ基として、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、１－プロパノイルアミノ基、１－ブタノイルアミノ基、１－ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書に示される「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、炭素数１～６個の直鎖または分岐鎖のアルキル基が硫黄原子に結合した基を意味する。Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基として、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、１－プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、１－ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ－ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、少なくとも１つの水素原子が同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基を意味する。ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基として、例えば、フルオロメチルスルファニル基、ジフルオロメチルスルファニル基、トリフルオロメチルスルファニル基、２－フルオロエチルスルファニル基、２－クロロエチルスルファニル基、２，２－ジフルオロエチルスルファニル基、１，１－ジフルオロエチルスルファニル基、１，２－ジフルオロエチルスルファニル基、１－クロロ－２－フルオロエチルスルファニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルファニル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチルスルファニル基、２，２，２－トリクロロエチルスルファニル基、３－フルオロプロピルスルファニル基、２－フルオロプロピルスルファニル基、１－フルオロプロピルスルファニル基、３，３－ジフルオロプロピルスルファニル基、２，２－ジフルオロプロピルスルファニル基、１，１－ジフルオロプロピルスルファニル基、４－フルオロブチルスルファニル基、５－フルオロペンチルスルファニル基、６－フルオロヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「芳香族炭化水素環基」として、例えば、フェニル基、インデニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「５～１０員ヘテロアリール基」とは、独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１～４個の環内ヘテロ原子を含む、５～１０員の単環芳香族複素環基または縮環芳香族複素環基を意味し、窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２である）。５～１０員ヘテロアリール基の例として、以下に限定されないが、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、フラニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、インドレニル基、インドリジニル基、３Ｈ－インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインダゾリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジニル基、イソキサゾリル基、イソキサゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾリジニルペリミジニル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ－キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チオフェニル基、トリアジニル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、１，２，５－トリアゾリル基および１，３，４－トリアゾリル基等が挙げられる。また、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ環化合物も包含される。
　本明細書に示される「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３～１０個の単環式または二環式の飽和脂環式炭化水素基を意味し、架橋型、スピロ型であり得る。Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、スピロヘプチル基、スピロオクチル基、オクタヒドロペンタレニル基等が挙げられる。また、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、さらなる芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基と縮合されていてもよく、芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基が縮合しているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基として、ジヒドロインデニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
　また、「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基」とは、炭素数３～４個のシクロアルキル基を意味する。
　本明細書中に示される「３～１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１～４個の環内ヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の３～１０員環を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよく（すなわち、Ｎ→Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２である）、窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよく、カルボニル基を１～３個有していてもよく、環内に二重結合を１個有してもよい。また３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、架橋型、スピロ型であり得る。３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、さらなる芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基と縮合されていてもよい。３～１０員ヘテロシクロアルキル基として、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ジヒドロピロリル基、テトラヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１－オキシドチオモルホリニル基、１,１－ジオキシドチオモルホリニル基、オキサゼピニル基、チアゼパニル基、１－オキシド－１，４－チアゼパニル基、１，１－ジオキシド－１，４－チアゼパニル基、１，４－ジアゼパニル基、１，４－オキサゾカニル基、１，５－オキサゾカニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル基、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基、２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、２－アザビシクロ［４．２．０］オクタニル基、３－アザビシクロ［４．２．０］オクタニル基、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、２－アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル基、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、６－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、４－アザスピロ［２．４］ヘプタニル基、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル基、１－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル基、５－アザスピロ［３．４］オクタニル基、６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、１－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、４－アザスピロ［２．５］オクタニル基、５－アザスピロ［２．５］オクタニル基、６－アザスピロ［２．５］オクタニル基、１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタニル基、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタニル基、１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタニル基、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル基等が挙げられる。
　本明細書に示される「互いに結合して環を形成」とは、環を形成する２つの置換基からさらに任意の水素原子をそれぞれ１個ずつ除いて、水素を除いた部位同士を結合させることを意味する。例えば、メチレン基に２つの置換基を有する場合、環を形成する２つの置換基がメチル基と１－ヒドロキシエチル基の場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 が挙げられる。
　本明細書に示される、「３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸」または「３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸」との表記は、いずれも同じ以下の化合物Ａを表し、関連する化合物は同様の命名に従った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　以下、本実施形態をより詳細に説明する。
　以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指している。
　また、一般式が有する官能基についての定義に関し、特に言及しない限り、同一の符号で表される定義は、その符号を含む各一般式の間で共通する。
　本実施形態は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ［式（Ｉ）中、Ｒ１は酸素原子、窒素原子または水素原子であり；
Ｒ１が酸素原子、窒素原子の場合、Ｒ１と炭素原子の間の結合は二重結合であり；
Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ１と炭素原子の間の結合は単結合であり；
Ｒ２は以下のＡ１）、Ａ２）またはＡ３）であり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＯ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 Ｅは酸素原子または水素原子であり；
Ｅが酸素原子の場合、Ｅと炭素原子の間の結合は二重結合であり；
Ｅが水素原子の場合、Ｅと炭素原子の間の結合は単結合であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
Ｒ２ｂとＲ２ｃとは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成していてもよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７とは互いに結合して環を形成してもよく；
ｎは０または１であり；
ＲｉｎｇＡは、それぞれＲ８およびＲ９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アミノスルホニル基（－ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ９は－Ｙ－Ｚであり；
Ｙは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１０－または－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ－であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｓは０～６の整数であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
Ｔは結合、－ＮＨ－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；
Ｕは水素原子、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基または芳香族炭化水素環基（該芳香族炭化水素環基はハロゲン原子で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して０～４の整数であり；
ｐは０～２の整数であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１５とＲ１６とは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ１５およびＲ１６はＲｉｎｇＢと結合して環を形成してもよく；
ｍは０または１であり；
ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基であり；
Ｒ１９は－（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ－Ｖ－（ＣＲ２２Ｒ２３）ｑ－Ｑであり；
Ｖは結合、－Ｏ－、－ＮＲ２４－または－Ｓ（Ｏ）ｔ－であり；
ｔは０～２の整数であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～６の整数であり；
Ｑは水素原子、アミノ基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ４とＲ５とは互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ１が窒素原子であり、ｍが０であり、ＲｉｎｇＢがＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよいフェニル基である場合、Ｒ１とフェニル基が結合してベンゾイミダゾール環を形成してもよい］
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
　本実施形態の好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
　さらに本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（Ｉ）で表される誘導体またはその塩が形成する任意の水和物および溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）は、必要に応じて、その薬理学的に許容される塩とすることができる。薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容される非毒性塩基または酸（例えば無機または有機塩基および無機または有機酸）との塩を意味する。本実施形態の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、第５版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社刊）、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．　１９７７，　６６，　１－１９、および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ：　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，　ａｎｄ　Ｕｓｅ」ｂｙ　Ｓｔａｈｌ　ａｎｄ　Ｗｅｒｍｕｔｈ　（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２） に記載の方法およびそれに準じた方法により製造することができる。
　薬学上許容される非毒性塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙げることができる。
　薬学上許容される非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体や光学活性体等の立体異性体も含まれる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子または硫黄原子を有する光学異性体である場合、本実施形態の化合物（Ｉ）は、各不斉炭素原子または硫黄原子における立体配置が、Ｒ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、本発明は単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物のいずれも包含する。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本実施形態の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）において、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）において、ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体等の幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
　本実施形態の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
　本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）等で標識された化合物であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
　さらに、本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
本実施形態の化合物（Ｉ）の製造方法
　本実施形態の化合物（Ｉ）は、例えば、以下の合成経路１～４６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
　式中の化合物（２）～（１２２）は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に単離、精製することができる。
［合成経路１］
　化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が酸素原子である化合物、すなわち化合物（２）で表される場合は、例えば、合成経路１に示す方法、もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（式中、Ｒ２９はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｘは塩素原子または臭素原子などのハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述したものと同義である。）
工程１－１
　化合物（５）は、化合物（３）を、化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（４ａ）、または化合物（４ｂ）等を添加し、０℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、トリエチルアミンやＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。また、必要に応じて、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤や、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の反応促進剤を添加することができる。
工程１－２
　化合物（６）は、化合物（５）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、またはそれらの含水混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩を添加することで、塩基性条件下、０℃～加熱還流にて行うことができる。また、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、またはそれらの含水混合溶媒中、塩化水素等を添加することで、酸性条件下、０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程１－３
　化合物（２）は、化合物（６）を、化合物（７）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（７）、またはそれらの塩、例えば、アニリン、ベンジルアミン等を添加し、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２］
　上述の化合物（２）は、例えば、合成経路２に示す方法、もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述したものと同義である。）
工程２－１
　化合物（８）は、化合物（６）を、ペンタフルオロフェノールを用いてエステル化することにより製造することができる。
　反応条件として、ペンタフルオロフェノールを添加し、工程１－３と同様の方法にて行うことができる。
工程２－２
　化合物（２）は、化合物（８）を、化合物（７）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（７）、またはそれらの塩、例えば、アニリン、ベンジルアミン等を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて、トリエチルアミンやＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を加えることができる。
［合成経路３］
　上述の化合物（２）は、例えば、合成経路３に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基などの保護基を表し、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述したものと同義である。）
工程３－１
　化合物（１０）は、化合物（９）を、化合物（７）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－３と同様の方法にて行うことができる。
工程３－２
　化合物（１１）は、化合物（１０）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、または水等、またはそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、または塩化アルミニウム等の酸を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。
　ＰＧがベンジルオキシカルボニル基の場合、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、または酸化白金などの触媒を添加して０℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、酢酸、トリフルオロ酢酸、または２，２，２－トリフルオロエタノール等の酸を反応促進剤として添加することができる。または、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸を添加して０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程３－３
　化合物（２）は、化合物（１１）を、化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）を用いてアミド化することにより製造することができる。
反応条件として、化合物（４ａ）、または化合物（４ｂ）等を添加し、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４］
　上述の化合物（２）が化合物（２ａ）または化合物（２ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、ＬＧは塩素原子もしくは臭素原子などのハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基もしくはパラトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはハロＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３０およびＲ３１は互いに結合して環を形成してもよく、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｍ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程４－１
　化合物（１３）は、化合物（１２）の水酸基を、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基などの適当な脱離基（ＬＧ）に変換することにより製造することができる。
　例えば、ＬＧが塩素原子の場合、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル等、またはそれらの混合溶媒中、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン等の塩素化剤を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。
　また、例えば、ＬＧが臭素原子の場合、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、四臭化炭素またはＮ－ブロモスクシンイミド等の臭素化剤、およびトリフェニルホスフィン等のリン試薬を添加し、－７８℃～加熱還流で行うことができる。
　また、例えば、ＬＧがメタンスルホニルオキシ基の場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等、またはそれらの混合溶媒中、塩化メタンスルホニル等のメタンスルホニル化剤を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等の塩基を加えることもできる。
　また、例えば、ＬＧがパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等、またはそれらの混合溶媒中、塩化パラトルエンスルホニル等のパラトルエンスルホニル化剤を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等の塩基を加えることもできる。
工程４－２
　化合物（２ａ）は、化合物（１３）と化合物（１４）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１４）、もしくはそれらの塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、もしくはそれらを含むテトラヒドロフラン溶液等を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）等の塩基を加えることができる。
工程４－３
　化合物（１６）は、化合物（１３）と化合物（１５）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１５）、もしくはそれらの塩、例えば、イミノジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ―ブチル等を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）等の塩基を加えることができる。
工程４－４
　化合物（２ｂ）は、化合物（１６）の保護基を除去することにより製造することができる。
反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路５］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｃ）で表される場合、例えば、以下の合成経路５に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（式中、Ｒ３２はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３３およびＲ３４は互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲｉｎｇＢおよびｍは前述したものと同義である。）
工程５－１
　化合物（１８）は、化合物（１７）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－２と同様の方法にて行うことができる。
工程５－２
　化合物（２ｃ）は、化合物（１８）を、化合物（１９）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（１９）、例えば、アンモニアを含有するメタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、水などの溶液、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、または、第一級アミン、第二級アミン、もしくはそれらの塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、もしくはそれらを含むテトラヒドロフラン溶液等を添加し、工程１－３と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路６］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｄ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲｉｎｇＢおよびｍは前述したものと同義である。）
工程６－１
　化合物（２ｄ）は、化合物（２０）のニトロ基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、一般的なニトロ基の還元条件を用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ｎ－ヘキサン等、またはそれらの混合溶媒中、鉄粉、亜鉛粉末、塩化スズ（ＩＩ）、金属スズ、金属インジウム、金属サマリウム、ラネーニッケル、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化ホウ素コバルト、水素化リチウムアルミニウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウムまたはヒドラジン等を用い、０℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、塩化アンモニウム、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などの酸や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることができる。または、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、酸化白金などの触媒を添加して還元することもできる。
［合成経路７］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｅ）または化合物（２ｆ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路７に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（式中、Ａは炭素原子または窒素原子を表し、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、ａおよびｂはそれぞれ独立して０～３の整数を表し、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｍ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程７－１
　化合物（２ｅ）は、化合物（２１）と化合物（２２）を用いて還元的アルキル化することにより製造することができる。
　反応条件として、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（２２）、例えばパラホルムアルデヒド、ホルマリン水溶液やグリコールアルデヒドダイマー等を加え、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、２－ピコリルボラン等の還元剤を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。もしくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、酸化白金などの触媒を添加して還元することもできる。必要に応じて、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、２，２，２－トリフルオロエタノール、オルトチタン酸テトライソプロピル等の反応促進剤を添加することができる。
工程７－２
　化合物（２４）は、化合物（２１）と化合物（２３）を用いて還元的アルキル化することにより製造することができる。
　反応条件として、工程７－１と同様の方法にて行うことができる。
工程７－３
　化合物（２ｆ）は、化合物（２４）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがベンジル基の場合、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ｎ－ヘキサン等、またはそれらの混合溶媒中、ラネーニッケル、水素、ギ酸アンモニウム等を用い、０℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、水酸化パラジウム、酸化白金などの触媒を添加することができる。また、必要に応じて、トリフルオロ酢酸等の酸を反応促進剤として添加することもできる。
　もしくは、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等、またはそれらの混合溶媒中、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩化水素、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等の酸を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、アニソール、ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフィド等を反応促進剤として添加することができる。
［合成経路８］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｇ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路８に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（式中、Ｒ３８は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｍおよびｑは前述したものと同義である。）
工程８－１
　化合物（２ｇ）は、化合物（２５）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路９］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｈ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路９に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（式中、ｃはそれぞれ独立して０～３の整数を表し、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｍは前述したものと同義である。）
工程９－１
　化合物（２ｈ）は、化合物（２６）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１０］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｉ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１０に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（式中、ｄはそれぞれ独立して０～３の整数であり、Ａ、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｍおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１０－１
　化合物（２ｉ）は、化合物（２７）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１１］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｊ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１１に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（式中、ｅはそれぞれ独立して０～３の整数であり、Ａ、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｍ、およびｑは前述したものと同義である。）
工程１１－１
　化合物（２ｊ）は、化合物（２８）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１２］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｋ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１２に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（式中、ｆはそれぞれ独立して０～３の整数であり、ＰＧ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｉｎｇＡ、Ｙおよびｎは前述したものと同義である。）
工程１２－１
　化合物（２ｋ）は、化合物（２９）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１３］
　上述の化合物（２）が化合物（２ｌ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１３に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲｉｎｇＡ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述したものと同義である。）
工程１３－１
　化合物（２ｌ）は、化合物（３０）のニトロ基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、工程６－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１４］
　上述の化合物（７）が化合物（７ａ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１４に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、Ｑ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１４－１
　化合物（７ａ）は、化合物（３１）のニトロ基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、工程６－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１５］
　上述の化合物（３１）が化合物（３１ａ）または化合物（３１ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１５に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（式中、ｇはそれぞれ独立して０～３の整数であり、Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ａ、ＰＧ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、Ｑおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１５－１
　化合物（３１ａ）は、化合物（３２）と化合物（３３）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３３）を添加し、０℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム等の塩基を加えることができる。
工程１５－２
　化合物（３５）は、化合物（３２）と化合物（３４）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程１５－１と同様の方法にて行うことができる。
工程１５－３
　化合物（３６）は、化合物（３５）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
工程１５－４
　化合物（３１ｂ）は、化合物（３６）と化合物（３７）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程７－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１６］
　上述の化合物（３１）が化合物（３１ｃ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（式中、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはハロＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ４１およびＲ４２は互いに結合して環を形成してもよく、ＬＧ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１６－１
　化合物（３９）は、化合物（３８）の水酸基を、適当な脱離基（ＬＧ）に変換することにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－１と同様の方法にて行うことができる。
工程１６－２
　化合物（３１ｃ）は、化合物（３９）と化合物（４０）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１７］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１７に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（式中、ＬＧ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、Ｑ、ｍ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１７－１
　化合物（４２）は、化合物（４１）の水酸基を、適当な脱離基（ＬＧ）に変換することにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－１と同様の方法にて行うことができる。
工程１７－２
　化合物（４３）は、化合物（４２）をアジド化することにより製造することができる。
　反応条件として、一般的なアジド化反応の条件を適用できる。例えば、水、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール等、またはそれらの混合溶媒中、アジド化剤、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等を反応促進剤として加えることができる。
工程１７－３
　化合物（７ｂ）は、化合物（４３）のアジド基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、一般的なアジド基の還元反応条件を適用できる。例えば、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル等、またはそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、トリフェニルホスフィン、水素等の還元剤を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、水酸化パラジウム、酸化白金などの触媒を添加することができる。
［合成経路１８］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｃ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１８に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（式中、Ｒ４３およびＲ４４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基で一つまたは複数置換されてもよく）、Ｒ４３およびＲ４４は互いに結合して環を形成してもよく、ＬＧ、ＰＧ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、ｍ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１８－１
　化合物（４５）は、化合物（４４）の水酸基を、適当な脱離基（ＬＧ）に変換することにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－１と同様の方法にて行うことができる。
工程１８－２
　化合物（４７）は、化合物（４５）と化合物（４６）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－２と同様の方法にて行うことができる。
工程１８－３
　化合物（７ｃ）は、化合物（４７）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路１９］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｄ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路１９に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、Ｖ、Ｑ、ｒおよびｑは前述したものと同義である。）
工程１９－１
　化合物（７ｄ）は、化合物（４８）をクルチウス転位反応（Ｃｕｒｔｉｕｓ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）に付すことで製造することができる。
　反応条件として、一般的なクルチウス転位反応条件を適用できる。例えば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等、またはそれらの混合溶媒中、アジド化剤、例えば、ジフェニルリン酸アジド、アジ化ナトリウム等、およびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基を添加し、０℃～加熱還流にて反応させた後、水等を添加し、０℃～加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて、塩化水素等の酸を反応促進剤として添加することができる。
