WO2021153485A1 - クルクミン類含有組成物及びその製造方法 - Google Patents

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聡 西村
小川　達也
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Definitions

  • the present invention relates to an amorphous curcumin-containing powdery composition and a method for producing the same.
  • curcumin has been shown to have pharmacological actions such as tumorigenesis inhibitory action, antioxidant action, anti-inflammatory action, cholesterol lowering action, antiallergic action, brain disease preventive action, and heart disease preventive and therapeutic action, and foods (for example, , Functional foods, etc.), and its use in pharmaceuticals and cosmetics is being considered.
  • a complex of curcumin and / or its analog containing amorphous curcumin and hydroxypropylmethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose is used in the body by oral ingestion. Attempts have been made to improve the absorbability to (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 Sanphi, P et al. Regarding the crystal polymorphism of curcumin from the viewpoint of crystal engineering, production methods of curcumin types 1 to 3, amorphous curcumin, etc., chemical / three-dimensional structure, NMR, PXRD, and SEM images, and solubility. And in vivo clinical research status is reported.
  • amorphous curcumin is obtained by dissolving curcumin and cooling at room temperature or freezing, and under normal conditions (temperature 20 to 35 ° C., humidity 40 to 70%), the sample stored in the container is 6 It is described that it was generally stable up to a month (Non-Patent Document 1). Power, Y. B. Et al. Have identified amorphous curcumin in terms of thermodynamic and dynamic parameters and reported on its Cmax / AUC. They report that the theoretically expected water-soluble and oral bioavailability benefits of amorphous curcumin were not obtained because the glassy amorphous curcumin crystallized in water (non-). Patent Document 2).
  • curcumins As mentioned above, various efforts have been made regarding the stability and absorbability of curcumins useful for medicines and foods. However, there is still a demand for the provision of curcumins, which can be obtained industrially efficiently, have excellent storage stability, and have excellent absorbability and immediate effect.
  • the subject of the present invention is a powdery composition containing novel amorphous curcumin, which is inexpensive, has improved absorption and bioavailability of curcumin into the body, and has long-term stability, and a method for producing the same. Is to provide.
  • the present inventor has made extensive studies on a novel powdered composition of amorphous curcumins and a method for producing the same.
  • the amorphous curcumins obtained by heating and melting curcumins are subjected to hydrophilic processing.
  • a powdery composition containing amorphous curcumins and hydrophilic processed starch having excellent efficiency, stability, absorbability, etc. can be obtained by wet pulverizing with starch and then powdering.
  • the invention was completed.
  • the present invention provides the following [1] to [12].
  • [1] Contains amorphous curcumins and hydrophilic modified starch having a Raman spectrum containing one or more peaks in wavenumbers (represented by ⁇ 2 cm -1 ) of 1630, 1599, 1428, and 1243. Powdery composition.
  • [2] The powdery composition according to the above [1], which has a Raman spectrum having peaks at wave numbers (represented by ⁇ 2 cm -1 ) of 1630, 1599, 1428, and 1243.
  • the powdery composition according to the above [1] or [2], which has a Raman spectrum substantially according to FIG. [4] The powdery composition according to any one of [1] to [3] above, which has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially following FIG.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • an amorphous curcumin-containing powdery composition having improved stability and absorbability, a method for producing the same, and the like, which is simple and inexpensive.
  • the Raman spectrum of the amorphous curcumin-containing powdery composition of the present invention is shown.
  • the X-ray diffraction pattern of the amorphous curcumin-containing powdery composition of the present invention recorded in the reflection / transmission mode is shown.
  • the storage stability of the amorphous curcumin-containing powdery composition of the present invention is shown.
  • curcumins of the present invention include curcumin, bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin, and tetrahydrocurcumin, which are curcumin analogs. Among these, curcumin is preferable as the curcumins of the present invention.
  • Curcumin is the main component of curcuminoids (curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin and tetrahydrocurcumin) contained in turmeric pigment, and is a compound represented by the following structural formula.
  • curcumin of the present invention chemically synthesized curcumin may be used, or those commercially available as turmeric pigment may be used.
  • the turmeric pigment include turmeric powder obtained by powdering a dried rhizome of a plant belonging to the genus Turmeric of the family Oleoresin (for example, Curcuma longa LINE), and the turmeric powder as an appropriate solvent (for example, ethanol, fat, propylene glycol, hexane, acetone, etc.). ), Crucamine or oleoresin (turmeric oleoresin) obtained by extraction using), and purified curcumin can be mentioned.
  • curcumin includes both keto type and enol type which are tautomers.
  • hydrophilic modified starch examples include acetylated adipic acid crosslinked starch, acetylated phosphorylated crosslinked starch, acetylated phosphorylated starch, sodium octenyl succinate, acetate starch, oxidized starch, hydroxypropyl starch, and hydroxypropyl phosphorus. At least one selected from the group consisting of acid-crosslinked starch, phosphoric acid monoesterified phosphoric acid-crosslinked starch, phosphorylated starch, phosphoric acid-crosslinked starch, and sodium starch glycolate can be mentioned.
