WO2021133023A1 - 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 - Google Patents

시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 Download PDF

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dapagliflozin
sitagliptin
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acceptable salt
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김재호
조정현
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Definitions

  • the present application relates to a combination preparation containing sitagliptin and dapagliflozin and a method for manufacturing the same, and more particularly, to a combination preparation capable of miniaturizing the size while excellent in stability, productivity, dissolution rate, and compounding compatibility; It relates to a manufacturing method thereof.
  • Type 2 diabetes patients are generally accompanied by overweight, abdominal obesity, and high blood pressure, and for this reason, diabetes is known as a disease that causes secondary chronic diseases or metabolic syndrome such as hypertension, hyperlipidemia, myocardial infarction, and stroke.
  • drug combination therapy is actively recommended to improve symptoms.
  • the combination of a DPP-4 inhibitor drug and an SGLT-2 inhibitor drug has recently demonstrated excellent efficacy and effectiveness in the treatment of diabetes in academia, and even a three-agent treatment with metformin is being studied.
  • Sitagliptin (product name: Januvia Tablet) is a dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor class drug, and the compound name is (R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl) -5,6-diphadro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butane It is -1-one.
  • Sitagliptin regulates blood sugar by inhibiting the breakdown of the gastrointestinal hormone called incretin so that the incretin, which regulates insulin and glucagon, functions well in the body.
  • sitagliptin When sitagliptin is administered orally to type 2 diabetes patients, It is known that HbA1c levels are significantly reduced, and fasting blood glucose and postprandial blood glucose secretion are reduced.
  • Dapagliflozin (product name: Posigajeong) is a sodium-glucose linked transporter 2: SGLT-2 inhibitor class drug, and the compound name is (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol.
  • Dapagliflozin selectively inhibits SGLT2 in the kidneys and may normalize plasma glucose levels by enhancing the excretion of glucose in the urine, thereby improving insulin sensitivity and delaying the onset of diabetic complications.
  • the original developer, AstraZeneca Ave is currently on the market in the form of a tablet containing dapagliflozin propylene glycol hydrate as an active ingredient.
  • Sitagliptin and dapagliflozin have main effects of lowering blood sugar without risk of hypoglycemia, Sitagliptin has pancreatic beta cell protective effects and GLP-1 increase, and dapagliflozin has weight loss effects.
  • it has been introduced as a clinical result that the combination of the two active ingredients has a synergistic effect due to its blood pressure lowering effect.
  • it is difficult to control blood sugar, resulting in complications. In particular, elderly diabetic patients are more likely to suffer from hypertension, obesity, and hyperlipidemia.
  • the total mass of a representative tablet containing each main component of sitagliptin and dapagliflozin (total amount of 100 mg Januvia tablets containing 100 mg as sitagliptin: about 416.1 mg, including 10 mg as dapagliflozin)
  • the total amount of 10 mg of Posi family about 260 mg
  • the total amount including the main ingredient and excipients increases, and accordingly, the tablet size itself increases, so there is a problem of lowering compliance with the medication.
  • the total amount and tablet size of the combination preparation are too reduced, it may be difficult to overcome the physical properties of the main component during product production due to an increase in the ratio of the main component to the excipient.
  • Tmax time at which the drug reaches its maximum concentration in plasma, which is represented by each of the two drug components of sitagliptin and dapagliflozin, is about 1 hour (sitagliptin 1-4 hr/dapagliflozin 1). ⁇ 2hr), it is necessary to develop a combination formulation that contains both components and has an excellent dissolution rate.
  • sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof which is excellent in stability, productivity, dissolution, and compounding compatibility, and at the same time can miniaturize the dosage form, thereby increasing medication compliance.
  • a combination preparation comprising dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Another aspect is to provide a method for preparing the combination formulation.
  • sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and
  • a combination preparation comprising dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a combination formulation comprising sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, or a combination thereof as a lubricant.
  • Another aspect is
  • a mixing part comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant ;
  • It provides a method for producing a composite preparation according to the one aspect, comprising the step of adding a lubricant to the granules and mixing them further.
  • Another aspect is
  • preparing a first mixing part comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant;
  • preparing a second mixing part comprising dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant;
  • It provides a method for manufacturing a composite preparation according to the above aspect, comprising mixing a non-granulation mixing unit and an additional lubricant to the obtained granules.
  • the combination formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin according to an aspect has excellent stability, productivity, dissolution, and compounding compatibility, and at the same time, it is possible to miniaturize the size of the dosage form, thereby increasing medication compliance.
  • the manufacturing method according to one aspect can improve manufacturing productivity by improving pharmaceutical properties such as flowability and tabletting properties of the composite formulation.
  • 1 is a photograph of compressed flakes and tablets prepared by varying the presence or absence of magnesium stearate for a complex component of sitagliptin and dapagliflozin.
  • Figure 2 is a photograph of a tablet compressed by mixing sitagliptin and lactose, and a tablet compressed by mixing with an excipient other than sitagliptin and lactose.
  • Example 3 is a photograph of the properties of the tablets after tableting of Example 5 and Comparative Example 5 in which the amount of sodium stearyl fumarate (PRUV®) was different, and the results of measuring the time required for discharging granules during tableting of each tablet .
  • PRUV® sodium stearyl fumarate
  • FIG. 6 is a process chart showing a process for manufacturing the composite tablet of Examples 9 to 12.
  • the numbers shown in Figure 6 represent the numbers of the components shown in Table 18 (Examples 9 and 10) and Table 19 (Examples 11 and 12).
  • One aspect is a combination preparation comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a combination formulation comprising sodium stearyl fumarate, sodium stearate, or a combination thereof as a lubricant.
  • the combination formulation includes sodium stearyl fumarate as a lubricant.
  • sitagliptin or dapagliflozin includes all of their crystalline forms, hydrates, co-crystals, solvates, salts, diastereomers or enantiomers.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof refers to any pharmaceutically acceptable salt that can be commonly used in the art.
  • the sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be a sitagliptin phosphate hydrate.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be a pharmaceutically acceptable co-crystal of dapagliflozin.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be dapagliflozin L-proline or dapagliflozin propanediol hydrate. In one embodiment, it may be dapagliflozin L-proline.
  • the sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be included in an amount of 10 to 40% by weight, for example, 25 to 35% by weight of the total weight of the combined preparation.
  • the dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be included in an amount of 2 to 10% by weight, for example, 2 to 6% by weight of the total weight of the combined preparation.
  • sodium stearyl fumarate may be included in an amount of 3 to 8% by weight based on the total weight of the combined formulation.
  • Magnesium stearate which is most commonly used as a lubricant, increases productivity and tabletting properties of the composite formulation of the present application, but is found to be very disadvantageous because it increases the related substances of the main component over time (Test Examples 1 and 3).
  • sodium stearyl fumarate can form a combination formulation stable enough to satisfy the standards of related substances as well as increase productivity and tabletting properties (Test Example 3).
  • the sodium stearyl fumarate may be included in an amount of 3 to 8% by weight based on the total weight of the combined formulation. If it is less than 3% by weight, there is a fear that sufficient stability and productivity may not be ensured, and if it exceeds 8% by weight, there may be concerns about a decrease in the dissolution rate of the main component (Test Examples 4, 5, and 6).
  • the combined formulation may include one or more excipients selected from diluents, disintegrants, binders, lubricants, and release controlling agents.
