WO2021162096A1 - アシルチオウレア化合物の製造方法 - Google Patents

アシルチオウレア化合物の製造方法 Download PDF

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WO2021162096A1
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methyl
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須田　悦光
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/26—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylthioureas

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an acylthiourea compound, particularly a method for producing an acylthiourea compound that can be mass-produced.
  • API Active Pharmaceutical Ingredients
  • ICH International Council for Harmonization of Pharmaceutical Regulations
  • Patent Document 1 4- (2-fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureide) phenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide (hereinafter, also referred to as compound 1) is described as It is disclosed that it is a compound having an antitumor effect. Further, Patent Documents 2 and 3 disclose that such compound 1 exhibits a therapeutic effect on osteoporosis and fibrosis. Further, Patent Document 4 discloses that when compound 1 is administered to a human, it is administered after forming a mesylate, and Patent Document 5 discloses an example of a pharmaceutical formulation of compound 1. There is.
  • Patent Document 1 induction from 4-hydroxy-7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid to tert-butyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate is described. Then, after introducing nitrophenol into the tert-butyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, reduction of nitro group, induction of aniline to acylthiourea, deprotection of carboxylic acid, and methylamine Compound 1 is synthesized through the introduction steps in order.
  • Patent Document 1 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide (hereinafter, related substance) is used as one of the precursors of the acylthiourea derivative. 1) is described.
  • an API When manufacturing an API, a manufacturing method consisting of a process in which an intermediate and an API can be obtained with a small number of steps and a high yield is required. Further, these steps are required to include only easy operations and not operations that cannot be mass-produced. Moreover, the manufactured API is required to meet the high quality as a pharmaceutical product.
  • the production of compound 1 includes protection and deprotection steps of carboxylic acid with tert-butyl, and a production method with a smaller number of steps is required.
  • the step for synthesizing compound 1 that does not include the protection and deprotection steps of tert-butyl has been found.
  • the step for producing the compound 1 described in Patent Document 1 includes purification by column chromatography, and is not suitable for mass production.
  • Patent Document 1 describes 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide (hereinafter, also referred to as related substance 1).
  • an acylthiourea group which is a partial structure of compound 1
  • compound 1 is introduced from substance 1 to directly induce compound 1.
  • an acylthiourea group which is a partial structure of compound 1
  • such a related substance 1 can be contained in the API.
  • an object of the present invention to provide a method for producing an acylthiourea compound having a specific structure, which can be mass-produced in producing the mesylate of compound 1 as an API.
  • a free form of compound 1 can be synthesized from the related substance 1 in one step, and a mass production of API of a quality suitable for a pharmaceutical product is possible.
  • One of the embodiments of the present invention is 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide to 4- (2-fluoro-4- (3- (2)). It relates to a method for producing -phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide, and is accompanied by the following reaction. That is, by adopting the step of linking 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide and 2-phenylacetylisothiocyanate, the compound from the related substance 1 1 can be manufactured.
  • Me represents a methyl group.
  • the 4- (2-fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide produced in the present embodiment has the following structure. It is an acylthiourea compound and is referred to as "Compound 1" in the present specification.
  • the free form of compound 1 in the present embodiment is the compound described in Patent Document 1, and can be produced by a commonly known method.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an antitumor agent, an osteoporosis therapeutic agent, and a fibrosis therapeutic agent.
  • compound 1 is derived from the free form to mesylate, and the mesylate is used as an API.
  • the API is not administered to a patient as it is, but a preparation is appropriately produced by a commonly known method or the like, and the preparation is administered to the patient.
  • Compound 1 in the present embodiment is preferably a salt when used as an API, and mesylate is preferable for the above reasons, but it does not exclude that it is another salt.
  • other salts include salts of inorganic bases, salts of organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids, salts with basic amino acids and the like as shown below.
  • Examples of the salt of the inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Examples of the salt of the organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, N-methylpyridine, N-methylpyrrolidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine and the like.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, ascorbic acid, isoascorbic acid, mandelic acid, glutaric acid, adipic acid, fumaric acid, aspartic acid, maleic acid, lactic acid, Examples thereof include malic acid, horse uric acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, mesylic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • acidic amino acids include glutamic acid and aspartic acid.
  • basic amino acids include lysine, asparagine, ornithine and the like.
  • 4- (4-Amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide in the present embodiment is a compound having the following structure, and is referred to as "related substance 1" in the present specification. show.
  • the related substance 1 is a starting substance derived into compound 1 by introducing acylthiourea.
  • Batch production used in the production of products or compounds is a method in which a certain amount of raw materials are charged and each process is sequentially advanced to produce a certain fixed amount of products or compounds at one time.
  • the amount of raw material charged in one production called one batch is, for example, 1 kg or more, that is, the raw material used in one production of a desired compound is, for example, 1 kg or more. In this embodiment, it is referred to as mass production.
  • the desired compound includes not only API but also intermediates used in the production of API.
  • the reagent used for introducing the acylthiourea group in producing the compound 1 from the related substance 1 is not particularly limited as long as it is generally known, and examples thereof include 2-phenylacetylisothiocyanate. .. Above all, it is preferable to link the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate.
  • 2-Phenylacetylisothiocyanate has the following structure and is preferably obtained by deriving from 2-phenylacetyl chloride. Specifically, it can be produced by reacting 2-phenylacetyl chloride with potassium thiocyanate. Further, 2-phenylacetyl isothiocyanate may be produced by another method or may be a commercially available product.
  • the reaction time is not particularly limited, and examples thereof include 0.5 to 500 hours, preferably 6 hours or more, and preferably 20 hours or less.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is equal to or lower than the boiling point of the solvent to be adopted, and examples thereof include 0 to 100 ° C., preferably 15 ° C. or higher, more preferably 20 ° C. or higher. Further, it is preferably 50 ° C. or lower, and more preferably 30 ° C. or lower.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is not a solvent that significantly decomposes related substances 1, compound 1, and 2-phenylacetylisothiocyanate.
  • water C5-C10 hydrocarbons, C6-C14 aromatic hydrocarbons, C1-C6 alcohols, C3-C10 aliphatic carboxylic acid esters, C3-C10 ketones, C4-C10 ethers, C3-C5 aprotonic polar organics.
  • Examples thereof include a solvent or a mixed solvent thereof.
  • the description represented by the C number in the present specification means the number of carbon atoms, and means the total number of carbon atoms contained in such a compound.
  • C5 to C10 hydrocarbons are hydrocarbons having 5 to 10 carbon atoms, and examples thereof include pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
  • the C6 to C14 aromatic hydrocarbons are aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include benzene, naphthalene, anthracene, toluene, xylene, cumene, styrene, and phenanthrene.
  • C3 to C10 aliphatic carboxylic acid esters are aliphatic carboxylic acid esters having 3 to 10 carbon atoms, and are propyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, butane. Examples thereof include methyl acetate and ethyl butanoate.
  • the C3 to C10 ketone is a ketone having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include acetone, ethyl methyl ketone, diethyl ketone, isopropyl methyl ketone, and cyclohexanone.
  • the C4 to C10 ether is an ether having 4 to 10 carbon atoms, and examples thereof include diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • the C3 to C5 aprotic polar organic solvent is an aprotic polar organic solvent having 3 to 5 carbon atoms, and examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone. ..
  • the solvent adopted is preferably C6-C14 aromatic hydrocarbons, C1-C6 alcohols, and a mixed solvent thereof, and particularly preferably toluene, ethanol, and a mixed solvent thereof.
  • the amount of toluene can be 0.01 to 100 times the volume ratio of the amount of ethanol, but it is preferable. Is 0.1 times or more, more preferably 0.5 times or more, still more preferably 1.0 times or more, still more preferably 2.0 times or more, still more preferably 3.0 times or more. Particularly preferably, the amount is 4.0 times or more.
  • the amount of toluene is preferably 50 times or less, more preferably 25 times or less, still more preferably 10 times or less, still more preferably 8.0 times or less, in terms of volume ratio with respect to the amount of ethanol. Particularly preferably, the amount is 7.0 times or less, and particularly preferably 6.0 times or less.
  • the method for producing compound 1 according to the present embodiment is characterized by comprising a step of linking a related substance 1 and 2-phenylacetyl isothiocyanate.
  • the preparation of compound 1 comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and comprising a step of deriving from 2-phenylacetyl chloride to obtain 2-phenylacetyl isothiocyanate.
  • the method More preferably, it comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate in a solvent containing toluene and ethanol, and is derived from 2-phenylacetyl chloride and 2-phenylacetylisothiocyanate.
  • the step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetyl isothiocyanate in a solvent containing toluene and ethanol in which the amount of toluene is 0.01 to 100 times the volume ratio of the amount of ethanol is performed.
  • the amount of 2-phenylacetyl isothiocyanate used in such a step is 1.0 to 5.0 molar equivalents of related substance 1, which is derived from 2-phenylacetyl chloride and is 2-phenylacetyl.
  • the related substance 1 is obtained by aminolysis of methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate. That is, it is preferable to further include a step of obtaining a related substance 1 by aminolysis from methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate.