［合成経路２０］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｅ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２０に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（式中、ｈは０～３の整数であり、Ｒ４５およびＲ４６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ４５およびＲ４６は互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ１７およびＲ１８は前述したものと同義である。）
工程２０－１
　化合物（５１）は、化合物（４９）と化合物（５０）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程７－１と同様の方法にて行うことができる。
工程２０－２
　化合物（７ｅ）は、化合物（５１）を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、無溶媒、もしくは水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン等、またはそれらの混合溶媒中、トリエチルシラン、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、水素等の還元剤を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、トリフルオロ酢酸、酢酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等の酸や、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、水酸化パラジウム、酸化白金などの触媒を添加することができる。
［合成経路２１］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｆ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２１に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（式中、ＰＧ、ＲｉｎｇＢ、Ｒ１７およびＲ１８は前述したものと同義である。）
工程２１－１
　化合物（５３）は、化合物（５２）のアミノ基を保護することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、水等、またはそれらの混合溶媒中、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、トリエチルアミンやＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を加えることができる。また、必要に応じてピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンなどの反応促進剤を添加することができる。
工程２１－２
　化合物（７ｆ）は、化合物（５３）のニトロ基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、工程６－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２２］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｇ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２２に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（式中、ｉはそれぞれ独立して０～３の整数を表し、ＰＧ、ＬＧ、Ｒ２２、Ｒ２３、ｑおよびＱは前述したものと同義である。）
工程２２－１
　化合物（５７）は、化合物（５５）と化合物（５６）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－２と同様の方法にて行うことができる。
工程２２－２
　化合物（７ｇ）は、化合物（５７）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２３］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｈ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２３に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（式中、ＬＧ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、ｒ、ｑおよびＱは前述したものと同義である。）
工程２３－１
　化合物（５９）は、化合物（５８）と化合物（５６）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（５６）もしくはそれらの塩等を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）等の塩基を加えることができる。
工程２３－２
　化合物（７ｈ）は、化合物（５９）をアミノ化することにより製造することができる。
反応条件として、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、ベンゾフェノンイミン等のアミノ化剤を添加し、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、もしくはトリエチルアミン等の塩基を加え、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、もしくは（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３）等のパラジウム触媒、また、必要に応じて２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）等の配位子を加えて、室温～加熱還流にて反応させた後に、塩酸等の酸性水溶液を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。
［合成経路２４］
　上述の化合物（７）が化合物（７ｉ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２４に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（式中、Ｒ４７は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、ＰＧ、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲｉｎｇＢおよびｍは前述したものと同義である。）
工程２４－１
　化合物（６２）は、化合物（６１）のシアノ基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、一般的なシアノ基の還元条件を用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、ｎ－ヘキサン等、またはそれらの混合溶媒中、ラネーニッケル、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化ホウ素コバルト、もしくは水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を添加し、０℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。または、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、もしくは酸化白金などの触媒を添加して還元することもできる。
工程２４－２
　化合物（６４）は、化合物（６２）に対し、化合物（６３）を用いて還元的アルキル化することにより製造することができる。
　反応条件として、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（６３）で示されるアルデヒド、もしくはそれに準ずる化合物、例えばパラホルムアルデヒド、ホルマリン水溶液やグリコールアルデヒドダイマー等を加え、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、もしくは２－ピコリルボラン等の還元剤を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。または、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、もしくは酸化白金などの触媒を添加して還元することもできる。必要に応じて、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、クロロトリメチルシラン、２，２，２－トリフルオロエタノール、オルトチタン酸テトライソプロピル等の反応促進剤を添加することができる。
工程２４－３
　化合物（７ｉ）は、化合物（６４）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２５］
　上述の化合物（４ａ）は、例えば、以下の合成経路２５に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（式中、Ｒ４８はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２は前述したものと同義である。）
工程２５－１
　化合物（４ａ）は、化合物（６５）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２６］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ａ）または化合物（６５ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（式中、Ｒ５０はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは前述したものと同義である。）
工程２６－１
　化合物（６７）は、化合物（６６）をオキシム化することにより製造することができる。
　反応条件として、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル等、またはそれらの混合溶媒中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル等を加え、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、酢酸、塩化水素等の酸を添加することができる。
工程２６－２
　化合物（６５ａ）は、化合物（６７）と化合物（６８）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、酢酸等の溶媒中、亜鉛粉末等を加え、０℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、酢酸ナトリウム等を添加することができる。
工程２６－３
　化合物（６５ｂ）は、化合物（６５ａ）のカルボニル基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、またはそれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を添加し、－７８℃～室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等の反応促進剤を添加することができる。
［合成経路２７］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｃ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２７に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（式中、Ｒ５２はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５３は水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ２～Ｃ６アルケニル基を表し、Ｒ５３とＺは互いに結合して環を形成してもよく、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｉｎｇＡ、ｎおよびＺは前述したものと同義である。）
工程２７－１
　化合物（６５ｃ）は、化合物（６９）と化合物（７０）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（７０）を添加し、室温～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、またはトリエチルアミン等の塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、または（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３）等のパラジウム触媒、また、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、または４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）等の配位子を加えることができる。
［合成経路２８］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｄ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２８に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（式中、Ｒ５４はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、ＬＧ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｉｎｇＡ、ｎ、およびＺは前述したものと同義である。）
工程２８－１
　化合物（６５ｄ）は、化合物（７１）と化合物（７２）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程２３－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路２９］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｅ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路２９に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
（式中、Ｒ５５はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５６およびＲ５７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基で一つまたは複数置換されてもよく）、Ｒ５６およびＲ５７は互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｉｎｇＡおよびｎは前述したものと同義である。）
工程２９－１
　化合物（６５ｅ）は、化合物（７３）に対し、化合物（７４）を用いて還元的アルキル化することにより製造することができる。
　反応条件として、工程７－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路３０］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｆ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３０に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（式中、Ｒ５８は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５８は互いに結合して環を形成してもよく、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５２、ＲｉｎｇＡ、ｎおよびＺは前述したものと同義である。）
工程３０－１
　化合物（６５ｆ）は、化合物（６９）と化合物（７５）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　反応条件として、一般的な鈴木－宮浦カップリング反応の条件を適用できる。例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、水等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（７５）を添加し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３）等のパラジウム触媒を用い、０℃～加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）等の配位子を加えることができる。
［合成経路３１］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｇ）または化合物（６５ｈ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３１に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（式中、ｊはそれぞれ独立して０～３の整数を表し、Ｒ５９はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基もしくは９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基などの保護基、またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ６０は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ６０はそれぞれ結合して環を形成してもよく、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５２、ＲｉｎｇＡおよびｎは前述したものと同義である。）
工程３１－１
　化合物（６５ｇ）は、化合物（６９）と化合物（７６）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　反応条件として、工程３０－１と同様の方法にて行うことができる。
工程３１－２
　化合物（６５ｈ）は、化合物（６５ｇ）の不飽和結合を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、酸化白金などの触媒を添加して０℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、酢酸、トリフルオロ酢酸、２，２，２－トリフルオロエタノール等を反応促進剤として添加することができる。
［合成経路３２］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｉ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３２に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
（式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５２、ＲｉｎｇＡおよびｎは前述したものと同義である。）
工程３２－１
　化合物（７８）は、化合物（６９）と化合物（７７）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　反応条件として、工程３０－１と同様の方法にて行うことができる。
工程３２－２
　化合物（６５ｉ）は、化合物（７８）の不飽和結合を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、工程３１－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路３３］
　上述の化合物（６５）が化合物（６５ｊ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３３に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（式中、Ｒ６１はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ８、Ｙ、Ｚは前述したものと同義である。）
工程３３－１
　化合物（８１）は、化合物（７９）と化合物（８０）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（８０）を添加し、室温～加熱還流にて行うことができる。
工程３３－２
　化合物（６５ｊ）は、化合物（８１）を脱水することにより製造することができる。
　反応条件として、ベンゼン、トルエン、キシレン等、またはそれらの混合溶媒中、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸を添加し、室温～加熱還流にて行うことができる。
［合成経路３４］
　上述の化合物（３）が化合物（３ａ）で表される場合、または上述の化合物（９）が化合物（９ａ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３４に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（式中、Ｒ６２はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、ＬＧ、ＰＧおよびＲ３は前述したものと同義である。）
工程３４－１
　化合物（８３）は、化合物（８２）の水酸基を、適当な脱離基（ＬＧ）に変換することにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－１と同様の方法にて行うことができる。
工程３４－２
　化合物（８５）は、化合物（８４）と化合物（８３）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（８３）を添加し、０℃～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）等の塩基を加えることができる。
工程３４－３
　化合物（８６）は、化合物（８５）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－２と同様の方法にて行うことができる。
工程３４－４
　化合物（８７）は、化合物（８６）を脱炭酸することにより製造することができる。
　反応条件として、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド等、またはそれらの混合溶媒中、室温～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、塩化水素、パラトルエンスルホン酸等を反応促進剤として加えることができる。
工程３４－５
　化合物（９ａ）は、化合物（８７）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－２と同様の方法にて行うことができる。
工程３４－６
　化合物（８７）は、化合物（９ａ）をエステル化することにより製造することができる。
　反応条件として、メタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等、またはそれらの混合溶媒中、トリメチルシリルジアゾメタン等を添加し、０℃～室温にて行うことができる。
工程３４－７
　化合物（３ａ）は、化合物（８７）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路３５］
　上述の化合物（３）が化合物（３ｂ）で表される場合、および上述の化合物（９）が化合物（９ｂ）で表される場合、例えば、以下の合成経路３５に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（式中、ＬＧ、ＰＧおよびＲ３は前述したものと同義である。）
工程３５－１
　化合物（８９）は、化合物（８８）と化合物（８３）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、テトラヒドロフラン、ｎ－ヘキサン等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（８３）を加え、ｎ－ブチルリチウム等の塩基を添加し、－７８℃～室温にて行うことができる。
工程３５－２
　化合物（３ｂ）は、化合物（８９）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、またはそれらの含水混合溶媒中、塩化水素等を添加することで、０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程３５－３
　化合物（９０）は、化合物（３ｂ）のアミノ基を保護することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程２１－１と同様の方法にて行うことができる。
工程３５－４
　化合物（９ｂ）は、化合物（９０）を加水分解することにより製造することができる。
　反応条件として、工程１－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路３６］
　上述の化合物（１０）が化合物（１０ａ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
（式中、Ｘ、ＰＧ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲｉｎｇＢおよびｍは前述したものと同義である。）
工程３６－１
　化合物（９３）は、化合物（９１）と化合物（９２）をカップリング反応に付すことで製造することができる。
　反応条件として、工程３０－１と同様の方法にて行うことができる。
工程３６－２
　化合物（１０ａ）は、化合物（９３）の不飽和結合を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、工程３１－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路３７］
　上述の化合物（１０）が化合物（１０ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３７に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（式中、Ｘ、ＰＧ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲｉｎｇＢおよびｍは前述したものと同義である。）
工程３７－１
　化合物（１０ｂ）は、化合物（９１）をシアノ化反応に付すことで製造することができる。
　反応条件として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、水等、またはそれらの混合溶媒中、シアン化亜鉛等のシアノ化剤を加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、または２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３）等のパラジウム触媒を用い、０℃～加熱還流にて行うことができる。また、必要に応じて２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）、または２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）等の配位子を用いることができる。
［合成経路３８］
　上述の化合物（１０）が化合物（１０ｃ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３８に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
（式中、Ｒ６３はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、ＰＧ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、ＲｉｎｇＢ、ｍ、ｒ、ｑ、ＶおよびＱは前述したものと同義である。）
工程３８－１
　化合物（１０ｃ）は、化合物（９４）を還元することで製造することができる。
　反応条件として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ｎ－ヘキサン等、またはそれらの混合溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）、または水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤を用い、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。
［合成経路３９］
　上述の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が窒素原子であり、Ｒ５がＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ１とＲ５が結合してベンゾイミダゾール環を形成する化合物、すなわち化合物（９８）で表される場合は、例えば、以下の合成経路３９に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は前述したものと同義である。）
工程３９－１
　化合物（９６）は、化合物（９）と化合物（９５）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（９５）を添加し、工程１－３と同様の方法で脱水縮合反応を行った後、無溶媒、水、１，４－ジオキサン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、酢酸、塩化水素、パラトルエンスルホン酸等を添加し、０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程３９－２
　化合物（９７）は、化合物（９６）の保護基を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
工程３９－３
　化合物（９８）は、化合物（９７）を、化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（４ａ）、または化合物（４ｂ）等を添加し、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４０］
　上述の化合物（９６）が化合物（９６ａ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４０に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
（式中、Ｒ６４およびＲ６５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基を表し（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基で一つまたは複数置換されてもよく）、Ｒ６４およびＲ６５は互いに結合して環を形成してもよく、Ｘ、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１およびｒは前述したものと同義である。）
工程４０－１
　化合物（１００）は、化合物（９９）をハロゲン化することにより製造することができる。
　反応条件として、無溶媒、四塩化炭素、アセトニトリル等、またはそれらの混合溶媒中、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭素等のハロゲン化剤、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤を添加し、室温～加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、光を照射することもできる。
工程４０－２
　化合物（９６ａ）は、化合物（１００）と化合物（１０１）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４１］
　上述の化合物（９６）が化合物（９６ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４１に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
（式中、Ｒ６６はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ６７およびＲ６８はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ６７およびＲ６８は互いに結合して環を形成してもよく、ＬＧ、ＰＧ、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同義である。）
工程４１－１
　化合物（１０３）は、化合物（１０２）を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、工程３８－１と同様の方法にて行うことができる。
工程４１－２
　化合物（１０４）は、化合物（１０３）の水酸基を、適当な脱離基（ＬＧ）に変換することにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－１と同様の方法にて行うことができる。
工程４１－３
　化合物（９６ｂ）は、化合物（１０４）と化合物（１０５）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、工程４－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４２］
　上述の化合物（９８）が化合物（９８ａ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４２に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
（式中、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などの保護基を表し、ＰＧ２はベンジル基またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基などの保護基を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｑおよびｑは前述したものと同義である。）
工程４２－１
　化合物（１０７）は、化合物（１０６）のピロール環、およびベンゾイミダゾール環の窒素原子上に保護基（ＰＧ１）を付加することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程２１－１と同様の方法にて行うことができる。
工程４２－２
　化合物（１０８）は、化合物（１０７）の水酸基上の保護基（ＰＧ２）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ２がベンジル基の場合、工程７－３と同様の方法にて行うことができる。
工程４２－３
　化合物（１１０）は、化合物（１０８）と化合物（１０９）との光延反応により製造することができる。
　反応条件として、一般的な光延反応条件を用いることができる。例えば、無溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン等、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１０９）を加え、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のリン試薬、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、または１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）などのアゾ化合物を添加し、室温～加熱還流にて行うことができる。
工程４２－４
　化合物（９８ａ）は、化合物（１１０）のピロール環、およびベンゾイミダゾール環の窒素原子上の保護基（ＰＧ１）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４３］
　上述の化合物（９８）が化合物（９８ｂ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４３に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（式中、ＰＧ３はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などの保護基を表し、ｋはそれぞれ独立して０～３の整数を表し、Ａ、ＰＧ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３、およびｑは前述したものと同義である。）
工程４３－１
　化合物（１１２）は、化合物（１０８）と化合物（１１１）との光延反応により製造することができる。
　反応条件として、工程４２－３と同様の方法にて行うことができる。
工程４３－２
　化合物（１１３）は、化合物（１１２）のピロール環、およびベンゾイミダゾール環の窒素原子上の保護基（ＰＧ１）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
工程４３－３
　化合物（９８ｂ）は、化合物（１１３）のアミノ基上の保護基（ＰＧ３）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ３がベンジルオキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４４］
　上述の化合物（９８）が化合物（９８ｃ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４４に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
（式中、ＰＧ１、ＰＧ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびｑは前述したものと同義である。）
工程４４－１
　化合物（１１５）は、化合物（１０８）と化合物（１１４）との光延反応により製造することができる。
　反応条件として、工程４２－３と同様の方法にて行うことができる。
工程４４－２
　化合物（１１６）は、化合物（１１５）の水酸基上の保護基（ＰＧ２）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ２がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基の場合、水、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等、またはそれらの混合溶媒中、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ）、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩化水素、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、または塩化アルミニウム等の酸を添加し、－７８℃～加熱還流にて行うことができる。
工程４４－３
　化合物（９８ｃ）は、化合物（１１６）のピロール環、およびベンゾイミダゾール環の窒素原子上の保護基（ＰＧ１）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４５］
　上述の化合物（９８）が化合物（９８ｄ）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４５に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
（式中、Ｒ６９およびＲ７０はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ６９およびＲ７０は互いに結合して環を形成してもよく、ＰＧ１、ＬＧ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびｑは前述したものと同義である。）
工程４５－１
　化合物（１１８）は、化合物（１０８）と化合物（１１７）との光延反応により製造することができる。
　反応条件として、工程４２－３と同様の方法にて行うことができる。
工程４５－２
　化合物（１１９）は、化合物（１１８）のピロール環、およびベンゾイミダゾール環の窒素原子上の保護基（ＰＧ１）を除去することにより製造することができる。
　反応条件として、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、工程３－２と同様の方法にて行うことができる。
工程４５－３
　化合物（９８ｄ）は、化合物（１１９）と化合物（１２０）を反応させることにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（１２０）を用い、工程４－２と同様の方法にて行うことができる。
［合成経路４６］
　上述の化合物（Ｉ）中のＲ１が水素原子である合物、すなわち化合物（１２２）で表される場合は、例えば、以下の合成経路４６に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前述したものと同義である。）
工程４６－１
　化合物（１２１）は、化合物（１１）のカルボニル基を還元することにより製造することができる。
　反応条件として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ｎ－ヘキサン等、またはそれらの混合溶媒中、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、または水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド還元剤を用い、０℃～加熱還流にて行うことができる。
工程４６－２
　化合物（１２２）は、化合物（１２１）を、化合物（４ａ）または化合物（４ｂ）を用いてアミド化することにより製造することができる。
　反応条件として、化合物（４ａ）、または化合物（４ｂ）等を添加し、工程１－１と同様の方法にて行うことができる。
　上記に示した合成経路は、本実施形態の化合物（Ｉ）を製造するための方法の例示であり、本実施形態の化合物（Ｉ）は、上記に示した方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。これらの製造方法は、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
　また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎ　＆　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
　また、中間体は、必要に応じて、単離・精製せず、粗生成物のまま次の反応に用いる場合もある。
　本実施形態でいう「Ｇ９ａ阻害作用」とは、ヒストンＨ３の９番目のリジン残基でのモノおよびジメチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１およびＨ３Ｋ９ｍｅ２）に関わる主要酵素であるＧ９ａを阻害する作用である。
　本実施形態の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、Ｇ９ａ阻害活性試験において、強力な阻害活性を示す。
　その結果、本実施形態の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等の治療薬またはその予防薬として有用であると理解できる。
　本実施形態の化合物（Ｉ）を有効成分として含有する医薬は、用法に応じ種々の剤形とすることができる。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができる。
　これらの医薬は、その剤形に応じて公知の手法により、有効成分としての本実施形態の化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物として構成することができる。当該医薬組成物に含有される添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を挙げることができる。当該医薬組成物は、本実施形態の化合物（Ｉ）と添加物との適宜混合、または化合物（Ｉ）を添加物で希釈・溶解することにより調剤することができる。
　本実施形態に係る医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等）により、投与することができる。
（実施例）
　以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
　各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、１Ｈ－ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴分光法により測定したスペクトルを意味する。ＣＤＣｌ３はクロロホルム－ｄ、ＤＭＳＯ－Ｄ６はジメチルスルホキシド－ｄ６、ＣＤ３ＯＤはメタノール－ｄ４を意味する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）およびＭＳ（ＥＳＩ－）はエレクトロスプレーイオン化法、ＭＳ（ＦＩ＋）は電界イオン化法、ＭＳ（ＦＤ＋）は電界脱離イオン化法、ＭＳ（ＥＩ＋）は電子イオン化法、ＭＳ（ＣＩ＋）は化学イオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。室温とは、１～３０℃を意味する。
＜参考例１－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　アルゴン雰囲気下、２－クロロ－５－ニトロピリジン（１．００　ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル　３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラート（２．１８　ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．０　ｍＬ）溶液に、０℃にて５５％水素化ナトリウム（５５０　ｍｇ）を徐々に加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで１回抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１０　：　１　～　２　：　１）で精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（１．８２　ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.45 (9H, s), 3.97-4.04 (2H, m), 4.32-4.40 (2H, m), 5.38-5.47 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FI+): 296.1 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例１－１と同様の方法、工程１５－１もしくは工程１５－２に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の参考例１－２から１－６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
＜参考例２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（３３３　ｍｇ）のテトラヒドロフラン－エタノール混合溶液（７．０４　ｍＬ，　１：１）に５％パラジウムカーボン（６６．６　ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応系中をアルゴン雰囲気下に置換後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を留去した残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　９　：　１）で精製し、２－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（２３２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.47-1.58 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.78-2.86 (2H, m), 3.19 (2H, brs), 3.49-3.57 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz).