  • the diluent may be selected from the group consisting of, for example, D-mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose (MCC), sucrose, sorbitol, xylitol, glucose, and any mixtures thereof.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropylcellulose
  • MMC microcrystalline cellulose
  • sucrose sucrose
  • sorbitol xylitol
  • glucose glucose
  • the present invention is not limited thereto.
  • the diluent may be selected from the group consisting of D-mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose, and any combination thereof.
  • the disintegrant is, for example, crospovidone, sodium cross-linked carboxymethylcellulose (Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, or croscarmellose sodium), corn starch, calcium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropyl It may be selected from the group consisting of cellulose (L-HPC) and any mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the disintegrant is sodium crosslinked carboxymethylcellulose.
  • the binder may be selected from the group consisting of, for example, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, gelatin, povidone, and any mixtures thereof, but It is not limited. In one embodiment, the binder is hydroxypropylcellulose.
  • the release controlling agent such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, carboxymethyl cellulose and its derivatives, methylcellulose and its derivatives, and povidone-polyvinylacetate public coalescing, and any mixtures thereof.
  • the release controlling agent is hydroxypropyl cellulose.
  • the combination preparation is microcrystalline cellulose (MCC), mannitol, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), crospovidone, cross-linked carboxymethyl cellulose sodium (Cross-Linked CMC Na), and an excipient selected from any mixture thereof.
  • MMC microcrystalline cellulose
  • mannitol mannitol
  • pregelatinized starch low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • crospovidone crospovidone
  • CMC Na cross-linked carboxymethyl cellulose sodium
  • the combination preparation may be in the form of a tablet, capsule, or granule.
  • the combination preparation according to one embodiment may be a mixed tablet or a double-layer tablet.
  • the combination preparation may be in the form of a tablet including compressed granules including the main ingredient and excipients.
  • a tablet including compressed granules it was confirmed that the flowability of the mixture supplied to the inside of the cavity during tableting was excellent, and thus the productivity was excellent and the content uniformity was excellent (Test Example 7), compared to the direct-actuated tablet.
  • the combination formulation may include additional pharmaceutically acceptable excipients, and the additional pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of antioxidants, sweeteners, preservatives, coating agents, viscosity modifiers, and any combination thereof. ingredients can be used.
  • the composite formulation may be in the form of about 5 to 15 mm in width and length, respectively.
  • the thickness of the composite formulation may be about 3 to 8 mm.
  • the composite formulation according to one embodiment may have a horizontal and vertical length of about 5 to 15 mm, respectively, and a thickness of about 3 to 8 mm.
  • the composite formulation according to one embodiment may be in the form of about 10 to 15 mm in width, about 5 to 10 mm in length, and about 3 to 8 mm in thickness.
  • the transverse length of the combination formulation may be, for example, about 10, 11, 12, 13, 14, or 15 mm.
  • the vertical length of the combination formulation may be, for example, about 5, 6, 7, 8, 8, or 10 mm.
  • the thickness of the co-formulation may be, for example, about 3, 4, 5, 6, 7, or 8 mm.
  • the combined formulation may be a rectangular oval tablet.
  • the combined formulation may be easier to swallow than when taking two tablets each containing two active ingredients.
  • the tablet crosses the neck while maintaining the smallest cross-sectional area.
  • the neck-rolling occurs by maintaining two variables having a smaller value among the width, length and thickness of the tablet.
  • Figure 8 shows (a) Januvia tablet (sitagliptin 100 mg), (b) Fosiga tablet (dapagliflozin propanediol hydrate 12.3 mg), and (c) the tablet prepared in Example 13.
  • the image shows the appearance of each tablet that is predicted to align upon throat swallowing.
  • the combined preparation comprising two active ingredients of sitagliptin and dapagliflozin according to one embodiment is compared with the case of taking individual tablets containing each active ingredient as a single ingredient at the same time, compared to the size and weight of the drug , it is possible to reduce the cross-sectional area when swallowing, and to increase the convenience of taking large tablets for patients who feel uncomfortable when swallowing.
  • the combination formulation may further include one or more antidiabetic agents.
  • the combination formulation may further include metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the combination preparation according to one embodiment may be a three-agent combination preparation comprising sitagliptin, dapagliflozin, and metformin.
  • Another aspect provides a method for preparing the combination formulation.
  • a mixing part comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant ;
  • It may include the step of mixing by further adding a lubricant to the granules.
  • preparing a first mixing part comprising sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant;
  • preparing a second mixing part comprising dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, an excipient, and a lubricant;
  • It may include the step of mixing a non-granulation mixing unit and an additional lubricant to the obtained granules.
  • the granulating step may be performed by a dry granulation method.
  • the dry granulation method may include forming compressed flakes using a roller compactor.
  • the manufacturing method may further include the step of tableting the mixture mixed with an additional lubricant.
  • Test Example 1 Test of related substances according to lubricant
  • step (6) Final mixing: The result prepared in step (5) and the remaining final mixed lubricant were added and mixed at 17 rpm for 5 minutes using a bin mixer.
  • magnesium stearate when magnesium stearate was used as a lubricant in the mixed granules containing sitagliptin and dapagliflozin together, the amount of related substances increased significantly under accelerated storage conditions, and when magnesium stearate was excluded, the granules There was a decrease in productivity due to the issue of adhesion to punches and production equipment during process and product tableting. Therefore, it was confirmed that the lubricant is necessary for productivity and tabletting property, but magnesium stearate decreases the stability of the main component and is not suitable.
  • Test Example 2 Testing of related substances according to excipients
  • sitagliptin phosphate hydrate 128.5 mg (sitagliptin 100 mg) and dapagliflozin L-proline 15.6 mg (dapagliflozin) Ginro 10 mg) was prepared by compression.
  • AutoTab-200TR Ichihachi Seiki Co., Ltd, Japan
  • flakes are formed and the amount of related substances generated under accelerated conditions (40°C/75% RH) 1 month/2 months is measured to confirm stability. did.
  • the standard for the total amount of related substances used is, according to the domestic approved related substance standards, for sitagliptin, less than 0.2% of the total related substances, and for dapagliflozin, less than 2.0% of the total related substances.
  • test results of related substances measured using the tablets prepared in Preparation Examples 1 and 2 are shown in Table 4 above.
  • Table 4 above in the case of sitagliptin, when lactose hydrate or dicalcium phosphate hydrate (DCP hydrate) was included as an excipient, the total related substance content was more than 0.2%, respectively, and did not satisfy the standard.
  • FIG. 2 is a photograph of a tablet obtained by mixing sitagliptin and lactose and tabletting the tablet with an excipient other than lactose.
  • Test Example 3 Testing of related substances according to lubricants and excipients
  • Compression flakes were formed using a roller compactor, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, and hydraulic pressure 2.5 Mpa.
  • step (4) Sizing: Using an oscillator, the flakes prepared in step (4) were sized to 20 mesh.
  • step (6) Final mixing: The result prepared in step (5) and the remaining final mixed lubricant were added and mixed using a bin mixer at 17rpm for 5 minutes.
  • Table 7 shows the results of evaluating the total related substances of sitagliptin when stored under accelerated conditions (40° C., 75% relative humidity).
  • Table 8 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliflozin when stored under accelerated conditions (40 °C, 75% relative humidity).
  • Table 9 shows the results of evaluating the total related substances of sitagliptin when stored under severe conditions (60 °C).
  • Table 10 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliprozin when stored under severe conditions (60 °C).