  • sodium octenyl succinate is more preferable because it provides good absorbability, storage stability, and can stabilize amorphous curcumin with a small amount. be able to.
  • the ratio of amorphous curcumins to hydrophilic modified starch is preferably such that the content mass ratio of amorphous curcumins: hydrophilic modified starch is 1: 100 to 100: 1, among these. From the viewpoints of cost, absorbability in the body, storage stability, reduction of single dose, administration to humans, etc., 1:10 to 10: 1 is more preferable, and 1: 2 to 2: 1 is more preferable. , Even more preferably 1: 1.8 to 1.8 to 1.
  • curcumins are stably present as amorphous curcumins.
  • Conventional amorphous curcumins crystallize after long-term storage, but in the composition of the present invention, curcumins maintain their amorphous form even after long-term storage.
  • the powdered composition of the present invention has a Raman spectrum containing one or more peaks at wavenumbers of 1630, 1599, 1428, and 1243 ( represented by ⁇ 2 cm -1).
  • the Raman spectrum is preferably a Raman spectrum having peaks at wave numbers of 1630, 1599, 1428, and 1243 ( represented by ⁇ 2 cm -1).
  • the Raman spectrum is preferably a Raman spectrum that substantially follows FIG.
  • the curcumins in the powdered composition of the present invention are amorphous and specifically have an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially according to FIG.
  • the average particle size of the powdered composition of the present invention is preferably 0.1 to 500 ⁇ m, more preferably 1 to 100 ⁇ m, and even more preferably 1 to 10 ⁇ m.
  • the average particle size is the average particle size measured by the laser diffraction / scattering method.
  • the powdery composition of the present invention can be produced by forming a mixture of amorphous curcumins and hydrophilic polymers into a fine powder after wet pulverization.
  • curcumins chemically synthesized as described above or those derived from turmeric pigment can be used.
  • Amorphous curcumins are described by heating and melting curcumins, for example, Sanphi, P et al. (Non-Patent Document 1) and Pawar, Y. et al. B. It can be carried out according to the method described in (Non-Patent Document 2). Specifically, it is melted at 180 ° C. to 280 ° C.
  • the air cooling may be natural air cooling or forced air cooling, but natural air cooling or forced air cooling with air at 5 ° C. to 35 ° C. is preferable.
  • hydrophilic modified starch As the hydrophilic modified starch used, the above-mentioned one is used. Further, the mixing ratio of the amorphous curcumins and the hydrophilic modified starch is the same as described above.
  • a mixture of amorphous curcumins and hydrophilic modified starch obtained as described above is wet-pulverized. It is preferable to roughly pulverize the amorphous curcumins in advance before the wet pulverization from the viewpoint of efficiency as a production method and stability of the amorphous curcumins.
  • Coarse pulverization may be performed as long as it can be pulverized to the extent that it can be used in a wet pulverizer.
  • a crusher such as a ball mill, a disc mill, a pin mill, a hammer mill, a jet mill, an atomizer, or a mass colloider can be used.
  • the wet pulverization of the present invention is carried out using a pulverizer such as a ball mill, a bead mill, a disc mill, a high-pressure homogenizer, a starburst, an in-line homogenizer, a microfluidizer, and / or a grinder such as a mascoroider.
  • a pulverizer such as a ball mill, a bead mill, a disc mill, a high-pressure homogenizer, a starburst, an in-line homogenizer, a microfluidizer, and / or a grinder such as a mascoroider.
  • a bead mill and a ball mill are preferable because a uniform powdery body can be easily obtained, and a bead mill can be mentioned more preferably.
  • methanol, hexane, ethanol, acetone and water are preferable, and water can be mentioned as preferable.
  • Examples of the fine powdering means to be carried out after the wet pulverization include drying by evaporation, drying under reduced pressure, spray drying, freeze drying, hot air drying, cold air drying, air drying, etc., but under reduced pressure drying, spray drying, and freezing. Drying and air-drying are preferable, and freeze-drying is more preferable from the viewpoints of high absorbability, improved stability, and quicker time to reach the maximum blood concentration.
  • the powdered composition of the present invention can be used in the form of food.
  • thickening polysaccharides, fragrances, pigments, antioxidants, shelf life improvers, preservatives [eg, sodium benzoate], saccharides and the like Additives may be included.
  • additives eg, sodium benzoate
  • saccharides and the like Additives may be included.
  • the powdery composition of the present invention is not particularly limited as a dosage form when used in the form of a therapeutic agent (pharmaceutical).
  • a therapeutic agent pharmaceutical
  • it can be used as a liquid preparation or as a preparation prepared for freeze-dried products. It may also be a sustained release dosage form or a sustained release dosage form. It can also be prepared using additives such as carriers and excipients that are usually used in pharmaceutical preparations.