HRMS (ESI+):207.16063 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例２－１と同様の方法、工程１４－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例２－２から２－７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
＜参考例３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシアゼチジン－１－カルボキシラート（５００　ｍｇ）のジクロロメタン（３．００　ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（３．００　ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣を２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－ニトロピリジンのトリフルオロ酢酸塩としてそのまま参考例４に用いた。
＜参考例４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　参考例３の粗生成物である２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－ニトロピリジンのトリフルオロ酢酸塩のジクロロメタン（１０．０　ｍＬ）溶液に、室温にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６７２　ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９７　ｍｇ）を加え２時間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　１　～　０　：　１）で精製することで、２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－５－ニトロピリジン（１４２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.63 (3H, s), 3.47-3.55 (2H, m), 4.23-4.31 (2H, m), 5.39-5.48 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 3.0 Hz).
MS (ESI+): 210.1 [M+H]+
＜参考例５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　アルゴン雰囲気下、２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－５－ニトロピリジン（１４０　ｍｇ）のエタノール（６．５０　ｍＬ）溶液に、室温にて１０％パラジウムカーボン（１４．０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて１．５時間攪拌した後、反応容器内の水素をアルゴンに置換した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒等を減圧留去し、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　１　：　０　～　９　：　１）で精製することで、６－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシピリジン－３－アミン（４６．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.39 (3H, s), 3.04-3.11 (2H, m), 3.35 (2H, br s), 3.75-3.82 (2H, m), 5.06-5.15 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz).
MS (EI+): 179.1 [M]+
＜参考例６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　2-(4-ニトロフェニル)エタノールを用いて、参考例８０と同様に合成した。
＜参考例７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　アルゴン雰囲気下、２－（４－ニトロフェニル）エチル　メタンスルホナート（２００　ｍｇ）のアセトニトリル（１．００　ｍＬ）溶液に、室温にてピペリジン（０．４０４　ｍＬ）を加え、６９時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　０　：　１）で精製することで、１－［２－（４－ニトロフェニル）エチル］ピペリジン（１９１　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.41-1.51 (2H, m), 1.56-1.65 (4H, m), 2.38-2.52 (4H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (FI+): 234.1 [M]+ 
＜参考例８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　１－［２－（４－ニトロフェニル）エチル］ピペリジンを用いて、参考例５と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.31-1.39 (2H, m), 1.42-1.51 (4H, m), 2.28-2.41 (6H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): 205.2 [M+H]+ 
＜参考例９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　アルゴン雰囲気下、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（２１９　ｍｇ）のアセトニトリル（２．００　ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（３８４　ｍｇ）および１－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン（２００　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　１　：　１）で精製することで、４，４－ジフルオロ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピペリジン（２２０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.94-2.08 (4H, m), 2.51-2.61 (4H, m), 3.64 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (EI+): 256.1 [M]+
＜参考例１０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　４，４－ジフルオロ－１－［（４－ニトロフェニル）メチル］ピペリジンを用いて、参考例５と同様に合成した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.90-2.03 (4H, m), 2.45-2.58 (4H, m), 3.43 (2H, s), 3.62 (2H, br s), 6.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (EI+): 226.1 [M]+
＜参考例１１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］カルバマート（２．０５　ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０．７　ｍＬ）に氷冷下でトリフェニルホスフィン（２．３５　ｇ）、四臭化炭素（２．９７　ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にジエチルエーテル（５０．０　ｍＬ）、ヘキサン（５０．０　ｍＬ）を加え、生じた固体をセライトでろ去し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［４－（ブロモメチル）フェニル］エチル］カルバマートを得た。得られた粗生成物は更なる精製を行わず、そのまま次工程に用いた。
＜参考例１２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　アルゴン雰囲気下、粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［４－（ブロモメチル）フェニル］エチル］カルバマートのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４０．８　ｍＬ）にアジ化ナトリウム（６３６　ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　２　：　１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［４－（アジドメチル）フェニル］エチル］カルバマート（１．８５　ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.43 (9H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33-3.41 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.56 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz).
HRMS (FI+):276.15809 [M]+
＜参考例１３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（６２６　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．３　ｍＬ）に氷冷下でｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［４－（アジドメチル）フェニル］エチル］カルバマート（１．１４　ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．３　ｍＬ）を加え、氷冷下で４時間攪拌した。反応液に水（０．６２６　ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６２６　ｍＬ）、水（１．８８　ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］カルバマート（９１５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.43 (9H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.36 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.84 (2H, s), 4.50-4.70 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz).
HRMS (ESI+):251.17652 [M+H]+
＜参考例１４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］カルバマート（２００　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．９６　ｍＬ）に氷冷下でトリフェニルホスフィン（１８６　ｍｇ）、四臭化炭素（２７４　ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　ヘキサン　＝　１　：　４）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［６－（ブロモメチル）ピリジン－２－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］カルバマート（２２２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.45 (18H, s), 4.51 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HRMS (ESI+):401.10834 [M+H]+
＜参考例１５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［６－（ブロモメチル）ピリジン－２－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］カルバマート（２２０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．７４　ｍＬ）にジメチルアミン（０．８２０　ｍＬ、２　ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）、炭酸カリウム（２２７　ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　３３％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［６－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン－２－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］カルバマート（１７７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.43 (18H, s), 2.28 (6H, s), 3.56 (2H, s), 4.92 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HRMS (ESI+):366.23889 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例１５－１と同様の方法、工程１８－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例１５－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
＜参考例１６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　アルゴン雰囲気下、４－エチル－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（２２４　ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１３．０　ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．３７９　ｍＬ）およびジフェニルリン酸アジド（０．５８５　ｍＬ）を加え、６０℃にて１時間、８０℃にて３０分間攪拌した。反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．００　ｍＬ）を加え、同温にて１５分間攪拌した。反応液にジイソプロピルアミン（１　ｍＬ）を加え、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　５　：　１　～　０　：　１）で精製することで、４－エチル－６－メチルピリジン－３－アミン（１００　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.48 (2H, brs), 6.85 (1H, s), 7.16 (1H, s).
MS (EI+): 136.1 [M]+
＜参考例１７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　アルゴン雰囲気下、１Ｈ－インドール－４－カルバルデヒド（３００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．３　ｍＬ）にジメチルアミン（１．５５　ｍＬ，　２　ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）、酢酸（０．５８９　ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８７５　ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　２　：　１）で精製し、１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３３４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.30 (6H, s), 3.71 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, brs).
HRMS (ESI+):175.12376 [M+H]+
＜参考例１８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　アルゴン雰囲気下、１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１３１　ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（０．７５２　ｍＬ）に氷冷下でトリエチルシラン（０．２４０　ｍＬ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　２　：　１）で精製し、１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１０３　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.29 (6H, s), 3.04 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HRMS (EI+):176.13135 [M]+
＜参考例１９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　アルゴン雰囲気下、４－メチル－６－ニトロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（１．００　ｇ）のジクロロメタン（２５．０　ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５．０　ｍＬ）混合溶液に室温にて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５　ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンを加え、２０時間攪拌した。反応液の不溶物をろ去した後、溶媒等を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　１　：　１）で精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（４－メチル－６－ニトロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）カルバマート（１．３０　ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.51 (9H, s), 2.60 (3H, s), 8.10 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.27 (1H, s).
MS (ESI-): 308.1 [M-H]-
＜参考例２０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（４－メチル－６－ニトロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）カルバマートを用いて、参考例５と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.47 (9H, s), 2.38 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.37 (1H, s).
MS (ESI+): 280.1 [M+H]+
＜参考例２１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－ピペリジン－４－イルカルバマート（２００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．００　ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４０　ｍＬ）および１－（３－ブロモプロピル）ピロリジン臭化水素酸塩（３００　ｍｇ）を加え４０℃にて２４時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　１　：　０　～　９　：　１）で粗精製することで、不純物を含むｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバマート（１６９　ｍｇ）を得た。得られた粗生成物は更なる精製を行わず、そのまま参考例２２に用いた。
＜参考例２２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例２１にて得られた不純物を含むｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）ピペリジン－４－イル］カルバマート（１６３　ｍｇ）のジクロロメタン（１．００　ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（１．００　ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣を１－（３－ピロリジン－１－イルプロピル）ピペリジン－４－アミンのトリフルオロ酢酸塩としてそのまま実施例１－５６に用いた。
＜参考例２３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　アルゴン雰囲気下、５５％水素化ナトリウム（５５．４　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００　ｍＬ）溶液に、０℃にて（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（２００　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００　ｍＬ）溶液を滴下し１５分間攪拌後、ヨウ化メチル（７２．８　μＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００　ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し溶媒等を減圧留去することで、５－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン　：　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　＝　１　：　０．４５混合物（２２７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.48 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz).
＜参考例２４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン（２１０　ｍｇ）、ベンゾフェノンイミン（０．２１０　ｍＬ）、リン酸三カリウム（５５２　ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（２６．９　ｍｇ）および２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２６．５　ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２．００　ｍＬ）溶液を４０℃にて４時間攪拌後した。セライトを用いて不溶物をろ去後、反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝１とし、室温にて１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝８に調整した。反応液をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　１　～　０　：　１）で精製することで、６－（メトキシメチル）ピリジン－３－アミン（６６．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.43 (3H, s), 3.69 (2H, brs), 4.46 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (EI+): 138.1 [M]+
＜参考例２５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　ｔｅｒｔ－ブチル－（４－シアノベンジル）（メチル）カルバマート（６２６　ｍｇ）、１０％パラジウムカーボン（１３０　ｍｇ）、メタノール（２０　ｍＬ）を水素雰囲気下で５日間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮しｔｅｒｔ－ブチル　（４－（アミノメチル）ベンジル）（メチル）カルバマート（５９７ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.68 (2H, s), 2.81 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.09-7.34 (4H, m).
MS (ESI+): 251.28 [M+H]+
＜参考例２６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　ｔｅｒｔ－ブチル　（４－（アミノメチル）ベンジル）（メチル）カルバマート（５９７　ｍｇ）、パラホルムアルデヒド（５７３　ｍｇ）、トリフルオロエタノール（２０　ｍＬ）の混合物を室温で１５分攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３６１　ｍｇ）を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し水を加え酢酸エチルで２回抽出した。減圧下濃縮しアミノプロピルシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバマート（４２４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H、s), 2.23 (6H, s), 2.81 (3H, br s), 3.40 (2H, s), 4.40 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz).
MS (ESI+): 278.20 [M+H]+
＜参考例２７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）（メチル）カルバマート（４２４　ｍｇ）をジクロロメタン（５　ｍＬ）に溶解し、そこへトリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え一晩攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１３から１４に調整しジクロロメタンで２回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮してＮ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）メタンアミン（２４４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 2.23 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.26 (s, 4H).
MS (ESI+): 179.18 [M+H]+
＜参考例２８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　１０℃に冷却した　４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（１．５　ｇ）の酢酸（１．２　ｍＬ）溶液に、溶液の温度が２０℃以下になるように亜硝酸ナトリウム（６５４　ｍｇ）の水溶液（１．２　ｍＬ）を滴下した。滴下終了後に反応溶液を室温まで戻し、１時間攪拌した。その後、反応溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して２－（ヒドロキシイミノ）－４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（１．８５　ｇ）を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に供した。
MS (ESI+): 188.10 [M+H]+
＜参考例２９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　酢酸ナトリウム３水和物（８１１　ｍｇ）と５，５－ジメチル－１，３－シクロヘキサジオン（１．３９　ｇ）の酢酸（４０　ｍＬ）溶液を７０℃で加熱攪拌した。反応温度を７０－８０℃に制御しながら、２－（ヒドロキシイミノ）－４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（１．８５　ｇ）の酢酸（２０　ｍＬ）溶液を滴下するのと同時に亜鉛粉末（１．０３　ｇ）を３０分間かけて加えた。反応溶液を１００℃に昇温して１時間攪拌し、続いて７０℃まで冷却して水を加えて、再度１００℃に加温して６時間攪拌した。反応溶液を室温に戻して、氷―水混合溶液に加えてジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、３－イソプロピル－６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（９８６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR（270 MHz, CDCl3）δ：1.10 (6H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.37 (2H, s), 2.66 (2H, s), 4.07 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.95 (1H, brs).
MS (ESI+): 278.23 [M+H]+
＜参考例３０－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　３－イソプロピル－６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（９８０　ｍｇ）、水酸化カリウム（４９６　ｍｇ）のエタノール（１０　ｍＬ）と水（３　ｍＬ）の混合溶液を、還流条件下に６時間加熱攪拌した。反応液を６０℃まで冷却して酢酸で中和、水を加えた。析出した固体をろ過し、水で洗浄後、乾燥して３－イソプロピル－６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５７０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR（500 MHz, CDCl3+CD3OD）δ：1.10 (6H, s), 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.36 (2H, s), 2.66 (2H, s), 3.42 (1H, m), 4.06 (1H, m, J = 7.0 Hz).
MS (ESI+): 250.19 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例３０－１と同様の方法、工程２６－１から工程２６－２および工程２５－１に記した方法もしくはそれらに準じた方法、または文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法により、以下の参考例３０－２から３０－６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
＜参考例３１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　水素化ホウ素ナトリウム（１１５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に、３－エチル－６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２００　ｍｇ）を加えて－５℃に冷却した。窒素気流下でゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．５４　ｍＬ）を加え、滴下後、冷却バスを外して室温に戻し２時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、析出した固体をろ取した。水で洗浄し、減圧乾燥して３－エチル－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１９３　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (6H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.34 (2H, s), 2.43 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.45 (1H, brs).
MS (ESI+): 250.33 [M+H]+
＜参考例３２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　３－エチル－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１８２　ｍｇ）のエタノール溶液（４ｍＬ）に１Ｎ水酸化カリウム（５　ｍＬ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して３－エチル－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１１５　ｍｇ）を得た。
MS (ESI+): 222.26 [M+H]+
＜参考例３３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　アルゴン雰囲気下、ピリジン－４－アミン（１７１　ｍｇ）のトルエン溶液（１８．２　ｍＬ）にメチル　４－ブロモ－２－メチルベンゾアート（５００　ｍｇ）、ｒａｃ－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２２．７　ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．２　ｍｇ）、炭酸セシウム（２．９６　ｇ）を加え、１２０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１　：　１　－　酢酸エチル　：　メタノール　＝　５　：　１）で精製し、メチル　２－メチル－４－（ピリジン－４－イルアミノ）ベンゾアート（７９．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.61 (3H, s), 3.88 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.26 (1H, brs), 6.94 (2H, dd, J = 6.1, 1.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (2H, d, J = 6.1 Hz).
HRMS (FI+):242.10567 [M]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例３３－１と同様の方法、工程２７－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例３３－２から３３－１４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
＜参考例３４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　アルゴン雰囲気下、メチル　２－メチル－４－（ピリジン－４－イルアミノ）ベンゾアート（７９．０　ｍｇ）のメタノール－テトラヒドロフラン－水混合溶液（１．６３　ｍＬ，　１：１：１）に水酸化リチウム一水和物（２０．５　ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを５まで調整し、生じた固体をろ取し、２－メチル－４－（ピリジン－４－イルアミノ）安息香酸（６０．６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 2.52 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 9.10 (1H, s), 12.44 (1H, brs).