  • Test Example 4 Productivity evaluation according to the amount of lubricant
  • the properties of the tablets after tableting of Example 5 and Comparative Example 5 were photographed, and the time required for discharging the granules during tableting of each tablet was measured, and the results are shown in FIG. 3 .
  • the “time required for discharging granules during tableting” refers to the time it takes for all the granules filled in the feeder to be tableted into tablets during tableting and to exhaust all the granules inside the feeder. In this test, the amount of granules filled in the feeder is 420g It was evaluated based on the time of day.
  • Test Example 5 Stability evaluation according to the amount of lubricant
  • Table 13 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliflozin in tablets according to the amount of lubricant when stored under accelerated conditions (40° C., 75% relative humidity).
  • Table 14 shows the results of evaluating the total related substances of sitagliptin in tablets according to the amount of lubricant when stored under severe conditions (60° C.).
  • Table 15 shows the results of evaluating the total related substances of dapagliflozin in tablets according to the amount of lubricant when stored under severe conditions (60° C.).
  • Test Example 6 Evaluation of dissolution rate according to the amount of lubricant
  • Example 5 in which sodium stearyl fumarate is 3% or more of the total weight of the tablet, compared to Comparative Example 5, which is less than 3% by weight, the tablet is produced smoothly without tableting disorder, and the mixed powder discharge time is also significantly low can be seen.
  • Comparative Examples 5 to 8 and Examples 5 to 8 secured the stability of related substances suitable for the standard under accelerated and severe conditions, but Comparative Examples 6 and Comparative Examples 6 and Comparative Examples having a relatively high lubricant ratio
  • both components of sitagliptin and dapagliflozin showed a tendency to increase close to the related substance standard under severe conditions.
  • the coating process was performed at a product temperature of 40° C. using a PVA base in an amount equivalent to about 3% of the total mass of the tablet under the trade name Opadry (Example 13).
  • Example 6 is a process chart showing a process for manufacturing the composite tablet of Examples 9 to 12.
  • the numbers shown in Figure 6 represent the numbers of the components shown in Table 18 (Examples 9 and 10) and Table 19 (Examples 11 and 12).
  • the tablets of Example 9 were prepared according to the direct pressing method, and the composite formulations of Examples 10 to 12 were prepared by a compression process (roller compaction).
  • Example 10 prepared by mixing sitagliptin and dapagliflozin together by a compression process (roller compaction) was found to be excellent in terms of content uniformity.
  • the well-mixed powder was formed into lumps under strong pressure and then pulverized to a certain size, thereby improving physical properties such as separation between the main ingredient and excipient and layer separation between fine particles and large particles, thereby improving product quality. .
  • Example 12 in which the mixing part containing dapagliflozin and the excipient was separately compacted, the loss of dapagliflozin may be small, and the sitagliptin raw material has larger particles than dapagliflozin. , it seems that the content uniformity of sitagliptin is superior to that of dapagliflozin because of its large amount. In addition, it seems that the flowability is somewhat improved by granulation of the compacted dapagliflozin mixing part, so that the mass deviation is also good. However, the total surface area of the formulation to be lubricated by the lubricating agent increased, showing that the surface lubrication of the final tablet was insufficient.
  • Example 11 in which the mixing part containing sitagliptin and the excipient was separately compacted, the content uniformity of both sitagliptin and dapagliflozin showed that the mixed part containing dapagliflozin and the excipient was It was confirmed that it was somewhat superior to that of Example 12, which was pressed separately. This seems to be because dapagliprozin occupies a small proportion in the tablet compared to sitagliptin, and only simple mixing proceeded without a granulation process.
  • Example 12 has a smaller hausner ratio value than that of Example 11, thus exhibiting good flowability and improving tableting properties.
  • the sample of Example 12 has a more uniform particle size distribution than the sample of Example 11. Compared with Example 11, in Example 12, the granules of 30 to 60 mesh were increased, and it was confirmed that the particle size was increased compared to Example 11, and the particle size deviation was small.
  • Test Example 8 Tablet size measurement test
  • Example 13 The composite formulation of Example 13 was prepared in the same content and sequence as in Example 10. Then, for the comparison of properties, the coating process was performed at a temperature of 40° C. using the Opadry film coating base under the PVA base in an amount corresponding to about 3% of the total mass of the tablet.
  • Example 13 While simultaneously including 100 mg of sitagliptin and 10 mg of dapagliflozin, the size of the tablets is visually or numerically larger than those of the two tablets. not.
  • the width increased by about 30% compared to the circular tablet of Januvia, but the vertical length decreased by about 30% and had a similar area. It has a small cross-sectional area and is designed to pass through the esophagus. Through this, it can be seen that the size, weight, and cross-sectional area at the time of swallowing the drug were dramatically improved compared to taking two tablets of Januvia Tablet or Posiga Tablet at the same time.

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Abstract

시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

Description

시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
본 출원은 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 안정성, 생산성, 용출율, 및 배합적합성이 우수하면서도 크기를 소형화할 수 있는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨 환자는 일반적으로 과체중, 복부비만, 고혈압을 동반하게 되며, 이로 인해 당뇨병은 고혈압, 고지혈증, 심근경색, 뇌졸증 등 2차적인 만성질환 혹은 대사증후군을 야기하는 질병으로 알려져 있으며, 대한 당뇨병 학회의 진료지침에 따르면 증상 개선 증대를 위해 약물 병합 요법이 적극적으로 권고되고 있다. 특히 DPP-4 억제제 계열 약물과 SGLT-2 억제제 계열 약물의 병용은 최근 학계에서 당뇨병 치료에 있어 우수한 효능과 효과를 입증 받았고, 메트포르민(Metformin)과의 3제 치료까지도 연구되고 있는 분야이다.
시타글립틴(sitagliptin)(제품명: 자누비아정)은 디펩티딜펩티다제-4(DPP-4) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진－7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다. 시타글립틴은 인크레틴이라는 위장관 호르몬의 분해를 억제하여 인슐린과 글루카곤을 조절하는 인크레틴의 기능이 체내에서 잘 이루어지도록 함으로써 혈당을 조절하며, 2형 당뇨병 환자에게의　시타글립틴을 경구투여 시, HbA1c 레벨이 유의적으로 감소하고, 공복 시 혈당 및 식후 혈당 분비가 감소하는 것으로 알려져 있다.
다파글리플로진(dapagliflozin)(제품명: 포시가정)은 나트륨-글루코스 공수송체 2(Sodium-Glucose linked transporter 2: SGLT-2) 억제제 계열 약제로서 화합물명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 다파글리플로진은 신장에서 SGLT2를 선택적으로 억제하며, 뇨에서 글루코스의 배출을 증강시키고, 이에 의해 인슐린 감수성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 정상화시킬 수 있다. 원개발사인 아스트라제네카 아베에서 다파글리플로진 프로필렌글리콜 수화물을 유효성분으로 하는 정제 형태(포시가정)로 시판 중이다.
시타글립틴 및 다파글리플로진은 저혈당 위험이 없이 혈당을 강하시키는 주 효과 외에도, 시타글립틴의 경우 췌장베타세포 보호 효과, GLP-1 증가효과가 있으며, 다파글리플로진의 경우 체중감소 효과, 혈압강하 효과가 있어 두 유효성분의 조합이 상승적인 효과를 나타냄이 임상적 결과로 소개되고 있다. 또한, 당뇨병 환자의 경우 당뇨가 진행될수록 혈당 조절이 어려워 합병증을 동반하게 되며, 특히 노인 당뇨병 환자의 경우 고혈압, 비만, 고지혈증을 함께 앓고 있을 가능성이 높다. 이런 당뇨 환자의 특성 상 복약 순응도는 매우 중요한 요소이며, 복약 순응도의 저하는 환자의 삶의 질을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 환자의 치료율를 감소시고, 개인 의료비 증가와 보험재정의 악화를 가져올 수 있다. 따라서, 시타글립틴과 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 개발이 필요하다.