  • Aminolysis is one of the methods for constructing an amide from an ester and includes a step of acting the ester and an amine.
  • the production method according to the present embodiment is characterized in that the compound 1 is obtained from the related substance 1, but preferably the compound 1 is obtained from the related substance 1 and the related substance 1 is methyl 4- (4- (4- (4-).
  • compound 1 is obtained from the related substance 1 and the related substance 1 is obtained from methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate, and the methyl 4-( 4-Amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate is a method obtained from methyl 4- (4-nitro-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate.
  • the aminolysis here can be carried out under known conditions. For example, in the method of reacting a high concentration of methylamine in a mixed solvent of N-methyl-2-pyrrolidone and water, a related substance has a yield of 80% or more. 1 was obtained.
  • methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate is a methyl 4- (4-nitro-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate. It is obtained by reducing the nitro group of. This reduction reaction can also be carried out under known conditions, but for example, in the method using iron and a mixed solvent of hydrochloric acid and methanol, a reduced product was obtained in a yield of 90 to 98%. For example, by catalytic reduction using carbon-supported platinum and hydrogen, a reduced product was obtained in a yield of almost 100%.
  • the production of Compound 1 includes a step of obtaining a related substance 1 from methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate by aminolysis. Found. Further, in the mass production of compound 1, a production method including a step of linking 2-phenylacetylisothiocyanate to the related substance 1 is preferable because the number of steps is small. Further, it can be said that the point that column chromatography is not required is suitable for mass production.
  • the yield and quality of the obtained compound 1 are reproducible, it can be produced even if the stirring capacity during the reaction is lower than in the case of small amount synthesis, and the raw materials and reagents are added in the case of small amount synthesis. It is suitable for mass production from the viewpoints that it can be manufactured even if it takes a long time and that the manufacturing cost can be suppressed.
  • the compound 1 thus obtained is purified as necessary, and then induced into a mesylate by the method described in Patent Document 4 or the like, and used as an API.
  • the solvent used for inducing compound 1 to the mesylate of compound 1 is not particularly limited, but is preferably water, alcohol, aliphatic carboxylic acid ester, ketone, ether, hydrocarbon, or aprotic. Polar solvents and the like can be mentioned, and mixed solvents thereof can also be used.
  • Examples of the alcohol include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and the like, and ethanol and isopropanol are preferable.
  • Examples of the aliphatic carboxylic acid ester include methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and the like, and ethyl acetate is preferable.
  • Examples of the ketone include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone and the like, and acetone, methyl ethyl ketone, or methyl isobutyl ketone is preferable.
  • Examples of the ether include diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • Examples of the hydrocarbon include n-hexane, n-pentane, n-heptane, cyclohexane, cyclopentane, petroleum ether and the like.
  • Examples of the aprotic polar solvent include acetonitrile, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the solvent is preferably water, alcohol, aliphatic carboxylic acid ester, ketone, or a mixed solvent thereof, and more preferably ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, or a mixed solvent of acetone-water.
  • Acetone-water mixed solvent is particularly preferred.
  • the ratio of each solvent in the mixed solvent of acetone-water is preferably 0.1 to 100 volumes of acetone with respect to 1 volume of water, more preferably 0.5 volume or more, further preferably 1 volume or more, and 5 volumes or more. Is even more preferable, 20 volumes or less is more preferable, 10 volumes or less is further preferable, and 5 volumes or less is even more preferable.
  • the amount of solvent that can be used in the method for producing mesylate of the present embodiment is 0.1 to 100 (volume / weight) times that of compound 1. It is preferably 1 to 50 times (capacity / weight) times, more preferably 5 to 30 (capacity / weight) times.
  • the temperature in the step of precipitating the mesylate of the present embodiment is appropriately set depending on the solvent used, and is set between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. Further, the temperature in the step of precipitating does not have to be constant, and heating or cooling can be performed between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the stirring in the step of precipitating the mesylate of the present embodiment is carried out by appropriately using a stirrer, a stirring blade, a magnetic stirrer or the like according to the amount of solvent and the size of the reaction vessel.
  • the stirring speed is 1 to 600 rpm, preferably 10 to 300 rpm.
  • the stirring time in the step of precipitating the mesylate of the present embodiment includes 1 minute to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours, and more preferably 3 hours to 48 hours.
  • the mesylate of compound 1 may be added as a seed crystal.
  • the seed crystal to be added is 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 3% by weight, of the theoretical yield of mesylate of compound 1 in crystallization.
  • the mesylate according to the present embodiment precipitated in a solvent can be isolated and purified by a known separation and purification means such as filtration, washing with an organic solvent, and drying under reduced pressure.
  • a known separation and purification means such as filtration, washing with an organic solvent, and drying under reduced pressure.
  • the organic solvent used for cleaning include the same solvent as the solvent that can be used for the above production.
  • purification in order to improve the chemical purity of Compound 1, purification may be performed in each step in the production of Compound 1, or purification may be performed on the compound 1 after production.
  • the purification is not particularly limited, and various purification methods used in the art can be used.
  • a purification step of removing a related substance from the free form of Compound 1 is performed.
  • the free form of compound 1 used for purification may be produced by a commonly known method, or may be derived from related substances 1 and 2-phenylacetyl isothiocyanate, but is preferably related. It is derived from substances 1 and 2-phenylacetyl isothiocyanate.
  • the substances derived from the related substance 1 and the phenylacetyl isothiocyanate are synonymous with those obtained by the step of linking the related substance 1 and the phenylacetyl isothiocyanate described in the above ⁇ Method for producing compound 1 >>.
  • the preferred embodiment thereof is the same as the preferred embodiment described above.
  • the purification step aims to improve the chemical purity of compound 1 after purification.
  • the chemical purity referred to here refers to the purity calculated by high performance liquid chromatography.
  • the purification step includes a step using a method such as recrystallization and heat suspension, and preferably includes a step of recrystallization.
  • the impurities removed by purification are not particularly limited as long as they are compounds other than compound 1, but are preferably related substances 1 to 5 and salts thereof, and more preferably related substances 1 to 3 and 5 and the like. That salt.
  • the solvent used for purification is not particularly limited, but a solvent containing N, N-dimethylacetamide (hereinafter, also referred to as DMA) and a protic polar solvent is preferable.
  • the protic polar solvent include methanol, ethanol, propanol and the like.
  • a solvent containing DMA and ethanol, a solvent containing DMA and 2-propanol, and a solvent containing DMA and ethanol are more preferable.
  • a solvent containing DMA and a protic polar solvent those may be mixed in advance to prepare a mixed solvent, but as a result of using DMA and the protic polar solvent in order, the solvents are mixed. It may be.
  • the amount of the solvent used for purification is the amount of the solvent in which the compound 1 is dispersed when the compound 1 is collected by filtration, and does not include the solvent used for cleaning after the filtration.
  • the amount of the solvent used for purification is not particularly limited as long as it can be purified, but is preferably 0.5 to 100 times (volume / weight), more preferably 2 to 50 times (volume / weight) of the compound 1 to be purified. Weight), more preferably 5 to 20 times the amount (capacity / weight).
  • compound 1 when recrystallization is adopted for purification, compound 1 is required to be dissolved in a solvent.
  • the solvent used at that time is not particularly limited, but only DMA or a solvent containing DMA and a protic polar solvent is preferable, and a solvent containing DMA and a protic polar solvent is more preferable, and DMA is even more preferable.
  • a solvent containing ethanol A mixed solvent in which DMA and a protic polar solvent are mixed in advance may be used, or a protic and aprotic solvent may be mixed after dissolving compound 1 in DMA, and as a result, the solvent may be mixed.
  • the present inventor also examined various solvents other than DMA at the time of recrystallization.
  • dissolution of compound 1 using dimethyl sulfoxide (DMSO) can be considered.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMA can be dissolved by heating well while maintaining the structure of Compound 1, suggesting that DMA is preferable as a solvent used in the dissolution step.
  • the temperature at which compound 1 dissolves in the solvent is not particularly limited, but is preferably 40 to 100 ° C, more preferably 50 to 80 ° C. Further, when it is dissolved in DMA, the dissolution temperature is more preferably 70 to 80 ° C.
  • the temperature at which the dissolved compound 1 is precipitated after dissolving the compound 1 in a solvent is not particularly limited.
  • the temperature at which ethanol is added is 50 to 80 ° C. preferable.
  • the temperature for precipitation (crystallization) is preferably 45 to 55 ° C.
  • the time from the dissolution of compound 1 in the solvent to the precipitation and filtration is not particularly limited as long as the amount of precipitation of compound 1 is constant. It is preferably 1 hour or more, more preferably 1 to 100 hours, and even more preferably 1 to 72 hours.
  • the temperature at which compound 1 is collected by filtration is not particularly limited as long as it is equal to or higher than the melting point of the solvent used, but is preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the temperature is preferably 0 to 30 ° C.
  • the step of recrystallization includes a step of dissolving compound 1 in a solvent and a step of crystallizing (precipitating) the dissolved compound 1.