HRMS (ESI+):229.09846 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例３４－１と同様の方法、工程２５－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例３４－２から３４－１４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
＜参考例３５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．３１　ｍＬ）およびエチル　４－フルオロベンゾアート（０．８７７　ｍＬ）のジメチルスルホキシド（１０．０　ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（１．６６　ｇ）を加え、８０℃にて２５．５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　０　：　１）で精製することで、エチル　４－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾアート（５１０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.25 (6H, s), 2.53-2.59 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.71-4.83 (1H, br s), 6.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例３６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　エチル　４－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾアート（３５．４　ｍｇ）のエタノール（０．２５０　ｍＬ）、および水（０．２５０　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム（４．３０　ｍｇ）を加え１５時間、５０℃にて２．５時間、７０℃にて５時間攪拌した後、反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝１に調整した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣を４－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］安息香酸の塩酸塩としてそのまま実施例６－６６に用いた。
＜参考例３７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　アルゴン雰囲気下、エチル　４－ヒドロキシベンゾアート（３３２　ｍｇ）および炭酸カリウム（９６７　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．００　ｍＬ）溶液に、室温にて２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩（３１７　ｍｇ）を加え、１１０℃にて２９時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　１　：　２）で精製することで、エチル　４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾアート（３９８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.34 (6H, s), 2.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例３８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　エチル　４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾアートを用いて、参考例３６と同様に合成し、粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
＜参考例３９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　アルゴン雰囲気下、１－メチルピペリジン－４－オン（１．００　ｇ）およびメチル　４－アミノベンゾアート（０．９１７　ｍＬ）のジクロロメタン（３０．０　ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．７５５　ｍＬ）を加え、１５分間攪拌後、反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．２２　ｇ）を加え２５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、メチル　４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］ベンゾアート（７０５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.32-1.46 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.65-2.76 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.1 Hz).
MS (FI+): 248.2 [M]+
＜参考例４０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　メチル　４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］ベンゾアート（７０５　ｍｇ）のメタノール（７．５０　ｍＬ）、および水（７．５０　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム（６８．０　ｍｇ）を加え１８時間、４０℃にて７時間、６０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝１に調整した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣を４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］安息香酸の塩酸塩としてそのまま実施例６－５９に用いた。
＜参考例４１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　アルゴン雰囲気下、メチル　４－ブロモ－２－メチルベンゾアート（３００　ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（６．５５　ｍＬ）にピリジン－４－イルボロン酸（２４１　ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９１．９　ｍｇ）、２　ｍｏｌ／Ｌ　炭酸ナトリウム水溶液（１．９７　ｍＬ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　２）で精製し、メチル　２－メチル－４－ピリジン－４－イルベンゾアート（２１５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.69 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.49-7.53 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.1 Hz).
HRMS (ESI+):228.10273 [M+H]+
＜参考例４２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　アルゴン雰囲気下、メチル　２－メチル－４－ピリジン－４－イルベンゾアート（２１５　ｍｇ）のメタノール－テトラヒドロフラン－水混合溶液（４．７４　ｍＬ，　１：１：１）に水酸化リチウム一水和物（５９．６　ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを５まで調整し、生じた固体をろ取し、２－メチル－４－ピリジン－４－イル安息香酸（１６４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 2.62 (3H, s), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.75-7.78 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.1 Hz), 12.98 (1H, brs).
HRMS (ESI+):214.08724 [M+H]+
＜参考例４３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　アルゴン雰囲気下、エチル　４－ブロモベンゾアート（０．７１８　ｍＬ）の１，４－ジオキサン（１５．０　ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（９２９　ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１８　ｍｇ）、および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１．００　ｇ）を加え、１１０℃にて２２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　１　：　２）で精製することで、エチル　４－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾアート（１．１６　ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.17-6.22 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.6 Hz).
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例４３－１と同様の方法、工程３１－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例４３－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
＜参考例４４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　アルゴン雰囲気下、エチル　４－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾアート（３００　ｍｇ）のエタノール（６．００　ｍＬ）溶液に、室温にて１０％パラジウムカーボン（６０．０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて４時間攪拌した後、反応容器内の水素をアルゴンに置換した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒等を減圧留去した残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　５　：　１　～　０　：　１）で精製することで、エチル　４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾアート（２９５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.88 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.47-2.59 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz).
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例４４－１と同様の方法、工程３１－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例４４－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
＜参考例４５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－エトキシカルボニルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４０　ｍｇ）のエタノール（１．００　ｍＬ）、および水（１．００　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム（１５．１　ｍｇ）を加え２２時間攪拌した。反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝３に調整した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、４－［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］安息香酸（９７．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.40 (9H, s), 1.42-1.57 (2H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 2.69-2.93 (3H, m), 3.96-4.17 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (1H, br s).
＜参考例４６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　エチル　４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンゾアート（３７．１　ｍｇ）のエタノール（０．２５０　ｍＬ）、および水（０．２５０　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム（４．３１　ｍｇ）を加え１８時間攪拌した後、反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝１に調整した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣を４－（１－メチルピペリジン－４－イル）安息香酸の塩酸塩としてそのまま実施例６－６９に用いた。
＜参考例４７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　エチル　４－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ベンゾアート（３６．８　ｍｇ）のエタノール（０．２５０　ｍＬ）、および水（０．２５０　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム（４．３１　ｍｇ）を加え４４時間、７０℃にて２０時間攪拌した後、反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝１に調整した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣を４－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）安息香酸の塩酸塩としてそのまま実施例６－６８に用いた。
＜参考例４８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　アルゴン雰囲気下、メチル　４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボキシラート（７００　ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（５５６　ｍｇ）および炭酸セシウム（３．６８　ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．０　ｍＬ）－水（３．００　ｍＬ）混合溶液に、室温にて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５４　ｍｇ）を加え、加熱還流下１４．５時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いてろ去後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１　：　０　～　３　：　１）で精製することで、メチル　４－エテニル－６－メチルピリジン－３－カルボキシラート（３４５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.61 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.53 (1H, dd, J = 10.9, 1.2 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 17.6, 1.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 17.6, 10.9), 8.99 (1H, s).
MS (ESI+): 178.1 [M+H]+
＜参考例４９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　アルゴン雰囲気下、メチル　４－エテニル－６－メチルピリジン－３－カルボキシラート（３４５　ｍｇ）のメタノール（１０．０　ｍＬ）溶液に、室温にて１０％パラジウムカーボン（３４．５　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて１．５時間攪拌した後、反応容器内の水素をアルゴンに置換した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒等を減圧留去することで、メチル　４－エチル－６－メチルピリジン－３－カルボキシラート（３４９　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.07 (1H, s), 8.95 (1H, s).
MS (EI+): 179.1 [M]+
＜参考例５０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　メチル　４－エチル－６－メチルピリジン－３－カルボキシラート（３４９　ｍｇ）のメタノール（５．００　ｍＬ）および水（５．００　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（１２３　ｍｇ）を加え１８時間攪拌した。反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝５～６に調整した後、溶媒等を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　４　：　１）で精製することで、４－エチル－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（３２２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.49 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 8.79 (1H, s).
MS (ESI+): 166.1 [M+H]+
＜参考例５１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
  
　エチル　２－クロロ－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノアート（１．１４　ｍＬ）およびピリジン－３－カルボチオアミド（１．００　ｇ）のエタノール（１０．０　ｍＬ）溶液を加熱還流下、２６時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　０　：　１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、エチル　４－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イル－４－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－１，３－チアゾール－５－カルボキシラート（６７７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (1H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 8.00 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.86 (1H, s), 9.54 (1H, d, J = 3.0 Hz).
MS (FI+): 320.1 [M]+
＜参考例５２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　エチル　４－ヒドロキシ－２－ピリジン－３－イル－４－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－１，３－チアゾール－５－カルボキシラート（６３２　ｍｇ）のトルエン（１０．０　ｍＬ）溶液に室温にてパラトルエンスルホン酸一水和物（１．１２　ｇ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、エチル　２－ピリジン－３－イル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシラート（１５５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz), 8.32 (1H, td, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI+): 303.0 [M+H]+
＜参考例５３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　エチル　２－ピリジン－３－イル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキシラート（１５０　ｍｇ）のエタノール（２．５０　ｍＬ）、および水（２．５０　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム（１７．８　ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで、２－ピリジン－３－イル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（９５．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 7.60 (1H, dt, J = 7.7, 3.2 Hz), 8.40 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.77 (1H, td, J = 5.3, 1.4 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI+): 275.0 [M+H]+
＜参考例５４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　アルゴン雰囲気下、２－シクロブチルエタノール（９２６　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（９．２５　ｍＬ）にピリジン（１．１２　ｍＬ）、塩化パラトルエンスルホニル（１．７６　ｇ）を加え、室温で２６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１）で精製し、２－シクロブチルエチル　４－メチルベンゼンスルホナート（１．９４　ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.54-1.62 (2H, m), 1.73 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.76-1.87 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz).
HRMS (FI+):254.09769 [M]+
＜参考例５５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　アルゴン雰囲気下、ジエチル　２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパンジオアート（３．１４　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１９．１　ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１．２０　ｇ）を加え、７０℃で３０分攪拌した。得られた反応液を室温まで放冷した後に、２－シクロブチルエチル　４－メチルベンゼンスルホナート（１．９４　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１９．０　ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１）で精製し、ジエチル　２－（２－シクロブチルエチル）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパンジオアート（１．７６　ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.19-1.24 (2H, m), 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.50-1.58 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 4.18-4.28 (4H, m), 5.91 (1H, brs).
HRMS (ESI+):358.22297 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例５５－１と同様の方法、工程３４－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例５５－２から５５－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
＜参考例５６－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　アルゴン雰囲気下、ジエチル　２－（２－シクロブチルエチル）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロパンジオアート（１．７６　ｇ）のエタノール溶液（２４．６　ｍＬ）に２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．７１　ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮した後に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを２まで調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、４－シクロブチル－２－エトキシカルボニル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（１．６４　ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.24 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.43-1.52 (2H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.90-2.01 (4H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 6.38 (1H, brs).
HRMS (ESI+):330.19229 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例５６－１と同様の方法、工程３４－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例５６－２から５６－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
＜参考例５７－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　アルゴン雰囲気下、４－シクロブチル－２－エトキシカルボニル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（１．６２　ｇ）の１，２－ジクロロベンゼン溶液（９．８４　ｍＬ）を１１０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　－　ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　４　：　１）で精製し、エチル　４－シクロブチル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアート（１．２７　ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.43 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.47-1.62 (4H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 4.14-4.26 (2H, m), 4.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRMS (FI+):286.20177 [M]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例５７－１と同様の方法、工程３４－４に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例５７－２から５７－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
＜参考例５８－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　アルゴン雰囲気下、エチル　４－シクロブチル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアート（１．２７　ｇ）のエタノール溶液（１４．８　ｍＬ）に２　ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３．３４　ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮した後に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを２まで調整し、生じた固体をろ取し、４－シクロブチル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（１．０２　ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.32-1.48 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.48-1.62 (4H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 3.79 (1H, td, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRMS (FI+):258.16971 [M]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例５８－１と同様の方法、工程３４－５に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例５８－２から５８－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
＜参考例５９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（２００　ｍｇ）のメタノール（４．００　ｍＬ）、およびトルエン（４．００　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて２．０　ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタン－ジエチルエーテル溶液　（０．６１５　ｍＬ）を滴下し２０分間攪拌した。反応液に、発砲および黄色着色の消失が確認されるまで酢酸を加えた後、溶媒等を減圧留去した残渣をメチル　４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアートとしてそのまま参考例６０および参考例６６に用いた
＜参考例６０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　アルゴン雰囲気下、参考例５９の残渣として得られたメチル　４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアートのジクロロメタン（４．００　ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（４．００　ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去した残渣をメチル　２－アミノ－４－シクロプロピルブタノアートのトリフルオロ酢酸塩として参考例６５－６に用いた。
＜参考例６１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　アルゴン雰囲気下、（２Ｒ）－３，６－ジメトキシ－２－プロパン－２－イル－２，５－ジヒドロピラジン（７６６　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１３．９　ｍＬ）に－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５５　ｍＬ，　１．６３　ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン溶液）をゆっくり加え、－７８℃で１５分攪拌した。その後、２－シクロプロピルエチル　４－メチルベンゼンスルホナート（１．００　ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６．９４　ｍＬ）をゆっくり加え、－７８℃で１時間攪拌した後、徐々に室温まで昇温しながら１６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３０　：　１）で精製し、（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－シクロプロピルエチル）－３，６－ジメトキシ－５－プロパン－２－イル－２，５－ジヒドロピラジン（５５５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:0.00-0.04 (2H, m), 0.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 0.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 0.59-0.67 (1H, m), 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08-1.26 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J = 3.6, 3.0 Hz), 4.04 (1H, td, J = 6.7, 3.0 Hz).
HRMS (ESI+):253.19083 [M+H]+
＜参考例６２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，５Ｒ）－２－（２－シクロプロピルエチル）－３，６－ジメトキシ－５－プロパン－２－イル－２，５－ジヒドロピラジン（５５５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１１．０　ｍＬ）に０．５　ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１１．０　ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２５％アンモニウム水溶液を加えてｐＨを７まで調整した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧下で濃縮後、メチル　（２Ｓ）－２－アミノ－４－シクロプロピルブタノアートを得た。得られた粗生成物は更なる精製を行わず、そのまま参考例６３に用いた。
＜参考例６３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　アルゴン雰囲気下、メチル　（２Ｓ）－２－アミノ－４－シクロプロピルブタノアートと不純物との混合物の酢酸エチル－水混合溶液（１１．０　ｍＬ，　１：１）に氷冷下で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０６　ｇ）、炭酸ナトリウム（７００　ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１）で精製し、メチル　（２Ｓ）－４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアート（４９０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:0.00-0.04 (2H, m), 0.40-0.45 (2H, m), 0.61-0.71 (1H, m), 1.21-1.29 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.25-4.38 (1H, m), 4.90-5.10 (1H, m).
HRMS (ESI+):258.17006 [M+H]+
＜参考例６４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　アルゴン雰囲気下、メチル　（２Ｓ）－４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアート（４９０　ｍｇ）のメタノール－テトラヒドロフラン－水混合溶液（９．５２　ｍＬ，　３：３：１）に氷冷下で水酸化リチウム一水和物（１２０　ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを２まで調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、（２Ｓ）－４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（４１８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.00-0.02 (2H, m), 0.32-0.41 (2H, m), 0.59-0.67 (1H, m), 1.18-1.26 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.58-1.68 (1H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.38 (1H, brs).
HRMS (ESI+):244.15499 [M+H]+
＜参考例６５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　アルゴン雰囲気下、３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２００　ｍｇ）およびメチル　２－アミノ－２－フェニルアセテート塩酸塩（１８２　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５０　ｍＬ）溶液に、室温にて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１６５　ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９１　ｍｇ）および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６１６　ｍＬ）を加え、１４時間攪拌した。反応液を水に加え生じた不溶物をろ取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、メチル　２－フェニル－２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］アセテート（２９６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.03 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.24 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.68 (3H, s), 5.57 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.37-7.51 (5H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.7 Hz), 11.71 (1H, s).
MS (ESI+): 369.2 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例６５－１と同様の方法、工程１－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例６５－２から６５－６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
＜参考例６６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　アルゴン雰囲気下、参考例５９の残渣として得られたメチル　４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタノアートのジクロロメタン（４．００　ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（４．００　ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去した残渣のジクロロメタン（８．００　ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９９　ｍＬ）および２－フェニルアセチル　クロリド（０．１０９　ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　０　：　１）で精製することで、メチル　４－シクロプロピル－２－［（２－フェニルアセチル）アミノ］ブタノアート（１８９　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: -0.13--0.03 (2H, m), 0.32-0.40 (2H, m), 0.51-0.63 (1H, m), 1.01-1.17 (2H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.58-4.67 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.41 (5H, m).
MS (ESI+): 276.2 [M+H]+
＜参考例６７－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　メチル　２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノアート（１．２２　ｇ）のメタノール（７．５０　ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７．５０　ｍＬ）および水（１５．０　ｍＬ）の混合溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物（２２０　ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液に１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、生じた不溶物を濾取することで、２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサン酸（１．０９　ｇ）を得た。
HRMS (ESI+): 335.19704 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例６７－１と同様の方法、工程１－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例６７－２から６７－７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
＜実施例１－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　アルゴン雰囲気下、２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサン酸（２５０　ｍｇ）および３－［４－（アミノメチル）フェニル］プロパン－１－オール（１４８　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．００　ｍＬ）溶液に、室温にて４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（２４８　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　１　～　０　：　１）で精製することで、Ｎ－［１－［［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２４１　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.04 (6H, s), 1.23-1.37 (4H, m), 1.59-1.82 (4H, m), 2.24 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 2.65 (2H, s), 3.38-3.44 (2H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 4.41-4.50 (2H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.72 (1H, s).
HRMS (ESI+): 482.30238 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１－１と同様の方法、工程１－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１－２から１－１４９を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000242
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
＜実施例２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　２－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ヘキサン酸（５０　ｍｇ）、（Ｓ）－１－フェネチルアミン（２０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２　ｍＬ）溶液に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（５０　ｍｇ）を室温で加えた。混合溶液を２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、水を加えて分液操作を行い、有機層を分離した。水層を２回酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、二種類のジアステレオマーを分離し、３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドおよびその異性体を単離した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03-1.12 (6H, m), 1.30-1.41 (4H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.68-1.77 (1H, m), 1.88-2.02 (1H, m), 2.32 (2H, s), 2.58 (2H, s), 2.66 (3H, s), 4.56 (1H, dt, J = 7.2, 7.1 Hz), 5.11 (1H, dq, J = 7.6, 7.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 9.55 (1H, brs).
MS (ESI+): 438.42 [M+H]+
＜実施例２－２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 0.81 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.07 (6H, br, s), 1.18-1.31 (4H, m), 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.59-1.75 (1H, m), 1.77-1.93 (1H, m), 2.32 (2H, s), 2.58 (2H, s), 2.66 (3H, s), 4.59 (1H, dt, J = 7.9, 8.0 Hz), 5.11 (1H, dq, J = 7.7, 6.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21-7.38 (5H, m), 9.55 (1H, brs).