그런데 상기 복합제제의 개발은 각 주성분(API)의 물성, 정제의 크기 등 산적한 문제점들로 인해 아직 시도되지 못하였다. 시타글립틴 주성분의 경우 1정 당 함유되는 양이 많고, 점성을 갖기 때문에 생산 공정 중 펀치 부착(sticking)이 일어나기 쉬운 문제점이 있다. 또한, 다파글리플로진 주성분의 경우 밀도가 낮아 적은 양에도 불구하고 주성분의 부피가 커 생산성이 좋지 않으며, 다른 주성분 및 부형제와 층분리가 발생할 가능성이 높고, 주성분이 서로 뭉치는 특성이 있어 응집체 형성 가능성이 높기 때문에 제제 균일성을 확보하기 어려운 문제점이 있다.
더욱이, 시타글립틴과 다파글리플로진의 각 주성분을 포함하는 대표적인 정제의 총질량(시타글립틴으로서 100mg을 포함하는 자누비아정100밀리그램의 총량: 약 416.1mg, 다파글리플로진으로서 10mg을 포함하는 포시가정10밀리그램의 총량: 약 260mg)을 고려할 때, 각 주성분을 포함하는 복합제제로 할 경우 주성분과 부형제를 포함하는 총량 증가와 이에 따른 정제 크기 자체가 커짐으로 인해 복약 순응도가 떨어지는 문제점이 있다. 또는, 복합제제의 총량과 정제 크기를 너무 줄일 경우 부형제 대비 주성분 비율 증가로 인해 제품 생산 시 주성분의 물성 극복이 힘들 수 있다. 또한, 복합제제에 포함되는 서로 다른 두 성분 모두에 대한 배합적합성을 만족시키는 부형제를 선별하는 것은 복합제제 개발 분야에서 가장 중요하고도 해결이 어려운 문제점 중 하나이다. 더욱이, 시타글립틴과 다파글리플로진의 두 약물 성분 각각이 나타내는 혈장에서 약물이 최고 농도가 되는 시간(Tmax)이 모두 약 1시간 정도 (시타글립틴 1~4 hr/ 다파글리플로진 1~2hr)를 보이므로, 두 성분을 모두 포함함과 동시에 우수한 용출률을 갖는 복합제제을 개발할 필요가 있다.
[선행기술문헌]
한국특허공개공보 제10-2016-0111237호　
일 양상은 안정성, 생산성, 용출성, 및 배합적합성이 우수하면서도 동시에 제형 크기의 소형화가 가능하고, 이에 따라 복약 순응도를 높일 수 있는, 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 복합 제제로서,
활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산 마그네슘, 또는 이들의 조합을 포함하는 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
상기 혼합부를 과립화하는 단계; 및
상기 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하는 단계를 포함하는 상기 일 양상에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
또 다른 일 양상은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 제1 혼합부를 제조하는 단계;
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 제2 혼합부를 제조하는 단계;
상기 제1 혼합부 및/또는 제2혼합부를 각각 개별적으로 과립화(granulation)하는 단계; 및
얻어진 과립물에 비과립화(non-granulation) 혼합부 및 추가적인 활택제를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 일 양상에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 양상에 따른 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제는 안정성, 생산성, 용출성, 및 배합적합성이 우수하면서도 동시에 제형 크기의 소형화가 가능하고, 이에 따라 복약 순응도를 높일 수 있다. 일 양상에 따른 제조방법은 복합제제의 흐름성 및 타정성 등의 제제학적 특성을 개선하여 제조 생산성을 높일 수 있다.
도 1은 시타글립틴 및 다파글리플로진의 복합 성분에 대해 스테아르산 마그네슘 존재 여부를 달리하여 제조한 압착 플레이크 및 정제를 촬영한 사진이다.
도 2는 시타글립틴 및 유당을 혼합하여 타정한 정제, 및 시타글립틴 및 유당 이외의 부형제와 혼합하여 타정한 정제의 사진이다.
도 3은 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)의 양을 달리한 실시예 5 및 비교예 5의 타정 후의 정제의 성상을 촬영한 사진 및 각각의 정제 타정 시 과립 배출 소요시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 시타글립틴 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 다파글리프로진 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 9 내지 12의 복합정제를 제조하는 공정을 나타내는 공정도이다. 도 6에 표시된 숫자는 표 18 (실시예 9 및 10) 및 표 19 (실시예 11 및 12)에 표시된 성분의 숫자를 나타낸 것이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 04.03.2021]　
도 7은 실시예 11 및 실시예 12에서 제조한 과립을 이용하여 입도 분포(Mesh profile)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 04.03.2021]　
도 8은 (a) 자누비아 100 mg (시타글립틴으로서 100 mg), (b) 포시가 10 mg (다파글리플로진 프로판디올 수화물 12.3 mg), 및 (c) 실시예 13에서 제조한 복합 정제를 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5 "는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
일 양상은 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 복합제제로서,
활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산 나트륨, 또는 이들의 조합을 포함하는 복합제제를 제공한다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함한다.
주성분인 상기 시타글립틴 또는 다파글리플로진은 이들의 결정형, 수화물, 공결정, 용매화물, 염, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 모두 포함하는 것이다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
일 구체예에서 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 시타글립틴 인산염 수화물일 수 있다.
일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 약제학적으로 허용가능한 다파글리플로진의 공결정일 수 있다. 일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 프로판디올 수화물일 수 있다. 일 구체예에서, 다파글리플로진 L-프롤린일 수 있다.
일 구체예에서 상기 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총 중량 중 10 내지 40 중량%, 예를 들어, 25 내지 35 중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총 중량 중 2 내지 10 중량%, 예를 들어 2 내지 6 중량%로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨은 복합제제 총 중량에 대해 3 내지 8 중량% 포함될 수 있다.
활택제로서 가장 범용되는 스테아르산 마그네슘은, 본 출원의 복합제제의 생산성 및 타정성을 증가시키는 하지만, 주성분의 유연물질을 경시적으로 증가시키기 때문에 매우 불리한 것으로 확인되었다(시험예 1 및 3). 이에 반해, 푸마르산스테아릴나트륨은 생산성 및 타정성을 증가시킬 뿐만 아니라, 유연물질의 기준을 만족할 수 있을 정도로 안정한 복합제제를 형성할 수 있다(시험예 3). 상기 푸마르산스테아릴나트륨은 복합제제 총 중량에 대해 3 내지 8 중량% 포함될 수 있다. 3 중량%에 미치지 못할 경우, 충분한 안정성 및 생산성이 확보되지 못할 우려가 있으며, 8 중량%를 초과할 경우, 주성분의 용출율 저하가 우려될 수 있다(시험예 4, 5, 및 6).
상기 복합제제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 및 방출조절제 중에서 선택되는 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 예컨대 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스(MCC), 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체에서, 상기 희석제는 D-만니톨, 전호화 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 붕해제는 예컨대 크로스포비돈, 가교카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, 또는 크로스카멜로스 나트륨), 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 가교카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이다.