  • the administration route of the therapeutic agent of the present invention can be selected from systemic administration and topical administration, oral route and parenteral route according to the disease, symptom, etc., and is suitable depending on the administration method and route.
  • Parenteral administration in the form of an inhalant or the like can be selected.
  • the therapeutic agent for oral administration according to the present invention may be a solid preparation such as a tablet, a capsule, a powder, or a granule.
  • a preparation is produced according to a conventional method by mixing one or more active substances with an inert excipient, lubricant, disintegrant, solubilizing agent and the like.
  • Excipients can be, for example, lactose, cellulose, mannitol, glucose.
  • the lubricant can be, for example, magnesium stearate.
  • the disintegrant can be, for example, sodium carboxymethyl starch. Tablets or pills may be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating, if desired.
  • the therapeutic agent for oral administration may be a liquid preparation such as a pharmacologically acceptable extract, emulsion, liquid, suspension, syrup, alcohol, or elixir.
  • a liquid preparation such as a pharmacologically acceptable extract, emulsion, liquid, suspension, syrup, alcohol, or elixir.
  • Such formulations contain commonly used inert solvents (eg purified water, ethanol, etc.) and further include solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, etc. It may contain a buffer (eg, sodium citrate, etc.), a stabilizer or a preservative.
  • Therapeutic agents for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, or injections such as emulsions, ointments and lotions, sublingual agents for oral administration, oral patches, and nasal administration.
  • the aqueous solvent for the injection can be, for example, distilled water or saline.
  • the non-aqueous solvent for injections can be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (Public name).
  • Such formulations also include tonicity agents (eg, sodium chloride, glucose, etc.), preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, pH regulators (eg, sodium citrate, sodium acetate, phosphorus).
  • a buffer eg, sodium acetate, etc.
  • a local anesthetic eg, prokine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, etc.
  • a solubilizing agent eg, sodium acetate, etc.
  • These formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, formulation of a fungicide, or irradiation.
  • the composition obtained by dissolving or suspending a sterile solid composition in sterile water or a solvent for injection before use can also be used as these preparations.
  • These preparations can be produced by a known method usually used in the preparation process.
  • curcumins are in an amorphous form, but because of wet pulverization, unlike conventional amorphous curcumins, they have excellent long-term storage stability and good absorbability. be.
  • curcumins are present in an amorphous form even after long-term storage.
  • absorbability not only Cmax is high, but also high blood concentration can be obtained at an early stage, so that the transferability to the target tissue is good.
  • the mixing ratio of the hydrophilic modified starch to the amorphous curcumin can be small, the dose can be small and a high blood concentration can be obtained quickly.
  • the production method of the present invention can produce the desired amorphous curcumin-containing powdery composition at low cost because the process is simple.
  • the content ratio of amorphous curcumins in the powdery composition can be increased. Therefore, the amorphous curcumin-containing powdery composition of the present invention is useful as a pharmaceutical product, cosmetics, dietary supplement, functional food, and food for specified health use for exerting the physiological activity of curcumin by oral administration. ..
  • Example 1 Method for producing an amorphous curcumin-containing powdery composition of the present invention [heat melting of curcumins, etc.] 5 g of natural curcumin was placed flat in an aluminum dish and placed on a hot plate at a set temperature of 220 ° C. to melt it. The mixture was cooled at room temperature, and the amorphous curcumin was pulverized by a dry pulverizer with an impact pulverizer to obtain a sample.
  • Example 1 Physical measurement of the powdered composition of the present invention The amorphous curcumin-containing powdered composition obtained in Example 1 was subjected to Raman spectroscopy (nominal laser output level of 780 nm and 10 mW). The Raman spectrum of the obtained powdery composition of the present invention and the X-ray diffraction pattern of the powdered composition of the present invention recorded in the reflection / transmission mode were obtained. The results are shown in FIGS. 1 and 2. From FIG. 2, it can be seen that curcumin in the composition of the present invention maintains an amorphous form. It can also be seen that it has a unique Raman spectrum as shown in FIG.
  • Example 2 Storage stability of the powdered composition of the present invention
  • the powdered composition obtained in Example 1 was stored at 37 ° C. and 100% relative humidity for 4 days.
  • the results are shown in FIG. From FIG. 3, it can be seen that curcumins maintain an amorphous form and are stable even under a harsh condition of 100% relative humidity.
  • Example 3 AUC and Cmax of the amorphous curcumin-containing powdery composition of the present invention.
  • the amorphous curcumin-containing powdery composition obtained in Example 1 was used.
  • Comparative Example 1 a commercially available curcumin preparation, which is said to have high absorbency, was used, and in Comparative Example 2, curcumin was completely melted and then cooled at room temperature to obtain an amorphous substance.
  • Plasma curcumin concentration was measured 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours and / or 6 hours after the start of administration from the jugular vein of the test animal (rat) under no anesthesia. .
  • the measurement was performed by the following method.