MS (ESI+): 438.41 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２－１と同様の方法、工程１－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２－３から２－４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
＜実施例３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　２－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ヘキサン酸と（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オールを用いて、実施例２－１と同様にしてＮ－（１－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: 0.80-0.90 (3H, m), 1.00-1.07 (6H, m), 1.21-1.42 (4H, m), 1.62-2.04 (2H, m), 2.29 (2 H, s), 2.50 and 2.53 (2H, s), 2.62 and 2.64 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.88-5.22 (2H, m), 6.70 and 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19-7.38 (5H, m,), 8.13 and 8.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.95 and 10.26 (1H, s).
MS (ESI+): 454.36 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３－１と同様の方法、工程１－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000257
＜参考例６８－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサン酸とｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－アミノピリジン－２－イル）オキシアゼチジン－１－カルボキシラートを用いて、参考例１－１と同様に合成した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.89-0.93 (3H, m), 1.095 (3H, s), 1.101 (3H, s), 1.25-1.33 (4H, m), 1.38-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 2.35 (2H, s), 2.646 (2H, s), 2.654 (3H, s), 3.90-3.98 (2H, m), 4.29 (2H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.61-4.70 (1H, m), 5.22-5.31 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.45 (1H, s), 9.25 (1H, s).
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例６８－１と同様の方法、工程１－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例６８－２から６８－１７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
＜実施例４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［６－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン－２－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］カルバマート（１７０　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．１６　ｍＬ）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．１６　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．３３　ｍＬ）に２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサン酸（１５６　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７５．４　ｍｇ）を加え、さらに、氷冷下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９８．２　ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル　＝　１０％）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［１－［［６－［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン－２－イル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１５５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.01 (6H, s), 1.24-1.37 (4H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.15 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.63 (2H, s), 3.45 (2H, s), 4.30 (1H, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 4.45 (1H, td, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.61 (1H, t, J = 5.4 Hz), 11.64 (1H, s).
HRMS (ESI+):482.31381 [M+H]+
＜参考例６９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　アルゴン雰囲気下、２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサン酸（５００　ｍｇ）およびＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（３３９　ｍｇ）の酢酸エチル（７．５０　ｍＬ）溶液に、５０℃にてペンタフルオロフェノール（２８９　ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。反応液を綿栓ろ過した後、ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水でそれぞれ二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することで、（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）　２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノアート（４１４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.00 (6H, s), 1.24-1.43 (4H, m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.24 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, s), 4.51-4.57 (1H, m), 11.44 (1H, brs), 12.07 (1H, s).
＜実施例５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　アルゴン雰囲気下、（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニル）　２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノアート（７０．０　ｍｇ），２－（ジフルオロメチル）アニリン（２７．６　ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８．７μＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．７０　ｍＬ）溶液を５０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　６　：　１　～　０　：　１）で精製することで、Ｎ－［１－［２－（ジフルオロメチル）アニリノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (6H, s), 1.25-1.45 (4H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.64 (2H, s), 4.47-4.60 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 55.1 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 9.96 (1H, s), 11.66 (1H, s).
HRMS (ESI+): 460.24139 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例５－１と同様の方法、工程２－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例５－２から５－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000267
＜参考例７０－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　アルゴン雰囲気下、４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（２１４　ｍｇ）および４－エチル－６－メチルピリジン－３－アミン（１２０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５０　ｍＬ）溶液に、室温にてジイソプロピルアミン（０．２９９　ｍＬ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（３６８　ｍｇ）を加え、１２０時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　１　～　０　：　１）で精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－［（４－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（２８８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.06-0.07 (2H, m), 0.32-0.43 (2H, m), 0.56-0.74 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20-1.29 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-1.86 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.47-2.54 (2H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, s), 8.20 (1H, s), 9.38 (1H, s).
MS (ESI+): 362.2 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７０－１と同様の方法、工程３－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７０－２から７０－５８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
＜参考例７１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［［６－［［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチルアミノ］メチル］ピリジン－２－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］カルバマート（１１２　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．６６３　ｍＬ）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．６６３　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．３３　ｍＬ）に２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（６１．３　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４３．０　ｍｇ）を加えた後、氷冷下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８０　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６．０　ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［［６－［［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチルアミノ］メチル］ピリジン－２－イル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバマート（３７．７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.29-1.36 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.41-2.51 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.14-4.22 (1H, m), 4.51 (1H, dd, J = 16.3, 4.8 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 16.3, 4.8 Hz), 5.34-5.56 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HRMS (ESI+):436.32827 [M+H]+
＜実施例６－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－［（４－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（２８８　ｍｇ）のジクロロメタン（４．００　ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（４．００　ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去した残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．００　ｍＬ）溶液に、室温にて３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１７６　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１４６　ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６８　ｍｇ）および、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７９　ｍＬ）を加え、５１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　１　～　０　：　１）で精製することで、Ｎ－［４－シクロプロピル－１－［（４－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２３１　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.02-0.06 (2H, m), 0.36-0.45 (2H, m), 0.65-0.80 (1H, m), 1.01 (6H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.77-2.01 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.41 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, s), 4.59-4.70 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (1H, s), 9.62 (1H, s), 11.66 (1H, s).
HRMS (ESI+): 465.28697 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例６－１と同様の方法、工程３－２もしくは工程３－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例６－２から６－１０７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000287
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000288
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000291
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000305
＜実施例７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバマート（６１．８　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．４５８　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．４５８　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液（０．９１６　ｍＬ）に２，２－ジフェニルアセチル　クロリド（４６．４　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５　ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　２　：　１）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２－［（２，２－ジフェニルアセチル）アミノ］－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）ヘキサンアミド（６４．７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.79 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.17-1.28 (4H, m), 1.54-1.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.41 (1H, td, J = 7.9, 5.4 Hz), 5.13 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.17-7.30 (10H, m), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.12 (1H, s).
HRMS (ESI+):432.22900 [M+H]+
＜実施例８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－［（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（５０．８　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．３６３　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．３６３　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液（０．７２７　ｍＬ）に２－フェニルアセチル　クロリド（０．０２１　ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９９　ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　２）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４－シクロプロピル－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－［（２－フェニルアセチル）アミノ］ブタンアミド（３２．３　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.11--0.02 (2H, m), 0.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 0.59-0.68 (1H, m), 1.12-1.22 (2H, m), 1.63-1.82 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.37 (1H, td, J = 7.9, 5.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.29 (5H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.31-8.38 (2H, m), 10.07 (1H, s).
HRMS (ESI+):368.19644 [M+H]+
＜実施例９－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　アルゴン雰囲気下、ベンジル　Ｎ－［１－オキソ－１－（キノリン－４－イルアミノ）ヘキサン－２－イル］カルバマート（７６．７　ｍｇ）のエタノール（０．５０　ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５０　ｍＬ）混合溶液に、室温にて１０％パラジウムカーボン（１５．３　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて５時間攪拌した後、反応容器内の水素をアルゴンに置換した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒等を減圧留去した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００　ｍＬ）に溶解した後，室温にて３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４７．５　ｍｇ），１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．０　ｍｇ），１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．４　ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．０μＬ）を加え、４時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　９９　：　１　～　１１　：　１）で精製することで、３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－［１－オキソ－１－（キノリン－４－イルアミノ）ヘキサン－２－イル］－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７８．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (6H, s), 1.27-1.49 (4H, m), 1.73-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, s), 2.50 (3H, s), 2.64 (2H, s), 4.80-4.94 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.44 (1H, s), 11.70 (1H, s).
HRMS (ESI+): 461.25486 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例９－１と同様の方法、工程３－２もしくは工程３－３に記した方法、またはそれらに準じた方法により、以下の実施例９－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
＜実施例１０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　アルゴン雰囲気下、ベンジル　Ｎ－［１－［［６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバマート（１００　ｍｇ）のエタノール（１．５０　ｍＬ）溶液に、室温にて１０％パラジウムカーボン（２０．０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて２時間攪拌した後、反応容器内の水素をアルゴンに置換した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒等を減圧留去した残渣のジクロロメタン（２．５０　ｍＬ）溶液に０℃にてジイソプロピルアミン（６１．７　μＬ）および２－フェニルアセチル　クロリド（３２．０　μＬ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　５　：　１　～　０　：　１）で精製することで、Ｎ－［６－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－３－イル］－２－［（２－フェニルアセチル）アミノ］ヘキサンアミド（８０．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.82 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.14-1.35 (4H, m), 1.50-1.76 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.30-4.41 (1H, m), 4.52 (2H, dd, J = 7.6, 5.1 Hz), 4.81-4.90 (2H, m), 5.46-5.52 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.30 (5H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.11 (1H, s).
HRMS (ESI+): 398.20803 [M+H]+
＜参考例７２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　ベンジル　Ｎ－［１－［［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシピリジン－３－イル］アミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバマートを用いて、参考例５と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.48 (5H, m), 1.54-1.68 (3H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.06-2.18 (5H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 4.83-4.94 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI+): 321.2 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７２－１と同様の方法、工程３－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７２－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000312
＜実施例１１－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　アルゴン雰囲気下、２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）安息香酸（３６．５　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．７８０　ｍＬ）に２－アミノ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシピリジン－３－イル］ヘキサンアミド（５０．０　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２５．３　ｍｇ）を加えた後、氷冷下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３．０　ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　９　：　１）で精製し、生じた固体をヘキサン　：　酢酸エチル　＝　５　：　１で洗浄し、２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－［１－［［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシピリジン－３－イル］アミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］ベンズアミド（２６．５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.25-1.38 (4H, m), 1.57-1.75 (4H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.42 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.57-2.64 (2H, m), 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.45 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 4.85-4.93 (1H, m), 6.72-6.76 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.05 (1H, s).
HRMS (ESI+):537.35620 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１１－１と同様の方法、工程３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１１－２から１１－１１を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
＜実施例１２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　アルゴン雰囲気下、２－アミノ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシピリジン－３－イル］ヘキサンアミド（５０．０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．００　ｍＬ）溶液にピリジン（１８．９　μＬ）および２，２－ジフェニルアセチル　クロリド（３９．７　ｍｇ）を０℃にて加え、室温にて３時間攪拌後、反応液をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール　：　酢酸エチル　＝　０　：　１　～　１　：　９）で精製することで、２－［（２，２－ジフェニルアセチル）アミノ］－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシピリジン－３－イル］ヘキサンアミド（６７．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.79 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10-1.31 (4H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.07-2.18 (5H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 4.35-4.46 (1H, m), 4.83-4.93 (1H, m), 5.13 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.16-7.35 (10H, m), 7.85 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.10 (1H, s).
HRMS (ESI+): 515.30139 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１２－１と同様の方法、工程３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１２－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
＜参考例７３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸とｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［６－（２－アミノヘキサノイルアミノ）－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］カルバマートを用いて、実施例６－１と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (6H, s), 1.27-1.42 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.66-1.86 (2H, m), 2.22 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.64 (2H, s), 3.30 (3H, s), 4.52-4.60 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.15 (1H, s), 11.68 (1H, s), 11.72 (1H, s).
MS (ESI+): 596.3 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７３－１と同様の方法、工程３－２もしくは工程３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７３－２から７３－４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
＜実施例１３－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　ｔｅｒｔ－ブチル　（４－シクロプロピル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバマートを用い実施例６－１と同様にして合成し、Ｎ－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ブタン－２－イル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドおよびその異性体を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: -0.23--0.07 (2H, m), 0.23-0.43 (2H, m), 0.45-0.65 (1H, m), 0.93-1.29 (8H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.65-2.01 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.51 (2H, s), 2.65 (3H, s), 4.69 (1H, dd, J = 13.5, 7.6 Hz), 4.99-5.10 (1H, m), 7.18-7.40 (7H, m), 10.34 (1H, s).
MS (ESI+): 450.37 [M+H]+
＜実施例１３－２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
Ｎ－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ブタン－２－イル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ: -0.05-0.10 (2H, m), 0.38-0.50 (2H, m), 0.57-0.80 (1H, m), 1.08 (6H, s), 1.17-1.42 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.72-1.92 (1H, m), 1.97-2.18 (1H, m), 2.32 (2H, s), 2.57-2.64 (5H, m), 4.48-4.68 (1H, m), 5.02-5.19 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.40 (5H, m), 9.28 (1H, s).
MS (ESI+): 450.37 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１３－１と同様の方法、工程３－２もしくは工程３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１３－３から１３－６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
＜参考例７４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－（２－ブロモ－４－メチルアニリノ）－４－シクロプロピル－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（２００　ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（２．４３　ｍＬ）に２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１００　ｍＬ）、２　ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．７３０　ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４．１　ｍｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　０％－３３％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－（２－エテニル－４－メチルアニリノ）－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（８６．７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:0.03-0.07 (2H, m), 0.43-0.48 (2H, m), 0.66-0.72 (1H, m), 1.30-1.38 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.74-1.81 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.15-4.30 (1H, m), 4.85-5.05 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.66 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, brs).
HRMS (ESI+):359.23318 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７４－１と同様の方法、工程３６－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７４－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
＜参考例７５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－（２－エテニル－４－メチルアニリノ）－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（８６．７　ｍｇ）のテトラヒドロフラン－エタノール混合溶液（１．２１　ｍＬ，　１：１）に５％パラジウムカーボン（１７．３　ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で９時間攪拌した。反応系中をアルゴン雰囲気下に置換後、反応液をセライトでろ過した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　０％－３０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－（２－エチル－４－メチルアニリノ）－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（７６．１　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:0.03-0.07 (2H, m), 0.43-0.48 (2H, m), 0.65-0.74 (1H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.38 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.73-1.83 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.95 (1H, brs), 6.99-7.03 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, brs).
HRMS (ESI+):361.24877 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７５－１と同様の方法、工程３６－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７５－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000329
  
＜実施例１４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－シクロプロピル－１－（２－エチル－４－メチルアニリノ）－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（７６．１　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５２８　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．５２８　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．０６　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４６．７　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８．７　ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４．５　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４　ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　１０％－５０％）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［４－シクロプロピル－１－（２－エチル－４－メチルアニリノ）－１－オキソブタン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６１．６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.00-0.05 (2H, m), 0.39-0.44 (2H, m), 0.69-0.77 (1H, m), 1.02 (6H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.35 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.22 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.49-2.55 (2H, m), 2.64 (2H, s), 4.65 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.41 (1H, s), 11.69 (1H, br s).
HRMS (ESI+):464.29052 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１４－１と同様の方法、工程３－２もしくは工程３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１４－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000331
＜参考例７６－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（２Ｓ）－４－シクロプロピル－１－（４－ヨードアニリノ）－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（２７５　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．５５　ｍＬ）にシアン化亜鉛（３６３　ｍｇ）を加えて９０℃で１５分攪拌した後、ジベンジリデンアセトンパラジウム（０）（７２．０　ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（５１．０　ｍｇ）を加え、９０℃で３時間、さらにジベンジリデンアセトンパラジウム（０）（７２．０　ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（５１．０　ｍｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　８％－３３％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－シアノアニリノ）－４－シクロプロピル－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（１４５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:-0.01-0.03 (2H, m), 0.41-0.44 (2H, m), 0.61-0.69 (1H, m), 1.27-1.32 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.68-1.78 (1H, m), 2.03-2.08 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 4.88 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.79 (1H, brs).
HRMS (ESI+):344.19695 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７６－１と同様の方法、工程３７－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７６－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
＜実施例１５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－シアノアニリノ）－４－シクロプロピル－１－オキソブタン－２－イル］カルバマート（１４５　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０６　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．０６　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．１１　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９３．４　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７７．６　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２８７　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８８．９　ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　１０％－６６％）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（４－シアノアニリノ）－４－シクロプロピル－１－オキソブタン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１５０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.01-0.02 (2H, m), 0.36-0.40 (2H, m), 0.66-0.74 (1H, m), 1.00 (6H, s), 1.21-1.33 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.20 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (2H, s), 4.55 (1H, td, J = 7.9, 5.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.58 (1H, s), 11.66 (1H, s).
HRMS (ESI+):447.23893 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１５－１と同様の方法、工程３－２もしくは工程３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１５－２から１５－４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000335
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000336
＜参考例７７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２６．７　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７６０　ｍＬ）に氷冷下でメチル　４－［［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ヘキサノイルアミノ］メチル］ベンゾアート（１３３　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．００　ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水（０．０２７　ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０２７　ｍＬ）、水（０．０８０　ｍＬ）を加え、セライトを用いてろ過した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　５０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバマート（８１．４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.28-1.33 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.55-1.61 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 4.03 (1H, brs), 4.42 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.93 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz).
HRMS (ESI+):351.22875 [M+H]+
＜実施例１６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］カルバマート（８１．４　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５８１　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．５８１　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．１６　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５１．３　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４２．７　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８．９　ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、Ｎ－［１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７３．８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (6H, s), 1.24-1.31 (4H, m), 1.59-1.77 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.63 (2H, s), 4.23 (1H, dd, J = 15.1, 6.1 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 15.1, 6.1 Hz), 4.40-4.43 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.72 (1H, s).
HRMS (ESI+):454.27086 [M+H]+
＜参考例７８－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－オキソ－１－（フェニルアミノ）ヘキサン－２－イル）カルバマート（１９４　ｍｇ）をジクロロメタン（１０　ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１　ｍＬ）を加え一晩攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１３から１４に調整しジクロロメタンで３回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過後減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０　ｍＬに溶解しボラン－テトラヒドロフラン　コンプレックス（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２．３　ｍＬ）を加え７５℃で１日攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液（１　ｍＬ）を加え７５℃で１時間攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１３から１４に調整しジクロロメタンで３回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過後減圧濃縮した。（Ｓ）－Ｎ１－フェニルヘキサン－１，２－ジアミン（１１６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.92 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25-1.59 (6H, m), 2.83 (1H, dd, J = 11.9, 8.2 Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 11.9, 3.6 Hz), 4.10 (1H, br, s), 6.58-6.73 (3H, m), 7.10-7.22 (2H, m).
MS (ESI+): 193.23 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７８－１と同様の方法、工程３－２、および工程４６－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７８－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000340
＜実施例１７－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
　３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸と（Ｓ）－Ｎ１－フェニルヘキサン－１，２－ジアミンを用い実施例６－１と同様にして合成し、（Ｓ）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（１－（フェニルアミノ）ヘキサン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１５３　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s), 1.30-1.51 (4H, m), 1.53-1.82 (2H, m), 2.32 (2H, s), 2.54 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.38-3.20 (2H, m), 3.99-4.20 (1H, m), 4.27-4.49 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.53-6.76 (3H, m), 7.07-7.22 (2H, m), 9.84 (1H, brs).