  • the solvent used in the step of dissolving the free form of Compound 1 is preferably DMA or a mixed solvent of DMA and a protic polar solvent. Although mentioned, more preferably DMA.
  • the amount of solvent and the temperature can be set as described above.
  • a protonic polar solvent is dropped, or the temperature is lowered together with or in place of the solution, so that the compound 1 is free.
  • the body can be precipitated.
  • Ethanol is preferable as the protic polar solvent.
  • Whether or not the free form of compound 1 thus obtained sufficiently satisfies the quality of API is determined by analyzing the mesylate of compound 1. The judgment follows the criteria described in ICH, and the chemical purity as the reference at that time is calculated by measuring by high performance liquid chromatography or the like.
  • the step of purifying the compound 1 in the present embodiment is particularly related to a purification method for removing a related substance from the free form of the compound 1, preferably a purification method for removing the related substance from the free form of the compound 1.
  • a purification method including a step of recrystallization is preferable. More preferably, it is a purification method for removing a related substance from the free form of Compound 1, which comprises a step of recrystallization using a solvent containing N, N-dimethylacetamide and ethanol as a solvent.
  • the purification step of removing related substances from the free form of Compound 1 is a step of dissolving Compound 1 in DMA at 75 ⁇ 5 ° C. (70-80 ° C.), followed by 65 ⁇ 15.
  • This is a purification method including a step of adding ethanol at ° C. (50 to 80 ° C.) and then a step of crystallization at 50 ⁇ 5 ° C. (45 to 55 ° C.).
  • it is a purification method for removing related substances from the free form of compound 1, wherein the volume ratio of DMA: ethanol of compound 1 is 1: 1 to 1: 100 at 75 ⁇ 5 ° C. (70 to 80 ° C.). ..
  • the related substance 2 is N-((3-fluoro-4-hydroxyphenyl) carbamotionyl) -2-phenylacetamide and has the following structure.
  • the related substance 3 is 4-hydroxy-7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide and has the following structure.
  • the related substance 4 is 7-methoxy-N-methyl-4- (4- (3- (2-phenylacetyl) thioureide) phenoxy) quinoline-6-carboxamide and has the following structure.
  • the related substance 5 is 4- (2-fluoro-4- (2-phenylacetamide) phenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide and has the following structure.
  • the related substances 1 to 3 are compounds produced by the decomposition of compound 1. Therefore, it can be said that the related substances 1 to 3 and their salts are impurities that can be contained in the API and the preparation of the compound 1.
  • the related substance 4 is a compound that can be contained in the compound 1 produced by a method including the following steps.
  • the related substance 5 is a by-product of the compound 1 obtained in the step of linking the above-mentioned related substance 1 and 2-phenylacetyl isothiocyanate.
  • All of the related substances 4 and 5 are compounds produced in the manufacturing process of compound 1. Therefore, it can be said that the related substances 4 and 5 and their salts are impurities that can be contained in the API and the preparation of the compound 1.
  • the related substances 1 to 5 or salts thereof may be solvates (for example, hydrates, etc.) or non-solvates, and in the present embodiment, all of them are "compounds or salts thereof.” Is included in. In addition, the related substances 1 to 5 also include these tautomers.
  • the salt of the compound is not particularly limited, but in addition to mesylate, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, or sulfuric acid, methanesulfonic acid, p. -Toluene sulfonic acid, alkyl sulfate such as benzene sulfonic acid, addition salt with organic acid such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, salt with alkali metal such as potassium and sodium, alkaline soil such as calcium and magnesium. Examples thereof include salts with similar metals, salts with organic bases such as ammonium salts, ethylamine salts and arginine salts.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, or sulfuric acid, methanesulfonic acid, p. -Toluene sulfonic acid, alkyl
  • related substance 1 refers to “salt” and "solvate” of the related substance. It may be intended to include “things”.
  • Combinations of the above-mentioned related substances 1 to 5 or salts thereof may also be included in the API and the preparation of Compound 1.
  • the combination contains two or more of the above related substances 1-5 or salts thereof. When all of the combinations are two or more of the related substances 1 to 5, some are one or more of the related substances 1 to 5 and the rest are one or more of the related substances 1 to 5. In the case of salts, any of the cases where all of the above-mentioned related substances 1 to 5 are two or more salts are included.
  • the combination may contain one of the above related substances 1 to 5 and a salt of the related substances 1 to 5.
  • the present invention also includes Compound 1 or a salt thereof as an API, wherein the contents of related substances 1 to 5 and salts thereof are less than 0.2% by mass of the total API. ..
  • the method for producing Compound 1 or a salt thereof, wherein the content of each of the related substances 1 to 5 and their salts is less than 0.2% by mass of the total API is, for example, the methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline described above.
  • Examples thereof include a method for producing compound 1 or a salt thereof derived from -6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate.
  • the contents of related substances 1 to 5 and their salts can be adjusted in the entire API by controlling the starting materials used in the above production method. It can be less than 0.2% by mass.
  • the respective contents of the related substances 1 to 5 and their salts can be determined, for example, by the analysis method of the related substances described above.
  • the above embodiments are preferably derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, relatives 1-5 and Compound 1 or a salt thereof in which the content of each of those salts is less than 0.2% by mass of the total API. More preferably, the contents of the related substances 1 to 5 and their salts produced by the production method including the linking step of the related substances 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate are 0.2% by mass of the total API. Less than or equal to Compound 1 or a salt thereof.
  • the present invention is compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 1 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API.
  • the content of the related substance 1 and its salt derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate is high.
  • Compound 1 or a salt thereof More preferably, the related substance 1 and the related substance 1 are produced by a production method including a linking step of the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more.
  • the present invention is compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 2 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of the related substance 2 and its salt is API.
  • Compound 1 or a salt thereof which is less than 0.2% by mass of the whole.
  • the compound is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and each content of the related substance 2 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API. 1 or its salt. More preferably, it is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and the related substance 2 and A mesylate of compound 1 in which each content of the salt is less than 0.2% by weight of the total API.
  • the present invention is compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 3 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of the related substance 3 and its salt is API.
  • Compound 1 or a salt thereof which is less than 0.2% by mass of the whole.
  • the compound is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and each content of the related substance 3 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API. 1 or its salt. More preferably, it is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and the related substance 3 and A mesylate of compound 1 in which each content of the salt is less than 0.2% by weight of the total API.
  • the present invention is compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 4 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of the related substance 4 and its salt is API.
  • Compound 1 or a salt thereof which is less than 0.2% by mass of the whole.
  • the compound is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the content of each of the related substance 4 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API. 1 or its salt. More preferably, it is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and the related substance 4 and A mesylate of compound 1 in which each content of the salt is less than 0.2% by weight of the total API.
  • the present invention is compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 5 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of each of the related substances 5 and salts thereof is API.
  • Compound 1 or a salt thereof which is less than 0.2% by mass of the whole.
  • the compound is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and each content of the related substance 5 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API. 1 or its salt. More preferably, it is produced by a production method including a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and the related substance 5 and A mesylate of compound 1 in which each content of the salt is less than 0.2% by weight of the total API.
  • the present invention is a method for producing Compound 1 or a salt thereof, wherein each content of related substances 1 to 5 and salts thereof is less than 0.2% by mass of the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and contains related substances 1 to 5 and salts thereof.
  • the content of the related substances 1 to 5 and salts thereof is less than 0.2% by mass of the total API, which comprises a step of linking the related substances 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate.
  • This is a method for producing mesylate. More preferably, it comprises a step of linking related substances 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of related substances 1 charged in one production is 1 kg or more, and related substances 1 to 5 and salts thereof.
  • the present invention is a method for producing Compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 1 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of the related substance 1 and its salt is API.
  • the mesylate of Compound 1 comprises the step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the content of each of the related substance 1 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API. It is a manufacturing method of. More preferably, it comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and each of the related substance 1 and a salt thereof is contained. A method for producing a mesylate of Compound 1, wherein the amount is less than 0.2% by mass of the total API.
  • the present invention is a method for producing Compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 2 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of the related substance 2 and its salt is API.
  • the mesylate of compound 1 comprises the step of linking related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the content of each of related substance 2 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API. It is a manufacturing method of. More preferably, it comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and each of the related substance 2 and a salt thereof is contained. A method for producing a mesylate of Compound 1, wherein the amount is less than 0.2% by mass of the total API.
  • the present invention is a method for producing Compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 3 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of the related substance 3 and its salt is API.
  • the mesylate of compound 1 comprises the step of linking related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the content of each of related substance 3 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API. It is a manufacturing method of. More preferably, it comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and each of the related substance 3 and a salt thereof is contained. A method for producing a mesylate of Compound 1, wherein the amount is less than 0.2% by mass of the total API.
  • the mesylate of compound 1 comprises the step of linking related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the content of each of related substance 4 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API. It is a manufacturing method of. More preferably, it comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and each of the related substance 4 and a salt thereof is contained. A method for producing a mesylate of Compound 1, wherein the amount is less than 0.2% by mass of the total API.
  • the present invention is a method for producing Compound 1 or a salt thereof, wherein each content of the related substance 5 and a salt thereof is less than 0.2% by mass of the total API.