  • the extraction treatment liquid extracted by mixing for 15 minutes was separated into a chloroform layer and an aqueous layer by centrifugation (13,000 ⁇ g, 5 minutes, room temperature). Further, the separated aqueous layer was subjected to an extraction treatment for extracting by adding chloroform in the same manner as described above. Next, the chloroform layer was collected, dried by distilling off the solvent using a vacuum centrifuge, 100 ⁇ L of 50% (v / v) methanol was added thereto, and then centrifuged (13, The supernatant was collected at 000 ⁇ g for 5 minutes at room temperature).
  • the plasma curcumin concentration was measured by analyzing 2 ⁇ L of the supernatant prepared above using LC-MS / MS (manufactured by Bruker).
  • the LC-MS / MS analysis conditions were as follows: the LC column was Sunsell C18 (2.1 ⁇ 100 mm, 2.6 ⁇ m, manufactured by Chromanik), the column temperature was 40 ° C., the flow velocity was 0.4 mL / min, and the mobile phase was A. : 0.1% formic acid aqueous solution, B: 0.1% formic acid / acetonitrile, and gradient elution was performed under the conditions shown in Table 2.
  • the MS analysis conditions were that the ionization mode was Electrospray ionization (ESI) and Positive, and the measurement mode was Mass-to-charge Ratio Monitoring (MRM), curcumin 369.1 ⁇ 177.2 (m / z), and mepronyl 270 ⁇ 119. It was evaluated at m / z).
  • the calibration lines used to quantify the amount of curcumin contained in the sample were prepared for curcumin at 1.0, 2.0, 3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.
  • curcumin concentration 0 prepared by adding 10 ⁇ L of 50% ethanol solution containing 20 ng / mL mepronil to 90 ⁇ L of 50% (v / v) methanol solution (curcumin standard solution) containing 5, 125 or 250 ng / mL. .9 to 225 ng / mL) was used for measurement under the same conditions as described above.
  • Table 3 shows the curcumin concentration in plasma (ng / mL), the maximum blood concentration (Cmax (ng / mL)), and the area under the blood concentration-time curve (AUC (ng / mL ⁇ 0-6 hr)). .. It can be seen that the oral absorbability of the amorphous curcumin obtained by the present invention is significantly improved as compared with Comparative Example 1 and the commercially available curcumin preparation (Comparative Example 1). It was also found that the Cmax of the powdered composition of the present invention was faster than that of other curcumins, and reached Cmax 30 minutes after administration. Furthermore, the Cmax of the powdered composition of the present invention was improved to 9.6 times that of the Cmax of the commercially available curcumin preparation (Comparative Example 1).

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Abstract

安価で、クルクミンの体内への吸収性やバイオアベイラビリティが向上した、長期安定性を有する、新規な非晶質クルクミン類の粉末状組成物、その製造方法を提供する。　本発明は、１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）に１つ又は複数のピークを含むラマンスペクトルを有する、非晶質クルクミン類及び親水性加工澱粉を含有する粉末状組成物、及びその製造方法に関する。

Description

クルクミン類含有組成物及びその製造方法
　本発明は、非晶質クルクミン類含有粉末状組成物及びその製造方法に関する。