MS (ESI+): 396.59 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１７－１と同様の方法、工程４６－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１７－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
＜参考例７９－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－［１－［３－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１２０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン－ジクロロメタン混合溶液（１．３７　ｍＬ、１　：　１）に室温でトリフェニルホスフィン（８６．０　ｍｇ）、四臭化炭素（１２７　ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　８％－６６％）で精製し、Ｎ－［１－［３－（ブロモメチル）アニリノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８５．１　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.03 (6H, s), 1.29-1.37 (4H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.23 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (2H, s), 4.55 (1H, td, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.68 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, s), 10.22 (1H, s), 11.68 (1H, s).
HRMS (ESI+):502.17119 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例７９－１と同様の方法、工程４－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例７９－２から７９－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
＜実施例１８－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－［１－［３－（ブロモメチル）アニリノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４２．５　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．２１１　ｍＬ）にジメチルアミン（０．０４７　ｍＬ、２　ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）、炭酸カリウム（１２．９　ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　１　：　０　－　４　：　１）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［１－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４．３　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.02 (6H, s), 1.32-1.39 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.34 (2H, s), 4.54 (1H, td, J = 8.6, 4.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 10.10 (1H, s), 11.71 (1H, s).
HRMS (ESI+):467.30234 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例１８－１と同様の方法、工程４－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例１８－２から１８－１４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000348
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
＜参考例８０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－［１－［［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５０．０　ｍｇ）のジクロロメタン（１．００　ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２１．７　μＬ）および塩化メタンスルホニル（９．６７　μＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　３　：　１　～　０　：　１）で精製することで、３－［４－［［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］メチル］フェニル］プロピル　メタンスルホナート（５０．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (6H, s), 1.21-1.35 (4H, m), 1.57-1.78 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.20 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.59-2.66 (4H, m), 3.16 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.19-4.31 (2H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 7.13-7.19 (4H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 8.48-8.56 (1H, m), 11.75 (1H, s).
MS (ESI+): 560.3 [M+H]+
＜参考例８１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　アルゴン雰囲気下、３－［４－［［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］メチル］フェニル］プロピル　メタンスルホナート（５０．０　ｍｇ）およびイミノジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５８．２　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００　ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（３７．０　ｍｇ）を加え、５０℃にて８時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで２回抽出し後、合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　９　：　１　～　０　：　１）で精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－Ｎ－［３－［４－［［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］メチル］フェニル］プロピル］カルバマート（４６．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.79-0.89 (3H, m), 1.01 (6H, s), 1.20-1.31 (6H, m), 1.40 (18H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 2.20 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.50-2.54 (2H, m), 2.62 (2H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 4.16-4.31 (2H, m), 4.38-4.48 (1H, m), 7.08-7.18 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.70 (1H, s).
MS (ESI+): 681.4 [M+H]+
＜実施例１９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－Ｎ－［３－［４－［［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］メチル］フェニル］プロピル］カルバマート（４０．０　ｍｇ）のジクロロメタン（０．２５０　ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．２５０　ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　１　：　０　～　４　：　１）で精製することで、Ｎ－［１－［［４－（３－アミノプロピル）フェニル］メチルアミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２９．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.83-0.91 (3H, m), 1.04 (6H, s), 1.23-1.37 (4H, m), 1.56-1.83 (4H, m), 2.24 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.53-2.60 (4H, m), 2.66 (2H, s), 4.20-4.34 (2H, m), 4.42-4.50 (1H, m), 7.12-7.20 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, t, J = 5.8 Hz).
HRMS (ESI+): 481.31785 [M+H]+
＜参考例８２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　アルゴン雰囲気下、メチル　４－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］ベンゾアート（１３４　ｍｇ）のテトラヒドロフラン－メタノール－水混合溶液（１．４３　ｍＬ、３：３：１）に水酸化リチウム一水和物（６０．０　ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、１　ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。生じた固体をろ取し、４－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］安息香酸（１２２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.02 (6H, s), 1.30-1.44 (4H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.23 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.65 (2H, s), 4.56 (1H, td, J = 8.6, 4.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.46 (1H, s), 11.69 (1H, s), 12.71 (1H, s).
HRMS (ESI+):454.23456 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例８２－１と同様の方法、工程５－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例８２－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
＜実施例２０－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　アルゴン雰囲気下、４－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］安息香酸（５０．０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５５１　ｍＬ）に塩化アンモニウム（２９．５　ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５０．２　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４　ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　２５％－１００％　－　メタノール／酢酸エチル　＝　２０％）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［１－（４－カルバモイルアニリノ）－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３４．７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.03 (6H, s), 1.32-1.42 (4H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.23 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (2H, s), 4.57 (1H, td, J = 8.6, 4.9 Hz), 7.25 (1H, br s), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, br s), 10.36 (1H, s), 11.69 (1H, s).
HRMS (ESI+):453.24986 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２０－１と同様の方法、工程５－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２０－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
＜実施例２１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
　アルゴン雰囲気下、３，６，６－トリメチル－Ｎ－［１－（４－ニトロアニリノ）－１－オキソヘキサン－２－イル］－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３０．０　ｍｇ）のメタノール（０．５００　ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５００　ｍＬ）混合溶液に、室温にて１０％パラジウムカーボン（３．００　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて２時間攪拌した後、反応容器内の水素をアルゴンに置換した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液の溶媒等を減圧留去することで、Ｎ－［１－（４－アミノアニリノ）－１－オキソヘキサン－２－イル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２７．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.04 (6H, s), 1.24-1.43 (4H, m), 1.62-1.85 (2H, m), 2.23 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, s), 4.50-4.58 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.71 (1H, s), 11.75 (1H, s).
HRMS (ESI+): 425.25574 [M+H]+
＜実施例２２－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　（Ｓ）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（１－オキソ－１－（（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６２　ｍｇ）、イソブチルアルデヒド（１１０　μＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７２　μＬ）のジクロロメタン（６３０　μＬ）溶液に氷冷下で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５１　ｍｇ）を加え、室温まで昇温させ終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２　ｍＬ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１　ｍＬを加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ベンジル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２８．２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (399 MHz,CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.09 (6H, s), 1.28-1.40 (4H, m), 1.63-1.99 (3H, m), 2.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.33 (2H, s), 2.53-2.60 (4H, m), 2.62 (2H, s), 2.66 (3H, s), 3.18 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 14.6, 5.7 Hz), 4.55 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.35 (1H, s)
MS (ESI+): 565.23 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２２－１と同様の方法、工程７－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２２－２から２２－５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000360
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
＜参考例８３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　（Ｓ）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（１－オキソ－１－（（４－（ピペラジン－１－イル）ベンジル）アミノ）ヘキサン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１８７　ｍｇ）、２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（６８　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．５　μＬ）のジクロロメタン（１．５　ｍＬ）溶液に氷冷下に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５３　ｍｇ）を加え、室温まで昇温させ終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２　ｍＬ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２　ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１７７．９　ｍｇ）を単離した。
1H-NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.09 (6H, s), 1.26-1.38 (4H, m), 1.63-1.80 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.33 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.62 (2H, s), 2.65-2.70 (9H, m), 3.19 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 14.6, 4.8 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 14.6, 4.8 Hz), 4.5- 4.56 (1H, m), 6.20 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (5H, m), 9.30 (1H brs).
MS (ESI+): 642.18 [M+H]+
＜実施例２３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
　（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１５４　ｍｇ）、５０％含水１０％パラジウムカーボン（１５０　ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５５　μＬ）のメタノール（４０　ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。反応液をセライトろ過、減圧濃縮、残渣にジクロロメタン－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。水層を２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）ベンジル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）－３，６，６－トリメチルｌ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５８．３　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s), 1.29-1.38 (4H, m), 1.73 (1H, td, J = 14.6, 7.2 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.32 (2H, s), 2.61 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.61 (2H, s), 2.65 (3H, s), 2.67 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 4.56 (1H, dt, J = 6.9, 6.9 Hz), 6.39 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.55 (1H, brs).
MS (ESI+): 552.13 [M+H]+
＜実施例２４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［５－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］ピリジン－２－イル］オキシエチル］カルバマート（３３０　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．４１　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．４１　ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、３，６，６－トリメチル－Ｎ－［１－［［６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン－３－イル］アミノ］－１－オキソヘキサン－２－イル］－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２１０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.01 (6H, s), 1.25-1.42 (4H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.63 (2H, s), 2.77 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.53 (1H, td, J = 8.6, 5.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.20 (1H, s), 11.80 (1H, brs).
HRMS (ESI+):484.29239 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２４－１と同様の方法、工程８－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２４－２から２４－５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000366
＜実施例２５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（５５．０　ｍｇ）のジクロロメタン（０．５０　ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５０　ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　９７　：　３　～　４　：　１）で精製することで、３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－［１－オキソ－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルアミノ）ヘキサン－２－イル］－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３１．８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0.96 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.09 (6H, s), 1.30-1.52 (4H, m), 1.74-1.96 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.58-2.63 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.93-3.03 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.66-4.74 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.43 (1H, s), 11.78 (1H, s).
HRMS (ESI+): 465.2857 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２５－１と同様の方法、工程９－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２５－２から２５－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000368
＜実施例２６－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－［５－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］ピリジン－２－イル］オキシアゼチジン－１－カルボキシラートを用いて、実施例１９と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (6H, s), 1.25-1.41 (4H, m), 1.64-1.83 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.63 (2H, s), 3.44-3.52 (2H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.22-5.30 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.16 (1H, s), 11.66 (1H, br s).
HRMS (ESI+): 482.27709 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例２６－１と同様の方法、工程１０－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例２６－２から２６－８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000370
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
＜実施例２７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　ｔｅｒｔ－ブチル　７－［５－［２－［（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］ヘキサノイルアミノ］ピリジン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラートを用いて、実施例１９と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.01 (6H, s), 1.21-1.42 (4H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.21 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.63 (2H, s), 3.32-3.37 (4H, m), 3.39-3.50 (4H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.91 (1H, s).
HRMS (ESI+): 521.32408 [M+H]+
＜実施例２８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［４－［［４－シクロプロピル－１－［（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（５２．０　ｍｇ）のジクロロメタン（０．５００　ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５００　ｍＬ）を加え１５分間攪拌した。反応液の溶媒等を減圧留去後、残渣のテトラヒドロフラン（０．５００　ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（０．１００　ｍＬ）を室温にて加え、１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　メタノール　＝　１　：　０　～　９　：　１）で精製することで、Ｎ－［４－シクロプロピル－１－［（６－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］－４－ピペリジン－４－イルベンズアミド（３９．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: -0.05-0.08 (2H, m), 0.32-0.43 (2H, m), 0.64-0.76 (1H, m), 1.19-1.38 (2H, m), 1.50 (2H, ddd, J = 24.5, 12.2, 3.7 Hz), 1.62-1.72 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.52-2.68 (3H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.56 (1H, q, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.09 (1H, s).
HRMS (ESI+): 437.25501 [M+H]+
＜実施例２９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
　Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシピリジン－３－イル］－２－［［２－（２－ニトロフェニル）アセチル］アミノ］ヘキサンアミドを用いて、参考例５と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17-1.33 (4H, m), 1.52-1.75 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.12-2.24 (5H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.32-3.35 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.85-4.94 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.49 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.91 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.05 (1H, s).
HRMS (ESI+): 454.28121 [M+H]+
＜参考例８４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　アルゴン雰囲気下、４－シクロプロピル－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ブタン酸（１００　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．０６　ｍＬ）に、２－Ｎ－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．０４７　ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７５．５　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６．６　ｍｇ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、酢酸（１．３７　ｍＬ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　４　：　１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－（１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル）プロピル］カルバマート（９６．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: -0.03-0.06 (2H, m), 0.40-0.43 (2H, m), 0.67-0.75 (1H, m), 1.20-1.33 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.01-2.19 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.11 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
HRMS (ESI+):330.21755 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例８４－１と同様の方法、工程３９－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例８４－２から８４－６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000377
＜実施例３０－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－（１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル）プロピル］カルバマート（９６．１　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．７２９　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．７２９　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．４６　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６４．６　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５３．６　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９９　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６１．５　ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１　：　１）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［３－シクロプロピル－１－（１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル）プロピル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（９２．８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.00-0.10 (2H, m), 0.43 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 0.74-0.82 (1H, m), 1.04 (6H, s), 1.26-1.37 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.85 (3H, s), 5.50 (1H, td, J = 8.6, 6.1 Hz), 7.22 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.2 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.61 (1H, s).
HRMS (ESI+):433.25981 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３０－１と同様の方法、工程３９－２から工程３９－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３０－２から３０－４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000379
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000380
＜参考例８５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６０４　ｍｇ）、（Ｓ）－１－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンタン－１－アミン（８４５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（９０６．５　ｍｇ）を氷冷下に加えた。混合溶液を常温に戻し、終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作を行い、有機層を分離した。水層を１回酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水－炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製、クロロホルムから濃縮しながら晶析、ヘプタン洗浄して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ベンズ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（９９０　ｍｇ）を単離した。
1H-NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (3H, t, J= 7.0 Hz), 0.99 (6H, s), 1.23-1.39 (4H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.19 (2H, s), 2.48 (3H, s), 261 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.19 (1H, q, J = 6.0 Hz), 6.85 (1H, m), 7.01 (0.6H, s), 7.17 (0.4H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.36 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.59 (1H, s), 12.12 (1H, m).
MS (ESI+): 513.14 [M+H]+
＜参考例８６－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－（１，７－ジメチルベンゾイミダゾル－２－イル）プロピル］カルバマート（２００　ｍｇ）の四塩化炭素溶液（５．８２　ｍＬ）に室温でＮ－ブロモスクシンイミド（１０４　ｍｇ）、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（４．８　ｍｇ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　３　：　１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［７－（ブロモメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］－３－シクロプロピルプロピル］カルバマート（１４９　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: -0.01-0.09 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 0.69-0.77 (1H, m), 1.25-1.36 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.13-2.20 (2H, m), 4.26 (3H, s), 4.87 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.93 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.15-5.23 (1H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 4.8 Hz).
HRMS (ESI+):422.14443 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例８６－１と同様の方法、工程４０－１に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例８６－２から８６－３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000383
＜参考例８７－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［７－（ブロモメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］－３－シクロプロピルプロピル］カルバマート（１４９　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．７６　ｍＬ）に室温でジメチルアミン（０．３５３　ｍＬ、２　ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１　：　１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［７－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（１００　ｍｇ）を得た。
HRMS (ESI+):387.27547 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例８７－１と同様の方法、工程４０－２に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例８７－２から８７－７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000385
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000386
＜実施例３１－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［７－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（１００　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．６４７　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．６４７　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．２９　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５７．３　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４７．５　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４．６　ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１　：　１）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［７－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７３．６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 0.00-0.11 (2H, m), 0.42-0.46 (2H, m), 0.75-0.83 (1H, m), 1.05 (6H, s), 1.28-1.39 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.25 (2H, s), 2.50 (3H, s), 2.66 (2H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.15 (3H, s), 5.53 (1H, td, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.62 (1H, s).
HRMS (ESI+):490.31795 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３１－１と同様の方法、工程３９－２から工程３９－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３１－２から３１－７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000388
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000389
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000390
＜参考例８８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
　アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（４９．０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．００　ｍＬ）に氷冷下でメチル　２－［３－シクロプロピル－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］プロピル］－１－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボキシラート（４１８　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．３９　ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（０．０５０　ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０　ｍＬ）、水（０．１５０　ｍＬ）を加え、セライトを用いてろ過した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン　＝　５０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（２２４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.00-0.08 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 0.65-0.73 (1H, m), 1.26-1.35 (2H, m), 1.38 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.23-5.28 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz).
HRMS (ESI+):360.22903 [M+H]+
＜参考例８９＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（１４８　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．０６　ｍＬ）に室温でトリフェニルホスフィン（１３０　ｍｇ）、四臭化炭素（１９１　ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル　：　ヘキサン　＝　１　：　２）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［５－（ブロモメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］－３－シクロプロピルプロピル］カルバマート（１１８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.01-0.07 (2H, m), 0.43-0.48 (2H, m), 0.66-0.72 (1H, m), 1.25-1.34 (2H, m), 1.38 (9H, s), 2.18-2.28 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s).
MS (ESI+):422.2 [M+H]+
＜参考例９０＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［５－（ブロモメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］－３－シクロプロピルプロピル］カルバマート（１１８　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．４０　ｍＬ）に室温でジメチルアミン（０．２７９　ｍＬ、２　ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン　：　酢酸エチル　＝　１　：　１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（９８．４　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.00-0.06 (2H, m), 0.40-0.44 (2H, m), 0.70-0.77 (1H, m), 1.25-1.29 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.96-2.06 (2H, m), 2.16 (6H, s), 3.49 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.94 (1H, td, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.42-7.47 (2H, m).
HRMS (ESI+):387.27542 [M+H]+
＜実施例３２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（９８．４　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．６３６　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．６３６　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．２７　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５６．４　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４６．７　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３．７　ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール　：　酢酸エチル　＝　１　：　９）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－［（ジメチルアミノ）メチル］－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８１．５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.01-0.10 (2H, m), 0.43 (2H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 0.72-0.83 (1H, m), 1.03 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.24-1.39 (2H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.24 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.64 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.43-5.51 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.46-7.51 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.67 (1H, brs).
HRMS (ESI+):490.31747 [M+H]+
＜実施例３３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］カルバマート（７０．０　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．４８７　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．４８７　ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．９７４　ｍＬ）に３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４３．１　ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３５．８　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２　ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１．０　ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ－［３－シクロプロピル－１－［５－（ヒドロキシメチル）－１－メチルベンゾイミダゾル－２－イル］プロピル］－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－５，７－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４０．８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: -0.01-0.09 (2H, m), 0.43 (2H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 0.73-0.81 (1H, m), 1.04 (6H, s), 1.27-1.35 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.24 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.16 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.48 (1H, td, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.61 (1H, s).