상기 결합제는 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
상기 방출조절제 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시비닐 고분자, 폴리비닐알콜, 크산탄 검, 구아검, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 그 유도체, 메틸셀룰로스 및 그 유도체, 및 포비돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 방출조절제는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 미결정 셀룰로오스(MCC), 만니톨, 전호화 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-Linked CMC Na), 및 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 복합제제는 정제, 캡슐제, 또는 과립제의 형태일 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 혼합정 또는 이층정일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합제제는 주성분 및 부형제를 포함하는 압축 과립을 포함하는 정제의 형태일 수 있다. 압축 과립을 포함하는 정제의 경우, 직타형 정제에 비해, 타정 시 캐비티 내부에 공급되는 혼합물의 흐름성이 우수하여 생산성이 우수하고, 함량균일성이 우수한 것으로 확인되었다 (시험예 7).
상기 복합제제는 추가적인 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 추가적인 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 항산화제, 감미제, 보존제, 코팅제, 점도조절제 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 사용할 수 있다.
상기 복합제제는 가로 및 세로 길이가 각각 약 5 내지 15 mm인 형태일 수 있다. 상기 복합제제의 두께는 약 3 내지 8 mm일 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 가로 및 세로 길이가 각각 약 5 내지 15 mm이고, 두께가 약 3 내지 8 mm 형태일 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 가로 약 10 내지 15 mm, 세로 약 5 내지 10 mm, 두께 약 3 내지 8 mm인 형태일 수 있다. 상기 복합제제의 가로 길이는 예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 mm일 수 있다. 상기 세로 복합제제의 세로 길이는 예를 들어, 약 5, 6, 7, 8, 8, 또는 10 mm일 수 있다. 상기 복합제제의 두께는 예를 들어 약 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 mm일 수 있다.
[규칙 제91조에 의한 정정 04.03.2021]　
상기 복합제제는 장방형의 타원 정제일 수 있다. 상기 복합제제는 두 가지 유효성분을 각각 포함하는 2개의 정제를 복용하는 경우보다 목 넘김이 수월할 수 있다. 일반적으로 약물 투여 후 인체의 목의 좁은 부위를 통과할 때, 정제는 가장 작은 단면적을 유지하며 목을 넘어가게 된다. 이 때 정제의 작은 단면적을 유지하기 위해서는 정제의 가로, 세로, 두께 중 작은 값을 가지는 두 개의 변수를 유지하여 목 넘김이 일어나게 된다. 예를 들어, 도 8은 (a) 자누비아정(시타글립틴 100 mg), (b) 포시가정(다파글리플로진 프로판디올 수화물 12.3 mg), 및 (c) 실시예 13에서 제조한 정제의 이미지는 목 넘김 시 정렬될 것으로 예측되는 각각의 정제의 모습을 나타낸다. 일 구체예에 따른 시타글립틴 및 다파글리플로진의 두 개의 유효성분을 포함하는 복합제제는 각각의 유효성분을 단일 성분으로서 포함하는 개별적인 정제를 동시에 복용하는 경우와 비교하여, 약의 크기, 무게, 목 넘김 시 단면적을 줄일 수 있고, 큰 정제의 목 넘김에 불편함을 느끼는 환자의 복용 편의성을 높일 수 있다.
상기 복합제제는 하나 이상의 당뇨병 치료제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 복합제제는 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른 복합제제는 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 3제 복합제제일 수 있다.
다른 일 양상은 상기 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에 따른 상기 제조방법은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
상기 혼합부를 과립화하는 단계; 및
상기 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 일 구체예에 따른 상기 제조방법은
시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 제1 혼합부를 제조하는 단계;
다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 제2 혼합부를 제조하는 단계;
상기 제1 혼합부 및/또는 제2혼합부를 각각 개별적으로 과립화(granulation)하는 단계; 및
얻어진 과립물에 비과립화(non-granulation) 혼합부 및 추가적인 활택제를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 과립화하는 단계는 건식과립법에 의해 수행될 수 있다. 상기 건식과립법은 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착 플레이크를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제조방법은 추가적인 활택제를 혼합한 혼합물을 타정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
시험방법
하기 시험예에서, 유연물질 분석, 용출 분석, 및 함량 분석 조건은 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000001
Figure PCTKR2020018871-appb-I000002
Figure PCTKR2020018871-appb-I000003
시험예 1: 활택제에 따른 유연물질 시험
통상적으로 널리 사용하는 스테아르산 마그네슘을 활택제로서 사용하는 경우에 따른 복합제제의 안정성에 대해 시험하였다. 하기 표 1에 따른 처방으로, 하기 [샘플 제조법]에 따라 정제를 제조하였다. 그런 다음, 각 샘플에 대해 유연물질을 측정하고(표 1 내지 3), 스테아르산 마그네슘 존재 여부에 따른 압착 플레이크 및 정제의 성상을 비교하였다(도 1). 도 1은 스테아르산 마그네슘 존재 여부에 따른 압착 플레이크 및 정제를 촬영한 사진이다.
[샘플 제조법]
(1) 칭량 : 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다.
(2) 체과 : 최종혼합에 투입하는 활택제 제외한 모든 부형제를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하였다.
(3) 혼합 : 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17 rpm, 30 min 간 혼합하였다.
(4) 압축(Compacting) : 롤러 컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다.
(5) 정립 : 오실레이터(Oscillator)를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20 mesh로 정립 하였다.
(6) 최종 혼합 : 상기 (5)단계에서 제조된 결과물과 남아있는 최종혼합 활택제를 투입하여 Bin mixer를 이용하여 17rpm에서 5분간 혼합하였다
(7) 타정 : AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 지름 8.0 mm 의 원형 펀치를 이용하여, 정제 경도 10~12 kp로 타정하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000004
Figure PCTKR2020018871-appb-I000005
Figure PCTKR2020018871-appb-I000006
상기 실험 결과에 따르면, 시타글립틴 및 다파글리플로진이 함께 포함된 혼합 과립에서 활택제로서 스테아르산 마그네슘이 사용될 경우 가속 보관 조건에서 유연물질이 크게 증가하였으며, 또한 스테아르산 마그네슘을 제외할 경우 과립 공정 및 제품 타정 시 펀치 및 생산 설비에 접착되는 이슈로 인한 생산성 저하가 발생하였다. 따라서, 활택제는 생산성 및 타정성을 위해 필요하지만, 스테아르산 마그네슘은 주성분의 안정성을 저하시켜 적절하지 않은 것으로 확인되었다.
시험예 2: 부형제에 따른 유연물질 시험
제조예 1
시타글립틴과 다파글리플로진의 두 가지 주성분의 공존 시 안정성을 평가하기 위하여 시타글립틴 인산염 수화물 128.5mg (시타글립틴으로 100mg)과 다파글리플로진 L-프롤린 15.6mg (다파글리플로진으로 10mg)을 포함하는 정제를 압착하여 제조하였다. AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)타정기를 사용하여, 플레이크(Flake)를 형성하여 가속조건(40℃/75% RH) 1 개월/2 개월에서 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 확인하였다.
제조예 2
주성분 시타글립틴과 부형제의 배합 적합성을 알아보기 위해, 부형제의 종류를 달리하여 시타글립틴과 혼합하였다. 위 부형제와 주성분 시타글립틴을 20mesh 체과 후, Tubular mixer를 사용하여 각 30분씩 혼합하였다. 이후 다른 주성분인 다파글리플로진을 투입하여 혼합 및 압착하여 정제로 제조하였다. AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)타정기를 사용하여, 플레이크를 형성하여 가속조건(40℃/75% RH) 1 개월/2 개월에서 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 확인하였다.