　クルクミンは、近年、腫瘍形成阻害作用、抗酸化作用、抗炎症作用、コレステロール低下作用、抗アレルギー作用、脳疾患予防作用、心疾患予防治療作用などの薬理作用を有することが明らかとなり、食品（例えば、機能性食品など）、医薬品や化粧品などへの利用が検討されている。
　クルクミンの吸収性を改善する方法の一つとして、非晶質クルクミンを含有するクルクミン及び／又はその類縁体とヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースとの複合体とすることにより、経口摂取による体内への吸収性を向上させる試みがなされている（特許文献１）。
　Ｓａｎｐｈｕｉ，Ｐらは、結晶エンジニアリングの観点でクルクミンの結晶多形に関して、クルクミン１型～３型、非晶質クルクミンなどの製造方法、化学・立体構造、ＮＭＲ、ＰＸＲＤ、及びＳＥＭ画像、さらに溶解性やｉｎ ｖｉｖｏ臨床研究の状況を報告している。この中で、非晶質クルクミンは、クルクミンを溶解し、室温冷却あるいは凍結冷却により得られ、通常条件下（温度２０～３５℃、湿度４０～７０％）、容器中に保管されたサンプルは６か月までは概ね安定であったことが記載されている（非特許文献１）。
　Ｐａｗａｒ，Ｙ．Ｂ．らは、非晶質クルクミンを熱力学的・動態パラメーター的に特定し、そのＣｍａｘ／ＡＵＣについて報告している。そして、非晶質クルクミンに関して理論上予想された水溶性や経口バイオアベイラビリティの利点が得られなかったのは、ガラス状態の非晶質クルクミンが水で結晶化したためであると報告している（非特許文献２）。
国際公開第２０１４／１７４４７５号
Ｓａｎｐｈｕｉ，Ｐ　ｅｔ．ａｌ．　Ｃｒｕｒｃｕｍｉｎ－ａ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｗｏｎｄｅｒ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ：Ａ　ｃｒｙｓｔａｌ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｒｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　ｏｆ　ｒｅｖｉｅｗ，　Ｃｒｙｓｔ．　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｅｓ，　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｄａｔｅ（Ｗｅｂ）：２５　Ｊｕｌ　２０１８ Ｐａｗａｒ，Ｙ．Ｂ．　ｅｔ．ａｌ，　Ｐｈａｓｅ　ｂｅｈａｉｖｉｏｒ　ａｎｄ　ｏｒａｌ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　Ｃｕｒｃｕｍｉｎ，　Ｅｕｒｏ．　Ｊ．　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　４７（２０１２）５６－６４）
　前記のように、医薬・食品などに有用なクルクミン類の安定性や吸収性に関する取り組みが多面的になされている。
　しかしながら、工業的に効率良く得られ、また保存安定性などに優れ、さらにまた吸収性、即効性に優れた、クルクミン類の提供が依然として求められている。
　すなわち、本発明の課題は、安価で、クルクミン類の体内への吸収性やバイオアベイラビリティが向上した、長期安定性を有する、新規な非晶質クルクミン類を含有する粉末状組成物及びその製造方法を提供することにある。
　本発明者は、新規な非晶質クルクミン類の粉末状組成物及びその製造法などについて鋭意検討を重ねたところ、クルクミン類を加熱溶融して得られた非晶質クルクミン類を、親水性加工澱粉とともに湿式粉砕後、粉末状化することにより、効率性、安定性、吸収性などに優れた非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉を含有する粉末状組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の［１］～［１２］を提供するものである。
［１］１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）に１つ又は複数のピークを含むラマンスペクトルを有する、非晶質クルクミン類及び親水性加工澱粉を含有する粉末状組成物。
［２］１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）にピークを含むラマンスペクトルを有する上記［１］記載の粉末状組成物。
［３］図１に実質的に従うラマンスペクトルを有する、上記［１］又は［２］に記載の粉末状組成物。
［４］図２に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、上記［１］～［３］のいずれかに記載の粉末状組成物。
［５］前記クルクミン類が、クルクミン、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン、及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である上記［１］～［４］のいずれかに記載の粉末状組成物。
［６］非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の含有重量比が、１：２～２：１である［１］～［５］のいずれかに記載の粉末状組成物。
［７］非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の含有重量比が、１：１．８～１．８：１である［１］～［６］のいずれかに記載の粉末状組成物。
［８］非晶質クルクミン類及び親水性加工澱粉の混合物を、湿式粉砕後、微粉末状とすることを特徴とする上記［１］～［７］のいずれかに記載の粉末状組成物の製造方法。
［９］前記非晶質クルクミン類が、クルクミン類を加熱溶融後、粗粉砕して得られるものである上記［８］に記載の製造方法。
［１０］前記微粉末状とする工程が、凍結乾燥である上記［８］又は［９］記載の製造方法。
［１１］非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の混合重量比が、１：２～２：１である［８］～［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の混合重量比が、１：１．８～１．８：１である［８］～［１１］のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、簡便で安価で、安定性、及び吸収性の向上した非晶質クルクミン類含有粉末状組成物、その製造方法などが提供できる。
本発明の非晶質クルクミン類含有粉末状組成物のラマンスペクトルを示す。 反射／透過モードで記録した本発明の非晶質クルクミン類含有粉末状組成物のＸ線回折パターンを示す。 本発明の非晶質クルクミン類含有粉末状組成物の保存安定性を示す。