HRMS (ESI+):463.27046 [M+H]+
＜参考例９１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１００　ｍｇ）のジクロロメタン（１．３　ｍＬ　溶液に、１．０１Ｍ　二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの酢酸エチル溶液（４４１　μＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）を氷冷下に加えて、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘプタン）により精製して（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１４１　ｍｇ）を得た。
　（Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１４７　ｍｇ）、５０％含水１０％パラジウムカーボン（４４．７　ｍｇ）のメタノール（５　ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下に２時間攪拌した。反応液をセライトろ過、減圧濃縮、アセトン共沸させ、（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２７　ｍｇ）を得た。
MS (ESI+): 623.19 [M+H]+
＜実施例３４－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２５　ｍｇ）のトルエン（１　ｍＬ　溶液に、トリフェニルホスフィン（１３１　ｍｇ）、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（５１．６　ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９７　μＬ）を氷－塩冷却下に加え、その後室温に戻して終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）プロピルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８１．６　ｍｇ）を得た。
　（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－（３－（ジメチルアミノ）プロピルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８１．６　ｍｇ）のジクロロメタン（３．７　ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．８　ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、ジクロロメタンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（３－（ジメチルアミノ）プロピルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５７．２　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.02 (6H, s), 1.26-1.38 (4H, m), 1.78-1.96 (3H, m), 1.98-2.13 (1H, m), 2.16 (6H, s), 2.23 (2H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.93 (0.6H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (0.4H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 (0.4H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (0.6H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.64 (1H, s), 12.10 (0.6H, brs), 12.15 (0.4H, brs).
MS (ESI+): 508.15 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３４－１と同様の方法、工程４２－３から工程４２－４に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３４－２から３４－４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000399
＜実施例３５－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２４９　ｍｇ）のトルエン（２．１　ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２６２　ｍｇ）、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２３５　ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９４　μＬ）を氷ー塩冷却下に加え、その後室温に戻して終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製、（Ｓ）－６－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４８９　ｍｇ）を得た。
　（Ｓ）－６－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４８９　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３８　μＬ）にトリフルオロ酢酸（４５　μＬ）　を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、ジクロロメタンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（１－（６－ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１２７　ｍｇ）で得た。
1H-NMR (399 MHz, DMSO-D6) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.02 (6H, s), 1.22-1.40 (4H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.22 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.55-2.82 (2H, m), 2.65 (2H, s), 2.95-3.09 (2H, m), 3.35 (1H, brs), 4.21-4.47 (1H, m), 5.21 (1H, dd, J = 15.3, 7.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.97 (0.6H, brs), 7.14 (0.4H, brs), 7.32 (0.4H, brs), 7.42 (0.6H, brs), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.63 (1H, s), 12.10 (0.6H, brs), 12.16 (0.4H, brs).
MS (ESI+): 506.22 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３５－１と同様の方法、工程４３－１から工程４３－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３５－２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000401
＜実施例３６＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
　（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２４９　ｍｇ）のトルエン（２．１３　ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２６２　ｍｇ）、２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（１７６　ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９４　μＬ）を氷－塩冷却下に加え、その後室温に戻して終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製、（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２６０　ｍｇ）を得た。
　（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２６０　ｍｇ）　のジクロロメタン（２．１４　ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１２．８　ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、ジクロロメタンで２回共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール－アンモニア）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（２－ヒドロキシエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４９．５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (399 MHz, DMSO-D6) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.03 (6H, s), 1.25-1.41 (4H, m), 1.85-2.14 (2H, m), 2.23 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, s), 3.34 (1H, brs), 3.73 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.87 (1H, brs), 5.23 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.65 (1H, s).
MS (ESI+): 467.18 [M+H]+
＜参考例９２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　（Ｓ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３１．１　ｍｇ）のトルエン（２３０　μＬ）　溶液に、トリフェニルホスフィン（２６．２　ｍｇ）、２－ブロモエタノール（９．４　ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０．２　μＬ）を氷－塩冷却下に加え、その後室温に戻して終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製、（Ｓ）－６－（２－ブロモエトキシ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４８．４　ｍｇ）を得た。
MS (ESI+): 729.06 [M+H]+
＜参考例９３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　（Ｓ）－６－（２－ブロモエトキシ）－２－（１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）ペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－炭酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４８．４　ｍｇ）のジクロロメタン（５６３　μＬ）溶液に、氷冷下にトリフルオロ酢酸（５１．１　μＬ）　を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで共沸した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を分液した。水層を２回再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（２－ブロモエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３７．５　ｍｇ）を得た。
MS (ESI+): 529.00 [M+H]+
＜実施例３７－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
  
　（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（２－ブロモエトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５３　ｍｇ）のアセトニトリル（２　ｍＬ）溶液にピペリジン（２５．５　ｍｇ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－メタノール）により精製し、（Ｓ）－３，６，６－トリメチル－４－オキソ－Ｎ－（１－（６－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１７．５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 0.87 (3H, s), 1.03 (6H, s), 1.12-1.43 (6H, m), 1.45- 1.58 (4H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.23 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.51 (4H, m), 2.66 (4H, m), 4.06 (2H, m), 5.23 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.95 (0.6H, m), 7.10 (0.4H, m), 7.32 (0.4H, m), 7.43 (0.6H, m), 7.87 (1H, m), 11.65 (1H, s), 12.12 (1H, s).
MS (ESI+): 534.13 [M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、実施例３７－１と同様の方法、工程４５－３に記した方法またはそれらに準じた方法により、以下の実施例３７－２から３７－４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000406
＜参考例９４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
ベンジル４－ヒドロキシインドリン－１－カルボキシレートの合成
　４－ヒドロキシインドール（５．３２　ｇ）の酢酸（１００　ｍＬ）溶液を氷冷し、１５℃から２０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５４　ｇ）を約３０分かけて分割添加した。氷浴をはずし、室温で１時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。メタノール、エタノールとトルエン混液で共沸させ、残渣を飽和重曹水（１５０　ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０　ｍＬ）で希釈した。ここへ氷冷でクロロギ酸ベンジル（５．６４　ｇ）の酢酸エチル（５　ｍＬ）溶液を添加して、室温で３０分攪拌した。有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した残渣から析出した固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で洗浄することで、７．１６　ｇ（６６．５％）のベンジル４－ヒドロキシインドリン－１－カルボキシレートを取得した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.05 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.09 (1H, s), 5.26 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (1H, br. s), 7.33-7.55 (6H, m). 
MS (ESI+): 270[M+H]+; (ESI-): 268[M-H]-
＜参考例９５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
ベンジル４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－カルボキシレートの合成
　ベンジル４－ヒドロキシインドリン－１－カルボキシレート（２６９　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５　ｍＬ）溶液を氷冷し、２－（ジメチルアミノ）エタノール（２６７　ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９１８　ｍｇ）とアゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）（７０３　ｍｇ）を順次添加した。室温で終夜攪拌後、反応液の濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－５０％　酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、２５２　ｍｇ（７４．０％）のベンジル４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－カルボキシレートを取得した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.33 (6H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, br. s), 7.32-7.55 (6H, m).
MS (ESI+): 341.3[M+H]+
＜参考例９６－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
２－（インドリン－４－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンの合成
　ベンジル４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－カルボキシレート（２４０　ｍｇ）のメタノール（５　ｍＬ）溶液を氷冷し、２０％パラジウムカーボン（４０％　ｗｅｔ，１００　ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で３０分攪拌した。反応液をセライトでろ過し、濾液の濃縮残渣として２－（インドリン－４－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンを得た。この残渣を次の縮合反応の工程である実施例１－１２２の化合物の合成にそのまま用いた。
MS (ESI+): 207[M+H]+
　対応する出発物質および反応剤を用い、参考例９４から参考例９６－１と同様の方法またはそれらに準じた方法により、以下の参考例９６－２から９６－９を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000410
＜参考例９７＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
ベンジル（Ｓ）－（４－シクロプロピル－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－イル）－１－オキソブタン－２－イル）カルバマートの合成
　ベンジル４－ヒドロキシインドリン－１－カルボキシレート（４０８　ｍｇ）のメタノール（７．０　ｍＬ）溶液に２０％パラジウムカーボン（４０％　ｗｅｔ，１０６　ｍｇ）のメタノール（３．０　ｍＬ）懸濁液を添加し室温、水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して残渣を得た。
　得られた残渣を窒素気流下にジメチルホルムアミド（８．０　ｍＬ）に希釈し、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－シクロプルピル酪酸（２７７　ｍｇ），１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３０　ｍｇ），ジイソプロピルエチルアミン（２６１　μＬ）を添加し氷冷した。この混合溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８８　ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水（３０　ｍＬ）を加えて水層を酢酸エチル（７　ｍＬ　×　５）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄（２０　ｍＬ）し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した残渣を２回シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－８％　メタノール－ジクロロメタン）、およびアミノシリカゲルクロマトグラフィー（１０－５０％　酢酸エチル－ヘキサン）により精製し、２６８　ｍｇ（５８％）のベンジル（Ｓ）－（４－シクロプロピル－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－イル）－１－オキソブタン－２－イル）カルバマートを取得した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: -0.07-0.09 (2H, m), 0.34-0.46 (2H, m), 0.60-0.73 (1H, m), 1.16-1.43 (2H, m), 1.66-1.80 (1H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.72 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.09-3.18 (2H, m), 4.10 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.05-4.14 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.59-4.66 (1H, m), 5.06 (1H, d, J= 12.3 Hz), 5.10 (1H, d, J= 12.3 Hz), 5.61 (1H, J= 9.0 Hz, d), 6.59 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.10-7.18 (5H, s), 7.81 (1H, d, J= 8.2 Hz).
MS (ESI+): 466[M+H]+
＜参考例９８＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
（Ｓ）－２－アミノ－４－シクロプロピル－１－（４－（２－ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－イル）ブタン－１－オンの合成
　ベンジル（Ｓ）－（４－シクロプロピル－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－イル）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１７８　ｍｇ）のメタノール（５．０　ｍＬ）溶液に２０％パラジウムカーボン（４０％　ｗｅｔ，３３．９　ｍｇ）のメタノール（３．０　ｍＬ）懸濁液を添加し室温、水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、（Ｓ）－２－アミノ－４－シクロプロピル－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン－１－イル）ブタン－１－オンを得た。ろ液の減圧濃縮残渣をそのまま次行程の実施例６－１０７の化合物の合成に用いた。
MS (ESI+): 332[M+H]+
＜試験例１＞
Ｇ９ａ阻害活性試験
　Ｇ９ａの酵素活性をＡｍｐｌｉｆｉｅｄ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ　Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）で測定することにより、化合物のＧ９ａ阻害活性を評価した。先ず、リコンビナントなヒトＧ９ａタンパク質（ＢＰＳ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，＃５１００１）をＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　［ｐＨ　９．０］，５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．０１％　Ｔｗｅｅｎ－２０，１ｍＭ　ＤＴＴ）で０．０５～０．１ｎＭに希釈したもの７．５μＬと被験化合物０．５μＬを３８４穴マイクロプレート（ＡｌｐｈａＰｌａｔｅ－３８４　Ｓｈａｌｌｏｗ　Ｗｅｌｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃６００８３５９）に添加し、ボルテックスして混和させた後に室温で１０分静置した。ビオチン化ヒストンＨ３ペプチド（１－２１）（ＡｎａＳｐｅｃ，＃６１７０２）５００　ｎＭ　と　ＳＡＭ（ＳＩＧＭＡ，＃Ａ７００７）１５０μＭ　を１：１であらかじめ混ぜ、各ウェルに２μＬ添加し、ボルテックスで混和させた後、室温で１時間静置した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ　ａｎｔｉ－Ｈ３Ｋ９ｍｅ２　ａｃｃｅｐｔｏｒ　ｂｅａｄｓ　（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃ＡＬ１１７Ｃ）とＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ　ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　ｄｏｎｏｒ　ｂｅａｄｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃６７６０００２Ｂ）をｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ　ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，　ＡｌｐｈａＬＩＳＡ　Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ｋｉｔ　＃ＡＬ００８Ｃ）で添加後の最終濃度が１０μｇ／ｍｌになるようにそれぞれ希釈し、遮光下で添加した後、室温で１時間遮光静置した。その後、ＥｎＳｐｉｒｅ　Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。被験化合物のＧ９ａ阻害活性は、化合物を添加しないコントロールの値を０％、酵素を添加しないコントロールの値を１００％としたときの化合物の阻害率の割合を求め、Ｇ９ａ酵素活性を５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を以下に示す。
　なお、表中、ＩＣ５０＜５０ｎＭ：＋＋＋、５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜２００ｎＭ：＋＋、２００ｎＭ≦ＩＣ５０：＋として表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000413
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000414
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000415
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000416
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000417
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000418
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000419
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000421
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000422
＜試験例２＞
ヒストンＨ３Ｋ９ジメチル化阻害活性試験
　ヒト肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０に化合物を添加し、細胞内のヒストンＨ３Ｋ９ジメチル化レベルの変化をウェスタンブロッティング法で検出することにより、化合物のＧ９ａに対する阻害活性を評価した。ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞は１０％ウシ胎児血清、グルタミン４ｍＭを含むＤＭＥＭ培地（富士フィルム和光純薬、０４４－２９７６５）で培養した。培養細胞をＰＢＳで洗浄後、トリプシン／ＥＤＴＡで剥離させ、２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞液を調整した。細胞液を２４穴マイクロプレート（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、１４２４７５）に５００μＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。翌日、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を０．５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で７２時間反応させた。コントロールのウェルには、ＤＭＳＯを０．５μＬ／ｗｅｌｌ添加した（ＤＭＳＯ終濃度０．１％）。培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄後、２×ＳＤＳ－ＰＡＧＥサンプルバッファー（１００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、４％ラウリル硫酸ナトリウム、２％２－メルカプトエタノール、２０％グリセロール、０．００５％ブロモフェノールブルー）を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ加え、サンプルを調製した。回収したサンプルを９５－１００℃で１０分間加熱し、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によりタンパク質を分離した。次いで、分離したタンパク質をセミドライ式ブロッティング法によりポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に転写した。ＰＶＤＦ膜を３％スキムミルク（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）に溶解）に浸して室温で３０－６０分間ブロッキングした後、３％スキムミルクで１０００倍に希釈した抗ジメチル化ヒストンＨ３Ｋ９抗体（Ａｂｃａｍ社、ａｂ１２２０）に浸し、４℃で一晩反応させた。翌日、ＰＶＤＦ膜をＰＢＳＴで３回洗浄後、スキムミルクで１００００倍に希釈したＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）標識抗マウスＩｇＧ抗体に浸し、室温で１時間反応させた。ＰＶＤＦ膜をＰＢＳＴで３回洗浄後、化学発光基質溶液イモビロンウェスタン化学発光ＨＲＰ基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ＷＢＫＬＳ０５００）に浸して室温で５分間静置し、ルミノ・イメージアナライザー（ＧＥヘルスケア、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ　ＬＡＳ４０００）で撮影した。
　その後、リプローブ試薬ＥｚＲｅｐｒｏｂｅ（アトー、ＷＳＥ－７２４０）を用いてＰＶＤＦ膜から抗体をストリッピングし、上記と同様の手順でトリメチル化ヒストンＨ３Ｋ９、およびヒストンＨ３の検出を行った。検出には、Ａｃｔｉｖｅ　Ｍｏｔｉｆ社抗トリメチルヒストンＨ３Ｋ９抗体（３９１６１、１０００倍希釈）、Ａｂｃａｍ社抗ヒストンＨ３抗体（ａｂ１７９１、２０００倍希釈）を用いた。撮影した画像から、画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）を用いて、各タンパク質のバンドを定量した。ヒストンＨ３タンパク質に対するジメチル化ヒストンＨ３Ｋ９、トリメチル化ヒストンＨ３Ｋ９の割合を、化合物を添加していないサンプルの数値を１００％として算出した。データ分析ソフトウェアＯｒｉｇｉｎ（ＬｉｇｈｔＳｔｏｎｅ社）を用いて、ジメチル化ヒストンＨ３Ｋ９の割合が５０％になる化合物の濃度を５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）として算出した。結果を以下に示す。
　なお、表中、ＩＣ５０＜５０ｎＭ：＋＋＋、５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜５００ｎＭ：＋＋、５００ｎＭ≦ＩＣ５０：＋として表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000423
＜試験例３＞
コロニー形成阻害試験
　化合物のヒト肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０に対するコロニー形成阻害活性を評価した。ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞は１０％ウシ胎児血清、グルタミン４ｍＭを含むＤＭＥＭ培地（富士フィルム和光純薬、０４４－２９７６５）で培養した。培養細胞をＰＢＳで洗浄後、トリプシン／ＥＤＴＡで剥離させ、２×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞液を調製した。細胞液を１２穴マイクロプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ社、３５１３）に１ｍＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を１μＬ／ｗｅｌｌ添加して、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１２日間培養した。ＤＭＳＯ終濃度を０．１％とし、コントロール用のウェルには１μＬ／ｗｅｌｌのＤＭＳＯを添加した。１日または２日毎に培地を捨て、新しい培地を１ｍＬ／ｗｅｌｌを加え、試験化合物またはＤＭＳＯを１μＬ／ｗｅｌｌ添加した。各ウェルの底面に形成されたコロニーの割合は、高速細胞イメージングシステム（トミーデジタルバイオロジー、Ｃｅｌｉｇｏ）を用いて測定した。試験化合物溶液を添加しないウェルに形成されたコロニーの割合を１として各化合物添加群のコロニーの比率を求め、コロニー形成率をコントロールの５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＧＩ５０）値を、データ分析ソフトウェアＯｒｉｇｉｎ（ＬｉｇｈｔＳｔｏｎｅ社）を用いて算出した。結果を以下に示す。
　なお、表中、ＧＩ５０＜５００ｎＭ：＋＋＋、５００ｎＭ≦ＧＩ５０＜１０００ｎＭ：＋＋、１０００ｎＭ≦ＧＩ５０：＋として表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000424
＜試験例４＞
グロビン遺伝子発現試験
　得られた化合物のヒト赤芽球細胞株ＨＵＤＥＰ―２に対する胎児型グロビン遺伝子発現量への効果を定量ＰＣＲにより評価した。ＨＵＤＥＰ―２細胞は１μＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ）、５０ｎｇ／ｍｌリコンビナントヒトＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ　ＳＹＳＴＥＭＳ）、３ＩＵ／ｍＬエポエチンアルファ（東邦薬品）を含むＳｔｅｍｌｉｎｅＩＩ造血幹細胞増殖培地（Ｓｉｇｍａ）で培養した。培養細胞を細胞培養用培地で１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞液を調製した。次いで、細胞液を６穴プレート（ＶＩＯＬＡＭＯ）に２ｍＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を２μＬ／ｗｅｌｌ（ＤＭＳＯ終濃度０．１％）添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で４日間培養した。コントロールとしてＤＭＳＯ溶液を２μＬ／ｗｅｌｌ添加した。培養細胞を７５００ｒｐｍ、４℃、５分間の遠心にて回収し、Ｔｉｓｓｕｅ　Ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（チヨダサイエンス）を使用してＲＮＡを抽出した。その後、ＲｅｖｅｒＴｒａ　Ａｃｅ　ｑＰＣＲ　ＲＴ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて３７℃、１５分間の後、５０℃、５分間の逆転写反応でｃＤＮＡ合成した。希釈したｃＤＮＡを鋳型にしてＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ　ＳＹＢＲ　ｑＰＣＲ（ＴＯＹＯＢＯ）と混合し、ＣＦＸ　Ｃｏｎｎｅｃｔ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて、胎児型β－グロビン遺伝子、成人型β－グロビン遺伝子、リファレンスとしてＧＡＰＤＨ遺伝子を測定した。使用した遺伝子のプライマーは以下である。胎児型β－グロビン　Ｆｏｒｗａｏｒｄ：５’―ＴＧＧＡＴＧＡＴＣＴＣＡＡＧＧＧＣＡＣ―３’； Ｒｅｖｅｒｓｅ：５’―ＴＣＡＧＴＧＧＴＡＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＡ―３’、成人型β－グロビン　Ｆｏｒｗａｏｒｄ：５’―ＣＡＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣ―３’； Ｒｅｖｅｒｓｅ：５’―ＡＴＡＣＴＴＧＴＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＴ―３’、ＧＡＰＤＨ　Ｆｏｒｗａｏｒｄ：５’―ＧＣＡＣＣＧＴＣＡＡＧＧＣＴＧＡＧＡＡＣ―３’； Ｒｅｖｅｒｓｅ：５’―ＴＧＧＴＧＡＡＧＡＣＧＣＣＡＧＴＧＧＡ―３’。遺伝子発現解析は０．１％ＤＭＳＯ溶液を添加したコントロールを１とし、ΔΔＣｔ法にて比較した。
　本発明に係る化合物は、Ｇ９ａ酵素阻害活性によりがんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症等の治療薬またはその予防薬として有用である。

Claims (30)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（Ｉ）中、Ｒ１は酸素原子、窒素原子または水素原子であり；