제조예 3
주성분 다파글리플로진과 부형제의 배합 적합성을 알아보기 위해, 부형제의 종류를 달리하여 다파글리플로진과 혼합하였다. 위 부형제와 주성분 다파글리플로진을 20 mesh 체과 후, Tubular mixer를 사용하여 각 30분씩 혼합하였다. 이후 다른 주성분인 시타글립틴을 투입하여 혼합 및 압착하여 정제로 제조하였다. AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)타정기를 사용하여, 플레이크를 형성하여 가속조건(40℃/75% RH) 1 개월/2 개월에서 유연물질 발생량을 측정하여 안정성을 확인하였다.
총 유연물질 함량 기준
상용되는 총 유연물질 함량 기준은, 국내 허가된 유연물질 기준에 따라, 시타글립틴의 경우 총 유연물질 0.2% 미만이고, 다파글리플로진의 경우 총 유연물질 2.0% 미만인 것으로 한다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000007
제조예 1 및 제조예 2에서 제조한 정제를 이용하여 측정한 유연물질 시험 결과를 상기 표 4에 나타내었다. 상기 표 4에서와 같이, 시타글립틴의 경우 부형제로서 유당 수화물 또는 디칼슘포스페이트 수화물(DCP 수화물)을 포함할 경우 총 유연물질 함량이 각각 0.2% 초과로서 기준을 만족하지 못하였다.
특히, 시타글립틴과 유당 수화물을 혼합할 경우 가속 2개월에서 성상을 관찰 시 고온에서 갈색물질을 만들어내는 메일라드 반응(Maillard Reaction)에 의한 갈변 현상을 보여 처방에 적합하지 못함을 확인하였다(도 2). 도 2는 시타글립틴 및 유당을 혼합하여 타정한 정제를 유당 이외의 부형제와 혼합하여 타정한 정제의 사진이다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000008
제조예 1 및 제조예 3에서 제조한 정제를 이용하여 측정한 유연물질 시험 결과를 상기 표 5에 나타내었다. 상기 표 5에서와 같이, 다파글리플로진의 경우 부형제로서 디칼슘포스페이트 무수물(DCP 무수물)을 포함할 경우 총 유연물질 함량이 각각 2.0% 초과로서 기준을 만족하지 못하였다. 또한, 부형제로서 디칼슘포스페이트 수화물(DCP 수화물)을 포함하는 경우에도 총 유연물질 함량 기준은 만족하였으나 다른 부형제 대비 유연물질 발생량이 높았다.
시험예 3: 활택제 및 부형제에 따른 유연물질 시험
상기 시험예 1 및 2에서의 처방별 안정성 비교 결과를 토대로, 생산에 적합하며 안정성이 확보된 활택제 내지 부형제의 선정이 필요함을 확인하였다. 따라서 여러 종류의 활택제 및 부형제의 종류에 따른 안정성 시험을 수행하였다. 정제 생산을 완료한 후, 가속 및 가혹 조건에서 안정성 평가를 진행하였다.
하기 표 6 따른 처방으로, 하기 [샘플 제조법]에 따라 정제를 제조하였다.
[샘플 제조법]
(1) 칭량 : 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다.
(2) 체과 : 최종혼합에 투입하는 활택제 제외한 모든 부형제 및 주성분을 30 mesh 체로 통과시켜 체과하였다.
(3) 혼합 : 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 30min 간 혼합하였다.
(4) 압축 : 롤러 컴팩터를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다.
(5) 정립 : 오실레이터를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20mesh로 정립 하였다.
(6) 최종 혼합 : 상기 (5)단계에서 제조된 결과물과 남아있는 최종혼합 활택제를 투입하여 Bin mixer를 이용하여 17rpm 5분간 혼합하였다.
(7) 타정 : AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 가로 12.8 mm, 세로 7.0 mm의 장방형 펀치를 이용하여, 정제 경도 12~14 kp로 타정하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000009
가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시 시타글립틴의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000010
가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시 다파글리플로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000011
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시 시타글립틴의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000012
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시 다파글리프로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000013
상기 표 7~10의 결과에 따르면, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)를 사용할 경우(실시예 1~3), 유연물질 기준을 만족하는 것으로 나타나 안정성을 저해하지 않는 적절한 활택제인 것으로 확인되었다. 이에 반해, 비교예 1~4에 따르면, 다른 활택제인 글리세릴모노스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 수크로즈 모두에서 가속 및 가혹조건의 기준에 부적합함을 확인하였다.
또한, 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)와 함께, 부형제로서 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 및/또는 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 경우 유연물질 안정성이 확보되었으나(실시예 1~3), 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)와 함께 부형제로서 인산이칼슘무수물을 사용한 경우(실시예 4) 가속조건 및 가혹조건의 다파글리플로진 유연물질 기준을 만족하지 못하였다.
시험예 4: 활택제 양에 따른 생산성 평가
상기 시험예 4에서 안정성이 확보된 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV®)와 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스를 대상으로 활택제 양에 따른 생산성 평가를 진행하였다. 또한, 샘플 제조 완료 후 가속 및 가혹 조건에서 안정성 평가를 진행하였으며, 상기 샘플 제조는 상기 시험예 3의 방법과 동일하게 수행하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000014
실시예 5 및 비교예 5의 타정 후의 정제의 성상을 사진촬영하였으며, 각 정제의 타정 시 과립 배출 소요시간을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 상기 “타정 시 과립 배출 소요시간”이란 타정 진행중 Feeder 내부에 충전된 과립이 전부 정제로 타정이 되어 Feeder 내부 과립이 모두 소진되는데 소요되는 시간을 말하며, 본 시험에서는 Feeder에 가득 채운 과립의 양이 420g 일 때를 기준으로 평가하였다.
시험예 5: 활택제 양에 따른 안정성 평가
상기 표 11에 따라 제조된 샘플에 대해, 가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 시타글립틴의의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000015
가속 조건(40 ℃, 상대습도 75%)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 다파글리플로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000016
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 시타글립틴의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000017
가혹 조건(60 ℃)에서 보관 시, 활택제의 양에 따른 정제의 다파글리플로진의 총 유연물질을 평가한 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000018
시험예 6: 활택제 양에 따른 용출율 평가
상기 표 11에 따라 제조된 샘플에 대해, 용출율 평가를 수행하였으며, 그 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.
도 4는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 시타글립틴 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 다파글리프로진 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이와 함께, 실시예 5~8 및 비교예 6 및 8의 주성분의 함량을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 16 및 17에 나타내었다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000019
Figure PCTKR2020018871-appb-I000020
상기 시험예 4 의 시험 결과에 따르면, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총 중량의 3%에 미치지 못할 경우(비교예 5 및 7), 활택제의 양이 부족하여 정제 타정시 타정장애가 발생하였다. 또한, 타정 공정 진행 시, 타정 시 과립 배출 소요시간이 지연되기 때문에 생산성이 떨어지는 것으로 확인되었다. 이에 반해, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총 중량의 3% 이상일 경우(실시예 5~8 및 비교예 6, 비교예 8)은 타정장애 없이 정제가 타정되었다. 도 3에 따르면, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총 중량의 3% 이상인 실시예 5의 경우는 3 중량% 미만인 비교예 5의 경우에 비해, 타정장애 없이 매끈하게 정제가 제조되고 혼합분말 배출 시간 또한 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다.