　本発明のクルクミン類は、クルクミン、及びクルクミン類縁体とされるビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン、及びテトラヒドロクルクミンなどが含まれる。本発明のクルクミン類としては、これらのなかでもクルクミンが好ましい。
　クルクミンは、ウコン色素に含まれるクルクミノイド（クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミン）の主成分であり、下記構造式で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明のクルクミンとしては、化学合成されたクルクミンを用いてもよいし、ウコン色素として流通しているものを用いてもよい。ウコン色素としては、ショウガ科ウコン属植物（例えば、Ｃｕｒｃｕｍａ　ｌｏｎｇａ　ＬＩＮＮＥ）の根茎の乾燥物を粉末にしたウコン末、該ウコン末を適当な溶媒（例えば、エタノール、油脂、プロピレングリコール、ヘキサン、アセトンなど）を用いて抽出して得られる粗製クルクミン或いはオレオレジン（ターメリックオレオレジン）、及び精製したクルクミンを挙げることができる。
　なお、クルクミンには、互変異性体であるケト型及びエノール型のいずれも含まれる。
［親水性加工澱粉］
　本発明に用いられる親水性加工澱粉としては、例えばアセチル化アジピン酸架橋澱粉、アセチル化リン酸化架橋澱粉、アセチル化酸化澱粉、オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム、酢酸澱粉、酸化澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、ヒドロキシプロピルリン酸架橋澱粉、リン酸モノエステル化リン酸架橋澱粉、リン酸化澱粉、リン酸架橋澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を挙げることができる。
　本発明の親水性加工澱粉としては、これらのなかでも、良好な吸収性を与える点、保存安定性、少量で非晶質クルクミンを安定化できる点から、オクテニルコハク酸デンプンナトリウムをより好ましいものとして挙げることができる。
　非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉との割合は、具体的には、非晶質クルクミン類：親水性加工澱粉の含有質量比が、１：１００～１００：１が好ましく、これらの中でも、コスト、体内吸収性、保存安定性、１回投与量の減少、ヒトへの投与性などの点から、１：１０～１０：１がより好ましく、さらに好ましくは１：２～２：１であり、よりさらに好ましくは１：１．８～１．８～１である。
［本発明の粉末状組成物］
　本発明の粉末状組成物中においては、クルクミン類は非晶質クルクミン類として安定に存在する。従来の非晶質クルクミン類は、長期保存により結晶化してしまうが、本発明の組成物においては、長期保存後もクルクミン類が非晶質形態を維持する。
　本発明の粉末状組成物は、１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）に１つまたは複数のピークを含むラマンスペクトルを有する。
　そのラマンスペクトルは、１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）にピークを含むラマンスペクトルであるのが好ましい。更には、そのラマンスペクトルは、図１に実質的に従うラマンスペクトルであるのが好ましい。
　また、本発明の粉末状組成物中のクルクミン類は、非晶質であり、具体的には、図２に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
　また、本発明の粉末状組成物の平均粒子径は、０．１～５００μｍであるのが好ましく、１～１００μｍであるのがより好ましく、１～１０μｍであるのがさらに好ましい。ここで、平均粒子径は、レーザー回折散乱法によって測定される平均粒子径である。
［本発明の粉末状組成物の製造方法］
　本発明の粉末状組成物は、非晶質クルクミン類及び親水性ポリマーの混合物を、湿式粉砕後、微粉末状とすることによって製造できる。
　ここで、「クルクミン類」原料としては、前述のとおり化学合成されたクルクミン類、あるいはウコン色素由来のものを用いることができる。
　非晶質クルクミン類は、クルクミン類の加熱溶融、例えばＳａｎｐｈｕｉ，Ｐら（非特許文献１）やＰａｗａｒ，Ｙ．Ｂ．ら（非特許文献２）に記載された方法に準じて行うことができる。具体的には、ホットプレート、オーブンなど熱を加えることができる何らかの装置を用い１８０℃～２８０℃、１分～６０分で溶融する。これらの中でも、１８０℃～２５０℃、１分～２０分が好ましく、さらに好ましくは１８０℃～２３０℃、１分～１０分である。通常、加熱溶融に次いで、冷却し非晶質クルクミン類を得る。冷却は、具体的には、室温放置、空冷、液体窒素等による冷却が挙げられる。これらの中でも、コストの面から空冷が好ましい。ここで空冷は、自然空冷でも強制空冷でもよいが、５℃～３５℃の空気による自然空冷又は強制空冷が好ましい。
　用いられる親水性加工澱粉としては、前述のものが用いられる。また、非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉との混合比も前述と同様である。
　本発明の製造方法では、上述のようにして得られた非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の混合物を湿式粉砕する。
　湿式粉砕前に、非晶質クルクミン類を予め粗粉砕することが、製造方法としての効率、また非晶質クルクミン類の安定性の観点から好ましい。粗粉砕は、湿式粉砕装置に用いることが出来る程度に粉砕できればよい。粗粉砕手段としては、ブレンダーの他、ボールミル、ディスクミル、ピンミル、ハンマーミル、ジェットミル、アトマイザー、マスコロイダーなどの粉砕機を用いることができる。
　本発明の湿式粉砕は、具体的には、ボールミル、ビーズミル、ディスクミル、高圧ホモジナイザー、スターバースト、インライン式ホモジナイザー、マイクロフルイダイザーなどの粉砕機及び／又はマスコロイダー等の摩砕機を用いて行うことができる。これらの中でも、均一な粉末状体が得られやすいのでビーズミル、ボールミルが好ましく、さらに好ましくはビーズミルを挙げることができる。
　湿式粉砕における水性媒体としては、具体的には、メタノール、ヘキサン、エタノール、アセトン、水が好ましく、なかでも水を好ましいものとして挙げることができる。
　湿式粉砕に次いで実施する微粉末状化の手段としては、蒸発乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、温風乾燥、冷風乾燥、風乾などの乾燥が挙げられるが、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥及び風乾が好ましく、吸収性が高く、安定性が向上する観点、最高血中濃度到達時間が早まる観点から、凍結乾燥がより好ましい。