  • it is derived from methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate, 2-fluoro-4-nitrophenol, and 2-phenylacetyl isothiocyanate, and the content of each of the related substances 5 and salts thereof is API.
  • a method for producing compound 1 or a salt thereof which is less than 0.2% by mass of the whole.
  • the mesylate of Compound 1 comprises the step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the content of each of the related substance 5 and a salt thereof is less than 0.2% by mass based on the total API. It is a manufacturing method of. More preferably, it comprises a step of linking the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate, and the amount of the related substance 1 charged in one production is 1 kg or more, and each of the related substance 5 and a salt thereof is contained. A method for producing a mesylate of Compound 1, wherein the amount is less than 0.2% by mass of the total API.
  • One of the embodiments of the present invention is a step of connecting the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocianate to produce compound 1, and a step of producing the mesylate from compound 1 obtained in the above step.
  • one of the embodiments of the present invention is a step of producing a related substance 1 from methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate by aminolysis, which is obtained in the above step.
  • the mesylate of Compound 1 includes a step of connecting the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocyanate to produce Compound 1, and a step of producing the mesylate from Compound 1 obtained in the above step. It is a manufacturing method of.
  • one of the embodiments of the present invention is a step of connecting the related substance 1 and 2-phenylacetylisothiocianate to produce compound 1, a step of purifying the compound 1 obtained in the above step, and a step of purifying the compound 1 obtained in the above step.
  • one of the embodiments of the present invention is a step of producing a related substance 1 from methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate by aminolysis, which is obtained in the above step.
  • This is a method for producing a mesylate of Compound 1, which comprises a step of producing the same.
  • one of the embodiments of the present invention is a method for purifying compound 1, which comprises a step of recrystallizing compound 1.
  • one of the embodiments of the present invention is a method for purifying compound 1, which comprises a step of recrystallizing compound 1 using a solvent containing N, N-dimethylacetamide and ethanol.
  • Examples and comparative examples are shown below, and the present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited to these examples.
  • various reagents used in Examples and Comparative Examples commercially available products were used unless otherwise specified.
  • the content of the related substance 1 contained in the free form of the compound 1 or the mesylate was determined by using high performance liquid chromatography.
  • Example 1 Synthesis of free form of compound 1 from related substance 1: Ethanol (114.6 mL) and related substance 1 (27.50 g) were added to toluene (571.6 mL) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred. 2-Phenylacetylisothiocyanate (21.42 g) was added dropwise thereto, and then the mixture was stirred at an internal temperature of 20 to 30 ° C. (target 25 ° C.) for 20 hours. After confirming the completion of the reaction, the precipitate was collected by filtration and washed with toluene. This was dried under reduced pressure at 40 to 50 ° C. to obtain a free compound of Compound 1 (yield 39.40 g, yield 94.8%).
  • Compound 2 was synthesized using the compound of compound 39b of Patent Document 1 in place of the related substance 1 in the same manner as in the conditions of Example 1. However, even if compound 2 was subjected to aminolysis using methylamine, compound 1 was not obtained. In addition, a method of hydrolyzing compound 2 to obtain a carboxylic acid and then condensing it with methylamine was also investigated. However, the desired carboxylic acid was not obtained during hydrolysis. Therefore, it was determined that it is inappropriate to obtain compound 1 after constructing methylamide from compound 2.
  • Step 2 Recrystallization of compound 1 (purification step 1) and production of mesylate (step 2) with a solvent containing N, N-dimethylacetamide and ethanol:
  • Step 1 The free form (3 g) of compound 1 obtained in Example 1 was put into N, N-dimethylacetamide (12 mL) and heated to 75 ° C. to dissolve compound 1.
  • Ethanol (24 mL) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes, cooled to 5 ° C., and stirred for 1 hour for crystallization. Then, the precipitate was collected by filtration to obtain a free compound (2.5 g) of Compound 1.
  • Step 2 With reference to Example 1 of Patent Document 4, the mesylate of Compound 1 was obtained from the free form of Compound 1. Then, when the total content of the related substance 1 and its salt contained in the mesylate of the compound 1 was measured, it was reduced to less than 0.05% by mass of the total mesylate of the compound 1. Therefore, it was determined that purification of compound 1 shown in Example 1 by recrystallization (step 1) is suitable for purification of API.
  • Step 2 Synthesis of methyl 4- (4-amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate Dimethoxyethane (DME; 70 mL) was added to methyl 4- (4-nitro-) obtained in step 1.
  • 2-Fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-N-methylquinoline-6-carboxylate (7.00 g) and 1% carbon-supported platinum (Pt / C; 0.7 g) were added and stirred. After the operation of pressurizing and releasing pressure to 0.2 to 0.3 MPa with nitrogen gas was performed three times, the operation of pressurizing and releasing pressure to 0.2 to 0.3 MPa with hydrogen gas was performed three times.
  • the mixture was pressurized to 0.2 to 0.3 MPa with hydrogen gas, heated to an internal temperature of 70 ⁇ 5 ° C., and then stirred at the same temperature for 2 hours or more. After confirming the completion of the reaction, the mixture was cooled to an internal temperature of 40 ⁇ 5 ° C. The reaction solution was filtered at the same temperature and then washed with DME. The filtrate was concentrated under reduced pressure to 70 mL, the internal temperature was adjusted to 25 ⁇ 5 ° C., and water (105 mL) was added dropwise over 30 minutes. After completion of the dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours or more. The crystals were collected by filtration and washed with DME / water (1/4) (35 mL).
  • Step 4 Ethanol (95.75 L) and related substance 1 (22.96 kg) were added to toluene (477.1 L) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred. 2-Phenylacetylisothiocyanate (pure content 17.88 kg) was added dropwise thereto, and then the mixture was stirred at an internal temperature of 20 to 30 ° C. (target 25 ° C.) for 6 hours. After confirming the completion of the reaction, the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour, and the precipitate was collected by filtration and washed with toluene. This was dried under reduced pressure at 40 to 50 ° C. to obtain a free compound 1 (yield 34.22 kg, yield 98.1%).
  • Example 4 Mass production of mesylate of compound 1: With reference to Example 1 of Patent Document 4, the mesylate of Compound 1 was obtained from the free form (11.95 kg) of Compound 1 obtained in Example 3 (yield 11.50 kg, yield 81.2%). ). The content of each of the related substances 1 to 5 or a salt thereof with respect to the mesylate of Compound 1 was less than 0.2% by mass. Similar to Example 3, such a production method has a small number of steps, and since a mesylate of Compound 1 having a small amount of impurities can be obtained without purification by silica gel column chromatography, the quality of the pharmaceutical product can be maintained. Moreover, it was judged to be suitable for mass production.