상기 시험예 5의 시험결과에 따르면, 비교예 5~8와 실시예 5~8은 가속 및 가혹조건에서 기준에 적합한 유연물질 안정성이 확보되기는 하였으나, 활택제 비율이 상대적으로 많은 비교예 6 및 비교예 8은 가혹 조건에서 시타글립틴 및 다파글리플로진 두 성분 모두 유연물질 기준에 근접하게 증가하는 경향을 나타내었다
상기 시험예 6의 시험 결과에 따르면, 푸마르산 스테아릴나트륨이 정제 총 중량의 8%를 초과하여 존재할 경우, 주성분의 용출율 저하가 나타나는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 비교예 6 및 비교예 8은 실시예 6 및 실시예 8과 용출양상을 비교할 때 용출률의 저하가 나타났다(도 4 및 5 참조). 추가로 시험예 6의 함량 평가 결과에 따르면, 각 정제에서 주성분의 함량의 저하가 없는 것으로 확인되었다(표 16 및 17 참조). 이를 종합해 볼 때, 과립의 과활택으로 인하여 용출률의 저하가 나타난 것으로 판단되었다.
시험예 7: 제제 균일성 시험
실시예 9 및 실시예 10의 1정 당 함량은 하기 표 18과 같으며, 다음 순서로 제조하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000021
실시예 9 의 제조
(1) 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다. (2) 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV) 28.0mg을 제외한 모든 성분을 30mesh 체를 통과시켜 체과하였다. (3) 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 30min 간 혼합하였다. (4) 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV)과 상기 (3) 단계에서 제조된 결과물을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 5분간 혼합하였다. (5) AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 가로 12.8 mm, 세로 7.0 mm의 장방형 펀치를 이용하여, 정제 경도 12~14 kp로 타정하였다.
실시예 10의 제조
(1) 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다. (2) 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV) 8.0mg 을 제외한 모든 성분을 30mesh 체를 통과시켜 체과하였다. (3) 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 30min 간 혼합하였다. (4) Roller Compactor를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다. (5) Oscillator를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20mesh로 체과 하였다. (6) 남은 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV) 8.0 mg 과 상기 (5) 단계에서 제조된 결과물을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 5분간 혼합하였다. (7) AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 가로 12.8 mm, 세로 7.0 mm의 장방형 펀치를 이용하여, 정제 경도 12~14 kp로 타정하였다.
향후 성상 비교를 위하여, 정제 총 질량의 약 3%에 해당량을 PVA기제로 하는 상품명 Opadry 필름코팅기제를 이용하여 제품온도 40℃ 에서 코팅 공정을 진행하였다(실시예 13).
실시예 11 및 실시예 12의 제조
실시예 11 및 실시예 12의 1정 당 함량은 하기 표 19와 같으며, 다음 순서로 제조하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000022
실시예 11의 제조
(1) 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다. (2) 시타글립틴 인산염 수화물 128.5mg, 미결정 셀룰로오스 60.8mg, D-만니톨 102.0 mg, 크로스카멜로오스 나트륨 4.0mg, 및 푸마르산스테아릴나트륨 20.0mg을 30mesh 체를 통과시켜 체과하였다. (3) 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 30min 간 혼합하였다. (4) Roller Compactor를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다. (5) Oscillator를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20mesh로 체과 하였다. (6) 남은 다파글리플로진 L-프롤린 15.6mg, 미결정 셀룰로오스 56.8mg, 크로스카멜로오스 나트륨 4.3mg, 푸마르산스테아릴나트륨 8.0mg과 상기 (5) 단계에서 제조된 결과물을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 5분간 혼합하였다. (7) AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 가로 12.8 mm, 세로 7.0 mm의 장방형 펀치를 이용하여, 정제 경도 12~14 kp로 타정하였다.
실시예 12의 제조
(1) 각 성분을 1000T 분량을 칭량하였다. (2) 다파글리플로진 L-프롤린 15.6mg, 미결정 셀룰로오스 60.8mg, D-만니톨 102.0 mg, 크로스카멜로오스 나트륨 4.0mg, 및 푸마르산스테아릴나트륨 20.0mg을 30mesh 체를 통과시켜 체과하였다. (3) 체를 통과한 분말을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 30min 간 혼합하였다. (4) Roller Compactor를 이용하여, Roll rpm 3.0/ Screw rpm 35.0 rpm, 유압 2.5 Mpa를 이용하여 압착 플레이크를 형성하였다. (5) Oscillator를 이용하여 상기 (4) 단계에서 제조된 플레이크를 20mesh로 체과 하였다. (6) (2)에서 제외된 시타글립틴 인산염 수화물 128.5mg, 미결정 셀룰로오스 56.8mg, 크로스카멜로오스 나트륨 4.3mg, 푸마르산스테아릴나트륨 8.0mg과 상기 (5) 단계에서 제조된 결과물을 Bin Mixer를 이용하여 17rpm, 5분간 혼합하였다. (7) AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co., Ltd, 일본)을 이용하여 가로 12.8 mm, 세로 7.0 mm의 장방형 펀치를 이용하여, 정제 경도 12~14 kp로 타정하였다.
도 6은 실시예 9 내지 12의 복합정제를 제조하는 공정을 나타내는 공정도이다. 도 6에 표시된 숫자는 표 18 (실시예 9 및 10) 및 표 19 (실시예 11 및 12)에 표시된 성분의 숫자를 나타낸 것이다. 실시예 9의 정제는 직타법에 따라 제조하였으며, 실시예 10 내지 12의 복합제제는 압착 공정(roller　compaction)에 의해 제조하였다.
함량 균일성 시험
샘플 제조
실시예 9 내지 12에서 제조한 정제 20 정을 취하여 갈아서 10 정 해당량을 취해 500 mL 용량플라스크에 넣고 300mL을 넣은 후, 마그네틱 바를 넣어 60분간 교반하여 완전히 용해한 후, 마그네틱 바를 제거하여 희석액으로 표선을 맞춘다. 이 액 4mL를 취하여 50mL 용량플라스크에 넣고 희석액으로 표선까지 맞추어 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과하여 검액으로 하였다. 아래 조건에서 시험하였다.
이동상
pH 2.0 완충액 : 아세토니트릴(ACN) = 15 : 5 (v/v)
희석액
이동상과 동일함
HPLC 조건
컬럼 : 15 cm ｘ 4.6 mm, 5 μm CN 컬럼 또는 이와 동등한 컬럼
펌프 : 1.0 mL/min
Injection Vol. : 20 uL
UV ramp : 205 nm
분석시간 : 30 min
실시예 9 내지 12에서 제조한 정제에 대한 제제 균일성 시험 결과를 하기 표에 기재하였다. 대한민국약전 제11개정 일반시험법 제제균일성 시험 중 함량균일성 시험의 판정 방법에 따라 판정할 때, 판정치 15% 이하 (n=10)일 때 적합 판정 하였다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000023
Figure PCTKR2020018871-appb-I000024
표 20 및 표 21에서와 같이, 상기 실시예 9에 따른 직타법에 의해 제조한 정제의 경우, 정제의 함량균일성이 기준을 초과하거나 기준에 근접하는 것을 볼 수 있다. 이는 시타글립틴 및 다파글리플로진의 낮은 밀도 특성(입도가 작고, 부피가 큼)에 따라 발생하는 것으로, 실시예 9의 제조방법에 따를 경우 과립자체의 흐름성이 크게 저해되어 타정 시, 타정 디스크 충전 시 균일하지 못하며, 또한 혼합 및 이송 중 혼합분 간 층분리 발생에 따른 것으로 예상된다.