　本発明の粉末状組成物は、食品の形態で用いることができる。その場合には、本発明の効果が失われない限りにおいて、更に、例えば、増粘多糖類、香料、色素、酸化防止剤、日持ち向上剤、保存料［例：安息香酸ナトリウム］、糖類等の添加物を含有してもよい。
　これらの使用により本発明の粉末状組成物、又はこれを添加する対象の味質、香り、及び／又はテクスチャー等の官能的性質、保存性、取扱いの容易さを包含する種々の性質に変化を与えることができる。
　本発明の粉末状組成物は、治療剤（医薬）の形態で用いる場合の剤形としては、特に限定されない。例えば、液状製剤として、あるいは凍結乾燥したもの用時調製した製剤として使用することもできる。また持続性剤形及び徐放性剤形であってもよい。また、医薬製剤に通常用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製することもできる。
　本発明の治療剤の投与経路は、疾患、症状等に応じて、全身投与及び局所投与や、経口経路及び非経口経路のいずれも選択することができ、その投与方法や経路により、好適な剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与を選択できる。
　本発明による経口投与のための治療剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固体製剤であり得る。このような製剤は、一つ又はそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、又は溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖（ラクトース）、セルロース、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための治療剤は、薬理的に許容されるエキス剤、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、酒精剤、又はエリキシル剤等の液体製剤であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば、精製水、エタノール等）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム等）、安定化剤又は防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための治療剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、若しくは乳剤等の注射剤、軟膏及びローション、口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤、経鼻投与のためのエアゾール剤又は坐剤であり得る。
　注射剤の場合、通常の静脈内投与、動脈内投与の他、関節内、皮下、皮内、筋肉内等への注射により投与できる。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等）、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤（例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）、緩衝剤、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等）又は溶解補助剤を含有してもよい。
　これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
　本発明の粉末状組成物は、クルクミン類が非晶質の形態であるが、湿式粉砕のため、従来の非晶質クルクミン類とは異なり、長期保存安定性に優れ、さらに吸収性も良好である。ここで、本発明の粉末状組成物においては、長期保存してもクルクミン類が非晶質の形態で存在する。また、吸収性については、Ｃｍａｘが高いだけでなく、早期に高い血中濃度が得られるため標的組織への移行性が良好である。また、非晶質クルクミンに対する親水性加工澱粉の混合比が少なくて済むため、投与量が少なくて済み、高い血中濃度が速やかに得られるという特徴を有する。
　また、本発明の製造方法は、その工程が簡便であるため安価に目的とする非晶質クルクミン類含有粉末状組成物を製造することができる。また、粉末状組成物中の非晶質クルクミン類含有比率を高くすることができる。
　従って、本発明の非晶質クルクミン類含有粉末状組成物は、クルクミン類の生理活性を経口投与で発揮させるための医薬品、化粧品、栄養補助食品、機能性食品、特定保健用食品として有用である。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［実施例１］　本発明の非晶質クルクミン類含有粉末状組成物の製造方法
［クルクミン類の加熱溶融など］
　アルミ皿に５ｇの天然クルクミンを平らになるように入れ、設定温度２２０℃のホットプレートに置き、溶融させた。室温にて冷却し、この非晶質クルクミンを衝撃式粉砕機により乾式粉砕して試料を得た。
［非晶質クルクミン類の湿式粉砕など］
　上記試料を以下の配合で混合後、横型連続式レディーミルＲＭＨ－０３（アイメックス製）で粉砕処理後、２４時間前後フリーズドライに供した。表１中の加工デンプンは、オクテニルコハク酸デンプンナトリウムである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［試験例１］　本発明の粉末状組成物の物理学的測定
　実施例１で得られた非晶質クルクミン含有粉末状組成物を、ラマン分光法（７８０ｎｍ　１０ｍＷの名目上のレーザー出力レベル）によって得た本発明の粉末状組成物のラマンスペクトルと反射／透過モードで記録した本発明の粉末状組成物のＸ線回折パターンを取得した。結果を図１及び図２に示す。
　図２より、本発明の組成物中のクルクミンは非晶質形態を維持していることがわかる。また、図１のような特有のラマンスペクトルを有することもわかる。
［試験例２］　本発明の粉末状組成物の保存安定性
　実施例１で得られた粉末状組成物を、３７℃、相対湿度１００％で４日間保存した。結果を図３に示す。図３から、相対湿度１００％という過酷条件下でも、クルクミン類が非晶質形態を維持しており、安定であることが分かる。
［試験例３］　本発明の非晶質クルクミン含有粉末状組成物のＡＵＣとＣｍａｘ
　実施例１で得られた非晶質クルクミン含有粉末状組成物を用いた。なお、比較例１は、吸収性が高いと謳われている市販クルクミン製剤を用いた場合とし、比較例２は、クルクミンを完全に溶融した後、室温にて冷却し、得られた非晶質クルクミンをトルネードミルで微粉砕したもの（親水性高分子とともに湿式粉砕を行わなかったもの）を用いた場合とした。