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Abstract

本発明は、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドと２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含む、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドの製造方法に関する。

Description

アシルチオウレア化合物の製造方法
　本発明はアシルチオウレア化合物の製造方法、特に、大量製造可能なアシルチオウレア化合物の製造方法に関する。
　医薬品有効成分（Ａｃｔｉｖｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；以下、ＡＰＩとも言う）を工業的に製造する場合、原料からＡＰＩを製造する工程は、工程数が少なく、かつ高い収率が求められる。さらに、ＡＰＩの製造は大量に製造できることが要求されるため、大量製造に適さない操作は採用できない。そして、このような工程により製造されたＡＰＩの品質は、医薬品規制調和国際会議（以下、ＩＣＨとも言う）の定める基準等に合致しなければならず、基準となる対象は、ＡＰＩに含まれる不純物、残留溶媒、残留金属などが挙げられる。
　特許文献１では、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物１とも言う）は、抗腫瘍効果を有する化合物であることが開示されている。また、特許文献２及び３では、かかる化合物１が、骨粗鬆症及び線維症に治療効果を示すことが開示されている。そして特許文献４では、化合物１をヒトに投与する際に、メシル酸塩を形成してから投与することが開示されており、さらに特許文献５では、化合物１の製剤処方の例が開示されている。
　特許文献１によれば、４－ヒドロキシ－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸からｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートへの誘導が記載されている。そして、当該ｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートにニトロフェノールを導入した後、ニトロ基の還元、アニリンのアシルチオウレアへの誘導、カルボン酸の脱保護、及びメチルアミンの導入の工程を順に経て、化合物１が合成されている。
　また、特許文献１によれば、アシルチオウレア誘導体の前駆体の１つとして、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（以下、類縁物質１とも言う）が記載されている。
国際公開第２００９／１２５５９７号 国際公開第２０１５／０４６４８４号 国際公開第２０１６／２０８７４４号 国際公開第２０１６／１７５３０５号 国際公開第２０１８／１５１１７７号
　ＡＰＩを製造する際には、工程数が少なく、かつ高い収率で中間体及びＡＰＩが得られる工程からなる製造方法が求められる。さらに、これらの工程は、容易な操作のみが含まれ、かつ大量製造が不可能な操作は含まれないことが求められる。その上、製造されたＡＰＩは医薬品としての高い品質に合致することが求められる。
　これに対し、特許文献１によれば、化合物１の製造にはｔｅｒｔ－ブチルによるカルボン酸の保護及び脱保護工程が含まれ、より工程数の少ない製造方法が求められる。しかし、ｔｅｒｔ－ブチルの保護及び脱保護工程を含まない化合物１の合成方法は見出されていなかった。さらに、特許文献１に記載の化合物１を製造するための工程は、カラムクロマトグラフィーによる精製が含まれており、大量製造に適したものではない。
　また、特許文献１には、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（以下、類縁物質１とも言う）が記載されているが、類縁物質１から化合物１の部分構造であるアシルチオウレア基を導入して化合物１に直接誘導した例はない。また、かかる類縁物質１がＡＰＩに含まれうることについて記載されていない。
　上記事情を鑑みて、本発明では、ＡＰＩとしての化合物１のメシル酸塩を製造するにあたり、大量製造可能な、特定構造を有するアシルチオウレア化合物の製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記の課題に対して鋭意検討した結果、大量製造可能なＡＰＩとして有用な化合物１の新たな製造方法を見出した。さらに、この製造方法により、医薬品として適した品質のＡＰＩである化合物１のメシル酸塩が得られることを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の［１］から［５］を提供するものである。
［１］　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドと２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含む、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドの製造方法。
［２］　メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートからアミノリシスにより前記４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドを得る工程を含む、前記［１］に記載の製造方法。
［３］　２－フェニルアセチルクロリドから誘導して前記２－フェニルアセチルイソチオシアネートを得る工程を含む、前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］　前記連結する工程においてトルエン及びエタノールを含む溶媒を用いる、前記［１］～［３］のいずれか１に記載の製造方法。
［５］　前記［１］～［４］のいずれか１に記載の製造方法で得られた４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドからメシル酸塩を製造する工程を含む、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドのメシル酸塩の製造方法。
　本発明によれば、類縁物質１から１工程で化合物１のフリー体を合成することができ、医薬品として適した品質のＡＰＩの大量製造が可能である。
≪化合物１の製造方法≫
　本発明の実施形態の１つは、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドから４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドを製造する方法に関するものであり、以下の反応を伴う。すなわち、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドと２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を採用することにより、類縁物質１から化合物１を製造することができる。なお、本明細書における構造式中、Ｍｅとはメチル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　
　本実施形態にて製造される４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドは、以下の構造を持つアシルチオウレア化合物であり、本明細書において「化合物１」と表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　本実施形態における化合物１のフリー体は、特許文献１に記載された化合物であり、通常公知の方法によって製造することができる。化合物１又はその薬学的に許容される塩は、抗腫瘍剤、骨粗鬆症治療剤、及び線維症治療剤として有用である。そして、化合物１はフリー体からメシル酸塩に誘導され、そのメシル酸塩がＡＰＩとして用いられる。なお、当該ＡＰＩはそのまま患者に投与されるのではなく、通常公知の方法等により適切に製剤を製造し、その製剤を患者に投与する。
　本実施形態における化合物１はＡＰＩとして用いられる際には塩であることが好ましく、メシル酸塩が上記理由より好ましいが、その他の塩であることをなんら排除するものではない。
　その他の塩としては、下記に示すような無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基の塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示でき、また、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が例示できる。
　有機塩基の塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルピリジン、Ｎ－メチルピロリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等が例示できる。
　無機酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等が例示できる。
　有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、マンデル酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、アスパラギン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、馬尿酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メシル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が例示できる。
　酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が例示できる。塩基性アミノ酸の例としては、リジン、アスパラギン、オルニチン等が例示できる。
　本実施形態における４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドは、以下の構造を持つ化合物であり、本明細書において「類縁物質１」と表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本実施形態において、類縁物質１は、アシルチオウレアを導入することにより化合物１に誘導される出発物質である。
　製品又は化合物の製造に際して用いられるバッチ生産は、一定量の原料を仕込み、各工程を逐次的に進みながら、ある一定の決まった量の製品又は化合物を一度に生産する方法である。
　バッチ生産において、１バッチと呼ばれる１回の製造での原料の仕込み量が例えば１ｋｇ以上であること、すなわち、所望する化合物を１回製造する際に使用する原料が例えば１ｋｇ以上であることを、本実施形態においては大量製造と言う。なお、所望する化合物とはＡＰＩの他、ＡＰＩの製造で用いられる中間体も含まれる。
　本実施形態において、類縁物質１から化合物１を製造するに際し、アシルチオウレア基の導入に用いられる試薬は、通常公知のものであれば、特に制限はなく、２－フェニルアセチルイソチオシアネートなどが挙げられる。中でも、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結することが好ましい。
　２－フェニルアセチルイソチオシアネートは以下の構造を有し、２－フェニルアセチルクロリドから誘導して得ることが好ましい。具体的には、２－フェニルアセチルクロリドとチオシアン酸カリウムとを反応させることで製造できる。また、２－フェニルアセチルイソチオシアネートは、他の方法で製造してもよく、市販品でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本実施形態において、２－フェニルアセチルイソチオシアネートは、出発物質としての類縁物質１に対して１．０～１００モル当量用いることができ、好ましくは１．２モル当量以上であり、特に好ましくは１．５モル当量以上である。また、当量数は２０モル当量以下が好ましく、より好ましくは１０モル当量以下であり、さらに好ましくは５．０モル当量以下であり、よりさらに好ましくは３．０モル当量以下であり、ことさらに好ましくは２．５モル当量以下であり、特に好ましくは２．２モル当量以下である。
　本実施形態において、反応時間は特に制限はなく、例えば０．５～５００時間が挙げられるが、好ましくは６時間以上であり、また、好ましくは２０時間以下である。
　本実施形態において、反応温度は採用される溶媒の沸点以下であれば特に制限はなく、例えば０～１００℃が挙げられるが、好ましくは１５℃以上であり、より好ましくは２０℃以上であり、また、好ましくは５０℃以下であり、より好ましくは３０℃以下である。
　本実施形態において、採用される溶媒としては、類縁物質１、化合物１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートを著しく分解する溶媒でなければ特に制限はない。例えば、水、Ｃ５～Ｃ１０炭化水素、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ６アルコール、Ｃ３～Ｃ１０脂肪族カルボン酸エステル、Ｃ３～Ｃ１０ケトン、Ｃ４～Ｃ１０エーテル、Ｃ３～Ｃ５非プロトン性極性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。なお、本明細書においてＣ数字で表される記載は炭素数を意味し、かかる化合物に含まれる炭素の総数を意味する。
　Ｃ５～Ｃ１０炭化水素は、炭素数が５～１０の炭化水素であり、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。
　Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素は、炭素数が６～１４の芳香族炭化水素であり、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、トルエン、キシレン、クメン、スチレン、フェナントレン等が挙げられる。
　Ｃ１～Ｃ６アルコールは、炭素数が１～６のアルコールであり、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノールなど挙げられる。
　Ｃ３～Ｃ１０脂肪族カルボン酸エステルは、炭素数が３～１０の脂肪族カルボン酸エステルであり、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチルなどが挙げられる。
　Ｃ３～Ｃ１０ケトンは、炭素数が３～１０のケトンであり、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、イソプロピルメチルケトン、シクロヘキサノン等が挙げられる。
　Ｃ４～Ｃ１０エーテルとは、炭素数が４～１０のエーテルであり、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等が挙げられる。
　Ｃ３～Ｃ５非プロトン性極性有機溶媒とは、炭素数が３～５の非プロトン性極性有機溶媒であり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等が挙げられる。
　本実施形態において、採用される溶媒としては、好ましくは、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ６アルコール、及びこれらの混合溶媒であり、特に好ましくはトルエン、エタノール及びこれらの混合溶媒である。
　本実施形態における溶媒として、トルエン及びエタノールを含む溶媒（混合溶媒）が採用された場合、トルエンの量はエタノールの量に対して容量比０．０１～１００倍量を用いることができるが、好ましくは０．１倍量以上、より好ましくは０．５倍量以上、さらに好ましくは１．０倍量以上、よりさらに好ましくは２．０倍量以上、ことさらに好ましくは３．０倍量以上、特に好ましくは４．０倍量以上である。また、トルエンの量はエタノールの量に対して容量比で、好ましくは５０倍量以下、より好ましくは２５倍量以下、さらに好ましくは１０倍量以下、よりさらに好ましくは８．０倍量以下、ことさらに好ましくは７．０倍量以下、特に好ましくは６．０倍量以下である。
　本実施形態に係る化合物１の製造方法は、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含むことを特徴とする。
　好ましくは、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含むことを特徴とし、２－フェニルアセチルクロリドから誘導して２－フェニルアセチルイソチオシアネートを得る工程を含む、化合物１の製造方法である。
　より好ましくは、トルエン及びエタノールを含む溶媒中で、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含むことを特徴とし、２－フェニルアセチルクロリドから誘導して２－フェニルアセチルイソチオシアネートを得る工程を含む、化合物１の製造方法である。
　さらに好ましくは、トルエンの量がエタノールの量に対して容量比０．０１～１００倍量であるトルエン及びエタノールを含む溶媒中で、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含むことを特徴とし、２－フェニルアセチルクロリドから誘導して２－フェニルアセチルイソチオシアネートを得る工程を含む、化合物１の製造方法である。
　特に好ましくは、トルエンの量がエタノールの量に対して容量比０．０１～１００倍量であるトルエン及びエタノールを含む溶媒中で、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含むことを特徴とし、かかる工程で用いられる２－フェニルアセチルイソチオシアネートの量は、類縁物質１の１．０～５．０モル当量であり、２－フェニルアセチルクロリドから誘導して２－フェニルアセチルイソチオシアネートを得る工程を含む、化合物１の製造方法である。
　本実施形態に係る化合物１の製造方法では、類縁物質１がメチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートのアミノリシスにより得られることが好ましい。すなわち、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートからアミノリシスにより類縁物質１を得る工程をさらに含むことが好ましい。アミノリシスはエステルからアミドを構築する方法の１つであり、エステルとアミンを作用する工程が含まれる。
　類縁物質１の製造に際し、その原料としては、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートの他に、４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドが考えられる。
　しかしながら本発明者が検討した結果、４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドを得るために、メチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートをアミノリシスすると、フルオロニトロフェノールの脱離が示唆された。その結果、４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドから類縁物質１を得て化合物１を製造するルートは、収率が低くなり大量製造には適さないことが示唆された。
　上記の他、本発明者は、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートのアミノ基を先にアシルチオウレアへと誘導してメチル　４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートを合成し、その後アミノリシスすることで化合物１を得るルートも検討を行った。しかし、アミノリシスにおいてアシルチオウレア部分が分解してしまい、高収率で化合物１を得ることができなかった。
　これに対し、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートをアミノリシスすると、上記のようなフルオロニトロフェノールの脱離は起こらず、高収率で類縁物質１を得られることが判明した。
　従って、本実施形態に係る製造方法は、類縁物質１から化合物１を得ることを特徴とするが、好ましくは、類縁物質１から化合物１を得、かつ当該類縁物質１はメチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートから得られる方法である。より好ましくは、類縁物質１から化合物１を得、当該類縁物質１はメチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートから得、かつ当該メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートはメチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートから得られる方法である。
　なお、ここでのアミノリシスは公知の条件で行うことができ、例えばＮ－メチル－２－ピロリドンと水の混合溶媒中で高濃度のメチルアミンを反応させる方法では８０％以上の収率で類縁物質１が得られた。
　さらに、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートは、メチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートのニトロ基を還元することで得られる。この還元反応も公知の条件で行うことができるが、例えば鉄と、塩酸とメタノールの混合溶媒とを用いる方法では、９０～９８％もの収率で還元体が得られた。例えば炭素担持白金と水素を用いた接触還元ではほぼ１００％の収率で還元体が得られた。
　以上の結果より、化合物１の製造に際し、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートからアミノリシスにより類縁物質１を得る工程を含むことが好ましいことが見出された。
　また化合物１の大量製造に際し、類縁物質１に２－フェニルアセチルイソチオシアネートを連結する工程を含む製造方法は、工程数が少ないため好ましい。さらに、カラムクロマトグラフィーが不要である点も大量製造に好適であるといえる。その他、得られた化合物１の収率及び品質の再現性がよいこと、少量合成の際より反応中の撹拌能力が低下しても製造可能であること、少量合成の際より原料や試薬の投入に要する時間が長くても製造可能であること、製造コストの抑制できること等の点からも、大量製造に好適である。
≪化合物１のメシル酸塩の製造方法≫
　このようにして得られた化合物１は、必要に応じて精製された後、特許文献４に記載の方法などによりメシル酸塩へと誘導され、ＡＰＩとして使用される。
　化合物１から化合物１のメシル酸塩へ誘導される際に使用される溶媒としては特に制限はないが、好ましくは、水、アルコール、脂肪族カルボン酸エステル、ケトン、エーテル、炭化水素、非プロトン性極性溶媒などが挙げられ、これらの混合溶媒も用いることが出来る。
　アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはエタノール、イソプロパノールである。
　脂肪族カルボン酸エステルは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。
　ケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどが挙げられ、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケトンである。
　エーテルは、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどが挙げられる。
　炭化水素は、ｎ－ヘキサン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、石油エーテルなどが挙げられる。
　非プロトン性極性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
　溶媒は、水、アルコール、脂肪族カルボン酸エステル、ケトン、又はこれらの混合溶媒が好ましく、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はアセトン－水の混合溶媒がより好ましく。アセトン－水の混合溶媒が特に好ましい。
　アセトン－水の混合溶媒におけるそれぞれの溶媒の比は、水１容量に対してアセトンが０．１～１００容量が好ましく、０．５容量以上がより好ましく、１容量以上がさらに好ましく、５容量以上がよりさらに好ましく、また、２０容量以下がより好ましく、１０容量以下がさらに好ましく、５容量以下がよりさらに好ましい。
　本実施形態のメシル酸塩の製造方法において使用できる溶媒量は、化合物１の０．１～１００（容量／重量）倍である。好ましくは１～５０（容量／重量）倍であり、より好ましくは５～３０（容量／重量）倍である。 
　本実施形態のメシル酸塩を析出させる工程における温度は、用いる溶媒によって適宜設定され、０℃から溶媒の沸点の間で設定される。また、析出させる工程における温度は一定である必要はなく、０℃から溶媒の沸点の間で加熱又は冷却することができる。
　本実施形態のメシル酸塩を析出させる工程における撹拌は、撹拌機、撹拌羽根、マグネチックスターラーなど、溶媒量や反応釜の大きさに応じて適宜用いて行う。撹拌速度は１～６００ｒｐｍであり、好ましくは１０～３００ｒｐｍである。
　また、一般的に塩の析出における撹拌時間は、短すぎると析出が十分に進まず、高収率で塩や結晶が得られない。一方、長すぎると有効成分の分解が起こり、収率が低下するため、適切な時間が設定される。本実施形態のメシル酸塩を析出させる工程における撹拌時間は、１分～１２０時間が挙げられ、好ましくは１時間～７２時間であり、より好ましくは３時間～４８時間である。
　本実施形態のメシル酸塩を析出させる工程において、種晶として化合物１のメシル酸塩を加えてもよい。加える種晶は、結晶化における化合物１のメシル酸塩の理論収量の０．１～１０重量％であり、好ましくは１～３重量％である。
　溶媒中に析出した本実施形態に係るメシル酸塩は、例えば、濾取、有機溶媒による洗浄、減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、単離精製することができる。洗浄に使用される有機溶媒としては、上記製造に使用可能な溶媒と同じ溶媒が挙げられる。
≪化合物１の精製方法≫
　本発明において、化合物１の化学純度を向上するために、化合物１の製造における各工程において精製を行ってもよく、製造後の化合物１に対して精製を行ってもよい。当該精製は特に限定されず当該分野で使用される種々の精製方法を用いることができる。本発明の一実施形態では、具体的には、化合物１のフリー体から類縁物質を除去する精製工程を行う。
　本実施形態において、精製に用いられる化合物１のフリー体は、通常公知の方法により製造されたものでもよく、類縁物質１及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導されたものでもよいが、好ましくは類縁物質１及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導されたものである。なお、類縁物質１及びフェニルアセチルイソチオシアネートから誘導されたものとは、上記≪化合物１の製造方法≫に記載の類縁物質１とフェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程により得られるものと同義であり、その好ましい態様も同記載の好ましい態様と同様である。