이와 비교하여 시타글립틴 및 다파글리플로진을 함께 혼합하여 압착 공정(roller　compaction)법으로 제조한 실시예 10에서 제조한 정제의 경우 함량 균일성 측면에서 우수한 것으로 나타났다. 잘 혼합된 분말을 강한 압력으로 괴를 형성한 후, 일정한 크기로 분쇄하여, 주성분과 부형제 간의 분리 및 미분 입자와 큰 입자 사이의 층분리 등 문제가 된 물성을 개선하고 제품 품질을 향상시킬 수 있었다.
한편, 다파글리플로진 및 부형제를 포함하는 혼합부를 따로 압착(compacting)한 실시예 12에서는 다파글리플로진의 소실은 적을 수 있고, 시타글립틴 원료가 다파글리플로진에 비해 입자가 크고, 양이 많아 시타글립틴의 함량균일성이 다파글리플로진의 함량균일성에 비해 우수하게 나타난 것으로 보인다. 또한 압착(compacting)된 다파글리플로진 혼합부의 과립화로 흐름성이 다소 개선되어 질량편차도 양호한 결과를 나타낸 것으로 보인다. 다만 활택제에 의해 활택되어야 하는 제제의 총 표면적이 증가하여, 최종 제조된 정제의 표면 활택이 부족해 보이는 모습을 보였다.
또한, 시타글립틴 및 부형제를 포함하는 혼합부를 따로 압착(compacting)한 실시예 11에서는 시타글립틴 및 다파글리플로진 모두의 함량균일성이, 다파글리플로진 및 부형제를 포함하는 혼합부를 따로 압착한 실시예 12에 비해 다소 우수한 것으로 확인되었다. 이는 다파글리프로진이 시타글립틴에 비해 정제에서 차지하는 비율이 적고, 과립화 과정이 없이 단순 혼합만 진행되었기 때문인 것으로 보여진다.
밀도 및 입도분포 시험
실시예 11 및 실시예 12에서 제조한 과립을 이용하여 부피 밀도(bulk density)와 탭 밀도(tapped density), 및 입도 분포(Mesh profile)를 측정하여 표 22에 나타내었다.
[규칙 제91조에 의한 정정 04.03.2021]　
[규칙 제91조에 의한 정정 04.03.2021]　
Figure WO-DOC-FIGURE-212
표 22에서와 같이, 실시예 11 및 실시예 12에 대해 측정한 부피 밀도(bulk density)와 탭 밀도(tapped density) 값으로부터 hausner ratio (탭 밀도/부피 밀도)를 측정하였다. 그 결과 실시예 12는 실시예 11에서 보다 hausner ratio 값이 작아서 양호한 흐름성을 나타내고, 타정성을 개선할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 표 22에서와 같이 실시예 12의 샘플은 실시예 11에서의 샘플보다 입도 분포가 균일함을 알 수 있다. 실시예 11과 비교하여, 실시예 12에서는 30 내지 60mesh의 과립물이 증가하여, 실시예 11 대비 입도가 증가하고, 입도 크기 편차가 작은 것을 확인할 수 있다.
시험예 8: 정제 크기 측정 시험
실시예 13의 제조
상기 실시예 10과 동일한 함량 및 순서로 실시예 13의 복합제제를 제조하였다. 이어서, 성상 비교를 위하여, 정제 총 질량의 약 3%에 해당량을 PVA기제로 하는 상품명 Opadry 필름코팅기제를 이용하여 온도 40℃ 에서 코팅 공정을 진행하였다.
정제 크기 측정
실시예 13에서 제조한 정제와, 자누비아정 및 포시가정의 가로, 세로, 두께 및 질량을 측정하였다. 도 7은 (a) 자누비아 100 mg (시타글립틴으로서 100 mg), (b) 포시가 10 mg (다파글리플로진 프로판디올 수화물 12.3 mg), 및 (c) 실시예 13에서 제조한 정제를 촬영한 사진이다.
Figure PCTKR2020018871-appb-I000026
[규칙 제91조에 의한 정정 04.03.2021]　
상기 표 23과 도 8에서와 같이, 실시예 13의 경우 시타글립틴 100 mg과 다파글리플로진 10 mg의 성분을 동시에 포함하면서도, 그 크기가 육안상 또는 수치상으로 두 정제에 비해 증가폭이 크지 않다. 또한, 실시예 13의 경우 자누비아의 원형 정제대비 가로 약 30% 증가 하였으나 세로 길이가 약 30% 감소하여 유사한 면적을 갖고 있으며, 장방형 정제로 목 넘김 시 목 단면을 통과할 때 3가지 정제 중, 가장 적은 단면적을 가지며 식도를 통과하게 설계 되었다. 이를 통해, 자누비아정 또는 포시가정의 두 정제를 동시에 복용하는 것에 비해, 약의 크기, 무게, 목넘김 시의 단면적을 획기적으로 개선한 것을 볼 수 있다.
당업자는 본 발명이 그의 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있음을 인식할 것이다. 기술된 실시예들은 모든 면에서 단지 예시적인 것으로서 제한적이지 않다. 그러므로 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구 범위에 의해 제시된다. 청구 범위와 균등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (16)

  1. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 및
    다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 복합 제제로서,
    활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산 마그네슘, 또는 이들의 조합을 포함하는 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨를 포함하는 것인 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 시타글립틴 인산염 수화물인 것인 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 다파글리플로진 L-프롤린인 것인 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 푸마르산스테아릴나트륨이 복합제제 총 중량 대비 3 내지 8 중량% 함유하는 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 미결정 셀룰로오스(MCC), 만니톨, 전호화 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-Linked CMC Na), 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 부형제를 포함하는 것인 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 정제, 캡슐제, 또는 과립제의 형태인 것인 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 압축 과립을 포함하는 것인 복합 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 가로 및 세로 길이가 각각 5 내지 15 mm이고, 두께가 3 내지 8 mm 형태인 것인 복합제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총 중량 중 10 내지 40 중량%로 포함되는 것인 복합제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물은 복합제제 총 중량 중 2 내지 10 중량%로 포함되는 것인 복합제제.
  12. 청구항 1에 있어서, 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 추가로 더 포함하는 것인 복합제제.
  13. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
    상기 혼합부를 과립화하는 단계; 및
    상기 과립물에 활택제를 더 부가하여 혼합하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 복합제제의 제조방법.
  14. 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 제1 혼합부를 제조하는 단계;
    다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물, 부형제, 및 활택제를 포함하는 제2 혼합부를 제조하는 단계;
    상기 제1 혼합부 및/또는 제2혼합부를 각각 개별적으로 과립화(granulation)하는 단계; 및
    얻어진 과립물에 비과립화(non-granulation) 혼합부 및 추가적인 활택제를 혼합하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 따른 복합제제의 제조방법.
  15. 청구항 13에 있어서, 상기 과립화하는 단계는 롤러 압착기(Roller compactor)를 이용하여 압착물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
  16. 청구항 13에 있어서, 추가적인 활택제를 혼합한 혼합물을 타정하는 단계를 더 포함하는 복합제제의 제조방법.
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