    Ｒ１が酸素原子、窒素原子の場合、Ｒ１と炭素原子の間の結合は二重結合であり；
    Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ１と炭素原子の間の結合は単結合であり；
    Ｒ２は以下のＡ１）、Ａ２）またはＡ３）であり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＯ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｅは酸素原子または水素原子であり；
    Ｅが酸素原子の場合、Ｅと炭素原子の間の結合は二重結合であり；
    Ｅが水素原子の場合、Ｅと炭素原子の間の結合は単結合であり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよく、置換基同士で互いに結合して環を形成してもよい）であり；
    Ｒ２ｂとＲ２ｃとは互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成していてもよく；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ６およびＲ７とは互いに結合して環を形成してもよく；
    ｎは０または１であり；
    ＲｉｎｇＡは、それぞれＲ８およびＲ９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、アミノスルホニル基（－ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
    Ｒ９は－Ｙ－Ｚであり；
    Ｙは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１０－または－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ－であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｓは０～６の整数であり；
    Ｚは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキル基、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員へテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アシル基およびＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合、－ＮＨ－、－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；
    Ｕは水素原子、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基または芳香族炭化水素環基（該芳香族炭化水素環基はハロゲン原子で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して０～４の整数であり；
    ｐは０～２の整数であり；
    Ｒ４は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ１５とＲ１６とは互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ１５およびＲ１６はＲｉｎｇＢと結合して環を形成してもよく；
    ｍは０または１であり；
    ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基であり；
    Ｒ１９は－（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ－Ｖ－（ＣＲ２２Ｒ２３）ｑ－Ｑであり；
    Ｖは結合、－Ｏ－、－ＮＲ２４－または－Ｓ（Ｏ）ｔ－であり；
    ｔは０～２の整数であり；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～６の整数であり；
    Ｑは水素原子、アミノ基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基および３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基およびヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
    Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ１が窒素原子であり、ｍが０であり、ＲｉｎｇＢがＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよいフェニル基である場合、Ｒ１とフェニル基が結合してベンゾイミダゾール環を形成してもよい］
    で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 　式（Ｉ）中、Ｒ１は酸素原子である、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ１）またはＡ２）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ２）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     Ｒ２ａはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基である、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     請求項４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     Ｒ２ａはＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成していてもよい、
    請求項５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 　式（Ｉ）中、
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合または－Ｓ（Ｏ）ｐ－であり；
    Ｕは水素原子、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基または芳香族炭化水素環基（該芳香族炭化水素環基はハロゲン原子で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して０～２の整数であり；
    ｐは０であり；
    （ただし、Ｒ３が水素原子またはメチル基である場合は除く）
    Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基またはＣ１～Ｃ６アシルアミノ基である、
    請求項６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 　式（Ｉ）中、
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕで表される基であり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数であり；
    Ｒ５は以下のＢ１）またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、５～１０員ヘテロアリール基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基である、
    請求項７に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 　式（Ｉ）中、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３はｎ－ブチル基または２－シクロプロピルエタン－１－イル基である、
    請求項８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  10. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ１）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ１ａ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     Ｒ２ａは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２ｆはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
    Ｒ２ｇは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 　式（Ｉ）中、Ｒ５は以下のＢ１ａ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ＧはＣＨまたはＮであり；
    Ｊは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２５－であり；
    Ｒ２５は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｋは水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）である、
    請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 　式（Ｉ）中、
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数であり、
    Ｒ５は以下のＢ１ｂ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     Ｊは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２５－であり；
    Ｒ２５は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｋは水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）である、
    請求項１２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 　式（Ｉ）中、Ｒ５は以下のＢ１ｃ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     Ｊは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２５－であり；
    Ｒ２５は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｋは水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基または３～１０員ヘテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）である、
    請求項１２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     請求項１４に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ｎは０であり；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
    請求項１５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  17. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ｎは０であり；
    ＲｉｎｇＡはＲ８およびＲ９で置換されてもよい芳香族炭化水素環基である、
    請求項１６に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  18. 　式（Ｉ）中；
    Ｒ２が以下のＡ３ａ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     Ｒ２６は水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはハロＣ１～Ｃ６アルキル基である、
    請求項１７に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  19. 　式（Ｉ）中、Ｒ５は以下のＢ１ｃ）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     Ｊは結合または－Ｏ－であり；
    Ｋは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基である、
    請求項１８に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  20. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     ｎは１であり；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（Ｉ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
    請求項１５に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  21. 　式（Ｉ）中、Ｒ２が以下のＡ３）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     ｎは１であり；
    ＲｉｎｇＡは、Ｒ８およびＲ９で置換されてもよい芳香族炭化水素環基であり；
    Ｒ９は－Ｙ－Ｚであり；
    Ｙは、結合、－Ｏ－、－ＮＲ１０－または－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ－であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｓは０～６の整数であり；
    Ｚは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基である、
    請求項２０に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  22. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（ＩＩ）である、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  23. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（ＩＩ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     式（ＩＩ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     Ｒ２ａはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２ｄおよびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ２ｄとＲ２ｅとは互いに結合して環を形成してもよく；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（ＩＩ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数である、
    請求項２２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  24. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     式（ＩＩＩ）中、Ｒ２が以下のＡ２ｂ）であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     Ｒ２ａ、Ｒ２ｄ、およびＲ２ｅはそれぞれ独立してＣ１～Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ３は＊－（ＣＨ２）ｘ－Ｔ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｙ－Ｕであり、＊が式（ＩＩＩ）中の－ＣＨ－との結合位置を示し；
    Ｔは結合であり；
    Ｕは水素原子またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｒ１３およびＲ１４は水素原子であり；
    ｘおよびｙはそれぞれ独立して１～２の整数であり、
    Ｒ５は以下のＢ１）であり、＊が式（Ｉ）中の－Ｎ－との結合位置を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
    ｍは０または１であり；
    ＲｉｎｇＢは、それぞれＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９で置換されてもよい、芳香族炭化水素環基または５～１０員ヘテロアリール基であり；
    Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基であり；
    Ｒ１９は－（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ－Ｖ－（ＣＲ２２Ｒ２３）ｑ－Ｑであり；
    Ｖは結合、－Ｏ－または－ＮＲ２４－であり；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は水素原子であり；
    ｑおよびｒはそれぞれ独立して０～２の整数であり；
    Ｑは水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基または３～１０員へテロシクロアルキル基（該３～１０員ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で一つまたは複数置換されてもよい）であり；
    Ｒ４とＲ５とは互いに結合して環を形成してもよい、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  25. 　以下、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
     から選択される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  26. 　請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＧ９ａ酵素阻害性組成物。
  27. 　請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  28. 　請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する、がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療方法。
  29. 　がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  30. 　がんなどの増殖性疾患、β－グロビン異常症、線維症、疼痛、神経変性疾患、プラダー・ウィリー症候群、マラリア、ウイルス感染症、ミオパチー、自閉症からなる疾病群から選ばれる少なくとも一種の疾病の予防または治療に用いられる、請求項１から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
PCT/JP2020/043966 2019-11-27 2020-11-26 Ｇ９ａ阻害剤 Ceased WO2021106988A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20893619.5A EP4066896A4 (en) 2019-11-27 2020-11-26 G9A INHIBITOR
CA3163206A CA3163206A1 (en) 2019-11-27 2020-11-26 G9a inhibitor
JP2021561476A JP7805583B2 (ja) 2019-11-27 2020-11-26 Ｇ９ａ阻害剤
US17/756,275 US20230127046A1 (en) 2019-11-27 2020-11-26 G9a INHIBITOR
JP2026000283A JP2026062914A (ja) 2019-11-27 2026-01-05 Ｇ９ａ阻害剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019213990 2019-11-27
JP2019-213990 2019-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021106988A1 true WO2021106988A1 (ja) 2021-06-03

Family

ID=76130563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/043966 Ceased WO2021106988A1 (ja) 2019-11-27 2020-11-26 Ｇ９ａ阻害剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230127046A1 (ja)
EP (1) EP4066896A4 (ja)
JP (2) JP7805583B2 (ja)
CA (1) CA3163206A1 (ja)
WO (1) WO2021106988A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022255399A1 (ja) * 2021-06-01 2022-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 Ｇ９ａ阻害剤

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2026037930A1 (en) * 2024-08-16 2026-02-19 Anavo Therapeutics Bv Amide derivatives as wip1 inhibitors

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255202A (en) * 1963-08-23 1966-06-07 Union Carbide Corp Process for the preparation of 2-(acylamidoalkyl)benzimidazoles
WO2008135526A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides as factor xa inhibitors
WO2012023285A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Oncotherapy Science, Inc. Ehmt2 as a target gene for cancer therapy and diagnosis
WO2013140148A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Imperial Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
WO2015130964A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US20150274660A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Abbvie Inc. INHIBITORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASE G9a
WO2017176962A1 (en) * 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics, Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
JP2019511472A (ja) 2016-02-17 2019-04-25 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤
JP2019513778A (ja) 2016-04-15 2019-05-30 エピザイム，インコーポレイティド Ｅｈｍｔ１およびｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346907A (en) * 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
WO2000024392A1 (en) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited β-AMYLOID FORMATION INHIBITORS
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ543482A (en) * 2003-05-21 2009-02-28 Prosidion Ltd Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phoshorylase
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) * 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
US20190322643A1 (en) * 2016-06-29 2019-10-24 Georgia State University Research Foundation, Inc. Histone deacetylase and histone methyltransferase inhibitors and methods of making and use of the same
JP2021500326A (ja) * 2017-10-18 2021-01-07 エピザイム，インコーポレイティド 血液障害の予防又は処置にｅｈｍｔ２阻害剤を使用する方法
CN109824664B (zh) * 2019-02-02 2022-06-07 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一组抗肿瘤吲哚类生物碱化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255202A (en) * 1963-08-23 1966-06-07 Union Carbide Corp Process for the preparation of 2-(acylamidoalkyl)benzimidazoles
WO2008135526A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides as factor xa inhibitors
WO2012023285A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Oncotherapy Science, Inc. Ehmt2 as a target gene for cancer therapy and diagnosis
WO2013140148A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Imperial Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
WO2015130964A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US20150274660A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Abbvie Inc. INHIBITORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASE G9a
JP2019511472A (ja) 2016-02-17 2019-04-25 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤
WO2017176962A1 (en) * 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics, Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
JP2019513778A (ja) 2016-04-15 2019-05-30 エピザイム，インコーポレイティド Ｅｈｍｔ１およびｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物

Non-Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN M.W. ET AL., CANCER RES., vol. 70, no. 20, 2010, pages 7830 - 7840
CHEN R.J. ET AL., ONCOTARGET, vol. 8, no. 37, 2017, pages 62081 - 62098
DATABASE Database RECISTRY [online] 2011, XP055833095, retrieved from STN Database accession no. 1277333-97-7 *
DATABASE Database RECISTRY [online] 2014, XP055833098, retrieved from STN Database accession no. 1581959-49-0 *
DATABASE Database RECISTRY [online] 2014, XP055833104, retrieved from STN Database accession no. 1385078-76-1 *
DATABASE Database RECISTRY [online] 2018, XP055833093, retrieved from STN Database accession no. 2195593-70-3 *
DONG C. ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 122, no. 4, 2012, pages 1469 - 1486
FOX, S. W. ET AL.: "Enzymic synthesis of peptide bonds. VI. The influence of residue type on papain-catalyzed reactions of some benzoylamino acids with some amino acid anilides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 75, 1953, pages 5539 - 5542, XP055833108, DOI: 10.1021/ja01118a02 1 *
GUO A.S. ET AL., MOL. MED. REP., vol. 14, no. 5, 2016, pages 4613 - 4621
HUA K.T. ET AL., MOL CANCER, vol. 13, no. 189, 2014
IRIFUKU T. ET AL., KIDNEY INT, vol. 89, no. 1, 2016, pages 147 - 157
J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
KE X.X. ET AL., ANTICANCER DRUGS, vol. 24, no. 5, 2013, pages 484 - 493
KIM Y. ET AL., NAT. MED., vol. 23, no. 2, 2017, pages 213 - 222
KRIVEGA I. ET AL., BLOOD, vol. 126, no. 5, 2015, pages 665 - 672
KUROKI S ET AL., PLOS GENET, vol. 13, no. 9, 2017, pages e1007034
LAUMET G. ET AL., NEUROSCI, vol. 18, no. 12, 2015, pages 1746 - 1755
LEHNERTZ B ET AL., GENES DEV, vol. 28, no. 4, 2014, pages 317 - 327
LI K.C. ET AL., MOL. CANCER., vol. 13, no. 172, 2014
LIGRESTI G ET AL., JCI INSIGHT, vol. 5, 2019, pages 127111
LIN X. ET AL., ONCOL. REP., vol. 35, no. 5, 2016, pages 3041 - 3049
LOH S.W. ET AL., PLOS ONE, vol. 9, no. 7, 2014, pages e103915
MIURA S ET AL., AM. J. DERMATOPATHOL, vol. 36, no. 3, 2014, pages 211 - 216
OW J.R. ET AL., SCI. REP., vol. 6, 2016, pages 34163
PAN M.R. ET AL., ONCOTARGET, vol. 7, no. 38, 2016, pages 61136 - 61151
QIN J ET AL., ONCOL LETT, vol. 15, no. 6, 2017, pages 9757 - 9765
See also references of EP4066896A4
SHARMA M. ET AL., AGING CELL, vol. 16, no. 5, 2017, pages 1062 - 1072
SINGH N. ET AL., J. INTERFERON CYTOKINE RES., vol. 36, no. 1, 2016, pages 37 - 47
STAHLWERMUTH: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2002, WILEY-VCH
THEODORA W. GREENEPETER G. M. WUTS: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, WILEY-INTERSCIENCE
WANG Z.J. ET AL., MOL. PSYCHIATRY, 2019
ZHANG J ET AL., ONCOTARGET, vol. 6, no. 5, 2015, pages 2917 - 2927

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022255399A1 (ja) * 2021-06-01 2022-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 Ｇ９ａ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP4066896A1 (en) 2022-10-05
US20230127046A1 (en) 2023-04-27
EP4066896A4 (en) 2024-03-27
CA3163206A1 (en) 2021-06-03
JPWO2021106988A1 (ja) 2021-06-03
JP7805583B2 (ja) 2026-01-26
JP2026062914A (ja) 2026-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3429994B1 (en) 2-cyanoisoindoline derivatives for treating cancer
JP5161869B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としての、シクロヘキシルピラゾール−ラクタム誘導体
AU2017263361B2 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
CN108602823B (zh) 作为去泛素化酶（dub）抑制剂的螺-缩合吡咯烷衍生物
JP2026062914A (ja) Ｇ９ａ阻害剤
JP2010526145A (ja) ［６，６］および［６，７］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
CA2935880A1 (en) Indazole compounds as irak4 inhibitors
US5849757A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials
CN102573471A (zh) 新的吡咯烷衍生的β3肾上腺素受体激动剂
EP1805164B1 (en) 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
AU2021339298A1 (en) Compounds for suppressing egfr mutant cancer and pharmaceutical use thereof
JP2024536353A (ja) Ｇｌｐ－１受容体修飾因子と特定の２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
JP2023543670A (ja) Ｍｙｃファミリー癌原遺伝子タンパク質のモジュレーター
TWI527808B (zh) 乙炔基衍生物
US20180078541A1 (en) 6-membered cyclic amines or lactames substituted with urea and phenyl
EP4499611B1 (en) Malt1 modulators and uses thereof
JP5017101B2 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
US11168074B2 (en) Potassium channel inhibitors
TW202402761A (zh) 製備shp2抑制劑的方法
JP2020519694A (ja) オレキシン受容体アンタゴニス
KR20180050408A (ko) 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
WO2022255399A1 (ja) Ｇ９ａ阻害剤
WO2025096637A1 (en) Substituted aryl sulfonamides for use as sodium channel inhibitors
KR20170036788A (ko) 1-이소프로필-3-[5-[1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1h-인다졸 옥살레이트의 대규모 제조공정
CN1134433C (zh) 法呢基蛋白转移酶的新的氨基氧酰胺三环抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021561476

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3163206

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020893619

Country of ref document: EP

Effective date: 20220627