　血漿中クルクミン濃度の測定は、投与開始０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間及び／又は６時間後に供試動物（ラット）の頸静脈から無麻酔下で約０．２ｍＬ採血を行うことで得たヘパリン血漿を用いて、以下の方法によって測定した。
ａ．前処理
　採血した血漿２０μＬに０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）１００μＬとβ－グルクロニダーゼ溶液（約６８，０００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）１０μＬを加え、３７℃で１時間保持した。その後、内部標準液であるメプロニル２０ｎｇ／ｍＬが含まれる５０％（ｖ／ｖ）メタノール１０μＬとクロロホルム０．５ｍＬとを添加し、ボルテックスミキサーを用いて１分間撹拌後、超音波発生装置を用いて１５分間混合することで抽出処理した抽出処理液を遠心分離（１３，０００×ｇ、５分間、室温）によってクロロホルム層と水層とに分離した。さらに、この分離した水層について、上記同様にクロロホルムを添加することによって抽出する抽出処理を行った。次いで、該クロロホルム層を採取し、これを減圧遠心濃縮機を用いて溶媒を留去することで乾固させ、ここに５０％（ｖ／ｖ）メタノール１００μＬを添加した後、遠心分離（１３，０００×ｇ、５分間、室温）して上清液を回収した。
ｂ．測定方法
　上記で調製した上清液２μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ブルカー社製）を用いて分析を行うことで血漿中クルクミン濃度を測定した。なお、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析条件は、ＬＣカラムがＳｕｎｓｈｅｌｌ　Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ，２．６μｍ，Ｃｈｒｏｍａｎｉｋ社製）、カラム温度が４０℃、流速が０．４ｍＬ／ｍｉｎ、移動相がＡ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリルとし、表２の条件でグラジェント溶出を行った。また、ＭＳ分析条件は、イオン化モードがＥｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　ｔｈｅｒｍｏ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ、測定モードがＭｕｌｔｉｐｌｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＭＲＭ）とし、クルクミン３６９．１→１７７．２（ｍ／ｚ）、メプロニル２７０→１１９（ｍ／ｚ）で評価した。
　一方、試料中に含まれるクルクミン量を定量するために使用する検量線の作成は、クルクミンが１．０、２．０、３．９、７．８、１５．６、３１．３、６２．５、１２５又は２５０ｎｇ／ｍＬを含む５０％（ｖ／ｖ）メタノール溶液（クルクミン標準液）９０μＬにメプロニル２０ｎｇ／ｍＬを含む５０％エタノール溶液１０μＬを添加することで調製した各種標準溶液（クルクミン濃度０．９～２２５ｎｇ／ｍＬ）を用いて上記同様の条件で測定することで行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に、血漿中のクルクミン濃度（ｎｇ／ｍＬ）、最高血中濃度（Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ））及び血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（ｎｇ／ｍＬ・０－６ｈｒ））を示す。本発明により得られる非晶質クルクミンの経口吸収性は、比較例１及び市販クルクミン製剤（比較例１）に比べて顕著に向上していることがわかる。
　また、本発明粉末状組成物のＣｍａｘは、他のクルクミン類に比べて速く、投与３０分後にＣｍａｘとなっていることがわかった。さらに、本発明粉末状組成物のＣｍａｘは、市販クルクミン製剤（比較例１）のＣｍａｘの９．６倍にも向上していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
  

Claims (12)

  1. 　１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）に１つ又は複数のピークを含むラマンスペクトルを有する、非晶質クルクミン類及び親水性加工澱粉を含有する粉末状組成物。
  2. 　１６３０、１５９９、１４２８、及び１２４３の波数（±２ｃｍ－１で表される）にピークを含むラマンスペクトルを有する請求項１記載の粉末状組成物。
  3. 　図１に実質的に従うラマンスペクトルを有する、請求項１又は２に記載の粉末状組成物。
  4. 　図２に実質的に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１～３のいずれか１項記載の粉末状組成物。
  5. 　前記クルクミン類が、クルクミン、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン、及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である請求項１～４のいずれか１項記載の粉末状組成物。
  6. 　非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の含有重量比が、１：２～２：１である請求項１～５のいずれか１項記載の粉末状組成物。
  7. 　非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の含有重量比が、１：１．５～１．５：１である請求項１～６のいずれか１項記載の粉末状組成物。
  8. 　非晶質クルクミン類及び親水性加工澱粉の混合物を、湿式粉砕後、微粉末状とすることを特徴とする請求項１～７のいずれか１項記載の粉末状組成物の製造方法。
  9. 　前記非晶質クルクミン類が、クルクミン類を加熱溶融後、粗粉砕して得られるものである請求項８に記載の製造方法。
  10. 　前記微粉末状とする工程が、凍結乾燥である請求項８又は９記載の製造方法。
  11. 　非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の混合重量比が、１：２～２：１である請求項８～１０のいずれか１項記載の製造方法。
  12. 　非晶質クルクミン類と親水性加工澱粉の混合重量比が、１：１．５～１．５：１である請求項８～１１のいずれか１項記載の製造方法。
     
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