　本実施形態において、精製する工程は、精製後の化合物１の化学純度が向上することを目的とする。ここでいう化学純度は、高速液体クロマトグラフィーにより算出される純度を言う。
　本実施形態において、精製する工程は、再結晶、加熱懸濁などの方法を用いる工程が挙げられるが、好ましくは再結晶する工程を含む。
　本実施形態において、精製により除去される不純物は、化合物１以外の化合物等であれば特に制限はないが、好ましくは類縁物質１～５及びその塩、より好ましくは類縁物質１～３及び５及びその塩である。
　本実施形態において、精製に用いられる溶媒は特に制限はないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡとも言う）、及びプロトン性極性溶媒を含む溶媒が好ましい。プロトン性極性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。より好ましくはＤＭＡ及びエタノールを含む溶媒、又は、ＤＭＡ及び２－プロパノールを含む溶媒であり、さらに好ましくはＤＭＡ及びエタノールを含む溶媒である。なお、ＤＭＡ及びプロトン性極性溶媒を含む溶媒を用いる場合、それらを予め混合して混合溶媒としたものを用いてもよいが、ＤＭＡ及びプロトン性極性溶媒を順に用いた結果、それら溶媒が混合されることとなってもよい。
　本実施形態において、精製に用いられる溶媒量とは、化合物１を濾取する際に化合物１が分散している溶媒の量であり、濾取後の洗浄に用いる溶媒は含まれない。精製に用いられる溶媒量は、精製ができれば特に制限はないが、好ましくは精製する化合物１の０．５～１００倍量（容量／重量）であり、より好ましくは２～５０倍量（容量／重量）であり、さらに好ましくは５～２０倍量（容量／重量）である。
　本実施形態において、精製に再結晶を採用した場合、化合物１が溶媒に溶解することが求められる。その際に採用される溶媒としては特に制限はないが、ＤＭＡのみ又は、ＤＭＡ及びプロトン性極性溶媒を含む溶媒が好ましく、より好ましくはＤＭＡ及びプロトン性極性溶媒を含む溶媒であり、さらに好ましくはＤＭＡ及びエタノールを含む溶媒である。予めＤＭＡ及びプロトン性極性溶媒が混合された混合溶媒を用いてもよいし、ＤＭＡに化合物１を溶解させた後にプロトン性極性溶媒を混合し、結果として溶媒が混合されてもよい。中でも、高純度の化合物１を得る点から、ＤＭＡに化合物１を溶解する工程の後に、プロトン性極性溶媒を投入する工程を経ることが好ましく、ＤＭＡに化合物１を溶解する工程の後に、エタノールを投入する工程を経ることがより好ましい。
　なお、本発明者は、再結晶に際し、ＤＭＡ以外の種々の溶媒についても検討を行った。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた化合物１の溶解が考えられる。しかしながら、ＤＭＳＯを用いて溶解のために加熱すると、化合物１のアシルチオウレア構造におけるチオケトン（Ｃ＝Ｓ）部分がケトン（Ｃ＝Ｏ）になり、構造が崩れることが示唆された。
　これに対しＤＭＡは、化合物１の構造を維持したまま、良好に加熱して溶解できることが判明したことから、溶解する工程に用いる溶媒として好ましいことが示唆された。
　本実施形態において、精製に再結晶を採用した場合、化合物１が溶媒に溶解する温度は特に制限はないが、好ましくは４０～１００℃であり、より好ましくは５０～８０℃である。またＤＭＡに溶解する場合には、溶解する温度は７０～８０℃がさらに好ましい。
　本実施形態において、化合物１を溶媒に溶解した後、溶解した化合物１を析出する温度は特に制限はないが、例えばエタノールを投入して析出させる場合、エタノールを投入する温度は５０～８０℃が好ましい。その後、析出（晶析）させる温度は、好ましくは４５～５５℃である。
　本実施形態において、精製に再結晶を採用した場合、化合物１が溶媒に溶解してから析出して濾取するまでの時間は、化合物１の析出量が一定になれば特に制限はないが、好ましくは１時間以上であり、より好ましくは１～１００時間であり、さらに好ましくは１～７２時間である。
　本実施形態において、精製に再結晶を採用した場合、化合物１を濾取するときの温度は、用いる溶媒の融点以上であれば特に制限はないが、好ましくは－１０～５０℃であり、より好ましくは０～３０℃である。
　本実施形態において、再結晶の溶媒にＤＭＡ及びエタノールを含む溶媒を用いた場合、ＤＭＡとエタノールの混合比（容量比）は、ＤＭＡ：エタノール＝１：０．０１～１：１００が好ましく、１：０．０１～１：１０又は１：０．１～１：１００がより好ましく、１：０．１～１：１０がさらに好ましく、１：１～１：１０がよりさらに好ましい。
　再結晶する工程には、化合物１を溶媒に溶解する工程と溶解した化合物１を晶析（析出）させる工程を含む。
　本実施形態において、再結晶の溶媒にＤＭＡ及びエタノールを含む溶媒を用いる場合、化合物１のフリー体を溶解させる工程に用いられる溶媒としては、ＤＭＡ、又はＤＭＡとプロトン性極性溶媒の混合溶媒が好ましく挙げられるが、より好ましくはＤＭＡである。そして、化合物１のフリー体を溶解させるには、溶媒量及び温度を上記の通り設定することができる。
　次いで溶解した化合物１を析出させる工程では、上記溶媒に化合物１を溶解させた後、例えば、プロトン性極性溶媒を投下する、又は、それと共に若しくはそれに代えて温度を下げることにより、化合物１のフリー体を析出させることができる。プロトン性極性溶媒はエタノールが好ましい。
　このようにして得られた化合物１のフリー体が、ＡＰＩの品質として十分満たしているかどうかの判断は、化合物１のメシル酸塩を分析することによって行われる。その判断は、ＩＣＨに記載の基準等に従うが、その際に基準となる化学純度は、高速液体クロマトグラフィーなどで測定することにより算出される。
　従って、本実施形態における化合物１を精製する工程は、特に化合物１のフリー体から類縁物質を除去する精製方法に関し、好ましくは化合物１のフリー体から類縁物質を除去する精製方法であって、より好ましくは再結晶する工程を含む精製方法である。
　さらに好ましくは、化合物１のフリー体から類縁物質を除去する精製方法であって、溶媒にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びエタノールを含む溶媒を用いた再結晶する工程を含む精製方法である。
　別の実施形態において、より好ましくは、化合物１のフリー体から類縁物質を除去する精製する工程が、７５±５℃（７０～８０℃）で化合物１をＤＭＡに溶解する工程、次いで６５±１５℃（５０～８０℃）にてエタノールを投入する工程、及び、その後５０±５℃（４５～５５℃）で晶析する工程を含む精製方法である。
　よりさらに好ましくは、化合物１のフリー体から類縁物質を除去する精製方法であって、７５±５℃（７０～８０℃）で化合物１をＤＭＡ：エタノールの容量比が１：１～１：１００．１～１倍量となるＤＭＡに溶解する工程、次いで６５±１５℃（５０～８０℃）にてエタノールを投入する工程、及び、その後５０±５℃（４５～５５℃）で晶析する工程を含む精製方法である。
≪化合物１の類縁物質≫
　製造された化合物１は、分解することで、類縁物質１や、下記に示す類縁物質２及び３といった化合物が生じる。また、特定の工程を含む方法により製造された化合物１には下記に示す類縁物質４や５が含まれうる。
　類縁物質２は、Ｎ－（（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）カーバモチオニル）－２－フェニルアセタミドであり、下記の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　類縁物質３は、４－ヒドロキシ－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドであり、下記の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　類縁物質４は、７－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）キノリン－６－カルボキサミドであり、下記の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　類縁物質５は、４－（２－フルオロ－４－（２－フェニルアセタミド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドであり、下記の構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上述したように、類縁物質１～３はいずれも、化合物１が分解することにより生じる化合物である。従って、類縁物質１～３とそれらの塩は、化合物１のＡＰＩ及び製剤に含まれうる不純物であると言える。
　類縁物質４は、以下の工程を含む方法により製造された化合物１に含まれうる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　すなわち、メチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートを得る工程である、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、及び２－フルオロ－４－ニトロフェノールの連結（特許文献１の実施例３９ａに記載）において、２－フルオロ－４－ニトロフェノールに含まれる４－ニトロフェノールなどに由来する化合物である。
　類縁物質５は、上記の類縁物質１と、２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程で得られる化合物１の副生成物である。
　類縁物質４及び５はいずれも、化合物１の製造工程で生じる化合物である。従って、類縁物質４及び５とそれらの塩は、化合物１のＡＰＩ及び製剤に含まれうる不純物であると言える。
　類縁物質１～５又はそれらの塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、本実施形態においては、いずれも「化合物又はその塩」に包含される。また、類縁物質１～５には、これらの互変異性体も含まれる。
　化合物の塩としては、特に限定するものではないが、メシル酸塩の他、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、又は硫酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はベンゼンスルホン酸などのアルキル硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との付加塩、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。
　本明細書において、「類縁物質１」、「類縁物質２」、「類縁物質３」、「類縁物質４」、「類縁物質５」との記載は、当該類縁物質の「塩」及び「溶媒和物」を含めることを意図し得る。
　上記類縁物質１～５若しくはそれらの塩の組み合わせも化合物１のＡＰＩ及び製剤に含まれうる。
　組み合わせは、２以上の上記類縁物質１～５又はその塩が含まれている。組み合わせ中のすべてが上記類縁物質１～５のうち２つ以上である場合、一部が上記類縁物質１～５のうち１つ以上であり残りが上記類縁物質１～５のうち１つ以上の塩である場合、すべてが上記類縁物質１～５のうち２つ以上の塩である場合のいずれもが包含される。組み合わせ中に、上記類縁物質１～５のうち１つ及び当該類縁物質１～５の塩を含んでもよい。
　また、本発明は、ＡＰＩとしての化合物１またはその塩であって、類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である化合物１またはその塩を含む。
　類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量をＡＰＩ全体の０．２質量％未満とする、化合物１またはその塩の製造方法は、たとえば上記に記載したメチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導される化合物１またはその塩の製造方法が挙げられる。また、出発原料、試薬、溶媒などに由来する場合は、上記製造方法に使用される出発原料などを制御することにより、類縁物質１～５とそれらの塩のそれぞれの含有量を、ＡＰＩ全体の０．２質量％未満とすることができる。類縁物質１～５とそれらの塩のそれぞれの含有量は、例えば、上記に記載した類縁物質の分析方法により決定することができる。
　上記実施形態は、好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導される、類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である化合物１またはその塩である。
　より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造された、類縁物質１～５とそれらの塩の各含有量が、ＡＰＩ全体の０．２質量％未満である化合物１またはその塩である。
　さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上である、類縁物質１～５とそれらの塩の各含有量が、ＡＰＩ全体の０．２質量％未満である化合物１のメシル酸塩である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質１及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導される、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造された、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上である、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含む製造方法により製造され、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質１～５及びそれらの塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質１及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質２及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質３及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質４及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　別の実施形態において、本発明は、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。好ましくは、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、２－フルオロ－４－ニトロフェノール、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートから誘導され、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１またはその塩の製造方法である。より好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。さらに好ましくは、類縁物質１、及び２－フェニルアセチルイソチオシアネートの連結工程を含み、かつ、１回の製造での類縁物質１の仕込み量が１ｋｇ以上であり、類縁物質５及びその塩の各含有量がＡＰＩ全体の０．２質量％未満である、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　本発明の実施形態の１つは、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結して化合物１を製造する工程、及び前記工程で得られた化合物１からそのメシル酸塩を製造する工程を含む、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　さらに本発明の実施形態の１つは、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートからアミノリシスにより類縁物質１を製造する工程、前記工程で得られた類縁物質1と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結して化合物１を製造する工程、及び前記工程で得られた化合物１からそのメシル酸塩を製造する工程を含む、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　さらに本発明の実施形態の１つは、類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結して化合物１を製造する工程、前記工程で得られた化合物１を精製する工程、及び前記工程で精製された化合物１からそのメシル酸塩を製造する工程を含む、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　さらに本発明の実施形態の１つは、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートからアミノリシスにより類縁物質１を製造する工程、前記工程で得られた類縁物質１と２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結して化合物１を製造する工程、前記工程で得られた化合物１を精製する工程、及び前記工程で精製された化合物１からそのメシル酸塩を製造する工程を含む、化合物１のメシル酸塩の製造方法である。
　さらに本発明の実施形態の１つは、化合物１を再結晶する工程を含む、化合物１の精製方法である。
　さらに本発明の実施形態の１つは、化合物１をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びエタノールを含む溶媒を用いて再結晶する工程を含む、化合物１の精製方法である。
　以下に実施例及び比較例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
　実施例及び比較例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
　なお、化合物１のフリー体またはメシル酸塩に含まれる類縁物質１の含有量の測定は、高速液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
［参考例１］類縁物質１の合成：
　特許文献１の実施例４６を参考にして類縁物質１（特許文献１の化合物４６ａ）を合成した。
［実施例１］類縁物質１から化合物１のフリー体の合成：
　窒素雰囲気下、トルエン（５７１．６ｍＬ）にエタノール（１１４．６ｍＬ）及び類縁物質１（２７．５０ｇ）を投入し、撹拌した。そこに、２－フェニルアセチルイソチオシアネート（２１．４２ｇ）を滴下した後に、内温２０～３０℃（目標２５℃）にて２０時間攪拌した。反応終了を確認後、析出物を濾取後、トルエンで洗浄した。
　これを４０～５０℃で減圧乾燥することにより、化合物１のフリー体（収量３９．４０ｇ，収率９４．８％）を得た。
［比較例１］メチル　４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートのアミノリシス：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　キノリンの６位のカルボン酸またはエステルからメチルアミドを構築する適切な基質を探す目的で、上記スキームに示すような、メチル　４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（以下、化合物２とも言う）に対してメチルアミンを用いたアミノリシスを試みた。
　化合物２は、実施例１の条件と同様に、類縁物質１の代わりに特許文献１の化合物３９ｂの化合物を用いて合成した。
　しかし、化合物２にメチルアミンを用いたアミノリシスを行っても化合物１は得られなかった。
　また、化合物２を加水分解してカルボン酸を得たのちに、メチルアミンと縮合させる方法も検討した。しかし、加水分解の際に目的とするカルボン酸が得られなかった。
　よって、化合物２よりメチルアミドを構築した後に、化合物１を得るのは不適であると判断した。
［実施例２］Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びエタノールを含む溶媒による化合物１の再結晶（精製する工程１）及びメシル酸塩の製造（工程２）：
（工程１）
　実施例１で得られた化合物１のフリー体（３ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に投入し、７５℃に昇温させ、化合物１を溶解させた。そこにエタノール（２４ｍＬ）を滴下し、５０℃で３０分撹拌した後に、５℃に冷却して１時間撹拌することで晶析させた。そして、析出物を濾取し、化合物１のフリー体（２．５ｇ）を得た。
（工程２）
　特許文献４の実施例１を参照し、化合物１のフリー体から化合物１のメシル酸塩を得た。
　そして、当該化合物１のメシル酸塩に含まれる類縁物質１及びその塩の合計の含量を測定したところ、当該化合物１のメシル酸塩全体の０．０５質量％未満に減少していた。従って、実施例１に示す化合物１を再結晶により精製する（工程１）はＡＰＩの精製に適していると判断した。
［参考例２］ジメチルスルホキシドによる化合物１のフリー体の再結晶（精製する工程）：
　実施例１で得られた化合物１のフリー体をジメチルスルホキシドに投入し、８５℃にて加熱したが、化合物１が分解する傾向にあり、再結晶による精製が困難であった。
［実施例３］化合物１のフリー体の製造：
（工程１）　メチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートの合成
　特許文献１の実施例３９（化合物３９ａ）に記載の方法に従い、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、及び２－フルオロ－４－ニトロフェノールから、メチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートを得た。
（工程２）　メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートの合成
　ジメトキシエタン（ＤＭＥ；７０ｍＬ）に工程１で得たメチル　４－（４－ニトロ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキシレート（７．００ｇ）、１％炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ；０．７ｇ）を投入し、攪拌した。窒素ガスにより０．２～０．３ＭＰａへ加圧し放圧する操作を３回実施した後、水素ガスにより０．２～０．３ＭＰａへ加圧し放圧する操作を３回実施した。水素ガスにより０．２～０．３ＭＰａへ加圧し内温７０±５℃に加温後、同温度で２時間以上攪拌した。反応終了を確認後、内温４０±５℃に冷却した。同温度で反応液をろ過後、ＤＭＥで洗浄した。ろ液を７０ｍＬまで減圧濃縮した後、内温２５±５℃に調温後、水（１０５ｍＬ）を３０分以上かけて滴下した。滴下終了後、同温度で２時間以上攪拌した。結晶をろ取後、ＤＭＥ／水（１／４）（３５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を外温４５±５℃で減圧乾燥し、メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（６．５３ｇ、収率１０１．５％）を得た。
（工程３）　類縁物質１の合成
　特許文献１の実施例４６（４６ａ）に記載の方法に従い、工程２で得たメチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートから類縁物質１を得た。
（工程４）
　窒素雰囲気下、トルエン（４７７．１Ｌ）にエタノール（９５．７５Ｌ）及び類縁物質１（２２．９６ｋｇ）を投入し、撹拌した。そこに、２－フェニルアセチルイソチオシアネート（純分量１７．８８ｋｇ）を滴下した後に、内温２０～３０℃（目標２５℃）にて６時間攪拌した。反応終了を確認後、同温度でさらに１時間攪拌し、析出物を濾取後、トルエンで洗浄した。
　これを４０～５０℃で減圧乾燥することにより、化合物１のフリー体（収量３４．２２ｋｇ，収率９８．１％）を得た。
　かかる製造方法は工程数が少なく、またシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行わなくても不純物量の少ない化合物１を得られることから、医薬品の品質を維持でき、かつ大量製造に好適であると判断した。
［実施例４］化合物１のメシル酸塩の大量製造：
　特許文献４の実施例１を参照し、実施例３で得られた化合物１のフリー体（１１．９５ｋｇ）から化合物１のメシル酸塩を得た（収量１１．５０ｋｇ，収率８１．２％）。化合物１のメシル酸塩に対する類縁物質１～５又はその塩の各含有量は０．２質量％未満であった。
　かかる製造方法は実施例３と同様に工程数が少なく、またシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行わなくても不純物量の少ない化合物１のメシル酸塩を得られることから、医薬品の品質を維持でき、かつ大量製造に好適であると判断した。
　本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は、２０２０年２月１４日出願の日本特許出願（特願２０２０－０２３７５４）、２０２０年５月１８日出願の日本特許出願（特願２０２０－０８６９４０）、２０２０年９月１８日出願の日本特許出願（特願２０２０－１５７８１５）、２０２０年９月１８日出願の日本特許出願（特願２０２０－１５７８１６）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (5)

  1. 　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドと２－フェニルアセチルイソチオシアネートとを連結する工程を含む、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドの製造方法。
  2. 　メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレートからアミノリシスにより前記４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドを得る工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　２－フェニルアセチルクロリドから誘導して前記２－フェニルアセチルイソチオシアネートを得る工程を含む、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記連結する工程においてトルエン及びエタノールを含む溶媒を用いる、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法で得られた４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドからメシル酸塩を製造する工程を含む、４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミドのメシル酸塩の製造方法。
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